JP2023523402A - スピロウレア誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３及びＲ４が明細書に記載した通りである式（Ｉ）の化合物；それらの製造、その薬学的に許容される塩、１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物、及び、かかる化合物の医薬、特にＫｖ７開口薬としての使用に関する。【化１】TIFF2023523402000071.tif60145【選択図】 なし

Description

本発明は、式（Ｉ）の新規なスピロウレア（ｓｐｉｒｏｕｒｅａ）誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物、及び、特にＫｖ７カリウムチャネル開口薬（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒｓ）としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
ＫＶチャネルはα－サブユニットの四量体から構成される。各α－サブユニットは、ＮＨ２及びＣＯＯＨ末端の両方が細胞内に局在した６つの膜貫通α－ヘリックス構造（Ｓ１－Ｓ６）からなる。Ｓ１－Ｓ４領域は電位差感知ドメイン（ｖｏｌｔａｇｅ－ｓｅｎｓｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を構成し、Ｓ５及びＳ６領域並びにそれらのリンカーはイオン選択ポア（ｉｏｎ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｏｒｅ）を形成する。加えて、付随タンパク質（ａｎｃｉｌｌａｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）は、サイトゾルサブユニット（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ）又は膜貫通サブユニット（β）のいずれかである。
ＫＶ７ファミリーは、５つのα－サブユニット、ＫＶ７．１－５を有し、これらはＫＣＮＱ１－５遺伝子によりコードされる。これらのα－サブユニットは、ホモ四量体（ＫＶ７．１、ＫＶ７．２又はＫＶ７．４）又はヘテロ四量体（ＫＶ７．２／３、ＫＶ７．３／５又はＫＶ７．４／５）として配置される。ＫＶ７．１は、主に、心筋細胞、消化管上皮、骨格筋、血管平滑筋及び内耳に局在する。心筋細胞において、それらはゆっくりとＩＫＳ電流を活性化し、これは心室再分極において中心的な役割を担う。ＫＶ７．２－ＫＶ７．５は、ＫＶ７．２及びＫＶ７．３が主要な役割を担う神経組織において広く発現しており、ＫＶ７．２ホモ四量体又はＫＶ７．２／７．３及びＫＶ７．３／７．５ヘテロ四量体として見い出される。これらは、静止膜電位を安定化し、活動電位発火を減少させるＭ電流の基礎となる。ＫＶ７．４は、外有毛細胞及び中枢聴覚伝導路核（ｃｅｎｔｒａｌ ａｕｄｉｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ ｎｕｃｌｅｉ）のニューロンで発現している。ＫＶ７．４及びＫＶ７．５はいずれも、内臓、血管及び気道平滑筋、骨格筋においても、ＫＶ７．４ホモ四量体又はＫＶ７．４／７．５ヘテロ四量体として広く発現している。これらは聴覚生理及び平滑筋細胞の収縮性を特に制御する。最後に、ＫＶ７．５は、前記したように、ヘテロ四量体で見出されているのみである（Ｍｉｃｅｌｉら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１８、２５、２６３７－２６６０）。
ＫＶ７チャネルの活性化は－６０ｍＶ付近の電位で起こり、カリウム流出及び膜過分極を引き起こす。ＫＶ７チャネルの機能不全又は突然変異は生理学的に種々のチャネル病（ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ）を引き起こし得る（Ｃ．Ｂｏｃｋ、Ａ．Ｌｉｎｋ、Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９、１１、３３７－３５５）。神経興奮を制御するＭ電流はニューロンのＫＶ７チャネルに起因する。活動電位発火の制御におけるＭ電流の主要な役割のため、ＫＶ７開口薬は、神経興奮の増強が病理の顕著な側面をなす疾患（例えば、てんかん、ミオキミア、耳鳴、神経因性及び炎症性疼痛並びに不安症、統合失調症、躁病、自閉症等の精神障害）の治療に有用である可能性がある（Ｍａｌｊｅｖｉｃら、２００８、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５８６（７）：１７９１－１８０１；Ｄｉａｏら、２０１７、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７（１）：２６－３１；Ｒｉｖｅｒａ－Ａｒｃｏｎａｄａら、２０１７、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８（８）：１２５５４－１２５５５；Ｍａｌｊｅｖｉｃら、２０１０、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ４６０（２）：２７７－８８）。他の組織におけるＫＶ７チャネルの広範な分布のため、ＫＶ７開口薬は、内臓平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群及び過活動
膀胱）、血管平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、高血圧及び脳血管けいれん）、気道平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）及び聴覚障害においても有用である可能性がある（Ｈａｉｃｋ ａｎｄ Ｂｙｒｏｎ ２０１６、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １６５：１４－２５；Ｆｏｓｍｏ ａｎｄ Ｓｋｒａａｓｔａｄ ２０１７、Ｆｒｏｎｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ ４：７５）。
加えて、ＫＶ７開口薬は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５が関与する障害、及び、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５の突然変異が関与する障害の治療に有用である可能性がある（Ｄｅｄｅｋ、Ｋｕｎａｔｈら、２００１、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（２１）：１２２７２－１２２７７；Ｗｕｔｔｋｅ、Ｊｕｒｋａｔ－Ｒｏｔｔら、２００７、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６９（２２）：２０４５－２０５３；Ｍｉｌｌｉｃｈａｐ、Ｐａｒｋら、２０１６、Ｎｅｕｒｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２（５）：ｅ９６；Ａｌｌｅｎら、２０２０、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｅｄｉａｔｒ
Ｎｅｕｒｏｌ ２０２０；２４：１０５－１１６）。
より具体的には、ＦＤＡ承認薬であるレチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）／エゾガビン（ｅｚｏｇａｂｉｎｅ）で示されるように、ＫＶ７開口薬は適切な抗てんかん薬である。レチガビン／エゾガビンは、チャネルゲート近傍に結合して、チャネル開口状態を安定化させ、ＫＣＮＱ活性化の電位依存性を過分極電位によりシフトさせることにより、異なるＫＶ７チャネルのカリウム電流を活性化する（Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ、Ｌａｒｇｅら、２０１２、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５３（３）：４１２－４２４）。レチガビン／エゾガビンは、急性発作モデル、全般性強直間代発作（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｔｏｎｉｃ－ｃｌｏｎｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）を示す聴原発作感受性ＤＢＡ２マウス等の発作感受性増強の遺伝モデル、及び、両側強直間代発作に進展する焦点起始発作（ｆｏｃａｌ ｏｎｓｅｔ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）を示すラットキンドリングモデル（ｋｉｎｄｌｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）等の誘発てんかんのモデルを含む種々のげっ歯類モデルにおいて、発作活動（ｓｅｉｚｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を低下させる（Ｒｏｓｔｏｃｋら、１９９６、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ ２３（３）：２１１－２２３；Ｔｏｂｅｒら、１９９６、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３０３（３）：１６３－１６９；Ｄｅ Ｓａｒｒｏ Ｇ、Ｄｉ Ｐａｏｌａ ＥＧら、２００１、Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３６３：３３０－３３６）。２つの第３相試験において、レチガビン／エゾガビンは、薬剤抵抗性焦点起始発作を有する患者における発作頻度を有意に低下させた（Ｂｒｏｄｉｅ、Ｌｅｒｃｈｅら、２０１０、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７５（２０）：１８１７－１８２４；Ｆｒｅｎｃｈ、Ａｂｏｕ－Ｋｈａｌｉｌら、２０１１、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７６（１８）：１５５５－１５６３）。
さらに、近年、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３における突然変異が、てんかん性脳症、乳児／小児てんかん症候群又はてんかんを伴う神経発達障害と過去に診断された患者において確認された（Ｈｅｌｂｉｇ ａｎｄ Ｔａｙｏｕｎ ２０１６、Ｍｏｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｏｌ ７（４）：１７２－１８１；Ｈｅｙｎｅ、Ｓｉｎｇｈら、２０１８、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ５０（７）：１０４８－１０５３）。野生型カリウム電流の減少を引き起こし、早期発生型てんかん症候群と診断された患者において確認されたＫＣＮＱ２又はＫＣＮＱ３変異を有するノックインマウスは、自発性発作、発作域値の低下、及び、レチガビン／エゾガビンにより改善される発作を示す（Ｓｉｎｇｈ、Ｏｔｔｏら、２００８、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５８６（１４）：３４０５－３４２３；Ｏｔｔｏ、Ｓｉｎｇｈら、２００９、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５０（７）：１７５２－１７５９；Ｔｏｍｏｎｏｈ、Ｄｅｓｈｉｍａｒｕら、２０１４、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９（２）：ｅ８８５４９；ｌｈａｒａ、Ｔｏｍｏｎｏｈら、２０１６、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １１（２）：ｅ０１５００９５；Ｍｉｌｈ、Ｒｏｕｂｅｒｔｏｕｘら、２０２０、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｅｐｉ．１６４９４）。
従って、ＫＶ７開口薬は、意識障害を伴う若しくは伴わない焦点起始発作を伴うてんかん、運動若しくは非運動起始症状を伴う焦点起始発作を伴うてんかん、及び、両側強直間代発作に進展する焦点発作を伴う若しくは伴わないてんかん、を含むてんかんの治療に有用である可能性がある。ＫＶ７開口薬は、運動起始症状（ｍｏｔｏｒ ｏｎｓｅｔ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）を伴う全般性発作を伴うてんかん、並びに、不明発作起始（ｕｎｋｎｏｗｎ ｓｅｉｚｕｒｅ ｏｎｓｅｔ）を伴うてんかん、又は、外傷性脳損傷－誘発性発作を伴うてんかんの治療に有用である可能性がある（Ｄｉａｏら、２０１７、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７（１）：２６－３１；Ｖｉｇｉｌ、Ｂｏｚｄｅｍｉｒら、２０１９、Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ：２７１６７８Ｘ１９８５７８１８）。
ＫＶ７開口薬は、大田原症候群又は早期乳児てんかん性脳症、早期ミオクロニー脳症及びサプレッション－バーストパターン（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｂｕｒｓｔ ｐａｔｔｅｒｎ）を伴うてんかん等の早期発症てんかん性脳症を含み、さらに、良性若しくは自己限定性家族性新生児痙攣（ｂｅｎｉｇｎ ｏｒ ｓｅｌｆ－ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｆａｍｉｌｉａｌ ｎｅｏｎａｔａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）をも含む、神経発達障害を伴う又は伴わない新生児発症てんかん（ｎｅｏｎａｔａｌ ｏｎｓｅｔ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）の治療に有用である可能性がある（Ｓｉｎｇｈ、Ｗｅｓｔｅｎｓｋｏｗら、２００３、Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ １２）：２７２６－２７３７；Ｗｅｃｋｈｕｙｓｅｎ、Ｍａｎｄｅｌｓｔａｍら、２０１２、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７１（１）：１５－２５；Ｏｌｓｏｎ、Ｋｅｌｌｙら、２０１７、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ８１（３）：４１９－４２９；Ｍｉｌｈ、Ｒｏｕｂｅｒｔｏｕｘら、２０２０、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｅｐｉ．１６４９４）。
ＫＶ７開口薬は、神経発達障害をともなうてんかん、小児の焦点てんかん及び特発性てんかん症候群を含む、乳児／小児てんかん症候群の治療に有用である可能性がある（Ｎｅｕｂａｕｅｒ、Ｗａｌｄｅｇｇｅｒら、２００８、Ｋａｔｏ、Ｙａｍａｇａｔａら、２０１３、Ｌｅｓｃａ ａｎｄ Ｄｅｐｉｅｎｎｅ ２０１５、Ｈｅｙｎｅ、Ｓｉｎｇｈら、２０１８、Ｌｉｎｄｙ、Ｓｔｏｓｓｅｒら、２０１８）。
ＷＯ２０１９／１６１８７７は、ＫＶ７カリウムチャネルを活性化し、ＫＶ７カリウムチャネルの活性化に反応する障害を治療すると記載されている、アルコール誘導体を開示する。カリウムチャネル開口薬として有用な、異なる環状アミド、アセタミド及び尿素が、ＥＰ３３６６６８３Ａ１及びＷＯ２０１８／１５８２５６に開示され、ペンタシクロチエニル及びインダニルウレア誘導体がＥＰ３５６７０３４Ａ１に開示されている。
抗けいれん化合物を見出すことを目的とした表現型スクリーニング（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）プログラムに関連して、新規なスピロウレア誘導体が特定され、これは薬理学的にＫＶ７開口薬として作用することが見出され、ＫＣＮＱカリウムチャネルにより調節される疾患の治療に有用である可能性がある。
１） 第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
Figure 2023523402000002
（式中、
Ｘ１は、窒素又はＣＲＸ１を表し；ＲＸ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表し；
Ｘ２は、窒素又はＣＲＸ２を表し；ＲＸ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表し；
Ｘ３は、窒素又はＣＲＸ３を表し；ＲＸ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ１－４）アルコキシ又はヒドロキシを表し；
－ Ｒ１は、水素又はメチルを表すか；又は、
－ Ｒ１及びＲＸ１は一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２－架橋を表し；
Ｙは、－Ｃ（ＲＹ１）（ＲＹ２）－又は＊－ＣＨ２－Ｃ（ＲＹ３）（ＲＹ４）－（アステリスクはシクロブチル環に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
ＲＹ１は、水素又はフルオロを表し；
ＲＹ２は、水素又はフルオロを表し；
ＲＹ３は、水素、フルオロ又はヨードを表し；
ＲＹ４は、水素又はフルオロを表し；
－ Ｒ２Ａは、水素；（Ｃ１－４）アルキル；（Ｃ２－４）アルケニル；（Ｃ２－４）アルキニル；（Ｃ３－６）シクロアルキル；（Ｃ１－４）フルオロアルキル；（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルキル－（ＳＯ２）－（Ｃ１－２）アルキル；シアノ；（Ｃ１－２）シアノアルキル；Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－２）アルキル；（ＲＮ１）２Ｎ－（Ｃ１－２）アルキル若しくは（ＲＮ１）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表す。）；又は、１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール基であって、当該５員のヘテロアリール基が、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１－４）アルキルにより置換された、５員のヘテロアリール基；を表し；
かつ、Ｒ２Ｂは水素又はメチルを表すか；又は、
－ Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒に３～６員の環を形成し、当該環を完成させるために必要な環員（ｍｅｍｂｅｒ）は、それぞれ－ＣＨ２－及び－Ｏ－から独立に選択され、当該環は１を超える－Ｏ－環員（ｍｅｍｂｅｒ）を有さず；又は、－ Ｒ２Ａ及びＲＸ３は一緒になって－ＣＨ２－Ｏ－＊架橋（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；かつ、
Ｒ２Ｂは水素を表し；
Ｒ３は、
－ －ＳＦ５；
－ （Ｃ１－２）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－；又は、
－ フラグメント
Figure 2023523402000003
（式中、Ｒ３１は、水素又はフルオロを表し；
Ｌは、直接結合、シクロプロパ－１，１－ジイル、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－又は－（ＳＯ２）－；（ＲＬは、水素、（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表す。）；
を表すか；又は、
Ｒ３及びＲＸ１は、一緒になって－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－架橋を表すか；又は
Ｒ３及びＲＸ２は、一緒になって－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－架橋を表し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ）又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表す。）。
ここに記載される定義は、態様１）～３７）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
態様１）～３７）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を有するかもしれない。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、立体異性体的に富化された形態で、好ましくは純粋な立体異性体として存在してよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してよい。
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えば、エナンチオマーに関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマーが、それぞれ他のエナンチオマーに対する比（適宜、純度に準用）で、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０（適宜、７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと解される。
置換基が任意であると記載されている場合は常に、そのような置換基は存在しなくてもよく（すなわち、そのような任意の置換基に関し、各残基は未置換である。）、その場合、（例えば、芳香族環における、遊離価を有する環炭素原子及び／又は環窒素原子等の、そのような任意の置換基が結合し得る）遊離価を有するすべての部位は状況に応じて水素
により置換されているものと理解される。同様に、「任意で（に）」という用語が（環）ヘテロ原子に関して使用される場合には、この用語は、各任意のヘテロ原子等が存在しないか（すなわち、ある基がヘテロ原子を有さず／炭素環である／等）、又は、各任意のヘテロ原子等が明示的に定義されるように存在することを意味する。
本特許出願において、点線は記載された基の結合点を示す。例えば、基
Figure 2023523402000004
は、３－（トリフルオロメチル）フェニル基である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。ＲＸ１又はＲＸ２がハロゲンを表す場合には、この用語は、好ましくは、フルオロ又はクロロ置換基を意味し；ＲＸ３の場合には、この用語は、好ましくは、フルオロ、クロロ又はブロモ置換基を意味する。Ｒ４がハロゲンを表す場合には、この用語は、好ましくは、フルオロ又はクロロ置換基を意味する。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝した飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）－アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１－４）－アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する。（Ｃ１－４）－アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．－ブチル及びｔｅｒｔ．－ブチルである。（Ｃ１－２）アルキル基の例は、メチル及びエチルである。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－４）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチルを意味する。Ｒ４、ＲＬ、ＲＸ１、ＲＸ２又はＲＸ３が「（Ｃ１－４）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りであるアルキル－Ｏ－基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１－４）アルコキシ基は、「（Ｃ１－４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１－４）アルキル－Ｏ－の基を意味する。（Ｃ１－４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．－ブトキシ及びｔｅｒｔ．－ブトキシである。（Ｃ１－２）アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシである。ＲＸ１、ＲＸ２又はＲＸ３が「（Ｃ１－４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくはメトキシを意味する。
「（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ－（Ｃｘ－ｙ）アルキル」（ｘ、ｘａ、ｙ及びｙａは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、ｘａ～ｙａ個の炭素原子を有する、先に定義した（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシで置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場
合には、この用語は、好ましくは、メトキシメチル、エトキシエチル及びイソプロポキシメチルを意味し、より好ましくはメトキシメチルを意味する。
「（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ－（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ」（ｘ、ｘａ、ｙ及びｙａは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、ｘａ～ｙａ個の炭素原子を有する、先に定義した（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシで置き換えられた、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、「（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ基」は、１個の水素原子が、１又は２個の炭素原子を有する、先に定義した（Ｃ１－２）アルコキシで置き換えられた、１又は２個の炭素原子を有する、先に定義した（Ｃ１－２）アルコキシ基を意味する。（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ基の酸素原子及び（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ基の酸素原子は、（Ｃｘ－ｙ）アルコキシ基の異なる炭素原子に結合することが好ましい。（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ－メトキシ、２－メトキシ－エトキシ、エトキシ－メトキシ及び２－エトキシ－エトキシが挙げられる。
「（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ－（Ｃｘｂ－ｙｂ）アルコキシ－（Ｃｘ－ｙ）アルキル」（ｘ、ｘａ、ｘｂ、ｙ、ｙａ及びｙｂは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が、先に定義した（Ｃｘａ－ｙａ）アルコキシ－（Ｃｘｂ－ｙｂ）アルコキシで置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは２－メトキシ－エトキシ－メチルを意味する。
「（Ｃ１－４）フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１～４個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１－４）フルオロアルキル基は、１～４個の炭素原子を有し、１～９個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ１－４）フルオロアルキル基の代表的な例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び２，２－ジフルオロエチルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３～６個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３－６）シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。Ｒ２Ａが「（Ｃ３－６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはシクロプロピルを意味する。
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２～５個の炭素原子及び１個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖の又は分枝した炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２－４）アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する。「（Ｃ２－４）アルケニル」基の代表的な例は、ビニル、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－１－エン－１－イル及びブタ－３－エン－１－イルである。Ｒ２Ａが「（Ｃ２－４）アルケニル」を表す場合には、この用語は、好
ましくはプロパ－２－エン－１－イルを意味する。
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する、１～６個（特に１～４個）の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した鎖炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ－ｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２－４）アルキニル基は２～４個の炭素原子を有する。「（Ｃ２－４）アルキニル」基の代表的な例は、エチニル、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イル、ブタ－２－イン－１－イル、ブタ－１－イン－１－イル及びブタ－３－イン－１－イルである。
「シアノ」という用語は基－ＣＮを意味する。
「（Ｃｘ－ｙ）シアノアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子がシアノ基で置き換えられた、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「（Ｃ１－２）シアノアルキル」の代表的な例は、シアノメチル及び２－シアノエチルである。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－２）シアノアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはシアノメチルを意味する。
－（ＳＯ２）－はスルホニル基を意味し、－Ｃ（Ｏ）－はカルボニル基を意味する。Ｒ２Ａが「（Ｃ１－２）アルキル－（ＳＯ２）－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、メチルスルホニル－メチル及び２－メチルスルホニルエチルを意味する。
Ｒ２Ａが「（Ｃ１－２）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは２－メチルチオ－エチルを意味する。
Ｒ２Ａが「Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－２）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは３－アミノ－３－オキソプロピルを意味し；「（ＲＮ１）２Ｎ－（Ｃ１－２）アルキル」は、好ましくはジメチルアミノ－メチルを意味し；「（ＲＮ１）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－」は、好ましくは、アミノカルボニル及びメチルアミノ－カルボニルを意味する。
Ｒ２Ａが「（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及び２－ヒドロキシプロパ－２－イルを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、具体的に定義されたヘテロアリール基を意味し、未置換であるか又は具体的に定義されるように置換されてよい。「１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール基」の例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルである。１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール基を表すＲ２Ａの好ましい例は、トリアゾリル及びテトラゾリルであり；特に、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル、２Ｈ－テトラゾール－５－イル及び１Ｈ－テトラゾール－５－イルである。当該５員のヘテロアリール基は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。
「Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒に３～６員の環を形成し、当該環を完成させるために必要な環員は、それぞれ－ＣＨ２－及び－Ｏ－から独立に選択され、当該環は１を超える－Ｏ－環員を有さない」場合の好ましい例は、シクロプロパ－１，１－ジイル、シクロブタ－１，１－ジイル、オキセタン－３，３－ジイル及びテトラヒ
ドロピラン－４，４－ジイルである。
「オキソ」という用語は、例えばカルボニル基－（ＣＯ）－中等の、好ましくは、鎖又は環炭素原子に結合する基＝Ｏを意味する。
２個の置換基が一緒に「架橋」を表わす場合は常に、当該置換基が結合する原子は、明示的に定義される－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－又は－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－架橋を介して結合されるものとする。
２） 第２の態様は、Ｒ１が水素を表す；態様１）に従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３） 別の態様は、Ｙが－Ｃ（ＲＹ１）（ＲＹ２）－を表す；態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
４） 別の態様は、Ｙが＊－ＣＨ２－Ｃ（ＲＹ３）（ＲＹ４）－を表す（アステリスクはシクロブチル環に結合する結合を示す。）；態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
５） 別の態様は、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４がいずれも水素を表す；態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
６） 別の態様は、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４がいずれもフルオロを表す；態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
７） 別の態様は、
－ Ｒ２Ａが、水素、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－４）フルオロアルキル、（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル、（Ｃ１－２）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－２）アルキル、（Ｃ１－２）アルキル－（ＳＯ２）－（Ｃ１－２）アルキル、シアノ、（Ｃ１－２）シアノアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－２）アルキル、（ＲＮ１）２Ｎ－（Ｃ１－２）アルキル又は（ＲＮ１）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表す。）を表し；かつ、
Ｒ２Ｂが水素を表すか；又は、
－ Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパ－１，１－ジイル、シクロブタ－１，１－ジイル、オキセタン－３，３－ジイル及びテトラヒドロピラン－４，４－ジイルから選択される３～６員の環を形成する；
態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
