TWI466869B - 新穎化合物 - Google Patents

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TWI466869B
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Dirk Stenkamp
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Description

新穎化合物
本發明係關於作為微粒體前列腺素E2 合成酶-1(mPGES-1)抑制劑之新穎化合物、包含該等新穎化合物之醫藥組合物及其作為治療及/或預防發炎疾病及相關病症之藥劑之用途。
存在許多本質上為發炎性之急性及慢性疾病/病症，包括(但不限於)類風濕性疾病，例如類風濕性關節炎；骨關節炎；內臟系統疾病，例如發炎性腸道症候群；自體免疫疾病，例如紅斑狼瘡；肺病，例如哮喘及COPD。當前使用非類固醇消炎藥(NSAID)及環氧合酶(COX)-2抑制劑之治療為有效的，但普遍顯示胃腸及心血管副作用。高度需要展示等效功效及改良之副作用概況的新治療方案。
NSAID及COX-2抑制劑經由抑制1種或2種COX酶同功異型物來減少炎症及疼痛。環氧合酶(COX)以兩種形式存在，一種組成性表現於許多細胞及組織中(COX-1)，且一種在大部分細胞及組織中在發炎性反應期間由促炎性刺激物(諸如細胞激素)誘導產生(COX-2)。COX使花生四烯酸代謝為不穩定中間物前列腺素H2 (PGH2 )。PGH2 進一步被代謝為其他前列腺素，包括PGE2 、PGF2α 、PGD2 、前列環素及血栓素A2 。已知此等花生四烯酸代謝物具有顯著的生理學及病理生理學活性，包括促炎性效應。特定而言，已知PGE2 為強促炎性介體且亦已知其會誘發發燒、炎症及疼痛。因此，為了抑制PGE2 之形成，研發出許多藥物，包括「NSAID」(非類固醇消炎藥)及「昔布類藥物(coxibs)」(選擇性COX-2抑制劑)。此等藥物主要藉由抑制COX-1及/或COX-2來起作用，藉此減少PGE2 之形成。
然而，抑制COX具有引起PGH2 下游之所有代謝物之形成減少的缺點，然而已知其中一些代謝物具有有益性質。有鑒於此，因此已知/懷疑藉由抑制COX起作用之藥物會引起不良生物學效應。
舉例而言，利用NSAID非選擇性抑制COX會引起胃腸副作用且影響血小板及腎功能。咸信，即使利用昔布類藥物選擇性抑制COX-2，雖然減少該等胃腸副作用，但仍會引起心血管問題。
因此，不會引起上述副作用之發炎疾病替代性治療將會在臨床上具有實際益處。特定而言，預期更適宜選擇性抑制PGH2 轉化為促炎性介體PGE2 之藥物有可能在不引起其他有益花生四烯酸代謝物之形成相應減少的情況下減少發炎性反應。因此預期該抑制將會緩解上述不良副作用。
PGH2 可藉由前列腺素E合成酶(PGES)轉化為PGE2 。已描述了兩種微粒體前列腺素E合成酶(mPGES-1及mPGES-2)以及一種胞內前列腺素E合成酶(cPGES)。
白三烯(LT)係由花生四烯酸利用與COX/PGES路徑中之酶不同的一組酶來形成。已知白三烯B4 為強促炎性介體，而含有半胱胺醯基之白三烯C4 、D4 及E4 (CysLT)主要為極有效的支氣管收縮劑且因此與哮喘之病理生物學有關。經由名為CysLT1 及CysLT2 之兩種受體介導CysLT之生物學活性。作為類固醇之替代物，已研發出白三烯受體拮抗劑(LTRa)用於治療哮喘。此等藥物可經口給藥，但並未令人滿意地控制炎症。目前使用之LTRa對於CysLT1 為高度選擇性的。可假設若能降低兩種CysLT受體之活性，則可達成對哮喘之較佳控制且對COPD亦有可能。此可藉由研發非選擇性LTRa來實現，而且可藉由抑制CysLT之合成所涉及之蛋白質(例如酶)的活性來實現。在此等蛋白質中，可提及5-脂肪氧合酶、5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)及白三烯C4 合成酶。FLAP抑制劑亦會減少促炎性LTB4 之形成。
mPGES-1、FLAP及白三烯C4 合成酶屬於類廿烷酸及麩胱甘肽代謝膜關聯蛋白(MAPEG)家族。此家族之其他成員包括微粒體麩胱甘肽S-轉移酶(MGST1、MGST2及MGST3)。關於綜述，參看P.-J. Jacobsson等人,Am. J. Respir. Crit. Care Med .161 ,S20(2000)。眾所周知，作為MAPEG之一之拮抗劑而製備的化合物亦可能對其他家族成員展現抑制活性，參看J. H Hutchinson等人,J. Med. Chem .38 ,4538(1995)及D. Claveau等人,J. Immunol .170 ,4738(2003)。前一篇論文亦描述該等化合物亦可能顯示與花生四烯酸級聯中不屬於MAPEG家族之蛋白質(例如，5-脂肪氧合酶)的顯著交叉反應性。
因此，能夠抑制mPGES-1之作用且因此減少特定花生四烯酸代謝物PGE2 之形成的藥劑可能對治療炎症有利。此外，能夠抑制白三烯合成所涉及之蛋白質之作用的藥劑亦可能對治療哮喘及COPD有利。
除了消炎作用外，亦已知mPGES-1抑制劑可潛在地用於治療或預防贅瘤，例如國際專利申請案WO 2007/124589中所描述。此用途背後之理論基礎可基於咸信PGE2 之產生促進贅瘤之形成、生長及/或轉移的事實。因為mPGES-1常常與COX-2一起表現於良性及癌性贅瘤中，所以抑制mPGES-1(而非COX-2)可引起PGE2 減少且因此mPGES-1抑制劑可適用於治療良性或惡性贅瘤。
本說明書中對顯然先前公開之文獻之列舉或論述未必應當理解為承認該文獻屬於現有技術或為普通一般知識。
在第一實施例中，在通式I 中，
X 及Y 中之一者　表示-N(R6 )-；且另一者　表示-N=；Z 1 、Z 2 及Z 3 中之一者　獨立地表示-C(R7 )=或-N=；且Z1 、Z2 及Z3 中之其他兩者表示-C(R7 )=；Q 2 、Q 3 及Q 4 　分別表示-C(R2 )=、-C(R3 )=及-C(R4 )=；或Q2 、Q3 或Q4 中之任一者或兩者可替代地且獨立地表示-N=；R 1 　 表示鹵基、OH、-CN；C1-3 烷基、C2-6 炔基、-OC1-3 烷基，後三個基團視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、OH、-OCH3 、-OCF3 之取代基取代；R 2 、R 3 及R 4 　 獨立地表示氫、鹵基、-CN；C1-3 烷基、OC1-3 烷基，後兩個基團視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、OH、-OCH3 、-OCF3 之取代基取代；R a 、R b 　 獨立地表示氫、C1-3 烷基，或兩者與其所連接之碳原子一起形成C3-7 伸環烷基環或4-6員伸雜環烷基環；R c 　 表示氫或C1-3 烷基；W　 表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)O-或-C(O)NRd -，該等基團經由碳或硫原子連接至-NRc -部分之氮；R d 　 表示氫或C1-3 烷基；M　 表示C1-7 烷基、C3-7 環烷基，該兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟基、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OC1-3 烷基、-SC1-3 烷基、芳基、雜芳基[後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、OC1-3 烷基(後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代]、C1-7 烷基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基-C0-2 烷基、4-7員雜環烷基-C0-2 烷基(後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基之取代基取代)；或芳基、雜芳基、4-7員雜環烷基，所有該等基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OC1-3 烷基、-SC1-3 烷基、芳基、雜芳基[後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、-OC1-3 烷基(後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代]、C1-7 烷基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基(後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基之取代基取代)；R 5 　表示氫；或C1-3 烷基；R 6 　表示氫；C1-5 烷基、C3-6 炔基、4-7員雜環烷基-C0-2 烷基或C3-7 環烷基-C0-2 烷基(後四個基團視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、C1-3 烷基、-OH、-OC1-3 烷基、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 之取代基取代)；每一R 7 　獨立地表示氫、鹵基、-CN、C 1-7 烷基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、C1-5 烷基-O-、C3-7 環烷基-C0-2 烷基-O-、4-7員雜環烷基-C0-2 烷基-O-(在後六個基團中，烷基、炔基、環烷基或雜環烷基片段視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、OH、-OC1-3 烷基、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、N(C1-3 烷基)2 之取代基取代或經一或多個可視情況經一或多個氟原子取代之C1-3 烷基取代)；或芳基或雜芳基，後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、-OC1-3 烷基(在後兩個基團中，烷基片段視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代；L 　表示-C(O)N(R8 )-、-N(R8 )C(O)-、-S(O)2 N(R8 )-、-N(R8 )S(O)2 -、-N(R8 )C(O)N(R8 )-、-OC(O)N(R8 )-或-N(R8 )C(O)O-；A 　表示氫、C1-8 烷基、C3-8 炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-3 烷基-、C3-8 環烷基-C0-3 烷基-、4-7員雜環烷基-C0-3 烷基-、雜芳基-C1-3 烷基-，在該等基團中，烷基、炔基、環烷基及雜環烷基片段視情況經一或多個選自R9a 之取代基取代且芳基及雜芳基片段視情況經一或多個選自R9b 之取代基取代；或A-L- 　在一起表示以下基團之一，
其中：V 　表示一鍵、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -，其中在各後述伸烷基中1個亞甲基[-(CH2 )-]單元可視情況由氧原子、-NH-或-N(C1-3 烷基)-置換且每一亞甲基單元可視情況且獨立地經以下基團中之一者或兩者取代：氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基；每一R 8 　獨立地表示氫或C1-3 烷基；每一R 9a 　獨立地表示氟基、-OH、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OC1-6 烷基、C1-6 烷基(在後四個基團中，烷基片段視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基之取代基取代)或芳基、雜芳基[後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、OC1-3 烷基(後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代]；每一R 9b 　獨立地表示鹵基、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OC1-3 烷基、-SC1-3 烷基、芳基、雜芳基[後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、OC1-3 烷基(後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代]、C1-7 烷基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基(後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OH、OC1-3 烷基之取代基取代)；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在第二實施例中，在通式I 中，
其中：X 及Y 中之一者　表示-N(R6 )-；且另一者　表示-N=；Z 1 、Z 2 及Z 3 中之一者　獨立地表示-C(R7 )=或-N=；且Z1 、Z2 及Z3 中之其他兩者表示-C(R7 )=；Q 2 、Q 3 及Q 4 　分別表示-C(R2 )=、-C(R3 )=及-C(R4 )=；或Q2 、Q3 或Q4 中之任一者或兩者可替代地且獨立地表示-N=；R 1 　表示鹵基、OH、-CN；C1-3 烷基、C2-6 炔基、-OC1-3 烷基，後三個基團視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、OH、-OCH3 、-OCF3 之取代基取代；R 2 、R 3 及R 4 　獨立地表示氫、鹵基、-CN；C1-3 烷基、OC1-3 烷基，後兩個基團視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、OH、-OCH3 、-OCF3 之取代基取代；R a 、R b 　獨立地表示氫、C1-3 烷基，或兩者與其所連接之碳原子一起形成C3-7 伸環烷基環或4-6員伸雜環烷基環；R c 　獨立地表示氫或C1-3 烷基；W 　表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)O-或-C(O)NRc -，該等基團經由碳或硫原子連接至-NRc -部分之氮；M 　表示C1-7 烷基、C3-7 環烷基，該兩個基團未經取代或經一或多個氟原子取代；或C1-7 烷基、C3-7 環烷基，該兩個基團經一或多個選自以下之基團取代：-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OC1-3 烷基、-SC1-3 烷基、芳基、雜芳基[後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、OC1-3 烷基(後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代]、C1-7 烷基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、雜環烷基(後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基之取代基取代)；或芳基、雜芳基、雜環烷基，所有該等基團視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OC1-3 烷基、-SC1-3 烷基、芳基、雜芳基[後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、-OC1-3 烷基(後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代]、C1-7 烷基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、雜環烷基(後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基之取代基取代)；R 5 　表示氫；或C1-3 烷基；R 6 　表示氫；C1-3 烷基、C3-6 炔基、雜環烷基或環烷基(後四個基團視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、C1-3 烷基、-OC1-3 烷基之取代基取代)；每一R 7 　獨立地表示氫、鹵基、-CN、C1-7 烷基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、-OC1-3 烷基、-OC3-7 環烷基、-OC3-7 雜環烷基，在該等基團中烷基片段視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、OH、-OC1-3 烷基、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 之取代基取代；或芳基或雜芳基，後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、-OC1-3 烷基(在後兩個基團中，烷基片段視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代；L 　表示-C(O)N(R8 )-、-N(R8 )C(O)-、-S(O)2 N(R8 )-、-N(R8 )S(O)2 -、-N(R8 )C(O)N(R8 )-、-OC(O)N(R8 )-或-N(R8 )C(O)O-；A 　表示C1-8 烷基、C3-8 炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-3 伸烷基、C3-8 環烷基-C0-3 伸烷基、雜環烷基-C0-3 烷基、雜芳基-C1-3 伸烷基，在該等基團中，烷基、炔基、環烷基及雜環烷基片段視情況經一或多個選自R9a 之取代基取代且芳基及雜芳基片段視情況經R9b 取代；或A-L- 　在一起表示以下基團之一，
其中：V 　表示一鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -，其中在各後述伸烷基中1個亞甲基[-(CH2 )-]單元可視情況由氧原子、-NH-或-NH(C1-3 烷基)置換且每一亞甲基單元可視情況且獨立地經以下基團中之一者或兩者取代：氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基；每一R 8 　獨立地表示氫或C1-3 烷基；每一R 9a 　獨立地表示氟基、-CN、=O、-NH2 、-OH、C1-3 烷基、-OC1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 ，在後三個基團中，烷基片段視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基之取代基取代；每一R 9b 　獨立地表示鹵基、-OH、-CN、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OC1-3 烷基、-SC1-3 烷基、芳基、雜芳基[後兩個基團可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、OC1-3 烷基(後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代]、C1-7 烷基、C2-7 炔基、C3-7 環烷基、雜環烷基(後述烷基、炔基、雜環烷基或環烷基視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基之取代基取代)；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例包含通式I 化合物，亦即式Ia 化合物，
其中A、L、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 6 、R a 、R b 、R c 、W、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例包含式I 化合物，亦即式Ib 化合物，
其中A、L、M、Q 2 、 Q 3 、Q 4 、R 1 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例包含式I 化合物，亦即式Ic 化合物，
其中A、L、M、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 6 、R a 、R b 、R c 、W、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例包含式I 化合物，亦即式Id 化合物，
其中A、L、M、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、 W 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、L、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、 R c 、X、Y、Z 1 、Z 2 、 Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且W 　表示-C(O)-、-S(O)2 -，該等基團經由碳或硫原子連接至-NRc -部分之氮；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、L、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且M 　表示C1-7 烷基、C3-7 環烷基，該兩個基團視情況經一或多個選自以下之基團取代：氟基、-OH、-CN、-NH2 、-OC1-3 烷基、-SC1-3 烷基、芳基[後述芳基可經一或多個選自鹵基、OH、-CN、C1-3 烷基、OC1-3 烷基(後兩個烷基視情況經一或多個氟原子取代)之取代基取代]、C1-7 烷基、C3-7 環烷基-C0-2 烷基(後述烷基及環烷基視情況經一或多個選自氟基、-CN、=O、-NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-OH、-OC1-3 烷基之取代基取代)；或芳基、雜芳基、4-7員雜環烷基，所有該等基團視情況經一或多個選自鹵基、-CN、-OC1-3 烷基、C1-7 烷基、C3-7 環烷基(後述烷基及環烷基視情況經一或多個選自氟基、-CN、-OC1-3 烷基之取代基取代)之取代基取代；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、L、M、Q 2 、 Q 3 、Q 4 、 R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、 R 5 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、 Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且R 6 　表示氫、C1-5 烷基、C3-5 環烷基-C0-1 烷基，後兩個基團視情況經一或多個選自氟基、-OCH3 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 之取代基取代；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、L、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 5 、R 6 、R 7 、R 9a 、 R 9b 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且R 2 、R 3 及R 4 　獨立地表示氫、氟基、氯基或視情況經一或多個氟原子取代之-CH3 ；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、L、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、 R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且每一R 9a 　獨立地表示氟基、-CN、C1-6 烷基、-OC1-6 烷基，在後兩個基團中烷基片段視情況經一或多個氟原子取代；每一R 9b 　獨立地表示鹵基、-CN、-OC1-3 烷基、C1-7 烷基(後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代)；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。在另一實施例中，在通式I 中，A、L、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且每一R 9a 　獨立地表示氟基、-CN、C1-3 烷基、-OC1-3 烷基，在後兩個基團中烷基片段視情況經一或多個氟原子取代；每一R 9b 　獨立地表示鹵基、-CN、-OC1-3 烷基、C1-7 烷基(後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代)；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且L 　表示-C(O)N(R8 )-或-S(O)2 N(R8 )-，該等基團分別經由碳或硫原子連接至9員稠合雜芳族骨架；或A -L- 　在一起表示以下基團之一，
