JP5433708B2 - 抗炎症剤としての3h−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド - Google Patents
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Description
しかし、COXの阻害は、PGH2の下流の全ての代謝物(それらのいくつかは有益な特性を有することが知られている)の形成の減少をもたらす不都合を有する。したがって、この点から見て、COXを阻害することによって作用する薬物は、有害な生物学的作用をもたらすことが知られて/疑われている。
例えば、NSAIDによるCOXの非選択的阻害は、胃腸の副作用を生じさせ、血小板および腎機能に影響を及ぼし得る。コキシブによるCOX−2の選択的阻害でさえ、このような胃腸の副作用を減少させる一方で、心血管の問題を生じさせると考えられている。
したがって、上記の副作用を生じさせない炎症性疾患の代替治療は、臨床において本当に有効であろう。特に、PGH2から炎症誘発性メディエーターであるPGE2への変換を好ましくは選択的に阻害する薬物は、他の有益なアラキドン酸代謝物の形成を対応して減少させることなく、炎症反応を減少させると期待し得る。したがってこのような阻害は、上記の望ましくない副作用を軽減することが期待されている。
ロイコトリエン(LT)は、COX/PGES経路におけるものと異なる一組の酵素によってアラキドン酸から形成される。ロイコトリエンBは、強力な炎症誘発性メディエーターであることが知られており、一方システイニル含有ロイコトリエンC4、D4およびE4(CysLT)は、主に非常に強力な気管支収縮物質であり、したがって喘息の病理に関係付けられてきた。CysLTの生物活性は、CysLT1およびCysLT2と称される2種の受容体によって媒介される。ステロイドの代替物として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRa)が喘息の治療において開発されてきた。これらの薬物は経口的に与え得るが、炎症を十分に制御しない。現在使用されているLTRaは、CysLT1について高度に選択的である。喘息、およびまた恐らくCOPDをより良好に制御することは、CysLT受容体の両方の活性を減少させることができれば達成し得ると仮定してもよい。これは非選択的LTRaを開発することによって達成し得るが、またCysLTの合成に関与しているタンパク質、例えば、酵素の活性を阻害することによって達成し得る。これらのタンパク質の中で、5−リポキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、およびロイコトリエンC4シンターゼについて言及し得る。FLAP阻害剤はまた、炎症誘発性LTB4の形成を減少させる。
したがって、mPGES−1の作用を阻害することができ、したがって特定のアラキドン酸代謝物であるPGE2の形成を減少させることができる薬剤は、炎症の治療において有効である可能性が高い。さらに、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害することができる薬剤はまた、喘息およびCOPDの治療において有効である可能性が高い。
例えば、国際出願第WO2007/124589号に記載されているように、mPGES−1阻害剤はまた、それらの抗炎症効果に加えて、新形成の治療または予防において潜在的に有益であることが知られている。この背後にある論拠は、PGE2の産生が、新形成の形成、増殖および/または転移を促進すると見られているという事実に由来し得る。mPGES−1は良性および癌の新形成においてCOX−2と共に発現することが多いため、(COX−2よりはむしろ)mPGES−1の阻害は、PGE2の減少をもたらすことができ、したがってmPGES−1阻害剤は、良性または悪性の新形成の治療のために有用であり得る。
他方は、−N=を表し、
Z1、Z2およびZ3の1つは、独立に、−C(R7)=または−N=を表し、
Z1、Z2およびZ3の他の2つは、−C(R7)=を表し、
Q2、Q3およびQ4は、各々、−C(R2)=、−C(R3)=および−C(R4)=を表し、
あるいはQ2、Q3またはQ4の任意の1つまたは2つは、代わりにおよび独立に、−N=を表してもよく、
R1は、ハロ、OH、−CN;C1-3アルキル、C2-6アルキニル、OC1-3アルキルを表し、これらの後者の3個の基は、フルオロ、−CN、=O、OH、−OCH3、−OCF3から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2、R3およびR4は、独立に、水素、ハロ、−CN;C1-3アルキル、OC1-3アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、フルオロ、−CN、=O、OH、−OCH3、−OCF3から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ra、Rbは、独立に、水素、C1-3アルキルを表し、
あるいは両方はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキレン環、または4〜6員のヘテロシクロアルキレン環を形成し、
Rcは、水素またはC1-3アルキルを表し、
Wは、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−、または−C(O)NRd−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−NRc−部分の窒素に結合しており、
Rdは、水素またはC1-3アルキルを表し、
Mは、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル(これらの基の両方は、フルオロ、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)、
C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル−C0-2アルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクロアルキル(これらの基の全ては、ハロ、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、
C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)]を表し、
R5は、水素;またはC1-3アルキルを表し、
R6は、水素;C1-5アルキル、C3-6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキルまたはC3-7シクロアルキル−C0-2アルキル(これらの後者の4個の基は、フルオロ、−CN、=O、C1-3アルキル、−OH、−OC1-3アルキル、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
各R7は、独立に、水素、ハロ、−CN、C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル−O−、C3-7シクロアルキル−C0-2アルキル−O−、4〜7員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキル−O−(これらの後者の6個の基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、フルオロ、−CN、=O、OH、−OC1-3アルキル、−NH2、−NH−C1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で、あるいは1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1個または複数のC1-3アルキル基で置換されていてもよい)、
あるいは
アリールまたはヘテロアリール(これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル(これらの後者の2個の基において、アルキルフラグメントは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる)を表し、
Lは、−C(O)N(R8)−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−N(R8)C(O)N(R8)−、−OC(O)N(R8)−または−N(R8)C(O)O−を表し、
Aは、水素、C1-8アルキル、C3-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-3アルキル−、C3-8シクロアルキル−C0-3アルキル−、4〜7員のヘテロシクロアルキル−C0-3アルキル−、ヘテロアリール−C1-3アルキル−を表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、R9bから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
あるいは
A−L−は一緒になって、下記の基の1つを表し、
Vは、結合、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−を表し、後者のアルキレン基の各々において、1個のメチレン[−(CH2)−]単位は、酸素原子、−NH−または−N(C1-3アルキル)−基で置き換えられていてもよく、各メチレン単位は、任意選択および独立に、下記の基の1個または2個:フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルで置換されていてもよく、
各R8は、独立に、水素、またはC1-3アルキルを表し、
各R9aは、独立に、フルオロ、−OH、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル(これらの後者の4個の基において、アルキルフラグメントは、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、あるいはアリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]を表し、
各R9bは、独立に、ハロ、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]、C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
XおよびYの一方は、−N(R6)−を表し、
他方は、−N=を表し、
Z1、Z2およびZ3の1つは、独立に、−C(R7)=または−N=を表し、
Z1、Z2およびZ3の他の2つは、−C(R7)=を表し、
Q2、Q3およびQ4は、各々、−C(R2)=、−C(R3)=および−C(R4)=を表し、
あるいはQ2、Q3またはQ4の任意の1つまたは2つは、代わりにおよび独立に、−N=を表してもよく、
R1は、ハロ、OH、−CN;C1-3アルキル、C2-6アルキニル、OC1-3アルキルを表し、これらの後者の3個の基は、フルオロ、−CN、=O、OH、−OCH3、−OCF3から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2、R3およびR4は、独立に、水素、ハロ、−CN;C1-3アルキル、OC1-3アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、フルオロ、−CN、=O、OH、−OCH3、−OCF3から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ra、Rbは、独立に、水素、C1-3アルキルを表し、
あるいは両方はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキレン環、または4〜6員のヘテロシクロアルキレン環を形成し、
Rcは、独立に、水素またはC1-3アルキルを表し、
Wは、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−、または−C(O)NRc−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−NRc−部分の窒素に結合しており、
Mは、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル(これらの基の両方は、非置換、または1個もしくは複数のフルオロ原子で置換されている)、
あるいは
C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル(これらの基の両方は、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]から選択される1個または複数の基で置換されている)、
C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(これらの基の全ては、ハロ、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール(これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、
C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R5は、水素;またはC1-3アルキルを表し、
R6は、水素;C1-3アルキル、C3-6アルキニル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル(これらの後者の4個の基は、フルオロ、−CN、=O、C1-3アルキル、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
各R7は、独立に、水素、ハロ、−CN、C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、−OC1-3アルキル、−OC3-7シクロアルキル、−OC3-7ヘテロシクロアルキル(これらの基において、アルキルフラグメントは、フルオロ、−CN、=O、OH、−OC1-3アルキル、−NH2、−NH−C1-3アルキル、−N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい);あるいはアリールまたはヘテロアリール(これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル(これらの後者の2個の基において、アルキルフラグメントは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる)を表し、
Lは、−C(O)N(R8)−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−N(R8)C(O)N(R8)−、−OC(O)N(R8)−または−N(R8)C(O)O−を表し、
Aは、C1-8アルキル、C3-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-3アルキレン、C3-8シクロアルキル−C0-3アルキレン、ヘテロシクロアルキル−C0-3アルキル、ヘテロアリール−C1-3アルキレンを表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、R9bで置換されていてもよく、
あるいは
A−L−は一緒になって、下記の基の1つを表し、
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−を表し、後者のアルキレン基の各々において、1個のメチレン[−(CH2)−]単位は、酸素原子、−NH−または−NH(C1-3アルキル)基で置き換えられていてもよく、各メチレン単位は、任意選択および独立に、下記の基の1個または2個:フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルで置換することができ、
各R8は、独立に、水素、またはC1-3アルキルを表し、
各R9aは、独立に、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−OH、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2を表し、これらの後者の3個の基において、アルキルフラグメントは、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各R9bは、独立に、ハロ、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]、C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
Wは、−C(O)−、−S(O)2−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−NRc−部分の窒素に結合している
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
さらなる実施形態において、一般式Iにおいて、A、L、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、W、X、Y、Z1、Z2、Z3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Mは、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル(これらの基の両方は、フルオロ、−OH、−CN、−NH2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール[これらの後者のアリール基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)、
C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル−C0-2−アルキル(これらの後者のアルキルおよびシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクロアルキル(これらの基の全ては、ハロ、−CN、−OC1-3アルキル、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、(これらの後者のアルキルおよびシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
R6は、水素、C1-5アルキル、C3-5シクロアルキル−C0-1アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、フルオロ、−OCH3、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
さらなる実施形態において、一般式Iにおいて、A、L、M、Q2、Q3、Q4、R1、R5、R6、R7、R9a、R9b、Ra、Rb、Rc、W、X、Y、Z1、Z2、Z3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
R2、R3およびR4は、独立に、水素、フルオロ、クロロ−または−CH3(1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
各R9aは、独立に、フルオロ、−CN、C1-6アルキル、−OC1-6アルキルを表し、これらの後者の2個の基において、アルキルフラグメントは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各R9bは、独立に、ハロ、−CN、−OC1-3アルキル、C1-7アルキル(これらの後者の2個の基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
さらなる実施形態において、一般式Iにおいて、A、L、M、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、W、X、Y、Z1、Z2、Z3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
各R9aは、独立に、フルオロ、−CN、C1-3アルキル、−OC1-3アルキルを表し、これらの後者の2個の基において、アルキルフラグメントは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各R9bは、独立に、ハロ、−CN、−OC1-3アルキル、C1-7アルキル(これらの後者の2個の基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
Lは、−C(O)N(R8)−または−S(O)2N(R8)−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して9員の縮合複素芳香族骨格に結合しており、
あるいは
A−L−は一緒になって、下記の基の1つを表し、
Vは、結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−(これらの後者のアルキレン基は、下記の基の1個または2個:フルオロ、−CN、−OC1-3アルキルで置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
Lは、−C(O)NH−または−S(O)2NH−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して9員の縮合複素芳香族骨格に結合している
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
さらなる実施形態において、一般式Iにおいて、L、A、M、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、W、X、Y、Z1、Z2、Z3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
各R7は、水素、ハロ、C1-5アルキル−O−、C3-5シクロアルキル−C0-2アルキル−O−、4〜5員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキル−O−(これらの後者の3個の基において、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、フルオロ、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で、あるいは1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1個または複数のC1-3アルキル基で置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
