KR20130099004A - 신규 화합물 - Google Patents

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디르크 슈텐캄프
베니아민 펠크만
로베르트 로엔
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 마이크로솜 프로스타글란딘 E2 신타제-1(mPGES-1)의 억제제로서의 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 염증성 질환 및 관련 상태의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00141

상기 화학식 I에서,
A, M, W, R1, R2, R6, R7, R8은 본 명세서에 제시된 의미를 갖는다.

Description

신규 화합물{NEW COMPOUNDS}
본 발명은, 마이크로솜 프로스타글란딘 E2 신타제-1(mPGES-1)의 억제제인 신규 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 염증성 질환 및 관련 상태, 예를 들면, 염증성/통각 통증의 치료 및/또는 예방용 약제(medicament)로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
류마티스 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 골관절염, 내장 시스템 질환, 예를 들면, 염증성 장 증후군, 자가면역 질환, 예를 들면, 홍반성 낭창, 천식 및 COPD와 같은 폐 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 특성상 염증성인 다수의 급성 및 만성 질환/장애가 존재한다. 비스테로이드성 소염제(NSAID) 및 사이클로옥시게나제(COX)-2 억제제를 사용하는 현재의 치료가 효능은 있지만, 위장 및 심혈관 부작용의 유행을 나타낸다. 개선된 부작용 프로파일과 함께 동등한 효능을 나타내는 새로운 치료 옵션이 매우 필요하다.
mPGES 억제제는, 이들이 이하 기술되는 바와 같이 더욱 특이한 방식으로 PGE2의 생성을 차단하기 때문에, 이러한 개선된 부작용 프로파일을 나타낼 수 있다.
NSAID 및 COX-2 억제제는 COX 효소의 하나 또는 두 개의 아이소폼의 억제를 통해 염증 및 통증을 감소시킨다. 사이클로옥시게나제(COX) 효소는 다수의 세포 및 조직에서 본질적으로 발현되는 하나(COX-1)와 대부분의 세포 및 조직에서 염증성 반응 동안 전-염증성 자극, 예를 들면, 사이토킨으로 유도되는 하나(COX-2)인 2개의 형태로 존재한다. COX는 아라키돈산을 불안정한 중간체 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 대사시킨다. PGH2는 PGE2, PGF2α, PGD2, 프로스타사이클린 및 트롬복산 A2를 포함하는 기타 프로스타글란딘으로 추가로 대사시킨다. 이러한 아라키돈산 대사물질은 전-염증성 효과를 포함하는 현저한 생리학적 및 병리생리학적 활성을 갖는 것으로 공지되었다. PGE2는, 특히 강한 전염증성 매개체인 것으로 공지되었고, 또한 열, 염증 및 통증을 야기하는 것으로 공지되었다. 결과적으로, PGE2 형성의 억제를 위하여, "NSAID"(비스테로이드성 소염제) 및 "coxib"(선택적 COX-2 억제제)를 포함하는 다수의 약물들이 개발되었다. 이러한 약물들은 주로 COX-1 및/또는 COX-2의 억제로 작용하여 PGE2의 형성을 감소시킨다.
그러나, COX의 억제는 일부가 유리한 특성을 갖는 것으로 공지된 PGH2의 모든 대사산물 다운스트림의 형성을 감소시키는 단점을 갖는다. 이와 관련하여, COX의 억제로 작용하는 약물은 따라서 불리한 생물학적 효과를 야기하는 것으로 공지되거나/의심받는다.
예를 들면, NSAID에 의한 COX의 비선택적 억제는 위장 부작용을 일으킬 수 있고, 혈소판 및 신장 기능에 영향을 미칠 수 있다. coxib에 의한 COX-2의 선택적 억제 조차 이러한 위장 부작용을 감소시키지만 심혈관 문제를 일으키는 것으로 간주된다.
상기한 부작용을 일으키지 않는 염증성 질환의 또 다른 치료는 따라서 임상에서 실질적인 이점일 것이다. 특히, 바람직하게는 PGH2의 전염증성 매개체 PGE2로의 변형을 억제하는 약물은 선택적으로 기타 유리한 아라키돈산 대사물질의 형성의 상응하는 감소 없이 염증성 반응을 감소시킬 것으로 예상될 수 있다. 이러한 억제는 따라서 상기한 바람직하지 않은 부작용을 경감시킬 것으로 기대된다.
PGH2는 프로스타글란딘 E 신타제(PGES)에 의해 PGE2로 변형시킬 수 있다. 두 개의 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제(mPGES-1 및 mPGES-2), 및 하나의 세포질 프로스타글란딘 E 신타제(cPGES)가 기술되었다. mPGES-1은 COX-2에 밀접하게 연결된 것으로 제안되고, 두 효소는, 예를 들면, 염증 동안 상향조절된다. 따라서, mPGES-1의 작용을 억제할 수 있고, 이에 의해 PGE2의 형성을 감소시킬 수 있는 제제는 염증 및 더욱 일반적인 급성 및 만성 통증 상태의 치료에 도움이 될 가능성이 높다.
mPGES-1 억제 활성을 갖는 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘 유도체는 국제공개공보 제WO　2010/034796호, 국제공개공보 제WO2010/034797호, 국제공개공보 제WO2010/034798호, 국제공개공보 제WO2010/034799호에 기재되어 있다.
PCT/EP2010/052799호는 아릴 그룹이 특정 측쇄를 포함하는 광범위한 부류의 상이한 2-아릴아미노 벤즈이미다졸을 기술한다.
본 발명은, 예기치 않게, 세포 기반 약리학적 검정에서 향상된 활성을 나타내는 화합물들을 제공하는 제PCT/EP2010/052799호의 화학식의 화합물들로부터의 선택이다.
효소 검정에서 측정된 mPGES-1 효소에 대해 유사한 친화도를 갖는 화합물들은 세포 기반 검정에서 상이한 효능을 가질 수 있다.
효소 검정으로부터의 데이터와 비교시 세포 기반 약리학적 검정으로부터의 데이터는 치료학적 유효 농도/용량에 대한 더 우수한 예측성 및 추산을 가능하게 하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 두 검정에서 높은 효능을 나타낸다. 결과적으로, 이들은 생체내 사용에 더 적합할 가능성이 높다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로, -C1 - 3알킬이고, 후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 치환되고;
W는 -C(O)-, -C(O)O-이고, 이들 그룹들은 상기 탄소 원자를 통해 상기 -NH- 잔기의 질소에 결합되고;
M은
-C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 2알킬), -N(C1 - 2알킬)2, -OC1 - 3알킬, -C1 - 5알킬, -C3 -4사이클로알킬(후자의 세 그룹들에서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
옥세타닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 테트라하이드로피라닐-, 아제티디닐-, 피롤리디닐-, 피페리디닐-이고, 이들 그룹들 모두는 플루오로, -CN, -C1 -3 알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
페닐-, 피리딜-, 티에닐-, 피롤릴-, 피라졸릴-, 이미다졸릴-, 티아졸릴-, 옥사졸릴- 또는 이속사졸릴-이고, 이들 그룹들 모두는 할로, -CN 또는 -C1 -3 알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고;
R8은 -H, 할로겐, -C1 - 3알킬이고, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R6은 -H, -C1 - 5알킬, -C3 - 5사이클로알킬-C0 - 2알킬이고, 상기 세 그룹들에서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 단편들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R7은 할로, C1 - 5알킬-O-, C3 - 7사이클로알킬-C0 - 2알킬-O-, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C0 - 2알킬-O-이고, 후자의 세 그룹들에서, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 단편들은 -F 및 -OC1 - 3알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고;
A는 C1-8 알킬-, 페닐-, 인다닐-, 나프틸-, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-, 피리딜-, 티에닐-, 벤조티에닐-, 피롤릴-, 인돌릴-, 피라졸릴-, 인다졸릴-, 티아졸릴-, 벤조티아졸릴-, 옥사졸릴-, 벤즈옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 벤즈이속사졸릴-, 페닐-C1-3알킬-, 티에닐-C1-3알킬-, 피리딜-C1-3알킬-, C3-7사이클로알킬-C0-3알킬-, 옥세타닐-C0 - 3알킬-, 테트라하이드로푸라닐-C0 - 3알킬, 테트라하이드로피라닐-C0 - 3알킬이고, 이들 그룹들에서, 상기 알킬-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬 단편들은 R9a로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편들은 R9b로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고;
R9a는 각각 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -C1 -3알킬(이것은 -F, -OC1 -3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)이고;
R9b는 각각 독립적으로 -할로, -CN; 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 -C1 -3 알킬이다.
제2 양태에서, 화학식 I에서, A, M, W, R1, R2, R6, R7은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R8은 -H 또는 플루오로이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, A, M, W, R1, R2, R7, R8은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R6은 -H, -CH3, 사이클로프로필이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, A, M, W, R6, R7, R8은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R1 및 R2는 독립적으로 클로로, 플루오로, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, A, M, W, R1, R2, R6, R8은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R7은 플루오로, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -O-테트라하이드로푸란-3-일, -O-CH2-사이클로프로필이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, M, W, R1, R2, R6, R7, R8은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
A는 C1 -4 알킬-, C3 - 7사이클로알킬-C0 - 2알킬-, 테트라하이드로푸라닐-메틸-, 페닐-C1 -2 알킬-, 피리딜-메틸-, 페닐-, 인다닐-, 피리딜-, 티에닐-, 티아졸릴-, 벤조티아졸릴-이고, 이들 그룹들에서, 상기 알킬-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편들은 -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편들은 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3으로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, A, W, R1, R2, R6, R7, R8은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, M은
-C1 -4 알킬 또는 -C3 -5 사이클로알킬이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
옥세타닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 아제티디닐- 또는 피롤리디닐-이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
페닐-, 인다닐-, 티에닐-, 피롤릴-, 피라졸릴-, 이미다졸릴-, 티아졸릴- 또는 이속사졸릴-이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 화학식 Ia에서,
A, M, R1, R2, R6, R7은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
화학식 Ia
Figure pct00003
상기 화학식 Ia에서,
M은
메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, -CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
Figure pct00004
(상기 9개 그룹들은 -F, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
Figure pct00005
(상기 11개 그룹들은 -F, -Cl, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고;
A, R1, R2, R6, R7은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 추가의 양태는
A가
메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸이고, 상기 7개 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고, 또는
사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고, 상기 4개 그룹들은 -F, -CH3, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
Figure pct00006
(상기 7개 그룹들은 -F, -CH3, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
Figure pct00007
(상기 11개 그룹들에서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편들은 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고;
M, R1, R2, R6, R7이 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
[화학식 Ib]
Figure pct00008
상기 화학식 Ib에서,
M은 3급-부틸이고;
A, R1, R2, R6, R7은 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 Ia
Figure pct00009
화학식 Ib
Figure pct00010
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
R1 및 R2는 독립적으로 클로로, 플루오로, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3이고;
R6은 -H, -CH3, 사이클로프로필이고;
R7은 플루오로, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 테트라하이드로푸란-3-일-O-, -O-CH2-사이클로프로필이고;
A는
메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸이고, 상기 7개 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고; 또는
사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고, 상기 4개 그룹들은 -F, -CH3, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
Figure pct00011
(상기 7개 그룹들은 -F, -CH3, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
Figure pct00012
(상기 11개 그룹들에서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편들은 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고;
M은
메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
Figure pct00013
(상기 9개 그룹들은 -F, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
Figure pct00014
(상기 11개 그룹들은 -F, -Cl, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다.
사용된 용어 및 정의
일반적 정의:
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 명세서 및 문맥에 비추어 당해 분야의 숙련가에 의해 이들에게 제공되는 의미를 제공해야 한다. 그러나, 당해 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 구체화되지 않는 한, 다음 용어들은 지시된 의미를 갖고, 다음 협정이 고수된다.
이하 정의된 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소 원자의 수는 흔히 그룹을 선행하여 구체화되고, 예를 들면, C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 둘 이상의 하위 그룹을 포함하는 그룹의 경우, 최종 명명된 하위 그룹은 라디칼 부착점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1 -3-알킬-"은 C1 -3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 이중 후자는 치환체가 부착된 코어 또는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태로, 그리고 임의로 불일치한 경우 화학식으로서 묘사되는 경우, 화학식이 우세하다.
별표가 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에 사용될 수 있고, 예를 들면, 사이클로프로필메틸- 그룹은 다음 그림으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00015

입체화학/용매화물/수화물:
명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 제시된 화학식 또는 명칭은 토오토머(예를 들면, 1H-벤즈이미다졸은 3H-벤즈이미다졸을 함유하는 상응하는 화합물과 동일한 것으로 간주될 수 있다) 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 개별 에난티오머들의 상이한 비율의 혼합물, 디아스테레오머들의 혼합물, 또는 이러한 이성체들 및 에난티오머들이 존재하는 임의의 상기 형태들의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 염 및 이의 용매화물, 예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
염:
구 "약제학적으로 허용되는"은 올바른 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 상응하는 화합물들, 물질들, 조성물들 및/또는 투여형들을 의미하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되는 상기 기술된 화합물들의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예를 들면, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예를 들면, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 이러한 염은 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 벤에타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민(2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민(2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 수산화아연, 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데칸산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아모노테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈라카르산, 젠티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루탄트산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리신, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로부터의 염들을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 금속으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다(참조: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서 충분한 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 분리하는데 유용한 상기 언급된 것들 이외의 기타 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)도 또한 본 발명의 일부를 포함한다.
할로겐:
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
알킬:
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식, 포화된 분지되거나 선형의 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
사이클로알킬:
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 3 초과의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 또한 탄소만으로 이루어지고 1 내지 4개의 환을 함유하는 비-, 트리- 또는 테트라-사이클릭 환 구조물을 포함하고, 여기서, 이러한 환은 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있다. 용어 "사이클로알킬"은 추가로 스피로 시스템, 및 브릿징된 시스템을 포함한다. 사이클릭 탄화수소 라디칼도 또한 페닐 환에 융합될 수 있다.
따라서, 용어 "사이클로알킬"은 적절한 원자가가 유지되는 한, 각 형태가 사이클로알킬 환 단편의 임의의 원자에 공유 결합을 통해 부착될 수 있기 때문에 라디칼로서 묘사되지 않는 다음의 예시적 구조를 포함한다:
Figure pct00016