其中：V 　表示一鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -，後述伸烷基可視情況經以下基團中之一者或兩者取代：氟基、-CN、-OC1-3 烷基；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。在另一實施例中，在通式I 中，A、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且L 　表示-C(O)NH-或-S(O)2 NH-，該等基團分別經由碳或硫原子連接至9員稠合雜芳族骨架；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，L、A、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R a 、R b 、R c 、 W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且每一R 7 　表示氫、鹵基、C1-5 烷基-O-、C3-5 環烷基-C0-2 烷基-O-、4-5員雜環烷基-C0-2 烷基-O-(在後三個基團中烷基、環烷基或雜環烷基片段視情況經一或多個選自氟基、-OC1-3 烷基之取代基取代或經一或多個可視情況經一或多個氟原子取代之C1-3 烷基取代)；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，L、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、 R 4 、R 5 、 R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、 Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且A 　表示氫、C1-6 烷基、C3-6 炔基、苯基、5-6員雜芳基、C3-6 環烷基-C0-2 烷基、4-6員雜環烷基-C0-2 烷基、苯基-C1-3 烷基-、5-6員雜芳基-C1-3 烷基，在該等基團中烷基、炔基、環烷基及雜環烷基片段視情況經一個或兩個選自R9a 之取代基取代且苯基、噻吩基及吡啶基片段視情況經一個或兩個選自R9b 之取代基取代；每一R 9a 　獨立地表示氟基、苯基、C1-2 烷基、-OC1-4 烷基，後兩個基團視情況經1至3個氟原子取代；每一R 9b 　獨立地表示氟基、氯基、溴基、C1-2 烷基、-OC1-2 烷基，後兩個基團視情況經一或多個氟基取代；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、L、Q 2 、Q 3 、 Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且M 　表示C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基，所有該等基團視情況經一或多個選自氟基、-OH、-CN、-NH2 、苯基、-CF3 、C1-2 烷基、C3-5 環烷基-C0-1 烷基之基團取代；或苯基、5-6員雜芳基，該兩者視情況經一或多個獨立地選自氟基、氯基、甲基、-CF3 、甲氧基之取代基取代；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、L、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R a 、R b 、R c 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且R 1 　表示氟基、氯基、溴基、C1-2 烷基、C1-2 烷氧基，後兩個基團視情況經一或多個氟原子取代；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在通式I 中，A、L、M、Q 2 、Q 3 、Q 4 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、W、X、Y、Z 1 、Z 2 、Z 3 具有如任一前述實施例中所定義之相同含義，且R a 、R b 及R c 　表示氫，其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例包含式I 化合物，亦即式Ie 化合物，
其中：A 　表示氫、C1-6 烷基、苯基炔丙基、苯基、C3-6 環烷基-C0-2 烷基、四氫呋喃基-C0-2 烷基、吡咯啶基-C0-2 烷基、哌啶-C0-2 烷基、吡啶基-C1-2 烷基-，在該等基團中，烷基、炔基、環烷基及雜環烷基片段視情況經一或多個選自R9a 之取代基取代且苯基及吡啶基片段視情況經一或多個選自R9b 之取代基取代；每一R 9a 　 獨立地表示氟基、C1-2 烷基、-OC1-4 烷基，在後兩個基團中烷基片段視情況經一或多個氟原子取代；每一R 9b 　 獨立地表示氟基、氯基、溴基，L　 表示-C(O)NH-或-S(O)2 NH-，該等基團分別經由碳或硫原子連接至9員稠合雜芳族骨架；W　 表示-C(O)-、-S(O)2 -；M　 表示C1-4 烷基、C3-6 環烷基，後兩個基團視情況經一或多個選自氟基、-OH、-CN、-NH2 、苯基、CF3 、C1-2 烷基、環丙基-甲基之基團取代；或表示氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，該兩個基團視情況經CH3 -基團取代；或苯基、噻吩基，該兩個基團視情況經一個或兩個獨立地選自氟基或氯基之取代基取代，R 1 　 表示氟基、氯基、溴基、CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、-OCH3 ；R 4 　 表示氫或氟基；R 6 　表示氫、C1-3 烷基、C3-5 環烷基-C0-1 烷基，後兩個基團視情況經一或多個選自氟基、-OCH3 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 之取代基取代；R 7-Z2 　表示氫、鹵基、-OC1-5 烷基，該最後基團中烷基視情況經一或多個氟原子取代；R 7-Z1 及R 7-Z3 　獨立地表示氫或氟基；其鹽，特定言之其與有機或無機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽。
 所用之術語及定義
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在正確的醫學判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症、與合理的益處/風險比率相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸性鹽或鹼性鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒性無機或有機酸形成的母體化合物之習知無毒性鹽或四級銨鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成得之。一般而言，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸於水或有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。合適之鹽的列舉可見於Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa,1985,第1418頁中，該文獻之揭示內容據此以引用的方式併入本文中。
作為本說明書之標的之各化合物的醫藥學活性鹽之實例包括(但不限於)由醫藥學上可接受之酸或鹼，包括有機酸及無機酸以及有機鹼及無機鹼製備之鹽。若較佳化合物呈鹼性，則可由醫藥學上可接受之酸製備鹽。當選擇最佳的鹽時或為了弄清是否使用鹽或中性化合物，尤其要考慮諸如生物可用性、製造簡易度、可加工性及儲存期限之性質。
合適的醫藥學上可接受之酸包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、對溴苯磺酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸(甲磺酸鹽)、黏糠酸(mucinic acid)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁炔-1,4-二酸鹽、己酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、磷酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、丙磺酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、三氟乙酸鹽、二甲苯磺酸鹽及其類似物。
「異構體」：應瞭解，本發明之化合物可含有一或多個經不對稱取代之碳原子且因此其可被分離為外消旋形式或光學活性形式(亦即，呈其相應對映異構體或非對映異構體形式)。
在某些情況下，式I化合物之對映異構體或非對映異構體與另一者相比可展現較高活性。當需要時，可使用習知技術，例如分步結晶或HPLC技術自化合物之非對映異構混合物分離出非對映異構體。可利用熟習此項技術者熟知之方法，亦即，藉由使合適之光學活性起始物質在不會引起外消旋化或差向異構化之條件下反應(亦即，「對掌性池」方法)；藉由使合適起始物質與「對掌性助劑」反應，隨後可在合適階段時移除該對掌性助劑；藉由衍生作用(亦即拆分，包括動力學拆分)，例如以單一對掌性酸處理，接著藉由諸如層析之常規方法分離非對映異構衍生物(參看例如Thomas J. Tucker等人,J. Med. Chem. 199,，3,，2437-2444)；或藉由在熟習此項技術者已知之條件下以合適對掌性試劑或對掌性催化劑進行反應(例如，Mark A. Huffman等人,J. org. Chem. 1995,60 1590-1594)來獲得所需對映異構體。
本發明之化合物可含有雙鍵且因此可關於各個別雙鍵以E (異側(entgegen ))及Z (同側(zusammen ))幾何異構體形式存在。所有該等異構體及其混合物包括於本發明之範疇內。
本發明之化合物亦可展現互變異構現象。所有互變異構形式及其混合物包括於本發明之範疇內。舉例而言，可認為含有部分「1H-苯并咪唑 」之化合物與含有「3H-苯并咪唑 」部分之相應化合物一致。
除非明確地指出特定立體化學或異構體形式，否則所有對掌性、對映異構、非對映異構、外消旋結構形式、互變異構結構形式及所有幾何異構結構形式均包括於本發明之範疇內。顯然，藥理學上最有效且副作用最低的異構體係較佳的。
本發明之標的亦包括經氘化之通式I化合物，亦即，其中一或多個氫原子，例如1個、2個、3個、4個或5個氫原子由氫同位素氘置換。
術語「C1-3 烷基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)意謂具有1至3個碳原子之烷基，術語「C1-4 烷基」意謂具有1至4個碳原子之分支鏈烷基及未分支烷基，術語「C1-6 烷基」意謂具有1至6個碳原子之分支鏈烷基及未分支烷基且術語「C1-8 烷基」意謂具有1至8個碳原子之分支鏈烷基及未分支烷基。實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基及正辛基。亦可視情況對上述基團使用Me、Et、n -Pr、i -Pr、n -Bu、i -Bu、t -Bu等縮寫。除非另有說明，否則定義丙基及丁基包括所述基團之所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基。術語「烷基」亦包括1至3個氫原子由氟原子置換之烷基。
術語「C1-n 伸烷基」(其中n為整數1至n)單獨地或與另一基團共同表示含有1至n個碳原子之非環狀直鏈或支鏈二價烷基。舉例而言，術語C1-4 伸烷基包括-(CH2 )-、-(CH2 -CH2 )-、-(CH(CH3 ))-、-(CH2 -CH2 -CH2 )-、-(C(CH3 )2 )-、-(CH(CH2 CH3 ))-、-(CH(CH3 )-CH2 )-、-(CH2 -CH(CH3 ))-、-(CH2 -CH2 -CH2 -CH2 )-、-(CH2 -CH2 -CH(CH3 ))-、-(CH(CH3 )-CH2 -CH2 )-、-(CH2 -CH(CH3 )-CH2 )-、-(CH2 -C(CH3 )2 )-、-(C(CH3 )2 -CH2 )-、-(CH(CH3 )-CH(CH3 ))-、-(CH2 -CH(CH2 CH3 ))-、-(CH(CH2 CH3 )-CH2 )-、-(CH(CH2 CH2 CH3 ))-、-(CHCH(CH3 )2 )-及-C(CH3 )(CH2 CH3 )-。
術語「C3-8 環烷基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)意謂具有3至8個碳原子之環狀烷基且術語「C3-6 環烷基」意謂具有3至6個碳原子之環狀烷基。實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基且亦包括以下結構：
除非另有說明，否則環狀烷基可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之基團取代。此外，此等環烷基可與苯環環并(亦即稠合)，使得形成9至12員雙環雜環。
術語「C2-6 烯基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)意謂具有2至6個碳原子之分支鏈烯基及未分支烯基，限制條件為其具有至少一個雙鍵。較佳為具有2至4個碳原子之烯基。實例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有說明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所述基團之所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
術語「C2-7 炔基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)意謂具有2至7個碳原子之分支鏈炔基及未分支炔基，限制條件為其具有至少一個參鍵。較佳為具有2至4個碳原子之炔基。此等炔基之實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有說明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所述基團之所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
術語「鹵基」或「鹵素」當用於本文中時，包括氟(基)、氯(基)、溴(基)及碘(基)。除非另有說明，否則認為氟、氯及溴為較佳鹵素。
術語「4-7員雜環烷基」意謂飽和及單不飽和的穩定4員、5員、6員或7員單環狀雜環系統。一個或兩個環碳原子可獨立地由選自氧、氮及硫之雜原子置換，後述兩種雜原子(亦即氮及硫)可視情況被氧化(從而形成N-氧化物、亞碸或碸)。前述雜環可經由碳原子或氮原子連接至分子之其餘部分。4員、5員、6員或7員雜環系統之實例包括：
此外，此等雜環烷基可與苯環環并(亦即稠合)，使得形成8員或11員雙環狀雜環。
術語「芳基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)意謂具有6個或14個碳原子之芳環系統(例如C6-10 芳基)。該等基團可為單環、雙環或三環形式且具有6至14個環碳原子。實例包括苯基、1-萘基或2-萘基。較佳芳基為苯基。除非另有說明，否則芳族基團可經一或多個選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴及碘之基團取代，而且該等基團可相同或不同。
術語「雜芳基」意謂可含有1個、2個、3個或4個選自氧、硫及氮之雜原子且又含有足以形成芳族系統之數目之共軛雙鍵的5員或6員雜環芳族基團。此外，此等雜芳基可與苯環環并(亦即稠合)，使得形成9員或10員雙環雜芳基。5員或6員雜環芳族基團之實例包括：
9員或10員雜環芳族基團之實例包括：
除非另有說明，否則前述雜芳基可經一或多個選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴及碘之基團取代，而且該等基團可相同或不同。此外，雜芳基中所存在之氮原子可被氧化，從而形成N-氧化物。
為了避免疑義，在式I化合物中兩個或兩個以上取代基之特性可能相同之情況下，各別取代基之實際特性不管怎樣均無相關性。舉例而言，在Z1 及Z2 兩者均表示=C(R7 )-之情形中，則所述各別=C(R7 )-基團可相同或不同。類似地，當基團經一個以上如本文中定義之取代基取代時，不應認為彼等個別取代基之特性具相關性。舉例而言，當A基團表示經兩個R9a 基團取代之C1-8 烷基時，其中在兩種情況下R9a 均表示-N(C1-3 烷基)2 ，則不應認為兩個-N(C1-3 烷基)2 基團之特性具相關性，亦即，兩個-N(C1-3 烷基)2 部分可相同或不同。類似地，一個特定-N(C1-3 烷基)2 基團內之C1-3 烷基亦彼此獨立，亦即，其可彼此相同或不同。
為了避免疑義，當本文中提及較佳特徵時，則可認為該等特徵與其他較佳特徵無關或與其他較佳特徵相關。
熟習此項技術者應瞭解，作為本發明之標的之式I化合物包括彼等穩定化合物。亦即，本發明之化合物包括穩固得足以能夠以有效純度自例如反應混合物中分離出來之彼等化合物。
製備方法
可根據熟習此項技術者熟知之技術，例如下文中及實驗部分中所描述製備本發明之化合物。根據本發明之另一態樣，提供一種製備式I化合物之方法，該方法可例如根據以下流程A-E來執行。
流程A ( R 5 =H，所有其他可變基團如技術方案1中所定義)：
步驟a)中引入之保護基PG為熟習此項技術者所熟知之標準氮保護基，例如「Protective Groups in Organic Synthesis 」,第3版,T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所描述之氮保護基，例如第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基或三氟甲基羰基。
可根據如「Protective Groups in Organic Synthesis 」,第3版,T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所描述之文獻程序執行步驟a)，例如以諸如2-(第三丁氧基羰氧基亞胺基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)、二碳酸二-第三丁酯(BOC2 O)、二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸苯甲酯或三氟乙酸氯化物之試劑在自文獻獲悉之條件下，較佳在諸如氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲基胺基-吡啶之鹼存在下執行。適用於此步驟之溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或上述溶劑之混合物。
可以H2 /阮尼鎳(Raney-Nickel)、H2 /披鈀碳、Fe粉末/水性NH4 Cl、Fe/HCl、Zn/HCl、Na2 S2 O4 、SnCl2 /HCl、Zn/HCl或NaBH4 /CuCl或根據文獻例如R. Larock,Comprehensive Organic Transformations ,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989)中描述之程序執行步驟b)。適用於此步驟之溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙醇、甲醇、異丙醇或上述溶劑之混合物。
可根據標準文獻程序，例如在諸如二氯甲烷或二甲基甲醯胺之溶劑中以諸如1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮或1,1'-硫羰基二咪唑之試劑或以硫光氣且視情況在添加諸如4-二甲基胺基-吡啶或三乙胺之鹼的情況下執行步驟c)。
可在熟習此項技術者已知之標準條件下，於諸如二乙醚、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈及/或四氫呋喃之合適溶劑存在下執行步驟d)。較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、4-二甲基胺基-吡啶之鹼或其他合適鹼存在下進行偶合反應。
較佳在合適「偶合」試劑存在下執行步驟e)。舉例而言，可使用諸如二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(或其鹽，例如鹽酸鹽)或N,N-二異丙基碳化二亞胺(DIC)之基於碳化二亞胺的化合物作為「偶合」試劑。反應可在任何合適溫度(例如，約0℃至約200℃之間的溫度)下進行且亦可在添加劑(諸如2,2,2-三氟-N,O-雙-(三甲基矽烷基)-乙醯胺)存在下執行。適用於此步驟之共溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或上述溶劑之混合物。
可在分離中間物XV 或不分離XV 之情況下以逐步反應執行步驟d及e。
步驟f)：可根據熟習此項技術者熟知之技術且如下文描述移除保護基。舉例而言，可使用HCl或H2 SO4 溶液、三氟乙酸、KOH、Ba(OH)2 、披鈀碳、三甲基矽烷基碘化物或如「Protective Groups in Organic Synthesis 」,第3版,T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所描述之其他條件將本文中所描述之受保護化合物/中間物以化學方法轉化為不受保護的化合物。適用於此步驟之共溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或上述溶劑之混合物。
步驟g)：可以諸如1-丙基膦酸環酐、四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲或六氟磷酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、羰基二咪唑、乙二醯氯之額外原位活化劑或現有技術之其他活化劑執行胺XVII 與酸XXa 之偶合。
較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、N,N,-二甲基胺基吡啶之鹼或現有技術之其他合適鹼存在下且例如Houben-Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,第E22a卷，第425頁及以下中所描述進行偶合反應。
或者，可以活化酸衍生物XXb 執行胺XVII 之偶合，其中脫離基LG可為例如氟、氯、溴、疊氮化物或異丙氧基-C(O)-O陰離子。較佳在例如Houben-Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,第E22a卷，第425頁及以下中描述之條件下於諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、4-二甲基胺基-吡啶之鹼或其他合適鹼存在下進行偶合反應。
