KR20110123764A

KR20110123764A - 소염제로서의 ３Ｈ―이미다조［４，５－ｃ］피리딘－６－카복스아미드

Info

Publication number: KR20110123764A
Application number: KR1020117020598A
Authority: KR
Inventors: 롤란트 파우; 키르슈텐 아른트; 헨리 도드스; 클라우스 클린더; 라이문트 퀼처; 디미트리스 루브릭스; 위르겐 마크; 벤야민 펠크만; 헨닝 프리프케; 로베르트 뢴; 디르크 스텐캄프; 에드가르스 수나
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2009-03-05
Filing date: 2010-03-05
Publication date: 2011-11-15
Also published as: PT2403852E; AR075789A1; JP5433708B2; RS53757B1; CA2753149A1; CY1115959T1; AU2010220263B2; GEP20146034B; CN102341395A; EA020282B1; AU2010220263A1; TWI466869B; JP2012519205A; EA201101243A1; US20130303571A1; AP2806A; TN2011000446A1; IL214033A0; MY161092A; CL2011002180A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R⁵, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³은 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
당해 화합물은 염증성 질환 및 관련 상태를 치료 및/또는 예방하는데, 특히 통증을 치료 및/또는 예방하는데 강력한 유용성을 갖는다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 약물로서의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

Description

소염제로서의 ３Ｈ―이미다조［４，５－ｃ］피리딘－６－카복스아미드 {3H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents}

본 발명은 마이크로솜 프로스타글란딘 E₂ 신타제-1(mPGES-1)의 억제제인 신규 화합물, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 염증성 질환 및 관련 상태의 치료 및/또는 예방용 약물로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

성질상 염증성인 다수의 급성 및 만성 질환/장애가 있으며, 이들은 류마티스 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 내장계 질환, 예를 들어, 염증성 장 증후군, 자가면역 질환, 예를 들어, 홍반성 낭창, 폐 질환, 예를 들어, 천식 및 COPD를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 비스테로이드성 소염제(NSAID) 및 사이클로옥시게나제(COX)-2 억제제를 사용하는 현재의 치료는 효능이 있지만, 위장 및 심혈관 부작용 유병율(prevalence)을 나타낸다. 개선된 부작용 프로파일을 갖는 등가의 효능을 나타내는 신규한 치료 선택이 매우 필요하다.

NSAID 및 COX-2 억제제는 COX 효소의 동형 중의 하나 또는 둘 다의 억제를 통해 염증 및 통증을 감소시킨다. 사이클로옥시게나제(COX) 효소는 두 가지 형태로 존재하는데, 하나는 다수의 세포 및 조직에서 구성적으로 발현되고(COX-1), 다른 하나는 대부분의 세포 및 조직에서 염증 반응 동안 사이토킨과 같은 전염증성(pro-inflammatory) 자극에 의해 유도된다(COX-2). COX는 아라키돈산을 불안정한 중간체인 프로스타글란딘 H₂(PGH₂)로 대사시킨다. PGH₂는 PGE₂, PGF₂ _α, PGD₂, 프로스타사이클린 및 트롬복산 A₂를 포함하는 기타의 프로스타글란딘으로 추가로 대사된다. 이들 아라키돈산 대사물들은 전염증성 효과를 포함하는 현저한 생리학적 및 병리생리학적 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 특히 PGE₂는 강력한 전염증성 매개체인 것으로 알려져 있으며, 또한 발열, 염증 및 통증을 유도하는 것으로도 알려져 있다. 따라서, PGE₂의 형성을 억제하기 위한 목적으로 "NSAID"(비-스테로이드성 소염제) 및 "콕시브(coxib)"(선택적 COX-2 억제제)를 포함하는 다수의 약물들이 개발되어 왔다. 이들 약물들은 주로 COX-1 및/또는 COX-2의 억제에 의해 작용하여 PGE₂의 형성을 감소시킨다.

그러나, COX의 억제는 일부가 유리한 특성을 갖는 것으로 알려진 PGH₂의 모든 대사물들 하향스트림의 형성을 감소시킨다는 단점을 갖는다. 따라서, 상기 관점에서, COX의 억제에 의해 작용하는 약물들은 불리한 생물학적 효과를 일으키는 것으로 알려져 있고/그럴 것으로 추정된다.

예를 들면, NSAID에 의한 COX의 비-선택적 억제는 위장 부작용을 일으키거나 혈소판 기능 및 신장 기능에 영향을 미칠 수 있다. 심지어 콕시브에 의한 COX-2의 선택적 억제는 이러한 위장 부작용을 감소시키면서 심혈관 문제를 일으키는 것으로 고려된다.