８） 別の態様は、
Ｒ２Ａが、水素、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキルを表し；
Ｒ２Ｂが水素を表す；
態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
９） 別の態様は、Ｒ２Ａが、水素、メチル又はヒドロキシメチル（特に、水素又はヒドロキシメチル）を表し；Ｒ２Ｂが水素を表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う化
合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１０） 別の態様は、Ｒ３が、フラグメント
Figure 2023523402000005
 （式中、Ｒ３１は、水素又はフルオロを表し；
Ｌは、直接結合、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊又は－Ｏ－；（ＲＬは、水素、メチル、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；
を表す；態様１）～９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１１） 別の態様は、Ｒ３が、フラグメント
Figure 2023523402000006
（式中、Ｒ３１はフルオロを表し；
Ｌは、直接結合、－ＣＨ２－Ｏ－＊又は－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－＊；（アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；
を表す、態様１）～９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１２） 別の態様は、Ｒ４が水素を表す；態様１）～１１）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１３） 別の態様は、ＲＸ１、ＲＸ２及びＲＸ３がいずれも水素を表す；態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１４） 別の態様は、フラグメント
Figure 2023523402000007
（式中、
－ Ｘ３は窒素を表し、かつ、Ｘ１はＣＲＸ１を表すか；
－ Ｘ１は窒素を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表すか；又は、
－ Ｘ１はＣＲＸ１を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表す。）
を表す；態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１５） 別の態様は、フラグメント
Figure 2023523402000008
（式中、ＲＸ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシを表し；ＲＸ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシを表し；ＲＸ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ又はメトキシを表し；Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ３１は、水素又はフルオロを表し；Ｌは、直接結合、シクロプロパ－１，１－ジイル、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－又は－（ＳＯ２）－；（ＲＬは、水素又はメチルを表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；又は、
Figure 2023523402000009
（式中、
－－ Ｘ３は窒素を表し、かつ、Ｘ１はＣＲＸ１を表すか；
－－ Ｘ１は窒素を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表すか；又は、
－－ Ｘ１はＣＲＸ１を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表し；
ＲＸ１は、水素又はメトキシを表し；ＲＸ３は水素を表し；Ｒ４は、水素又は（Ｃ１－４）アルキル（特にメチル）を表し；Ｒ３１は、水素又はフルオロを表し；Ｌは、直接結合、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊又は－Ｏ－（特に、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊又は－Ｏ－）；（ＲＬは、水素、メチル、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；
を表す；態様１）～９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１６） 別の態様は、フラグメント
Figure 2023523402000010
（式中、ＲＸ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシを表し；ＲＸ２は水素を表し；ＲＸ３は、水素、フルオロ又はクロロを表し；Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；Ｒ３１は、水素又はフルオロを表し；Ｌは、直接結合、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊又は－Ｏ－；（ＲＬは、水素又はメチルを表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；又は、
Figure 2023523402000011
（式中、
－－ Ｘ３は窒素を表し、かつ、Ｘ１はＣＲＸ１を表すか；
－－ Ｘ１は窒素を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表すか；又は、
－－ Ｘ１はＣＲＸ１を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表し；
ＲＸ１は、水素又はメトキシ（特に水素）を表し；ＲＸ３は水素を表し；Ｒ４は、水素又はメチル（特に水素）を表し；Ｌは、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊又は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊；（ＲＬは、水素、メチル、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；
を表す、態様１）～９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１７） 別の態様は、フラグメント
Figure 2023523402000012
を表す、態様１４）～１６）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１８） 別の態様は、フラグメント
Figure 2023523402000013
（式中、
－－ Ｘ３は窒素を表し、かつ、Ｘ１はＣＲＸ１を表すか；
－－ Ｘ１は窒素を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表すか；又は、
－－ Ｘ１はＣＲＸ１を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表す。）
を表す、態様１４）～１６）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
１９） 別の態様は、Ｘ３が窒素を表し、Ｘ１がＣＲＸ１を表す；態様１８）に従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２０） 別の態様は、フラグメント：
Figure 2023523402000014
が、下記の群Ａ）～Ｅ）から独立に選択される環を表す、態様１）～９）のいずれか１つに従う化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
Figure 2023523402000015
Figure 2023523402000016
Figure 2023523402000017
Figure 2023523402000018
Figure 2023523402000019
上記の群Ａ）及びＥ）のそれぞれは、特定の副態様を形成する。
２１） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ｂが水素を表し、かつ、Ｒ２Ａが水素でない場合には、当該置換基Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが結合する炭素原子が（Ｒ）－配置である；態様１）～２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２２） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ｂが水素を表し、かつ、Ｒ２Ａが水素でない場合には、当該置換基Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが結合する炭素原子が（Ｓ）－配置である、態様１）～２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２３） 本発明の別の態様は、Ｌが－ＣＨＲＬ－Ｏ－を表し、かつ、ＲＬが水素でない場合には、当該置換基ＲＬが結合する炭素原子が（Ｒ）－配置である、態様１）～１０）及び１２）～２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２４） 本発明の別の態様は、Ｌが－ＣＨＲＬ－Ｏ－を表し、かつ、ＲＬが水素でない場合には、当該置換基ＲＬが結合する炭素原子が（Ｓ）－配置である、態様１）～１０）及び１２）～２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２５） 本発明の別の態様は、
Ｘ１がＣＲＸ１を表し；ＲＸ１が水素を表し；
Ｘ２が窒素又はＣＲＸ２を表し；ＲＸ２が水素を表し；
Ｘ３が窒素又はＣＲＸ３を表し；ＲＸ３が水素を表し；
Ｒ１が水素を表し；
Ｙが－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を表し；
Ｒ２Ａが水素又はヒドロキシメチルを表し；
Ｒ２Ｂが水素を表し；
Ｒ３がトリフルオロメチル又は２，２，２－トリフルオロエトキシを表し；
Ｒ４が水素を表す；
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２６） 本発明の別の態様は、
Ｘ２がＣＲＸ２を表し；ＲＸ２が水素を表し；
Ｘ３がＣＲＸ３を表し；ＲＸ３が水素を表す；
態様２５）に従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２７） 本発明の別の態様は、Ｘ２及びＸ３が窒素を表す；態様２５）に従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２８） 本発明の別の態様は、Ｙが－ＣＨ２－を表す；態様２５）～２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
２９） 本発明の別の態様は、Ｙが－ＣＨ２－ＣＨ２－を表す；態様２５）～２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３０） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ａが水素を表す；態様２５）～２９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３１） 本発明の別の態様は、Ｒ２Ａがヒドロキシメチルを表す；態様２５）～２９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３２） 本発明の好ましい態様は、置換基Ｒ２Ａが結合する炭素原子が（Ｒ）－配置で
ある；態様３１）に従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３３） 本発明の別の態様は、置換基Ｒ２Ａが結合する炭素原子が（Ｓ）－配置である；態様３１）に従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３４） 本発明の別の態様は、Ｒ３がトリフルオロメチルを表す；態様２５）～３３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３５） 本発明の別の態様は、Ｒ３が２，２，２－トリフルオロエトキシを表す；態様２５）～３３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
３６） 従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又は、そのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）～３５）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び以下にさらに記載するそのような化合物の使用に関する。疑義を避けるために、特に、式（Ｉ）の化合物に関する下記の態様が従って可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋３＋２＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋３＋２＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋５＋３＋２＋１、７＋５＋４＋１、７＋５＋４＋２＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋３＋２＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋５＋３＋２＋１、９＋５＋４＋１、９＋５＋４＋２＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋３＋２＋１、１０＋４＋１、１０＋４＋２＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋３＋２＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋５＋４＋２＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋３＋２＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋４＋２＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋７＋５＋３＋２＋１、１０＋７＋５＋４＋１、１０＋７＋５＋４＋２＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋２＋１、１０＋９＋３＋１、１０＋９＋３＋２＋１、１０＋９＋４＋１、１０＋９＋４＋２＋１、１０＋９＋５＋１、１０＋９＋５＋２＋１、１０＋９＋５＋３＋１、１０＋９＋５＋３＋２＋１、１０＋９＋５＋４＋１、１０＋９＋５＋４＋２＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋３＋２＋１、１２＋４＋１、１２＋４＋２＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋３＋１、１２＋５＋３＋２＋１、１２＋５＋４＋１、１２＋５＋４＋２＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋２＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋７＋３＋２＋１、１２＋７＋４＋１、１２＋７＋４＋２＋１、１２＋７＋５＋１、１２＋７＋５＋２＋１、１２＋７＋５＋３＋１、１２＋７＋５＋３＋２＋１、１２＋７＋５＋４＋１、１２＋７＋５＋４＋２＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋２＋１、１２＋９＋３＋１、１２＋９＋３＋２＋１、１２＋９＋４＋１、１２＋９＋４＋２＋１、１２＋９＋５＋１、１２＋９＋５＋２＋１、１２＋９＋５＋３＋１、１２＋９＋５＋３＋２＋１、１２＋９＋５＋４＋１、１２＋９＋５＋４＋２＋１、１２＋１０＋１、１２＋１０＋２＋１、１２＋１０＋３＋１、１２＋１０＋３＋２＋１、１２＋１０＋４＋１、１２＋１０＋４＋２＋１、１２＋１０＋５＋１、１２＋１０＋５＋２＋１、１２＋１０＋５＋３＋１、１２＋１０＋５＋３＋２＋１、１２＋１０＋５＋４＋１、１２＋１０＋５＋４＋２＋１、１２＋１０＋７＋１、１２＋１０＋７＋２＋１、１２＋１０＋７＋３＋１、１２＋１０＋７＋３＋２＋１
、１２＋１０＋７＋４＋１、１２＋１０＋７＋４＋２＋１、１２＋１０＋７＋５＋１、１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１２＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１２＋１０＋７＋５＋４＋２＋１、１２＋１０＋９＋１、１２＋１０＋９＋２＋１、１２＋１０＋９＋３＋１、１２＋１０＋９＋３＋２＋１、１２＋１０＋９＋４＋１、１２＋１０＋９＋４＋２＋１、１２＋１０＋９＋５＋１、１２＋１０＋９＋５＋２＋１、１２＋１０＋９＋５＋３＋１、１２＋１０＋９＋５＋３＋２＋１、１２＋１０＋９＋５＋４＋１、１２＋１０＋９＋５＋４＋２＋１、
１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋３＋２＋１、１３＋４＋１、１３＋４＋２＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋５＋３＋２＋１、１３＋５＋４＋１、１３＋５＋４＋２＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋３＋２＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋４＋２＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋７＋５＋３＋２＋１、１３＋７＋５＋４＋１、１３＋７＋５＋４＋２＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋３＋２＋１、１３＋９＋４＋１、１３＋９＋４＋２＋１、１３＋９＋５＋１、１３＋９＋５＋２＋１、１３＋９＋５＋３＋１、１３＋９＋５＋３＋２＋１、１３＋９＋５＋４＋１、１３＋９＋５＋４＋２＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋３＋２＋１、１３＋１０＋４＋１、１３＋１０＋４＋２＋１、１３＋１０＋５＋１、１３＋１０＋５＋２＋１、１３＋１０＋５＋３＋１、１３＋１０＋５＋３＋２＋１、１３＋１０＋５＋４＋１、１３＋１０＋５＋４＋２＋１、１３＋１０＋７＋１、１３＋１０＋７＋２＋１、１３＋１０＋７＋３＋１、１３＋１０＋７＋３＋２＋１、１３＋１０＋７＋４＋１、１３＋１０＋７＋４＋２＋１、１３＋１０＋７＋５＋１、１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、１３＋１０＋７＋５＋４＋１、１３＋１０＋７＋５＋４＋２＋１、１３＋１０＋９＋１、１３＋１０＋９＋２＋１、１３＋１０＋９＋３＋１、１３＋１０＋９＋３＋２＋１、１３＋１０＋９＋４＋１、１３＋１０＋９＋４＋２＋１、１３＋１０＋９＋５＋１、１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋５＋３＋２＋１、１３＋１０＋９＋５＋４＋１、１３＋１０＋９＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋１、１３＋１２＋３＋２＋１、１３＋１２＋４＋１、１３＋１２＋４＋２＋１、１３＋１２＋５＋１、１３＋１２＋５＋２＋１、１３＋１２＋５＋３＋１、１３＋１２＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋５＋４＋１、１３＋１２＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋７＋１、１３＋１２＋７＋２＋１、１３＋１２＋７＋３＋１、１３＋１２＋７＋３＋２＋１、１３＋１２＋７＋４＋１、１３＋１２＋７＋４＋２＋１、１３＋１２＋７＋５＋１、１３＋１２＋７＋５＋２＋１、１３＋１２＋７＋５＋３＋１、１３＋１２＋７＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋７＋５＋４＋１、１３＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋９＋１、１３＋１２＋９＋２＋１、１３＋１２＋９＋３＋１、１３＋１２＋９＋３＋２＋１、１３＋１２＋９＋４＋１、１３＋１２＋９＋４＋２＋１、１３＋１２＋９＋５＋１、１３＋１２＋９＋５＋２＋１、１３＋１２＋９＋５＋３＋１、１３＋１２＋９＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋９＋５＋４＋１、１３＋１２＋９＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋１、１３＋１２＋１０＋２＋１、１３＋１２＋１０＋３＋１、１３＋１２＋１０＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋４＋１、１３＋１２＋１０＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋５＋１、１３＋１２＋１０＋５＋２＋１、１３＋１２＋１０＋５＋３＋１、１３＋１２＋１０＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋５＋４＋１、１３＋１２＋１０＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋１、１３＋１２＋１０＋７＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋３＋１、１３＋１２＋１０＋７＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋４＋１、１３＋１２＋１０＋７＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋４＋２＋１、１３＋１２＋１０＋９＋１、１３＋１２＋１０＋９＋２＋１、１３＋１２＋１０＋９＋３＋１、１３＋１２＋１０＋９＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋９＋４＋１、１３＋１２＋１０＋９＋４＋２＋１、
１３＋１２＋１０＋９＋５＋１、１３＋１２＋１０＋９＋５＋２＋１、１３＋１２＋１０＋９＋５＋３＋１、１３＋１２＋１０＋９＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋９＋５＋４＋１、１３＋１２＋１０＋９＋５＋４＋２＋１、
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１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋３＋２＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋
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２４＋１、２４＋２＋１、２４＋３＋１、２４＋３＋２＋１、２４＋４＋１、２４＋４＋２＋１、２４＋５＋１、２４＋５＋２＋１、２４＋５＋３＋１、２４＋５＋３＋２＋１、２４＋５＋４＋１、２４＋５＋４＋２＋１、２４＋７＋１、２４＋７＋２＋１、２４＋７＋３＋１、２４＋７＋３＋２＋１、２４＋７＋４＋１、２４＋７＋４＋２＋１、２４＋７＋５＋１、２４＋７＋５＋２＋１、２４＋７＋５＋３＋１、２４＋７＋５＋３＋２＋１、２４＋７＋５＋４＋１、２４＋７＋５＋４＋２＋１、２４＋１０＋１、２４＋１０＋２＋１、２４＋１０＋３＋１、２４＋１０＋３＋２＋１、２４＋１０＋４＋１、２４＋１０＋４＋２＋１、２４＋１０＋５＋１、２４＋１０＋５＋２＋１、２４＋１０＋５＋３＋１、２４＋１０＋５＋３＋２＋１、２４＋１０＋５＋４＋１、２４＋１０＋５＋４＋２＋１、２４＋１０＋７＋１、２４＋１０＋７＋２＋１、２４＋１０＋７＋３＋１、２４＋１０＋７＋３＋２＋１、２４＋１０＋７＋４＋１、２４＋１０＋７＋４＋２＋１、２４＋１０＋７＋５＋１、２４＋１０＋７＋５＋２＋１、２４＋１０＋７＋５＋３＋１、２４＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、２４＋１０＋７＋５＋４＋１、２４＋１０＋７＋５＋４＋２＋１、２４＋１０＋９＋１、２４＋１０＋９＋２＋１、２４＋１０＋９＋３＋１、２４＋１０＋９＋３＋２＋１、２４＋１０＋９＋４＋１、２４＋１０＋９＋４＋２＋１、２４＋１０＋９＋５＋１、２４＋１０＋９＋５＋２＋１、２４＋１０＋９＋５＋３＋１、２４＋１０＋９＋５＋３＋２＋１、２４＋１０＋９＋５＋４＋１、２４＋１０＋９＋５＋４＋２＋１、２４＋２０＋１、２４＋２０＋２＋１、２４＋２０＋３＋１、２４＋２０＋３＋２＋１、２４＋２０＋４＋１、２４＋２０＋４＋２＋１、２４＋２０＋５＋１、２４＋２０＋５＋２＋１、２４＋２０＋５＋３＋１、２４＋２０＋５＋３＋２＋１、２４＋２０＋５＋４＋１、２４＋２０＋５＋４＋２＋１、２４＋２０＋７＋１、２４＋２０＋７＋２＋１、２４＋２０＋７＋３＋１、２４＋２０＋７＋３＋２＋１、２４＋２０＋７＋４＋１、２４＋２０＋７＋４＋２＋１、２４＋２０＋７＋５＋１、２４＋２０＋７＋５＋２＋１、２４＋２０＋７＋５＋３＋１、２４＋２０＋７＋５＋３＋２＋１、２４＋２０＋７＋５＋４＋１、２４＋２０＋７＋５＋４＋２＋１、２４＋２０＋９＋１、２４＋２０＋９＋２＋１、２４＋２０＋９＋３＋１、２４＋２０＋９＋３＋２＋１、２４＋２０＋９＋４＋１、２４＋２０＋９＋４＋２＋１、２４＋２０＋９＋５＋１、２４＋２０＋９＋５＋２＋１、２４＋２０＋９＋５＋３＋１、２４＋２０＋９＋５＋３＋２＋１、２４＋２０＋９＋５＋４＋１、２４＋２０＋９＋５＋４＋２＋１、２５＋１、２６＋２５＋１、２７＋２５＋１、２８＋２５＋１、２８＋２６＋２５＋１、２８＋２７＋２５＋１、２９＋２５＋１、２９＋２６＋２５＋１、２９＋２７＋２５＋１、３０＋２５＋１、３０＋２６＋２５＋１、３０＋２７＋２５＋１、３０＋２８＋２５＋１、３０＋２８＋２６＋２５＋１、３０＋２８＋２７＋２５＋１、３０＋２９＋２５＋１、３０＋２９＋２６＋２５＋１、３０＋２９＋２７＋２５＋１、３１＋２５＋１、３１＋２６＋２５＋１、３１＋２７＋２５＋１、３１＋２８＋２５＋１、３１＋２８＋２６＋２５＋１、３１＋２８＋２７＋２５＋１、３１＋２９＋２５＋１、３１＋２９＋２６＋２５＋１、３１＋２９＋２７＋２５＋１、３２＋３１＋２５＋１、３２＋３１＋２６＋２５＋１、３２＋３１＋２７＋２５＋１、３２＋３１＋２８＋２５＋１、３２＋３１＋２８＋２６＋２５＋１、３２＋３１＋２８＋２７＋２５＋１、３２＋３１＋２９＋２５＋１、３２＋３１＋２９＋２６＋２５＋１、３２＋３１＋２９＋２７＋２５＋１、３３＋３１＋２５＋１、３３＋３１＋２６＋２５＋１、３３＋３１＋２７＋２５＋１、３３＋３１＋２８＋２５＋１、３３＋３１＋２８＋２６＋２５＋１、３３＋３１＋２８＋２７＋２５＋１、３３＋３１＋２９＋２５＋１、３３＋３１＋２９＋２６＋２５＋１、３３＋３１＋２９＋２７＋２５＋１、
３４＋２５＋１、３４＋２６＋２５＋１、３４＋２７＋２５＋１、３４＋２８＋２５＋１、３４＋２８＋２６＋２５＋１、３４＋２８＋２７＋２５＋１、３４＋２９＋２５＋１、３４＋２９＋２６＋２５＋１、３４＋２９＋２７＋２５＋１、３４＋３０＋２５＋１、３４＋３０＋２６＋２５＋１、３４＋３０＋２７＋２５＋１、３４＋３０＋２８＋２５＋１
、３４＋３０＋２８＋２６＋２５＋１、３４＋３０＋２８＋２７＋２５＋１、３４＋３０＋２９＋２５＋１、３４＋３０＋２９＋２６＋２５＋１、３４＋３０＋２９＋２７＋２５＋１、３４＋３１＋２５＋１、３４＋３１＋２６＋２５＋１、３４＋３１＋２７＋２５＋１、３４＋３１＋２８＋２５＋１、３４＋３１＋２８＋２６＋２５＋１、３４＋３１＋２８＋２７＋２５＋１、３４＋３１＋２９＋２５＋１、３４＋３１＋２９＋２６＋２５＋１、３４＋３１＋２９＋２７＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２６＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２７＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２８＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２８＋２６＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２８＋２７＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２９＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２９＋２６＋２５＋１、３４＋３２＋３１＋２９＋２７＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２６＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２７＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２８＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２８＋２６＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２８＋２７＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２９＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２９＋２６＋２５＋１、３４＋３３＋３１＋２９＋２７＋２５＋１、３５＋２５＋１、３５＋２６＋２５＋１、３５＋２７＋２５＋１、３５＋２８＋２５＋１、３５＋２８＋２６＋２５＋１、３５＋２８＋２７＋２５＋１、３５＋２９＋２５＋１、３５＋２９＋２６＋２５＋１、３５＋２９＋２７＋２５＋１、３５＋３０＋２５＋１、３５＋３０＋２６＋２５＋１、３５＋３０＋２７＋２５＋１、３５＋３０＋２８＋２５＋１、３５＋３０＋２８＋２６＋２５＋１、３５＋３０＋２８＋２７＋２５＋１、３５＋３０＋２９＋２５＋１、３５＋３０＋２９＋２６＋２５＋１、３５＋３０＋２９＋２７＋２５＋１、３５＋３１＋２５＋１、３５＋３１＋２６＋２５＋１、３５＋３１＋２７＋２５＋１、３５＋３１＋２８＋２５＋１、３５＋３１＋２８＋２６＋２５＋１、３５＋３１＋２８＋２７＋２５＋１、３５＋３１＋２９＋２５＋１、３５＋３１＋２９＋２６＋２５＋１、３５＋３１＋２９＋２７＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２６＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２７＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２８＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２８＋２６＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２８＋２７＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２９＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２９＋２６＋２５＋１、３５＋３２＋３１＋２９＋２７＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２６＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２７＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２８＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２８＋２６＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２８＋２７＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２９＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２９＋２６＋２５＋１、３５＋３３＋３１＋２９＋２７＋２５＋１。
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２０＋９＋４＋１」は、態様２０）であって、態様９）に従属し、態様４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「２０＋９＋４＋１」は、態様４）、９）及び２０）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
３７） 別の態様は、下記の化合物から選択される態様１）に従う式（Ｉ）の化合物：１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（（３ｒ，５ｒ）－１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（（３ｓ，５ｓ）－１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
１－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－シクロプロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（２－フルオロ－３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［２－メトキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（５－トリフルオロメトキシ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－尿素；
１－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－［シクロプロピル－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［シクロプロピル－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［４－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［４－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［２－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［２－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［３－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（１－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）エチル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素；
１－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素；
１－［１－（３－メタンスルホニル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［３－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－ベンジル］－尿素；
１－（２－ヒドロキシ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［２－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメタンスルホニル－ベンジル）－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメトキシメチル－ベンジル）－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［３－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－オキセタン－３－イル］－尿素；