若在三甲基鋁或三乙基鋁存在下執行步驟g)，則XXb 中之脫離基亦可為甲氧基或乙氧基。
在諸如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮之合適溶劑或上述溶劑之混合物中執行上述偶合反應。
流程B ( R 5 =符合上文定義之烷基鏈，其他可變基團如技術方案1中所定義)
步驟h)：根據已知程序，例如在諸如四氫呋喃或二氯甲烷之合適溶劑中以三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在添加乙酸或三氟乙酸(若適宜時)之情況下，或在四氫呋喃或乙醇或甲醇或異丙醇或二甲基甲醯胺中在氫氣氛圍下以披鈀碳，較佳在乙酸或三氟乙酸存在下執行還原胺化。
可根據標準文獻程序，例如在諸如二氯甲烷或二甲基甲醯胺之合適溶劑中以諸如硫光氣之試劑，視情況在添加諸如4-二甲基胺基-吡啶或三乙胺之鹼的情況下執行步驟i)。
可在熟習此項技術者已知之標準條件下，於諸如二乙醚、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈及/或四氫呋喃之合適溶劑存在下執行步驟j)。較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、4-二甲基胺基-吡啶之鹼或其他合適鹼存在下進行偶合反應。
較佳在合適偶合試劑(例如基於碳化二亞胺的化合物，諸如二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(或其鹽，例如鹽酸鹽)或N,N-二異丙基碳化二亞胺(DIC))存在下執行步驟k)。反應可在任何合適溫度(例如，約0℃至約200℃之間的溫度)下進行且亦可在添加劑(諸如2,2,2-三氟-N,O-雙-(三甲基矽烷基)-乙醯胺)存在下執行。適用於此步驟之共溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或上述溶劑之混合物。
可在分離中間物XXI 或不分離XXI 之情況下以逐步反應執行步驟j及k。
步驟l)：可根據熟習此項技術者熟知之技術且如下文描述移除保護基。舉例而言，可使用HCl或H2 SO4 溶液、三氟乙酸、KOH、Ba(OH)2 、披鈀碳、三甲基矽烷基碘化物或如「Protective Groups in Organic Synthesis 」,第3版,T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所描述之其他條件將本文中所描述之受保護化合物/中間物以化學方法轉化為不受保護的化合物。適用於此步驟之共溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲醇、乙醇或上述溶劑之混合物。
步驟m)：可以諸如1-丙基膦酸環酐、四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N' ,N' -四甲或六氟磷酸O -(苯并三唑-1-基)-N ,N ,N' ,N' -四甲、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、羰基二咪唑、乙二醯氯之額外原位活化劑或現有技術之其他活化劑執行胺XXIII 與酸XXa 之偶合。
較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、N,N,-二甲基胺基吡啶之鹼或現有技術之其他合適鹼存在下且例如Houben-Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,第E22a卷,第425頁及以下中所描述進行偶合反應。
或者，可以活化酸衍生物XXb 執行胺XXIII 之偶合，其中脫離基LG可為例如氟、氯、溴、疊氮化物或異丙氧基-C(O)-O陰離子。較佳在例如Houben-Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,第E22a卷，第425頁及以下中描述之條件下於諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、4-二甲基胺基-吡啶之鹼或其他合適鹼存在下進行偶合反應。
若在三甲基鋁或三乙基鋁存在下執行步驟g)，則XXb 中之脫離基亦可為甲氧基或乙氧基。
在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮之合適溶劑或上述溶劑之混合物中執行上述偶合反應。
流程C (R 5 、所有可變基團如技術方案1中所定義)
可根據標準文獻程序，例如在諸如二氯甲烷或二甲基甲醯胺之溶劑中以諸如1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮或1,1'-硫羰基二咪唑之試劑或以硫光氣且視情況在添加諸如4-二甲基胺基-吡啶或三乙胺之鹼的情況下執行步驟n)。
可在熟習此項技術者已知之標準條件下，於諸如二乙醚、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈及/或四氫呋喃之合適溶劑存在下執行步驟o)。較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、4-二甲基胺基-吡啶之鹼或其他合適鹼存在下進行偶合反應。
較佳在合適「偶合」試劑存在下執行步驟p)。舉例而言，可使用諸如二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(或其鹽，例如鹽酸鹽)或N,N-二異丙基碳化二亞胺(DIC)之基於碳化二亞胺的化合物作為「偶合」試劑。反應可在任何合適溫度(例如，約0℃至約200℃之間的溫度)下進行且亦可在添加劑(諸如2,2,2-三氟-N,O-雙-(三甲基矽烷基)-乙醯胺)存在下執行。適用於此步驟之共溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或上述溶劑之混合物。
可在分離中間物XXV 或不分離XXV 之情況下以逐步反應執行步驟o及p。
構築嵌段XXIX-a 或XXIX-b 亦可根據流程D用作前驅體(PG1 =保護基)。
流程D (除L外，所有可變基團如技術方案1中所定義)：
保護基PG1 為熟習此項技術者所熟知之標準氮保護基，例如「Protective Groups in Organic Synthesis 」,第3版,T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所描述之氮保護基，例如第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基或三氟甲基羰基。
可在熟習此項技術者已知之標準條件下，於諸如二乙醚、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈及/或四氫呋喃之合適溶劑存在下執行步驟q)。較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、4-二甲基胺基-吡啶之鹼或其他合適鹼存在下進行偶合反應。
較佳在合適「偶合」試劑存在下執行步驟r)。舉例而言，可使用諸如二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(或其鹽，例如鹽酸鹽)或N,N-二異丙基碳化二亞胺(DIC)之基於碳化二亞胺的化合物作為「偶合」試劑。反應可在任何合適溫度(例如，約0℃至約200℃之間的溫度)下進行且亦可在添加劑(諸如2,2,2-三氟-N,O-雙-(三甲基矽烷基)-乙醯胺)存在下執行。適用於此步驟之共溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或上述溶劑之混合物。
可在分離中間物XXVII 或不分離XXVII 之情況下以逐步反應執行步驟q及r。
步驟s)：可根據熟習此項技術者熟知之技術且如下文描述移除保護基PG1 。舉例而言，可使用HCl或H2 SO4 溶液、三氟乙酸、KOH、Ba(OH)2 、披鈀碳、三甲基矽烷基碘化物或如「Protective Groups in Organic Synthesis 」,第3版,T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz,Wiley-Interscience(1999)中所描述之其他條件將本文中所描述之受保護化合物/中間物以化學方法轉化為不受保護的化合物。適用於此步驟之共溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、甲醇、乙醇或上述溶劑之混合物。
步驟t)：可以諸如1-丙基膦酸環酐、四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲或六氟磷酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、羰基二咪唑、乙二醯氯之額外原位活化劑或現有技術之其他活化劑執行胺XXVIII 與酸A-COOH 之偶合。
較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、N,N,-二甲基胺基吡啶之鹼或現有技術之其他合適鹼存在下且例如Houben-Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,第E22a卷，第425頁及以下中所描述進行偶合反應。
或者，可以活化酸衍生物A-C(O)-LG (其中脫離基LG可為例如氟、氯、溴、疊氮化物或異丙氧基-C(O)-O陰離子)或以A-SO 2 -Cl 執行胺XXVIII 之偶合。較佳在例如Houben-Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,第E22a卷，第425頁及以下中描述之條件下於諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、
三乙胺、N-乙基二異丙胺、N,N,-二甲基胺基吡啶之鹼或其他合適鹼存在下進行偶合反應。
在諸如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮之合適溶劑或上述溶劑之混合物中執行上述偶合反應。
構築嵌段XXX-a 或XXX-b 亦可根據流程E用作前驅體。
流程E (除L外，所有可變基團如技術方案1中所定義)：
可在熟習此項技術者已知之標準條件下，於諸如二乙醚、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、乙腈及/或四氫呋喃之合適溶劑存在下執行步驟u)。較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、4-二甲基胺基-吡啶之鹼或其他合適鹼存在下進行偶合反應。
較佳在合適「偶合」試劑存在下執行步驟v)。舉例而言，可使用諸如二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(或其鹽，例如鹽酸鹽)或N,N-二異丙基碳化二亞胺(DIC)之基於碳化二亞胺的化合物作為「偶合」試劑。反應可在任何合適溫度(例如，約0℃至約200℃之間的溫度)下進行且亦可在添加劑(諸如2,2,2-三氟-N,O-雙-(三甲基矽烷基)-乙醯胺)存在下執行。適用於此步驟之共溶劑為例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或上述溶劑之混合物。
可在分離中間物XXXI 或不分離XXXI 之情況下以逐步反應執行步驟u及v。
可以已知皂化方法，例如於乙醇、甲醇或二噁烷中以NaOH或KOH水溶液執行步驟w)。
步驟x)：可以諸如1-丙基膦酸環酐、四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲或六氟磷酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、羰基二咪唑、乙二醯氯之額外原位活化劑或現有技術之其他活化劑執行胺XXXIV 與酸XXXIII 之偶合。
較佳在諸如NaOH、KOH、NaHCO3 、三乙胺、N-乙基二異丙胺、N,N,-二甲基胺基吡啶之鹼或現有技術之其他合適鹼存在下且例如Houben-Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,第E22a卷，第425頁及以下中所描述進行偶合反應。
在諸如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮之合適溶劑或上述溶劑之混合物中執行上述偶合反應。
熟習此項技術者應瞭解，在上文及下文描述之方法中，中間化合物之官能基可能需要由保護基保護。
可在上述流程中之反應之前或之後進行官能基之保護及脫除保護基。
可根據熟習此項技術者熟知之技術且如下文描述移除保護基。舉例而言，可使用標準脫除保護基技術將本文中所描述之受保護化合物/中間物以化學方法轉化為不受保護的化合物。
所涉及之化學反應類型將決定保護基之需要及類型以及實現合成之序列。
保護基之使用充分描述於「Protective Groups in Organic Chemistry 」,J W F McOmie編,Plenum Press(1973)及「Protective Groups in Organic Synthesis 」,第3版,T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。
上述流程中所有個別步驟(例如保護/脫除保護基步驟、還原胺化、醯胺形成及其他步驟)之條件已為專家所熟知且描述於諸如Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart之標準文獻中，並在實驗部分中有更詳細的舉例說明。
可使用習知技術自反應混合物中分離出式I化合物(包括I-1至I-4)。
生物學檢定
所使用之檢定的基礎為量測不同化合物對自PGH2 形成微粒體前列腺素E2 合成酶-1(mPGES-1)依賴性前列腺素(PG)E2 之抑制。因此，將PGE2 之形成用作信號且此信號之降低可理解為mPGES-1受到抑制。量測mPGES-1之抑制的類似檢定先前已描述於文獻[1,2]中。
所用試劑之列舉： ‧　麩胱甘肽(Sigma，G-4251)‧　Rosetta大腸桿菌(E coli )表現菌株之冷凍培養物‧　具有安比西林(Amp)之LB生長培養基，該Amp在培養物中最終濃度為50 μg/ml‧　氯黴素(Chloroamphenicol)儲備物34 mg/ml(chloro)，在培養物中最終濃度為34 μg/ml‧　用於500毫升-1公升培養物之無菌生長燒瓶‧　0.1 M KPi 緩衝液，pH 7.4‧　9.25% HCl‧　PGH2 (0.25 mM)‧　Fe(II)Cl2 四水合物，99%(Sigma，220229)‧　具有化合物之384孔板‧　96孔板，聚丙烯(Thermo fast 96，帶裙邊，VWR)‧　384孔板聚丙烯PCR板(Greiner 785201)‧　Greiner 384孔板聚丙烯(活體外，目錄號：781280)‧　用於96孔板之黏著密封膜(Sigma-Aldrich)‧　鋁箔(PCR箔，來自Labora之310-0030-127-471)‧　PBS(GIBCO 14040)‧　前列腺素E2 分析物(Cisbio，目錄號：62P2APEC)‧　Biomek FX機器人(Beckman Coulter)‧　Biomek NX機器人(Beckman Coulter)‧　分液儀(Multidrop)；微型或組合(ThermoLabsystems)‧　板讀取器：Safire2(Tecan)可如下文所描述來獲得來自表現重組人類mPGES-1之Rosetta大腸桿菌細菌之微粒體：以來自冷凍培養物之細菌接種5 ml具有Amp及Chloro之LB。在37℃下以200 rpm培育隔夜。接著，在培養後以該5 ml物質接種500-800 ml含有Amp及Chloro之LB且生長至0.6-0.8之OD640。在誘導前使培養物冷卻至+4℃。以最終濃度為400 μM之IPTG誘導培養物。在室溫18-23℃下表現蛋白質，以200 rpm震盪隔夜。
可在第二天執行以下步驟：
1.在250 ml離心燒瓶中以7000 rpm使細胞旋落歷時15分鐘
2.在12.5 ml均質緩衝液中溶解來自250 ml培養物之離心塊
3.藉由音波處理破碎細胞，35%振幅下4×10秒
4.添加2.5 ml MgCl2 (100mM)及DNase 12.5 μl(0.8 mg/ml)且在冰上培育30分鐘
5.使細菌碎片旋落且保留上清液，7000 rpm歷時15分鐘
6.藉由超速離心法以45000×g分離上清液中含有蛋白質之膜歷時1小時
7.丟棄上清液且在20 mM KPi緩衝液中溶解離心塊，將酶等分且在-80℃下儲存等分試樣。
在執行各實驗前，使酶之等分試樣解凍且接著可將其溶解於含有2.5 mM GSH之0.1 M KPi pH 7.4緩衝液中。隨後在室溫下將50 μl此酶溶液分配於384孔板中。此後，向各孔中添加溶解於DMSO中之0.5 μl抑制劑且在室溫下培育25分鐘。隨後，向各孔中添加溶解於合適溶劑中之2 μl PGH2 且在室溫下1分鐘後添加含有FeCl2 之酸化終止溶液。將總體積4 μl轉移至獨立板中且在定量PGE2 之前以兩個獨立步驟按750倍稀釋。
為了定量已形成之PGE2 之量，可藉由使用來自CisBio之市售套組大體上根據製造商之方案執行對PGE2 之均相時間解析螢光(HTRF)偵測。簡言之，轉移10 μl經稀釋之樣本至白色384孔板且可在室溫下以連續方式或如指示執行以下步驟。
‧　向陰性對照(NC)孔中添加5 μL由製造商提供之復原緩衝液。
‧　以黏著密封膜覆蓋板。
‧　現可以1200 rpm對板作離心分離操作歷時1分鐘。
‧　以密封膜覆蓋NC樣本。
‧　可在4750 μL由製造商提供之復原緩衝液中稀釋250 μl d2標記之PGE2 (d2-PGE2 )。
‧　可在4750 μl由製造商提供之復原緩衝液中稀釋250 μl Eu3+-穴狀化合物。
‧　現可使用分液儀向1至24行添加5 μl d2-PGE2 。接著自NC孔移除密封膜。
‧　現可使用分液儀向1至24行添加5 μl Eu3+-穴狀化合物標記之抗PGE2 。
‧　現可用密封膜覆蓋板。
‧　現可以1200 rpm對板作離心分離操作歷時1分鐘且置放於4℃下隔夜。
在培育隔夜後，藉由使用合適微板讀取器來量測螢光。分別使用以下激發及發射波長量測Eu3+-穴狀化合物及d2-PGE2 之螢光：銪穴狀化合物：λmax ex =307 nm，λmax em =620 nm且d2：λmax ex =620 nm，λmax em =665 nm。特定HTRF之程度係以665 nm下之發射強度與620 nm下之發射強度之比來衡量。將使用合成PGE2 之標準曲線用以定量未知樣本中PGE2 之量。可藉由將未知樣本中形成之PGE2 之量除以對照樣本中形成之PGE2 之量來將抑制程度計算為抑制百分比。
參考文獻：
1. Riendeau,D.,R. Aspiotis,D. Ethier,Y. Gareau,E. Grimm,J. Guay,S. Guiral,H. Juteau,J. Mancini,N. Methot,J. Rubin及R. Friesen,Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2 synthase(mPGES-1) derived from MK-886 . Bioorg Med Chem Lett,2005. 15(14)：第3352-3355頁。
2. Cote,B.,L. Boulet,C. Brideau,D. Claveau,D. Ethier,R. Frenette,M. Gagnon,A. Giroux,J. Guay,S. Guiral,J. Mancini,E. Martins,F. Masse,N. Methot,D. Riendeau,J. Rubin,D. Xu,H. Yu,Y. Ducharme及R. Friesen,Substituted phenanthrene imidazoles as potent,selective,and orally active mPGES-1 inhibitors . Bioorg Med Chem Lett,2007. 17(24)：第6816-6820頁。
測試結果：
表1展示在上述HTRF檢定中於10 μM濃度下(除非另有說明)對所選化合物量測出之mPGES-1抑制效應(以抑制百分比表示)。實例顯示出10 μM化合物對PGE2 產生之抑制達到指定程度。此等資料表明所給出之化合物實例可成功地抑制mPGES-1。
表2展示在上述HTRF檢定中對所選實例量測出之mPGES-1抑制效應(IC50 )。此等資料表明所給出之化合物實例可成功地抑制mPGES-1。
治 療方法
本發明係關於式I化合物，其適用於預防及/或治療抑制前列腺素E合成酶，尤其抑制微粒體前列腺素E2 合成酶-1(mPGES-1)具有治療益處之疾病及/或病症，包括(但不限於)治療及/或預防發炎疾病及/或相關病症。
術語「炎症」應理解為包括任何發炎疾病、病況或病症本身、任何具有相關發炎性組分之病症及/或任何以炎症作為症狀為特徵之病症，尤其包括急性、慢性、潰瘍性、特異性、過敏性及壞死性炎症，以及熟習此項技術者已知的其他炎症形式。因此，為達成本發明之目的，該術語亦包括發炎性疼痛、全身疼痛及/或發熱。
在某一病症具有相關發炎性組分或以炎症作為症狀為特徵之情況下，熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物可適用於治療與該病症相關之發炎性症狀及/或炎症。
本發明化合物亦可具有與發炎機制無關之作用，諸如減少個體之骨質流失。該等病症包括骨質疏鬆症、骨關節炎、佩吉特氏(Paget)病及/或牙周病。
本發明之另一態樣係關於一種式I化合物，其係用作藥劑，
本發明之另一態樣為式I化合物之用途，其係用於治療及/或預防抑制mPGES-1具有治療益處之疾病及/或病症。
本發明之另一態樣為式I化合物之用途，其係用於治療及/或預防發炎疾病及/或相關病症。
本發明亦係關於式I化合物之用途，其係用於治療及/或預防以下疾病及病症：
1.風濕病或自體免疫疾病或肌肉骨骼疾病：所有形式之風濕病，包括例如軟組織風濕病、類風濕性關節炎、風濕性多肌痛、反應性關節炎、腱鞘炎、痛風或代謝性關節炎、滑囊炎、肌腱炎、幼年型關節炎；脊椎關節病，例如脊椎炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節病；類肉瘤病、肌肉纖維疼痛、肌炎、多肌炎、骨關節炎、創傷性關節炎；任何起源之膠原性疾病，例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、斯蒂爾氏病(Still's Disease)、休格連氏症候群(Sjgren syndrome)、費爾蒂症候群(Felty syndrome)；風濕熱及風濕性心臟病；血管病，例如血管炎、多發性結節性關節炎、貝塞特氏症候群(Behcet's syndrome)、巨細胞關節炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schnlein purpura)；牛皮癬性關節炎、真菌性關節炎，尤其包括與上述病症中之任一者相關聯之疼痛。
2.頭痛，諸如有先兆之偏頭痛及無先兆之偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛及具有不同起源之頭痛；
3.交感神經維持性疼痛，例如I型及II型複合性區域疼痛症候群；
4.神經性疼痛，諸如下背痛、髖部疼痛、腿疼痛、非疱疹性神經痛、疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、神經損害誘發性疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)相關性神經痛、頭部創傷、毒素及化學療法引起之神經損傷、幻肢痛、多發性硬化、根部撕脫、疼痛創傷性單神經病變、疼痛多發性神經病變、丘腦疼痛症候群、中風後疼痛、中樞神經系統損傷、術後疼痛、腕隧道症候群、三叉神經痛、乳房切除術後症候群、剖胸術後症候群、殘端痛、重複運動疼痛、神經疼痛相關性痛覺過敏及異常疼痛、酒精中毒及其他藥物誘發性疼痛；
5.由腫瘤(諸如骨腫瘤、淋巴細胞性白血病、霍奇金病(Hodgkin's disease)、惡性淋巴瘤、淋巴肉芽腫病、淋巴肉瘤、實體惡性腫瘤、廣泛轉移癌)誘發或與腫瘤相關聯之癌性疼痛；
6.內臟病症，諸如慢性骨盆疼痛、胰腺炎、胃潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎絞痛、絞痛症、痛經、月經、婦科疼痛、腸燥症(IBS)、炎症性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、腎炎、前列腺炎、外陰疼痛、非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛、心肌缺血；