따라서, 앞서 언급된 부작용을 일으키지 않는 대안적인 염증 질환 치료는 임상에서 대단히 유리할 것이다. 특히, PGH₂의 전염증성 매개체 PGE₂로의 변환을 바람직하게는 선택적으로 억제하는 약물은 기타의 유리한 아라키돈산 대사물들의 형성의 상응하는 감소 없이 염증 반응을 감소시킬 것으로 예상된다. 따라서, 상기 억제는 앞서 언급된 바람직하지 않은 부작용을 완화시킬 것으로 예상된다.

PGH₂는 프로스타글란딘 E 신타제(PGES)에 의해 PGE₂로 변환시킬 수 있다. 두 가지의 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제(mPGES-1 및 mPGES-2)와 하나의 세포질 프로스타글란딘 E 신타제(cPGES)가 기술되어 있다.

류코트리엔(LT)은 COX/PGES 경로에 있는 것들과는 구별되는 효소 집단에 의해 아라키돈산으로부터 형성된다. 류코트리엔 B₄는 강력한 전염증성 매개체인 것으로 알려져 있고, 시스테이닐-함유 류코트리엔 C₄, D₄ 및 E₄(CysLT)는 주로 매우 강력한 기관지수축제이며, 따라서 천식의 병리생물학과 관련이 있다. CysLT의 생물학적 활성은 CysLT₁ 및 CysLT₂로 지칭되는 2개의 수용체를 통해 매개된다. 스테로이드에 대한 대체물로서, 류코트리엔 수용체 길항제(LTRa)가 천식 치료에서 개발되어 왔다. 이들 약물들은 경구로 제공될 수 있지만 염증을 만족스럽게 억제하지는 못한다. 현재 사용되고 있는 LTRa는 CysLT₁에 대해 매우 선택적이다. CysLT 수용체 둘 다의 활성을 감소시킬 수 있다면 천식 및 가능하게는 COPD의 더 우수한 억제를 달성할 수 있다고 추측할 수 있다. 이는 비선택적 LTRa의 개발을 통해서 및 CysLT의 합성에 관여하는 단백질, 예를 들면, 효소의 활성을 억제하여 달성될 수 있다. 이들 단백질들 중에서는, 5-리폭시게나제, 5-리폭시게나제-활성화 단백질(FLAP) 및 류코트리엔 C₄ 신타제를 언급할 수 있다. FLAP 억제제는 또한 전염증성 LTB₄의 형성을 감소시킬 것이다.

mPGES-1, FLAP 및 류코트리엔 C₄ 신타제는 에이코사노이드와 글루타티온 대사에서의 막-관련 단백질(MAPEG) 부류에 속한다. 상기 부류의 또다른 구성원으로는 마이크로솜 글루타티온 S-트랜스퍼라제(MGST1, MGST2 및 MGST3)가 포함된다[참조: P.-J. Jacobsson et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)]. MAPEG 중의 하나에 대한 길항제로서 제조된 화합물은 다른 부류 구성원에 대해 억제 활성을 나타낼 수도 있다는 것이 익히 공지되어 있다[참조: J. H Hutchinson et al., J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) and D. Claveau et al., J. Immunol. 170, 4738 (2003)]. 상기 문헌 중 전자의 것은 또한 이러한 화합물들이 아라키돈산 캐스케이드에서 MAPEG 부류에 속하지 않는 단백질, 예를 들면, 5-리폭시게나제와 현저한 가교 반응성을 나타낼 수도 있다고 기술하고 있다.

따라서, mPGES-1의 작용을 억제함으로써 특정 아라키돈산 대사물 PGE₂의 형성을 감소시킬 수 있는 제제는 염증 치료에 유익한 경향이 있다. 또한, 류코트리엔의 합성에 관련된 단백질들의 작용을 억제할 수 있는 제제도 천식 및 COPD 치료에 유익한 경향이 있다.

mPGES-1 억제제는, 이들의 소염 효과 이외에도, 예를 들면, 국제 특허 출원 제WO 2007/124589호에 기술된 바와 같이 신생물을 치료 또는 예방하는데 잠재적 용도를 갖는 것으로도 알려져 있다. 이를 뒷받침하는 근거는 PGE2의 생성이 신생물의 형성, 성장 및/또는 전이를 촉진시키는 것으로 고려된다는 사실로부터 기인할 수 있다. mPGES-1은 양성 및 암성 신생물에서 COX-2와 함께 종종 발현되기 때문에, (COX-2보다는) mPGES-1의 억제가 PGE2의 감소를 일으킬 수 있고, 따라서 mPGES-1 억제제는 양성 또는 악성 신생물의 치료에 유용할 수 있다.