Aは、水素、C1-6アルキル、C3-6アルキニル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、C3-6シクロアルキル−C0-2アルキル−、4〜6員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキル、フェニル−C1-3アルキル−、5〜6員のヘテロアリール−C1-3アルキルを表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、フェニル、チエニルおよびピリジルフラグメントは、R9bから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
各R9aは、独立に、フルオロ、フェニル、C1-2アルキル、−OC1-4アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各R9bは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-2アルキル、−OC1-2アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、1個または複数のフルオロで置換されていてもよい
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
Mは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(これらの基の全ては、フルオロ、−OH、−CN、−NH2、フェニル、−CF3、C1-2アルキル、C3-5シクロアルキル−C0-1アルキルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよい);またはフェニル、5〜6員のヘテロアリール(これらの両方は、フルオロ、クロロ、メチル、−CF3、メトキシから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-2アルキル、C1-2アルコキシを表し、これらの後者の2個の基は、1個または複数のフルオロで置換されていてもよい
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
さらなる実施形態において、一般式Iにおいて、A、L、M、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、X、Y、Z1、Z2、Z3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ra、RbおよびRcは、水素を表す
(その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩)。
Aは、水素、C1-6アルキル、フェニルプロパルギル、フェニル、C3-6シクロアルキル−C0-2アルキル−、テトラヒドロフラニル−C0-2アルキル、ピロリジニル−C0-2アルキル、ピペリジン−C0-2アルキル、ピリジル−C1-2アルキル−を表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルおよびピリジルフラグメントは、R9bから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各R9aは、独立に、フルオロ、C1-2アルキル、−OC1-4アルキルを表し、これらの後者の2個の基において、アルキルフラグメントは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各R9bは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
Lは、−C(O)NH−または−S(O)2NH−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して9員の縮合複素芳香族骨格に結合しており、
Wは、−C(O)−、−S(O)2−を表し、
Mは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル(これらの後者の2個の基は、フルオロ、−OH、−CN、−NH2、フェニル、CF3、C1-2アルキル、シクロプロピル−メチルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)を表し、
あるいは
オキセタニルまたはテトラヒドロフラニル(これらの基の両方は、CH3−基で置換されていてもよい);あるいはフェニル、チエニル(これらの両方は、フルオロまたはクロロから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、−OCH3を表し、
R4は、水素またはフルオロを表し、
R6は、水素;C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル−C0-1アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、フルオロ、−OCH3、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R7-Z2は、水素、ハロ、−OC1-5アルキルを表し、この後者の基のうち、アルキルは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
R7-Z1およびR7-Z3は、独立に、水素またはフルオロを表す]、
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または合理的な便益/リスク比に見合った他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適したそれらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を意味するために用いられる。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物をその酸性または塩基性塩を作製することによって修飾する、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基(アミンなど)の無機塩または有機酸塩;酸性残基(カルボン酸など)のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。
場合によっては、式Iの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、他と比較してより優れた活性を示し得る。必要なとき、ジアステレオマーは、従来の、例えば分別結晶またはHPLC技術を使用して、化合物のジアステレオマー混合物から分離し得る。所望のエナンチオマーは、当業者に周知の方法によって、すなわち、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下で適当な光学活性な出発物質の反応(すなわち、「キラルプール(chiral pool)」法)によって、適当な出発物質と、「キラル補助基」(適切な段階でその後に除去することができる)との反応によって、例えば、ホモキラル酸による誘導体化(すなわち、動的分割を含めた分割)、それに続くクロマトグラフィーなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離(例えば、Thomas J.Tucker,et al,J.Med.Chem.1994,37,2437−2444を参照されたい)によって、あるいは全て当業者には公知の条件下で適当なキラル試薬またはキラル触媒との反応(例えば、Mark A.Huffman,et al,J.org.Chem.1995,60 1590−1594)によって得てもよい。
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性型およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、「1H−ベンゾイミダゾール」部分を含有する化合物は、「3H−ベンゾイミダゾール」部分を含有する相当する化合物と同一であると考えてもよい。
構造の特定の立体配置または異性体形態を特に示さない場合、全てのキラル、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体および全ての幾何異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。明らかに、薬理学的に最も有効で、副作用が最もない異性体が好ましい。
「C3-8−シクロアルキル」(他の基の部分であるものを含めた)という用語は、3〜8個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、「C3-6−シクロアルキル」という用語は、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが含まれ、また下記の構造が含まれる。
「C2-7−アルキニル」(他の基の部分であるものを含めた)という用語は、2〜7個の炭素原子を有する分岐状および枝分かれしていないアルキニル基を意味するが、ただし、少なくとも1個の三重結合を有する。2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。これらの例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが含まれる。特に断りのない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルの定義には、問題の基の全ての可能性のある異性体形態が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、1−プロピニルおよび2−プロピニルが含まれ、ブチニルには、1−ブチニル、2−ブチニルおよび3−ブチニル、1−メチル−1−プロピニル、1−メチル−2−プロピニルなどが含まれる。
「4〜7員のヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和および一不飽和の両方でよい、安定的な4員、5員、6員または7員の単環式複素環系を意味する。環炭素原子の1個または2個は、酸素、窒素および硫黄の中から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられていてもよい。これらのヘテロ原子の後者の2つは、酸化されていてもよい(それによって、N−オキシド、スルホキシドまたはスルホンを形成する)。前述の複素環は、炭素原子または窒素原子を介して分子の残りに結合し得る。4員、5員、6員または7員の複素環系の例には、
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄および窒素の中から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有してもよく、かつ芳香族系を形成するための十分な数の共役二重結合をさらに含有する、5員または6員の複素環式芳香族基を意味する。これらのヘテロアリールは、ベンゼン環にさらに縮環(すなわち、縮合)していてもよく、その結果、9員または10員の二環式ヘテロアリールが形成される。
疑義を避けるために、式Iの化合物中の2個以上の置換基のアイデンティティーが同じであり得る場合、各々の置換基の実際のアイデンティティーは、全く相互依存的ではない。例えば、Z1およびZ2の両方が=C(R7)−を表す状況において、問題の各々の=C(R7)−基は、同一でも異なってもよい。同様に、基が本明細書に定義されているような複数の置換基で置換されているとき、それらの個々の置換基のアイデンティティーは、相互依存的であるとは考えられない。例えば、A基が、2個のR9a基(両方の場合において、R9aは、−N(C1-3アルキル)2を表す)で置換されているC1-8アルキルを表すとき、2個の−N(C1-3アルキル)2基のアイデンティティーは、相互依存的であると見なされず、すなわち、2個の−N(C1-3アルキル)2部分は、同一でも異なってもよい。同様に、また1個の特定の−N(C1-3アルキル)2基中のC1-3アルキル基は互いに独立しており、すなわち、互いに同一でも異なっていてもよい。
疑義を避けるために、好ましい特徴が本明細書において言及されるとき、このような特徴は、他の好ましい特徴と無関係に、または他の好ましい特徴と合わせて受け取り得る。
本発明の化合物は、例えば、本明細書の以下および実験セクションに記載する当業者には周知の技術に従って調製することができる。本発明のさらなる態様によって、式Iの化合物の調製のための方法を提供し、この方法は例えば、下記のスキームA〜Eによって行うことができる。
ステップb)は、H2/ラネーニッケル、H2/パラジウム担持カーボン、Fe粉末/NH4Cl水溶液、Fe/HCl、Zn/HCl、Na2S2O4、SnCl2/HCl、Zn/HClもしくはNaBH4/CuClによって、または文献、例えば、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989)に記載される手順によって行うことができる。このステップのための適当な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップd)は、適切な溶媒(ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル(acetononitrile)および/またはテトラヒドロフランなど)の存在下で、当業者には公知の標準条件下で行うことができる。カップリング反応は、塩基(NaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など)の存在下で好ましくは行われる。
ステップdおよびeは、中間体XVの単離を伴い、またはXVの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
ステップf)保護基は、当業者には周知である本明細書の以下に記載する技術に従って除去し得る。例えば、本明細書に記載されている保護された化合物/中間体は、HClまたはH2SO4溶液、トリフルオロ酢酸、KOH;Ba(OH)2、Pd炭素、ヨウ化トリメチルシリル、または「Protective Groups in Organic Synthesis」,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley−Interscience(1999)に記載されているような他の条件を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換し得る。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップg):アミンXVIIと酸XXaとのカップリングは、さらなるin situ活性化剤(1−プロピルホスホン酸環状無水物、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェート、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリルまたは現況技術の他の活性化剤など)によって行うことができる。
代わりに、アミンXVIIのカップリングは、活性化された酸誘導体XXbによって行うことができ、脱離基LGは、例えば、フッ素、塩素、臭素、アジドまたはイソプロピルオキシ−C(O)−Oアニオンでよい。カップリング反応は、例えば、Houben−Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,Vol.E22a,p 425ffに記載されている条件下で、塩基(NaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など)の存在下で好ましくは行われる。
上記のカップリング反応は、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドンなど)中、または上記の溶媒の混合物中で行われる。
ステップj)は、適切な溶媒(ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルおよび/またはテトラヒドロフランなど)の存在下で、当業者には公知の標準条件下で行うことができる。カップリング反応は、塩基(NaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など)の存在下で好ましくは行われる。
ステップjおよびkは、中間体XXIの単離を伴い、またはXXIの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
ステップm):アミンXXIIIと酸XXaとのカップリングは、さらなるin situ活性化剤(1−プロピルホスホン酸環状無水物、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェート、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリルまたは現況技術の他の活性化剤など)によって行うことができる。
代わりに、アミンXXIIIのカップリングは、活性化された酸誘導体XXbによって行うことができ、脱離基LGは、例えば、フッ素、塩素、臭素、アジドまたはイソプロピルオキシ−C(O)−Oアニオンでよい。カップリング反応は、例えば、Houben−Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,Vol.E22a,p 425ffに記載されている条件下で、塩基(NaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など)の存在下で好ましくは行われる。
上記のカップリング反応は、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドンなど)中、または上記の溶媒の混合物中で行われる。
ステップo)は、適切な溶媒(ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルおよび/またはテトラヒドロフランなど)の存在下で、当業者には公知の標準条件下で行うことができる。カップリング反応は、塩基(NaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、4−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など)の存在下で好ましくは行われる。
ステップp)は、適切な「カップリング」試薬の存在下で好ましくは行われる。「カップリング」試薬として、例えば、カルボジイミドをベースとする化合物(ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(もしくはその塩、例えば、塩酸塩)またはN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)など)を使用することができる。反応は、任意の適切な温度(例えば、約0℃〜約200℃の温度)で進行してもよく、また添加物(2,2,2−トリフルオロ−N,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミドなど)の存在下で行ってもよい。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップoおよびpは、中間体XXVの単離を伴い、またはXXVの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
ステップqおよびrは、中間体XXVIIの単離を伴い、またはXXVIIの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
代わりに、アミンXXVIIIのカップリングは、活性化された酸誘導体A−C(O)−LG(脱離基LGは、例えば、フッ素、塩素、臭素、アジドもしくはイソプロピルオキシ−C(O)−Oアニオンでよい)によって、またはA−SO2−Clによって行うことができる。カップリング反応は、例えば、Houben−Weyl,「Methods in Organic Synthesis」,Vol.E22a,p 425ffに記載されている条件下で、塩基(NaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N,N,−ジメチルアミノピリジンまたは他の適当な塩基など)の存在下で好ましくは行われる。
上記のカップリング反応は、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン(dichloromethan)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドンなど)中、または上記の溶媒の混合物中で行われる。
ステップv)は、適切な「カップリング」試薬の存在下で好ましくは行われる。「カップリング」試薬として、例えば、カルボジイミドをベースとする化合物(ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(もしくはその塩、例えば、塩酸塩)またはN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)など)を使用することができる。反応は任意の適切な温度(例えば、約0℃〜約200℃の温度)で進行してもよく、また添加物(2,2,2−トリフルオロ−N,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミドなど)の存在下で行ってもよい。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップuおよびvは、中間体XXXIの単離を伴い、またはXXXIの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
ステップx)アミンXXXIVと酸XXXIIIとのカップリングは、さらなるin situ活性化剤(1−プロピルホスホン酸環状無水物、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェート、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリルまたは現況技術の他の活性化剤など)によって行うことができる。
上記のカップリング反応は、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン)中、または上記の溶媒の混合物中で行われる。
官能基の保護および脱保護は、上記のスキームにおいて反応の前または後に行い得る。
保護基は、当業者には周知であり本明細書の以下に記載する技術に従って除去し得る。例えば、本明細書に記載されている保護された化合物/中間体は、標準的な脱保護技術を使用して保護されていない化合物に化学的に変換し得る。
関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性およびタイプ、ならびに合成を達成するための順序が決定される。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」(編)J W F McOmie,Plenum Press(1973)、および「Protective Groups in Organic Synthesis」,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley−Interscience(1999)に十分に記載されている。