헤테로사이클로알킬:
용어 "C3-n-헤테로사이클로알킬"(여기서, n은 3 초과의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께 3 내지 n개의 환 원자를 갖는 사이클릭 비방향족 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 라디칼을 나타내고, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되고, n은 환 원자의 상한치이다. 사이클릭 탄화수소 라디칼은 또한 페닐 환에 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹 상의 치환체는, 경우에 따라, 헤테로원자를 포함하는 환 시스템 중의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다.
헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착점은 (경우에 따라) 헤테로원자(예를 들면, 질소 원자)를 포함하고 또한 환 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 비방향족 카보사이클릭 환 단편 상의 원자를 포함하는 비방향족 환 시스템 중의 임의의 원자를 통해 존재할 수 있다.
따라서, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 적절한 원자가가 유지되는 한 각 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에 라디칼로서 묘사되지 않는 다음의 예시적 구조를 포함한다:
Figure pct00017

제조방법
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술에 따라, 예를 들면, 이하 및 실험 부분에서 기술되는 바와 같이 또는 국제공개공보 제WO2010/034796호 및 국제공개공보 제WO2010/034797호에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 본 발명의 추가의 측면에 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공되고, 이 방법은, 예를 들면, 다음 반응식 A 내지 C에 따라 수행될 수 있다.
[반응식 A]
(모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다)
Figure pct00018
화학식 X의 페닐렌디아민과 화학식 XI의 티오이소시아네이트의 반응(단계 a)은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 조건하에 - 예를 들면, 국제공개공보 제WO2010/034796호에 기술된 방법과 유사하게 - 적합한 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르(Et2O), 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴(MeCN) 및/또는 테트라하이드로푸란(THF)의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 환화 단계를 향상시키는 적합한 시약, 예를 들면, CH3-I 또는 카보디이미드계 화합물, 예를 들면, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDCI, 또는 이의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)의 존재하에 수행된다. 반응은 0℃ 내지 200℃의 임의의 적합한 온도, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 진행할 수 있다. 단계 a는 화학식 XIIa 및/또는 XIIb의 티오우레아 중간체의 분리하에 단계적 반응으로 또는 원-포트 과정으로 수행할 수 있다.
또는, 화학식 I의 화합물은 반응식 B에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 B]
(모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같고, PGacid는 카복실산 관능기의 보호 그룹이다)
Figure pct00019
보호 그룹 PGacid는, 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis ", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 바와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 카복실산의 문헌 공지된 보호 그룹, 예를 들면, C1 -5-알킬-, 알릴- 또는 벤질 그룹이다.
단계 a)는 반응식 A에 기술된 바와 같이 수행될 수 있지만, 비보호된 카복실산 잔기가 화학식 XIII에 존재하는 경우 첨가제(예를 들면, 2,2,2-트리플루오로-N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드)의 존재하에 수행할 수도 있다.
단계 b)는 공지된 비누화 조건하에, 예를 들면, 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), DMF, MeCN, THF 또는 디옥산 중의 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하거나 MeOH 중의 Pd/C를 사용하여 수행할 수 있다.
단계 c)에서 아미드 형성은 추가의 동일 반응계 활성화제, 예를 들면, 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(PPA), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라-메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU), DCC, EDCI, 카보닐디이미다졸(CDI), 카보닐디트리아졸(CDT), 1-클로로-2-메틸-프로페닐-디메틸아민, 옥살릴 클로라이드 또는 당해 분야의 기타 활성화제를 사용하여 수행할 수 있다.
커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면, NaOH, KOH, NaHCO3, 트리에틸아민(TEA), N-에틸디이소프로필아민(DIPEA), 피리딘, N,N,-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 당해 분야 및, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol. E22a, p 425ff]에 기술된 기타 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 커플링 반응은 적합한 용매, 예를 들면, DCM, 디옥산, THF, MeCN, DMF, 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 상기 언급된 용매들의 혼합물 중에서 0℃ 내지 100℃의 임의의 적합한 온도에서 수행된다.
PGacid가 메틸 또는 에틸 그룹인 경우, 화학식 XIV의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 또한 원-포트 과정으로, 예를 들면, 헥산, 디옥산, THF 중의 트리메틸알루미늄 또는 트리에틸알루미늄을 사용하여 20-80℃에서 수행할 수 있다.
또는, 화학식 I의 화합물은 반응식 C에 따라서 합성할 수 있다.
[반응식 C]
(모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같고, PGamino는 벤질 아미노 그룹의 보호 그룹이다)
Figure pct00020
화학식 XV에서 보호 그룹 PGamino는, 예를 들면, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 아미노 그룹의 문헌 공지된 보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐-, 벤질옥시카보닐-, 에톡시카보닐-, 메톡시카보닐-, 알릴옥시카보닐- 또는 트리플루오르메틸카보닐 그룹이다.
단계 a)는 반응식 1에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
단계 d) 화학식 XVI 중의 PGamino는 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되고, 이하 예시되는 기술에 따라 제거할 수 있다. 예를 들면, 화학식 XVI의 화합물을 적합한 제제(보호 그룹에 따라), 예를 들면, 트리플루오로 아세트산, HCl 또는 H2SO4 용액, KOH; Ba(OH)2, 탄소상 Pd(Pd/C), 트리메틸실릴 요오디드 또는 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 기타 조건들을 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 이 단계를 위한 적합한 공용매는, 예를 들면, 0℃ 내지 100℃의 임의의 적합한 온도에서 DCM, THF, MeCN, DMF, DMA, NMP 또는 상기 언급된 용매들의 혼합물이다.
단계 e)에서 아미드 형성은 산 HO-W-M 및 추가의 동일 반응계 활성화제, 예를 들면, PPA, TBTU, HBTU, HATU, DCC, EDCI, CDI, CTI, 1-클로로-2-메틸-프로페닐-디메틸아민, 옥살릴 클로라이드 또는 반응식 B, 단계 c와 유사하게 당해 분야의 기타 활성화제를 사용하거나; 또는 추가의 동일 반응계 활성화제 없이 유사한 조건하에 상응하는 산 클로라이드 Cl-W-M을 직접 사용하여 수행할 수 있다.
커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면, NaOH, KOH, NaHCO3, TEA, DIPEA, 피리딘, DMAP 또는 당해 분야 및, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol. E22a, p 425ff]에 기술된 기타 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 커플링 반응은 적합한 용매, 예를 들면, DCM, 디옥산, THF, MeCN, DMF, DMA, NMP 또는 상기 언급된 용매들의 혼합물 중에서 수행된다.
[화학식 X]
Figure pct00021
[화학식 XIII]
Figure pct00022
A, R6-R8이 특허청구범위 제1항에서 정의된 의미를 갖고, PGacid가 상기한 문헌 공지된 카복실산 보호 그룹인 화학식 X 및 XIII의 구성 블록의 합성은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 문헌 과정과 유사하게, 예를 들면, 국제공개공보 제WO2010/034796호 및 제WO2010/034797호에 기술된 방법과 유사하에 수행할 수 있다.
[화학식 XI]
Figure pct00023
[화학식 XV]
Figure pct00024
화학식 XI 및 XV의 구성 블록 - 여기서, 모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같고, PGamino는 벤질 아미노 그룹의 보호 그룹이다-의 합성은 실험 부분에서 상세히 예시되는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 반응식 D에 따르는 표준 반응 조건을 사용한다.
[반응식 D]
(모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같고, PGamino는 벤질 아미노 그룹의 보호 그룹이다)
Figure pct00025
단계 f)는, 예를 들면, 시약, 예를 들면, 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈, O,O'-디-2-피리딜티오카보네이트, 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 사용하여 또는 용매, 예를 들면, DCM, 디옥산 또는 DMF 중의 티오포스겐을 사용하여 0-150℃의 온도에서 임의로 염기, 예를 들면, DMAP 또는 TEA의 첨가하에 표준 문헌 과정에 따라서 수행할 수 있다.
화학식 XVII 및 XVIII의 구성 블록은 반응식 E에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 E]
(모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같고, PGamino는 벤질 아미노 그룹의 보호 그룹이다)
Figure pct00026
단계 g)에서 아미드 형성은 화학식 XVII의 화합물을 합성하는 단계 c) 또는 단계 e)와 유사하게 또는 화학식 XVIII의 화합물을 합성하기 위해 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 표준 반응 조건하에 아미노 그룹 보호용 통상의 시약, 예를 들면, 디-3급-부틸-디카보네이트, 메틸-, 에틸-, 벤질 또는 알릴-클로로포르메이트를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 XVIIa 또는 XVIIIa의 전구체 중의 니트로 그룹은 문헌 공지된 환원 조건하에, 예를 들면, 임의로 HCl의 존재하에 산성 조건하에 MeOH, EtOH 또는 THF 중의 Pd/C 또는 RaNi의 존재하에 수소화(바람직하게는 1 내지 5bar에서)를 통해 또는 SnCl2/HCl, Na2S2O4, Zn/HCl, Fe/HCl, Fe-분말/NH4Cl 수용액을 사용하거나, 예를 들면, 문헌[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)]에 기술된 과정에 따라서 단계 h)에서의 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있다. 이 단계에 적합한 용매는, 예를 들면, 0℃ 내지 100℃의 임의의 적합한 온도에서 DCM, THF, MeCN, DMF, DMA, NMP, EtOH, MeOH 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.
화학식 XIX 및 XX의 구성 블록은 반응식 F-G에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 F]
(모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다)
Figure pct00027
단계 i)는 0 내지 60℃의 온도에서 임의로 첨가제로서 HCl 또는 NH3을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, MeOH 또는 EtOH 중의 촉매, 예를 들면, Pd/C, PtO2 또는 RaNi를 사용하여 수소화(1 내지 5bar)를 통해 또는 문헌 공지된 조건하에 LiAlH4 또는 BH3-함유 시약을 사용하는 환원을 통해 수행할 수 있다.
단계 j)는 단계 e)를 위해 기술된 아미드 커플링 조건하에 커플링 파트너로서 NH3을 사용하여 수행할 수 있고, 예를 들면, THF 중의 1-클로로-2-메틸-프로페닐-디메틸아민을 활성화제로서 사용할 수 있다.
단계 k)는, 예를 들면, 문헌[참조: R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p.432-433]에서 편집된 바와 같은 문헌 공지된 조건하에 LiAlH4 또는 BH3-함유 시약을 사용하고, 바람직하게는 0-80℃에서 THF 중의 LiAlH4를 사용하여 수행할 수 있다.
또는, 화학식 XIX 및 XX의 화합물은 반응식 G에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 G]
(모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다)
Figure pct00028
단계 k)는 0-150℃, 바람직하게는 20-80℃의 온도에서 진한 H2SO4 또는 F3C-SO3H 중에서 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 XXV의 시약과 혼합하여 수행할 수 있다.
단계 l)은 상응하는 질소 보호 그룹을 위한 문헌 공지된 탈보호 과정, 예를 들면, 프탈이미드의 하이드라진에 의한 처리 또는 20-80℃의 온도에서 MeOH 또는 EtOH 중의 염기, 예를 들면, NaOH를 사용하는 아미드 결합의 절단을 사용하거나 20-80℃의 온도에서 HCl 수용액 또는 디옥산 중의 HCl을 사용하는 산성 조건하에 수행할 수 있다.
또는, 화학식 XIX 및 XX의 화합물은 반응식 H에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 H]
(모든 가변 그룹들은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다)
Figure pct00029
단계 m)은 화학식 XXX의 화합물을 0-60℃의 온도에서 임의로 첨가제로서 HCl을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, MeCN, DCM, THF 중에서 화학식 HO-NH2와 혼합하여 수행할 수 있다.
단계 n)은 문헌 공지된 환원 조건을 적용하여, 예를 들면, 임의로 촉매로서 HCl 또는 HOAc를 사용하여 MeOH, EtOH 또는 THF 중의 Pd/C 또는 Ra-Ni의 존재하에 바람직하게는 1-5bar H2 압력에서 수소화를 통해, 또는 SnCl2/HCl, Zn/HCl, Fe/HCl, Fe-분말/NH4Cl 수용액을 사용하거나, 예를 들면, 문헌[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)]에 기술된 과정에 따라서 수행할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은
(1) 화학식 XIX의 화합물을 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(PPA), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU), DCC, EDCI, 카보닐디이미다졸(CDI), 카보닐디트리아졸(CDT), 1-클로로-2-메틸-프로페닐-디메틸아민 및 옥살릴 클로라이드의 그룹으로부터 선택된 동일 반응계 활성화제의 존재하에, 그리고 NaOH, KOH, NaHCO3, 트리에틸아민(TEA), N-에틸디이소프로필아민(DIPEA), 피리딘, N,N,-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 그룹으로부터 선택된 염기의 존재하에, 디클로로메탄, 디옥산, THF, MeCN, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물의 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 화학식 Cl-W-M(여기서, W는 -C(O)-, -C(O)O-이고, 이들 그룹들은 상기 탄소 원자를 통해 상기 -NH- 잔기의 질소에 결합되고; M은 -C1 - 6알킬, -C3 -7사이클로알킬(이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 2알킬), -N (C1 - 2알킬)2, -OC1 - 3알킬, -C1 - 5알킬, -C3 - 4사이클로알킬(후자의 세 그룹들에서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환된다); 또는 옥세타닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 테트라하이드로피라닐-, 아제티디닐-, 피롤리디닐-, 피페리디닐-(이들 그룹들 모두는 플루오로, -CN, -C1 -3 알킬(후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다); 또는 페닐-, 피리딜-, 티에닐-, 피롤릴-, 피라졸릴-, 이미다졸릴-, 티아졸릴-, 옥사졸릴- 또는 이속사졸릴-(이들 그룹들 모두는 할로, -CN 또는 -C1-3알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)이다)의 산 클로라이드 또는 화학식 HO-W-M의 산과 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 XVII의 화합물을 0-150℃의 온도에서 임의로 바람직하게는 DMAP 또는 TEA인 염기의 존재하에 디클로로메탄, 디옥산 및 DMF의 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈, O,O'-디-2-피리딜티오카보네이트, 1,1'-티오카보닐디이미다졸 및 티오포스겐의 그룹으로부터 선택된 시약과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계;
(3) 화학식 XI의 화합물을 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 CH3-I, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDCI, 또는 이의 하이드로클로라이드) 및 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)의 그룹으로부터 선택된 시약의 존재하에 디에틸 에테르(Et2O), 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴(MeCN) 및 테트라하이드로푸란(THF)의 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
[화학식 XIX]
Figure pct00030
[화학식 XVII]
Figure pct00031
화학식 XI
Figure pct00032
화학식 X
Figure pct00033
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로, -C1 - 3알킬이고, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은
(1) 화학식 XX의 화합물을 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(PPA), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU), DCC, EDCI, 카보닐디이미다졸(CDI), 카보닐디트리아졸(CDT), 1-클로로-2-메틸-프로페닐-디메틸아민 및 옥살릴 클로라이드의 그룹으로부터 선택된 동일 반응계 활성화제의 존재하에, 그리고 NaOH, KOH, NaHCO3, 트리에틸아민(TEA), N-에틸디이소프로필아민(DIPEA), 피리딘, N,N,-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 그룹으로부터 선택된 염기의 존재하에, 디클로로메탄, 디옥산, THF, MeCN, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물의 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 화학식 Cl-W-M(여기서, W는 -C(O)-, -C(O)O-이고, 이들 그룹들은 상기 탄소 원자를 통해 상기 -NH- 잔기의 질소에 결합되고; M은 -C1 - 6알킬, -C3 -7사이클로알킬(이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 2알킬), -N(C1 - 2알킬)2, -OC1-3알킬, -C1 - 5알킬, -C3 - 4사이클로알킬(후자의 세 그룹들에서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환된다); 또는 옥세타닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 테트라하이드로피라닐-, 아제티디닐-, 피롤리디닐-, 피페리디닐-(이들 그룹들 모두는 플루오로, -CN, -C1 -3 알킬(후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다); 또는 페닐-, 피리딜-, 티에닐-, 피롤릴-, 피라졸릴-, 이미다졸릴-, 티아졸릴-, 옥사졸릴- 또는 이속사졸릴-(이들 그룹들 모두는 할로, -CN 또는 -C1 -3알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환된다)이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)의 산 클로라이드 또는 화학식 HO-W-M의 산과 반응시켜 화학식 XVIIa의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 XVIIa의 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서 임의로 HCl의 존재하에 산성 조건하에 MeOH, EtOH 또는 THF 중의 Pd/C 또는 RaNi의 존재하에 촉매적 수소화(바람직하게는 1-5bar에서)에 의해 또는 DCM, THF, MeCN, DMF, DMA, NMP, EtOH, MeOH 또는 이들의 혼합물의 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 SnCl2/HCl, Na2S2O4, Zn/HCl, Fe/HCl, Fe-분말/NH4Cl 수용액의 그룹으로부터 선택된 시약을 사용하는 환원에 의해 화학식 XVII의 화합물로 전환시키는 단계;
(3) 화학식 XVII의 화합물을 임의로 바람직하게는 DMAP 또는 TEA인 염기의 존재하에 0-150℃의 온도에서 디클로로메탄, 디옥산 및 DMF의 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈, O,O'-디-2-피리딜티오카보네이트, 1,1'-티오카보닐디이미다졸 및 티오포스겐의 그룹으로부터 선택된 시약과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계;
(4) 화학식 XI의 화합물을 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 CH3-I, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(EDCI, 또는 이의 하이드로클로라이드) 및 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)의 그룹으로부터 선택된 시약의 존재하에, 디에틸 에테르(Et2O), 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴(MeCN) 및 테트라하이드로푸란(THF)의 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 XX]
Figure pct00034
[화학식 XVIIa]
Figure pct00035
화학식 XVII
Figure pct00036
화학식 XI
Figure pct00037
화학식 X
Figure pct00038
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로, -C1 - 3알킬이고, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 XI, XVII, XIX 및 XX의 중간체이다.
화학식 XI
Figure pct00039
화학식 XVII
Figure pct00040
화학식 XIX
Figure pct00041
화학식 XX
Figure pct00042
상기 화학식 XI, XVII, XIX 및 XX에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로, -C1 - 3알킬이고, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고;
W는 -C(O)-, -C(O)O-이고, 이들 그룹들은 상기 탄소 원자를 통해 상기 -NH- 잔기의 질소에 결합되고;
M은
-C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 2알킬), -N(C1 - 2알킬)2, -OC1 - 3알킬, -C1 - 5알킬, -C3 -4사이클로알킬(후자의 세 그룹들에서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
옥세타닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 테트라하이드로피라닐-, 아제티디닐-, 피롤리디닐-, 피페리디닐-이고, 이들 그룹들 모두는 플루오로, -CN, -C1 -3 알킬(후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
페닐-, 피리딜-, 티에닐-, 피롤릴-, 피라졸릴-, 이미다졸릴-, 티아졸릴-, 옥사졸릴- 또는 이속사졸릴-이고, 이들 그룹들 모두는 할로, -CN 또는 -C1 -3알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다.
제2 양태는 바람직한 중간체로서 화학식 XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX 및 XX의 화합물을 포함한다.
[화학식 XIb]
Figure pct00043
[화학식 XIc]
Figure pct00044
[화학식 XVIIb]
Figure pct00045
[화학식 XVIIc]
Figure pct00046
화학식 XIX
Figure pct00047
화학식 XX
Figure pct00048
상기 화학식 XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX 및 XX에서,
R1 및 R2는 독립적으로 -클로로, 플루오로 또는 -CH3이고;
M은
메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
Figure pct00049
(이들 그룹들 모두는 -F, -CH3 또는 -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
Figure pct00050
(이들 그룹들 모두는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다.
추가의 양태는, 보다 바람직한 중간체로서, 화학식 XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX 및 XX의 화합물, 즉
Figure pct00051
를 포함한다.
생물학적 검정
mPGES 단백질 생산
재조합 사람 mPGES-1을 발현시키는 로제타 이.콜라이(Rosetta E.coli) 박테리아로부터의 마이크로솜은 이하 기술되는 바와 같이 유도할 수 있다:
5ml LB를 냉동 배양물로부터의 박테리아와 함께 암피실린(50㎍/ml) 및 클로르암페니콜(34㎍/ml)로 접종시킨다. 200rpm으로 37℃에서 8시간 동안 배양시킨다. 이후, Amp 및 Chloro를 5ml로 함유하는 500-1000ml LB를 배양물 상에 접종시키고, OD640 0.8-1.0으로 성장시킨다. 배양물을 유도 전에 +4℃로 냉각시킨다. 배양물을 최종 농도 400μM의 IPTG로 유도한다. 단백질을 밤새 200rpm 진탕시키면서 실온 18-23℃에서 발현시킨다.
다음 단계들을 다음 날에 수행할 수 있다:
1. 250ml 원심분리 플라스크 중의 상기 세포를 7000rpm에서 15분 동안 회전시킨다(Beckmann Coulte Avanti J-E centrifuge).
2. 250ml 배양물로부터의 펠릿을 12.5ml 균질화 완충제에 용해시킨다.
3. (50ml 완충제당 15mM 트리스-HCL pH8, 1mM EDTA pH8, 0.25mM 수크로스, 2.5mM GSH, 1 정제 프로테아제 억제제)
4. 상기 세포를 750W sonifier의 48% 진폭에서 5X10초 초음파 처리로 붕괴시킨다.
5. 2.5ml MgCl2(100mM) 및 DNase 12.5㎕(0.8mg/ml)를 첨가하고, 얼음 위에서 30분 동안 배양한다.
6. 박테리아 파편을 7000rpm에서 15분 동안 회전시켜 가라앉히고, 상청액을 저장한다.
7. 상청액 중의 멤브레인을 함유하는 단백질을 4℃에서 2시간 동안 120000 x g으로 초원심분리한다(Sorvall T880 rotor).
8. 상청액을 버리고, 펠릿을 20mM 인산칼륨 완충제 pH7.4(KH2PO4 및 K2HPO4) 완충제에 초음파처리(5x10s, 50W sonifier의 30%)로 용해시키고, 효소를 분액화하고, 분액을 -80℃에서 저장한다.
각 실험을 수행하기 전에, 효소의 분액을 해동시키고, 이어서 이를 2.5mM GSH를 함유하는 0.1M 인산칼륨 완충제 pH7.4(KH2PO4 및 K2HPO4) 완충제에 용해시킬 수 있다.
mPGES-1 효소 검정
본 검정의 목적은 mPGES-1 효소에 대한 시험 화합물의 친화도를 측정하는 것이다.
GSH(2.5mmol/L L-글루타티온 감소됨, 0.1mol/L 포스페이트 완충제 pH 7.4에 용해됨)를 함유하는 완충제 중의 마이크로솜 현탁액을 함유하는 47㎕의 재조합 사람 mPGES-1(약 0.5㎍ 단백질/웰)을 384-웰 플레이트에 분배한 후, 1㎕의 시험 화합물(들)을 첨가하고, 실온에서 25분 동안 배양한다. 효소 반응은 물 부재 디글라임에 용해된 2ul PGH2를 첨가하여(최종 농도 2μM) 개시한다. 60초 후, 반응은 FeCl2를 함유하는 정지 용액(10㎕ 0.074mol/l FeCl2)을 첨가하여 종결시킨다. 샘플을 PBS(포스페이트 완충된 염수)로 1:25로 희석한다. 10㎕의 희석된 샘플을 384-웰 저용적 플레이트로 이동시킨다. 형성된 PGE2의 양을 정량화하기 위해, PGE2의 균일한 시간 분해 형광(HTRF) 검출을 제조업자 권고에 따라 시스바이오(Cisbio)로부터 시판되는 키트를 사용하여 수행한다. 이 HTRF계 검정은 상세히 기술되었다(참조: Goedken et al., J Biomol Screen, 2008, 13(7), 619-625). 간단하게, 희석된 샘플을 5㎕ PGE2-d2 접합체 및 5㎕ 항-PGE2 크립테이트 접합체와 혼합한다. 밤새 플레이트의 배양 기간 후, 형광은 적합한 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정한다. 유로피움 크립테이트(maxex = 307 nm, maxem = 620 nm) 및 d2-PGE2(maxex = 620 nm, maxem = 665 nm)의 형광을 측정한다.
특이적 HTRF의 정도는 320nm의 여기 펄스에서 665nm에서의 방출 강도 대 620nm에서의 방출 강도의 비로서 측정한다. 정량화 플레이트는 또한 HTRF 비 값으로부터 PGE2 농도를 계산하기 위한 교정 곡선으로서 상이한 농도의 PGE2를 갖는 웰을 함유한다.
모든 mPGES 효소 검정으로부터, 백그라운드를 공제하고, IC50을 통상적인 소프트웨어를 사용하는 비선형 회귀로 계산한다.
[표 A]
효소 검정에서 화합물의 mPGES-1 억제 효과(IC50 값, nM)
Figure pct00052