본 명세서에서 명백히 먼저 공개된 문헌의 열거 또는 논의가 반드시 상기 문헌이 최신 기술의 일부이거나 보통의 일반적 지식임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

발명의 상세한 설명

제1 양태에서, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 제공된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X 및 Y 중의 하나는 -N(R⁶)-이고; 나머지는 -N=이고;

Z¹, Z² 및 Z³ 중의 하나는 독립적으로 -C(R⁷)= 또는 -N=이고; Z¹, Z² 및 Z³ 중의 나머지 둘은 -C(R⁷)=이고;

Q², Q³ 및 Q⁴는 각각 -C(R²)=, -C(R³)= 및 -C(R⁴)=이거나; Q², Q³ 또는 Q⁴ 중의 어느 하나 또는 둘은 교대로 및 독립적으로 -N=이고;

R¹은 할로, OH, -CN; C₁ _-3 알킬, C₂ _-6 알키닐, OC₁ _-3 알킬이고, 후자의 세 그룹은 플루오로, -CN, =O, OH, -OCH₃, -OCF₃으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로, -CN; C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬이고, 후자의 두 그룹은 플루오로, -CN, =O, OH, -OCH₃, -OCF₃으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C₁ _-3 알킬이거나, R^a 및 R^b 둘 다는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C₃ _-7 사이클로알킬렌 환 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬렌 환을 형성하고;

R^c는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;

W는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, 또는 -C(O)NR^d-이고, 이들 그룹은 탄소 또는 황원자를 통해 -NR^c- 잔기의 질소에 결합되고;

R^d는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;

M은 C_1-7 알킬, C_3-7 사이클로알킬이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC_1-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬-C₀ _-2 알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C₀ _-2 알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; M은 아릴, 헤테로아릴, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 그룹 모두는 할로, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC₁ _-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, -OC_1-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;

R⁶은 수소; C₁ _-5 알킬, C₃ _-6 알키닐, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C₀ _-2알킬 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬-C₀ _-2알킬(여기서, 후자의 네 그룹은 플루오로, -CN, =O, C₁ _-3 알킬, -OH, -OC₁ _-3 알킬, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이고;

각각의 R⁷은 독립적으로

수소, 할로, -CN, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-5 알킬-O-, C₃ _- ₇사이클로알킬-C₀ _-2알킬-O-, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_0-2알킬-O-(여기서, 후자의 여섯 그룹에서, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, OH, -OC₁ _-3 알킬, -NH₂, -NH-C₁ _-3 알킬, N(C_1-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 상기 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환될 수 있는 하나 이상의 C₁ _-3 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된다)이거나;

아릴 또는 헤테로아릴이고, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, -OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 그룹의 알킬 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

L은 -C(O)N(R⁸)-, -N(R⁸)C(O)-, -S(O)₂N(R⁸)-, -N(R⁸)S(O)₂-, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)-, -OC(O)N(R⁸)- 또는 -N(R⁸)C(O)O-이고;

A는 수소, C₁ _-8 알킬, C₃ _-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _- ₃알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬-C₀ _- ₃알킬-, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C₀ _- ₃알킬-, 헤테로아릴-C₁ _- ₃알킬-이고, 상기 그룹들에서 알킬-, 알키닐-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편은 R^9a로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴 단편은 R^9b로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;

A-L-은 함께 다음 그룹들 중의 하나이고:

여기서,

V는 결합, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-이고, 후자의 알킬렌 그룹들 각각에서, 하나의 메틸렌[-(CH₂)-] 단위는 산소원자, -NH- 또는 -N(C₁ _-3 알킬)- 그룹으로 임의로 대체될 수 있고, 각각의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 하기 그룹들: 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _- ₃알킬 중의 하나 또는 두 개로 치환될 수 있고;

각각의 R⁸은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _-3 알킬이고;

각각의 R^9a는 독립적으로 플루오로, -OH, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C_1-3 알킬)₂, -OC₁ _- ₆알킬, C₁ _-6알킬(여기서, 후자의 네 그룹의 알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다) 또는 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]이고;

각각의 R^9b는 독립적으로 할로, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC_1-3 알킬, -SC₁ _-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C_1-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C_1-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, OC₁ _- ₃알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이다.

제2 양태에서, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 제공된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X 및 Y 중의 하나는 -N(R⁶)-이고; 나머지는 -N=이고;

R^c는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;

W는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, 또는 -C(O)NR^c-이고, 이들 그룹은 탄소 또는 황원자를 통해 -NR^c- 잔기의 질소에 결합되고;

M은 C_1-7 알킬, C_3-7 사이클로알킬이고, 이들 둘 다는 치환되지 않거나 하나 이상의 플루오로 원자로 치환되거나; M은 C_1-7 알킬, C_3-7 사이클로알킬이고, 이들 그룹 둘 다는 -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC₁ _-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나; M은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬이고, 이들 그룹 모두는 할로, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C_1-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC₁ _-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R⁵는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;