使用するアッセイの基礎は、異なる化合物によるPGH2からの、ミクロソームプロスタグランジンE2シンターゼ−1(mPGES−1)に依存するプロスタグランジン(PG)E2形成の阻害を測定することである。したがって、PGE2の形成はシグナルとして使用され、このシグナルの低下は、mPGES−1の阻害として解釈することができる。mPGES−1の阻害を測定する同様のアッセイは、文献[1、2]に以前に記載されてきた。
使用する試薬の一覧:
・グルタチオン(Sigma、G−4251)
・凍結培養物、Rosetta大腸菌発現系
・アンピシリン(Ampillicillin)(Amp)を有するLB増殖培地、培養物中の最終濃度50μg/ml
・クロラムフェニコール(Chloroamphenicol)ストック34mg/ml(chloro)、培養物中の最終濃度34μg/ml
・500ml−1リットルの培養物のための無菌増殖フラスコ
・0.1MのKPi緩衝液、pH7.4
・9.25%HCl
・PGH2(0.25mM)
・Fe(II)Cl2四水化物、99%(Sigma、220229)
・化合物を有する384ウェルプレート
・96ウェルプレート、ポリプロピレン(Thermo fast 96スカート付きVWR)
・384ウェルプレートポリプロピレンPCRプレート(Greiner785201)
・Greiner384ウェルプレートpp(インビトロ、カタログ番号781280)
・96ウェルプレートのための接着性密封フィルム(Sigma−Aldrich)
・アルミホイル(PCRホイル、Laboraからの310−0030−127−471)
・PBS(GIBCO14040)
・プロスタグランジンE2アッセイ(Cisbio、カタログ番号62P2APEC)
・Biomek FXロボット(Beckman Coulter)
・Biomek NXロボット(Beckman Coulter)
・マルチドロップ(Multidrop);ミクロまたはコンビ(ThermoLabsystems)
・プレートリーダー:Safire2(Tecan)
AmpおよびChloroを有する5mlのLBに凍結培養物からの細菌を接種する。200rpmで37℃にて一晩インキュベートする。その後、AmpおよびChloroを含有する500〜800mlのLBに、培養物上の5mlを接種し、0.6〜0.8のOD640に増殖させる。誘導の前に、培養物を+4℃に冷却する。400μMの最終濃度のIPTGで培養を誘導する。一晩振盪しながら室温(18〜23℃)にて200rpmでタンパク質を発現させる。
1.250mlの遠心分離フラスコ中の細胞を7000rpmにて15分間遠心沈殿させる。
2.250mlの培養物からのペレットを12.5mlの均質化緩衝液に溶解する。
3.細胞を超音波処理(4×10秒)によって35%振幅で分解する。
4.2.5mlのMgCl2(100mM)およびDNアーゼ12.5μl(0.8mg/ml)を加え、氷上で30分間インキュベートする。
5.細菌デブリを遠心沈殿させ、上清を保存する(7000rpm、15分間)。
6.1時間の超遠心分離(45000×g)によって上清中のタンパク質含有膜を単離する。
7.上清を廃棄し、ペレットを20mMのKPi緩衝液に溶解し、酵素を等分し、一定分量を−80℃で保管する。
・メーカーによって供給されたままの5μLの再構成緩衝液を、陰性対照(NC)ウェルに加える。
・プレートを、接着性密封フィルムでカバーする。
・プレートを、ここで1200rpmで1分間遠心分離することができる。
・NC試料を、密封フィルムでカバーする。
・250μlのd2標識PGE2(d2−PGE2)を、メーカーによって供給されたままの4750μLの再構成緩衝液で希釈することができる。
・250μlのEu3+−クリプテートを、メーカーによって供給されたままの4750μlの再構成緩衝液で希釈することができる。
・5μlのd2−PGE2を、ここでマルチドロップを使用することによって1〜24列に加えることができる。密封フィルムを、その後NCウェルから除去する。
・5μlのEu3+−クリプテート標識抗PGE2を、ここでマルチドロップを使用することによって1〜24列に加えることができる。
・プレートを、ここで密封フィルムでカバーすることができる。
・プレートを、ここで1200rpmで1分間遠心分離し、4℃で一晩置くことができる。
1.Riendeau,D.,R.Aspiotis,D.Ethier,Y.Gareau,E.Grimm,J.Guay,S.Guiral,H.Juteau,J.Mancini,N.Methot,J.RubinおよびR.Friesen,Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2 synthase(mPGES−1)derived from MK−886.Bioorg Med Chem Lett,2005.15(14):p.3352−3355。
2.Cote,B.,L.Boulet,C.Brideau,D.Claveau,D.Ethier,R.Frenette,M.Gagnon,A.Giroux,J.Guay,S.Guiral,J.Mancini,E.Martins,F.Masse,N.Methot,D.Riendeau,J.Rubin,D.Xu,H.Yu,Y.DucharmeおよびR.Friesen,Substituted phenanthrene imidazoles as potent,selective,and orally active mPGES−1 inhibitors.Bioorg Med Chem Lett,2007.17(24):p.6816−6820。
表1は、上記のようなHTRFアッセイにおいて、(他に特定しない限り)10μMの濃度の選択した化合物について測定したmPGES−1阻害作用(阻害%)を示す。例は、10μMの化合物がPGE2産生を示した程度まで阻害することを示す。これらのデータは、所与の化合物の例についてのmPGES−1阻害の成功を反映する。
本発明は、これらに限定されないが、炎症性疾患および/または関連する状態の治療および/または予防を含めた、プロスタグランジンEシンターゼの阻害、特に、ミクロソームプロスタグランジンE2シンターゼ−1(mPGES−1)の阻害が治療上有効である疾患および/または状態の予防および/または治療において有用な式Iの化合物に関する。
「炎症」という用語には、任意の炎症性疾患、障害または状態それ自体、それと関連する炎症性成分を有する任意の状態、ならびに/または症状として炎症(とりわけ、急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性および壊死性炎症、ならびに当業者には公知の炎症の他の形態を含めた)によって特徴付けられる任意の状態が含まれると理解される。したがって、この用語にはまた、本発明の目的のために、炎症性疼痛、一般の疼痛および/または発熱が含まれる。
状態がそれと関連する炎症性成分を有し、または状態が症状として炎症によって特徴付けられる場合、本発明の化合物が炎症性症状および/またはその状態と関連する炎症の治療において有用であり得ることを当業者は認識する。
本発明の化合物はまた、対象における骨喪失の減少におけるなど、炎症性機序と関連しない作用を有し得る。このような状態には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット骨病変形性骨炎および/または歯周病が含まれる。
本発明の別の態様は、mPGES−1の阻害が治療上有効である、疾患および/または状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および/または関連する状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。
1.リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格系疾患:リウマチ性疾患の全ての形態(例えば、軟部組織リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症を含めた)、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症(例えば、脊椎炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節症など);サルコイドーシス、線維筋痛症、筋炎、多発性筋炎、骨関節炎、外傷性関節炎、任意の起源の膠原病(例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティ症候群);リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管の疾患(脈管炎、結節性多発性動脈炎など)、ベーチェット症候群、巨細胞関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病;乾癬性関節炎、真菌性関節炎、特に、上記の状態のいずれかと関連する疼痛を含めたもの;
2.頭痛(前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛、ならびに異なる起源の頭痛など);
3.交感神経的に維持される疼痛(複合性局所疼痛症候群I型およびII型など);
4.神経因性疼痛(腰痛、殿部痛、下肢痛、非ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷によって誘発される疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経因性疼痛、頭部外傷、毒物および化学療法がもたらす神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性モノニューロパシー、有痛性多発ニューロパシー、視床痛症候群、卒中後痛、中枢神経系損傷、手術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復動作による疼痛、神経因性疼痛が関連する痛覚過敏およびアロディニア、アルコール依存および他の薬物によって誘発される疼痛など);
5.骨腫瘍、リンパ性白血病;ホジキン病、悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;固形悪性腫瘍;広範な転移などの、腫瘍に誘発されるまたは関連する癌疼痛;
6.内臓障害(慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎仙痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科疼痛、過敏性腸疾患(IBS)、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血など);
7.耳、鼻、口および喉の疾患に関連する炎症(インフルエンザおよびウイルス/細菌性感染(普通感冒など)、アレルギー性鼻炎(季節性および通年性)、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎、および血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯の状態(歯痛など)、周術期および手術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎;虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎、ならびにその疼痛など);
8.神経系疾患(脳浮腫および血管性浮腫、脳性認知症(例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病、老人性認知症など);多発性硬化症、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症(脳脊髄炎、髄膜炎(HIVを含めた)など)、ならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、情動障害およびチック障害など);
9.塵肺症(アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症を含めた)などの職業病;
10.肺疾患(喘息(アレルギー性喘息(アトピー性または非アトピー性)、および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴幼児症候群」を含めた)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(気腫、成人呼吸促迫症候群、気管支炎を含めた)、肺炎、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、ハトの飼育者疾患、農夫肺など);
11.皮膚疾患(乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、熱傷など)、ならびに捻挫および筋挫傷および組織外傷;
12.炎症に関連する血管および心疾患(アテローム性動脈硬化症(心臓移植アテローム性動脈硬化症を含めた)、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、再潅流傷害および結節性紅斑、血栓症(例えば、深部静脈血栓症、腎血栓症、肝血栓症、門脈血栓症);冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症(静脈血栓症を含めた)、狭心症(不安定狭心症を含めた)、冠動脈プラーク炎症、細菌によって誘発される炎症(クラミジアによって誘発される炎症、ウイルスによって誘発される炎症を含めた)、ならびに外科手技(血管移植(冠動脈バイパス手術を含めた)、血行再建手技(血管形成術を含めた)、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管が関与する他の侵襲的手技など)と関連する炎症、動脈再狭窄など);
13.糖尿病が関連する症状(糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗、または膵島炎と関連する糖尿病性症状(例えば、高血糖、多尿、タンパク尿、ならびにニトリットおよびカリクレイン尿中排泄の増加)など);
14.癌を含めた良性および悪性腫瘍ならびに新形成(結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の新形成(上皮癌)(基底細胞癌など)、腺癌、消化管癌(口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌など)、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌(扁平上皮細胞および基底細胞癌など)、前立腺癌、腎細胞癌、および全身の上皮細胞に影響を与える他の公知の癌;新形成(消化管癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌など);腺腫性ポリープ(家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)を含めた)など)、同様にポリープがFAPの危険性がある患者において形成されることを防止;
15.様々な他の病態および状態(てんかん、敗血症性ショック(例えば、抗血液量減少剤および/または抗低血圧剤として)、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、そう痒症、白斑、呼吸器、尿生殖器、胃腸または血管領域における内臓運動性の障害、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管性および非血管性症候群、細菌性感染または外傷と関連する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織の損傷および術後発熱、そう痒と関連する症候群など)。
本発明の別の態様は、上記の疾患および状態の治療および/または予防のための方法であり、この方法は、有効量の式Iの化合物をヒトに投与することを含む。
本発明の化合物はまた、上記の適応症またはその他において使用しようとそうでなくても、従来技術において公知の化合物より効果的であり、より毒性でなく、より長時間作用し、より強力であり、副作用はより少なく、より容易に吸収され、ならびに/あるいはより良好な薬物動態プロファイル(例えば、より高い経口バイオアベイラビリティーおよび/またはより低いクリアランス)を有し、ならびに/あるいは他の有用な薬理学的、物理的、または化学的性質をより有し得るという利点を有し得る。
「有効量」という用語は、治療を受ける患者に対して治療効果を与える化合物の量を意味する。作用は、客観的(すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能である)または主観的(すなわち、対象は、作用の兆候を示す、もしくは作用を感じる)でよい。
本発明の化合物は、様々な用量で投与し得る。経口、肺および局所の投与量は、1日当たり約0.01mg/kg体重(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは約0.01〜約100mg/kg/日、さらに好ましくは約0.1〜約25mg/kg/日の範囲でよい。例えば、経口投与のために、組成物は典型的には、約0.01mg〜約5000mg、好ましくは約1mg〜約2000mgの活性成分を含有する。静脈内で、最も好ましい用量は、定速注入の間に約0.001〜約10mg/kg/時間の範囲である。有利なことには、化合物を単一の1日用量で投与してもよく、または1日総投与量は1日2回、3回もしくは4回の分割用量で投与してもよい。
いずれにしても、医師または当業者は、個々の患者の最も適した実際の投与量を決定することができ、投与経路、治療する状態のタイプおよび重症度、ならびに治療する特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および反応によって変化し得る。上記の投与量は、平均的ケースの例示である。当然ながら、より高いまたはより低い投与量範囲が好ましい個々の例があってもよく、これは本発明の範囲内である。
式の化合物を投与するための適切な調製品は当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。このような製剤は、標準的および/または一般に認められた薬務によって調製し得る。
例えば、本発明の化合物(すなわち、活性成分)の効力および物理的特性によって、医薬活性化合物(複数可)の含量は、全体としての組成物の1〜99wt%、好ましくは10〜90wt%、さらに好ましくは20〜70wt%の範囲であるべきである。
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体との混合形態にある式Iの化合物を含めた医薬製剤である。
本発明による化合物は、その治療が本発明の焦点内である適応症のいずれかの治療に関して、当技術分野で使用されることが知られている他の治療法の選択肢と組み合わせることができる。
本発明による治療との組合せに適していると考えられるこのような治療法の選択肢の中には、
−非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(COX−2阻害剤を含めた);
−オピエート受容体アゴニスト;
−カンナビノイド(Cannabionoid)アゴニスト;
−ナトリウムチャネル遮断薬;
−N型カルシウムチャネル遮断薬;
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター;
−副腎皮質ステロイド;
−ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;
−ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;
−プロトンポンプ阻害剤;
−ロイコトリエンアンタゴニストおよび5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
−局所麻酔薬;
−VR1アゴニストおよびアンタゴニスト;
−ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;
−P2X3受容体アンタゴニスト;
−NGFアゴニストおよびアンタゴニスト;
−NK1およびNK2アンタゴニスト;
−NMDAアンタゴニスト;
−カリウムチャネルモジュレーター;
−GABAモジュレーター;
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター
−抗片頭痛薬
がある。
前記一覧は、限定的な特徴を有すると考えられない。
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(COX−2阻害剤:プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン(fenhufen)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク)、フェナミン酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸)、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム(tenoxican))、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)、ならびにコキシブ(セレコキシブ、バルデコキシブ(valecoxib)、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ)などを含めた);
・抗ウイルス薬(アシクロビル、テノホビル(tenovir)、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなど)。
・抗生物質(ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジチン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなど);
・オピエート受容体アゴニスト:モルヒネ、プロポキシフェン(Darvon)、トラマドール、ブプレノルフィンなど。
・糖質コルチコステロイド(ベタメタゾン(bethamethasone)、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコートなど);
・免疫抑制薬、免疫調節薬、または細胞増殖抑制薬(これらだけに限定されないが、ヒドロキシクロロキン(hydroxychlorquine)、D−ペニシラミン、スルファサラジン(sulfasalizine)、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メソトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび酢酸グラチラマーおよびノバントロン、フィンゴリモド(FTY720)、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどが含まれる);