7.與炎症相關聯之耳部疾病、鼻部疾病、口腔疾病及咽喉疾病，例如流行性感冒及病毒性/細菌性感染，諸如普通感冒、過敏性鼻炎(季節性及常年性)、咽炎、扁桃腺炎、齒齦炎、喉炎、竇炎及血管舒縮性鼻炎、發燒、花粉熱、甲狀腺炎、耳炎、諸如牙痛之牙齒病症、圍手術期及術後病症、三叉神經痛、葡萄膜炎、虹膜炎、過敏性角膜炎、結膜炎、瞼炎、視神經炎、脈絡膜炎、青光眼及交感性眼炎以及由前述者引起之疼痛；
8.神經疾病，諸如腦水腫及血管性水腫；大腦癡呆病，例如帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿爾茨海默氏病(Alzheimers disease)、老年癡呆症；多發性硬化、中風、重症肌無力、腦部及腦膜感染，例如腦脊髓炎、腦膜炎，包括HIV以及精神分裂症、妄想症、自閉症、情感障礙及抽動障礙；
9.與工作相關之疾病，例如肺塵埃沈著病，包括礬土肺、炭末沈著病、石棉沈著病、石硝沈著病、睫毛脫落、鐵質沈著病、矽肺病、菸末沈著病及棉屑沈著病；
10.肺病，諸如哮喘，包括過敏性哮喘(特應性或非特應性)以及運動誘發之支氣管收縮、職業性哮喘、哮喘之病毒性或細菌性惡化、其他非過敏性哮喘及「喘鳴嬰兒症候群」；慢性阻塞性肺病(COPD)，包括肺氣腫、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺炎、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、養鴿者病(pigeon fancier's disease)、農夫肺(farmers lung)；
11.皮膚病，諸如牛皮癬及濕疹、皮炎、曬傷、燒傷以及扭傷及過勞損傷及組織創傷；
12.與炎症相關之血管及心臟疾病，例如動脈粥樣硬化(包括心臟移植動脈粥樣硬化)、結節性全動脈炎、結節性動脈周圍炎、顳動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、巨細胞關節炎、再灌注損傷及結節性紅斑、血栓症(例如，深靜脈血栓症、腎部、肝部、門靜脈血栓症)；冠狀動脈病、動脈瘤、血管性排斥反應、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓症(包括靜脈血栓症)、絞痛症(包括不穩定絞痛)、冠狀動脈斑塊炎症、細菌誘發性炎症(包括衣原體誘發性炎症)、病毒誘發性炎症及與外科程序(諸如血管移植術(包括冠狀動脈繞道術)、血管再造程序(包括血管成形術)、支架置入、動脈內膜切除術或其他涉及動脈、靜脈及毛細管之侵入性程序)相關聯之炎症、動脈再狹窄；
13.與糖尿病相關聯之症狀，諸如糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、毛細管後阻力或與胰島炎相關聯之糖尿病症狀(例如血糖過高、多尿、蛋白尿以及亞硝酸鹽及胰舒血管素尿排泄增加)；
14.良性及惡性腫瘤及贅瘤，包括癌症，諸如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞源性贅瘤(上皮癌)，諸如基底細胞癌、腺癌、胃腸癌，諸如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌(諸如鱗狀細胞癌及基底細胞癌)、前列腺癌、腎細胞癌瘤及其他已知的影響全身上皮細胞之癌症；贅瘤，例如胃腸癌、巴瑞特氏食道症(Barrett's esophagus)、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌；腺瘤性息肉，包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)；以及防止在具有罹患FAP風險之患者體內形成息肉；
15.各種其他病況及病症，例如癲癇症；敗血性休克(例如作為抗低血溶性及/或抗低血壓藥劑)；敗血症；骨質疏鬆症；良性前列腺肥大及過動膀胱；腎炎；搔癢症；白斑病；呼吸、泌尿生殖、胃腸或血管區域內臟活動失調；創傷；過敏性皮膚反應；混合性血管症候群及非血管症候群；與細菌性感染或創傷相關聯之敗血性休克；中樞神經系統損傷；組織損傷及術後發熱；與瘙癢相關聯之症候群。
根據本發明較佳使用式I化合物來治療及/或預防疼痛，尤其為與以上列舉之疾病或病症中之任一者相關聯的疼痛。
本發明之另一態樣為一種治療及/或預防上述疾病及病症之方法，該方法包含向人類投與有效量之式I化合物。
無論用於上述適應症還是用於其他方面，本發明之化合物與先前技術中已知之化合物相比亦均可具有下列優點：更加有效、毒性較低、作用時間更長、更有效力、產生較少副作用、更容易吸收及/或具有較佳藥物動力學概況(例如較高口服生物可用性及/或較低清除率)及/或具有其他有效藥理學、物理或化學性質。
劑量
術語「有效量」係指可賦予所治療之患者治療效果的化合物之量。該效果可為客觀的(亦即，可藉由一些測試或標記來量測)或主觀的(亦即，個體提供效果指示或感覺到效果)。
可以變化劑量投與本發明之化合物。口服、肺部用及局部劑量可在約每天0.01毫克/千克體重(毫克/千克/天)至約100毫克/千克/天之間，較佳為約0.01至約100毫克/千克/天且更佳為約0.1至約25毫克/千克/天的範圍內。對於例如口服，組合物通常含有約0.01 mg至約5000 mg之間且較佳約1 mg至約2000 mg之間的活性成份。對於靜脈內給藥，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在約0.001至約10毫克/千克/小時之範圍內。有利的是，可以單一日劑量投與化合物，或可以每日兩次、三次或四次之分次劑量投與全部日劑量。
在任何情況下，醫師或熟習此項技術者應能夠確定最適合於個別患者之實際劑量，該劑量可能隨投藥途徑、欲治療之病症之類型及嚴重程度以及欲治療之特定患者之種類、年齡、體重、性別、腎功能、肝功能及反應而變化。上述劑量為一般情況之例示；當然可存在較高或較低劑量範圍有益之個別情形且該等情形屬於本發明之範疇。
醫藥調配物
適用於投與上文中以化學式表示之化合物的製劑將為一般熟習此項技術者所顯而易知且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。可根據標準及/或公認醫藥方法製備該等調配物。
視例如本發明化合物(亦即活性成份)之效能及物理特性而定，以整個組合物計，醫藥學活性化合物之含量應在1至99重量%，較佳為10至90重量%，更佳為20至70重量%範圍內。
可例如藉由混合一或多種式I化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)來獲得合適錠劑。錠劑亦可由若干層組成。
本發明之另一態樣為一種醫藥調配物，其包括式I化合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
組合療法
本發明之化合物可與已知在關於治療任一上述適應症(該等適應症之治療為本發明之焦點)之技術中使用的其他治療方案組合。
被認為適合與本發明之治療組合的該等治療方案有：-包括COX-2抑制劑之非類固醇消炎藥(NSAID)；-鴉片劑受體促效劑；-類大麻酚促效劑；-鈉離子通道阻斷劑；-N型鈣離子通道阻斷劑；-血清素及去甲腎上腺素調節劑；-皮質類固醇；-組織胺H1受體拮抗劑；-組織胺H2受體拮抗劑；-質子泵抑制劑；-白三烯拮抗劑及5-脂肪氧合酶抑制劑；-局部麻醉劑；-VR1促效劑及拮抗劑；-菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑；-P2X3受體拮抗劑；-NGF促效劑及拮抗劑；-NK1及NK2拮抗劑；-NMDA拮抗劑；-鉀離子通道調節劑；-GABA調節劑；-血清素及去甲腎上腺素調節劑；-抗偏頭痛藥物。
該列舉不應視為具有限制性。
在下文中提供該等治療方案之代表性實例。
‧　包括COX-2抑制劑之非類固醇消炎藥(NSAID)：丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬護芬(fenhufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flubiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡丙芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁苯乙酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、歐比那酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托麥汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯基羧酸衍生物、昔康類(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯水楊酸(acetyl salicylic acid)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))及二氫吡唑酮(阿紮丙宗(apazone)、貝比派瑞(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))及昔布類藥物(塞內昔布(celecoxib)、伐地考昔(valecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及依託昔布(etoricoxib))及其類似者；‧　抗病毒藥物，例如阿昔洛韋(acyclovir)、特洛韋(tenovir)、普來可那利(pleconaril)、帕拉米韋(peramivir)、泊庫薩諾(pocosanol)及其類似者；‧　抗生素藥物，例如慶大黴素(gentamicin)、鏈黴素(streptomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、多尼培南(doripenem)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、塞塔馳尼(ceftazichine)、頭孢蓚肟(cefepime)、紅黴素(erythromycin)、萬古黴素(vancomycin)、安曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)、桿菌肽(bacitracin)、依諾沙星(enoxacin)、磺胺米隆(mafenide)、多西環素(doxycycline)、氯黴素(chloramphenicol)及其類似者；‧　鴉片劑受體促效劑：嗎啡(morphine)、丙氧芬(propoxyphene)(達而豐(Darvon))、曲馬多(tramadol)、丁丙諾啡(buprenorphin)及其類似者；‧　糖皮類固醇，諸如倍他米松(bethamethasone)、布地縮松(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)及地夫可特(deflazacort)；‧　免疫抑制、免疫調節或細胞抑制藥物，包括(但不限於)羥基氯喹(hydroxychlorquine)、D-青黴胺(D-penicillamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalizine)、金諾芬(auranofin)、金巰嘌呤(gold mercaptopurine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、環孢靈(cyclosporine)、來氟米特(leflunomide)、甲胺喋呤(methotrexate)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及乙酸格拉替美(glatiramer acetate)及米托蒽醌(novantrone)、芬戈莫德(fingolimod)(FTY720)、米諾環素(minocycline)及薩立多胺(thalidomide)及其類似者；‧　抗TNF抗體或TNF受體拮抗劑，諸如(但不限於)依那西普(Etanercept)、英利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)(D2E7)、CDP 571及Ro 45-2081(來那西普(Lenercept))，或針對諸如(但不限於)CD- 4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5之目標之生物劑及那他珠單抗(Natalizumab)及其類似者；‧　IL-1受體拮抗劑，諸如(但不限於)阿那白滯素(Kineret)；‧　鈉離子通道阻斷劑：卡馬西平(carbamazepine)、美西律(mexiletine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、特西汀(tectin)、拉科醯胺(lacosamide)及其類似者；‧　N型鈣離子通道阻斷劑：齊可諾肽(Ziconotide)及其類似者；‧　血清素及去甲腎上腺素調節劑：帕羅西汀(paroxetine)、千憂解(duloxetine)、可樂寧(clonidine)、阿米替林(amitriptyline)、西他普蘭(citalopram)；‧　組織胺H1受體拮抗劑：溴苯那敏(bromophtniramint)、氯芬胺(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(tripro-lidine)、克立馬汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲吡咯嗪(methdiJazine)、茶異丙嗪(promethazine)、異丁嗪(trimeprazine)、阿紮他啶(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、非尼拉敏(pheniramine)、比拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、洛拉他丁(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(deslo-ratadine)、非索非那定(fexofenadine)及左旋西替利嗪(levocetirizine)及其類似者；‧　組織胺H2受體拮抗劑：西米替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)及雷尼替丁(ranitidine)及其類似者；‧　質子泵抑制劑：奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)及埃索美拉唑(esomeprazole)及其類似者；‧　白三烯拮抗劑及5-脂肪氧合酶抑制劑：紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(mon-telukast)、普侖司特(pranlukast)及齊留通(zileuton)及其類似者；‧　局部麻醉劑，諸如氨溴索(ambroxol)、利多卡因(lidocaine)及其類似者；‧　鉀離子通道調節劑，例如瑞替加濱(retigabine)；‧　GABA調節劑：拉科醯胺(lacosamide)、普瑞巴林(pregabalin)、加巴汀(gabapentin)及其類似者；‧　抗偏頭痛藥物：舒馬曲坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、諾拉替坦(naratriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、特卡格特(telcegepant)及其類似者；‧　NGF抗體，諸如RI-724及其類似者。
亦有可能利用新原理以組合療法來治療疼痛，例如與P2X3拮抗劑、VR1拮抗劑、NK1及NK2拮抗劑、NMDA拮抗劑、mGluR拮抗劑及其類似者組合。
化合物之組合較佳為協同組合。協同作用，例如由Chou及Talalay,Adv. Enzyme Regul. 22:27-55(1984)中描述，在化合物以組合方式投與時之效應大於化合物以單一試劑單獨投與時之累加效應的情況下發生。一般而言，在化合物之次最佳濃度情況下最清楚地顯示出協同效應。協同作用可體現在如下方面：組合與個別組份相比細胞毒性降低、藥理學效應增加或具有某一其他有益效應。
實驗部分
通式I化合物之實例之製備
除非另有說明，否則可現場製備及/或分離以下描述之實例之化合物的一或多個互變異構形式。應認為揭示了以下描述之實例之化合物之所有互變異構形式。
利用以下實例來說明本發明，其中可使用以下縮寫：
縮寫： AcOH　乙酸aq　水性BSTFA　N,O-雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺Boc　第三丁氧羰基conc　濃DCM　二氯甲烷DIC　二異丙基碳化二亞胺DIPEA　N -乙基二異丙胺DMAP　N,N -二甲基胺基吡啶DMSO　二甲基亞碸DMF　N,N -二甲基甲醯胺dppf　1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵EDC　1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EtOAc　乙酸乙酯Et2 O　乙醚EtOH　乙醇HATU　六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲HBTU　六氟磷酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲HPLC　高效液相層析i-PrOH．．．異丙醇KOtBu．．．第三丁醇鉀MeCN．．．乙腈MeOH．．．甲醇MS．．．質譜分析MTBE．．．甲基第三丁基醚NMR．．．核磁共振PE．．．石油醚PPA．．．1-丙基膦酸環酐RP．．．逆相rt．．．室溫Rf ．．．滯留因子Rt ．．．滯留時間sat．．．飽和TBTU．．．四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲TCDI．．．硫羰基二咪唑TEA．．．三乙胺THF．．．四氫呋喃TFA．．．三氟乙酸TLC．．．薄層層析
分析方法
使用以下薄層層析板獲得TLC資料：a)在實驗部分中矽膠板60 F254 Merck型號：1.05714.0001縮寫為「矽膠」；b)在實驗部分中逆相板RP-8 F 254s Merck型號：1.15684.0001縮寫為「RP-8」；c)在實驗部分中氧化鋁板60 F254 Merck 1.05713.0001縮寫為「Alox」。
在無槽飽和之情況下測定所提供之Rf 值。
在以下條件下獲得所列舉之HPLC/MS資料：具有四元泵之Agilent 1100、Gilson G215自動取樣器、HP二極體陣列偵測器；在210-550 nm範圍內之波長下進行二極體陣列偵測；質譜偵測範圍：m/z 120至m/z 1000。
使用以下方法：方法A：移動相：E1：水+0.15%甲酸E2：乙腈溶離劑梯度C(非極性)：
以下管柱用作固定相：(管柱溫度：恆定在25℃)：Zorbax Stable Bond C18，1.8 μm，3.0×30 mm。
方法B：移動相：E1：水+0.15%甲酸E2：乙腈溶離劑梯度C(非極性)：
以下管柱用作固定相：(管柱溫度：恆定在25℃)：Zorbax StableBond C18，3.5 μm，4.6×75 mm。
以下化合物附有結構圖。熟習此項技術者應瞭解必須遵循價鍵規則且因此必須存在一定數目之鍵連接於各原子，該等鍵可能未必於圖中示出。舉例而言，在氮雜原子被示為僅有一個或兩個鍵連接於其之情況下，熟習此項技術者將知曉其應連接於另外的一個或兩個鍵(總共三個)，其中該等鍵通常連接於一個或兩個氫原子(從而形成-NH2 或-N(H)-部分)。
實例12-[5-(1-乙醯胺基乙基)-2-氯苯基胺基]- N -(4-溴苯基)-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺
(a)　4-氯-α-甲基-3-硝基苯甲胺 在室溫下向4-氯-3-硝基苯乙酮(1.00 g，5 mmol)於MeOH(15 mL)中之混合物中添加乙酸銨(3.86 g，50 mmol)、NaBH3 CN(0.22 g，3.5 mmol)及3分子篩(25 g)。在室溫下攪拌混合物20小時且添加NaHCO3 (飽和水溶液)及EtOAc。過濾混合物且以EtOAc洗滌水層。經由Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且濃縮得到副標題化合物。產率：0.27 g(27%)。
(b) N -[1-(4-氯-3-硝基苯基)乙基]乙醯胺 在室溫下向4-氯-α-甲基-3-硝基苯甲胺(0.27 g，1.3 mmol)之THF(5 mL)溶液相繼添加TEA(0.28 mL，2.0 mmol)及乙醯氯(96 μL，1.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物3.5小時且再添加乙醯氯(20 μL，0.27 mmol)。在室溫下1小時後，添加NaHCO3 (5%水溶液)且用EtOAc萃取混合物。
經由Na2 SO4 乾燥經合併之萃取物且濃縮得到副標題化合物。產率：0.30g(92%)。
(c) N -[1-(3-胺基-4-氯苯基)乙基]乙醯胺 在55℃下向經劇烈攪拌的N-[1-(4-氯-3-硝基苯基)乙基]乙醯胺(0.30 g，1.2 mmol)於EtOH(20 mL)中之混合物中添加連二亞硫酸鈉(1.08 g，6.1 mmol)於H2 O(4 mL)中之溶液。在55℃下4小時後，再添加連二亞硫酸鈉(0.20 g，1.1 mmol)且繼續在55℃下攪拌1.5小時。使混合物冷卻且添加NaHCO3 (飽和水溶液)。用EtOAc萃取混合物且經由Na2 SO4 乾燥經合併之萃取物且濃縮得到副標題化合物。產率：90 mg(34%)。
(d) N -[1-(4-氯-3-異硫氰基苯基)乙基]乙醯胺 在室溫下向1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮(69 mg，0.2 mmol)、DMAP(7 mg，0.05 mmol)及DCM(2 mL)之混合物中添加N -[1-(3-胺基-4-氯苯基)乙基]乙醯胺(90 mg，0.2 mmol)。濃縮混合物且未經進一步純化即用於下一步驟。
(e)3-硝基-N-(4-溴苯基)-4-甲胺基苯甲醯胺 攪拌3-硝基-4-甲胺基苯甲酸(196 mg，1.00 mmol)、20 ml DCM、0.15 ml吡啶及160 mg 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯基胺之混合物直至獲得澄清溶液。添加4-溴苯胺(172 mg，1.0 mmol)且攪拌混合物16小時。經由ALOXB墊過濾混合物且濃縮。添加5 ml DMF及20 ml H2 O且收集沈澱且乾燥。產率：240 mg(68%)。
(f)3-胺基- N -(4-溴苯基)-4-甲胺基苯甲醯胺 在氫氣氛圍(3.5巴)下攪拌3-硝基-N-(4-溴苯基)-4-甲胺基苯甲醯胺(120 mg，0.34 mmol)、10 ml THF、10 ml MeOH及30 mg 5%鈀/碳之混合物4小時。藉由過濾移除催化劑且濃縮混合物且未經進一步純化即用於下一步驟。
(g)　3-{3-[5-(1-乙醯胺基乙基)-2-氯苯基]硫脲基}- N -(4-溴苯基)-4-(甲胺基)苯甲醯胺 在室溫下向3-胺基-N -(4-溴苯基)-4-甲胺基苯甲醯胺(87 mg，0.2 mmol，來自以上步驟之粗製物質)於DMF(2 mL)中之混合物中添加N -[1-(4-氯-3-異硫氰基苯基)乙基]乙醯胺之DMF(2 mL)溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：130 mg。
(h)2-[5-(1-乙醯胺基乙基)-2-氯苯基胺基]- N -(4-溴苯基)-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺 在室溫下向3-{3-[5-(1-乙醯胺基乙基)-2-氯苯基]硫脲基}-N -(4-溴苯基)-4-(甲胺基)苯甲醯胺(130 mg，0.2 mmol)之DMF(2 mL)溶液中添加N,N -二異丙基碳化二亞胺(46 μL，0.2 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時，冷卻且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到標題化合物。產率：30 mg(24%)。MSm /z : 540[M+H]+ 。HPLC-方法A：Rt =1.60分鐘。