A549 세포 기반 검정
효소 검정은 고속 대량 검정이지만, 단점은 이것이 자연 환경에 존재하지 않는 재조합 단백질을 사용한다는 점이다. 따라서, mPGES-1 단백질을 발현시키는 사람 기원의 세포주(A549)가 사용되는 세포상 검정이 확립되었다. 또한, 사람에게서 화합물이 혈장 단백질에 결합될 수 있는 상황을 모방하기 위해, 50% 사람 혈청을 검정에 첨가한다. 세포상 환경에서 mPGES-1의 시험과 50% 사람 혈청의 존재를 조합함으로써, 이 검정은 mPGES-억제제의 치료 가능성을 판단하는데 있어서 순수한 효소 검정보다 높은 관련성을 갖는다.
A549 세포(ATCC: CCL-185)를 가습화된 배양기(humified incubator)에서 37℃ 및 5% CO2에서 10% FBS를 함유하는 F-12K 영양소 혼합물(Kaighn's Mod. Gibco) 중에서 약 90% 컨플루언스까지 성장시킨다. 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 분리했다. A549 세포를 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 50% 사람 혈청을 함유하는 F-12 배지 중에서 7000 세포/웰(50㎕)의 밀도에서 384-웰 콜라겐 플레이트에 씨딩했다. 세포를 3 내지 4시간 동안 부착시켰다. 그 후, 세포를 비히클 또는 시험 화합물의 존재하에 50% 사람 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신으로 보충되고 최종 농도 5ng/ml의 1L-1β 및 10nM 아라키돈산을 함유하는 F-12k 배지 중에서 20 내지 24시간 동안 배양시켰다. 최종 용적은 100㎕이다.
세포 부재 배지(10㎕) 중의 PGE2의 농도는 (상기한 바와 같이) 시스바이오(Cisbio)로부터 시판되는 HTRF 키트를 사용하여 측정했다. 시험 화합물의 부재하에 PGE2 형성은 100%로서 간주했다.
IC50 값은 통상적인 소프트웨어를 사용하여 6-8점 적정으로부터 유도했다.
표 B에 열거된 화합물은 PGE2의 생성을 차단하는데 효능이 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환 및 관련 상태, 예를 들면, 염증성/통각 통증을 치료하기 위한 치료 가능성을 갖는 것으로 기대할 수 있다.
[표 B]
세포 검정에서 화합물의 mPGES-1 억제 효과(IC50 값, nM)
Figure pct00053
Figure pct00054
[표 C]
선택된 벤즈이미다졸의 효소 및 세포 IC50(nM)의 비교
Figure pct00055
표 A, B 및 C는 효소 검정에서 측정된 mPGES-1 효소에 대한 유사한 친화도를 갖는 화합물이 세포 기반 검정에서 상이한 효능을 가질 수 있다는 것을 입증한다.
효소 검정으로부터의 데이터와 비교시 세포 기반 약리학적 검정으로부터의 데이터는 치료학적 유효 농도/용량에 대한 우수한 예측 및 추산을 가능하게 하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 두 검정에서 높은 효능을 나타낸다. 결과적으로, 이들은 생체내 사용에 더욱 적합할 가능성이 높다.
치료 방법
본 발명은 염증성 질환 및/또는 관련 상태의 치료 및/또는 예방을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 프로스타글란딘 E 신타제의 억제, 특히 마이크로솜 프로스타글란딘 E2 신타제-1(mPGES-1)의 억제가 치료학적 이점을 갖는 질환 및/또는 상태를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
용어 "염증"은 임의의 염증성 질환, 장애 또는 상태 자체, 이와 관련되는 염증 성분을 갖는 임의의 상태, 및/또는 특히 급성, 만성, 궤양성, 특이적, 알레르기성 및 괴사성 염증을 포함하는, 증상으로서 염증을 특징으로 하는 임의의 상태, 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기타 염증 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 당해 용어는 또한 본 발명의 목적상, 염증성 통증, 일반적 통증 및/또는 열을 포함한다.
상태가 이와 관련된 염증 성분을 가질 경우, 또는 상태가 증상으로서 염증을 특징으로 하는 경우, 숙련가들은 본 발명의 화합물이 염증성 증상 및/또는 상태와 관련된 염증을 치료하는데 유용할 수 있다고 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 메카니즘에 관련되지 않는 효과, 예를 들면, 대상에서 골 손실을 감소시키는데 효과를 가질 수 있다. 이러한 상태는 골다공증, 골관절염, 파제트병 및/또는 치주 질환을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 약제로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 mPGES-1의 억제가 치료학적 이점을 갖는 질환 및/또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 측면은 염증성 질환 및/또는 관련 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명은 또한 다음 질환 및 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
1. 류마티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 근골격 질환: 예를 들면, 연조직 류마티즘, 류마티스 관절염, 류마티스성 다발성 근통, 반응성 관절염, 건초염, 통풍 또는 대사 관절염, 활액낭염, 건염, 연소성 관절염, 척추관절증, 예를 들면, 척추염, 강직성 척추염, 건선성 관절증; 유육종증, 섬유근육통, 근염, 다발성 근염, 골관절염, 외상성 관절염, 임의 기원의 교원증, 예를 들면, 전신 홍반성 낭창, 경피증, 피부근염, 스틸병, 쇼그렌 증후군, 펠티 증후군; 류마티스성 열 및 류마티스성 심장 질환, 혈관 질환, 예를 들면, 맥관염, 결절성 다발관절염, 베체트 증후군, 거대 세포 관절염, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반병; 건선성 관절염, 진균성 관절염, 특히 임의의 상기 언급된 상태와 관련된 통증을 포함하는 관절염을 포함하는 모든 형태의 류마티스 질환;
2. 두통, 예를 들면, 전조가 있거나 없는 편두통, 긴장형 두통, 군발성 두통 및 상이한 기원을 갖는 두통;
3. 복합 부위 통증 증후군 타입 I 및 II와 같은 교감신경성 지속 통증;
4. 신경병증 통증, 예를 들면, 요통, 둔부 통증, 하지 통증, 비포진성 신경통, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경손상 유도 통증, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 신경병증 통증, 두부 외상, 독소 및 화학요법 유도 신경 손상, 환지통, 다발성 경화증, 근 결출, 통증 외상성 단일신경병증, 통증 다발신경병증, 시상통 증후군, 뇌졸중후 통증, 중추신경계 손상, 수술후 통증, 손목 터널 증후군, 삼차 신경통, 유방절제후 증후군, 개흉술후 증후군, 절단 통증, 반복 운동 통증, 신경병증 통증 관련 통각과민증 및 이질통, 알코올 중독 및 기타 약물 유도 통증;
5. 골 종양, 림프성 백혈병과 같은 종양에 의해 야기되거나 종양과 관련된 암 통증; 호지킨병, 악성 림프종; 림프 육아종증; 림프육종; 고형 악성 종양; 광범위한 전이;
6. 내장 장애, 예를 들면, 만성 골반 통증, 췌장염, 소화성 궤양, 간질성 방광염, 방광염, 신산통, 협심증, 월경곤란증, 월경, 부인과 통증, 과민성 장 질환(IBS), 염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염, 신장염, 전립선염, 여성외음부통, 비궤양성 소화불량, 비심인성 흉통, 심근 허혈;
7. 인플루엔자 및 바이러스/세균성 감염과 같은 귀, 코, 입 및 목의 염증 관련 질환, 예를 들면, 통상의 감기, 알레르기성 비염(계절성 및 통년성), 인두염, 편도염, 치은염, 후두염, 부비동염 및 혈관운동성 비염, 열, 건초열, 갑상선염, 중이염, 치통과 같은 치아 상태, 수술시 및 수술후 상태, 삼차 신경통, 포도막염; 홍채염, 알레르기성 각막염, 결막염, 안검염, 시신경 신경염, 맥락막염, 녹내장 및 교감 안염, 및 이의 통증;
8. 신경계 질환, 예를 들면, 대뇌 부종 및 혈관부종, 대뇌 치매, 예를 들면, 파킨슨병 및 알츠하이머병, 노인성 치매; 다발성 경화증, 간질, 내약성 간질, 뇌졸중, 중증 근무력증, 뇌 및 수막 감염, 예를 들면, 뇌척수염, HIV를 포함하는 수막염 뿐만 아니라 정신분열증, 망상성 장애, 자폐증, 정동 장애 및 틱 장애;
9. 일 관련 질환, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 포함하는 진폐증;
10. 폐 질환, 예를 들면, 알레르기성 천식(아토피성 또는 비아토피성)을 포함하는 천식 및 운동 유발성 기관지수축, 직업적 천식, 천식의 바이러스성 또는 세균성 악화, 기타 비알레르기성 천식 및 "천명성 유아 증후군(wheezy-infant syndrome)", 폐기종을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 폐렴, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 비둘기 애호가 병, 농부폐;
11. 피부 질환, 예를 들면, 건선 및 습진, 피부염, 일광화상, 화상 및 염좌(aprains and strains) 및 조직 외상;
12. 심장 이식 죽상동맥경화증을 포함하는 염증 관련 유사 동맥경화증인 혈관 및 심장 질환, 결절성 전층동맥염, 결절성 동맥주위염, 측두동맥염, 베그너 육아종증, 거대 세포 관절염, 재관류 손상 및 결절성 홍반, 혈전증(예를 들면, 심정맥 혈전증, 신장, 간, 문맥 혈전증); 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부, 심근경색, 색전증, 뇌졸중, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정 협심증을 포함하는 협심증, 관상 동맥 플라크 염증, 클라미디아 유도된 염증을 포함하는 세균 유도 염증, 바이러스 유도 염증, 및 외과적 처치와 관련된 염증, 예를 들면, 관상동맥 바이패스 수술을 포함하는 혈관 이식, 혈관성형을 포함하는 혈관재형성 과정, 스텐트 유치, 동맥내막 절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세관을 포함하는 기타 침습 과정, 동맥 재협착;
13. 당뇨병 관련 증상, 예를 들면, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 후모세혈관 저항성 또는 췌도염과 관련된 당뇨병성 증상(예를 들면, 고혈당증, 이뇨, 단백뇨 및 증가된 아질산염 및 칼리크레인 뇨 배설);
14. 양성 및 악성 종양, 및 암을 포함하는 신생물, 예를 들면, 결장직장암, 뇌암, 골암, 기저세포 암종과 같은 상피 세포 유도 신생물(상피 암종), 선암종, 위장암, 예를 들면, 입술암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 예를 들면, 편평세포 및 기저세포 암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 신체 전체에 걸쳐 상피 세포에 영향을 미치는 기타 공지된 암; 위장 암, 바렛 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암과 같은 신생물; 가족성 선종 폴립증(FAP) 위험에 있는 환자에서 폴립이 형성되는 것을 잘 예방하는 FAP를 포함하는 선종성 폴립:
15. 각종 기타 질환 및 상태, 예를 들면, 간질, 패혈성 쇼크, 예를 들면, 항혈액량 감소제 및/또는 저혈압 치료제, 패혈증, 골다공증, 양성 전립선 비대 및 과활동 방광, 신장염, 소양증, 백반증, 호흡기, 비뇨생식기, 위장 또는 혈관 영역에서 내장 운동성의 교란, 상처, 알레르기성 피부 반응, 혼합 혈관 및 비혈관 증후군, 세균 감염 및 외상과 관련된 패혈성 쇼크, 중추신경계 손상, 조직 손상 및 수술후 열, 가려움 관련 증후군.
통증, 특히 상기 기재된 질환 또는 상태 중의 어느 하나와 관련된 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명에 따라 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 언급된 질환 및 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법이고, 이 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량을 사람에게 투여함을 포함한다.
투여량
1일당 적용가능한 화학식 I의 화합물의 용량 범위는 일반적으로 0.01 내지 5000mg, 바람직하게는 1 내지 2000mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 500mg, 가장 바람직하게는 10 내지 250mg이다. 각 투여량 단위는 편리하게는 2 내지 500mg, 바람직하게는 5 내지 250mg을 함유할 수 있다.
실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 물론 당해 분야의 숙련가에게 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 좌우될 것이다. 임의의 경우, 병용물은 약제학적 유효량이 환자의 독특한 상태에 따라 전달되도록 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
약제학적 제형
화학식의 화합물을 투여하기에 적합한 제제는 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이고, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로젠지제, 트로키제, 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 사세제, 주사가능물질, 흡입물질 및 산제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체로서 조성물의 1 내지 99중량%, 바람직하게는 10 내지 90중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 70중량% 범위 내여야 한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따르는 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 추가의 측면은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약제학적 제형이다.
병용 요법
본 발명에 따르는 화합물은 치료가 본 발명의 초점에 있는 징후 중의 어느 하나의 치료와 함께 당해 분야에 사용되는 것으로 공지된 기타 치료 옵션과 병용될 수 있다.
본 발명에 따르는 치료와의 병용에 적합한 것으로 간주되는 이러한 치료 옵션은 다음과 같다:
- COX-2 억제제를 포함하는 비스테로이드성 소염제(NSAID);
- 아편제 수용체 효능제;
- 칸나비노이드 효능제 또는 엔도칸나비노이드 경로의 억제제;
- 나트륨 채널 차단제;
- N-타입 칼슘 채널 차단제;
- 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;
- 코르티코스테로이드;
- 히스타민 H1 수용체 길항제;
- 히스타민 H2 수용체 길항제;
- 양성자 펌프 억제제;
- 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제;
- 국소 마취제;
- VR1 효능제 및 길항제;
- 니코틴 아세틸콜린 수용체 효능제;
- P2X3 수용체 길항제;
- NGF 효능제 및 길항제 또는 항-NGF 항체;
- NK1 및 NK2 길항제;
- 브라디키닌 B1 길항제;
- CCR2 길항제
- iNOS 또는 nNOS 또는 eNOS 억제제
- NMDA 길항제;
- 칼륨 채널 조절제;
- GABA 조절제;
- 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;
- 항편두통제;
- 프레가발린 또는 둘록세틴과 같은 신경병증성 통증 약물.
상기한 목록은 제한하는 특성을 갖는 것으로 간주되지 않는다.
다음에, 이러한 치료 옵션의 대표적인 예가 제시된다.
·COX-2 억제제를 포함하는 비스테로이드성 소염제(NSAID): 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜후펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 페클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 펜암산 유도체(메클로펜암산, 메펜암산 및 톨펜암산), 비페닐-카복실산 유도체, 옥시캄(이속시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존) 및 콕시브(셀레콕시브, 발레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브) 등;
·아시클로비르, 테노비르, 플레코나릴, 페라미비르, 포코사놀 등의 항바이러스제;
·겐타마이신, 스트렙토마이신, 겔다나마이신, 도리페넴, 세팔렉신, 세파클로르, 세프타지친, 세페핌, 에리트로마이신, 반코마이신, 아즈트레오남, 아목시실린, 바시트라신, 에녹사신, 마페니드, 독시사이클린, 클로람페니콜 등의 항생제;
·아편제 수용체 효능제: 모르핀, 프로폭시펜(다르본), 트라마돌, 부프레노르핀 등;
·글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 데플라자코르트; 하이드록시클로르퀸, D-페니실라민, 설파살리진, 오라노핀, 골드 머캅토푸린, 타크로리무스, 시로리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 글라티라머 아세테이트 및 노반트론, 핀골리모드(FTY720), 미노사이클린 및 탈리도미드 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 면역억제제, 면역조절제 또는 세포증식 억제제;
·항-TNF 항체 또는 TNF-수용체 길항제, 예를 들면, 이에 제한되지 않지만, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 아달리무맙(D2E7), CDP 571, 및 Ro 45-2081(레네르셉트), 또는 표적물, 예를 들면, 이에 제한되지 않지만, CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5에 대해 지시된 생물학적 제제, 및 나탈리주마브 등;
·IL-1 수용체 길항제, 예를 들면, 이에 제한되지 않지만, 키네레트;
·나트륨 채널 차단제: 카르바마제핀, 멕실레틴, 라모트리긴, 텍틴, 라코스아미드 등.
·N-타입 칼슘 채널 차단제: 지코노티드 등.
·세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제: 파록세틴, 둘록세틴, 클로니딘, 아미트립틸린, 시탈로프람;
·히스타민 H1 수용체 길항제: 브로모프트니라민트, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트디자진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 데슬로-라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진 등;
·히스타민 H2 수용체 길항제: 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘 등;
·양성자 펌프 억제제: 오메프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸 등;
·류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제: 자피르루카스트, 몬-텔루카스트, 프란루카스트 및 질류톤 등;
·국소 마취제, 예를 들면, 암브록솔, 리도카인 등;
·칼륨 채널 조절제: 유사 레티가빈;
·GABA 조절제: 라코스아미드, 프레가발린, 가바펜틴 등;
·항편두통제: 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 텔세게판트 등;
·NGF 항체, 예를 들면, RI-724 등.
병용 요법은 또한 통증을 치료하기 위한 신규 성분, 예를 들면, P2X3 길항제, VR1 길항제, NK1 및 NK2 길항제, NMDA 길항제, mGluR 길항제 등으로 가능하다.
화합물들의 병용물은 바람직하게는 상승작용 병용물이다. 상승작용은 문헌[참조: Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)]에 기술된 바와 같이, 병용물로 투여될 때의 화합물들의 효과가 단일 제제로서 단독으로 투여될 때의 화합물들의 상가 효과를 초과할 때 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 당해 화합물들의 차선의 농도들에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분들과 비교하여 병용물의 낮은 세포독성, 증가된 약리학적 효과, 또는 일부 기타 유리한 효과에 관한 것일 수 있다.
실험 부분
화학식 I의 화합물의 예의 제조
달리 기술되지 않는 한, 이후 기술된 실시예의 화합물의 하나 이상의 토오토머 형태는 동일 반응계에서 제조될 수 있고/있거나 분리될 수 있다. 이후 기술된 실시예의 화합물의 모든 토오토머 형태가 기재되는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 다음 약어가 사용될 수 있는 다음 실시예로 예시된다:
약어:
AcOH 아세트산
aq 수성
BSTFA N,O-비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드
Boc 3급-부톡시카보닐
Boc2O 디-3급-부틸-디카보네이트
CDT 카보닐디트리아졸
CE 크로마토그래피 장치
CH 사이클로헥산
conc 진한
DCM 디클로로메탄
DIC N,N-디이소프로필카보디이미드
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸설폭사이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i-PrOH 이소프로판올
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라잔
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분석법
MTBE 메틸-3급-부틸 에테르
PE 석유 에테르
PPA 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물
Pd/C 10% 탄소상 팔라듐
RP 역상
rt 실온
Rf 체류 인자
Rt 체류 시간
sat 포화된
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TCDI 티오카보닐 디이미다졸
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
분석 방법
이하 실시예에서 구체화된 모든 화합물은 이론적 동위원소 패턴에 부합하는 올바른 질량 스펙트럼을 제공하였다. 실용적인 이유로, 주요 동위원소 피크 중의 하나만을 질량 스펙트럼의 대표적인 데이터로서 제공한다.
TLC 데이터는 다음 tlc 플레이트를 사용하여 수득한다:
a) 실험 부분에서 "실리가 겔"로서 약칭된 실리카겔 플레이트 60 F254 머크 번호 1.05714.0001
b) 역상 플레이트: 실험 부분에서 "RP-8"로서 약칭된 RP-8 F 254s 머크 번호: 1.15684.0001
c) 실험 부분에서 "Alox"로서 약칭된 알루미늄옥사이드 플레이트 60 F254 머크 1.05713.0001
제시된 Rf 값은 챔버 포화 없이 측정된다.
플래시 크로마토그래피 정제는 밀리포어(Millipore)로부터의 실리카겔(MATREX TM , 35 bis 70㎛) 또는 Alox로부터의 실리카겔(E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200㎛, Artikel-Nr: 1.01097.9050)을 사용하여 수행한다.
HPLC/MS 데이터는, 구체화될 경우, 다음 조건하에 수득된다:
CE 1:
이원 펌프를 겸비한 Agilent HP 1200, Agilent MS 6140, HiPALS1367C
다이오드 어레이 검출은 190-400nm의 파장 범위에서 측정한다.
질량 분광계 검출 범위: m/z 100 내지 m/z 1000.
CE 2:
Waters SQD MS, Acquity UPLC.
다이오드 어레이 검출은 210-500nm의 파장 범위에서 측정한다.