・抗TNF抗体またはTNF−受容体アンタゴニスト(これらに限定されないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP571、およびRo45−2081(Lenercept)、または標的を対象とする生物学的作用剤(これらに限定されないがCD−4、CTLA−4、LFA−1、IL−6、ICAM−1、C5およびナタリズマブなど)など);
・IL−1受容体アンタゴニスト(これらに限定されないがKineretなど);
・ナトリウムチャネル遮断薬:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサミドなど;
・N型カルシウムチャネル遮断薬:ジコノタイドなど;
・セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター:パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;
・ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト:ブロムフェニラミン(bromophtniramint)、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど;
・ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト:シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど;
・プロトンポンプ阻害剤:オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど;
・ロイコトリエンアンタゴニストおよび5−リポキシゲナーゼ阻害剤:ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジレウトンなど;
・局所麻酔薬(アンブロキソール、リドカインなど);
・カリウムチャネルモジュレーター(レチガビンなど);
・GABAモジュレーター:ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど;
・抗片頭痛薬物:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント(telcegepant)など;
・NGF抗体(RI−724など)。
併用療法はまた、疼痛の治療のための新しい原理によって可能である(例えば、P2X3アンタゴニスト、VR1アンタゴニスト、NK1およびNK2アンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、mGluRアンタゴニストなど)。
一般式Iの化合物についての例の調製
特に明記しない限り、下記に記載する例の化合物の1種または複数の互変異性型は、in situで調製および/または単離し得る。下記に記載する例の化合物の全ての互変異性型は、開示されていると見なすべきである。
AcOH 酢酸
aq 水性
BSTFA(N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
Boc tert−ブトキシカルボニル
conc 濃縮した
DCM ジクロロメタン
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール
KOtBu カリウムtert−ブチレート
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
MTBE メチル−tert−ブチルエーテル
NMR 核磁気共鳴
PE 石油エーテル
PPA 1−プロピルホスホン酸環状無水物
RP 逆相
rt 室温
Rf 保持係数
Rt 保持時間
sat 飽和
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TCDI チオカルボニルジイミダゾール
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
TLCデータは、下記のtlcプレートを使用することによって得た。
a)シリカゲルプレート60F254Merck、No1.05714.0001、実験パートにおいて「シリカゲル」と略する
b)逆相プレート:RP−8F254s Merck、No:1.15684.0001、実験パートにおいて「RP−8」と略する。
c)酸化アルミニウムプレート60F254Merck 1.05713.0001、実験パートにおいて「Alox」と略する
示したRf値は、槽の飽和なしで決定した。
HPLC/MSデータは、特定されている場合、下記の条件下で得た。
クォータナリポンプ、Gilson G215オートサンプラー、HPダイオードアレイ検出器を有するAgilent1100。
ダイオードアレイ検出は、210〜550nmの波長帯で行った。
質量分析検出の範囲:m/z120〜m/z1000
方法A:
移動相:
E1:0.15%ギ酸を有する水
E2:アセトニトリル
方法B:
移動相:
E1:0.15%ギ酸を有する水
E2:アセトニトリル
下記の化合物に、構造図を添付する。原子価の規則に従わなくてはならず、したがって各原子に結合している特定の数の結合がなくてはならないことを当業者であれば認識するであろう(これは、図に必ずしも示されなくてもよい)。例えば、窒素ヘテロ原子がそれに結合している1個または2個のみの結合と共に示される場合、窒素ヘテロ原子はさらなる1個または2個の結合(全部で3個)に結合しているはずであり、このような結合は通常1個または2個の水素原子に結合している(それによって−NH2または−N(H)−部分を形成する)ことを当業者であれば理解するであろう。
[実施例1]
酢酸アンモニウム(3.86g、50mmol)、NaBH3CN(0.22g、3.5mmol)、および3Å分子篩(25g)を、rtでMeOH(15mL)中の4−クロロ−3−ニトロアセトフェノン(1.00g、5mmol)の混合物に加えた。混合物をrtで20時間撹拌し、NaHCO3(aq、sat)およびEtOAcを加えた。混合物を濾過し、aq層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量:0.27g(27%)。
(b)N−[1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エチル]アセトアミド
TEA(0.28mL、2.0mmol)、続いて塩化アセチル(96μL、1.3mmol)を、THF(5mL)中の4−クロロ−α−メチル−3−ニトロベンジルアミン(0.27g、1.3mmol)にrtで加えた。混合物をrtで3.5時間撹拌し、さらなる塩化アセチル(20μL、0.27mmol)を加えた。rtで1時間後、NaHCO3(aq、5%)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量:0.30g(92%)。
(c)N−[1−(3−アミノ−4−クロロフェニル)エチル]アセトアミド
亜ジチオン酸ナトリウム(1.08g、6.1mmol)のH2O(4mL)溶液を、EtOH(20mL)中のN−[1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エチル]アセトアミド(0.30g、1.2mmol)の激しく撹拌した混合物に55℃で加えた。4時間後55℃で、さらなる亜ジチオン酸ナトリウム(0.20g、1.1mmol)を加え、55℃で1.5時間撹拌を続けた。混合物を冷却し、NaHCO3(aq、sat)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量:90mg(34%)。
(d)N−[1−(4−クロロ−3−イソチオシアナトフェニル)エチル]アセトアミド
N−[1−(3−アミノ−4−クロロフェニル)エチル]アセトアミド(90mg、0.2mmol)を、1,1’−チオカルボニルジ−2−ピリドン(69mg、0.2mmol)、DMAP(7mg、0.05mmol)およびDCM(2mL)の混合物にrtで加えた。混合物を濃縮し、次のステップでそれ以上精製することなく使用した。
(e)3−ニトロ−N−(4−ブロモフェニル)−4−メチルアミノベンズアミド
3−ニトロ−4−メチルアミノ安息香酸(196mg、1.00mmol)、20mlのDCM、0.15mlのピリジンおよび160mgの1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エニルアミンの混合物を、透明な溶液が得られるまで撹拌した。4−ブロモアニリン(172mg、1.0mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。混合物をALOX Bのパッドを通して濾過し、濃縮した。5mlのDMFおよび20mlのH2Oを加え、沈殿物を集め、乾燥させた。収量:240mg(68%)。
(f)3−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−4−メチルアミノベンズアミド
3−ニトロ−N−(4−ブロモフェニル)−4−メチルアミノベンズアミド(120mg、0.34mmol)、10mlのTHF、10mlのMeOHおよび30mgの5%Pt担持炭素の混合物を、水素雰囲気(3.5バール)下にて4時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、混合物を濃縮し、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
(g)3−{3−[5−(1−アセトアミドエチル)−2−クロロフェニル]チオウレイド}−N−(4−ブロモフェニル)−4−(メチルアミノ)ベンズアミド
DMF(2mL)中のN−[1−(4−クロロ−3−イソチオシアナトフェニル)エチル]アセトアミドを、DMF(2mL)中の3−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−4−メチルアミノベンズアミド(87mg、0.2mmol、上記のステップからの粗材料)の混合物にrtで加えた。混合物をrtで一晩撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:130mg。
(h)2−[5−(1−アセトアミドエチル)−2−クロロフェニルアミノ]−N−(4−ブロモフェニル)−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
N,N−ジイソプロピルカルボジイミド(46μL、0.2mmol)を、DMF(2mL)中の3−{3−[5−(1−アセトアミドエチル)−2−クロロフェニル]チオウレイド}−N−(4−ブロモフェニル)−4−(メチルアミノ)ベンズアミド(130mg、0.2mmol)にrtで加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量:30mg(24%)。MS m/z:540[M+H]+。
HPLC−方法A:Rt=1.60分
[実施例2]
DCM(30mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(21.05g、96.5mmol)を、4−クロロ−3−ニトロベンジルアミン(15g、80.4mmol)、DMAP(0.49g、4mmol)およびDCM(100mL)の氷冷の混合物に加えた。混合物をrtで12時間撹拌し、アンモニア中に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をEt2Oで洗浄し、副表題化合物を得て、それを次のステップでさらに精製することなく直接使用した。
(b)tert−ブチル3−アミノ−4−クロロベンジルカルバメート
tert−ブチル4−クロロ−3−ニトロベンジルカルバメート(ステップ(b)からの粗材料)、Fe粉末(17.65g、316mmol)、NH4Cl(aq、sat、100mL)およびEtOH(100mL)の混合物を、90℃で4時間加熱し、冷却した。pHを約10に調節し、セライトを通して混合物を濾過した。固体をEtOAcおよびEtOHで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣をアンモニアに加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc/石油エーテルからの結晶化によって、副表題化合物を得た。収量:15.5g(4−クロロ−3−ニトロベンジルアミンから75%)。
(c)tert−ブチル4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジルカルバメート
副表題化合物は、例1、ステップ(d)に従って、tert−ブチル3−アミノ−4−クロロベンジルカルバメートから調製した。
(d)エチル−2−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
副表題化合物は、例1、ステップ(g)(さらなるTEAを用いる)および例1、ステップ(h)に従って、tert−ブチル−4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジルカルバメートおよびエチル−2−クロロ−4,5−ジアミノ−安息香酸から2ステップで調製した。
(e)エチル−2−[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
ジオキサン中の1.15g(2.4mmol)のエチル−2−[5−(tert−ブチルカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレートおよび10mlの4MのHClの混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、副表題化合物を得た。収量:1.0g(100%)。
(f)エチル−2−[5−(tert−ブチルカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
エチル−2−[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート(1.00g、2.4mmol)、塩化ピバロイル(0.296ml、2.4mmol)、1.5mlのTEAおよび50mlのTHFの混合物を、rtで18時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し(2×)、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量0.92g(83%)。
(g)2−[5−(tert−ブチルカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
20mlのEtOH中のエチル−2−[5−(tert−ブチルカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート(0.91g、1.9mmol)の混合物を、rtで4時間、50℃で5時間、およびrtで3日間、1NのNaOH(3.9ml+0.98ml+0.98ml)で処理した。混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、1NのHClで酸性化し、氷バス中で冷却した。沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量0.81g(95%)。
(h)2−[5−(tert−ブチルカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−6−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
2−[5−(tert−ブチルカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(0.15g、0.345mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(2×0.027ml、0.345mmol)、1−プロピルホスホン酸環状無水物(PPA、0.244ml、EtOAc中50%)、0.12mlのTEAおよび10mlのMeCNの混合物を、60℃で48時間撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量17mg(10%)
m/z:516[M+H]+。
HPLC−方法B:Rt=2.35分。
[実施例3]
2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンゾイルクロリド(1.5g、6.30mmol)を、シクロペンチルアミン(430μL、12.6mmol)、TEA(1.76mL、12.6mmol)およびDCM(30mL)の混合物に−20℃で加えた。12時間後rtで、混合物をDCMで希釈し、NH4OH(aq、sat)で洗浄した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、HPLCによって精製し、510mg(28%)の2−クロロ−N−シクロペンチル−4−フルオロ−5−ニトロベンズアミドおよび300mg(14%)の2−クロロ−N−シクロペンチル−4−シクロペンチルアミノ−5−ニトロ−ベンズアミドを得た。
(b)2−クロロ−N−シクロペンチル−4−メチルアミノ−5−ニトロベンズアミド
MeOH中のN−メチルアミン(2M、2.0mL、4.0mmol)を、EtOH中の2−クロロ−N−シクロペンチル−4−フルオロ−5−ニトロベンズアミド(230mg、0.79mmol)に加えた。混合物を密封容器中で50℃にて12時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:150mg(64%)。
(c)5−アミノ−2−クロロ−N−シクロペンチル−4−メチルアミノベンズアミド
副表題化合物は、例2、ステップ(b)に従って、2−クロロ−N−シクロペンチル−4−メチルアミノ−5−ニトロベンズアミドから調製した。
(d)3−アミノ−4−クロロ−ベンジルアミン
MeOH中の3−アミノ−4−クロロ−ベンゾニトリル(1.32g、8.33mmol)、Ra−ニッケル(0.25g)および80mlのNH3の混合物を、H2雰囲気(3バール)下でrtにて4時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、副表題化合物をそれ以上精製することなく使用した。
(e)N−(4−クロロ−3−アミノベンジル)−1−メチルシクロヘキシルアミド
3−アミノ−4−クロロ−ベンジルアミン(0.69g、4.17mmol)、1−メチル−シクロヘキサン−1−カルボン酸(0.59g、4.17mmol)、1.47gのTBTU、1.45mlのTEAおよび30mlのTHFの混合物を、rtで6時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、2MのNaOH(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副表題化合物を得た。収量:1.17g(100%)。
(f)N−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−メチルシクロヘキシルアミド
副表題化合物は、例1、ステップ(d)と同様に(しかし、1,1’−チオカルボニルジ−2−ピリドンの代わりに1,1’−チオカルボニル−ジイミダゾールを用いる)、N−(4−クロロ−3−アミノベンジル)−1−メチルシクロヘキシルアミドから調製した。
(g)6−クロロ−2−{2−クロロ−5−[(1−メチルシクロヘキシルアミド)メチル]フェニルアミノ}−N−シクロペンチル−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
表題化合物は、例1、ステップ(gおよびh)と同様に(しかし、チオウレイド誘導体の単離を伴わず、カップリング試薬としてN,N−ジイソプロピルカルボジイミドの代わりにEDCを用いる)、N−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−メチルシクロヘキシルアミドおよび5−アミノ−2−クロロ−N−シクロペンチル−4−メチルアミノベンズアミドから調製した。200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.43 (1H, s) 8.20 (1H, d, J = 7.4 Hz) 8.10 (1H, t, J = 5.6 Hz) 7.84-7.78 (1H, m) 7.52-7.48 (1H, m) 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.26-7.22 (1H, m) 7.00-6.91 (1H, m) 4.31-4.08 (3H, m) 3.69 (3H, s) 1.98-1.76 (4H, m) 1.68-1.16 (14H, m) 1.06 (3H, s). MS m/z: 556 [M+H]+.
[実施例4]
メチル2−{2−クロロ−5−[(1−メチルシクロヘキシルアミド)メチル]フェニルアミノ}ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート(910mg、2.0mmol)、NaOH(aq、2M、3.0mL、6.0mmol)およびジオキサン(15mL)の混合物を、90℃で12時間加熱し、濃縮した。残渣をNaOH(aq、2M)およびMTBEに分配した。aq相を、HCl(aq、4M)で約4〜5のpHに酸性化した。沈殿物を集め、H2Oで洗浄し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量:873mg(99%)。
(b)N−{4−クロロ−3−[5−(1−ピロリジニルカルボニル)−2−ベンゾイミダゾリルアミノ]ベンジル}−1−メチルシクロヘキシルアミド
TEA(130μL;0.91mmol)、続いてHBTU(171mg、0.45mmol)を、DMF(3mL)中の2−{2−クロロ−5−[(1−メチルシクロヘキシルアミド)メチル]フェニルアミノ}ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(200mg、0.45mmol)に加えた。10分後rtで、DMF(1mL)中のピロリジン(37μL、0.45mmol)を加えた。12時間後rtで、混合物を濃縮し、残渣を水およびDCMに分配した。aq層をDCMで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量127mg(57%)。
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 11.22-11.08 (1H, m) 8.83-8.69 (1H, m) 8.55 (1H, s) 8.12 (1H, t, J = 5.8 Hz) 7.58-7.44 (1H, m) 7.41-7.28 (2H, m) 7.26-7.18 (1H, m) 6.89-6.82 (1H, m) 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz) 3.50-3.41 (4H, m) 2.01-1.91 (2H, m) 1.89-1.75 (4H, m) 1.47-1.16 (8H, m) 1.12 (3H, s). MS m/z: 494 [M+H]+.