R⁶은 수소; C₁ _-3 알킬, C₃ _-6 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고, 후자의 네 그룹은 플루오로, -CN, =O, C₁ _-3 알킬, -OC₁ _-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

각각의 R⁷은 독립적으로

수소, 할로, -CN, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, -OC₁ _-3 알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OC₃ _-7헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 그룹의 알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, OH, -OC₁ _-3 알킬, -NH₂, -NH-C₁ _-3 알킬, -N(C₁ _-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이거나;

아릴 또는 헤테로아릴이고, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, -OC_1-3 알킬(여기서, 후자 두 그룹에서 알킬 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

A는 C₁ _-8 알킬, C₃ _-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _- ₃알킬렌, C₃ _- ₈사이클로알킬-C₀ _- ₃알킬렌, 헤테로사이클로알킬-C₀ _- ₃알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₃알킬렌이고, 상기 그룹들에서 알킬-, 알키닐-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편은 R^9a로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴 단편은 R^9b로 임의로 치환되거나;

A-L-은 함께 다음 그룹들 중의 하나이고:

여기서,

V는 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-이고, 후자의 알킬렌 그룹들 각각에서, 하나의 메틸렌[-(CH₂)-] 단위는 산소원자, -NH- 또는 -N(C₁ _-3 알킬)- 그룹으로 임의로 대체될 수 있고, 각각의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 하기 그룹들: 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _- ₃알킬 중의 하나 또는 두 개로 치환될 수 있고;

각각의 R⁸은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _-3 알킬이고;

각각의 R^9a는 독립적으로 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -OH, C₁ _-3 알킬, -OC₁ _-3 알킬, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂이고, 후자의 세 그룹에서, 알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

각각의 R^9b는 독립적으로 할로, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC_1-3 알킬 , -SC₁ _-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C_1-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C_1-3 알킬)₂, -OH, OC₁ _- ₃알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이다.

본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 Ia

상기 화학식 Ia에서,

A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R⁶, R^a, R^b, R^c, W, Z¹, Z², Z³은 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 Ib

상기 화학식 Ib에서,

A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W는 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ic의 화합물인 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 Ic

상기 화학식 Ic에서,

A, L, M, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^a, R^b, R^c, W, Z¹, Z², Z³은 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 추가의 양태는 화학식 Id의 화합물인 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 Id

상기 화학식 Id에서,

A, L, M, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W는 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

추가의 양태에서,

A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

W가 -C(O)-, -S(O)₂-이고, 이들 그룹이 탄소 또는 황원자를 통해 -NR^c- 잔기의 질소에 결합되는, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

A, L, Q², Q³, Q⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

M이 C_1-7 알킬, C_3-7 사이클로알킬이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로, -OH, -CN, -NH₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC₁ _-3 알킬, 아릴[여기서, 후자의 아릴 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬-C₀ _-2-알킬(여기서, 후자의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O,-NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; M이 아릴, 헤테로아릴, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 그룹 모두는 할로, -CN, -OC₁ _-3 알킬, C_1-7알킬, C₃ _-7 사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, -OC₁ _- ₃알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

R⁶이 수소, C₁ _-5 알킬, C₃ _- ₅사이클로알킬-C₀ _-1알킬이고, 후자의 두 그룹은 플루오로, -OCH₃, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R⁵, R⁶, R⁷, R^9a, R^9b, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

R², R³ 및 R⁴가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로-; 또는 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환된 -CH₃인, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

각각의 R^9a가 독립적으로 플루오로, -CN, C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬이고, 후자의 두 그룹에서 알킬 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;

각각의 R^9b가 독립적으로 할로, -CN, -OC₁ _-3 알킬, C₁ _-7알킬이고, 후자의 두 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

각각의 R^9a가 독립적으로 플루오로, -CN, C₁ _- ₃알킬, -OC₁ _- ₃알킬이고, 후자의 두 그룹에서 알킬 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;

추가의 양태에서,

A, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

L이 -C(O)N(R⁸)- 또는 -S(O)₂N(R⁸)-이고, 이들 그룹은 각각, 탄소 또는 황원자를 통해 9원 융합된 헤테로방향족 골격에 결합되거나;

A-L-이 함께 다음 그룹들 중의 하나이고;

여기서,

V는 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-이고, 후자의 알킬렌 그룹은 플루오로, -CN, -OC₁ _- ₃알킬 중의 하나 또는 둘로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

L이 -C(O)NH- 또는 -S(O)₂NH-이고, 이들 그룹은 각각, 탄소 또는 황원자를 통해 9원 융합된 헤테로방향족 골격에 결합되는, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