질량 분광계 검출 범위: m/z 120 내지 m/z 820
CE 3:
Agilent LC/MSD SL 61956B; Agilent 1100; 4원 펌프;
다이오드 어레이 검출은 190-400nm의 파장 범위에서 측정한다.
질량 분광계 검출 범위: m/z 100 내지 m/z 1000
CE 4:
이원 펌프를 겸비한 Agilent HP 100, Waters ZQ2000,
다이오드 어레이 검출은 210-500nm의 파장 범위에서 측정한다.
질량 분광계 검출 범위: m/z 120 내지 m/z 820.
CE 5:
Acquity UPLC, Waters SQD MS,
다이오드 어레이 검출은 210-500nm의 파장 범위에서 측정한다.
질량 분광계 검출 범위: m/z 120 내지 m/z 820.
다음 방법이 사용된다(달리 기술되지 않는 한, 컬럼 온도는 25℃이다):
방법 A (CE 2):
정지상(컬럼 온도: 60℃에서 일정): Sunfire C18, 2.5㎛, 2.1x50 mm
이동상: E1: 0.1% HCOOH를 함유한 물, E2: 0.1% HCOOH를 함유한 MeCN
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.0 95 5 1.5
1.20 70 30 1.5
2.40 0 100 1.5
2.60 0 100 1.5
2.70 95 5 1.5
방법 B (CE 1):
정지상: Zorbax Stable Bond C18, 1.8㎛, 3.0x30 mm
이동상: E1: 0.15% HCOOH를 함유한 물, E2: MeCN
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.00 95 5 1.6
1.00 10 90 1.6
2.50 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
방법 C (CE 1):
정지상: 방법 B에 기술된 바와 같음.
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.00 95 5 1.6
2.25 10 90 1.6
2.50 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
방법 D (CE 4):
정지상(컬럼 온도: 40℃에서 일정): XBridge C18, 3.5㎛, 4.6x50 mm
이동상: E1: 0.032% NH4OH를 함유한 물, E2: MeOH
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.00 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
방법 E (CE 1):
정지상(컬럼 온도: 40℃에서 일정): Waters XBridge C18, 2.5㎛, 3.0x30 mm
이동상: E1: 0.15% HCOOH를 함유한 물, E2: MeCN
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.00 95 5 1.6
2.25 10 90 1.6
2.50 10 90 1.6
2.75 95 5 1.6
방법 F (CE 3):
정지상(컬럼 온도: 40℃에서 일정): Zorbax Stable bond C18, 5㎛, 30x100 mm;
이동상: E1: 0.15% HCOOH를 함유한 물, E2: MeCN
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.00 95 5 50
2.00 95 5 50
11.00 10 90 50
12.00 10 90 50
13.00 90 10 50
방법 G(CE 3):
정지상: Zorbax Stable Bond C18, 3.5㎛, 4.6x75 mm
이동상: E1: 0.15% HCOOH를 함유한 물, E2: MeCN
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.00 95 5 1.6
2.00 10 90 1.6
5.00 10 90 1.6
5.50 95 5 1.6
방법 H (CE 5)
정지상(컬럼 온도: 60℃에서 일정): XBridge C18, 1.7㎛, 2.1x50 mm
이동상: E1: 0.1% NH4OH를 함유한 물, E2: MeCN
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.0 95 5 1.5
0.70 0 100 1.5
0.80 0 100 1.5
0.81 95 5 1.5
1.90 95 5 0.2
2.00 0 100 0.2
3.00 0 5 0.2
방법 I (CE 4):
정지상(컬럼 온도: 60℃에서 일정): Sunfire C18, 3.5㎛, 4.6x50 mm
이동상: E1: 0.1% TFA를 함유한 물, E2: 0.1% TFA를 함유한 MeCN
용출제 구배:
시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)
0.0 95 5 1.5
2.00 0 100 1.5
2.50 0 100 1.5
2.60 95 5 1.5
2,3,4- 삼치환된 벤질아민-형태의 구성 블록의 합성:
구성 블록 A:
N -(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
(a) 3-아세틸아미노-2,4-디클로로-벤조산
물(110mL)을 피리딘(30mL) 중의 N-(2,6-디클로로-3-메틸-페닐)-아세트아미드(13g, 59mmol)에 첨가한다. 혼합물을 70℃로 가열하고, KMnO4(47g, 298mmol)를 조심스럽게 적가한다. 환류에서 6시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 열수로 세척한다. 여액을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 6M HCl 수용액으로 서서히 산성화한다. 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 여과하고, 필터케이크를 냉수로 세척하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 11.6g(78%). Rf = 0.1(실리카겔, DCM:EtOH 9:1). MS m/z: 248[M+H]+.
(b) 3-아미노-2,4-디클로로-벤조산
3-아세틸아미노-2,4-디클로로-벤조산(21.0g, 84.6mmol)을 24시간 동안 환류에서 6M HCl 수용액(120mL) 및 아세트산(250mL) 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석하고, 다시 농축시킨다. 잔사를 물로 희석하고, 냉각하에 교반시키고 여과한다. 필터케이크를 세척하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 16.8g(96%). MS m/z: 204 [M-H]-. HPLC-방법 C: Rt= 1.46분.
(c) 3-아미노-2,4-디클로로-벤즈아미드
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸-아민(16.1mL, 116mmol)을 THF(320mL) 중의 3-아미노-2,4-디클로로-벤조산(20.0g, 97.1mmol)을 첨가한다. 실온에서 4시간 후, 혼합물을 진한 NH3(320mL)에 적가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 냉각시키고 여과한다. 필터케이크를 건조시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 17.4g(87%). MS m/z: 205 [M+H]+. HPLC-방법 C: Rt= 1.19분.
(d) 3-아미노-2,4-디클로로-벤질아민
THF(45mL) 중의 3-아미노-2,4-디클로로-벤즈아미드(2.00g, 9.8mmol)를 THF(45mL) 중의 LiAlH4(THF 중의 1M, 24.4mL)에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 환류에서 10시간 동안 교반시킨다. 과량의 LiAlH4를 문헌[참조: L.F.Fieser & M. Fieser Vol 1, p 584 Wiley 1967]에 기술된 바와 같이 냉각하에 파괴시킨다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 1.85g(99%). Rf = 0.12 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5). MS m/z: 191 [M+H]+.
(e) N-(3-아미노-2,4-디클로로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
3-아미노-2,4-디클로로-벤질아민(2.28g, 11.9mmol)을 THF(90mL) 중의 2,2-디메틸-프로피온산 클로라이드(1.47mL, 11.9mmol) 및 TEA(4.14mL, 29.8mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이를 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 3.1g(94%). Rf = 0.61 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5).
(f) N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
1,1'-티오카보닐디-2-피리돈(4.87g, 21mmol)을 N-(3-아미노-2,4-디클로로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(5.50g, 20mmol) 및 디옥산(200mL)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 환류에서 8시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 실리카겔 상에서 여과한다. 여액을 농축시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 6.00g(95%). HPLC-방법 B: Rt= 1.58분. MS m/z: 318 [M+H]+.
또는, 구성 블록 A는 또한 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure pct00057
(g) N-(3-니트로-2,4-디클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
N-(하이드록시메틸)트리플루오로아세트아미드(6.6mmol; 0.946g)를 75℃에서 2,6-디클로로-니트로벤젠(0.899mL; 6.6mmol) 및 진한 H2SO4(15mL)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반시키고, 빙수에 붓고, 1시간 동안 교반시킨다. 침전을 여과 수집하고 건조시킨다. 수율: 0.32g(15%). MS [M-H]- = 315, HPLC-방법 B: Rt = 1.43분.
(h) 3-니트로-2,4-디클로로-벤질아민
N-(3-니트로-2,4-디클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(0.66g, 불순함, 함량 약 50%), 4M NaOH-용액(1.3mL, 5.2mmol) 및 MeOH(15mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 4M HCl로 산성화시키고, 여과하고, 4M NaOH 용액을 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수율: 0.17g
MS m/z: 221 [M+H]+. HPLC-방법 B: Rt = 1.02분.
(i) N-(3-니트로-2,4-디클로로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
2,2-디메틸-프로피온산 클로라이드(0.124mL, 1.01mmol)를 THF(10mL) 중의 3-니트로-2,4-디클로로-벤질아민(0.28g, 1.01mmol) 및 TEA(0.35mL, 2.52mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액 및 염수로 연속 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다.
수율: 0.29g. MS m/z: 306 [M+H]+. HPLC-방법 B: Rt = 1.42분.
(g) N-(3-아미노-2,4-디클로로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
3-니트로-2,4-디클로로-벤질아민(290mg, 0.95mmol), Ra-Ni(50mg) 및 THF(15mL)의 혼합물을 수소 대기하(50psi)에 7시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시킨다.
수율: 0.26g. MS m/z: 276 [M+H]+. HPLC-방법 B: Rt= 1.32분.
(h) N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
4.0mL 디옥산 중의 N-(3-아미노-2,4-디클로로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(0.95g, 3.4mmol)의 혼합물을 2.5mL 물 중의 티오포스겐(0.45mL, 5.8mmol)에 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반시키고, DCM으로 추출하고, 유기상을 5% NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 조 생성물을 DCM으로 희석하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축시킨다.
구성 블록 B:
(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00058
(a) (3-아미노-2,4-디클로로-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르
3.3mL DCM 중의 Boc2O(1.48g, 6.68mmol)를 0℃에서 3-아미노-2,4-디클로로-벤질아민(1.16g, 6.07mmol), 6.7mL DCM 및 12.1mL 1N NaOH-용액의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 2일 동안 격렬하게 교반시키고, 5% NH3 수용액으로 희석한다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 세척한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 1.71g(97%). Rf = 0.65 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5). MS m/z: 291 [M+H]+.
(b) (2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르
1,1'-티오카보닐디-2-피리돈(0.42g, 1.8mmol)을 (3-아미노-2,4-디클로로-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.50g, 1.7mmol) 및 디옥산(25mL)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 환류에서 2일 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 실리카겔 상에서 여과한다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수율: 0.49g(86%). Rf = 0.83 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5).
구성 블록 C:
N -(2,4-디플루오로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00059
(a) 3-아미노메틸-2,6-디플루오로-아닐린
3-니트로-2,4-디플루오로-벤조니트릴(500mg, 2.72mmol), Pd/C(200mg), 진한 HCl(1.50mL, 18.0mmol) 및 MeOH(25mL)의 혼합물을 수소 대기하(3.2bar)에 실온에서 밤새 교반시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시키고, EtOH로부터 2회 증발시켜 부제 화합물을 HCl 염으로서 수득한다.
수율: 580mg. MS m/z: 159 [M+H]+.
(b) N-(3-아미노-2,4-디플루오로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
TEA(400㎕, 2.86mmol)에 이어, 피발로일 클로라이드(60㎕, 0.52mmol)를 THF(10mL) 중의 3-아미노메틸-2,6-디플루오로-아닐린(120mg, HCl 염으로서)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화된 NaHCO3-용액으로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 110mg. HPLC-방법 B: Rt= 1.19분. MS m/z: 243 [M+H]+. Rf = 0.45 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5).
(c) N-(2,4-디플루오로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
N-(3-아미노-2,4-디플루오로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(570mg, 2.35mmol), 1,1'-티오카보닐디-2(1H)-피리돈(550mg, 2.35mmol) 및 디옥산(20mL)의 혼합물을 환류에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 실리카겔의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수율: 440mg (65%). Rf = 0.80 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5).
구성 블록 D:
N -(4-클로로-플루오로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00060
(a) N-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)-아세트아미드
아세틸클로라이드(2.56mL, 36.0mmol)를 6-클로로-2-플루오로-3-메틸-아닐린(5.00g, 31.3mmol) 및 톨루엔(200mL)의 혼합물에 첨가하고, 추가의 톨루엔(50mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 이를 빙욕으로 냉각시키고, 형성된 침전을 여과 제거하고, 차가운 톨루엔으로 세척하고 건조시킨다.
수율: 4.75g(75%). HPLC-방법 B: Rt= 1.12분. MS m/z: 202 [M+H]+.
(b) 3-아세틸아미노-4-클로로-2-플루오로-벤조산
부제 화합물은 단계 Aa와 유사하게 피리딘 중의 N-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)-아세트아미드 및 KMnO4로부터 제조한다.
수율: 49%. Rf = 0.2 (실리카겔, DCM/EtOH 4:1). HPLC Rt = 0.93분(방법 B). MS m/z: 232 [M+H]+ .
(c) 3-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤조산
부제 화합물은 단계 Ab와 유사하게 3-아세틸아미노-4-클로로-2-플루오로-벤조산 및 6M HCl-용액으로부터 제조한다.
수율: 96%. HPLC Rt = 1.10분(방법 B). MS m/z: 190 [M+H]+.
(d) 3-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤즈아미드
부제 화합물은 단계 Ac와 유사하게 3-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤조산, (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸-아민 및 진한 NH3으로부터 제조한다.
수율: 69%. Rf = 0.3 (실리카겔, PE:EtOAc 4:6). HPLC-방법 B: Rt= 0.97분. MS m/z: 189 [M+H]+.
(e) 3-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤질아민
조악한 부제 화합물은 단계 Ad와 유사하게 3-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤즈아미드 및 LiAlH4로부터 제조한다.
HPLC-방법 B: Rt= 0.37분. MS m/z: 175 [M+H]+.
(f) N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
부제 화합물은 실시예 Ae와 유사하게 조악한 3-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤질아민, 2,2-디메틸-프로피온산 클로라이드 및 TEA로부터 제조한다.
수율: 36% (부산물 29%: N-(3-아미노-4-클로로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드). Rf = 0.6 (실리카겔, PE:EtOAc 6:4). HPLC-방법 B: Rt= 1.27분. MS m/z: 259 [M+H]+.
(g) N-(4-클로로-2-플루오로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
표제 화합물은 단계 Af와 유사하게 N-(3-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드, 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈으로부터 제조한다.
수율: 65%. Rf = 0.9 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5).
구성 블록 E:
N -(2,4-디메틸-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00061
(a) N-(3-니트로-2,4-디메틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
N-(하이드록시메틸)트리플루오로아세트아미드(6.6mmol; 0.946g)를 2,6-디메틸-니트로벤젠(0.899mL; 6.6mmol) 및 진한 H2SO4(15mL)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 빙수에 붓고 2시간 동안 교반시킨다. 침전을 여과 수집하고, 건조시킨다. 수율: 1.5g(84%). MS [M-H]- = 275, TLC: Rf = 0.67 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5)).
(b) 3-니트로-2,4-디메틸-벤질아민
N-(3-니트로-2,4-디메틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.53g, 5.54mmol), 4M NaOH-용액(6.9mL, 28mmol) 및 MeOH(30mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다.
MS m/z: 181 [M+H]+. HPLC-방법 C: Rt = 1.13분.
(c) N-(3-니트로-2,4-디메틸-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
3-니트로-2,4-디메틸-벤질아민(1.40g, 조악함)을 THF(30mL) 중의 2,2-디메틸-프로피온산 클로라이드(0.682mL, 5.5mmol) 및 TEA(1.92mL, 13.8mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 2M HCl 수용액, 5% NaHCO3 수용액 및 물로 연속 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다.
수율: 1.41g. MS m/z: 265 [M+H]+. HPLC-방법 B: Rt = 1.37분.
(d) N-(3-아미노-2,4-디메틸-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
N-(3-니트로-2,4-디메틸-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(500mg, 1.89mmol), Pd/C(50mg) 및 MeOH(20mL)의 혼합물을 수소 대기하(50psi)에 9시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시킨다.
수율: 0.42g. MS m/z: 235 [M+H]+. HPLC-방법 B: Rt= 1.32분.
(e) N-(2,4-디메틸-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드