[実施例5]
ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.58g、21.0mmol)を、2,5−ジクロロ−4−ニトロアニリン(2.07g、10.0mmol)、DMAP(61.1mg、0.5mmol)およびTHF(15mL)の混合物に少しずつ加えた。12時間後rtで混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよびクエン酸(aq、1M)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄し、副表題化合物を得た。収量3.67g(91%)。
(b)tert−ブチル2−クロロ−5−(メチルアミノ)−4−ニトロフェニルカルバメート
副表題化合物は、例3、ステップ(b)に従って、ジ−tert−ブチル−2,5−ジクロロ−4−ニトロフェニルイミドジカーボネートから調製した。
(c)tert−ブチル4−アミノ−2−クロロ−5−(メチルアミノ)フェニルカルバメート)
副表題化合物は、例2、ステップ(b)に従って、tert−ブチル2−クロロ−5−(メチルアミノ)−4−ニトロフェニルカルバメートから調製した。
(d)tert−ブチル5−クロロ−2−{2−クロロ−5−[(1−メチルシクロヘキシルアミド)メチル]フェニルアミノ}−1−メチル−6−ベンゾイミダゾリルカルバメート
表題化合物は、上記の手順に従って、N−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−メチルシクロヘキシルアミドおよびtert−ブチル4−アミノ2−クロロ−5−(メチルアミノ)フェニルカルバメート)から調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.55 (1H, s) 8.40 (1H, s) 8.12 (1H, t, J = 5.2) 7.80-7.74 (1H, m) 7.48-7.29 (3H, m) 7.01-6.89 (1H, m) 4.26 (2H,d, J = 6.0) 3.66 (3H,s) 2.00-1.85 (2H,m) 1.46 (9H, s) 1.42-1.10 (8H, m) 1.06 (3H, s).
MS m/z: 560 [M+H]+.
[実施例6]
tert−ブチル5−クロロ−2−{2−クロロ−5−[(1−メチルシクロヘキシルアミド)メチル]フェニルアミノ}−1−メチル−6−ベンゾイミダゾリルカルバメート(400mg、0.71mmol)、TFA(0.5mL;6.7mmol)およびDCM(10mL)の混合物を、密封したチューブ中で80℃にて3時間加熱した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、NaHCO3で洗浄し、(aq、sat;警告:ガス発生!)、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮によって、副表題化合物を得た。収量:320mg(98%)。
(b)N−{4−クロロ−3−[5−クロロ−6−(シクロペンチルアミド)−1−メチル−2−ベンゾイミダゾリルアミノ]ベンジル}−1−メチルシクロヘキシルアミド
表題化合物は、例4、ステップ(b)に従って、N−[4−クロロ−3−(6−アミノ−5−クロロ−1−メチル−2−ベンゾイミダゾリルアミノ)ベンジル]−1−メチルシクロヘキシルアミドおよびシクロペンチルカルボン酸およびHBTUから調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 9.37 (1H, s) 8.42 (1H, s) 8.12 (1H, t, J = 5.8 Hz) 7.84-7.72 (1H, m) 7.51 (1H, s) 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.36 (1H, s) 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz) 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz) 3.67 (3H, s) 2.98-2.79 (1H, m) 2.04-1.0 (21H, m). MS m/z: 556 [M+H]+.
[実施例7]
MeCN(10mL)中のシクロペンチルアミン(1.5mL、15.6mmol)を、氷冷の4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.0g、7.8mmol)のMeCN(20mL)溶液に10分に亘り加えた。rtで1時間後、混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量2.2g(92%)。
(b)N−シクロペンチル−4−メチルアミノ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
副表題化合物は、例3、ステップ(b)に従って、4−クロロ−N−シクロペンチル−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドおよびメチルアミンから調製した。
(c)3−アミノ−N−シクロペンチル−4−メチルアミノベンゼンスルホンアミド
副表題化合物は、例2、ステップ(b)に従って、N−シクロペンチル−4−メチルアミノ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドから調製した。
(d)N−{4−クロロ−3−[5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−1−メチル−2−ベンゾイミダゾリルアミノ]ベンジル}−1−メチルシクロヘキシルアミド
表題化合物は、例3、ステップ(g)に従って、N−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−メチルシクロヘキシルアミドおよび3−アミノ−N−シクロペンチル−4−メチルアミノベンゼン−スルホンアミドから調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.51 (1H, s) 8.13 (1H, t, J = 6.0) 7.87-7.81 (1H, m) 7.58-7.39 (4H, m) 7.04-6.94 (1H, m) 4.28 (2H, d, J = 6.0) 3.47 (3H, s) 3.38-3.28 (1H, m, H2Oと重複) 2.01-1.86 (2H, m) 1.60-1.11 (16H, m) 1.06 (3H, s). MS m/z: 558 [M+H]+.
[実施例8]
2−(2−クロロ−5−シアノフェニルアミノ)−N−シクロヘキシルメチル−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド(500mg、1.19mmol、上記の実験手順と同様に調製)およびEtOH(20mL)の混合物を、アンモニアで飽和させた。調製したばかりのラネーニッケル(7mg、0.12mmol)を加え、混合物を48時間水素化した(rt、70atm)。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を石油エーテルおよびジエチルエーテルの混合物で処理し、副表題化合物を得た。収量:500mg(98%)。
(h)2−{2−クロロ−5−[(1−メチルシクロプロピルアミド)メチル]フェニルアミノ}−N−シクロヘキシルメチル−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
表題化合物は、例4、ステップ(b)に従って、2−(5−アミノメチル−2−クロロフェニルアミノ)−N−シクロヘキシルメチル−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキサミドおよび1−メチルシクロプロピルカルボン酸およびHBTUから調製した。200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.38 (1H, s) 8.33-8.22 (1H, m) 8.19-8.08 (1H, m) 7.91-7.80 (2H, m) 7.66-7.57 (1H, m) 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.00-6.89 (1H, m) 4.24 (2H, d, J = 5.6 Hz) 3.71 (3H, s) 3.15-2.99 (2H, m) 1.79-1.45 (7H, m) 1.27 (3H, s) 1.21-1.06 (3H, m) 1.00-0.80 (5H, m). MS m/z: 508 [M+H]+.
[実施例9]
[実施例10]
TFA(1.5mL)を、DCM(20mL)中のtert−ブチル3−[5−(4−ブロモフェニルカルバモイル)−1−メチル−2−ベンゾイミダゾリルアミノ]−4−クロロベンジルカルバメート(960mg、1.7mmol、上記の実験手順と同様に調製)にrtで加えた。16時間後rtでTFA(2mL)を加え、混合物をrtで16時間撹拌し、DCMで希釈し、NaHCO3(aq、sat)およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。収量:706mg(90%)
(b)4−ブロモ−N−(2−{2−クロロ−5−[(1−メチルシクロプロピルアミド)メチル]フェニルアミノ}−1−メチル−5−ベンゾイミダゾリル)ベンズアミド
表題化合物は、例4、ステップ(b)に従って、2−[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−N−(4−ブロモフェニル)−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキサミドおよび1−メチルシクロプロピルカルボン酸およびHBTUから合成した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.24 (1H, s) 8.53-8.47 (1H, m) 8.17 (1H, t, J = 6.0 Hz) 8.03 (1H, d, J = 1.2 Hz) 7.89-7.71 (4H, m) 7.60-7.40 (4H, m) 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz) 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz) 3.76 (3H, s) 1.29 (3H, s) 1.00-0.93 (2H, m) 0.55-0.48 (2H, m). MS m/z: 566 [M+H]+.
[実施例11]
TEA(13mL)およびメチルアミン(MeOH中2M、35mL、70mmol)を、EtOH(50mL)中の3,4−ジニトロ安息香酸(10g、47.2mmol)にrtで加えた。24時間後rtで混合物を濃縮し、H2Oを残渣に加えた。混合物を濾過し、AcOHで酸性化した。固体を集め、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量:7.5g(81%)。
(b)メチル4−メチルアミノ−3−ニトロベンゾエート
HClで、4−メチルアミノ−3−ニトロ安息香酸(7.41g、37.8mmol)、DMF(60mL)およびMeOH(250mL)の混合物を還流させながら10時間泡立てた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。NaHCO3(aq、sat)を残渣に加え、それをEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。
収量:2.5g(32%)。
(c)メチル3−アミノ−4−メチルアミノベンゾエート
Fe粉末(3.4g、60mmol)を、メチル4−メチルアミノ−3−ニトロベンゾエート(2.5g、12.0mmol)、AcOH(10mL)およびMeOH(100mL)の混合物に還流させながら加えた。混合物を30分間加熱還流させ、rtに冷却した。NaHCO3(aq、sat)を加えることによってpHを約8に調節し、セライトを通して混合物を濾過した。濾過ケークをEtOHで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量:1.91g(88%)
(d)メチル2−{5−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−2−クロロフェニルアミノ}−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
副表題化合物は、例3、ステップ(g)によって、tert−ブチル4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジルカルバメート(例2dを参照されたい)およびメチル3−アミノ−4−メチルアミノベンゾエートから調製した。
(e)メチル2−[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−1−メチルベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート
副表題化合物は、例10、ステップ(a)の手順によって、メチル2−{5−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−2−クロロフェニルアミノ}−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキシレートから調製した。
(f)メチル2−{2−クロロ−5−[(1−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド)メチル]フェニルアミノ}−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
副表題化合物は、例3、ステップ(e)の手順によって、メチル2−[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニルアミノ]−1−メチルベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート、および1−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボン酸およびTBTUから調製した。
(g)2−{2−クロロ−5−[(1−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド)メチル]フェニルアミノ}−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
メチル2−{2−クロロ−5−[(1−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド)メチル]フェニルアミノ}−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート(1.36g、2.8mmol)、NaOH(aq、2M、15mL)およびジオキサン(15mL)の混合物を、45分間加熱還流させた。混合物を冷却させ、濃縮し、HCl(aq、1M)を加えた。固体を集め、H2Oで洗浄し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量:1.01g(77%)。
(h)2−{2−クロロ−5−[(1−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド)メチル]フェニルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
表題化合物は、例3、ステップ(e)の手順に従って、2−{2−クロロ−5−[(1−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド)メチル]フェニルアミノ}−1−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボン酸およびシクロプロピルメチルアミンおよびTBTUから調製した。
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ (副互変異性体のシグナルは、帰属していない) 8.50-8.34 (3H, m) 7.95-7.89 (1H, m) 7.88-7.82 (1H, m) 7.70-7.63 (1H, m) 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.99-6.92 (1H, m) 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz) 3.73 (3H, s) 3.18-3.11 (2H, m) 1.40-0.98 (5H, m) 0.45-0.38 (2H, m) 0.26-0.20 (2H, m). MS m/z: 520 [M+H]+.