L, A, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

각각의 R⁷이 수소, 할로, C₁ _-5 알킬-O-, C₃ _- ₅사이클로알킬-C₀ _-2알킬-O-, 4 내지 5원 헤테로사이클로알킬-C₀ _-2알킬-O-(여기서, 후자의 세 그룹에서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 단편은 플루오로, -OC₁ _-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 상기 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환될 수 있는 하나 이상의 C₁ _-3 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된다)인, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

A가 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 알키닐, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₀ _- ₂알킬-, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C₀ _- ₂알킬, 페닐-C₁ _- ₃알킬-, 5 내지 6원 헤테로아릴-C₁ _- ₃알킬이고, 상기 그룹들에서 알킬-, 알키닐-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편은 R^9a로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐, 티에닐 및 피리딜 단편은 R^9b로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고,

각각의 R^9a가 독립적으로 플루오로, 페닐, C₁ _- ₂알킬, -OC₁ _- ₄알킬이고, 후자의 두 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고,

각각의 R^9b가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _-2 알킬, -OC₁ _-2 알킬이고, 후자의 두 그룹은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

M이 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 그룹은 플루오로, -OH, -CN, -NH₂, 페닐, -CF₃, C₁ _-2 알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-C₀ _-1 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; M이 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로, 클로로, 메틸, -CF₃, 메톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

R¹이 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _-2 알킬, C₁ _-2 알콕시이고, 후자의 두 그룹은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 양태에서,

A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, W, X, Y, Z¹, Z², Z³이 상기 양태 중의 어느 하나에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,

R^a, R^b 및 R^c가 수소인 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 추가의 양태는 화학식 Ie의 화합물인 화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 Ie

상기 화학식 Ie에서,

A는 수소, C₁ _-6 알킬, 페닐프로파길, 페닐, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₀ _- ₂알킬-, 테트라하이드로푸라닐-C₀ _- ₂알킬, 피롤리디닐-C₀ _- ₂알킬, 피페리딘-C₀ _- ₂알킬, 피리딜-C₁ _- ₂알킬-이고, 상기 그룹들에서 알킬-, 알키닐-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편은 R^9a로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 피리딜 단편은 R^9b로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

각각의 R^9a는 독립적으로 플루오로, C₁ _- ₂알킬, -OC₁ _- ₄알킬이고, 후자의 두 그룹에서 알킬 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;

각각의 R^9b는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모이고;

L은 -C(O)NH- 또는 -S(O)₂NH-이고, 이들 그룹은 각각, 탄소 또는 황원자를 통해 9원 융합된 헤테로방향족 골격에 결합되고;

W는 -C(O)-, -S(O)₂-이고;

M은 C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로, -OH, -CN, -NH₂, 페닐, CF₃, C₁ _-2 알킬, 사이클로프로필-메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; M은 옥세타닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들 그룹 둘 다는 CH₃-그룹으로 임의로 치환되거나; M은 페닐 또는 티에닐이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;

R¹은 플루오로, 클로로, 브로모, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, -OCH₃이고;

R⁴는 수소 또는 플루오로이고;

R⁶은 수소; C₁ _-3 알킬, C₃ _- ₅사이클로알킬-C₀ _-1 알킬이고, 후자의 두 그룹은 플루오로, -OCH₃, -NH(C_1-3 알킬), N(C_1-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R⁷ ^- ^Z2는 수소, 할로, -OC₁ _- ₅알킬이고, 후자의 그룹에서 알킬은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;

R⁷ ^- ^Z1 및 R⁷ ^- ^Z3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이다.

사용된 용어 및 정의

구절 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 사람 및 동물 조직과 접촉 사용하기에 적합하거나 기타 문제 또는 합병증이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 언급하기 위해 본원에 사용된다.

본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이들의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되는, 기재된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염기성 잔기, 예를 들어, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예를 들어, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 중의 적합한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시켜 제조할 수 있고; 일반적으로 비수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418]에서 찾을 수 있다.

본 명세서의 주제인 화합물 각각에 대한 약제학적 활성 염의 예는, 이에 제한되지 않고, 유기 및 무기의 산 및 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 제조되는 염을 포함한다. 바람직한 화합물이 염기성일 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 산으로부터 제조될 수 있다. 가장 바람직한 염을 선택할 경우, 또는 염 또는 중성 화합물이 사용되는지의 여부를 명확히 하기 위해서, 특성, 예를 들어, 생체이용성, 제조 용이성, 작업능 및 저장 수명을 특히 고려한다.

적합한 약제학적으로 허용되는 산은 아세트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, p-브로모페닐설폰산, 캄포르설폰산, 카본산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산(메실레이트), 무친산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되지 않고, 아세테이트, 벤조에이트, 하이드록시부티레이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 카프로에이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 인산이수소, 디니트로벤조에이트, 푸마레이트, 글루타미네이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 인산일수소, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 옥살레이트, 페닐부티레이트, 페닐프로프리오네이트, 포스페이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 프로판설포네이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 피로글루타미네이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 세박케이트, 수베레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 설포네이트, 타르트레이트, 트리플루오로아세테이트, 크실렌설포네이트 등을 포함한다.