１－［２－ヒドロキシ－２－メチル－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛２－ジメチルアミノ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－２－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－テトラヒドロ－ピラン－４－イル｝－尿素；
１－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－１－メチル－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－シクロブチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－１－メチル－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［２，６］ナフチリジン－２－カルボン酸 スピロ［３．３］ヘプタ－２－イルアミド；
１－メトキシメチル－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸 スピロ［３．３］ヘプタ－２－イルアミド；
１－［シアノ－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素；
１－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２，２，２－トリフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
２－（３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－ウレイド）－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセタミド；
Ｎ－メチル－２－（３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－ウレイド）－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセタミド；
１－［２－メタンスルホニル－１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［２－シアノ－１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［２－シアノ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［２－メタンスルホニル－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
１－［２－（２－メトキシ－エトキシ）－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［２－イソプロポキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［３－エトキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［３－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［３－メチルスルファニル－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛３－エトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－プロピル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛２－メトキシ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
４－（３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－ウレイド）－４－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－ブチルアミド；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－ブタ－３－エニル］－尿素；
１－［３－メタンスルホニル－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛２－ヒドロキシ－１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛２－ヒドロキシ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［３，３－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛３－ヒドロキシ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－プロピル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（３－メタンスルホニル－フェニル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛２－ヒドロキシ－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛３－ヒドロキシ－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－プロピル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［シアノ－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－尿素；
１－｛２－メトキシ－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
１－｛２－ジメチルアミノ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－尿素；
１－｛１－［２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛１－［２－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－（１－（２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）エチル）尿素；
１－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－（１－（３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）エチル）尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［６－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－２－イルメチル］－尿素；
１－［６－（１－ジメチルアミノメチル－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリ
ジン－２－イルメチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［２－（１－ジメチルアミノメチル－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－［５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－２－イルメチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ベンジル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－２－イルメチル］－尿素；
１－｛１－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛２－［メチル－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－アミノ］－ピリジン－４－イルメチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エチルアミノ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリジン－２－イルメチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［６－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
１－［１－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－｛２－ヒドロキシ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－｛２－ヒドロキシ－１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－（２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－２－イルメチル］－尿素；
１－（１－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）エチル）－３－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）尿素；
１－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－｛１－［２－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）－３－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）尿素；
１－｛１－［２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－｛１－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［１－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－（２－フルオロ－３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素；
１－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－シクロプロピル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［１－（２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［３－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
１－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－｛１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
１－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［２－メトキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－（２－クロロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－｛１－［５－メトキシ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－尿素；
１－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素；
１－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素；
１－［（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［（３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－（６－ヨード－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－尿素；
１－［（Ｒ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［（Ｓ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
１－［（Ｓ）－１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［（Ｒ）－１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｓ）－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－尿素；
１－｛（Ｓ）－１－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｒ）－（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｓ）－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｒ）－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
１－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［（Ｒ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
１－｛（Ｒ）－２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
１－［（Ｓ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；及び
１－［（Ｓ）－１－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
及びかかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は、絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解され；例えば、１－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素（ウレア）と記載される化合物は、（Ｓ）－１－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素、（Ｒ）－１－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素であっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。
態様１）～３７）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（及び、特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものとする。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、式（Ｉ）の化合物をも包含し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（又は、あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又は、あるいは「付近」）という用語は、この出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書において使用される「室温」という用語は約２５℃の温度を意味する。
態様１）～３７）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）～３７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを有する、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
本発明の別の側面は、薬学的に有効な量の態様１）～３７）のいずれか１つに定義する
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を当該患者に投与することを有する、患者における以下に記載する疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
態様１）～３７）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５に関連する疾患又は障害、及び／又は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５における突然変異に関連する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。
かかるＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５に関連する疾患又は障害、及び／又は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５における突然変異に関連する疾患又は障害は、てんかん、ミオキミア、耳鳴、神経因性及び炎症性疼痛、精神障害、並びに、平滑筋に影響を与える疾患を含むものと特に定義してよい。
てんかんは下記のものを含むものと定義してよい：
― （意識障害を伴う又は伴わない、運動若しくは非運動起始症状を伴う）焦点起始発作を伴うてんかん；
－ 運動起始症状を伴う全般性発作を伴うてんかん；
－ 不明発作起始を伴うてんかん；
－ 外傷性脳損傷－誘発性発作を伴うてんかん；
－ 神経発達障害を伴う又は伴わない早期発症てんかん性脳症を含む新生児痙攣（例えば、大田原症候群、早期乳児てんかん性脳症、早期ミオクロニー脳症、サプレッション－バーストパターンを伴うてんかん、良性若しくは自己限定性家族性新生児痙攣）；
－ 神経発達障害を伴うてんかん、小児の焦点てんかん及び特発性てんかん症候群を含む乳児／小児てんかん症候群。
平滑筋に影響を与える疾患は、内臓平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群及び過活動膀胱）、血管平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、高血圧及び脳血管けいれん）、気道平滑筋に影響を及ぼす疾患（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患）及び聴覚障害を含むものと定義してよい。
精神障害は、不安症、統合失調症、躁病及び自閉症を含むものと定義してよい。
特に、態様１）～３７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、てんかんの；特に、焦点発作を伴うてんかん、全般性発作を伴うてんかん、不明起始を伴うてんかん、新生児痙攣、及び／又は、神経発達減退（ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｅｃｌｉｎｅ）を伴う又は伴わない乳児／小児てんかん症候群の予防又は治療に適している。
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の項に記載された方法に従って；類似の方法によって；又は、以下に概説する一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹは、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は、実験の項において定義される通りである。場合によっては、上記包括的な基、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹは、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護
基が必要に応じて導入されているものと仮定する。得られた化合物は、既知の方法により、塩、特にその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
一般的製造ルート：
一般的に、式Ｉの化合物は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の溶媒中で、構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）をイソシアネート３で処理することにより合成することができる。あるいは、構造４のイソシアネートは、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の溶媒中で、アミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）と反応させることができ、式Ｉ－Ａの化合物を与える（スキーム１）。
Figure 2023523402000020
 あるいは、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）をクロロギ酸４－ニトロフェニルと縮合させることにより、カーバメート６を与える（スキーム２）。次いで、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で、カーバメート６をアミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）で処理して、式Ｉの化合物を生成させる。上記シークエンスは、まず、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、アミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）をクロロギ酸４－ニトロフェニルと反応させて、カーバメート７を得ることにより開始することもできる（スキーム２）。次いで、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で、カーバメート７を構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）で処理して、式Ｉの化合物を生成させる。
Figure 2023523402000021
 別の側面において、構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を、活性化剤、例えば、ＣＤＩ、トリホスゲン又はトリフルオロエトキシカーボネートで活性化し、活性化中間体を、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ｉｎ－ｓｉｔｕでアミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）で処理して、式Ｉの化合物を生成させる（スキーム３）。逆に、アミン５（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を、活性化剤、例えば、ＣＤＩ、トリホスゲン又はトリフルオロエトキシカーボネートで活性化し、活性化中間体を、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ｉｎ－ｓｉｔｕで構造２のアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）で処理して、式Ｉの化合物を生成させることができる。
Figure 2023523402000022
 構造２－Ａ又は２－ＢのアミンはＥｌｌｍａｎの補助剤（基）を利用することにより合成することができる（スキーム４）。すなわち、アルデヒド８をＴｉ（ＯＥｔ）４の存在下でｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド９で処理して、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニルイミン１０を得る。次いで、化合物１０をＧｒｉｇｎａｒｄ試薬１１等の求核試薬で処理して、保護アミン１２を得る。次いで、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の温和な酸性条件下で開裂して、構造２－Ａのアミン（又は、対応するＨＣＩ塩）を得る。あるいは、イミン１０は、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４等の還元剤で還元することができ、保護アミン１３を生成させる。次いで、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の温和な酸性条件下で開裂して、構造２－Ｂのアミン（又は、対応するＨＣＩ塩）を得る。あるいは、ケトン１４は、Ｔｉ（ＯＥｔ）４の存在下で、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド９と反応させることができ、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニルイミン１５を与える。次いで、化合物１５をＧｒｉｇｎａｒｄ又はリチウム化試薬１６で処理して、保護アミン１７を得る。次いで、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の温和な酸性条件下で開裂して、構造２－Ｃのアミン（又は、対応するＨＣＩ塩）を得る。
Figure 2023523402000023
 別の側面において、構造２－Ａのアミンは光酸化還元触媒反応を用いて合成することができる（スキーム５）。ブロミド１８を、イリジウム触媒、例えば［Iｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６、及び、ニッケル触媒、例えばＮｉＣｌ２・グライム、の存在下、ＤＭＳＯ又はＤＭＡ等の溶媒中で、青色ＬＥＤ照射下、Ｂｏｃ－保護アミノ酸１９と反応させて、Ｂｏｃ－保護アミン２０を得る（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４、３４５、４３７－４４０）。次いで、Ｂｏｃ－保護基を、ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中の４Ｍ ＨＣＩ等の酸性条件下で開裂させて、構造２－Ａのアミン（又は、対応する塩、例えば、ＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を得る。
Figure 2023523402000024
 構造２－Ｂのアミンは、対応するニトリル２１から得ることもできる（スキーム６）。ニトリル２１のＭｅＯＨ中の溶液は、Ｈ２雰囲気下で（フロー又はバッチモードで）Ｒａ／Ｎｉ、又は、ＴＨＦ等の溶媒中でＬｉＡｌＨ４等の触媒を用いて還元することができ、構造２－Ｂのアミンを与える。あるいは、ニトリル２１は、Ｂｏｃ２Ｏの存在下、ＮｉＣＩ２・６Ｈ２Ｏ等のニッケル触媒及びＮａＢＨ４を用いて還元することができ、Ｂｏｃ－保護アミン２２を与える。ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣＩ等の酸性条件下における脱保護により、構造２－Ｂのアミン（又は、対応するＨＣＩ又はＴＦＡ塩）が生成される。ニトリル２１は、Ｅｔ２Ｏ等の溶媒中、ＭｅＭｇＢｒを用いて、対応するケトン２３に変換することもできる。ケトン２３は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、例えば、酢酸アンモニウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより還元的アミノ化を受けることができ、構造２－Ａのアミン（Ｒ２Ａはメチルである。）を与える。ニトリル２１は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４等のチタン塩及び三フッ化ホウ素の存在下、ＥｔＭｇＢｒを用いて、Ｅｔ２Ｏ中でＫｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ反応に付すこともでき、構造２－Ｄのアミンを与える。最後に、ニトリル２１は、フッ化セシウム及びＩｒ（ｐ－Ｆ（ｔ－Ｂｕ））ｐｐｙ）３等のイリジウム触媒の存在下、ＤＭＳＯ又はＤＭＡ等の溶媒中、青色ＬＥＤ照射下で、Ｂｏｃ－保護アミノ酸と反応することができ、Ｂｏｃ－保護アミン２４を与える（ＪＡＣＳ ２０１４、１３６、５２５７－５２６０）。次いで、保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣＩ等の酸性条件下で開裂することができ、構造２－Ｅのアミン（又は、対応するＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を与える。
Figure 2023523402000025
 アルデヒド８－Ａはスキーム７に記載の通りに製造することができる。すなわち、アルコール２５は、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、スルホン酸アルキル、臭化アルキル又はヨウ化アルキル等のアルキル化剤と反応させることができ、アルデヒド８－Ａを与える。同様に、アルコール２６は対応するブロミド１８－Ａに変換することができる。
Figure 2023523402000026
 ニトリル２１－Ａは、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中における、塩化又はフッ化ニトリル２７とトリフルオロエタノール等のアルコールとの間のＳＮＡｒ反応により得られる（スキーム８）。あるいは、ニトリル２７は、ＮＭＰ等の溶媒及びＮＥｔ３等の塩基中、マイクロ波照射下で、アミン（又は、対応するＨＣＩ塩）とのＳＮＡｒ反応を受けることができ、ニトリル２１－Ｂを生成させる。最後に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒及びｄｐｐｆ等のリガンドの存在下、ＤＭＦ等の溶媒中における、クロロ又はブロモ誘導体２８とＺｎＣＮ２との間のシアノ化により、ニトリル２１が得られる。
Figure 2023523402000027
 構造２のアミンは、スキーム９に記載の方法により製造することもできる。すなわち、Ｂｏｃ－保護アミン３０は、塩基又はＡｇ２Ｏ等の銀塩の存在下で、臭化アルキル又はヨウ化アルキル等のアルキル化剤で処理することができ、Ｂｏｃ－保護アミン３１を与える。次いで、Ｂｏｃ－保護基を、ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中の４Ｍ ＨＣＩ等の酸性条件下で開裂させて、構造２のアミン（又は、対応する塩、例えばＨＣＩ又はＴＦＡ塩）を得る。あるいは、アルデヒド８は、ＤＣＭ等の溶媒中、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３等の還元剤及びＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、アミン３２との還元的アミノ化を受けることができ、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが水素を表す構造２のアミンを与える。
Figure 2023523402000028
 実験の項:
（本項及び先の記述において使用される）略語：
ａｎｈ． 無水
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ．－ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
ｃｏｍｂ． 合わせた
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ－エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセタミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
Ｆｌｕｏ－８－ＡＭ ビス（アセトキシメチル） ２，２’－（（４－（６－（アセトキシメトキシ）－３－オキソ－３Ｈ－キサンテン－９－イル）－２－（２－（ビス（２－アセトキシメトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）フェノキシ）エトキシ）フェニル）アザンジイル）ジアセテート
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＫ２９３ ヒト胎児腎細胞２９３
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）－ピペラジン－１－エタンスルホン酸
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＶ 高真空
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
Ｉｒ（ｐ－Ｆ（ｔ－Ｂｕ）－ｐｐｙ）３ トリス（２－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン）イリジウム
［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６ ［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウ
ム（ＩＩＩ） ヘキサフルオロホスフェート
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＥＤ 発光ダイオード
Ｍ モル濃度［ｍｏｌ Ｌ－１］
Ｍｅ メチル
ＭＳ 質量分析
ｍｉｎ 分
Ｎ 規定度
ＮＭＤＡ Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ｏｒｇ． 有機性
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
Ｐｒｅｐ． 分取用
ｒｐｍ 分当たりの回転数
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｓｅｃ 秒
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｓｏｌｎ． 溶液
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔＲ 保持時間
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
ＸＥ－９９１ １０，１０－ビス（４－ピリジニルメチル）－９（１０Ｈ）－アントラセノン
Ｉ． 化学
下記の実施例は本発明の生物学的活性を有する化合物の製造を説明するものであるが、その範囲を限定するものではまったくない。
一般事項： 全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。温度は摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で行われ、磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥丸底フラスコ内で行われる。混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、体積関係で示す（ｖ／ｖ）。
使用される定性分析法：
ＬＣ－ＭＳ１
ＬＣ－ＭＳ－条件：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｐｕｍｐ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ又はＸｅｖｏ ＴＱＤ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御された、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ１：ＭｅＣＮ＋
０．０４５％ギ酸。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂから９８％Ｂへ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。２１４ｎｍにおける検出及びＭＳ、保持時間ｔＲはｍｉｎで記載する。
ＬＣ－ＭＳ２～３
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析はＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ設定で行う。カラム温度は４０℃である。
ＬＣ保持時間は下記の溶出条件を用いて得られる：
－ＬＣ－ＭＳ２： Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－Ａｑ（２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ）での分析用ＵＰＬＣ；２１０ｎＭにおける検出及びＭＳ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配。溶出液の流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 2023523402000029