BH3/THF(279mL;279mmol)を、4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル(30g;164mmol)のTHF(100mL)溶液に30分に亘り0℃で加え、このように得られた混合物を一晩撹拌し、rtに達しさせた。MeOH(150mL)および濃HCl(60mL)を加え、このように得られた混合物を4時間環流させ、その後濃縮した。残渣を水(500mL)で処理し、このように得られた沈殿物を濾過した。濾液をNaCl(120g)で処理し、加熱し、このように得られた沈殿物を濾過し、副表題化合物を得た。収量:24.059g(65%)。
(a)N−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
TEA(21.7mL;156mmol)を、DMF(40mL)中の1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボン酸(8.00g;51.9mmol)およびTBTU(16.7g;52mmol)の混合物に加えた。rtで1時間後、(4−クロロ−3−ニトロフェニル)メチルアミン塩酸塩(11.6g;52mmol)のDMF(70mL)溶液を、30分に亘り滴下で添加した。17時間後rtで、混合物を濃縮し、残渣を水およびMTBEに分配した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:13.191g(78%)。
(b)N−(3−アミノ−4−クロロベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
副表題化合物は、例2、ステップ(b)に従って、N−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミドから調製した。収量:11.586g(98%)。
(c)N−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(3−アミノ−4−クロロベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(5.21g;17.79mmol)のDCM(40mL)溶液を、TCDI(3.80g;21.34mmol)のDCM(30mL)溶液に0℃で加えた。12時間後rtで、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:5.00g(84%)。
(d)エチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエート
濃HNO3(8mL)を、濃H2SO4(8mL)中のエチル2,4−ジフルオロベンゾエート(10.0g;53.7mmol)の混合物に0℃で滴下で添加した。2時間後0℃で、混合物を氷に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(aq)で洗浄し、濃縮し、副表題化合物を得た。収量:11.8g(95%)。
(e)エチル2−フルオロ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンゾエート
MeNH2のTHF(21.6mL;2M;43.3mmol)溶液を、エチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエート(5.0g;21.6mmol)のTHF(70mL)溶液に−5℃で滴下で添加した。混合物をrtで一晩静置し、その後、THF中のさらなる部分のMeNH2(10.0mL;2M;21.6mmol)を0℃で加えた。3時間後rtで、水を加え、混合物を濃縮した。このように得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量:5.0g(96%)。
(f)エチル2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンゾエート
2,2−ジフルオロエタノール(1.7g;20.6mmol)のTHF(50mL)溶液を、エチル2−フルオロ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンゾエート(5.0g;20.6mmol)のDMF(100mL)溶液に加えた。水素化ナトリウム(0.824g;60%;20.6mmol)を、少しずつ加え、混合物をrtで一晩撹拌した。TFAの溶液(30mL;0.45Mのaq)を加え、混合物を濃縮した。このように得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、EtOH/水から再結晶させ、副表題化合物を得た。収量:4.8g(76%)。
(g)エチル5−アミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)ベンゾエート
エチル2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンゾエート(2.0g;6.57mmol)、Ra−Ni(1.0g)およびTHF(100mL)の混合物を、H2雰囲気(8atm)下で一晩rtにて撹拌した。Na2SO4を加え、混合物をH2雰囲気下にてさらに30分撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、副表題化合物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
(h)エチル2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
THF(100mL)中のエチル5−アミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)ベンゾエート(0.737g;2.68mmol;ステップ(g)からの粗材料)およびN−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(0.900g;2.68mmol)の混合物を、rtで一晩撹拌した。DIC(0.338g;2.68mmol)を加え、混合物をrtで6時間撹拌した。さらなる部分のDIC(0.169g;1.34mmol)を加え、混合物をrtでさらに6時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:0.790g(51%)。
(i)N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
トルエン中のMe3Al(0.870mL;2M;1.74mmol)を、4−ブロモアニリン(0.180g;1.05mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に加え、混合物をrtで20分間撹拌した。次いで混合物を、カニューレによって温かい(60℃)エチル2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート(0.200g;0.35mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に加えた。このように得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、rtに冷却し、次いでブライン(20mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量:0.134g(55%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.3-11.1 (1H, br s) 10.16 (1H, s) 8.45 (1H, t, J=5.9 Hz) 7.69-7.57 (5H, m) 7.53-7.47 (2H, m) 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz) 7.34 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz) 6.48 (1H, tt, J=54.4, 3.3 Hz) 4.53 (2H, td, J=14.5, 3.3 Hz) 4.30 (2H, d, J=5.6 Hz) 3.81 (3H, s) 1.33-1.26 (2H, m) 1.25-1.19 (2H, m). MS m/z: 700, 702, 704 [M+H]+.
DMF(20mL)中のメチル4−アセトアミド−2−メトキシ−5−ニトロベンゾエート(2.0g;7.5mmol)、メタンスルホン酸メチル(0.85g;7.7mmol)およびK2CO3(2.0g;14.5mmol)の混合物を、rtで36時間撹拌した。混合物をその後ブライン中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗副表題化合物を得た。
(ab)2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロ安息香酸
メチル2−メトキシ−4−(N−メチルアセトアミド)−5−ニトロベンゾエート(2.1g;0.74mmol)、NaOH水溶液(29mL;1M;29mmol)およびEtOH(30mL)の混合物を、2時間環流させた。混合物をその後濃縮し、残りの水相を酢酸で強酸性pHに酸性化し、超音波処理し、濾過し、副表題化合物を得た。収量:1.28g(76%)。
(ac)5−アミノ−2−メトキシ−4−(メチルアミノ)安息香酸
2−メトキシ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロ安息香酸(7.0g;31mmol)、Pd/C(1.0g)、MeOH(25mL)およびTHF(75mL)の混合物を、H2雰囲気(8atm)下で50℃にて24時間撹拌した。第2の部分のPd/C(1.0g)を加え、混合物をさらに24時間水素化した。第3の部分のPd/C(0.5g)を加え、混合物を一晩水素化した。懸濁液を濃縮し、残渣をアルゴン下で保存し、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
(a)2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
DMF(20mL)中のN−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(1.71g;5.10mmol)および5−アミノ−2−メトキシ−4−(メチルアミノ)安息香酸(1.00g;1.00mmol)の混合物を、rtで一晩撹拌した。混合物をその後60℃に加熱し、BSTFA(1.44g;5.61mmol)を加え、1時間撹拌し、その後DIC(0.772g;6.12mmol)を加えた。このように得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。酢酸(2mL)を加え、混合物を濃縮し、残渣をNaOH水溶液(2M)中に注ぎ、pHを約3〜4に調節した。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテルから再結晶し、副表題化合物を得た。収量:0.570g(22%)。
(b)N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
表題化合物は、例59、ステップ(a)に従って、2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(92mg;0.19mmol)および4−ブロモアニリン(33mg;0.19mmol)から調製した。収量:73mg(59%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.16 (1H, s) 8.40 (1H, t, J=6.0 Hz) 8.25 (1H, s) 7.85-7.81 (1H, m) 7.76-7.68 (3H, m) 7.51-7.46 (2H, m) 7.40 (1H, d, J=8.2 Hz) 7.22-7.17 (1H, m) 6.92-6.86 (1H, m) 4.25 (2H, d, J=6.0 Hz) 3.97 (3H, s) 3.71 (3H, s) 1.37-1.32 (2H, m) 1.23-1.18 (2H, m). MS m/z: 650, 652, 654 [M+H]+.
BH3/THF(120mL;120mmol)を、4−フルオロ−3−ニトロベンゾニトリル(10g;60mmol)のTHF(50mL)溶液に30分に亘り0℃で加え、このように得られた混合物を、0℃で1時間、rtで3時間撹拌した。混合物を約1のpHに酸性化し、rtで1時間撹拌し、約7〜8のpHに塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEt2Oに溶解し、HClの1,4−ジオキサン溶液で処理し、副表題化合物を得た。収量:8.7g(70%)。
(b)N−(4−フルオロ−3−ニトロ−ベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
副表題化合物は、(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)メチルアミン塩酸塩(3.0g;14.5mmol)、1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボン酸(2.5g;16.0mmol)、HBTU(6.07g;16.0mmol)、TEA(5.88g;58.1mmol)およびDMF(50mL)を使用して、例72、ステップ(c)の手順に従って調製した。収量:3.8g(85%)。
(c)N−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
副表題化合物は、N−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボキサミド(3.77g;12.3mmol)、Fe(3.45g;61.6mmol)、NH4Cl(aq、sat、30mL)およびEtOH(30mL)を使用して、例2、ステップ(b)の手順に従って調製した。収量:3.2g(76%)。
(d)N−(4−フルオロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
DCM(50mL)中のN−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(3.17g;11.5mmol)およびTCDI(3.07g;17.2mmol)の混合物を、50℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:3g(82%)。
(e)2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−5−ニトロ安息香酸
副表題化合物は、エチル2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンゾエート((950mg;3.12mmol)例59、ステップ(f)を参照されたい)、NaOH(3.1mL;2Mのaq;6.2mmol)および1,4−ジオキサン(10mL)を使用して、例72、ステップ(b)に従って調製した。収量:800mg(93%)。
(f)N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンズアミド
副表題化合物は、2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−5−ニトロ安息香酸(800mg;2.90mmol)、4−ブロモアニリン(499mg;2.90mmol)、HBTU(1.10g;2.90mmol)、TEA(587mg;5.80mmol)およびDMF(15mL)を使用して、例72、ステップ(c)に従って調製した。収量:1.01g(81%)。
(g)5−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)ベンズアミド
副表題化合物は、N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−5−ニトロベンズアミド(1.01g;2.34mmol)、Ra−Ni(14mg)、H2(8atm)およびTHF(50mL)を使用して、手順3dによって水素化によって調製した。収量:905mg(97%)。
(h)N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−フルオロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
表題化合物は、N−(4−フルオロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(160mg;0.50mmol)、5−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)ベンズアミド(200mg;0.50mmol)、DIC(63mg;0.50mmol)およびDMF(4mL)を使用して、例72、ステップ(a)の手順に従って調製した。収量:25mg(7%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.06 (1H, s) 8.61 (1H, s) 8.39 (1H, t, J=5.8 Hz) 7.87-7.81 (1H, m) 7.73-7.65 (3H, m) 7.52-7.48 (2H, m) 7.29-7.26 (1H, m) 7.21-7.14 (1H, m) 6.91-6.86 (1H, m) 6.65-6.36 (1H, m) 4.55-4.46 (2H, m) 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.71 (3H, s) 1.39-1.32 (2H, m) 1.23-1.20 (2H, m). MS m/z: 684, 686 [M+H]+.
[実施例67]
THF(100mL)中のエチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエート(5.00g;21.6mmol)(例59(d)を参照されたい)の混合物を、THF中のNH3(2.7mL;8M;21.6mmol)で0℃にて処理し、混合物を一晩撹拌した。さらなる部分のTHF中のNH3(1.0mL;8M;8mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。水(100mL)を加え、混合物を濃縮した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量:4.80g(98%)。
(b)エチル4−アミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−ニトロベンゾエート
副表題化合物は、エチル4−アミノ−2−フルオロ−5−ニトロベンゾエート(4.80g;21.0mmol)、2,2−ジフルオロエタノール(1.73g;21.0mmol)、水素化ナトリウム(0.841g;60%;21.0mmol)、THF(100mL)およびDMF(50mL)を使用して、例59(f)に従って調製した。収量:2.40g(39%)。
(c)エチル4,5−ジアミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゾエート
副表題化合物は、エチル4−アミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−ニトロベンゾエート(1.00g;3.44mmol)、Ra−Ni(1.0g)およびTHF(50mL)を使用して、例59(g)に従って調製した。副表題化合物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
(d)エチル2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
副表題化合物は、エチル4,5−ジアミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゾエート(0.466g;1.79mmol;ステップ(c)からの粗材料)、N−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(0.600g;1.79mmol)、DIC(0.226g;1.79mmol)およびTHF(40mL)を使用して、例59(h)に従って調製した。収量:0.620g(62%)。
(e)N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
表題化合物は、エチル2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート(0.200g;0.36mmol)、4−ブロモアニリン(0.184g;1.07mmol)、トルエン中のMe3Al(0.900mL;2M;1.80mmol)および1,4−ジオキサン(10mL)を使用して、例59(i)に従って調製した。収量:0.115g(47%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 11.3-11.1 (1H, br s) 10.17 (1H, s) 9.1-8.8 (1H, br s) 8.65-8.57 (1H, m) 8.53 (1H, t, J=5.8 Hz) 7.95-7.90 (1H, m) 7.80-7.73 (2H, m) 7.63-7.57 (2H, m) 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz) 7.31-7.26 (1H, m) 6.94 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz) 6.59 (1H, tt, J=54.3, 3.1 Hz) 4.57 (2H, td, J=14.9, 3.0 Hz) 4.38 (2H, d, J=5.8 Hz) 1.54-1.47 (2H, m) 1.38-1.31 (2H, m). MS m/z: 686, 688, 690 [M+H]+.
EtOH(80mL)中のエチル4−アセトアミド−2−メトキシ−5−ニトロベンゾエート(4.0g;14.9mmol)およびNaOH(40mL、1Mのaq;40mmol)の混合物を、2時間還流させた。混合物をrtに冷却し、水(20mL)を加えた。混合物をHCl(6Mのaq)によって酸性化し、副表題化合物を濾過した。収量:3.0g(95%)。
(b)4−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−2−メトキシ−5−ニトロベンズアミド
副表題化合物は、4−アミノ−2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸(2.0g;9.43mmol)、TBTU(3.33g;10.4mmol)、TEA(2.9mL;20.8mmol)、4−ブロモアニリン(1.62g;9.43mmol)およびDMF(70mL)を使用して、例59、ステップ(a)の手順に従って調製した。収量:3.41g(99%)。
(c)4,5−ジアミノ−N−(4−ブロモフェニル)−2−メトキシベンズアミド
4−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−2−メトキシ−5−ニトロベンズアミド(1.30g;3.55mmol)、THF(80mL)およびEtOH(50mL)の混合物を、AcOH(3mL)で処理し、100℃で15分間撹拌した。温かい混合物に、Fe(1.30g;23.3mmol)を注意深く少しずつ加え、このように得られた混合物を、100℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮し、粗副表題化合物を得た。
(d)N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
表題化合物は、N−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド((200mg;0.60mmol)例59、ステップ(c)を参照されたい)、4,5−ジアミノ−N−(4−ブロモフェニル)−2−メトキシベンズアミド(202mg;0.60mmol)、DIC(76mg;0.60mmol)およびDMF(4mL)を使用して、例72、ステップ(a)の手順に従って調製した。収量:63mg(16%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 11.12 (0.36H, s, 副互変異性体) 11.00 (0.57H, s, 主互変異性体) 10.22-10.14 (1H, m) 8.94 (0.57H, s, 主互変異性体) 8.76 (0.36H, s, 副互変異性体) 8.61-8.52 (1H, m) 8.48-8.41 (1H, m) 7.86-7.69 (3H, m) 7.53-7.45 (2H, m) 7.42-7.35 (1H, m) 7.21 (0.38H, s, 副互変異性体) 7.10 (0.59H, s, 主互変異性体) 6.87-6.79 (1H, m) 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.93 (3H, s) 1.49-1.39 (2H, m) 1.28-1.23 (2H, m). MS m/z: 636, 638, 640 [M+H]+.