"이성체": 이는 본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유할 수 있고, 따라서 이들이 라세미 형태로 또는 광학 활성 형태로 (즉, 이들의 상응하는 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태로) 분리될 수 있음을 인지할 수 있다.

특정 예에서, 화학식 I의 화합물의 에난티오머 또는 부분입체이성체는 다른 것과 비교하여 우수한 활성을 나타낼 수 있다. 필요할 경우, 부분입체이성체는 통상적인 방법, 예를 들어, 분별 결정화 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 부분입체이성체성 혼합물로부터 분리할 수 있다. 목적하는 에난티오머는 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법에 의해, 즉 라세미체화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에 적합한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해(즉, '키랄 풀' 방법); 적합한 출발 물질과 '키랄성 보조제'와의 반응, 이어서, 통상의 수단, 예를 들어, 크로마토그래피에 의한 부분입체이성체성 유도체의 분리에 의해[상기 보조제는 적합한 단계에서, 예를 들어, 호모키랄성 산에 의한 유도체화(즉, 동적 분할을 포함하는 분할)에 의해 후속적으로 제거될 수 있다](참조: Thomas J. Tucker, et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444)에 의해; 또는 숙련가에게 공지된 조건하에 적합한 키랄성 시약 또는 키랄성 촉매 모두와의 반응에 의해(참조: Mark A. Huffman, et al., J. org. Chem. 1995, 60 1590-1594) 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 각각의 개별적인 이중 결합에 대해 E(entgegen) 및 Z(zusammen) 기하 이성체로서 존재할 수 있다. 상기 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 호변체 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변체 형태 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들면, 잔기 "1H-벤즈이미다졸"을 함유하는 화합물은 "3H-벤즈이미다졸" 잔기를 함유하는 상응하는 화합물과 동일한 것으로 고려될 수 있다.

모든 키랄, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미 형태, 호변체 형태 및 모든 기하 이성체 형태의 구조는 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 명백하게, 약물학적으로 가장 효과적이고 부작용이 거의 없는 이성체가 바람직하다.

본 발명의 주제는 또한 화학식 I의 중수소화 화합물, 즉 하나 이상의 수소원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자가 수소 동위 원소 중수소로 치환된 화합물을 포함한다.

용어 "C₁ _-3-알킬"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 탄소수 1 내지 3의 알킬을 의미하고, 용어 "C₁ _-4-알킬"은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C₁ _-6-알킬"은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C₁ _-8-알킬"은 탄소수 1 내지 8의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함한다. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등이 또한 상기한 그룹에 대해 임의로 사용될 수도 있다. 달리 기술되지 않는 한, 프로필 및 부틸의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 1 내지 3개의 수소원자가 불소원자로 치환된 알킬 그룹을 포함한다.

용어 "C₁ _-n-알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 탄소수 1 내지 n의 비환식, 직쇄 또는 측쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C₁ _-4-알킬렌은 -(CH₂)-, -(CH₂-CH₂)-, -(CH(CH₃))-, -(CH₂-CH₂-CH₂)-, -(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₂CH₃))-, -(CH(CH₃)-CH₂)-, -(CH₂-CH(CH₃))-, -(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-, -(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-, -(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-, -(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-, -(CH₂-C(CH₃)₂)-, -(C(CH₃)₂-CH₂)-, -(CH(CH₃)-CH(CH₃))-, -(CH₂-CH(CH₂CH₃))-, -(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-, -(CH(CH₂CH₂CH₃))- , -(CHCH(CH₃)₂)- 및 -C(CH₃)(CH₂CH₃)-를 포함한다.

용어 "C₃ _-8-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C₃ _-6-사이클로알킬"을 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 포함하고, 또한 다음 구조를 포함한다:

달리 기술되지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다. 이러한 사이클로알킬은 추가로 벤젠 환에 어닐링(즉, 융합됨)되어 9원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클이 형성될 수 있다.

용어 "C₂ _-6-알케닐"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알케닐 그룹을 의미하고, 단, 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹이 바람직하다. 이의 예는 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.

용어 "C₂ _-7-알키닐"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 탄소수 2 내지 7의 측쇄 및 직쇄 알키닐 그룹을 의미하고, 단, 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 이들의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로서 간주된다.

용어 "4 내지 7원 헤테로사이클로알킬"은 포화되고 일불포화될 수 있는 안정한 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 탄소원자 중의 어느 하나 또는 둘은 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 헤테로원자 중의 후자 둘은 임의로 산화될 수 있다(따라서, N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰을 형성한다). 상기한 헤테로사이클은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환 시스템의 예는 다음을 포함한다:

이러한 헤테로사이클로알킬은 벤젠 환에 추가로 어닐링(즉, 융합됨)되어 8원 또는 11원 바이사이클릭 헤테로사이클이 형성될 수 있다.