표제 화합물은 단계 Af와 유사하게 N-(3-아미노-2,4-디메틸-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드, 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈으로부터 제조한다.
수율: 65%. Rf = 0.81 (실리카겔, DCM:EtOH 95:5).
구성 블록 F:
N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-1-트리플루오로메틸-사이클로프로판 카복스아미드
Figure pct00062
(a) N-(2,4-디클로로-3-아미노-벤질)-1-트리플루오로메틸-사이클로프로판 카복스아미드
부제 화합물은 단계 1d와 유사하게 DMF 중의 3-아미노-2,4-디클로로-벤질아민(0.310g, 1.01mmol), 1-트리플루오로메틸-사이클로프로판 카복실산(0.17g, 1.1mmol), TBTU(0.39g, 1.2mmol) 및 TEA(0.71mL)로부터 제조한다.
수율: 289mg(83%). MS m/z: 327 [M+H]+.
(b) N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-1-트리플루오로메틸-사이클로프로판 카복스아미드
표제 화합물은 단계 Af와 유사하게 N-(2,4-디클로로-3-아미노-벤질)-1-트리플루오로메틸-사이클로프로판 카복스아미드(150mg, 0.45mmol) 및 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈(89mg, 0.38mmol)으로부터 제조한다.
수율: 92mg(조악함).
실시예 1
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00063
(a) 트랜스-4-트리플루오르메틸-사이클로헥실-카복실산 아미드
트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥산-카복실산(10.4g, 53.1mmol), SOCl2(10mL, 137mmol), DCM(100mL) 및 DMF(200㎕)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하고, 농축시킨다. 조악한 산 클로라이드를 100mL THF로 희석하고, 진한 NH3(350mL)를 서서히 첨가한다. 이를 5분 동안 교반시키고, 혼합물을 농축시키고, 40°에서 건조시킨다.
수율: 9.7g.
(b) 트랜스-4-트리플루오르메틸-사이클로헥실-아민
브롬(2.85mL, 55mmol)을 1N NaOH 수용액(200mL) 중에서 10분 동안 교반시킨 다음, 트랜스-4-트리플루오르메틸-사이클로헥실-카복실산 아미드를 첨가하고, 이를 실온에서 45분 동안, 환류에서 3시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 Et2O로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, Et2O 중의 2N HCl로 처리하고, 농축시켜 부제 화합물을 HCl-염으로서 수득한다.
수율: 8.5g MS m/z: 168 [M+H]+.
(c) 2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산
메틸아민(13.5mL, 물 중의 40%)을 물(100mL) 중의 2,4-디플루오로-5-니트로-벤조산(10.0g, 49mmol)의 빙냉된 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 6N HCl 수용액으로 산성화시키고, 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 60℃에서 건조시킨다. 조악한 물질을 MeOH로부터 재결정화시켰다. 최종 생성물은 이의 레지오아이소머 4-플루오로-2-메틸아미노-5-니트로-벤조산으로 약간 오염되었다.
(d) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산 아미드
조악한 2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산(미량의 레지오아이소머를 함유하는 4.88g), DIPEA(11.7mL, 68.3mmol), TBTU(8.05g, 25.1mmol) 및 THF(100mL)의 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 트랜스-4-트리플루오르메틸-사이클로헥실-아민(4.64g, HCl 염)을 첨가하고, 이를 밤새 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO3을 첨가하고, 생성되는 침전을 여과하고, 세척하고 건조시킨다.
수율: 8.14g. Rf = 0.3 (실리카겔, DCM:EtOH 98:2). HPLC Rt = 1.44분(방법 B). MS m/z: 364 [M+H]+.
(e) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산 아미드
2,2-디플루오로에탄올(2.12mL, 33,6mmol), KOtBu(3.84g, 32.4mmol) 및 THF(100mL)의 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산 아미드(8.14g, 22.4mmol)를 첨가하고, 이를 1.5시간 동안 교반시킨다. 물을 혼합물에 첨가하고, THF를 증류 제거한다. 생성되는 침전을 여과하고, 물로 세척하고 건조시킨다.
수율: 8.60g. Rf = 0.35 (실리카겔, PE:Et2O 1:1). HPLC Rt = 1.47분(방법 B). MS m/z: 426 [M+H]+.
(f) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤조산 아미드
N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산 아미드(6.38g, 15.0mmol), Pd/C(0.50g) 및 MeOH(100mL)의 혼합물을 50psi H2-대기하에 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 THF로 세척하고, 합한 여액을 농축시킨다. 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔; DCM/EtOH 97/3)로 정제시킨다.
수율: 5.38g(91%). Rf = 0.3 (DCM/EtOH 95:5). HPLC Rt = 1.25분(방법 B). MS m/z: 396 [M+H]+.
(g) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤조산 아미드(200mg, 0.506mmol), N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(160mg, 0.505mmol) 및 DMF(2.0mL)의 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음, DIC(102㎕, 0,658mmol)를 첨가하고, 이를 80℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 조악한 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔; DCM/EtOH 98:2 -> 97:3)로 정제시킨다.
수율: 0.320g(93%). Rf = 0.35 (DCM/EtOH 95:5). HPLC Rt = 1.42분(방법 B). MS m/z: 678 [M+H]+.
실시예 2
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00064
(a) 에틸 2-플루오로-4-아미노-5-니트로-벤조에이트
에틸 2,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트(5.0g, 21mmol), 5.2mL 진한 NH3 및 THF(25mL)의 혼합물을 빙욕에서 30분 동안 교반시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석한다. 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 55℃에서 건조시켜 조악한 부제 화합물을 제공한다.
수율: 4.58g. Rf = 0.57 (실리카겔, PE/EtOAc 3:2). MS m/z: 227 [M-H]-.
(b) 에틸 2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-아미노-5-니트로-벤조에이트
2,2-디플루오로에탄올(0.062mL, 0.97mmol), KOtBu(0.108g, 0.964mmol) 및 THF(5mL)의 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 에틸 2-플루오로-4-아미노-5-니트로-벤조에이트(0.200g)를 첨가하고, 이를 15시간 동안 교반시킨다. 물을 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다.
수율: 0.24g. Rf = 0.7 (실리카겔, DCM/EtOH 95:5). HPLC Rt = 1.34분(방법 B). MS m/z: 291 [M+H]+.
(c) 2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-아미노-5-니트로-벤조산
에틸 2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-아미노-5-니트로-벤조에이트(0.24g, 0.827mmol), 4N NaOH 수용액(0.845mL) 및 MeOH(10mL)의 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물로 희석하고, 4N HCl 수용액으로 산성화시킨다. 침전을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 0.17g(78%). Rf = 0.4 (실리카겔, DCM/EtOH 9:1). HPLC Rt = 1.14분(방법 B). MS m/z: 263 [M+H]+.
(d) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-아미노-5-니트로-벤조산 아미드
부제 화합물은 실시예 1d와 유사하게 TBTU 및 DIPEA를 사용하여 2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-아미노-5-니트로-벤조산 및 트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실-아민으로부터 제조한다.
수율: 100%. Rf = 0.7 (실리카겔, DCM:EtOH 9:1). HPLC Rt = 1.43분(방법 B). MS m/z: 412 [M+H]+.
(e) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4,5-디아미노-벤조산 아미드
부제 화합물은 실시예 1f와 유사하게 Pd/C 및 H2를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-아미노-5-니트로-벤조산 아미드로부터 제조한다.
수율: 정량적. Rf = 0.4 (DCM/EtOH 9:1). HPLC Rt = 1.19분(방법 B). MS m/z: 382 [M+H]+.
(f) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
표제 화합물은 실시예 1g와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4,5-디아미노-벤조산 아미드 및 N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 제조한다.
수율: 43%. Rf = 0.2 (DCM/EtOH 95:5). HPLC Rt = 1.34분(방법 B). MS m/z: 664 [M+H]+.
실시예 3
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00065
(a) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-아미노-벤조산 아미드
부제 화합물은 실시예 1f와 유사하게 Pd/C 및 H2를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산 아미드로부터 제조한다.
수율: 98%. Rf = 0.25 (DCM/EtOH 95:5). HPLC Rt = 1.32분(방법 B). MS m/z: 334 [M+H]+.
(b) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
표제 화합물은 실시예 1g와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-아미노-벤조산 아미드 및 N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 제조한다.
수율: 60%. Rf = 0.4 (DCM/EtOH 95:5). HPLC Rt = 1.36분(방법 B). MS m/z: 616 [M+H]+.
실시예 4
N -(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00066
(a) 2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4,5-디아미노-벤조산
부제 화합물은 실시예 1f와 유사하게 Pd/C 및 H2를 사용하여 2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-아미노-5-니트로-벤조산(실시예 2c)으로부터 제조한다.
수율: 99%. Rf = 0.3 (DCM/EtOH 9:1).
(b) 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4,5-디아미노-벤조산(732mg, 3.15mmol), N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(1.00g, 3.15mmol) 및 MeCN(15mL)의 혼합물을 48시간 동안 교반시킨 다음, BSTFA(1.03mL, 3.15mmol)를 첨가하고, 이를 환류에서 10분 동안 교반시킨다. 이어서, DIC(0.494mL, 3.15mmol)를 첨가하고, 이를 추가의 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HOAc로 희석하고 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH로 교반시키고, 여과하고, 여액을 4N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 크로마토그래피[DCM -> DCM + 10% EtOH/HOAc (95:5)]를 통해 정제시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 0.720g(44%). Rf = 0.13 (DCM/EtOH 95:5 + 몇 방울의 HOAc). MS m/z: 515 [M+H]+.
(c) N-(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
PPA(0.223mL, EtOAc 중의 50%, 약 0.38mmol)를 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(0.150g, 0.291mmol), 4-브로모아닐린(50mg, 0.291mmol), TEA(0.101mL, 0.728mmol) 및 THF(10mL)의 혼합물에 서서히 첨가한다. 혼합물을 3일 동안 환류시키고, 농축시키고 예비 HPLC(컬럼: Zorbax stable bond C18, 5㎛, 30x100mm, 구배: 물 + 0.15% HCOOH/MeOH 95:5 ->10:90)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 제공한다.
수율: 0.043g(22%). HPLC Rt = 1.67분(방법 B). MS m/z: 668 [M+H]+.
실시예 5
N -(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00067
(a) 에틸 2-플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트
THF 중의 MeNH2의 2M 용액(21.6mL; 43.3mmol)을 -5℃에서 THF(70mL) 중의 에틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트(5.0g; 21.6mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨 후, 추가 분량의 THF 중의 2M MeNH2(10.0mL; 2M; 21.6mmol)를 0℃에서 첨가한다. 실온에서 3시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 생성되는 침전을 여과 제거하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득한다. 수율: 5.0g(96%).
(b) 에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트
THF(50mL) 중의 2,2-디플루오로에탄올(1.7g; 20.6mmol)의 용액을 DMF(100mL) 중의 에틸 2-플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트(5.0g; 20.6mmol)의 용액에 첨가한다. 수소화나트륨(0.824g; 60%; 20.6mmol)을 분획으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. TFA의 용액(30mL; 0.45M 수성)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 생성되는 침전을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시키고, EtOH/물로부터 재결정화하여 부제 화합물을 수득한다. 수율: 4.8g(76%).
(c) 에틸 5-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)벤조에이트
에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트(2.0g; 6.57mmol), Ra-Ni(1.0g) 및 THF(100mL)의 혼합물을 H2-대기하(8atm)에 실온에서 밤새 교반시킨다. Na2SO4를 첨가하고, 혼합물을 H2-대기하에 추가의 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 부제 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(d) 에틸 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 에스테르
에틸 5-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)벤조에이트(0.942g; 3.44mmol), N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(1.09g, 3.44mmol) 및 DMF(5mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서, DIC(0.695mL, 4.44mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 생성되는 유기상을 Na2SO4로 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM -> DCM/EtOH 97:3)를 통해 농축화 및 정제 후, 부제 화합물을 수득한다.
수율: 1.35g(71%). Rf = 0.42 (DCM/EtOH 95:5). MS m/z: 557 [M+H]+.
(e) N-(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
헵탄 중의 Me3Al(1.08mL; 1M; 1.08mmol)을 1,4-디옥산(5mL) 중의 4-브로모아닐린(0.139g; 0.807mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 5mL 1,4-디옥산 중의 에틸 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 에스테르를 서서히 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, MeOH를 조심스럽게 첨가한다. 조악한 혼합물을 HOAc로 산성화시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, DCM -> DCM/EtOH 95:5)를 통해 정제시킨다.
수율: 85mg (46%). HPLC Rt = 2.80분(방법 G). MS m/z: 682 [M+H]+ .
실시예 6
N -(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디플루오로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00068
(a) N-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드
2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산(0.500g, 2.34mmol), (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민(0.371mL, 2.80mmol) 및 DCM(50mL)의 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 4-브로모아닐린(0.402mg, 2.34mmol) 및 DIPEA(0.549mL, 3.15mmol)를 첨가하고, 이를 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득한다.
수율: 0.820g(95%). HPLC Rt = 1.47분(방법 B). MS m/z: 368 [M+H]+.
(b) N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드
부제 화합물은 실시예 1e와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드, 2,2-디플루오로에탄올 및 KOtBu로부터 제조한다.
수율: 0.94g(98%). HPLC Rt = 1.54분(방법 B). MS m/z: 430 [M+H]+.
(c) N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤즈아미드
부제 화합물은 실시예 5c와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드, Ra-Ni 및 H2로부터 제조한다.
수율: 0.86g(98%). Rf = 0.40 (DCM/EtOH 95:5). MS m/z: 400 [M+H]+.
(d) N-(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디플루오로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
표제 화합물은 실시예 1g와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤즈아미드 및 N-(2,4-디플루오로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 제조한다.
수율: 0.12g(52%). Rf = 0.35 (DCM/EtOH 95:5). HPLC Rt = 1.52분(방법 B). MS m/z: 650 [M+H]+ .
실시예 7
N -(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00069
(a) N-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-아미노-벤즈아미드
부제 화합물은 실시예 5c와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드, Ra-Ni 및 H2로부터 제조한다.
수율: 정량적. HPLC Rt = 1.34분(방법 B). MS m/z: 339 [M+H]+.
(b) N-(4-브로모페닐)-5-(3-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐}-티오우레이도)-2-플루오로-4-메틸아미노-벤즈아미드
N-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-아미노-벤즈아미드(220mg, 0.543mmol), N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(0.172mg, 0.543mmol) 및 DMF(5mL)의 혼합물을 3일 동안 교반시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조악한 생성물을 수득한다.
HPLC Rt = 1.48분(방법 B). MS m/z: 656 [M+H]+ .
(c) N-(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