－ＬＣ－ＭＳ３： Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ）での分析用ＵＰＬＣ；２１０ｎＭにおける検出及びＭＳ；水／０．０４％ＮＨ３［ｃ（ＮＨ３）＝１３ｍｍｏｌ／ｌ］（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）の勾配。溶出液の流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 2023523402000030
使用した分取用ＬＣ－ＭＳ法：
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ
Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを用いて、水／ギ酸０．０２％（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）（酸性条件）又は水／アンモニア０．０２％（Ａ）とＭｅＣＮ（Ｂ）（塩基性条件）の直線勾配で、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ３３３／３３４ポンプ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ ＭＳ検出器システム及びＤｉｏｎｅｘ ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステムで行う。
Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
フラッシュカラムクロマトグラフィーをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯのｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを用いて行った。
使用した分取用キラルＨＰＬＣ／ＳＦＣ法：
分取用キラルＨＰＬＣ精製を、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｖａｒｉａｎ ＳＤ－１ポンプ及びＤｉｏｎｅｘ ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣシステムで行う。下記のパ
ラメータを使用した：
分取用キラルＨＰＬＣ１： キラルＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ－Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。下記のパラメータを使用した：Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ ９：１、流速３４ｍＬ／ｍｉｎ。
分取用キラルＳＦＣ精製をＳｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ３６０システムで行う。下記のパラメータを使用した：
分取用キラルＳＦＣ１： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアー（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）はＥｔＯＨ（１０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で１２ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント（ｃｏｌｕｍｎ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ２： ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＺ－Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（１５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で４ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度４℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ３： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（１０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で１０ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ４： （Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（５０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ５： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ １：１（１０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で１７ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１２０ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度１５℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ６： （Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（２５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２．３ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ７： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（２０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２．５ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ８： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μ
ｍ）を使用した。モディファイアーはｉＰｒＯＨ（２５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で５ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ９： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＦカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（３５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２．５ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ１０： ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（１５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で３．５ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ１１： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＭｅＯＨ（２５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２．５ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ１２： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（１５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で４ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ１３： ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（２０％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で３ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
分取用キラルＳＦＣ１４： （Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。モディファイアーはＥｔＯＨ（４５％）であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２．５ｍｉｎ流した。下記のシステム設定を使用した：背圧１００ｂａｒ、ポンプヘッド温度５℃、フラクションモジュール温度２０℃及びカラムデパートメント温度４０℃。
実施例１： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン塩酸塩（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮＥｔ３（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の氷冷溶液に、１－（イソシアナートメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物をｒｔにて１８時間撹拌した。水を加えた。混合物をろ過し、ろ液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ、１９ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．１。
実施例２： １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
本生成物を、スピロ［２．３］ヘキサ－５－イルアミン塩酸塩を用いて、実施例１に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．１。
実施例３： １－（１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
１，１－ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン－５－アミン塩酸塩（４３３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＮＥｔ３（１．２４ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液に、４－ニトロフェニル（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）カーバメート（７５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を少しずつ加えた。得られた混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ、１９ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．０。
実施例４： １－（１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素（異性体１）及び実施例５： １－（１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素（異性体２）
１－（１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素を分取用キラルＳＦＣ１法で分離して、実施例４（最初の溶出、ｔＲ＝３．８ｍｉｎ）及び実施例５（２番目の溶出、ｔＲ＝５．６ｍｉｎ）を得た。実施例４（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．０）及び実施例５（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．０）。
実施例６： １－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素
本生成物を、６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン塩酸塩を用いて、実施例３に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．１。
実施例７： １－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－シクロプロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮＥｔ３（４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、４－ニトロフェニル スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルカーバメート（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物をｒｔにて一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．１。
実施例８～実施例１１を、適切なアミン又はアミン塩誘導体を用いて、実施例７に記載した手順に従って合成した。実施例８～実施例１１のＬＣ－ＭＳデータを以下の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023523402000031
実施例１２： １－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮＥｔ３（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、２－イソシアナートスピロ［３．３］ヘプタン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．１。
実施例１３～実施例８９を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例１２に記載した手順に従って合成した。実施例１３～実施例８９のＬＣ－ＭＳデータを以下の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023523402000032
Figure 2023523402000033
Figure 2023523402000034
Figure 2023523402000035
実施例９０： （±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－尿素
（±）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エタン－１－アミン トリフルオロアセテート（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮＥｔ３（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物をｒｔにて１時間撹拌した。次いで、スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン塩酸塩（８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／Ｍ
Ｓ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．１。
実施例９１～実施例１０９を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例９０に記載した手順に従って合成した。実施例９１～実施例１０９のＬＣ－ＭＳデータを以下の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023523402000036
実施例１１０： （±）－１－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ベンジル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
（±）－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＭｅＣＮ（
１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、３．５０ｅｑ）及びＣＤＩ（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を５０℃にて１．５ｈ撹拌した。２－アミノスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１。
実施例１１１～実施例１１９を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例１１０に記載した手順に従って合成した。実施例１１１～実施例１１９のＬＣ－ＭＳデータを以下の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023523402000037
実施例１２０： （±）－１－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［６－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素スピロ［２．３］ヘキサ－５－イルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮＥｔ３（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物をｒｔにて１時間撹拌した。（±）－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）メタンアミン（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．１。
実施例１２１～実施例１２３を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例１２０に記載した手順に従って合成した。実施例１２１～実施例１２３のＬＣ－ＭＳデータを以下の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023523402000038
実施例１２４： （±）－１－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素
（±）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＣＤＩ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物をｒｔにて１時間撹拌した。スピロ［２．３］ヘキサ－５－イルアミン塩酸塩（０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物をｒｔにて１時間撹拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．１。
実施例１２５： １－（２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素
スピロ［２．３］ヘキサ－５－イルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃にて１時間撹拌した。（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を６０℃にてさらに一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１。
実施例１２６～実施例１４２を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例１２５に記載した手順に従って合成した。実施例１２６～実施例１４２のＬＣ－ＭＳデータを以下の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023523402000039
実施例１４３： （±）－１－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素
スピロ［２．３］ヘキサ－５－イルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃にて１時間撹拌した。２－アミノ－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エタノール（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃にてさらに一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）
で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１。
実施例１４４～実施例１５２を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例１４３に記載した手順に従って合成した。実施例１４４～実施例１５２のＬＣ－ＭＳデータを以下の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023523402000040
実施例１５３： １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－尿素
（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）及びＣＤＩ（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えた。得られた混合物を５０℃にて３ｈ撹拌した。スピロ［２．３］ヘキサン－５－アミン塩酸塩（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．０。
実施例１５４～実施例１５８を、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、実施例１５３に記載した手順に従って合成した。実施例１５４～実施例１５８のＬＣ－ＭＳデータを以下の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（１）であった。
Figure 2023523402000041
実施例１５９： １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素
スピロ［２．３］ヘキサ－５－イルアミン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の溶液に、ＮＥｔ３（０．５０ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び４－ニトロフェニル（（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）カーバメート（３２９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０。
実施例１６０： １－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素
本生成物を、６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン塩酸塩を用いて、実施例１５９に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．１。
実施例１６１： （±）－１－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素
本生成物を、６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン塩酸塩を用いて、実施例１４０に記載の手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３．１。
実施例１６２： （±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素
工程１： （±）－１－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル）尿素
（±）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－イン－１－アミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中の溶液に、ＮＥｔ３（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２－イソシアナートスピロ［３．３］ヘプタン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。数滴のＨ２Ｏを加え、得られた懸濁液をろ過した。固体をＨ２Ｏでリンスし、ＨＶ下で乾燥した。ＬＣ－ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋
：３３７．３１。
工程２： （±）－１－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素
（±）－１－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル）尿素（２１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中の溶液（ポンプＡ）、及び、ベンジルアジド（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＬ（＋）－アスコルビン酸ナトリウム塩（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の、ＤＭＦ（１９．８ｍＬ）及び水（４．２ｍＬ）中の溶液（ポンプＢ）を調製した。Ｖａｐｏｕｒｔｅｃシステムを用いて、２つの溶液を１：１の比率で銅コイルリアクターに注入した。下記のパラメータを使用した：注入体積 ２ｍＬのＡ及び２ｍＬのＢ、温度１４０℃、圧力１３－１４ｂａｒ、流量 合計０．２５ｍＬ／ｍｉｎ、滞留時間４０ｍｉｎ。集めた混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．２４。
工程３： （±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素
（±）－１－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素（１４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒カートリッジ（７ｃｍ）を用いて、７０℃、１ｂａｒにて、０．７ｍＬ／ｍｉｎの流速で、１００％Ｈ２モード下、ＨＣｕｂｅ－Ｐｒｏ内を循環させた。次いで、溶媒を真空下で除いた。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．１。
実施例１６３： （±）－１－［（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素及び実施例１６４： （±）－１－［（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
工程１： （±）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素
１－［シアノ－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液（ポンプＡ）、及び、ＺｎＢｒ２（３３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びアジ化ナトリウム（１２９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の溶液（ポンプＢ）を調製した。Ｖａｐｏｕｒｔｅｃシステムを用いて、２つの溶液を１：１の比率でステンレス鋼コイルリアクターに注入した。下記のパラメータを使用した：注入体積 ２ｍＬのＡ及び２ｍＬのＢ、温度１５０℃、圧力１６ｂａｒ、流量 合計０．２５ｍＬ／ｍｉｎ、滞留時間４０ｍｉｎ。集めた混合物を水、１Ｍ ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．２２。
工程２： （±）－１－［（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素及び（±）－１－［（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
（±）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（１４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＮＥｔ３（６１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を４０℃にて２時間撹拌した。ヨードメタン（２７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、反応混合物を４０℃にて一晩加熱した。反応液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、実施例１６３（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．１）及び実施例１６４（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．１）を得た。
実施例１６５： （±）－１－［（３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、炭酸セシウム（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びヨードメタン（４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、さらにｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分画した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．１。
（±）－１－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素を含む第２フラクションも単離した。
実施例１６６： （±）－１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－（６－ヨード－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－尿素
工程１： （±）－１－（１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）－３－（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素
６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－オール塩酸塩（１３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＣＤＩ（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を５０℃にて４ｈ撹拌した。（±）－１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をｒｔに冷まし、水とＥｔＯＡｃの間で分画した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ
、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、明黄色のレジンを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．２４。
工程２： （±）－６－（３－（１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）ウレイド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル メタンスルホネート
（±）－１－（１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）－３－（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮＥｔ３（６４μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、塩化メタンスルホニル（２７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られた明澄な溶液を０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。反応液をＤＣＭと水の間で分画した。水相をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を灰白色の半固体として得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．１６。
工程３： （±）－１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－（６－ヨード－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－尿素
（±）－６－（３－（１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）ウレイド）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル メタンスルホネート（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－ブタノン（２．１ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷まし、ヨウ化ナトリウム（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃にてさらに一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４ｇ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：７）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．０。
実施例１６７： １－［（Ｒ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素及び実施例１６８： １－［（Ｓ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
ラセミ体、（±）－１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素を分取用キラルＳＦＣ２法で分離して、実施例１６７（最初の溶出、ｔＲ＝１．９ｍｉｎ）及び実施例１６８（２番目の溶出、ｔＲ＝２．７ｍｉｎ）を得た。実施例１６７（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．１）及び実施例１６８（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．１）。
実施例１６９： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素（異性体１）及び実施例１７０： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素（異性体２）
ラセミ体、（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素を分取用キラルＨＰＬＣ１法で分離して、実施例１６９（最初の溶出、ｔＲ＝９．５ｍｉｎ）及び実施例１７０（２番目の溶出、ｔＲ＝１１．３ｍｉｎ）を得た。実施例１６９（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．２）及び実施例１７０
（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．１）。
実施例１７１： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素（異性体１）及び実施例１７２： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素（異性体２）