용어 "아릴"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 탄소수 6 또는 14의 방향족 환 시스템(예: C₆ _-10 아릴)을 의미한다. 이러한 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있고, 6 내지 14개의 환 탄소원자를 갖는다. 이의 예는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸을 포함한다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 언급되지 않는 한, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, 이때 당해 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 추가로 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 수의 공액 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 의미한다. 이들 헤테로아릴은 추가로 벤젠 환에 어닐링(즉, 융합됨)되어 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이 형성될 수 있다.

5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예는 다음을 포함한다:

9원 또는 10원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예는 다음을 포함한다:

달리 기술되지 않는 한, 상기 언급된 헤테로아릴은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, 이때 당해 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 헤테로아릴 그룹에 존재하는 질소원자는 산화될 수 있고, 따라서 N-옥사이드를 형성할 수 있다.

의심을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물에서 둘 이상의 치환체의 본질이 동일할 수 있는 경우, 각 치환체의 실제 본질은 어떤 방식으로든 상호의존적이 아니다. 예를 들어, Z¹ 및 Z²가 모두 =C(R⁷)-일 경우, 해당하는 각 =C(R⁷)- 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 그룹이 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 경우, 이들 개별 치환체의 본질은 상호의존적이라고 간주되지 않는다. 예를 들어, A 그룹이 두 개의 R^9a 그룹으로 치환된 C₁ _-8 알킬일 경우, 두 경우에 R^9a가 -N(C₁ _-3 알킬)₂이면, 두 -N(C₁ _-3 알킬)₂ 그룹의 본질은 상호의존적인 것으로 간주되지 않고, 즉 두 -N(C₁ _-3 알킬)₂ 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 또한 하나의 특정한 -N(C₁ _-3 알킬)₂ 그룹 내의 C₁ _-3 알킬 그룹은 서로 독립적이다. 즉, 이들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.

의심을 피하기 위해, 바람직한 특징이 본원에서 언급되면, 이러한 특징은 기타 바람직한 특징과 독립적으로 또는 기타 바람직한 특징과 연관되어 적용할 수 있다.

숙련가들은 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물이 안정한 화합물들을 포함한다고 이해한다. 즉, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 분리시에 생존할 정도로 충분히 강건한 화합물들을 포함한다.

제조방법

본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이하 및 실험 부분에서 기술되는 바와 같이, 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 추가의 국면에 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공되고, 당해 방법은, 예를 들어, 하기 반응식 A 내지 E에 따라 수행할 수 있다.

반응식 A (R⁵ = H, 모든 기타 변수 그룹은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)

단계 a)에 도입된 보호 그룹 PG는 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 표준 질소 보호 그룹, 예를 들어, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 바와 같은 질소 보호 그룹, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐-, 벤질옥시카보닐-, 에톡시카보닐-, 메톡시카보닐-, 알릴옥시카보닐- 또는 트리플루오르메틸카보닐 그룹이다.

단계 a)는 문헌[참조: "Protective Groups in Org anic Synthesis " 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 문헌 공정에 따라, 예를 들어, 바람직하게는 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸 아민, 4-디메틸아미노-피리딘의 존재하에 문헌으로부터 공지된 조건하에 시약, 예를 들어, 2-(3급-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(BOC-ON), 디-3급-부틸 디카보네이트(BOC₂O), 디-메틸 디카보네이트, 디-에틸 디카보네이트, 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 알릴 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트 또는 트리플루오로아세트산 클로라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이 단계에 적합한 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 b)는 H₂/라니-니켈, H₂/탄소상 팔라듐, Fe-분말/수성 NH₄Cl, Fe/HCl, Zn/HCl, Na₂S₂O₄, SnCl₂/HCl, Zn/HCl 또는 NaBH₄/CuCl을 사용하거나 문헌[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)]에 기술된 공정에 따라 수행할 수 있다. 이 단계에 적합한 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 c)는 표준 문헌 공정에 따라, 예를 들어, 시약, 예를 들어, 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 사용하거나 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중의 티오포스겐을 사용하여, 임의로 염기, 예를 들어, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 트리에틸아민의 첨가하에 수행할 수 있다.

단계 d)는 적합한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란의 존재하에 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 표준 조건하에 수행할 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 기타 적합한 염기의 존재하에 수행한다.