조악한 N-(4-브로모페닐)-5-(3-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐}-티오우레이도)-2-플루오로-4-메틸아미노-벤즈아미드(400mg), DIC(111㎕, 0.700mmol) 및 DMF(5mL)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시킨다. 조악한 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔; DCM -> DCM/EtOH 97:3)로 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
수율: 0.230g(68%). Rf = 0.34 (DCM/EtOH 95:5). MS m/z: 620 [M+H]+.
실시예 11
N -(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디플루오로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시-1-사이클로프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00070
(a) N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-사이클로프로필아미노-5-아미노-벤즈아미드
부제 화합물은 실시예 5c와 유사하게 N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-사이클로프로필아미노-5-니트로-벤즈아미드(실시예 1c, 6a, 1e와 유사하게2,4-디플루오로-5-니트로벤조산, 사이클로프로필아민, 4-브로모아닐린 및 2,2-디플루오로에탄올로부터 제조됨) 및 Ra-Ni/H2로부터 제조한다.
HPLC Rt = 1.4분(방법 B). MS m/z: 427 [M+H]+.
(b) N-(4-브로모-페닐)-2-{2,6-디플루오로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시-1-사이클로프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
표제 화합물은 실시예 7b/7c와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-사이클로프로필아미노-5-아미노-벤즈아미드 및 N-(2,4-디플루오로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 제조한다.
Rf = 0.36 (DCM/EtOH 95:5). MS m/z: 676 [M+H]+ .
실시예 12
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00071
(a) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-플루오로-4,5-디아미노-벤조산 아미드
부제 화합물은 실시예 1f와 유사하게 Pd/C 및 H2를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-플루오로-4-아미노-5-니트로-벤조산 아미드(실시예 2d와 유사하게 2-플루오로-4-아미노-5-니트로-벤조산, 트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실아민으로부터 제조됨)로부터 제조한다.
HPLC Rt = 1.58분(방법 B). MS m/z: 320 [M+H]+.
(b) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
표제 화합물은 실시예 7b/7c와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-플루오로-4,5-디아미노-벤조산 아미드 및 N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 제조한다.
HPLC Rt = 2.52분(방법 G). MS m/z: 602 [M+H]+.
실시예 13
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(3급-부톡시-카보닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00072
표제 화합물은 실시예 7b/7c와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤조산 아미드 및 (2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 제조한다.
Rf = 0.25 (DCM/EtOH 95:5). MS m/z: 694 [M+H]+ .
실시예 14
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디메틸-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00073
표제 화합물은 실시예 7b/7c와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤조산 아미드 및 N-(2,4-디메틸-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 제조한다.
Rf = 0.15 (DCM/EtOH 95:5). MS m/z: 638 [M+H]+.
실시예 17
N -(4-플루오로-3-클로로-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00074
(a) N-(4-플루오로-3-클로로-페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-아미노-벤조산 아미드
부제 화합물은 실시예 5c와 유사하게 Ra-Ni 및 H2를 사용하여 N-(4-플루오로-3-클로로-페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산 아미드(단계 6a와 유사하게 2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산, 4-플루오로-3-클로로-아닐린으로부터 제조됨)로부터 제조한다.
MS m/z: 312 [M+H]+.
(b) N-(4-플루오로-3-클로로-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
표제 화합물은 실시예 7b/7c와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(4-플루오로-3-클로로-페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-아미노-벤조산 아미드 및 N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 제조한다.
HPLC Rt = 2.52분(방법 G). MS m/z: 594 [M+H]+.
실시예 28
N -(3-시아노-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00075
(a) 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
에틸 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 에스테르(1.170g; 2.10mmol), 4N NaOH 수용액(2.10mL, 8.4mmol) 및 EtOH(30mL)의 혼합물을 4일 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 4N HCl 수용액으로 산성화시킨다. 침전을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 0.60g의 생성물을 수득한다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 추가의 부제 화합물 0.23g을 수득한다.
수율: 0.83g(75%). HPLC Rt = 1.16분(방법 C). MS m/z: 529 [M+H]+.
(b) N-(3-시아노-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민(20㎕)을 2.0mL 아세토니트릴 중의 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(53mg, 0.10mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 추가의 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민(20㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 20분 동안 교반시킨다. 조악한 산 클로라이드 용액을 3-아미노벤조니트릴(12mg, 0.10mmol), 피리딘(24㎕, 0.30mmol) 및 아세토니트릴(1.0mL)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 15분 동안 교반시키고, 55℃에서 추가로 5시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 2mL의 19:1 DMF/물-용액에 용해시키고, 예비 HPLC를 통해 정제시켜 표제 화합물을 제공한다.
수율: 26mg (42%). HPLC Rt = 1.65분(방법 A). MS m/z: 629 [M+H]+.
실시예 60
N -(2,4-디클로로-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00076
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민(20㎕)을 1.0mL 아세토니트릴 중의 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(53mg, 0.10mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 조악한 산 클로라이드 용액을 2,4-디클로로아닐린(16mg, 0.10mmol), 피리딘(24㎕, 0.30mmol) 및 아세토니트릴(1.0mL)의 혼합물에 첨가하고, 이를 주말 동안 60℃에서 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 2mL의 9:1 DMF/물-용액에 용해시키고, 예비 HPLC를 통해 정제시킨다.
수율: 53mg (79%). HPLC Rt = 2.83분(방법 D). MS m/z: 672 [M+H]+.
실시예 75
N -(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-{6-클로로-2-플루오로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00077
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤즈아미드(60mg, 0.161mmol, 1d-1f 순서에 따라 3-클로로-4-플루오로-아닐린, 2,2-디플루오로에탄올 및 2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로 벤조산으로부터 제조됨), N-(4-클로로-2-플루오로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(0.48mg, 0.161mmol) 및 DMF(2mL)의 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, DIC(25㎕, 0.16mmol)를 첨가하고, 이를 80℃에서 밤새 교반시킨다. 조악한 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔; DCM -> DCM/EtOH 98:2)로 정제시킨다.
수율: 80mg (78%). Rf = 0.45 (DCM/EtOH 95:5). HPLC Rt = 1.48분(방법 B). MS m/z: 640 [M+H]+ .
실시예 78
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00078
a) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(디플루오로메톡시)-5-아미노-4-니트로-벤조산 아미드
(1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민(102㎕)을 2-(디플루오로-메톡시)-5-아미노-4-니트로-벤조산(175mg, 0.705mmol, 국제공개공보 제WO2010/034797호와 유사하게 제조됨), 5mL THF 및 10mL DCM의 혼합물에 첨가하고, 이를 5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실아민(158mg, 0.776mmol) 및 피리딘(139㎕, 1.77mmol)을 첨가하고, 이를 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 반-포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 이를 DCM으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 예비 HPLC(방법 F)를 통해 정제시킨다.
수율: 70mg (25%). HPLC Rt = 2.06분(방법 E). MS m/z: 398 [M+H]+.
b) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(디플루오로메톡시)-5-아미노-4-니트로-벤조산 아미드(70mg, 0.176mmol), Pd/C(15mg) 및 10mL THF의 혼합물을 H2-대기하(3bar)에 2시간 동안 교반시킨다. 조악한 혼합물을 N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(59mg, 0.185mmol)로 충전된 플라스크에서 여과하고, 필터 케이크를 40mL THF로 세척한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 60℃에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 약 10mL로 농축시키고, 60℃에서 추가로 8시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이를 진공하에 농축시키고, MeCN(2.0mL)으로 희석하고, DIC(29㎕, 0.186mmol)를 첨가하고, 이를 4일 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, DMF 및 THF로 희석하고, HPLC를 통해 정제시킨다.
수율: 34mg (30%). HPLC Rt = 2.00분(방법 E). MS m/z: 650 [M+H]+.
실시예 79
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00079
(a) 2-(2,2,3-트리플루오로-에톡시)-3-플루오로-4-아미노-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
2,2,2-트리플루오로에탄올(0.377mL, 5.2mmol), KOtBu(0.580g, 0.5.2mmol) 및 THF(20mL)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, THF(20mL) 중의 메틸 2,3-디플루오로-4-아미노-5-니트로-벤조에이트(1.00g)를 첨가하고, 이를 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시킨다.
수율:1.15g(86%). HPLC Rt = 1.95분(방법 E). MS m/z: 313 [M+H]+.
(b) 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르
부제 화합물은 78b와 유사하게 i) Pd/C 및 H2; ii) N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 iii) DIC를 사용하여 2-(2,2,3-트리플루오로-에톡시)-3-플루오로-4-아미노-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르로부터 제조한다.
수율: 90mg (45%). HPLC Rt = 2.01분(방법 E). MS m/z: 565 [M+H]+.
(c) 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
부제 화합물은 실시예 28a와 유사하게 2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르 및 NaOH로부터 제조한다.
수율: 60mg (62%). HPLC Rt = 1.81분(방법 E). MS m/z: 551 [M+H]+.
(d) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(60mg, 0.109mmol), TBTU(36.7mg, 0.114mmol), DIPEA(66㎕, 0.38mmol) 및 DMF(1mL)의 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실아민(24mg, HCl 염)을 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3-수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수율: 76mg (100%). HPLC Rt = 2.24분(방법 E). MS m/z: 700 [M+H]+.
실시예 80
N -(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(3,3-디플루오로-아제티딘-1-카보닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00080
(a) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,6-디클로로-3-아미노메틸-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(3급-부톡시-카보닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드(350mg, 0.504mmol), 6M HCl 수용액(15mL) 및 THF(15mL)의 혼합물을 밤새 교반시키고, 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에 직접 사용한다.
수율: 320mg(정량적). HPLC Rt = 1.23분(방법 B). MS m/z: 594 [M+H]+ .
(b) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-{2,6-디클로로-3-[(3,3-디플루오로-아제티딘-1-카보닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
CDT(45mg, 90%)를 조악한 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2,6-디클로로-3-아미노메틸-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드(140mg), DIPEA(0.12mL, 0.68mmol) 및 THF(5.0mL)의 빙냉된 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 3,3-디플루오로아제티딘 x HCl(30mg, 0.22mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 60℃로 가열한다(매일 추가의 30mg의 아제티딘을 첨가한다). 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, DCM->DCM/EtOH 95:5)를 통해 정제시킨다.
수율: 60mg (38%). Rf(TLC): 0.26 (DCM/EtOH 95:5). MS m/z: 713 [M+H]+.
실시예 84
N -(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2-플루오로-2-메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00081
(a) N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2,6-디클로로-3-아미노메틸-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(3급-부톡시-카보닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드(4.0g, 5.9mmol, 실시예 75와 유사하게 구성 블록 B를 사용하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤즈아미드로부터 제조됨), 디옥산(50mL) 중의 4M HCl 및 디옥산(200mL)의 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 침전을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 10mL 진한 수성 NH3으로 희석한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다.
수율: 2.62g(77%). MS m/z: 572 [M+H]+ .
(b) N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2-플루오로-2-메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
TBTU(DMF 중의 0.11M 용액 1.0mL)를 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2,6-디클로로-3-아미노메틸-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드(DMF 중의 0.10M 용액 1.0mL), DIPEA(52㎕, 0.3mmol) 및 2-플루오로-2-메틸프로피온산(DMF 중의 0.13M 용액 1.0mL)의 혼합물에 첨가하고, 이를 3일 동안 교반시키고, 혼합물을 예비 HPLC로 정제시켰다.
수율: 38mg (57%). HPLC Rt = 1.69분(방법 I). MS m/z: 661 [M+H]+.
실시예 177
N -(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2-플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
Figure pct00082
a) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로에톡시)-4-메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드
KHMDS(0.320g, 1.60mmol)를 N-(4-플루오로-3-클로로-페닐)-2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조산 아미드(500mg, 1.46mmol), 2-플루오로에탄올(0.129mL, 2.19mmol) 및 30mL THF의 빙냉된 혼합물에 첨가한다. 30분 후, 온도를 4.5시간 동안 60℃로 상승시킨 다음, 이를 실온에서 밤새 교반시킨다. 추가의 2-플루오로에탄올(0.129mL, 2.19mmol) 및 KHMDS(0.160g, 0.80mmol)를 첨가하고, 이를 60℃에서 4.5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 포화된 NaHCO3-수용액으로 희석하고, 침전을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시킨다.
수율: 360mg (64%). HPLC Rt = 2.28분(방법 E). MS m/z: 386 [M+H]+ .
b) N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-{2,6-디클로로-3-[(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-메틸]-페닐아미노}-6-(2-플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로에톡시)-4-메틸아미노-5-니트로-벤즈아미드(67.9mg, 0.176mmol), Pd/C(15mg) 및 10mL THF의 혼합물을 H2-대기하(3bar)에 8시간 동안 교반시킨다. 조악한 혼합물을 N-(2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-벤질)-2,2-디메틸-프로피온아미드(59mg, 0.185mmol)로 충전된 플라스크에서 여과하고, 약 5mL로 농축시킨다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시킨다. 혼합물을 MeCN(2.0mL)으로 희석하고, DIC(29㎕, 0.186mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성되는 침전을 여과 제거하고, MeCN으로 세척하고, 디옥산/MeCN 및 몇 방울의 HCOOH에 재용해시키고, 동결건조시킨다.
수율: 29mg (26%). HPLC Rt = 2.09분(방법 E). MS m/z: 638 [M+H]+.
다음 표 1의 실시예는 상기한 방법과 유사하게 제조된다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
다음 표 2의 실시예는 실시예 84와 유사하게 제조된다(A 및 W는 표에 정의된 바와 같다)
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00104