ラセミ体、（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素を分取用キラルＳＦＣ３法で分離して、実施例１７１（最初の溶出、ｔＲ＝５．７ｍｉｎ）及び実施例１７２（２番目の溶出、ｔＲ＝７．５ｍｉｎ）を得た。実施例１７１（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．２）及び実施例１７２（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１）。
実施例１７３： １－［（Ｓ）－１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素及び実施例１７４： １－［（Ｒ）－１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
ラセミ体、（±）－１－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素（実施例１２に記載の通りに製造。）を分取用キラルＳＦＣ４法で分離して、実施例１７３（最初の溶出、ｔＲ＝０．９ｍｉｎ）及び実施例１７４（２番目の溶出、ｔＲ＝１．５ｍｉｎ）を得た。実施例１７３（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．１）及び実施例１７４（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．１）。
実施例１７５： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｓ）－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素
ラセミ体、（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素を分取用キラルＳＦＣ４法で分離して、実施例１７５（最初の溶出、ｔＲ＝０．９ｍｉｎ）及び１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｒ）－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素（２番目の溶出、ｔＲ＝１．３ｍｉｎ）を得た。実施例１７５（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１）。
実施例１７６： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－尿素
ラセミ体、（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－尿素を分取用キラルＳＦＣ１法で分離して、１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｒ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－尿素（最初の溶出、ｔＲ＝４．３ｍｉｎ）及び実施例１７６（２番目の溶出、ｔＲ＝９．９ｍｉｎ）を得た。実施例１７６（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．１）。
実施例１７７： １－｛（Ｓ）－１－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素ラセミ体、（±）－１－｛１－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素を分取用キラルＳＦＣ５法で分離して、１－｛（Ｒ）－１－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素（最初の溶出、ｔＲ＝５．４ｍｉｎ）及び実施例１７７（２番目の溶出、ｔＲ
＝１２．５ｍｉｎ）を得た。実施例１７７（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１）。
実施例１７８： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素
ラセミ体、（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２，２，２－トリフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素を分取用キラルＳＦＣ６法で分離して、実施例１７８（最初の溶出、ｔＲ＝１．２ｍｉｎ）及び１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素（２番目の溶出、ｔＲ＝１．７ｍｉｎ）を得た。実施例１７８（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．１）。
実施例１７９： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｒ）－（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素
ラセミ体、（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素を分取用キラルＳＦＣ７法で分離して、実施例１７９（最初の溶出、ｔＲ＝１．３ｍｉｎ）及び１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｓ）－（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素（２番目の溶出、ｔＲ＝１．９ｍｉｎ）を得た。実施例１７９（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．１）。
実施例１８０： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素（異性体１）及び実施例１８１： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素（異性体２）
ラセミ体、（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素を分取用キラルＳＦＣ８法で分離して、実施例１８０（最初の溶出、ｔＲ＝３．２ｍｉｎ）及び実施例１８１（２番目の溶出、ｔＲ＝４．０ｍｉｎ）を得た。実施例１８０（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．１）及び実施例１８１（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．１）。
実施例１８２： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｓ）－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素及び実施例１８３： １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｒ）－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素
ラセミ体、（±）－１－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素を分取用キラルＳＦＣ９法で分離して、実施例１８２（最初の溶出、ｔＲ＝１．１ｍｉｎ）及び実施例１８３（２番目の溶出、ｔＲ＝１．５ｍｉｎ）を得た。実施例１８２（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．１）及び実施例１８３（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．１）。
実施例１８４： １－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素及び実施例１８５：
１－［（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル
］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
ラセミ体、（±）－１－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素を分取用キラルＳＦＣ１０法で分離して、実施例１８４（最初の溶出、ｔＲ＝２．０ｍｉｎ）及び実施例１８５（２番目の溶出、ｔＲ＝２．７ｍｉｎ）を得た。実施例１８４（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１）及び実施例１８５（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１）。
実施例１８６： １－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素
ラセミ体、（±）－１－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素を分取用キラルＳＦＣ１１法で分離して、１－［（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素（最初の溶出、ｔＲ＝１．０ｍｉｎ）及び実施例１８６（２番目の溶出、ｔＲ＝１．５ｍｉｎ）を得た。実施例１８６（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１）。
実施例１８７： １－［（Ｒ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
ラセミ体、（±）－１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素を分取用キラルＳＦＣ４法で分離して、実施例１８７（最初の溶出、ｔＲ＝１．０ｍｉｎ）及び１－［（Ｓ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素（２番目の溶出、ｔＲ＝１．５ｍｉｎ）を得た。実施例１８７（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１）。
実施例１８８： １－｛（Ｒ）－２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素
ラセミ体、（±）－１－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素を分取用キラルＳＦＣ１２法で分離して、実施例１８８（最初の溶出、ｔＲ＝２．３ｍｉｎ）及び１－｛（Ｓ）－２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素（２番目の溶出、ｔＲ＝３．０ｍｉｎ）を得た。実施例１８８（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．１）。
実施例１８９： １－［（Ｓ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素
ラセミ体、（±）－１－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素を分取用キラルＳＦＣ１３法で分離して、１－［（Ｒ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素（最初の溶出、ｔＲ＝１．５ｍｉｎ）及び実施例１８９（２番目の溶出、ｔＲ＝２．１ｍｉｎ）を得た。実施例１８９（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．１）。
実施例１９０： １－［（Ｓ）－１－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素
ラセミ体、（±）－１－［１－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エ
チル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素を分取用キラルＳＦＣ１４法で分離して、実施例１９０（最初の溶出、ｔＲ＝１．１ｍｉｎ）及び１－［（Ｒ）－１－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素（２番目の溶出、ｔＲ＝１．６ｍｉｎ）を得た。実施例１９０（ＬＣ－ＭＳ（１）：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．０）。
４－ニトロフェニル （３－（トリフルオロメチル）ベンジル）カーバメートの合成
３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．５０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４．３１ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１．７４ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：３７ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン１００％からヘプタン＋２０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、薄黄色の固体を得、それをさらにヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２中で粉砕して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；非イオン化。
下記のカーバメートを、適切なアミン又はアミン塩（ＨＣｌ又はＴＦＡ）誘導体を用いて、４－ニトロフェニル （３－（トリフルオロメチル）ベンジル）カーバメートについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000042
（±）－１－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成
工程１： （±Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び（±）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８２９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．１５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下により加えた。この溶液をｒｔにて２０時間撹拌した。黄色の溶液を水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０へ）で精製して、灰白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．９８。
工程２： （±）－Ｎ－（（ＲＳ）－１－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（±，Ｅ）－Ｎ－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジエチルエーテル中の３Ｍ メチルマグネシウムブロミド（１．２６ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下により加えた。混合物を０℃にて４時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。得られた懸濁液を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、薄黄色の濃厚なオイルを得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．０２。
工程３： （±）－１－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩
（±）－Ｎ－（（ＲＳ）－１－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．９ｍＬ）を加えた。混合物を０℃にて３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．０６。
下記のアミン塩を、適切なベンズアルデヒド誘導体を用いて、（±）－１－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩について記載した手順（工程１～３）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000043
（±）－シクロプロピル（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
工程１： （±，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド
３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び（±）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．６２ｇ、１３ｍｍｏｌ
、１．３ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．３１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下により加えた。この溶液をｒｔにて２０時間撹拌した。黄色の溶液を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：８０ｇ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：２５へ）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．２３。
工程２： （±）－Ｎ－（（ＲＳ）－シクロプロピル（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（±，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（８３２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に、２－メチルテトラヒドロフラン中の１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下により加えた。混合物を０℃にて６時間撹拌した。反応を１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で注意深くクエンチした。得られた懸濁液を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ６０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．２７。
工程３： （±）－シクロプロピル（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（±）－Ｎ－（（ＲＳ）－シクロプロピル（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔにて１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、薄黄色の固体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．２６。
下記のアミン塩を、工程１において適切なベンズアルデヒド誘導体及び工程２において適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いて、（±）－１－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩について記載した手順（工程１～３）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。
Figure 2023523402000044
（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
工程１： （±，Ｅ）－Ｎ－（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０７ｇ、５ｍｍｏｌ
、１ｅｑ）及び（±）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８２９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．１５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下により加えた。この溶液をｒｔにて２２時間撹拌した。黄色の溶液を水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０：４０へ）で精製して、黄色のオイルを得、これは放置すると固化した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．２０。
工程２： （±）－Ｎ－（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（±，Ｅ）－Ｎ－（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（１４０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、白色の固体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．２２。
工程３： （２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（±）－Ｎ－（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７４５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を加えた。混合物を０℃にて３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、薄黄色の固体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．２８。
下記のアミン塩を、適切なベンズアルデヒド誘導体を用いて、（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩について記載した手順（工程１～３）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000045
（４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
工程１： （±，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
４－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１．３５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（±）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（６３６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．７３ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をろ過した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を水（１ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．８７。
工程２： （±）－Ｎ－（４－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（±，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋１５％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃへ）で精製して、無色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．０１。
工程３： （±）－２－メチル－Ｎ－（４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジル）プロパン－２－スルフィンアミド
（±）－Ｎ－（４－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びヘプタン中の１Ｍジメチル亜鉛溶液（３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を順番に加えた。混合物を５０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２ｘ１５ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：２４ｇ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋３０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃへ）で精製して、茶色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．８１。
工程４： （４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（±）－２－メチル－Ｎ－（４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジル）プロパン－２－スルフィンアミド（２１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．２２。
（５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタ
ンアミン塩酸塩の合成
工程１： （±，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び（±）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（３１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をろ過した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を水（１ｘ２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．０６。
工程２： （±，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２，２，２－トリフルオロエタノール（０．１３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（７６．３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、（±，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。添加の完了に伴い、冷却バスを除き、混合物を８０℃にて一晩加熱した。反応混合物をｒｔに冷まし、水とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：２４ｇ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋２８％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、茶色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．９６。
工程３： （±）－Ｎ－（（５－ブロモ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（±，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．００。
工程４： （±）－２－メチル－Ｎ－（（５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド
（±）－Ｎ－（（５－ブロモ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びヘプタン中の１Ｍジメチル亜鉛溶液（２．５７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を順番に加えた。混合物を５０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２ｘ１５ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：２４ｇ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋９０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：
３２５．２２。
工程５： （５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩
（±）－２－メチル－Ｎ－（（５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．４４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．２４。
４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
３－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（４８５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び炭酸セシウム（２．２７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（０．７７ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、さらにｒｔにて１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：１２ｇ、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８：２）で精製して、わずかに黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。
下記のアルデヒドを、適切なフェノール誘導体を用いて、４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000046
（±）－１－（３－（メチルスルホニル）フェニル）エタン－１－アミン トリフルオロアセテートの合成
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（１－（３－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）カーバメート
３－ブロモフェニルメチルスルホン（３５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のａｎｈ．ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ－ＤＬ－アラニン（４３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（９７５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ＮｉＣｌ２・グライム（ｇｌｙｍｅ）（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌しながら、Ｎ２で脱気した。次いで、得られた混合物を、青色ＬＥＤ照射下で、ｒｔにて一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、５０ｘ１５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： （±）－１－（３－（メチルスルホニル）フェニル）エタン－１－アミン トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（１－（３－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）カーバメート（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．２７。
下記のアミン塩を、適切なブロミド及びＢｏｃ－保護アミノ酸誘導体を用いて、（±）－１－（３－（メチルスルホニル）フェニル）エタン－１－アミン トリフルオロアセテートについて記載した手順（工程１及び２）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000047
（±）－２－イソプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－イソプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カーバメート
３－ブロモベンゾトリフルオリド（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のａｎｈ．ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（プロパン－２－イルオキシ）プロパン酸（５８６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（９７５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ＮｉＣｌ２・グライム（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌しながら、Ｎ２で脱気した。得られた混合物を、青色ＬＥＤ照射下で、ｒｔにて一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、５０ｘ１５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．２５。
工程２： （±）－２－イソプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－イソプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カーバメート（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５７μＬ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．２３。
下記のアミン塩を、適切なブロミド及びＢｏｃ－保護アミノ酸誘導体を用いて、（±）－２－イソプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩について記載した手順（工程１及び２）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000048
４－ブロモ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジンの合成
４－ブロモ－６－ヒドロキシピリミジン（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１．７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋１２％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、無色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；非イオン化。
下記のブロミドを、適切なヒドロキシ誘導体を用いて、４－ブロモ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジンについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000049
４－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン トリフルオロアセテートの合成
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （４－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カーバメート