實例22-[5-(第三丁基羰基胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯- N -(2,2,2-三氟乙基)-苯并咪唑-5-甲醯胺
(a)4-氯-3-硝基苯甲胺基甲酸第三丁酯 向已用冰冷卻的4-氯-3-硝基苯甲胺(15 g，80.4 mmol)、DMAP(0.49 g，4 mmol)及DCM(100 mL)之混合物中添加二碳酸二-第三丁酯(21.05 g，96.5 mmol)之DCM(30 mL)溶液。在室溫下攪拌混合物12小時，傾入氨中且用DCM萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物且濃縮。用Et2 O洗滌殘餘物得到副標題化合物，其未經任何的進一步純化即直接用於下一步驟。
(b)3-胺基-4-氯苯甲基胺基甲酸第三丁酯 在90℃下加熱4-氯-3-硝基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟(b)之粗製物質)、Fe粉末(17.65 g，316 mmol)、NH4 Cl(飽和水溶液，100 mL)及EtOH(100 mL)之混合物4小時且加以冷卻。調節pH值至約等於10且經由矽藻土過濾混合物。用EtOAc及EtOH洗滌固體且濃縮經合併之濾液以移除有機溶劑。向氨中添加殘餘物且用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經由Na2 SO4 乾燥且濃縮。自EtOAc/石油醚結晶得到副標題化合物。產率：15.5 g(75%，自4-氯-3-硝基苯甲基胺計算)。
(c)4-氯-3-異硫氰基苯甲基胺基甲酸第三丁酯 根據實例1步驟(d)自3-胺基-4-氯苯甲基胺基甲酸第三丁酯製備副標題化合物。
(d)2-[5-(第三丁氧羰基胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯-苯并咪唑-5-甲酸乙酯 根據實例1步驟(g)使用另外的TEA及實例1步驟(h)自4-氯-3-異硫氰基苯甲基胺基甲酸第三丁酯及乙基-2-氯-4,5-二胺基-苯甲酸以兩步驟製備副標題化合物。
(e)2-[5-(胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯-苯并咪唑-5-甲酸乙酯 攪拌1.15 g(2.4 mmol)2-[5-(第三丁基羰基胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-苯并咪唑-5-甲酸乙酯及10 ml 4M HCl之二噁烷溶液的混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物得到副標題化合物。產率：1.0 g(100%)。
(f)2-[5-(第三丁基羰基胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯-苯 并咪唑-5-甲酸乙酯 在室溫下攪拌2-[5-(胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(1.00 g，2.4 mmol)、特戊醯氯(0.296 ml，2.4 mmol)、1.5 ml TEA及50 ml THF之混合物18小時。濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用H2 O洗滌2次，經由Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：0.92 g(83%)。
(g)　2-[5-(第三丁基羰基胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯-苯并咪唑-5-甲酸 用1 N NaOH(3.9 ml+0.98 ml+0.98 ml)在室溫下歷時4小時，在50℃下歷時5小時且在室溫下歷時3天處理2-[5-(第三丁基羰基胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(0.91 g，1.9 mmol)於20 ml EtOH中之混合物。濃縮混合物，用H2 O稀釋，用1 N HCl酸化且在冰浴中冷卻。過濾沈澱，用冰水洗滌且乾燥，得到副標題化合物。產率：0.81 g(95%)。
(h)　2-[5-(第三丁基羰基胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯- N -(2,2,2-三氟乙基)-苯并咪唑-5-甲醯胺 在60℃下攪拌2-[5-(第三丁基羰基胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-6-氯-苯并咪唑-5-甲酸(0.15 g，0.345 mmol)、2,2,2-三氟乙胺(2×0.027 ml，0.345 mmol)、1-丙基膦酸環酐(PPA，0.244 ml，50%於EtOAc中)、0.12 ml TEA及10 ml MeCN之混合物48小時且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到標題化合物。產率：17 mg(10%)。m /z : 516[M+H]+ 。HPLC-方法B：Rt =2.35分鐘。
實例36-氯-2-{2-氯-5-[(1-甲基環己基醯胺基)甲基]苯基胺基}- N -環戊基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺
(a)2-氯- N -環戊基-4-氟-5-硝基苯甲醯胺 及2-氯- N -環戊基-4-環戊基胺基-5-硝基苯甲醯胺 在-20℃下向環戊胺(430 μL，12.6 mmol)、TEA(1.76 mL，12.6 mmol)及DCM(30 mL)之混合物中添加2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醯氯(1.5 g，6.30 mmol)。在室溫下12小時後，用DCM稀釋混合物且用NH4 OH(飽和水溶液)洗滌。用H2 O及鹽水洗滌有機層，經由Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由HPLC純化得到510 mg(28%)2-氯-N -環戊基-4-氟-5-硝基苯甲醯胺及300 mg(14%)2-氯-N -環戊基-4-環戊基胺基-5-硝基-苯甲醯胺。
(b)2-氯- N -環戊基-4-甲胺基-5-硝基苯甲醯胺 向2-氯-N -環戊基-4-氟-5-硝基苯甲醯胺(230 mg，0.79 mmol)之EtOH溶液中添加N -甲胺之MeOH溶液(2 M，2.0 mL，4.0 mmol)。在密封容器中於50℃下加熱混合物12小時，冷卻且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：150 mg(64%)。
(c)5-胺基-2-氯- N -環戊基-4-甲胺基苯甲醯胺 根據實例2步驟(b)自2-氯-N -環戊基-4-甲胺基-5-硝基苯甲醯胺製備副標題化合物。
(d)3-胺基-4-氯-苯甲胺 在H2 氛圍(3巴)下，於室溫下攪拌3-胺基-4-氯-苯甲腈(1.32 g，8.33 mmol)、阮尼鎳(Ra-Nickel)(0.25 g)及80 ml NH3 於MeOH中之混合物4小時。過濾混合物且濃縮且副標題化合物未經進一步純化即使用。
(e) N -(4-氯-3-胺基苯甲基)-1-甲基環己基醯胺 在室溫下攪拌3-胺基-4-氯-苯甲胺(0.69 g，4.17 mmol)、1-甲基-環己烷-1-甲酸(0.59 g，4.17 mmol)、1.47 g TBTU、1.45 ml TEA及30 ml THF之混合物6小時。濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用2M NaOH洗滌2次且用鹽水洗滌1次，用Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮得到副標題化合物。產率：1.17 g(100%)。
(f) N -(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-甲基環己基醯胺 類似於實例1步驟(d)但用1,1'-硫羰基-二咪唑替代1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮自N-(4-氯-3-胺基苯甲基)-1-甲基環己基醯胺製備副標題化合物。(g)6-氯-2-{2-氯-5-[(1-甲基環己基醯胺基)甲基]苯基胺基}- N -環戊基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺 類似於實例1步驟(g及h)但不分離硫脲基衍生物且用EDC作為偶合試劑替代N ,N -二異丙基碳化二亞胺自N -(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-甲基環己基醯胺及5-胺基-2-氯-N -環戊基-4-甲胺基苯甲醯胺製備標題化合物。200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ8.43(1H,s)8.20(1H,d,J =7.4 Hz)8.10(1H,t,J =5.6 Hz)7.84-7.78(1H,m)7.52-7.48(1H,m)7.42(1H,d,J =8.2 Hz)7.26-7.22(1H,m)7.00-6.91(1H,m)4.31-4.08(3H,m)3.69(3H,s)1.98-1.76(4H,m)1.68-1.16(14H,m)1.06(3H,s)。MSm/z : 556[M+H]+ 。
實例4 N -{4-氯-3-[5-(1-吡咯啶基羰基)-2-苯并咪唑基胺基]苯甲基}-1-甲基環己基醯胺
(a)　2-{2-氯-5-[(1-甲基環己基醯胺基)甲基]苯基胺基}苯并咪唑-5-甲酸 在90℃下加熱2-{2-氯-5-[(1-甲基環己基醯胺基)甲基]苯基胺基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯(910 mg，2.0 mmol)、NaOH(水溶液，2M，3.0 mL，6.0 mmol)及二噁烷(15 mL)之混合物12小時且濃縮。將殘餘物分配於NaOH(水溶液，2 M)與MTBE之間。用HCl(水溶液，4 M)將水相酸化為pH值約為4-5。收集沈澱，用H2 O洗滌且乾燥得到副標題化合物。產率：873 mg(99%)。(b)N-{4-氯-3-[5-(1-吡咯啶基羰基)-2-苯并咪唑基胺基]苯甲基}-1-甲基環己基醯胺 向2-{2-氯-5-[(1-甲基環己基醯胺基)甲基]苯基胺基}苯并咪唑-5-甲酸(200 mg，0.45 mmol)之DMF(3 mL)溶液相繼添加TEA(130 μL，0.91 mmol)及HBTU(171 mg，0.45 mmol)。在室溫下10分鐘後，添加吡咯啶(37 μL，0.45 mmol)之DMF(1mL)溶液。在室溫下12小時後，濃縮混合物且將殘餘物分配於水與DCM之間。用DCM萃取水層且用鹽水洗滌經合併之萃取物，經由Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到標題化合物。產率：127 mg(57%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ11.22-11.08(1H,m) 8.83-8.69(1H,m) 8.55(1H,s) 8.12(1H,t,J =5.8 Hz) 7.58-7.44(1H,m) 7.41-7.28(2H,m) 7.26-7.18(1H,m) 6.89-6.82(1H,m) 4.28(2H,d,J =5.8 Hz) 3.50-3.41(4H,m) 2.01-1.91(2H,m) 1.89-1.75(4H,m) 1.47-1.16(8H,m) 1.12(3H,s)。MSm /z : 494[M+H]+ 。
實例55-氯-2-{2-氯-5-[(1-甲基環己基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1- 甲基-6-苯并咪唑基胺基甲酸第三丁酯
(a)2,5-二氯-4-硝基苯基亞胺基二碳酸二-第三丁酯 向2,5-二氯-4-硝基苯胺(2.07 g，10.0 mmol)、DMAP(61.1 mg，0.5 mmol)及THF(15 mL)之混合物逐份添加二碳酸二-第三丁酯(4.58 g，21.0 mmol)。在室溫下12小時後，濃縮混合物且將殘餘物分配於EtOAc與檸檬酸(水溶液，1 M)之間。用鹽水洗滌有機層，經由Na2 SO4 乾燥且濃縮。用石油醚洗滌殘餘物得到副標題化合物。產率：3.67 g(91%)。(b)2-氯-5-(甲胺基)-4-硝基苯基胺基甲酸第三丁酯 根據實例3步驟(b)自2,5-二氯-4-硝基苯基亞胺基二碳酸二-第三丁酯製備副標題化合物。(c)4-胺基-2-氯-5-(甲胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯 根據實例2步驟(b)自2-氯-5-(甲胺基)-4-硝基苯基胺基甲酸第三丁酯製備副標題化合物。(d)5-氯-2-{2-氯-5-[(1-甲基環己基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1-甲基-6-苯并咪唑基胺基甲酸第三丁酯 按照上述程序自N-(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-甲基環己基醯胺及4-胺基-2-氯-5-(甲胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。200 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ8.55(1H,s)8.40(1H,s)8.12(1H,t,J =5.2)7.80-7.74(1H,m)7.48-7.29(3H,m)7.01-6.89(1H,m)4.26(2H,d,J =6.0)3.66(3H,s)2.00-1.85(2H,m)1.46(9H,s)1.42-1.10(8H,m)1.06(3H,s)。MSm /z : 560[M+H]+ 。
實例6 N -{4-氯-3-[5-氯-6-(環戊基醯胺基)-1-甲基-2-苯并咪唑基胺基]苯甲基}-1-甲基環己基醯胺
(a) N -[4-氯-3-(6-胺基-5-氯-1-甲基-2-苯并咪唑基胺基)苯甲基]-1-甲基環己基醯胺 在密封管中80℃下加熱5-氯-2-{2-氯-5-[(1-甲基環己基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1-甲基-6-苯并咪唑基胺基甲酸第三丁酯(400 mg，0.71 mmol)、TFA(0.5 mL，6.7 mmol)及DCM(10 mL)之混合物3小時。冷卻混合物，用DCM稀釋且用NaHCO3 (飽和水溶液)洗滌(注意：氣體逸出！)且經由Na2 SO4 乾燥。濃縮得到副標題化合物。產率：320 mg(98%)。(b) N -{4-氯-3-[5-氯-6-(環戊基醯胺基)-1-甲基-2-苯并咪唑 基 胺基]苯甲基}-1-甲基環己基醯胺 根據實例4，步驟(b)自N-[4-氯-3-(6-胺基-5-氯-1-甲基-2-苯并咪唑基胺基)苯甲基]-1-甲基環己基醯胺及環戊基甲酸及HBTU製備標題化合物。200 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ9.37(1H，s)8.42(1H,s)8.12(1H,t,J =5.8 Hz)7.84-7.72(1H,m)7.51(1H,s)7.43(1H,d,J =8.2 Hz)7.36(1H,s)6.96(1H,dd,J =8.2,1.2 Hz)4.27(2H,d,J =5.8 Hz)3.67(3H,s)2.98-2.79(1H,m)2.04-1.0(21H,m)。MSm /z : 556[M+H]+ 。
實例7 N -{4-氯-3-[5-( N -環戊基胺磺醯基)-1-甲基-2-苯并咪唑基胺基]苯甲基}-1-甲基環己基醯胺
(a)4-氯- N -環戊基-3-硝基苯磺醯胺 經10分鐘向已用冰冷卻的4-氯-3-硝基苯磺醯氯(2.0 g，7.8 mmol)於MeCN(20 mL)中之溶液中添加環戊胺(1.5 mL，15.6 mmol)之MeCN(10 mL)溶液。在室溫下1小時後，將混合物傾入冰水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經由Na2 SO4 乾燥且濃縮得到副標題化合物。產率：2.2 g(92%)。(b) N -環戊基-4-甲胺基-3-硝基苯磺醯胺 根據實例3步驟(b)自4-氯-N -環戊基-3-硝基-苯磺醯胺及甲胺製備副標題化合物。(c)3-胺基- N -環戊基-4-甲胺基苯磺醯胺 根據實例2步驟(b)自N -環戊基-4-甲胺基-3-硝基苯磺醯胺製備副標題化合物。(d) N -{4-氯-3-[5-( N -環戊基胺磺醯基)-1-甲基-2-苯并咪唑基胺基]苯甲基}-1-甲基環己基醯胺 根據實例3步驟(g)自N -(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-甲基環己基醯胺及3-胺基-N -環戊基-4-甲胺基苯磺醯胺製備標題化合物。200 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ8.51(1H,s) 8.13(1H,t,J =6.0) 7.87-7.81(1H,m) 7.58-7.39(4H,m) 7.04-6.94(1H,m) 4.28(2H,d,J =6.0) 3.47(3H,s) 3.38-3.28(1H,m,與H2 O重疊) 2.01-1.86(2H,m) 1.60-1.11(16H,m) 1.06(3H,s)。MSm/z : 558[M+H]+ 。
實例82-{2-氯-5-[(1-甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}- N -環己基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺
(a)2-(5-胺基甲基-2-氯苯基胺基)- N -環己基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺 使2-(2-氯-5-氰基苯基胺基)-N-環己基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺(500 mg，1.19 mmol，類似於上述實驗程序製備)及EtOH(20 mL)之混合物中的氨飽和。添加新近製備之阮尼鎳(7 mg，0.12 mmol)且氫化(室溫，70 atm)混合物48小時。經由矽藻土過濾混合物且用EtOAc洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液且用石油醚及乙醚之混合物處理殘餘物得到副標題化合物。產率：500 mg(98%)。(h)2-{2-氯-5-[(1-甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}- N -環己基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺 根據實例4步驟(b)自2-(5-胺基甲基-2-氯苯基胺基)-N -環己基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺及1-甲基環丙基甲酸及HBTU製備標題化合物。200 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ8.38(1H,s) 8.33-8.22(1H,m) 8.19-8.08(1H,m) 7.91-7.80(2H,m) 7.66-7.57(1H,m) 7.42(1H,d,J =8.2 Hz) 7.37(1H,d,J =8.2 Hz) 7.00-6.89(1H,m) 4.24(2H,d,J =5.6 Hz) 3.71(3H,s) 3.15-2.99(2H,m) 1.79-1.45(7H,m) 1.27(3H,s) 1.21-1.06(3H,m) 1.00-0.80(5H,m)。 MSm/z : 508[M+H]+ 。
實例92-{2-氯-5-[(2-噻吩基磺醯胺基)甲基]苯基胺基}- N - 環己基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺
向2-(5-胺基甲基-2-氯苯基胺基)-N -環己基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺(150 mg，0.35 mmol)、TEA(150 μL，1.1 mmol)及MeCN(2 mL)之混合物中添加噻吩-2-磺醯氯(64 mg，0.35 mmol)之MeCN(1 mL)溶液。在室溫下12小時後，用DCM稀釋混合物且用NH3 (飽和水溶液)及鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到標題化合物。產率：36 mg(18%)。200 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ，ppm)δ8.50-8.36(2H,m)8.35-8.22(1H,m)7.94-7.82(3H,m)7.69-7.57(2H,m)7.42(1H,d,J =8.2 Hz)7.37(1H,d,J =8.2 Hz)7.18-7.11(1H,m)7.04-6.95(1H,m)4.09-3.96(2H,m)3.71(3H,s)3.14-3.00(2H,m)1.77-1.47(7H,m)1.29-1.07(4H,m)。MS m/z：572[M+H]+ 。
實例104-溴- N -(2-{2-氯-5-[(1-甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1-甲基-5-苯并咪唑基)苯甲醯胺
(a) 　2-[5-(胺基甲基)-2-氯苯基胺基1- N -(4-溴苯基)-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺 在室溫下向3-[5-(4-溴苯基胺甲醯基)-1-甲基-2-苯并咪唑基胺基]-4-氯苯甲基胺基甲酸第三丁酯(960 mg，1.7 mmol，類似於上述實驗程序製備)之DCM(20 mL)溶液中添加TFA(1.5 mL)。在室溫下16小時後，添加TFA(2 mL)且在室溫下攪拌混合物16小時，用DCM稀釋且用NaHCO3 (飽和水溶液)及鹽水洗滌，乾燥且濃縮得到副標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。產率：706 mg(90%)。(b)4-溴- N -(2-{2-氯-5-[(1-甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1-甲基-5-苯并咪唑基)苯甲醯胺 根據實例4步驟(b)自2-[5-(胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-N -(4-溴苯基)-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺及1-甲基環丙基甲酸及HBTU合成標題化合物。200 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ10.24(1H,s) 8.53-8.47(1H,m) 8.17(1H,t,J =6.0 Hz) 8.03(1H,d,J =1.2 Hz) 7.89-7.71(4H,m) 7.60-7.40(4H,m) 7.00(1H,dd,J =8.2,1.8 Hz) 4.27(2H,d,J =6.0 Hz) 3.76(3H,s) 1.29(3H,s) 1.00-0.93(2H,m) 0.55-0.48(2H,m)。MSm/z : 566[M+H]+ 。
實例112-{2-氯-5-[(1-三氟甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}- N -環丙基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺
(a)4-甲胺基-3-硝基苯甲酸 在室溫下向3,4-二硝基苯甲酸(10 g，47.2 mmol)之EtOH(50 mL)溶液中添加TEA(13 mL)及甲胺(2 M於MeOH中，35 mL，70 mmol)。在室溫下24小時後，濃縮混合物且向殘餘物添加H2 O。過濾混合物且用AcOH酸化。收集固體且乾燥得到副標題化合物。產率：7.5g(81%)。(b)4-甲胺基-3-硝基苯甲酸甲酯 在回流下經由4-甲胺基-3-硝基苯甲酸(7.41 g，37.8 mmol)、DMF(60 mL)及MeOH(250 mL)之混合物鼓泡HCl歷時10小時。使混合物冷卻、過濾且濃縮。向殘餘物添加NaHCO3 (飽和水溶液)，用EtOAc萃取殘餘物。用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥且濃縮得到副標題化合物。產率：2.5g(32%)。(c)3-胺基-4-甲胺基苯甲酸甲酯 在回流下向4-甲胺基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.5 g，12.0 mmol)、AcOH(10 mL)及MeOH(100 mL)之混合物中添加Fe粉末(3.4 g，60 mmol)。在回流下加熱混合物30分鐘且冷卻至室溫。藉由添加NaHCO3 (飽和水溶液)將pH值調節為約等於8且經由矽藻土過濾混合物。用EtOH洗滌濾餅且濃縮經合併之濾液且用EtOAc萃取殘餘物。用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥且濃縮得到副標題化合物。產率：1.91 g(88%)。(d)2-{5-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-2-氯苯基胺基}-1-甲基苯并咪唑-5-甲酸甲酯 根據實例3步驟(g)自4-氯-3-異硫氰基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(參看實例2d)及3-胺基-4-甲胺基苯甲酸甲酯製備副標題化合物。(e)2-[5-(胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-1-甲基苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯 根據實例10步驟(a)中之程序自2-{5-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-2-氯苯基胺基}-1-甲基苯并咪唑-5-甲酸甲酯製備副標題化合物。(f)2-{2-氯-5-[(1-三氟甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1-甲基苯并咪唑-5-甲酸甲酯 根據實例3步驟(e)中之程序自2-[5-(胺基甲基)-2-氯苯基胺基]-1-甲基苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯及1-三氟甲基環丙基甲酸及TBTU製備副標題化合物。(g)2-{2-氯-5-[(1-三氟甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1-甲基苯并咪唑-5-甲酸 在回流下加熱2-{2-氯-5-[(1-三氟甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1-甲基苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.36 g，2.8 mmol)、NaOH(水溶液，2 M，15 mL)及二噁烷(15 mL)之混合物45分鐘。使混合物冷卻且濃縮，且添加HCl(水溶液，1 M)。收集固體，用H2 O洗滌且乾燥得到副標題化合物。產率：1.01 g(77%)。(h)2-{2-氯-5-[(1-三氟甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}- N -環丙基甲基-1-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺 根據實例3步驟(e)中之程序自2-{2-氯-5-[(1-三氟甲基環丙基醯胺基)甲基]苯基胺基}-1-甲基苯并咪唑-5-甲酸及環丙基甲胺及TBTU製備標題化合物。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d6 ,ppm)δ(次要互變異構體之信號未指定)8.50-8.34(3H,m) 7.95-7.89(1H,m) 7.88-7.82(1H,m) 7.70-7.63(1H,m) 7.45(1H,d,J =8.2 Hz) 7.40(1H,d,J =8.4 Hz) 6.99-6.92(1H,m) 4.28(2H,d,J =5.8 Hz) 3.73(3H,s) 3.18-3.11(2H,m) 1.40-0.98(5H,m) 0.45-0.38(2H,m) 0.26-0.20(2H,m)。MSm/z : 520[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例59 N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(aa)(4-氯-3-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽 在0℃下經30分鐘向4-氯-3-硝基苯甲腈(30 g，164 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中添加BH3 /THF(279 mL，279 mmol)且攪拌所得混合物隔夜且使其達到室溫。添加MeOH(150 mL)及濃鹽酸(60 mL)且回流所得混合物4小時且接著濃縮。用水(500 mL)處理殘餘物且濾出所得沈澱。用NaCl(120 g)處理濾液且加熱且濾出所得沈澱得到副標題化合物。產率：24.059 g(65%)。(a)N-(4-氯-3-硝基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 向1-(三氟甲基)-環丙烷甲酸(8.00 g，51.9 mmol)及TBTU(16.7 g，52 mmol)於DMF(40 mL)中之混合物中添加TEA(21.7 mL，156 mmol)。在室溫下1小時後，經30分鐘逐滴添加(4-氯-3-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽(11.6 g，52 mmol)於DMF(70 mL)中之溶液。在室溫下17小時後，濃縮混合物且將殘餘物分配於水與MTBE之間。用水洗滌有機層，經由Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：13.191 g(78%)。(b)N-(3-胺基-4-氯苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 根據實例2步驟(b)自N-(4-氯-3-硝基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺製備副標題化合物。產率：11.586 g(98%)。(c)N-(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 在0℃下向TCDI(3.80 g，21.34 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加N-(3-胺基-4-氯苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(5.21 g，17.79 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液。在室溫下12小時後，濃縮混合物且藉由管柱層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：5.00 g(84%)。(d)2,4-二氟-5-硝基苯甲酸乙酯 在0℃下向2,4-二氟苯甲酸乙酯(10.0 g，53.7 mmol)於濃硫酸(8 mL)中之混合物逐滴添加濃硝酸(8 mL)。在0℃下2小時後，將混合物傾於冰上且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3 溶液(水溶液)洗滌有機萃取物且濃縮得到副標題化合物。產率：11.8 g(95%)。(e)2-氟-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸乙酯 在-5℃下向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸乙酯(5.0 g，21.6 mmol)於THF(70 mL)中之溶液逐滴添加MeNH2 於THF中之溶液(21.6 mL，2M，43.3 mmol)。在室溫下靜置混合物隔夜，接著在0℃下再添加MeNH2 之THF溶液(10.0 mL，2 M，21.6 mmol)。在室溫下3小時後，添加水且濃縮混合物。濾出所得沈澱且乾燥得到副標題化合物。產率：5.0 g(96%)。(f)　2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸乙酯 向2-氟-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸乙酯(5.0 g，20.6 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液中添加2,2-二氟乙醇(1.7 g，20.6 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。逐份添加氫化鈉(0.824 g，60%，20.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加TFA溶液(30 mL，0.45 M水溶液)且濃縮混合物。濾出所得沈澱，用水洗滌，乾燥且自EtOH/水再結晶得到副標題化合物。產率：4.8 g(76%)。(g)　5-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)苯甲酸乙酯 在室溫下H2 氛圍(8 atm)下攪拌2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸乙酯(2.0 g，6.57 mmol)、Ra-Ni(1.0 g)及THF(100 mL)之混合物隔夜。添加Na2 SO4 且在H2 氛圍下再攪拌混合物30分鐘。經由矽藻土過濾混合物且副標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。(h)　2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯 基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸乙酯 在室溫下攪拌5-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)苯甲酸乙酯(0.737 g，2.68 mmol，來自步驟(g)之粗製物質)及N-(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(0.900 g，2.68 mmol)於THF(100 mL)中之混合物隔夜。添加DIC(0.338 g，2.68 mmol)且在室溫下攪拌混合物6小時。添加另一份DIC(0.169 g，1.34 mmol)且在室溫下再攪拌混合物6小時。濃縮混合物且藉由管柱層析純化得到副標題化合物。產率：0.790 g(51%)。(i)N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 向4-溴苯胺(0.180 g，1.05 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加Me3 Al之甲苯溶液(0.870 mL，2 M，1.74 mmol)且在室溫下攪拌混合物20分鐘。接著經由套管向2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸乙酯(0.200 g，0.35 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溫熱(60℃)溶液中添加混合物。在100℃下攪拌所得混合物隔夜，冷卻至室溫且接著傾入鹽水(20 mL)中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經由Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物得到標題化合物。產率：0.134 g(55%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ12.3-11.1(1H,br s) 10.16(1H,s) 8.45(1H,t,J =5.9 Hz) 7.69-7.57(5H,m) 7.53-7.47(2H,m) 7.45(1H,d,J =2.0 Hz) 7.34(1H,dd,J =8.2,2.0 Hz) 6.48(1H,tt,J =54.4,3.3 Hz) 4.53(2H,td,J =14.5,3.3 Hz) 4.30(2H,d,J =5.6 Hz)3.81(3H,s) 1.33-1.26(2H,m) 1.25-1.19(2H,m)。MSm/z : 700,702,704[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例63N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-甲氧基-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(aa)2-甲氧基-4-(N-甲基乙醯胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯 在室溫下攪拌4-乙醯胺基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.0 g，7.5 mmol)、甲烷磺酸甲酯(0.85 g，7.7 mmol)及K2 CO3 (2.0 g，14.5 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物36小時。接著將混合物傾入鹽水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮得到粗製副標題化合物。(ab)2-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸 回流2-甲氧基-4-(N-甲基乙醯胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.1 g，0.74 mmol)、NaOH水溶液(29 mL，1 M，29 mmol)及EtOH(30 mL)之混合物2小時。接著濃縮混合物且用乙酸將剩餘水相酸化為強酸性pH值，音波處理且過濾得到副標題化合物。產率：1.28 g(76%)。(ac)5-胺基-2-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲酸 在50℃下H2 氛圍(8 atm)下攪拌2-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸(7.0 g，31 mmol)、Pd/C(1.0 g)、MeOH(25 mL)及THF(75 mL)之混合物24小時。添加第二份Pd/C(1.0 g)且再氫化混合物24小時。添加第三份Pd/C(0.5 g)且氫化混合物隔夜。濃縮懸浮液且在氬氣下儲存殘餘物且未經進一步純化即用於下一步驟。(a)2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-甲氧基-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸 在室溫下攪拌N-(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(1.71 g，5.10 mmol)及5-胺基-2-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲酸(1.00 g，1.00 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物隔夜。接著加熱混合物至60℃且添加BSTFA(1.44 g，5.61 mmol)且在添加DIC(0.772 g，6.12 mmol)前攪拌1小時。在80℃下攪拌所得混合物3小時。添加乙酸(2 mL)且濃縮混合物且將殘餘物傾入NaOH水溶液(2 M)中且調節pH值約為3-4。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌有機萃取物，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。自EtOAc/石油醚再結晶殘餘物得到副標題化合物。產率：0.570 g(22%)。(b)　N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-甲氧基-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 根據實例59步驟(a)自2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-甲氧基-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸(92 mg，0.19 mmol)及4-溴苯胺(33 mg，0.19 mmol)製備標題化合物。產率：73 mg(59%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ10.16(1H,s)8.40(1H,t,J =6.0 Hz)8.25(1H,s)7.85-7.81(1H,m)7.76-7.68(3H,m)7.51-7.46(2H,m)7.40(1H,d,J =8.2 Hz)7.22-7.17(1H,m)6.92-6.86(1H,m)4.25(2H,d,J =6.0 Hz)3.97(3H,s)3.71(3H,s)1.37-1.32(2H,m)1.23-1.18(2H,m)。MSm/z : 650,652,654[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例66N-(4-溴-苯基)-2-(2-氟-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a)(4-氟-3-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽 在0℃下經30分鐘向4-氟-3-硝基苯甲腈(10 g，60 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加BH3 /THF(120 mL，120 mmol)且在0℃下攪拌所得混合物1小時且在室溫下攪拌3小時。酸化混合物至pH值約為1，在室溫下攪拌1小時，鹼化為pH值約為7-8且用EtOAc萃取。經由Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且濃縮。在Et2 O中溶解殘餘物且用HC1於1,4-二噁烷中之溶液處理得到副標題化合物。產率：8.7 g(70%)。(b)N-(4-氟-3-硝基-苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 根據實例72步驟(c)中之程序使用(4-氟-3-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽(3.0 g，14.5 mmol)、1-(三氟甲基)-環丙烷甲酸(2.5 g，16.0 mmol)、HBTU(6.07 g，16.0 mmol)、TEA(5.88 g，58.1 mmol)及DMF(50 mL)製備副標題化合物。產率：3.8 g(85%)。(c)N-(3-胺基-4-氟苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 根據實例2步驟(b)中之程序使用N-(4-氟-3-硝基苯甲基)-1-(三氟甲基)-環丙烷甲醯胺(3.77 g，12.3 mmol)、Fe(3.45 g，61.6 mmol)、NH4 Cl(飽和水溶液，30 mL)及EtOH(30 mL)製備副標題化合物。產率：3.2 g(76%)。(d)N-(4-氟-3-異硫氰基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 在50℃下加熱N-(3-胺基-4-氟苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(3.17 g，11.5 mmol)及TCDI(3.07 g，17.2 mmol)於DCM(50 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且藉由管柱層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：3 g(82%)。(e)2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸 根據實例72步驟(b)使用2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸乙酯((950 mg，3.12 mmol)，參看實例59，步驟(f))、NaOH(3.1 mL，2 M水溶液，6.2 mmol)及1,4-二噁烷(10 mL)製備副標題化合物。產率：800 mg(93%)。(f)N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯胺 根據實例72步驟(c)使用2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸(800 mg，2.90 mmol)、4-溴苯胺(499 mg，2.90 mmol)、HBTU(1.10 g，2.90 mmol)、TEA(587 mg，5.80 mmol)及DMF(15 mL)製備副標題化合物。產率：1.01 g(81%)。(g)5-胺基-N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)苯甲醯胺 使用N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯胺(1.01 g，2.34 mmol)、Ra-Ni(14 mg)、H2 (8 atm)及THF(50 mL)根據程序3d藉由氫化製備副標題化合物。產率：905 mg(97%)。(h)N-(4-溴-苯基)-2-(2-氟-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 根據實例72步驟(a)中之程序使用N-(4-氟-3-異硫氰基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(160 mg，0.50 mmol)、5-胺基-N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)苯甲醯胺(200 mg，0.50 mmol)、DIC(63 mg，0.50 mmol)及DMF(4 mL)製備標題化合物。產率：25 mg(7%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ10.06(1H,s)8.61(1H,s)8.39(1H,t,J =5.8 Hz)7.87-7.81(1H,m)7.73-7.65(3H,m)7.52-7.48(2H,m)7.29-7.26(1H,m)7.21-7.14(1H,m)6.91-6.86(1H,m)6.65-6.36(1H,m)4.55-4.46(2H,m)4.24(2H,d,J=5.8 Hz)3.71(3H,s)1.39-1.32(2H,m)1.23-1.20(2H,m)。MSm/z :684,686[M+H]+ 。