[実施例70]
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(10.0g;54.0mmol)、SOCl2(20.0mL;270mmol)およびDMF(2〜3滴)の混合物を、4時間還流させ、濃縮し、残渣をDCM(25mL)に溶解し、DCM(50mL)中の4−ブロモアニリン(9.3g;54.1mmol)およびTEA(11.4mL;81.0mmol)の混合物に0℃でゆっくり加えた。混合物を1時間rtで撹拌し、濃縮し、EtOAcを加え、有機相をNaHCO3水溶液、HCl水溶液(1M)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副表題化合物を得た。収量:18.0g(98%)。
(b)N−(4−ブロモフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−3−ニトロベンズアミド
EtOH(5mL)中のN−(4−ブロモフェニル)−4−フルオロ−3−ニトロベンズアミド(400mg;1.18mmol)および2−ジメチルアミノエチルアミン(208mg;2.36mmol)の混合物を、50℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。EtOAc/石油エーテルからの再結晶によって、粗副表題化合物(560mg)を得た。
(c)3−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ベンズアミド
副表題化合物は、N−(4−ブロモフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−3−ニトロベンズアミド(560mg;1.38mmol)、Fe(384mg;6.88mmol)、NH4Cl(aq、sat、10mL)およびEtOH(10mL)を使用して、例2、ステップ(b)の手順に従って調製した。収量:475mg(91%)。
(d)N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
表題化合物は、N−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド((222mg;0.66mmol)例59、ステップ(c)を参照されたい)、3−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ベンズアミド(250mg;0.66mmol)、DIC(83mg;0.66mmol)およびDMF(4mL)を使用して、例72、ステップ(a)の手順に従って調製した。収量:151mg(34%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.37 (1H, s) 10.22 (1H, s) 8.39 (1H, t, J=5.8 Hz) 8.10 (1H, d, J=1.8 Hz) 8.06 (1H, d, J=1.6 Hz) 7.82-7.71 (3H, m) 7.53-7.46 (3H, m) 7.40 (1H, d, J=8.2 Hz) 6.86 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz) 4.32-4.21 (4H, m) 2.74-2.68 (2H, m) 2.29 (6H, s) 1.37-1.32 (2H, m) 1.23-1.19 (2H, m). MS m/z: 677, 679, 681 [M+H]+.
DMF(10mL)中のtert−ブチル4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジルカルバメート((例2、ステップ(c)を参照されたい)974mg;3.26mmol)およびエチル5−アミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)ベンゾエート((例59、ステップ(g)を参照されたい)894mg;3.26mmol)の混合物を、rtで一晩撹拌した。DIC(411mg;3.26mmol)を加え、混合物を90℃で1.5時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/石油エーテルから再結晶させ、Et2Oで洗浄し、副表題化合物を得た。収量:1.75g(99%)。
(b)2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
エチル−2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート(1.35g;2.50mmol)、NaOH(4mL;2Mのaq;8mmol)および1,4−ジオキサン(15mL)の混合物を、3時間還流させた。rtに冷却した後、混合物を約5〜6のpHに酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEt2Oで洗浄し、副表題化合物を得た。収量:1.12g(88%)。
(c)N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
DMF(10mL)中の2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1.12g;2.19mmol)、HBTU(831mg;2.19mmol)およびTEA(433mg;4.38mmol)の混合物を、rtで30分間撹拌し、その後4−ブロモアニリン(377mg;2.19mmol)のDMF(10mL)溶液に加えた。このように得られた混合物をrtで一晩撹拌し、ブライン中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:1.35g(93%)。
(d)N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
DCM(75mL)中のN−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド(1.35g;2.03mmol)およびTFA(3.47g;30.5mmol)の混合物を、rtで一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、約10のpHに塩基性化し、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEt2Oおよび石油エーテルの混合物で洗浄し、副表題化合物を得た。収量:1.15g(100%)。
表題化合物は、N−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド(170mg;0.30mmol)、2,2−ジフルオロプロパン酸(33mg;0.30mmol)、HBTU(114mg;0.30mmol)、TEA(61mg;0.60mmol)およびDMF(3mL)を使用して、例72、ステップ(c)に従って調製した。収量:63mg(32%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.07 (1H, s) 9.30 (1H, t, J=5.8 Hz) 8.35 (1H, s) 7.87-7.82 (1H, m) 7.73-7.60 (3H, m) 7.53-7.39 (3H, m) 7.33-7.27 (1H, m) 6.99-6.90 (1H, m) 6.66-6.34 (1H, m) 4.59-4.44 (2H, m) 4.30 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.71 (2.38H, s, 主互変異性体) 3.43 (0.41H, s, 副互変異性体) 1.74 (3H, t, J=19.6 Hz). MS m/z: 656, 658, 660 [M+H]+.
[実施例83]
3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(10.0g;52.9mmol)および液体NH3(60mL)を充填した密封した圧力管を、90℃で6日間加熱した。管を−60℃に冷却し、開放した。混合物をrtで1時間撹拌した。残渣をブラインで処理し、EtOAcで抽出し、粗副表題化合物(10.2g)を得た。
(b)tert−ブチルN−[5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバメート
3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(10.0g;53.7mmol)、DCM(100mL)およびTEA(8.2mL;59mmol)の混合物を、Boc2O(12.9g;59.1mmol)のDCM(50mL)溶液で0℃にて滴下で処理し、その後一晩撹拌した。さらなる部分のDCMおよびDMAP中のBoc2O(656mg;5.37mmol)を加え、混合物をrtでさらに12時間撹拌し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:8.50g(55%)。
(c)tert−ブチルN−[5−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバメート
副表題化合物は、tert−ブチルN−[5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバメート(8.5g;29.7mmol)、Ra−Ni(174mg;2.97mmol)、H2(5atm)およびTHF(60mL)を使用して、例59、ステップ(g)の手順に従って調製した。収量:8g(93%)。
(d)N−(3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボキサミド
副表題化合物は、tert−ブチルN−[5−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバメート(2.09g;7.20mmol)、1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボン酸(1.11g;7.20mmol)、HBTU(2.73g;7.20mmol)、TEA(2.19g;21.6mmol)、DMF(25mL)、TFA(10mL)およびDCM(50mL)を使用して、例72、ステップ(c)および例72、ステップ(d)の手順に従って調製した。収量:1.8g(77%)。
(e)N−(4−トリフルオロメチル−3−イソチオシアナト−ベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(3−アミノ−4−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボキサミド(1.60g;4.90mmol)、ジ−(2−ピリジル)チオノカーボネート(1.71g;7.36mmol)およびTHF(40mL)の混合物を、圧力管中で2日間60℃にて撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:1.29g(72%)。
表題化合物は、N−(4−トリフルオロメチル−3−イソチオシアナト−ベンジル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(184mg;0.50mmol)、5−アミノ−N−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)ベンズアミド(200mg;0.50mmol)、DIC(63mg;0.50mmol)およびDMF(4mL)を使用して、例72、ステップ(a)の手順に従って調製した。収量:59mg(16%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.62 (0.57H, s, 主互変異性体) 10.09-9.96 (1H, m) 8.47-8.41 (0.38H, m, 副互変異性体) 8.36-8.28 (1H, m) 7.72-7.61 (3H, m) 7.58-7.47 (3H, m) 7.36-7.28 (1H, m) 7.12-6.84 (2H, m) 6.67-6.35 (1H, m) 4.58-4.45 (2H, m) 4.34-4.25 (2H, m) 3.64 (0.96H, s, 副互変異性体) 3.41 (1.93H, s, 主互変異性体) 1.31-1.17 (4H, m). MS m/z: 734, 736 [M+H]+.
[実施例84]
濃H2SO4(42mL)中の4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル(4.62g;29.7mmol)の混合物を、濃HNO3(3.9mL)で1〜2℃にて滴下で処理した。1〜2℃で2時間撹拌した後、混合物を氷に注ぎ、濾過し、副表題化合物を得た。収量:5.18g(87%)。
(b)4−クロロ−2−フルオロ−5−イソチオシアナトベンゾニトリル
H2を、THF(50mL)中の4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(1.0g;5.0mmol)およびRa−Ni(29mg、0.50mmol)の混合物に6時間通過させた。セライトを通して混合物を濾過した。CSCl2(2.29g;19.9mmol)、K2CO3(3.45g;25.0mmol)を加え、このように得られた混合物をrtで一晩撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量:840mg(79%)。
(c)2−[(2−クロロ−5−シアノ−4−フルオロフェニル)−アミノ]−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
副表題化合物は、4−クロロ−2−フルオロ−5−イソチオシアナトベンゾニトリル(270mg;1.27mmol)、5−アミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−N−((trans)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ベンズアミド[502mg;1.27mmol、例66、ステップ(f+g)と同様に4−trans−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンおよび2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−5−ニトロ安息香酸から調製]、DIC(160mg;1.27mmol)およびDMF(10mL)を使用して、例72、ステップ(a)の手順に従って調製した。収量:210mg(29%)。
(d)2−[5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロ−フェニル]アミノ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
副表題化合物は、2−[(2−クロロ−5−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−アミノ]−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(210mg;0.37mmol)、Ra−Ni(3mg)、H2(5atm)およびTHF(10mL)を使用して、例3dに従って調製した。収量:150mg(70%)。
(e)2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−{[(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)アミノ]メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
表題化合物は、2−[5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロ−フェニル]アミノ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(150mg;0.26mmol)、1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボン酸(40mg;0.26mmol)、HBTU(99mg;0.26mmol)、TEA(53mg;0.52mmol)およびDMF(4mL)を使用して、例72、ステップ(c)の手順に従って調製した。収量:39mg(21%)。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.40 (1H, t, J=5.8 Hz) 8.32 (1H, s) 7.90-7.82 (2H, m) 7.78-7.74 (1H, m) 7.44 (1H, d, J=9.6 Hz) 7.23-7.19 (1H, m) 6.63-6.34 (1H, m) 4.51-4.40 (2H, m) 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.78-3.65 (4H, m) 2.28-2.17 (1H, m) 2.03-1.97 (2H, m) 1.91-1.85 (2H, m) 1.39-1.19 (8H, m). MS m/z: 714, 716 [M+H]+.