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イソニコチノニトリル（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のバイアルに、４－（ｂｏｃ－アミノ）テトラヒドロピラン－４－カルボン酸（２２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、フッ化セシウム（１４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＩｒ（ｐ－Ｆ（ｔ－Ｂｕ）－ｐｐｙ）３（５．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌しながら、Ｎ２で脱気した。次いで、得られた混合物を、青色ＬＥＤ照射下で、ｒｔにて一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．２１。
工程２： ４－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル （４－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カーバメート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（８１μＬ、１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．２５。
２－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－２－アミンの合成
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カーバメート
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－カルボニトリル（１１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のバイアルに、ｂｏｃ－２－アミノイソ酪酸（３７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、フッ化セシウム（２８３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＩｒ（ｐ－Ｆ（ｔ－Ｂｕ）－ｐｐｙ）３）（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌しながら、Ｎ２で脱気した。次いで、得られた混合物を、青色ＬＥＤ照射下で、ｒｔにて一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．２９。
工程２： ２－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－２－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カーバメート（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＴＦＡ（７１μＬ、０．９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、次いでｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を粗製のままで次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．３０。
下記のアミンを、適切なニトリル及びＢｏｃ－保護アミノ酸誘導体を用いて、２－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－２－アミンについて記載した手順（工程１及び２）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000050
（±）－２－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン トリフルオロアセテートの合成
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－メトキシ－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－メトキシ－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）カーバメート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、酸化銀（Ｉ）（１５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３．９ｅｑ）及びヨードメタン（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を５０℃にて一晩加熱した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．２３。
工程２： （±）－２－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－メトキシ－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）カーバメート（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．２４。
（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタンアミンの合成工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （３－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ベンジル）カーバメート
３－（Ｎ－ｂｏｃ－アミノメチル）フェニルボロン酸（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２－ブロモ－３，３，３－トリフルオロ－１－プロペン（０．１９ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、１．１８ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、２．８０ｅｑ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１８ｅｑ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２で５ｍｉｎ脱気した。次いで、混合物を７０℃にて一晩加熱した。反応混合物をｒｔに冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： ｔｅｒｔ－ブチル （３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）カーバメート
２，４，５，６－テトラ（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）イソフタロニトリル（５．９ｍｇ、７．５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びトリエチルアミン－２－（ヨードメチル）－２λ５－２，２’－スピロビ［ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサシロール］（１０９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル （３－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ベンジル）カーバメート（４５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌しながら、Ｎ２で脱気した。次いで、得られた混合物を、青色ＬＥＤ照射下で、ｒｔにて５時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、茶色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。
工程３： （３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチル （３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）カーバメート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＴＦＡ（６１μＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、次いでｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、無色のオイルを得た。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．２６。
２－（アミノメチル）－４－（トリフルオロメチル）フェノールの合成
２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（３．０８ｇ、４０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。３つの酸性水相を合わせて、２５％ＮＨ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（５ｘ６０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、白色の固体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．１８。
（±）－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）メタンアミンの合成
工程１： （±）－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル
１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（６２７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。３，５－ジフルオロベンゾニトリル（７０３ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下により加えた。添加の完了に伴い、冷却バスを除き、混合物をｒｔにて１．５時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：８０ｇ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：１０へ）で精製して、無色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： （±）－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）メタンアミン
ＬｉＡｌＨ４（２８８ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、（±）－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル（５９０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。混合物を、０℃にて１時間、さらにｒｔにて１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通してろ過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を真空下で部分的に濃縮した。得られた水相を１Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、薄黄色のオイルを得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．１２。
（±）－１－（３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の合成
工程１： （±）－３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル
１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（６２７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌
した。３－フルオロベンゾニトリル（６１８ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下により加えた。添加の完了に伴い、冷却バスを除き、混合物をｒｔにて７２時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：８０ｇ、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：１５へ）で精製して、無色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： （±）－１－（３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩
（±）－３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．１５ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の、－７８℃で冷却した溶液に、エーテル中の３Ｍエチルマグネシウムブロミド（２．６ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下により加えた。この溶液を－７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ｒｔに温まるようにした。三フッ化ホウ素エーテラート（０．９２ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物をｒｔにて１時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。１０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を二相混合物に加えた。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）中に溶解し、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得、これは放置すると固化した。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．１９。
（±）－１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミンの合成
工程１： １－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オン
２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－カルボニトリル（４５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．０）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド（１．８４ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下により加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。得られた混合物を１０％酢酸水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０へ）で精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： （±）－１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミン
１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オン（１７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（３５７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．３２。
下記のアミンを、適切なニトリル誘導体を用いて、（±）－１－（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－アミンについて記載した手順（工程１及び２）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000051
４－（アミノメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－アミンの合成
２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）イソニコチノニトリル（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、ラネーニッケルカートリッジ（３ｃｍ）を用いて、８０℃、３０ｂａｒにて、０．３ｍＬ／ｍｉｎの流速で、１００％Ｈ２モード下、ＨＣｕｂｅ－Ｐｒｏ内を循環させた。次いで溶媒を真空下で除いた。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．２０。
下記のアミンを、適切なニトリル誘導体を用いて、４－（アミノメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－アミンについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000052
（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩の合成
工程１： ６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロエタノール（２．３３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１．３７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した。次いで、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（３．８０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を０℃にて２０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
工程２： ｔｅｒｔ－ブチル （（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）メチル）カーバメート
６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル（５．５０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｎ２下で、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１．３１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を順番に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（７．２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ、７．０ｅｑ）を、１０ｍｉｎにわたって小分けして加えた。混合物をｒｔに温まるようにし、ｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。ジエチレントリアミン（２．９４ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：２２０ｇ、流速：１５０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．２０。
工程３： （６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル （（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）メチル）カーバメート（２．９０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、さらにｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．２０。
下記のアミン塩を、適切なニトリル誘導体を用いて、（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩について記載した手順（工程１～３）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000053
（±）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イソニコチノニトリルの合成
１，１，１－トリフルオロ－２－プロパノール（６４７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。２－フルオロイソニコチノニトリル（６４３ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下により加えた。添加の完了に伴い、冷却バスを除き、混合物をｒｔにて一晩撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。
下記のニトリルを、適切なフルオロ又はクロロ誘導体及び適切なアルコール誘導体を用いて、（±）－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イソニコチノニトリルについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000054
（±）－２－（（３－（ジメチルアミノ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イソニコチノニトリルの合成
３－（ジメチルアミノ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（４２５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１２１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。２－フルオロイソニコチノニトリル（３００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下により加えた。添加の完了に伴い、冷却バスを除き、混合物を６０℃にて一晩撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、無色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．１９。
下記のニトリルを、適切なフルオロ誘導体を用いて、（±）－２－（（３－（ジメチルアミノ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イソニコチノニトリルについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000055
２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）イソニコチノニトリルの合成
２－フルオロイソニコチノニトリル（２５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の溶液に、メチル－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－アミン塩酸塩（３２９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＮＥｔ３（０．６１ｍＬ、４．４ｍ
ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を順番に加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下、１７０℃にて５時間撹拌した。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．２４。
下記のニトリルを、適切なフルオロ誘導体を用いて、２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）イソニコチノニトリルについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000056
５－メトキシ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－カルボニトリルの合成
工程１： ４－クロロ－５－メトキシ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン
２，２，２－トリフルオロエタノール（０．２２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。得られた混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した。次いで、４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた混合物を４５℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．９９。
工程２： ５－メトキシ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
４－クロロ－５－メトキシ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン（４６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、シアン化亜鉛（２５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を、窒素気流で１０ｍｉｎ脱気した。次いで、混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：１２ｇ、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋２０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、明茶色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．１１。
（３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）メタンアミンの合成
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ベンジル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）ベンジルカーバメート（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、フッ化カリウム（２４６
ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、４．２ｅｑ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（７７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（５４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２－フルオロピリジン（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌しながら、Ｎ２で脱気した。次いで、得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： （３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）メタンアミン
ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ベンジル）カーバメート（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＴＦＡ（９０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ、次いでｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．２６。
３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン－３－アミン塩酸塩の合成
工程１： （±）－２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド
３－オキセタノン（２８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（±）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をｒｔにて加えた。次いで、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．９６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下により加え、得られた混合物をｒｔにて１ｈ３０撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、二相混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液の層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機相を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、薄黄色の液体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．３５。
工程２： （±）－２－メチル－Ｎ－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
３－ブロモベンゾトリフルオリド（０．３１ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、－７８℃で冷却した溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（０．８ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を滴下により加えた。この溶液を－７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、（±）－２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、得られた混合物を－７８℃にて１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ｒｔに温まるようにし、ｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、混合物を水（１３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：１２ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋２０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ １００％へ）で精製して、無色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．９７。
工程３： ３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン－３－アミン塩酸塩
（±）－２－メチル－Ｎ－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を０℃にて５ｍｉｎ撹拌した。溶媒を真空下で除いて、灰白色の固体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．２３。
（±）－１－アミノ－２－メチル－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－オールの合成
工程１： メチル （±）－２－（２，２，２－トリフルオロアセタミド）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート
メチル ２－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート塩酸塩（５６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、薄オレンジ色のオイルを得、これは放置すると固化した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： （±）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセタミド
メチル （±）－２－（２，２，２－トリフルオロアセタミド）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（６６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（６．７ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を滴下により加えた。得られた混合物を０℃にて２ｈ３０撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２ｍＬ）の添加によりクエンチした。水及びＤＣＭを加え、層を分離した。水相をＤＣＭで抽出し（２ｘ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、緑色のオイルを得た。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０７。
工程３： （±）－１－アミノ－２－メチル－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－オール
（±）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセタミド（６１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１９９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加えた。得られた混合物を５０℃まで加熱し、この温度にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水を加えた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、薄緑色のオイルを得た。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．２５。
５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン塩酸塩の合成
工程１： ６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オール
２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３．５０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（２２７ｍＬ）中の溶液に、臭化ベンジル（３．０４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。ベージュ色の懸濁液を８０℃にて２．５ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷まし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．４ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。反応混合物をｒｔにて０．５ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を水相とＥｔＯＡｃの間で分画した。層を分離した。水相を０℃に冷却し、２４％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９－１０まで塩基性化した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液をろ過して、白色の固体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．２６。