實例67N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a) 　4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯 在0℃下用NH3 之THF溶液(2.7 mL，8 M，21.6 mmol)處理2,4-二氟-5-硝基苯甲酸乙酯(5.00 g，21.6 mmol)(參看實例59(d))於THF(100 mL)中之混合物且攪拌混合物隔夜。添加另一份NH3 之THF溶液(1.0 mL，8 M，8 mmol)且攪拌混合物隔夜。添加水(100 mL)且濃縮混合物。濾出沈澱且乾燥得到副標題化合物。產率：4.80 g(98%)。(b)4-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基苯甲酸乙酯 根據實例59(f)使用4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯(4.80 g，21.0 mmol)、2,2-二氟乙醇(1.73 g，21.0 mmol)、氫化鈉(0.841 g，60%，21.0 mmol)、THF(100 mL)及DMF(50 mL)製備副標題化合物。產率：2.40 g(39%)。(c)4,5-二胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸乙酯 根據實例59(g)使用4-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基苯甲酸乙酯(1.00 g，3.44 mmol)、Ra-Ni(1.0 g)及THF(50 mL)製備副標題化合物。副標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟。(d)2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1 H -苯并咪唑-5-甲酸乙酯 根據實例59(h)使用4,5-二胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸乙酯(0.466 g，1.79 mmol，來自步驟(c)之粗製物質)、N-(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(0.600 g，1.79 mmol)、DIC(0.226 g，1.79 mmol)及THF(40 mL)製備副標題化合物。產率：0.620 g(62%)。(e)N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 根據實例59(i)使用2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H -苯并咪唑-5-甲酸乙酯(0.200 g，0.36 mmol)、4-溴苯胺(0.184 g，1.07 mmol)、Me3 Al之甲苯溶液(0.900 mL，2 M，1.80 mmol)及1,4-二噁烷(10 mL)製備標題化合物。產率：0.115 g(47%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ11.3-11.1(1H,br s) 10.17(1H,s) 9.1-8.8(1H,br s) 8.65-8.57(1H,m) 8.53(1H,t,J =5.8 Hz) 7.95-7.90(1H,m) 7.80-7.73(2H,m) 7.63-7.57(2H,m) 7.49(1H,d,J =8.4 Hz) 7.31-7.26(1H,m) 6.94(1H,dd,J =8.2,1.6 Hz) 6.59(1H,tt,J =54.3,3.1 Hz) 4.57(2H,td,J =14.9,3.0 Hz) 4.38(2H,d,J =5.8 Hz) 1.54-1.47(2H,m) 1.38-1.31(2H,m)。MSm/z : 686,688,690[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例69 N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-甲氧基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a)4-胺基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸 回流4-乙醯胺基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(4.0 g，14.9 mmol)及NaOH(40 mL，1 M水溶液，40 mmol)於EtOH(80 mL)中之混合物2小時。冷卻混合物至室溫且添加水(20 mL)。用HCl(6 M水溶液)酸化混合物且濾出副標題化合物。產率：3.0 g(95%)。(b)4-胺基-N-(4-溴苯基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺 根據實例59步驟(a)中之程序使用4-胺基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸(2.0 g，9.43 mmol)、TBTU(3.33 g，10.4 mmol)、TEA(2.9 mL，20.8 mmol)、4-溴苯胺(1.62 g，9.43 mmol)及DMF(70 mL)製備副標題化合物。產率：3.41 g(99%)。(c)4,5-二胺基-N-(4-溴苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺 用AcOH(3 mL)處理4-胺基-N-(4-溴苯基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(1.30 g，3.55 mmol)、THF(80 mL)及EtOH(50 mL)之混合物且在100℃下攪拌15分鐘。向溫熱混合物小心地逐份添加Fe(1.30 g，23.3 mmol)且在100℃下加熱所得混合物2小時。冷卻混合物，經由矽藻土過濾且濃縮得到粗製副標題化合物。(d)N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-甲氧基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 根據實例72步驟(a)中之程序使用N-(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺((200 mg，0.60 mmol)，參看實例59，步驟(c))、4,5-二胺基-N-(4-溴苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(202 mg，0.60 mmol)、DIC(76 mg，0.60 mmol)及DMF(4 mL)製備標題化合物。產率：63 mg(16%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ11.12(0.36H,s,次要互變異構體)11.00(0.57H,s,主要互變異構體)10.22-10.14(1H,m)8.94(0.57H,s,主要互變異構體)8.76(0.36H,s,次要互變異構體)8.61-8.52(1H,m)8.48-8.41(1H,m)7.86-7.69(3H,m)7.53-7.45(2H,m)7.42-7.35(1H,m)7.21(0.38H,s,次要互變異構體)7.10(0.59H,s,主要互變異構體)6.87-6.79(1H,m)4.29(2H,d,J =5.8 Hz)3.93(3H,s)1.49-1.39(2H,m)1.28-1.23(2H,m)。MSm /z : 636,638,640[M+H]+ 。
實例70N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-1-(2-(二甲胺基)乙基)-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a)N-(4-溴苯基)-4-氟-3-硝基苯甲醯胺 回流4-氟-3-硝基苯甲酸(10.0 g，54.0 mmol)、SOCl2 (20.0 mL，270 mmol)及DMF(2-3滴)之混合物4小時，濃縮且在DCM(25 mL)中溶解殘餘物且在0℃下緩慢添加至4-溴苯胺(9.3 g，54.1 mmol)及TEA(11.4 mL，81.0 mmol)於DCM(50 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時，濃縮，添加EtOAc且相繼用NaHCO3 水溶液、HCl水溶液(1 M)洗滌有機相，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮得到副標題化合物。產率：18.0 g(98%)。(b)N-(4-溴苯基)-4-(2-(二甲胺基)乙基胺基)-3-硝基苯甲醯胺 在50℃下攪拌N-(4-溴苯基)-4-氟-3-硝基苯甲醯胺(400 mg，1.18 mmol)及2-二甲胺基乙胺(208 mg，2.36 mmol)於EtOH(5 mL)中之混合物隔夜。接著將混合物傾入NaHCO3 水溶液中且用EtOAc萃取。經由Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。自EtOAc/石油醚再結晶得到粗製副標題化合物(560 mg)。(c)3-胺基-N-(4-溴苯基)-4-(2-(二甲胺基)乙基胺基)苯甲醯胺 根據實例2步驟(b)中之程序使用N-(4-溴苯基)-4-(2-(二甲胺基)乙胺基)-3-硝基苯甲醯胺(560 mg，1.38 mmol)、Fe(384 mg，6.88 mmol)、NH4 Cl(飽和水溶液，10 mL)及EtOH(10 mL)製備副標題化合物。產率：475 mg(91%)。(d)N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-1-(2-(二甲胺基)乙基)-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 根據實例72步驟(a)中之程序使用N-(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺((222 mg，0.66 mmol)，參看實例59，步驟(c))、3-胺基-N-(4-溴苯基)-4-(2-(二甲胺基)乙胺基)苯甲醯胺(250 mg，0.66 mmol)、DIC(83 mg，0.66 mmol)及DMF(4 mL)製備標題化合物。產率：151 mg(34%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ10.37(1H,s) 10.22(1H,s) 8.39(1H,t,J =5.8 Hz) 8.10(1H,d,J =1.8 Hz) 8.06(1H,d,J =1.6 Hz) 7.82-7.71(3H,m) 7.53-7.46(3H,m) 7.40(1H,d,J =8.2 Hz) 6.86(1H,dd,J =8.2,1.8 Hz) 4.32-4.21(4H,m) 2.74-2.68(2H,m) 2.29(6H,s) 1.37-1.32(2H,m) 1.23-1.19(2H,m) 。MSm/z : 677,679,681[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例72N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1,1-二氟-乙基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a)　2-(2-氯-5-{[(第三丁氧羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸乙酯 在室溫下攪拌4-氯-3-異硫氰基苯甲基胺基甲酸第三丁酯((參看實例2，步驟(c))，974 mg，3.26 mmol)及5-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)苯甲酸乙酯((參看實例59，步驟(g))，894 mg，3.26 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物隔夜。添加DIC(411 mg，3.26 mmol)且在90℃下加熱混合物1.5小時。濃縮混合物且自EtOAc/石油醚再結晶殘餘物且用Et2 O洗滌得到副標題化合物。產率：1.75 g(99%)。(b)　2-(2-氯-5-{[(第三丁氧羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6- (2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸 回流2-(2-氯-5-{[(第三丁氧羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(1.35 g，2.50 mmol)、NaOH(4 mL，2 M水溶液，8 mmol)及1,4-二噁烷(15 mL)之混合物3小時。冷卻至室溫後，酸化混合物至pH值約為5-6且用EtOAc萃取。經由Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且濃縮。用Et2 O洗滌殘餘物得到副標題化合物。產率：1.12 g(88%)。(c)N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(第三丁氧羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 在室溫下攪拌2-(2-氯-5-{[(第三丁氧羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸(1.12 g，2.19 mmol)、HBTU(831 mg，2.19 mmol)及TEA(433 mg，4.38 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物30分鐘且接著添加至4-溴苯胺(377 mg，2.19 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，傾入鹽水中且用EtOAc萃取。經由Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：1.35 g(93%)。(d)N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺 在室溫下攪拌N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(第三丁氧羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺(1.35 g，2.03 mmol)及TFA(3.47 g，30.5 mmol)於DCM(75 mL)中之混合物隔夜。冷卻混合物至0℃且鹼化至pH值約為10且用DCM萃取。經由Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且濃縮。用Et2 O與石油醚之混合物洗滌殘餘物得到副標題化合物。產率：1.15g(100%)。(e)　N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(1,1-二氟-乙基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 根據實例72步驟(c)使用N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺(170 mg，0.30 mmol)、2,2-二氟丙酸(33mg，0.30 mmol)、HBTU(114 mg，0.30 mmol)、TEA(61 mg，0.60 mmol)及DMF(3 mL)製備標題化合物。產率：63mg(32%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ10.07(1H,s)9.30(1H,t,J =5.8 Hz)8.35(1H,s)7.87-7.82(1H,m)7.73-7.60(3H,m)7.53-7.39(3H,m)7.33-7.27(1H,m)6.99-6.90(1H,m)6.66-6.34(1H,m)4.59-4.44(2H,m)4.30(2H,d,J =5.8 Hz)3.71(2.38H,s,主要互變異構體)3.43(0.41H,s,次要互變異構體)1.74(3H,t,J =19.6 Hz)。MSm/z : 656,658,660[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例78N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
在0℃下向N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺((參看實例72，步驟(d))，150 mg，0.27 mmol)、TEA(41 mg，0.41 mmol)及DCM(2 mL)之混合物逐滴添加特戊醯氯(34 mg，0.28 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，傾入水中且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。自EtOAc/石油醚再結晶殘餘物得到標題化合物。產率：119 mg(68%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ10.09-9.96(1H,m) 8.27(1H,s) 8.10(1H,t,J =5.8 Hz) 7.89-7.84(1H,m) 7.75-7.61(3H,m) 7.54-7.46(2H,m) 7.39(1H,d,J =8.2 Hz) 7.33-7.27(1H,m) 6.95-6.87(1H,m) 6.67-6.35(1H,m) 4.58-4.44(2H,m) 4.22(2H,d,J =5.8 Hz) 3.70(2.63H,s,主要互變異構體)3.42(0.33H,s,次要互變異構體) 1.10(9H,s)。MSm/z : 648,650,652[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例82N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(第三丁基磺醯基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
在室溫下攪拌N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(第三丁基亞磺醯基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺(100 mg，0.15 mmol)、間氯過氧苯甲酸(28 mg，0.16 mmol)及DCM(20 mL)之混合物隔夜。鹼化混合物至pH值約為8-9且用EtOAc萃取。經由Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物得到標題化合物。產率：24 mg(23%)。200 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ10.06-10.02(1H,m) 7.75-7.62(4H,m) 7.54-7.44(4H,m) 7.27-7.17(2H,m) 6.95-6.84(1H,m) 6.57-6.49(1H,m) 4.58-4.42(2H,m) 4.16-4.09(2H,m) 3.57-3.51(3H,m) 1.29(9H,s)。MSm/z : 684,686,690[M+H]+ 。
實例83N-(4-溴-苯基)-2-(2-三氟甲基-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a)3-胺基-4-(三氟甲基)苯甲腈 在90℃下加熱裝有3-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(10.0 g，52.9 mmol)及液態NH3 (60 mL)之封閉壓力管6天。冷卻壓力管至-60℃且打開。在室溫下攪拌混合物1小時。用鹽水處理殘餘物且用EtOAc萃取得到粗製副標題化合物(10.2 g)。(b)N-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯基]-胺基甲酸第三丁酯 在0℃下用Boc2 O(12.9 g，59.1 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液逐滴處理3-胺基-4-(三氟甲基)苯甲腈(10.0 g，53.7 mmol)、DCM(100 mL)及TEA(8.2 mL，59 mmol)之混合物且接著攪拌隔夜。添加另一份Boc2 O之DCM溶液及DMAP(656 mg，5.37 mmol)且在室溫下再攪拌混合物12小時，用水及鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：8.50 g(55%)。(c)N-[5-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯基]-胺基甲酸第三丁酯 根據實例59步驟(g)中之程序使用N-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯基]-胺基甲酸第三丁酯(8.5 g，29.7 mmol)、Ra-Ni(174 mg，2.97 mmol)、H2 (5 atm)及THF(60 mL)製備副標題化合物。產率：8 g(93%)。(d)N-(3-胺基-4-(三氟甲基)-苯甲基)-1-(三氟甲基)-環丙烷甲醯胺 根據實例72步驟(c)及實例72步驟(d)中之程序使用N-[5-(胺基甲基)-2-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(2.09 g，7.20 mmol)、1-(三氟甲基)-環丙烷甲酸(1.11 g，7.20 mmol)、HBTU(2.73 g，7.20 mmol)、TEA(2.19 g，21.6mmol)、DMF(25 mL)、TFA(10 mL)及DCM(50 mL)製備副標題化合物。產率：1.8 g(77%)。(e)N-(4-三氟甲基-3-異硫氰基-苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺 在60℃下壓力管中攪拌N-(3-胺基-4-(三氟甲基)-苯甲基)-1-(三氟甲基)-環丙烷甲醯胺(1.60 g，4.90 mmol)、二-(2-吡啶基)硫碳酸酯(1.71 g，7.36 mmol)及THF(40 mL)之混合物2天。濃縮混合物且由管柱層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：1.29 g(72%)。(f)N-(4-溴-苯基)-2-(2-三氟甲基-5-{[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 根據實例72步驟(a)中之程序使用N-(4-三氟甲基-3-異硫氰基-苯甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(184 mg，0.50 mmol)、5-胺基-N-(4-溴苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)苯甲醯胺(200 mg，0.50 mmol)、DIC(63 mg，0.50 mmol)及DMF(4 mL)製備標題化合物。產率：59 mg(16%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ10.62(0.57H,s,主要互變異構體) 10.09-9.96(1H,m) 8.47-8.41(0.38H,m,次要互變異構體) 8.36-8.28(1H,m) 7.72-7.61(3H,m) 7.58-7.47(3H,m) 7.36-7.28(1H,m) 7.12-6.84(2H,m) 6.67-6.35(1H,m) 4.58-4.45(2H,m) 4.34-4.25(2H,m) 3.64(0.96H,s,次要互變異構體) 3.41(1.93H,s,主要互變異構體) 1.31-1.17(4H,m)。MSm /z : 734,736[M+H]+ 。
實例842-(2-氯-4-氟-5-{[(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)胺基]甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