メチルアミンのTHF(11.5ml、23.0mmol)溶液(2N)を、20mlのTHF中のエチル−2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゾエート(2.50g、10.8mmol)に−5℃で加え、冷却槽を除去した。15分後室温で、混合物を真空中で濃縮し、50mlのDCMを加え、有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空中で濃縮した後、粗生成物をエタノールで粉砕し、結晶性生成物を得た。
収量:1.72g(66%);MS m/z:243[M+H]+。
(b)エチル2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルアミノ−5−ニトロ−ベンゾエート
KOtBu(0.26g、95%、2.39mmol)を、2,2−ジフルオロエタノール(0.16ml、2.48mmol)および10mlのTHFの混合物に加えた。それを15分間撹拌し、エチル2−フルオロ−4−メチルアミノ−5−ニトロ−ベンゾエート(0.40g、1.65mmol)を加え、3日間撹拌した。混合物を水で希釈し、真空中で濃縮し、粗生成物を濾過によって集めた。
収量:0.47g(94%);TLC:シリカゲル、PE/EtOAc60:40、Rf=0.35。
(c)エチル2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルアミノ−5−アミノ−ベンゾエート
エチル2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルアミノ−5−ニトロ−ベンゾエート(0.47g、1.54mmol)を、15mlのMeOH中の10%Pd/C(50mg)で18時間水素化し(50psiのH2)、濾過し、濃縮した。
収量:0.35g(83%);TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.4。
(d)エチル2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブチルカルボニル)アミノ]メチル}フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート
副表題化合物は、例72aと同様に、DMF中のDICを用いてrtにて、エチル2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−メチルアミノ−5−アミノ−ベンゾエートおよびN−(4−クロロ−3−イソチオシアナトベンジル)−2,2−ジメチルプロピオンアミドから調製した。粗材料を、次のステップにおいて直接使用した。
(e)2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブチルカルボニル)アミノ]メチル}フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸
副表題化合物は、例2gと同様に、NaOHを用いて、粗エチル2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブチルカルボニル)アミノ]メチル}フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレートから調製した。
収量:(2ステップについて85%);TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.2。MS m/z:495/497[M+H]+。
(f)N−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブチルカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
表題化合物は、例3eと同様に、THF中のHATUおよびTEAを用いて、2−(2−クロロ−5−{[(tert−ブチルカルボニル)アミノ]メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸および3−クロロ−4−フルオロ−アニリンから調製し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:(57%);
TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.2。HPLC Rt=1.40分(方法A)
MS m/z:622/624[M+H]+。
30mlのTHF中の3−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(5.32g、21mmol)を、30mlの濃アンモニアに滴下で添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、沈殿物を水で洗浄した。
収量:3.05g(62%);MS m/z:233[M+H]-。TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.3。
(b)3−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルアミン
ボランのTHF(51ml、51mmol)溶液(1M)を、50mlのTHF中の3−ニトロ−4−トリフルオロメチル−安息香酸アミド(3.00g、12.8mmol)に0℃で加え、それを3日間撹拌した。メタノールを注意深く加え、それをrtで30分間、および還流させながら2時間撹拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、NaOHを加え(pH8)、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗副表題化合物を得た。
(c)tert−ブチル−N−(3−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)カルバメート
副表題化合物は、例2aと同様に、ジ−tertブチル−ジカーボネートを用いて、粗3−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから調製した。
TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.73。MS m/z:321[M+H]+。
(d)tert−ブチル−N−(3−アミノ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)カルバメート
副表題化合物は、例2bと同様に、粉末化した鉄を用いて、tert−ブチル−N−(3−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)カルバメートから調製した。
TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.51。MS m/z:291[M+H]+。
(e)tert−ブチル−N−(3−イソチオシアナト−4−トリフルオロメチル−ベンジル)カルバメート
副表題化合物は、例1dと同様に、1,1’−チオカルボニルジ−2−ピリドンを用いて、tert−ブチル−N−(3−アミノ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)カルバメートから調製した。
収量:86%;TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.8。
(f)N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−2−メトキシ−4−アミノ−5−ニトロ安息香酸アミド
副表題化合物は、例3eと同様に、DMF中のTBTUおよびTEAを用いて、2−メトキシ−4−アミノ−5−ニトロ安息香酸およびtrans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから調製した。収量:定量的;TLC:シリカゲル、DCM/EtOH9:1、Rf=0.68。
(g)N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−2−メトキシ−4,5−ジアミノ安息香酸アミド
副表題化合物は、例59gと同様に、Ra−Niを用いて、N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−2−メトキシ−4−アミノ−5−ニトロ安息香酸アミドから調製した。
収量:99%;TLC:シリカゲル、DCM/EtOH9:1、Rf=0.40。
(h)2−({5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−6−メトキシ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
表題化合物は、例72aと同様に、DICを用いて、N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−2−メトキシ−4,5−ジアミノ安息香酸アミドおよびtert−ブチル−N−(3−イソチオシアナト−4−トリフルオロメチル−ベンジル)カルバメートから調製した。
収量:77%;TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.3。MS m/z:630[M+H]+。
[実施例92]
表題化合物は、例2eと同様に、2−({5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−6−メトキシ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミドおよびTHF中の6MのHClから調製した。
収量:76%;TLC:シリカゲル、DCM/EtOH/NH3aq90:10:1、Rf=0.2。MS m/z:530[M+H]+。
(b)2−(5−{[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)アミノ]メチル}−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−6−メトキシ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
表題化合物は、例3eと同様に、TBTU、およびTHF中のTEAを用いて、2−(5−アミノメチル−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−6−メトキシ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミドおよび2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸から調製した。
収量:70%;HPLC Rt=1.38分(方法A)。TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5:1、Rf=0.3。MS m/z:755[M+H]+。
(c)2−({5−[(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピオニル)アミノ]メチル}−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−6−メトキシ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
表題化合物は、例2eと同様に、2−(5−{[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)アミノ]メチル}−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−6−メトキシ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミドおよびTHF中の6MのHClから調製した。
収量:99%;HPLC Rt=1.23分(方法A)。TLC:シリカゲル、DCM/EtOH/NH3水溶液95:5:1、Rf=0.55。MS m/z:655[M+H]+。
表題化合物は、例2eと同様に、tert−ブチル−N−(3−アミノ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)カルバメートおよびTHF中の6MのHClから調製した。
収量:99%;HPLC Rt=0.68分(方法A)。MS m/z:191[M+H]+。
(b)N−(3−アミノ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピバロイルアミド
副表題化合物は、例1bと同様に、TEAを用いて、3−アミノ−4−トリフルオロメチル−ベンジルアミンおよびピバロイルクロリドから調製した。
収量:96%;HPLC Rt=1.31分(方法A)。MS m/z:275[M+H]+。
(c)N−(3−イソチオシアナト−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピバロイルアミド
副表題化合物は、例1dと同様に、1,1’−チオカルボニルジ−2−ピリドンを用い、N−(3−アミノ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピバロイルアミドから調製した。
収量:72%;TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.75。
(d)5−ニトロ−2−フルオロ−4−(メチルアミノ)−N−(trans−4−トリフルオロメチル.シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミド
副表題化合物は、例3eと同様に、DIPEAおよびTBTUを用いて、4−trans−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンおよび2−フルオロ−4−(メチルアミノ)−5−ニトロ安息香酸から調製した。
収量:70%;HPLC Rt=1.44分(方法A)。MS m/z:364[M+H]+。
(e)5−ニトロ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミド
副表題化合物は、例86bと同様に、KOtBuを用いて、5−ニトロ−2−フルオロ−4−(メチルアミノ)−N−(trans−4−トリフルオロメチル.シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミドおよび2,2−ジフルオロエタノールから調製した。
収量:89%;HPLC Rt=1.47分(方法A)。MS m/z:426[M+H]+。
(f)5−アミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミド
副表題化合物は、例86cと同様に、5−ニトロ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミド、水素およびPd/Cから調製した。
収量:98%;HPLC Rt=1.24分(方法A)。MS m/z:396[M+H]+。
(g)N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−1−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−5−{[(tert−ブチルカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
副表題化合物は、例72aと同様に、5−アミノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−(メチルアミノ)−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミドおよびN−(3−イソチオシアナト−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピバロイルアミドから調製した。
収量:51%;HPLC Rt=1.38分(方法A)。MS m/z:678[M+H]+。TLC:シリカゲル、DCM/EtOH95:5、Rf=0.3。
副表題化合物は、例1bと同様に、TEAを用いて、3−アミノ−4−メトキシ−ベンジルアミンおよびピバロイルクロリドから調製した。収量:30%;MS m/z:237[M+H]+。
(b)N−(3−イソチオシアナト−4−メトキシ−ベンジル)−ピバロイルアミド
副表題化合物は、例1dと同様に、1,1’−チオカルボニルジ−2−ピリドンを用いて、N−(3−アミノ−4−メトキシ−ベンジル)−ピバロイルアミドから調製した。
収量:99%;MS m/z:279[M+H]+。
(c)5−ニトロ−2−クロロ−4−フルオロ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミド
副表題化合物は、例70aによって、2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(塩化チオニルで相当する酸塩化物に変換した)および4−trans−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから調製した。
収量:100%;MS m/z:369[M+H]+。
(d)5−ニトロ−2−クロロ−4−アミノ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミド
濃アンモニア(0.8ml)を、5−ニトロ−2−クロロ−4−フルオロ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミド(0.20g、0.54mmol)および10mlのTHFの混合物に−10℃で少しずつ加え、それを室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で粉砕し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させ、粗副表題化合物を得た(MS m/z:366[M+H]+)。
(e)4,5−ジアミノ−2−クロロ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミド
5−ニトロ−2−クロロ−4−アミノ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミドを、例66gと同様に、Ra−Niで水素化した。粗材料を、それ以上精製することなく直接使用した。
(f)N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−2−(2−メトキシ−5−{[(tert−ブチルカルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルアミノ)−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アミド
化合物を、例72aと同様に、4,5−ジアミノ−2−クロロ−N−(trans−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−1−イル)−ベンズアミドおよびN−(3−イソチオシアナト−4−メトキシ−ベンジル)−ピバロイルアミドから調製した。
収量:32%;MS m/z:580[M+H]+。
[実施例100]
Claims (18)
- 一般式Iの化合物
他方は、−N=を表し、
Z1、Z2およびZ3の1つは、独立に、−C(R7)=または−N=を表し、
Z1、Z2およびZ3の他の2つは、−C(R7)=を表し、
Q2、Q3およびQ4は、各々、−C(R2)=、−C(R3)=および−C(R4)=を表し、
あるいはQ2、Q3またはQ4の任意の1つまたは2つは、代わりにおよび独立に、−N=を表してもよく、
R1は、ハロ、OH、−CN;C1-3アルキル、C2-6アルキニル、OC1-3アルキルを表し、これらの後者の3個の基は、フルオロ、−CN、=O、OH、−OCH3、−OCF3から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R2、R3およびR4は、独立に、水素、ハロ、−CN;C1-3アルキル、OC1-3アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、フルオロ、−CN、=O、OH、−OCH3、−OCF3から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ra、Rbは、独立に、水素、C1-3アルキルを表し、
あるいは両方はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-7シクロアルキレン環、または4〜6員のヘテロシクロアルキレン環を形成し、
Rcは、水素またはC1-3アルキルを表し、
Wは、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−、または−C(O)NRd−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−NRc−部分の窒素に結合しており、
Rdは、水素またはC1-3アルキルを表し、
Mは、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル(これらの基の両方は、フルオロ、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)、
C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル−C0-2アルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクロアルキル(これらの基の全ては、ハロ、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、
C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)]を表し、
R5は、水素;またはC1-3アルキルを表し、
R6は、水素;C1-5アルキル、C3-6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキルまたはC3-7シクロアルキル−C0-2アルキル(これらの後者の4個の基は、フルオロ、−CN、=O、C1-3アルキル、−OH、−OC1-3アルキル、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
各R7は、独立に、水素、ハロ、−CN、C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル−O−、C3-7シクロアルキル−C0-2アルキル−O−、4〜7員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキル−O−(これらの後者の6個の基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、フルオロ、−CN、=O、OH、−OC1-3アルキル、−NH2、−NH−C1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で、あるいは1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1個または複数のC1-3アルキル基で置換されていてもよい)、
あるいは
アリールまたはヘテロアリール(これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、−OC1-3アルキル(これらの後者の2個の基において、アルキルフラグメントは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる)を表し、
Lは、−C(O)N(R8)−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−N(R8)C(O)N(R8)−、−OC(O)N(R8)−または−N(R8)C(O)O−を表し、
Aは、水素、C1-8アルキル、C3-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-3アルキル−、C3-8シクロアルキル−C0-3アルキル−、4〜7員のヘテロシクロアルキル−C0-3アルキル−、ヘテロアリール−C1-3アルキル−を表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、R9bから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
あるいは
A−L−は一緒になって、下記の基の1つを表し、
Vは、結合、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−を表し、後者のアルキレン基の各々において、1個のメチレン[−(CH2)−]単位は、酸素原子、−NH−または−N(C1-3アルキル)−基で置き換えられていてもよく、各メチレン単位は、独立に、下記の基の1個または2個:フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルで置換されていてもよく、
各R8は、独立に、水素、またはC1-3アルキルを表し、
各R9aは、独立に、フルオロ、−OH、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル(これらの後者の4個の基において、アルキルフラグメントは、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、あるいはアリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]を表し、
各R9bは、独立に、ハロ、−OH、−CN、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール[これらの後者の2個の基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]、C1-7アルキル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル(これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、−OH、OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表す]、
またはその塩。 - Wが、−C(O)−、−S(O)2−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−NRc−部分の窒素に結合している、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- Mが、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル(これらの基の両方は、フルオロ、−OH、−CN、−NH2、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、アリール[これらの後者のアリール基は、ハロ、OH、−CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル(これらの後者の2個のアルキル基は、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていることができる]から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)、
C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル−C0-2−アルキル(これらの後者のアルキルおよびシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、=O、−NH2、−NH(C1-3アルキル)、−N(C1-3アルキル)2、−OH、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、4〜7員のヘテロシクロアルキル(これらの基の全ては、ハロ、−CN、−OC1-3アルキル、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、(これらの後者のアルキルおよびシクロアルキル基は、フルオロ、−CN、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。 - R6が、水素;C1-5アルキル、C3-5シクロアルキル−C0-1アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、フルオロ、−OCH3、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- R2、R3およびR4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ−または−CH3(1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)を表す、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- Lが、−C(O)NH−または−S(O)2NH−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して9員の縮合複素芳香族骨格に結合している、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 各R7が、水素、ハロ、C1-5アルキル−O−、C3-5シクロアルキル−C0-2アルキル−O−、4〜5員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキル−O−(これらの後者の3個の基において、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、フルオロ、−OC1-3アルキルから選択される1個または複数の置換基で、あるいは1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい1個または複数のC1-3アルキル基で置換されていてもよい)を表す、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- Aが、水素、C1-6アルキル、C3-6アルキニル、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、C3-6シクロアルキル−C0-2アルキル−、4〜6員のヘテロシクロアルキル−C0-2アルキル、フェニル−C1-3アルキル−、5〜6員のヘテロアリール−C1-3アルキルを表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、フェニル、チエニルおよびピリジルフラグメントは、R9bから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
各R9aが、独立に、フルオロ、フェニル、C1-2アルキル、−OC1-4アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各R9bが、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-2アルキル、−OC1-2アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、1個または複数のフルオロで置換されていてもよい、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。 - Mが、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル(これらの基の全ては、フルオロ、−OH、−CN、−NH2、フェニル、−CF3、C1-2アルキル、C3-5シクロアルキル−C0-1アルキルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよい);またはフェニル、5〜6員のヘテロアリール(これらの両方は、フルオロ、クロロ、メチル、−CF3、−OCH3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物であって、下記式Ie
Aは、水素、C1-6アルキル、フェニルプロパルギル、フェニル、C3-6シクロアルキル−C0-2アルキル−、テトラヒドロフラニル−C0-2アルキル、ピロリジニル−C0-2アルキル、ピペリジン−C0-2アルキル、ピリジル−C1-2アルキル−を表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルおよびピリジルフラグメントは、R9bから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各R9aは、独立に、フルオロ、C1-2アルキル、−OC1-4アルキルを表し、これらの後者の2個の基において、アルキルフラグメントは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各R9bは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
Lは、−C(O)NH−または−S(O)2NH−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して9員の縮合複素芳香族骨格に結合しており、
Wは、−C(O)−、−S(O)2−を表し、
Mは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル(これらの後者の2個の基は、フルオロ、−OH、−CN、−NH2、フェニル、CF3、C1-2アルキル、シクロプロピル−メチルから選択される1個または複数の基で置換されていてもよい)を表し、
あるいは
オキセタニルまたはテトラヒドロフラニル(これらの基の両方は、CH3−基で置換されていてもよい);あるいはフェニル、チエニル(これらの両方は、フルオロまたはクロロから独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、CH3、CH2F、CHF2、CF3、−OCH3を表し、
R4は、水素またはフルオロを表し、
R6は、水素、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル−C0-1アルキルを表し、これらの後者の2個の基は、フルオロ、−OCH3、−NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R7-Z2は、水素、ハロ、−OC1-5アルキルを表し、この後者の基のうち、アルキルは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
R7-Z1およびR7-Z3は、独立に、水素またはフルオロを表す]
を有する前記化合物、
またはその塩。 - 請求項1から15までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症性疾患および関連する状態の予防および/または治療において使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 治療および/または予防される状態が疼痛である、請求項17に記載の医薬組成物。
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