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로, -C1 - 3알킬이고, 후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 치환되고;
    W는 -C(O)-, -C(O)O-이고, 이들 그룹들은 상기 탄소 원자를 통해 상기 -NH- 잔기의 질소에 결합되고;
    M은
    -C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬이고, 이들 그룹들 둘다는 -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 2알킬), -N(C1 - 2알킬)2, -OC1 - 3알킬, -C1 - 5알킬, -C3 -4사이클로알킬(후자의 세 그룹들에서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
    옥세타닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 테트라하이드로피라닐-, 아제티디닐-, 피롤리디닐-, 피페리디닐-이고, 이들 그룹들 모두는 플루오로, -CN, -C1 -3 알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
    페닐-, 피리딜-, 티에닐-, 피롤릴-, 피라졸릴-, 이미다졸릴-, 티아졸릴-, 옥사졸릴- 또는 이속사졸릴-이고, 이들 그룹들 모두는 할로, -CN 또는 -C1 -3 알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고;
    R8은 -H, 할로겐, -C1 - 3알킬이고, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R6은 -H, -C1 - 5알킬, -C3 - 5사이클로알킬-C0 - 2알킬이고, 후자의 세 그룹들에서, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 단편들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R7은 할로, C1 - 5알킬-O-, C3 - 7사이클로알킬-C0 - 2알킬-O-, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C0 - 2알킬-O-이고, 후자의 세 그룹들에서, 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 단편은 -F 및 -OC1 - 3알킬(후자의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 불소 원자로 추가로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고;
    A는 C1 -8 알킬-, 페닐-, 인다닐-, 나프틸-, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-, 피리딜-, 티에닐-, 벤조티에닐-, 피롤릴-, 인돌릴-, 피라졸릴-, 인다졸릴-, 티아졸릴-, 벤조티아졸릴-, 옥사졸릴-, 벤조옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 벤즈이속사졸릴-, 페닐-C1 - 3알킬-, 티에닐-C1 - 3알킬-, 피리딜-C1 - 3알킬-, C3 - 7사이클로알킬-C0-3알킬-, 옥세타닐-C0 - 3알킬-, 테트라하이드로푸라닐-C0 - 3알킬, 테트라하이드로피라닐-C0 - 3알킬이고, 이들 그룹들에서, 상기 알킬-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬 단편들은 R9a로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편들은 R9b로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고;
    R9a는 각각 독립적으로 -F, -Cl, 또는 -C1 -3알킬(이것은 -F, -OC1 -3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)이고;
    R9b는 각각 독립적으로 -할로, -CN; 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 -C1 -3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R8이 -H 또는 플루오로인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이 -H, -CH3, 사이클로프로필인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 클로로, 플루오로, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 플루오로, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -O-테트라하이드로푸란-3-일, -O-CH2-사이클로프로필인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 C1 -4 알킬-, C3 - 7사이클로알킬-C0 - 2알킬-, 테트라하이드로푸라닐-메틸-, 페닐-C1 -2 알킬-, 피리딜-메틸-, 페닐-, 인다닐-, 피리딜-, 티에닐-, 티아졸릴-, 벤조티아졸릴-이고, 이들 그룹들에서, 상기 알킬-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편들은 -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편들은 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3으로 임의로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, M이
    -C1 -4 알킬, -C3 -5 사이클로알킬이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
    옥세타닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 아제티디닐- 또는 피롤리디닐-이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
    페닐-, 인다닐-, 티에닐-, 피롤릴-, 피라졸릴-, 이미다졸릴-, 티아졸릴- 또는 이속사졸릴이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물인, 화합물.
    화학식 Ia
    Figure pct00105