(a)4-氯-2-氟-5-硝基苯甲腈 在1-2℃下用濃硝酸(3.9 mL)逐滴處理4-氯-2-氟苯甲腈(4.62 g，29.7 mmol)於濃硫酸(42 mL)中之混合物。在1-2℃下攪拌2小時後，將混合物傾入冰中且過濾得到副標題化合物。產率：5.18 g(87%)。(b)4-氯-2-氟-5-異硫氰基苯甲腈 使H2 穿過4-氯-2-氟-5-硝基苯甲腈(1.0 g，5.0 mmol)及Ra-Ni(29 mg，0.50 mmol)於THF(50 mL)中之混合物歷時6小時。經由矽藻土過濾混合物。添加CSCl2 (2.29 g，19.9 mmol)、K2 CO3 (3.45 g，25.0 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物得到副標題化合物。產率：840 mg(79%)。(c)　2-[(2-氯-5-氰基-4-氟苯基)-胺基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺 根據實例72步驟(a)中之程序使用4-氯-2-氟-5-異硫氰基苯甲腈(270 mg，1.27 mmol)、5-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-N-((反)-4-(三氟甲基)環己基)苯甲醯胺[502 mg，1.27 mmol，自4-反-三氟甲基-環己胺及2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸類似於於實例66，步驟(f+g)製備]、DIC(160 mg，1.27 mmol)及DMF(10 mL)製備副標題化合物。產率：210 mg(29%)。(d)　2-[5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟-苯基]胺基-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺 根據實例3d使用2-[(2-氯-5-氰基-4-氟-苯基)-胺基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(210 mg，0.37 mmol)、Ra-Ni(3 mg)、H2 (5 atm)及THF(10 mL)製備副標題化合物。產率：150 mg(70%)。(e)　2-(2-氯-4-氟-5-{[(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)胺基]甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺 根據實例72步驟(c)中之程序使用2-[5-(胺基甲基)-2-氯-4-氟-苯基]胺基-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(150 mg，0.26mmol)、1-(三氟甲基)-環丙烷甲酸(40 mg，0.26 mmol)、HBTU(99 mg，0.26 mmol)、TEA(53 mg，0.52 mmol)及DMF(4 mL)根據標題化合物。產率：39 mg(21%)。400 MHz1 H-NMR(DMSO-d 6 ,ppm)δ8.40(1H,t,J =5.8 Hz) 8.32(1H,s) 7.90-7.82(2H,m) 7.78-7.74(1H,m) 7.44(1H,d,J =9.6 Hz) 7.23-7.19(1H,m) 6.63-6.34(1H,m) 4.51-4.40(2H,m) 4.29(2H,d,J =5.8 Hz) 3.78-3.65(4H,m) 2.28-2.17(1H,m) 2.03-1.97(2H,m) 1.91-1.85(2H,m) 1.39-1.19(8H,m)。MSm/z : 714,716[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例86N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a)2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯 在-5℃下向2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸乙酯(2.50 g，10.8 mmol)於20 ml THF中之溶液中添加甲胺於THF中之2N溶液(11.5 ml，23.0 mmol)且移除冷卻浴。在室溫下15分鐘後，在真空下(i.vac.)濃縮混合物，添加50 ml DCM，用水洗滌有機相且用MgSO4 乾燥。在真空下濃縮後，以乙醇濕磨粗產物得到結晶產物。產率：1.72 g(66%)；MSm/z : 243[M+H]+ 。(b)2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯 向2,2-二氟乙醇(0.16 ml，2.48 mmol)與10 ml THF之混合物中添加KOtBu(0.26 g，95%，2.39 mmol)。攪拌所得物15分鐘，添加2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯(0.40 g，1.65 mmol)且攪拌所得物3天。用水稀釋混合物，在真空下濃縮且藉由過濾收集粗產物。產率：0.47 g(94%)；TLC：矽膠，PE/EtOAc 60:40，Rf =0.35。(c)2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲胺基-5-胺基-苯甲酸乙酯 用含10% Pd/C(50 mg)之15 ml MeOH氫化2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸乙酯(0.47 g，1.54 mmol)18小時(50 psi H2 )，過濾且濃縮。產率：0.35 g(83%)；TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.4。(d)2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)胺基]甲基}苯基胺基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯 與實例72a類似，在室溫下以含DIC之DMF自2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲胺基-5-胺基-苯甲酸乙酯及N -(4-氯-3-異硫氰基苯甲基)-2,2-二甲基丙醯胺製備副標題化合物。粗製物質未經進一步純化即用於下一步驟。(e)2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)胺基]甲基}苯基胺基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸 與實例2 g類似以NaOH自粗2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)胺基]甲基}苯基胺基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯製備副標題化合物。產率：(85%，兩步驟)；TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.2。MSm /z : 495/497[M+H]+ 。(f)N-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-甲基-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺 與實例3e類似以HATU及TEA之THF溶液自2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)胺基]甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及3-氯-4-氟-苯胺製備標題化合物且經由急驟層析純化。產率：(57%)；TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.2。HPLC Rt =1.40分鐘(方法A)MSm/z : 622/624[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例912-({5-[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
(a)　3-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸醯胺 向30 ml濃氨逐滴添加含3-硝基-4-三氟甲基-苯甲醯氯(5.32 g，21 mmol)之30 ml THF。攪拌混合物隔夜，過濾且用水洗滌沈澱。產率：3.05 g(62%)；MSm /z : 233[M+H]。TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.3。(b)3-硝基-4-三氟甲基-苯甲胺 在0℃下向含3-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸醯胺(3.00 g，12.8 mmol)之50 ml THF添加硼烷於THF(51 ml，51 mmol)中之1 M溶液且攪拌3天。小心添加甲醇且在室溫下攪拌30分鐘且在回流下攪拌2小時。接著在真空下濃縮所得物，添加NaOH(pH 8)且用EtOAc萃取混合物。用Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮得到粗製副標題化合物。(c)N-(3-硝基-4-三氟甲基-苯甲基)胺基甲酸第三丁酯 類似於實例2a以二碳酸二-第三丁酯自粗3-硝基-4-三氟甲基-苯甲胺製備副標題化合物。TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.73。MSm /z : 321[M+H]+ 。(d)N-(3-胺基-4-三氟甲基-苯甲基)胺基甲酸第三丁酯 類似於實例2b以鐵粉自N-(3-硝基-4-三氟甲基-苯甲基)胺基甲酸第三丁酯製備副標題化合物。TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.51。MSm /z : 291[M+H]+ 。(e)N-(3-異硫氰基-4-三氟甲基-苯甲基)胺基甲酸第三丁酯 類似於實例1d以1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮自N-(3-胺基-4-三氟甲基-苯甲基)胺基甲酸第三丁酯製備副標題化合物。產率：86%；TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.8。
(f)N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-2-甲氧基-4-胺基-5-硝基苯甲酸醯胺
類似於實例3e以TBTU與TEA之DMF溶液自2-甲氧基-4-胺基-5-硝基苯甲酸及反-4-三氟甲基-環己胺製備副標題化合物。產率：定量；TLC：矽膠，DCM/EtOH 9:1，Rf =0.68。
(g)N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-2-甲氧基-4,5-二胺基苯甲酸醯胺
類似於實例59g以Ra-Ni自N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-2-甲氧基-4-胺基-5-硝基苯甲酸醯胺製備副標題化合物。產率：99%；TLC：矽膠，DCM/EtOH 9:1，Rf =0.40。
(h)2-({5-[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
類似於實例72a以DIC自N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-2-甲氧基-4,5-二胺基苯甲酸醯胺及N-(3-異硫氰基-4-三氟甲基-苯甲基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。產率：77%；TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.3。MSm /z : 630[M+H]+ 。
實例922-({5-[(2-胺基-3,3,3-三氟-丙醯基)胺基]甲基}-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
(a)2-(5-胺基甲基-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
類似於實例2e自2-({5-[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺及6M HCl之THF溶液製備標題化合物。產率：76%；TLC：矽膠，DCM/EtOH/NH3 水溶液90:10:1，Rf =0.2。MSm /z : 530[M+H]+ 。
(b)2-(5-{[(2-第三丁氧羰基胺基-3,3,3-三氟-丙醯基)胺基]甲基}-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
類似於實例3e以TBTU及TEA之THF溶液自2-(5-胺基甲基-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺及2-第三丁氧羰基胺基-3,3,3-三氟-丙酸製備標題化合物。產率：70%；HPLCRt =1.38分鐘(方法A)。TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5:1，Rf =0.3。MSm /z : 755[M+H]+ 。
(c)2-({5-[(2-胺基-3,3,3-三氟丙醯基)胺基]甲基}-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
類似於實例2e自2-(5-{[(2-第三丁氧羰基胺基-3,3,3-三氟-丙醯基)胺基]甲基}-2-三氟甲基-苯基胺基)-6-甲氧基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺及6M HCl之THF溶液製備標題化合物。產率：99%；HPLC Rt =1.23分鐘(方法A)。TLC：矽膠，DCM/EtOH/NH3 水溶液95:5:1，Rf =0.55。MSm /z : 655[M+H]+ 。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例95N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-5-{[(第三丁基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙 氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a)3-胺基-4-三氟甲基-苯甲胺
類似於實例2e自N-(3-胺基-4-三氟甲基-苯甲基)胺基甲酸第三丁酯及6M HCl之THF溶液製備標題化合物。產率：99%；HPLC Rt =0.68分鐘(方法A)。MSm /z : 191[M+H]+。
(b)N-(3-胺基-4-三氟甲基-苯甲基)-特戊醯胺
類似於實例1b以TEA自3-胺基-4-三氟甲基-苯甲胺及特戊醯氯製備副標題化合物。產率：96%；HPLC Rt =1.31分鐘(方法A)。MSm /z : 275[M+H]+。
(c)N-(3-異硫氰基-4-三氟甲基-苯甲基)-特戊醯胺
類似於實例1d以1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮自N-(3-胺基-4-三氟甲基-苯甲基)-特戊醯胺製備副標題化合物。產率：72%；TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5，Rf =0.75。
(d)5-硝基-2-氟-4-(甲胺基)-N-(反-4-三氟甲基環己-1-基)- 苯甲醯胺
類似於實例3e以DIPEA及TBTU自4-反-三氟甲基-環己胺及2-氟-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸製備副標題化合物。產率：70%；HPLC Rt =1.44分鐘(方法A)。MSm /z : 364[M+H]+。
(e)5-硝基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺
類似於實例86b以KOtBu自5-硝基-2-氟-4-(甲胺基)-N-(反-4-三氟甲基環己-1-基)-苯甲醯胺及2,2-二氟乙醇製備副標題化合物。產率：89%；HPLC Rt =1.47分鐘(方法A)。MSm /z : 426[M+H]+。
(f)5-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺
類似於實例86c自5-硝基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺、氫氣及Pd/C製備副標題化合物。產率：98%；HPLC Rt =1.24分鐘(方法A)。MSm /z : 396[M+H]+。
(g)N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-5-{[(第三丁基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺
類似於實例72a自5-胺基-2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(甲胺基)-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺及N-(3-異硫氰基-4-三氟甲基-苯甲基)-特戊醯胺製備副標題化合物。產率：51%；HPLC Rt =1.38分鐘(方法A)。MSm /z : 678[M+H]+。TLC：矽膠，DCM/EtOH 95:5；Rf =0.3。
類似於以上詳細描述之製備方法合成以下化合物。
實例99N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-2-(2-甲氧基-5-{[(第三丁基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-氯-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺
(a)N-(3-胺基-4-甲氧基-苯甲基)-特戊醯胺
類似於實例1b以TEA自3-胺基-4-甲氧基-苯甲胺及特戊醯氯製備副標題化合物。產率：30%；MSm /z : 237[M+H]+。
(b)N-(3-異硫氰基-4-甲氧基-苯甲基)-特戊醯胺
類似於實例1d以1,1'-硫羰基二-2-吡啶酮自N-(3-胺基-4-甲氧基-苯甲基)-特戊醯胺製備副標題化合物。產率：99%；MSm /z : 279[M+H]+。
(c)5-硝基-2-氯-4-氟-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺 根據實例70a自2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(用亞硫醯氯將其轉化為相應酸氯化物)及4-反-三氟甲基-環己胺製備副標題化合物。產率：100%；MSm /z : 369[M+H]+。
(d)5-硝基-2-氯-4-胺基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺
在-10℃下向5-硝基-2-氯-4-氟-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺(0.20 g，0.54 mmol)與10 ml THF之混合物中分批添加濃氨水(0.8 ml)且在室溫下攪拌隔夜。添加水且在真空下濃縮混合物。以水濕磨殘餘物且過濾。用水洗滌濾餅且乾燥，得到粗製副標題化合物(MSm /z : 366[M+H]+)。
(e)4,5-二胺基-2-氯-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺
類似於實例66g用Ra-Ni氫化5-硝基-2-氯-4-胺基-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺。粗製物質未經進一步純化即直接加以使用。
(f)N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-2-(2-甲氧基-5-{[(第三丁基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-氯-1H-苯并咪唑-5-甲酸醯胺
類似於實例72a自4,5-二胺基-2-氯-N-(反-4-三氟甲基-環己-1-基)-苯甲醯胺及N-(3-異硫氰基-4-甲氧基-苯甲基)-特戊醯胺製備化合物。產率：32%；MSm /z : 580[M+H]+。
實例100N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)-胺基]-甲基}-苯基胺基)-6-(2,2-二氟-乙氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1 H -苯并咪唑-5-甲酸醯胺
類似於實例59i使用三甲基鋁使2-(2-氯-5-{[(第三丁基羰基)胺基]甲基}苯基胺基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(類似於實例86 a-d製備)與4-溴苯胺偶合。產率：(57%)。TLC：矽膠，DCM/EtOH 9:1，Rf =0.6。MSm /z : 698[M+H]+ 。

Claims (6)

  1. 一種式Ie 化合物， 其中：A 表示氫、C1-6 烷基、苯基炔丙基、苯基、C3-6 環烷基-C0-2 烷基、四氫呋喃基-C0-2 烷基、吡咯啶基-C0-2 烷基、哌啶-C0-2 烷基或吡啶基-C1-2 烷基-，在該等基團中烷基、炔基、環烷基及雜環烷基片段未經取代或經一或多個選自R9a 之取代基取代且苯基及吡啶基片段未經取代或經一或多個選自R9b 之取代基取代；每一R 9a 獨立地表示氟基、C1-2 烷基或-OC1-4 烷基，在後兩個基團中烷基片段未經取代或經一或多個氟原子取代；每一R 9b 獨立地表示氟基、氯基或溴基，L 表示-C(O)NH-或-S(O)2 NH-，該等基團分別經由碳或硫原子連接至9員稠合雜芳族骨架；W 表示-C(O)-或-S(O)2 -；M 表示C1-4 烷基或C3-6 環烷基，後兩個基團未經取代或經一或多個選自氟基、-OH、-CN、-NH2 、苯基、CF3 、C1-2 烷基或環丙基-甲基之基團取代；或表示氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，該兩個基團未經取代或經CH3 基團取代；或苯基或噻吩基，該兩個基團未經取代或經一個或兩個獨立地選自氟基或氯基之取代基取代，R 1 表示氟基、氯基、溴基、CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 或-OCH3 ；R 4 表示氫或氟基；R 6 表示氫、C1-3 烷基或C3-5 環烷基-C0-1 烷基，後兩個基團未經取代或經一或多個選自氟基、-OCH3 、-NH(C1-3 烷基)或-N(C1-3 烷基)2 之取代基取代；R 7-Z2 表示氫、鹵基或-OC1-5 烷基，該最後基團中之烷基未經取代或經一或多個氟原子取代；R 7-Z1 及R 7-Z3 獨立地表示氫或氟基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係選自由下所組成之群組： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其係用作藥物。
  4. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1或2之化合物，且混合有與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
  5. 一種如請求項1或2之化合物之用途，其係用於製造用以預防及/或治療發炎疾病及相關病症之藥劑。
  6. 如請求項5之用途，其中欲治療及/或預防之該病症為疼痛。
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