工程２： ２－ベンジル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン
６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オール（１．４９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（３２２ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物を、０℃にて１５ｍｉｎ、さらにｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１．１８ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下により加え、得られた混合物をゆっくりとｒｔに温め、ｒｔにて２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：１２ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋２０％ＥｔＯＡｃからヘプタン＋５０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、明黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．１１。
６－ベンジル－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンを含む２番目のフラクションも単離した。
工程３： ５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン塩酸塩
２－ベンジル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（４３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（１１ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（０．３ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌し、次いで１１０℃まで加熱し、この温度にて１．５ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、クロロギ酸１－クロロエチル（０．３ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応混合物をｒｔにて１０ｍｉｎさらに撹拌し、次いで１１０℃に加熱し、この温度にて１ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に取り、混合物を７０℃まで加熱し、この温度にて３ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）中に溶解し、３０ｍｉｎ撹拌した。白色の沈殿物をろ過により回収し、ＨＶ下で乾燥して、白色の固体を得た。本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．２０。
（±）－１－（メトキシメチル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの合成
工程１： （Ｅ）－１－（２－ニトロビニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び酢酸アンモニウム（２０１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のニトロメタン（２．９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、２２．４ｅｑ）中の混合物を、９５℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水とＤＣＭの間で分画した。水相をＤＣＭで抽出し（２ｘ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：１２ｇ、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、明黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：非イオン化。
工程２： ２－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エタン－１－アミン
（Ｅ）－１－（２－ニトロビニル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（３２５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｎ２下で、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を、５ｍｉｎにわたって滴下により加えた。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、次いでゆっくりとｒｔに温め、ｒｔにて３ｈさらに撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（０．１８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．１８ｍＬ）及び水（０．５３ｍＬ）で注意深くクエンチした。得られた懸濁液をｒｔにて一晩撹拌した。得られた赤色の沈殿物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、明オレンジ色の半固体を得、本生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．１７。
工程３： ２－メトキシ－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェネチル）アセタミド
２－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エタン－１－アミン（３０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及び、メトキシアセチルクロリド（７９μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（６．２ｍＬ）中の溶液を順番に加えた。得られた混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ
ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．２６。
工程４： １－（メトキシメチル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン
２－メトキシ－Ｎ－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェネチル）アセタミド（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のオキシ塩化リン（Ｖ）（０．２４ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）中の溶液に、五酸化リン（３９μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１０５℃にて２ｈ、さらにｒｔにて一晩、そして１０５℃にて５ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷まし、クラッシュアイス上に注いだ。得られた混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．０８。
工程５： （±）－１－（メトキシメチル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
１－（メトキシメチル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を少しずつ加えた。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで洗浄した。水層を濃縮して、灰白色の固体を得た。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．１８。
（±）－２－アミノ－Ｎ－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタミド トリフルオロアセテートの合成
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カーバメート
Ｎ－ｂｏｃ－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－ＤＬ－グリシン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌した。粗製の混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．２９。
工程２： （±）－２－アミノ－Ｎ－メチル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタミド トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル （±）－（２－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カーバメート（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。得られた溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．２３。
２－（メチルスルホニル）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミンの合成
工程１： ２－（メチルスルホニル）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン
３－（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジオキサン（０．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で、メタンスルフィン酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をｒｔにて加えた。反応混合物を１００℃にて２．５ｈ加熱した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：４ｇ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋５０％（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ ８：２）へ）で精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： ２－（メチルスルホニル）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン
２－（メチルスルホニル）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（２３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を４０℃にて２４ｈ、さらに６０℃にて５日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（１ｘ５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製の混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１１。
（±）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１－アミンの合成
５－アセチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン（５０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（４．６３ｇ、６０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６６ｍｇ、９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を６０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（１ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．２８。
下記のアミンを、適切なケトン誘導体を用いて、（±）－１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エタン－１－アミンについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000057
３－オキソ－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリルの合成３－（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミド（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｎ２下で、シアン化カリウム（１６９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：１２ｇ、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋４５％ＴＢＭＥ）で精製して、明黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；非イオン化。
下記のニトリルを、適切なブロミド誘導体を用いて、３－オキソ－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリルについて記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳデータを下記の表に記載する。使用したＬＣ－ＭＳ条件はＬＣ－ＭＳ（２）であった。
Figure 2023523402000058
（±）－２－（メチルスルホニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン フォルメート（ｆｏｒｍａｔｅ）の合成
工程１： ２－（メチルスルホニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン
３－（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミド（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で、メタンスルフィン酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をｒｔにて加えた。反応混合物を還流下で１．５ｈ加熱した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラム：１２ｇ、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋２０％ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ ８：２）で精製して、ベージュ色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；非イオン化。
工程２： （±）－２－（メチルスルホニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン フォルメート
２－（メチルスルホニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（２３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（１．３６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を順番に加えた。得られた混合物を６０℃にて４日間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製の混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．０８。
２－（２－メトキシエトキシ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミンの合成
２－アミノ－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エタノール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。２－ブロモエチルメチルエーテル（３４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分画した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗製の混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（２）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．１３。
（±）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成
３－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２－メチルテトラヒドロフラン中の３．４Ｍメチルマグネ
シウムブロミド溶液（５．１１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。混合物をｒｔにて２時間撹拌した。反応液を１５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＮａＢＨ４（４３８ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物をｒｔにて一晩撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をｒｔにて５ｍｉｎ撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌで粉砕し、この懸濁液を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．３４。
絶対立体化学の決定
実施例１９０、１－［（Ｓ）－１－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素（（Ｒ）エナンチオマーよりも高活性である。）のＣＨＣｌ３中の濃縮溶液中にゆっくりとヘプタンを拡散させることにより、Ｘ線結晶構造解析を行い、その絶対立体化学を決定するのに適切な単結晶を得た。ベンジル位に置換基を有する他の実施例で、キラルクロマトグラフィーにより得られたものの立体化学は同様に特定した。すなわち、より活性の高い異性体は実施例１９０と同じ立体化学を有するものとした。
ＩＩ． 生物学的試験
Ａ） ラット振動試験（Ｒａｔ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）：
試験原理
この試験は、胎児ラット脳からの初代神経細胞培養を用いた、てんかん発作を模倣するように設計された機能性表現型試験（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｓｓａｙ）である。上記初代神経細胞培養は、３８４－ウェルプレートに高密度で培養すると、機能性神経回路網を形成し、これは同期細胞内カルシウム濃度振動を生成させる。てんかん表現型は、ニューロンをマグネシウムを含まないアッセイバッファー中でインキュベートすることにより誘発され、ＮＭＤＡ受容体活性化の確率を増大させ、細胞内カルシウム振動の振動数及び振幅の増大を引き起こす。ニューロンをカルシウム指示ダイ、Ｆｌｕｏ－８ＡＭ（Ｔｅｂｕ－ｂｉｏ）とインキュベートすると、ニューロンカルシウム振動（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃａｌｃｉｕｍ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ（蛍光プレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、リアルタイムでモニターすることができる。これらの記録を用いて抗てんかん薬の効果を定量することができる。Ｋｖ７チャネルを直接的又は間接的に活性化する化合物の抗てんかん効果は、Ｋｖ７チャネルブロッカー、ＸＥ－９９１により調節することができる。この試験は、以下の変更を加えて、前記した通りに行った（Ｐａｃｉｃｏ Ｎ、Ｍｉｎｇｏｒａｎｃｅ－Ｌｅ Ｍｅｕｒ Ａ． Ｎｅｗ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ９（１）２０１４）。
ニューロン培養
実験動物の取り扱いはスイス施設ガイドライン（ｓｗｉｓｓ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に準拠した標準手順に従った。解離神経細胞培養（Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）を、胎児期（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔａｇｅ）Ｅ１８のＷｉｓｔａｒ系ラット胎児の大脳皮質から得た（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）。深く麻酔（イソフルラン）をかけたラットから、帝王切開（ｃａｅｓａｒｉａｎ ｓｕｒｇｅｒｙ）により子宮角を除き、頭切除により安楽死させた。胎児は鉗子を閉じること（ｃｌｏｓｉｎｇ ｆｏｒｃｅｐｓ）により頭部を除去した。脳を単離し、双眼鏡を用いて光学制御下で氷冷ＰＢＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中
で１つずつ解剖した。髄膜、嗅球及び基底核を除いた。（なお海馬を含む）半球皮質をピンセットで小片に切り分け、予め冷却したＨｉｂｅｒｎａｔｅ－Ｅ培地（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中でアイス上に置いた。次いで、上記半球を、１５Ｕ／ｍＬのパパイン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）を含む１０ｍＬのＨｉｂｅｒｎａｔｅ－Ｅ中で、１０ｍｉｎごとに穏やかに混ぜながら３０℃にて２５ｍｉｎインキュベートした。次いで、４Ｕ／ｍＬのｒＤＮアーゼＩ（Ａｍｂｉｏｎ）の存在下、ゲノムＤＮＡを、インキュベーションを延長することにより３７℃において１０ｍｉｎの間に消化させた。次いで、得られた懸濁液を８００ｇで５ｍｉｎ遠心し、細胞ペレットを２ｍＬのＨｉｂｅｒｎａｔｅ－Ｅ中に再懸濁し、プラスチック製パスツールピペットで１０回吸引・排出を行うことにより穏やかに解離させ、均一な細胞懸濁液を得た。この懸濁液を、７０μｍの細胞ストレーナー（ｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎｅｒ）（ＭＡＣＳ（登録商標）ＳｍａｒｔＳｔｒａｉｎｅｒ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を通して速やかにろ過し、１０ｍＬのＨｉｂｅｒｎａｔｅ－Ｅ中に集め、８００ｇで５ｍｉｎ遠心した。細胞ペレットを、２％のＢ－２７、０．５ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ－Ｉ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中に再懸濁し、３０００００細胞／ｍＬの最終濃度に希釈した。細胞を播く１日前に、３８４ウェルプレートを２５μＬ／ウェルの０．１％ポリ－Ｌ－リジン溶液（Ｓｉｇｍａ）でコートし、３７℃にて一晩インキュベートし、滅菌蒸留水で２回洗浄し、室温で＞２ｈ乾燥させた。ニューロンを、３８４ウェル黒色透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内に、５０μ／Ｌウェルで、１５０００細胞／ウェルの密度で播き、次いでインキュベータ内に、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％の湿度で８～１０日間維持した。３及び７日後に、４０％の培地を滅菌条件下で新しいものに換えた。
ラット振動試験のプロトコル
試験プレートに播いたニューロンを、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６プレート洗浄機を用いて、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び２ｍＭのＣａＣＩ２（Ｓｉｇｍａ）を添加、ｐＨ７．４）（以下、試験バッファーと呼ぶ。）で洗浄した。ニューロンを、３７℃、５％ＣＯ２下で１５ｍｉｎ、試験バッファー中で１μＭのＦｌｕｏ－８ＡＭでロードした。次いで、ダイを含むバッファーを除き、試験プレートをＢｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６洗浄機を用いて試験バッファーで３回洗浄し、５０μＬの試験バッファー中で室温にて２５ｍｉｎ平衡化した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａを用いて１秒に１回取得した蛍光変動の運動曲線（ｋｉｎｅｔｉｃ ｃｕｒｖｅｓ）は、ニューロンカルシウム振動を反映する。記録は２０ｍｉｎ隔てた２つの相で行い、２種のデータ、「Ａｃｕｔｅ」及び「２０ｍｉｎ」を取得した。「Ａｃｕｔｅ」取得相において、蛍光は、ＫＶ７チャネルブロッカーＸＥ－９９１の存在下又は非存在下において５００ｓｅｃの間にわたって記録した。試験化合物は取得開始後２５０ｓｅｃで加えた。化合物を加えてから２０ｍｉｎ後に、カルシウム振動を４００ｓｅｃの間再び記録し、これは「２０ｍｉｎ」取得相に対応する。
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に１０ｍＭの濃度で調製した。化合物の５倍段階希釈液をまずＤＭＳＯ中に調製した。次いで、化合物を、０．１％の脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）を添加した試験バッファーで希釈し、ニューロンに対して１２８ｐＭ～１０μＭの最終化合物濃度とした。Ｋｖ７チャネルブロッカーＸＥ－９９１（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ）は、０．１％の脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを含む試験バッファーで直接希釈して、試験プレート内で１０μＭの最終濃度となるようにした。
分析
時系列データをＳｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓ（登録商標）ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてエクスポートし、Ｏｒｂｉｔソフトウェア（Ｉｄｏｒｓｉａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｌｔｄ．）を用いて自社分析ソフトウェアに適合するフォーマットに変換した。次いで、ＨＴＳｔｕｄｉｏ（Ｉｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｌｔｄ．）を用いて、ハイパスフィルターを適用することによりシグナルを平坦化し、すべての時点及び化合物濃度に対して曲線下面積（ＡＵＣ）の計算を可能にした。これにより、「Ａｃｕｔｅ」相及び「２０ｍｉｎ」相（「ＩＣ５０ａｃｕｔｅ」及び「ＩＣ５０２０ｍｉｎ」）の双方において、以下に記載するようにＩＣ５０Ｓｔｕｄｉｏ（Ｉｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｌｔｄ．）を用いて効果（ＩＣ５０）を計算することが可能になった。注：あるいは、シグナル平坦化及びＩＣ５０の計算は、それぞれ、Ｗａｖｅ ＭｅｔｒｉｃのＩｇｏｒ Ｐｒｏ（登録商標）（「ｍｏｖｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ」フィルター）及びＧｒａｐｈＰａｄのＰｒｉｓｍ ７．０等の市販のソフトウェアを用いて行うことができる。
－ 「ＩＣ５０ａｃｕｔｅ」：化合物添加前後のＡＵＣ蛍光の比を用いて、４パラメータによる非線形回帰分析を用いた濃度－反応曲線（阻害）を作成した。
－ 「ＩＣ５０２０ｍｉｎ」：化合物添加から２０ｍｉｎ後に測定した蛍光のＡＵＣを用いて、４パラメータによる非線形回帰分析を用いた濃度－反応曲線（阻害）を作成した。
ＩＣ５０値は、ベヒクルの存在下におけるニューロン振動（トッププラトー（ｔｏｐ ｐｌａｔｅａｕ））の５０％を阻害する化合物濃度に相当する。最大阻害は振動の完全な停止に相当し（ボトムプラトー（ｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅａｕ））、これは１００μＭのカルバマゼピン（Ｓｉｇｍａ）の添加により得られた。
シフト値は以下のように計算した：シフト値＝（１０μＭのＸＥ－９９１の存在下におけるＩＣ５０ａｃｕｔｅ値［ｎＭ］）／（ＩＣ５０ａｃｕｔｅ値［ｎＭ］）。ＸＥ－９９１存在下におけるＩＣ５０を計算できない場合には、最小シフト値を以下のように計算した：シフト値＝（最大試験濃度［ｎＭ］）／（ＩＣ５０ａｃｕｔｅ値［ｎＭ］）、そしてシフト値に「＞」を付した。
Figure 2023523402000059
Figure 2023523402000060
Figure 2023523402000061
Ｂ） ＫＶ７．２／３試験
ＨＥＫ２９３細胞を適切なイオンチャネルｃＤＮＡ（ヒトＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子）で安定にトランスフェクトした。細胞を、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン及び選択用抗生物質を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２（Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ－１２）中で培養した。ＦＬＩＰＲ試験手順：ＦＬＩＰＲ試験については、細胞を、３８４ウェル黒色透明底マイクロタイタープレート（ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔ Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｌａｔｅ）内に１ウェル当たり１５０００～３００００細胞播いた。細胞を３７℃にて、一晩又は細胞がウェル内で蛍光試験における使用に十分な密度に達するまで（ほぼコンフルエントな単層シート）、インキュベートした。アゴニストの使用により引き起こされる蛍光の変化をＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａを用いて記録し、Ｓｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓ（登録商標）４．２ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて表示した。試験は、ＦＬＩＰＲカリウムアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、メーカーの使用説明書に従って行った。ダイローディング：増殖培地を除き、室温で６０ｍｉｎ、２０μＬのダイローディングバッファで置き換えた。ＦＬＩＰＲによる記録（アゴニストモード）：試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中に３３．３ｍＭの濃度で調製した。刺激バッファ（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）（５ｍＭのＴＩ＋を含むＫ＋非含有バッファ）中に調製した、５ｘ濃縮試験、ベヒクル又は対照化合物溶液５μＬを、各ウェルに加え、蛍光の記録を５ｍｉｎ続けた。試験又は対照化合物のＫＶ７チャネルに対するアゴニスト効果（ＥＣ５０及び％効果）を以下のように測定した：生データをＳｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓ（登録商標）４．２ソフトウェアを用いてエクスポートし、蛍光データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ
Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、レドモンド、ＷＡ）を用いて分析した。試験化合物の反応を、０．０３～１００μＭの範囲の濃度で試験した対照化合物フルピルチン（Ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の最大反応の％として表した。濃度－反応データをＨｉｌｌ式にあてはめた。単純結合モデル（ｓｉｍｐｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｅｌ）を仮定して、非線形最小二乗フィットを行った。場合によっては、フィットにおいて標準偏差による加重を行った。フィットパラメータに関する推定は行わなかった；フィットパラメータはアルゴリズムにより決定した。
Figure 2023523402000062
ＩＩＩ． 薬理学的実験
製剤及び投与。
化合物を、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）１０％／０．５％メチルセルロースの水溶液（ＭＣ０．５％）９０％で製剤化した。まず、薬剤をＰＥＧ４００中に溶解し、次いでＭＣ０．５％中に懸濁させて、Ｘｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ（Ｘについては表を参照されたい。）の強制経口投与用とした。
全般性けいれん発作の聴原発作感受性マウスモデル
１． 手順：２日間の順応化の後、雄性幼若ＤＢＡ／２Ｊマウス（２２－２４日齢）に聴覚発作を誘発する。各マウスを個別に暴露チャンバー、防音ボックス内の半球状アクリルガラスドーム（直径：５０ｃｍ）に入れる。防音ボックスは２つのハウスライト及びカメラシステム（ＵｎｉｂｒａｉｎのＦｉｒｅ－Ｉ）を備え、行動上の発作反応（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を観察し、記録する。６０秒間慣らした後、上記ドームの頂部中央に設置したスピーカーより、刺激、１１０ｄＢの１５～２０ｋＨｚの混合周波数音（ＳＡＳＬａｂ Ｌｉｔｅ、Ａｖｉｓｏｆｔ Ｂｉｏａｃｏｕｓｔｉｃｓ）を流す。刺激は、最大６０秒間又はマウスが後肢の強直性伸展を示すまで加える。発作は下記のように分類する：ステージ０、正常行動；ステージ１、ワイルドランニング（ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇ）；ステージ２、全般性間代；ステージ３、後肢の強直性伸展。
２． 化合物の試験：聴原全般性けいれん発作に対する化合物の急性効果を、無作為に振り分けた８～１０匹のマウスの独立した群で評価する。化合物又はベヒクルの経口投与後に、音の暴露の間の最大発作ステージを評価する。化合物は刺激に対する暴露の１時間前に与える。各マウスを聴覚刺激に１回のみ暴露し、その後ＣＯ２吸引により安楽死させる。
Figure 2023523402000063
扁桃体（Ａｍｙｇｄａｌａ）－キンドリングラットモデル：