    상기 화학식 Ia에서,
    M은
    메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
    Figure pct00106
    (상기 9개 그룹들은 -F, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    Figure pct00107
    (상기 11개 그룹들은 -F, -Cl, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고;
    A, R1, R2, R6, R7은 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  9. 제8항에 있어서,
    A가
    메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸이고, 상기 7개 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고, 또는
    사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고, 상기 4개 그룹들은 -F, -CH3, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
    Figure pct00108
    (상기 7개 그룹들은 -F, -CH3, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    Figure pct00109
    (상기 11개 그룹들에서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편들은 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 염인, 화합물.
    화학식 Ia
    Figure pct00110

    화학식 Ib
    Figure pct00111

    상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -클로로, 플루오로, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3이고;
    R6은 -H, -CH3, 사이클로프로필이고;
    R7은 플루오로, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 테트라하이드로푸란-3-일-O-, -O-CH2-사이클로프로필이고;
    A는
    메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸이고, 상기 7개 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고, 또는
    사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고, 상기 4개 그룹들은 -F, -CH3, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되고; 또는
    Figure pct00112
    (상기 7개 그룹들은 -F, -CH3, -CHF2, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    Figure pct00113
    (상기 11개 그룹들에서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편들은 -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고;
    M은
    메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
    Figure pct00114
    (상기 9개 그룹들은 -F, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    Figure pct00115
    (상기 11개 그룹들은 -F, -Cl, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된, 화합물:
    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 염증성 질환 및/또는 관련 상태, 특히 통증을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 화학식 XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX 또는 XX의 중간체.
    화학식 XIb
    Figure pct00132

    화학식 XIc
    Figure pct00133

    화학식 XVIIb
    Figure pct00134

    화학식 XVIIc
    Figure pct00135

    화학식 XIX
    Figure pct00136

    화학식 XX
    Figure pct00137

    상기 화학식 XIb, XIc, XVIIb, XVIIc, XIX 및 XX에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -클로로, 플루오로 또는 -CH3이고;
    M은
    메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸이고, 이들 그룹들 모두는 -F, -OH, -CN, -NH2, -OCH3, -CH3, -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹들로 임의로 치환되고; 또는
    Figure pct00138
    (이들 그룹들 모두는 -F, -CH3 또는 -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    Figure pct00139
    (이들 그룹들 모두는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 다음을 포함하는 화합물들의 그룹들로부터 선택되는, 중간체:
    Figure pct00140
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