１． 手順：成体雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、オランダ又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ、ドイツ；体重３００～３５０ｇ）に、イソフルラン麻酔下、定位固定法で、ねじれ（ｔｗｉｓｔｅｄ）双極プラスチックコートステンレス電極（ＭＳ３３３－２－ＢＩＵ １０ｍｍ、Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ）を右扁桃体基底外側部内に埋め込む。電極を配置するために、頭蓋骨に穿孔を行い、電極を右扁桃体基底外側部内に下げ（ブレグマから：前後方向（ＡＰ）：－２．５ｍｍ、内外側（ＭＬ）：－３．５ｍｍ、背腹側（ＤＶ）：－８．６ｍｍ；α＝１０°）、スクリュー及び歯科用アクリレートで頭蓋骨に固定した。１週間の回復期間の後、それらを毎日管理し、キンドリング設定に１週間にわたって慣らした。キンドリング手法：キンドリングセッションでは、各ラットを個別に滑らかなアクリルプラスチック丸底ボール（φ３６ｃｍ、高さ３６ｃｍ、ＢＡＳｉ ｍｏｖｅｍｅｎｔ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｃａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）内に入れ、頭蓋内に埋め込んだ電極を刺激装置（ＳＴＧ４００８、Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ）及び記録機器（ＰｏｗｅｒＬａｂ ８／３５、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ）にケーブル（３３５－３４０／３（Ｃ）、Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ）を介して接続した。キンドリング手順では、各ラットを一日に１回電気刺激に暴露し、惹起された発作の行動症状を観察し、修飾Ｒａｃｉｎｅスケール（ステージ０、停止（ａｒｒｅｓｔ）、激しい震え（ｗｅｔ ｄｏｇ ｓｈａｋｅｓ）、正常行動；ステージ１、顔面けいれん：鼻、唇、眼；ステージ２、咀嚼、点頭（ｈｅａｄ ｎｏｄｄｉｎｇ）；ステージ３、前肢間代（ｆｏｒｅｌｉｍｂ ｃｌｏｎｕｓ）；ステージ４、後肢による立ち上がり（ｒｅａｒｉｎｇ）、前肢上への転倒（ｆａｌｌｉｎｇ ｏｎ ｆｏｒｅｌｉｍｂｓ）；ステージ５、後肢による立ち上がり、横転又は後転（ｆａｌｌｉｎｇ ｏｎ ｓｉｄｅ ｏｒ ｂａｃｋ）、ローリング）に従って分類した。電気刺激は、１－ｍｓの長さの５０Ｈｚの矩形波二相性パルスを４００μＡの強度（閾値上強度（ｓｕｐｒａｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ））で１ｓ持続させることからなる。刺激は、少なくとも１０回の連続キンドリングセッションにおける電気刺激により、各ラットが完全にキンドルされるまで、すなわち、重症度ステージ４及び５の発作を示すまで毎日付与した。データのスコア及び分析。脳波発作（ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａ
ｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）（後発射（ａｆｔｅｒｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、ＡＤ）の持続期間を、ＬａｂＣｈａｒｔ７ Ｐｒｏソフトウェア（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ）を用いて記録した。同時に、発作ステージ（ＳＳ）を評価するためにビデオを記録した。
２． 化合物の試験：急性薬剤効果を、６－８匹の完全にキンドルされたラットの群において、薬剤及びベヒクル処置の間を４８ｈとした無作為クロスオーバーデザインを用いて評価した。薬剤又はベヒクルの経口投与に続き、薬剤の試験には、後発射閾値（ａｆｔｅｒｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（少なくとも３秒の持続期間の後発射の惹起に必要な最小刺激強度（脳波上で測定された、ベースライン振幅よりも２倍高い振幅及び≧１Ｈｚの周波数を有するニューロンの過剰同期性活動（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｙｐｅｒ－ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ）））の測定、及び、処置の振り分けを知らされていない実験者による、ＡＤＴ（後発射閾値）における惹起発作と脳波及び行動の相関のモニター（ＡＤ持続期間及びＳＳを含む。）が含まれる。
Figure 2023523402000064

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩：
    Figure 2023523402000065
     （式中、
    Ｘ１は、窒素又はＣＲＸ１を表し；ＲＸ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表し；
    Ｘ２は、窒素又はＣＲＸ２を表し；ＲＸ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル又は（Ｃ１－４）アルコキシを表し；
    Ｘ３は、窒素又はＣＲＸ３を表し；ＲＸ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ１－４）アルコキシ又はヒドロキシを表し；
    － Ｒ１は、水素又はメチルを表すか；又は、
    － Ｒ１及びＲＸ１は一緒になって－ＣＨ２ＣＨ２－架橋を表し；
    Ｙは、－Ｃ（ＲＹ１）（ＲＹ２）－又は＊－ＣＨ２－Ｃ（ＲＹ３）（ＲＹ４）－（アステリスクはシクロブチル環に結合する結合を示す。）を表し；
    ＲＹ１は、水素又はフルオロを表し；
    ＲＹ２は、水素又はフルオロを表し；
    ＲＹ３は、水素、フルオロ又はヨードを表し；
    ＲＹ４は、水素又はフルオロを表し；
    － Ｒ２Ａは、水素；（Ｃ１－４）アルキル；（Ｃ２－４）アルケニル；（Ｃ２－４）アルキニル；（Ｃ３－６）シクロアルキル；（Ｃ１－４）フルオロアルキル；（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－２）アルキル；（Ｃ１－２）アルキル－（ＳＯ２）－（Ｃ１－２）アルキル；シアノ；（Ｃ１－２）シアノアルキル；Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－２）アルキル；（ＲＮ１）２Ｎ－（Ｃ１－２）アルキル若しくは（ＲＮ１）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表す。）；又は、１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリール基であって、当該５員のヘテロアリール基が、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１－４）アルキルにより置換された、５員のヘテロアリール基；を表し；
    かつ、Ｒ２Ｂは、水素又はメチルを表すか；又は、
    － Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒に３～６員の環を形成し、当該環を完成させるために必要な環員は、それぞれ－ＣＨ２－及び－Ｏ－から独立に選択され、当該環は１を超える－Ｏ－環員を有さず；又は、
    － Ｒ２Ａ及びＲＸ３は一緒になって－ＣＨ２－Ｏ－＊架橋（アステリスクは芳香族炭素
    原子に結合する結合を示す。）を表し；かつ、
    Ｒ２Ｂは水素を表し；
    Ｒ３は、
    － －ＳＦ５；
    － （Ｃ１－２）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－；又は、
    － フラグメント
    Figure 2023523402000066
     （式中、
    Ｒ３１は、水素又はフルオロを表し；
    Ｌは、直接結合、シクロプロパ－１，１－ジイル、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊、－Ｏ－又は－（ＳＯ２）－；（ＲＬは、水素、（Ｃ１－４）アルキル、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；
    を表すか；又は、
    Ｒ３及びＲＸ１は、一緒になって－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－架橋を表すか；又は
    Ｒ３及びＲＸ２は、一緒になって－Ｏ－ＣＦ２－Ｏ－架橋を表し；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１－４）アルキルを表す。）。
  2. Ｒ１が水素を表す；請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３及びＲＹ４がいずれも水素を表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. － Ｒ２Ａが、水素、（Ｃ１－４）アルキル、（Ｃ３－６）シクロアルキル、（Ｃ１－４）フルオロアルキル、（Ｃ１－４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－４）アルコキシ－（Ｃ１－２）アルキル、（Ｃ１－２）アルキル－Ｓ－（Ｃ１－２）アルキル、（Ｃ１－２）アルキル－（ＳＯ２）－（Ｃ１－２）アルキル、シアノ、（Ｃ１－２）シアノアルキル、Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－２）アルキル、（ＲＮ１）２Ｎ－（Ｃ１－２）アルキル又は（ＲＮ１）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１－２）アルキルを表す。）を表し；かつ、
    Ｒ２Ｂが水素を表すか；又は、
    － Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパ－１，１－ジイル、シクロブタ－１，１－ジイル、オキセタン－３，３－ジイル及びテトラヒドロピラン－４，４－ジイルから選択される３～６員の環を形成する；
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｒ２Ａが、水素、メチル又はヒドロキシメチルを表し；Ｒ２Ｂが水素を表す；請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｒ３が、フラグメント
    Figure 2023523402000067
     （式中、
    Ｒ３１は、水素又はフルオロを表し；
    Ｌは、直接結合、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－Ｏ－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊又は－Ｏ－；（ＲＬは、水素、メチル、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；
    を表す；
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｒ４が水素を表す；請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. フラグメント
    Figure 2023523402000068
     （式中、
    － Ｘ３は窒素を表し、かつ、Ｘ１はＣＲＸ１を表すか；
    － Ｘ１は窒素を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表すか；又は、
    － Ｘ１はＣＲＸ１を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表す。）
    を表す；請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. フラグメント
    Figure 2023523402000069
     （式中、ＲＸ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシを表し；ＲＸ２は水素を表し；ＲＸ３は、水素、フルオロ又はクロロを表し；Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；Ｒ３１は、水素又はフルオロを表し；Ｌは、直接結合、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊又は－Ｏ－；（ＲＬは、水素又はメチルを表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；又は、
    Figure 2023523402000070
     （式中、
    － Ｘ３は窒素を表し、かつ、Ｘ１はＣＲＸ１を表すか；
    － Ｘ１は窒素を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表すか；又は、
    － Ｘ１はＣＲＸ１を表し、かつ、Ｘ３はＣＲＸ３を表し；
    ＲＸ１は、水素又はメトキシを表し；ＲＸ３は水素を表し；Ｒ４は、水素又はメチルを表し；Ｌは、－ＣＨＲＬ－Ｏ－＊、－ＣＨ２－ＮＨ－＊又は－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－＊；（ＲＬは、水素、メチル、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－又は（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－を表し；アステリスクは芳香族炭素原子に結合する結合を示す。）を表す。）；
    を表す；請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｘ１がＣＲＸ１を表し；ＲＸ１が水素を表し；
    Ｘ２が窒素又はＣＲＸ２を表し；ＲＸ２が水素を表し；
    Ｘ３が窒素又はＣＲＸ３を表し；ＲＸ３が水素を表し；
    Ｒ１が水素を表し；
    Ｙが－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－を表し；
    Ｒ２Ａが水素又はヒドロキシメチルを表し；
    Ｒ２Ｂが水素を表し；
    Ｒ３がトリフルオロメチル又は２，２，２－トリフルオロエトキシを表し；
    Ｒ４が水素を表す；
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  11. 前記化合物が、
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（（３ｒ，５ｒ）－１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（（３ｓ，５ｓ）－１，１－ジフルオロ－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－（３－トリフルオロメチル－ベンジル）－尿素；
    １－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－シクロプロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（２－フルオロ－３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［２－メトキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（５－トリフルオロメトキシ－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－尿素；
    １－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－［シクロプロピル－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ
    ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［シクロプロピル－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［４－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［４－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［２－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［２－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［２－メトキシ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［３－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（１－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）エチル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素；
    １－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）－３－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）尿素；
    １－［１－（３－メタンスルホニル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［３－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－ベンジル］－尿素；
    １－（２－ヒドロキシ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［２－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［２－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメタンスルホニル－ベンジル）－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（３－トリフルオロメトキシメチル－ベンジル）－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［３－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－オキセタン－３－イル］－尿素；
    １－［２－ヒドロキシ－２－メチル－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛２－ジメチルアミノ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－２－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛４－［２－（２，２，２－トリフルオロ
    －エトキシ）－ピリジン－４－イル］－テトラヒドロ－ピラン－４－イル｝－尿素；
    １－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－１－メチル－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－シクロブチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－１－メチル－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    ５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［２，６］ナフチリジン－２－カルボン酸 スピロ［３．３］ヘプタ－２－イルアミド；
    １－メトキシメチル－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸 スピロ［３．３］ヘプタ－２－イルアミド；
    １－［シアノ－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素；
    １－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２，２，２－トリフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
    ２－（３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－ウレイド）－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセタミド；
    Ｎ－メチル－２－（３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－ウレイド）－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセタミド；
    １－［２－メタンスルホニル－１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［２－シアノ－１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［２－シアノ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［２－メタンスルホニル－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－［２－（２－メトキシ－エトキシ）－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［２－イソプロポキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［３－エトキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［３－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－
    スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［３－メチルスルファニル－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛３－エトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－プロピル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛２－メトキシ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    ４－（３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－ウレイド）－４－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－ブチルアミド；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－ブタ－３－エニル］－尿素；
    １－［３－メタンスルホニル－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛２－ヒドロキシ－１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛２－ヒドロキシ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［３，３－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛３－ヒドロキシ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－プロピル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（３－メタンスルホニル－フェニル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛２－ヒドロキシ－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛３－ヒドロキシ－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－プロピル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［シアノ－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－尿素；
    １－｛２－メトキシ－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
    １－｛２－ジメチルアミノ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛１－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－尿素；
    １－｛１－［２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；１－｛１－［２－フルオロ
    －５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－（１－（２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）エチル）尿素；
    １－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－（１－（３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）エチル）尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［６－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－２－イルメチル］－尿素；
    １－［６－（１－ジメチルアミノメチル－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－２－イルメチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［２－（１－ジメチルアミノメチル－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－［５－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－２－イルメチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［４－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ベンジル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－２－イルメチル］－尿素；
    １－｛１－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛２－［メチル－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－アミノ］－ピリジン－４－イルメチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エチルアミノ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリジン－２－イルメチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［６－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－［１－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－｛２－ヒドロキシ－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－｛２－ヒドロキシ－１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素
    ；
    １－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－（２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－２－イルメチル］－尿素；
    １－（１－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）エチル）－３－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）尿素；
    １－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－｛１－［２－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）－３－（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）尿素；
    １－｛１－［２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－｛１－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［１－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－（２－フルオロ－３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－｛１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素；
    １－［１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－シクロプロピル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［１－（２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［３－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－プロピル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［１－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－｛１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
    １－｛１－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［２，２－ジフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［２－メトキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキ
    サ－５－イル－尿素；
    １－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－（２－クロロ－３－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－｛１－［５－メトキシ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－（２－トリフルオロメトキシ－ピリジン－４－イルメチル）－尿素；
    １－｛２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－（３－ジフルオロメトキシ－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－（３－トリフルオロメトキシ－ベンジル）－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ベンジル］－尿素；
    １－（３－ジフルオロメチル－ベンジル）－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－（６，６－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－３－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素；
    １－［（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［（３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－（６－ヨード－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル）－尿素；
    １－［（Ｒ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［（Ｓ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛１－［３－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－フェニル］－シクロプロピル｝－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシメチル－エトキシ）－ピリジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－［（Ｓ）－１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３
    ．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［（Ｒ）－１－（３－ジフルオロメトキシ－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｓ）－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－尿素；
    １－｛（Ｓ）－１－［４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル］－エチル｝－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［（Ｒ）－（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－［２－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）－ピリミジン－４－イルメチル］－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｓ）－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
    １－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－３－｛（Ｒ）－１－［６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリミジン－４－イル］－エチル｝－尿素；
    １－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［（Ｒ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－２－メトキシ－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    １－｛（Ｒ）－２－メトキシ－１－［２－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－ピリジン－４－イル］－エチル｝－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；
    １－［（Ｓ）－１－（２－ジフルオロメトキシ－ピリジン－４－イル）－エチル］－３－スピロ［２．３］ヘキサ－５－イル－尿素；又は、
    １－［（Ｓ）－１－（２－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニル）－エチル］－３－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル－尿素；
    又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. 有効成分として、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有し、さらに少なくとも１種の治療的に不活性な賦形剤を有する医薬組成物。
  13. 医薬として使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. てんかん、ミオキミア、耳鳴、神経因性及び炎症性疼痛、精神障害並びに平滑筋に影響を与える疾患から選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. てんかん、ミオキミア、耳鳴、神経因性及び炎症性疼痛、精神障害並びに平滑筋に影響を与える疾患から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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