단계 e)는 바람직하게는 적합한 '커플링' 시약의 존재하에 수행된다. '커플링' 시약으로서, 예를 들어, 카보디이미드계 화합물, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(또는 이의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드) 또는 N,N-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 사용할 수 있다. 반응은 임의의 적합한 온도(예: 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도)에서 진행할 수 있고, 또한 첨가제(예: 2,2,2-트리플루오로-N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드)의 존재하에 수행할 수 있다. 이 단계에 적합한 공-용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 d 및 e는 중간체 XV의 분리하에 또는 XV의 분리 없이 단계적 반응으로 수행할 수 있다.

단계 f) 보호 그룹은 당해 분야에 숙련가에게 익히 공지된 기술에 따라 이후 기술되는 바와 같이 제거할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 보호 화합물/중간체를 HCl 또는 H₂SO₄ 용액, 트리플루오로 아세트산, KOH; Ba(OH)₂, 탄소상 Pd, 트리메틸실릴 요오다이드 또는 문헌[참조: "Protective Groups in Org anic Synthesis " 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 기타 조건을 사용하여 탈보호된 화합물로 화학적으로 전환시킬 수 있다. 이 단계에 적합한 공-용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 g): 아민(XVII)과 산(XXa)의 커플링은 추가의 동일반응계 활성화제, 예를 들어, 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 옥살릴 클로라이드 또는 당해 분야의 기타 활성화제를 사용하여 수행할 수 있다.

커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N,N,-디메틸아미노피리딘 또는 당해 분야의 기타 적합한 염기의 존재하에, 예를 들어, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol. E22a, p 425ff]에 기술된 바와 같이 수행한다.

또는, 아민(XVII)의 커플링은 활성 산 유도체(XXb)를 사용하여 수행할 수 있고, 여기서 이탈 그룹 LG는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 아지드 또는 이소프로필옥시-C(O)-O 음이온일 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 기타 적합한 염기의 존재하에, 예를 들어, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis" Vol. E22a, p 425ff]에 기술된 조건하에 수행한다.

단계 g)가 트리메틸알루미늄 또는 트리에틸알루미늄의 존재하에 수행될 경우, 화학식 XXb 중의 이탈 그룹은 또한 메톡시 또는 에톡시 그룹일 수 있다.

상기한 커플링 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 중에서 또는 상기한 용매들의 혼합물 중에서 수행된다.

반응식 B (R⁵ = 상기 정의에 따르는 알킬 쇄, 기타 변수 그룹은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)

단계 h) 환원적 아민화는, 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디클로르메탄 중에서 경우에 따라 아세트산 또는 트리플루오로 아세트산의 첨가하에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨을 사용하거나; 바람직하게는 아세트산 또는 트리플루오로 아세트산의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 에탄올 또는 메탄올 또는 이소프로판올 또는 디메틸-포름아미드 중의 수소 대기하에 목탄상 팔라듐을 사용하여 공지된 절차에 따라 수행한다.

단계 i)는 표준 문헌 공정에 따라, 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 임의로 염기, 예를 들어, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 트리에틸아민의 첨가하에 시약, 예를 들어, 티오포스겐을 사용하여 수행할 수 있다

단계 j)는 적합한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란의 존재하에 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 조건하에 수행할 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필-아민, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 기타 적합한 염기의 존재하에 수행된다.

단계 k)는 바람직하게는 적합한 커플링 시약, 예를 들어, 카보디이미드계 화합물, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(또는 이의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드) 또는 N,N-디이소프로필카보디이미드(DIC)의 존재하에 수행한다. 당해 반응은 임의의 적합한 온도(예: 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도)에서 진행할 수 있고, 첨가제(예: 2,2,2-트리플루오로-N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드)의 존재하에 수행할 수도 있다. 이 단계에 적합한 공-용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 j 및 k는 중간체 XXI의 분리하에 또는 XXI의 분리 없이 단계적 반응으로 수행할 수 있다.

단계 l) 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술에 따라 이후 기술되는 바와 같이 제거할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 보호 화합물/중간체를 HCl 또는 H₂SO₄ 용액, 트리플루오로 아세트산, KOH; Ba(OH)₂, 탄소상 Pd, 트리메틸실릴 요오다이드 또는 문헌[참조: "Protective Groups in Org anic Synthesis" 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 기타 조건을 사용하여 탈보호된 화합물로 화학적으로 전환시킬 수 있다. 이 단계에 적합한 공-용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 m): 아민(XXIII)과 산(XXa)의 커플링은 추가의 동일반응계 활성화제, 예를 들어, 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 옥살릴 클로라이드 또는 당해 분야의 기타 활성화제를 사용하여 수행할 수 있다.

커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N,N,-디메틸아미노피리딘 또는 당해 분야의 기타 적합한 염기의 존재하에, 예를 들어, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis" Vol. E22a, p 425ff]에 기술된 바와 같이 수행한다.

또는, 아민(XXIII)의 커플링은 활성 산 유도체(XXb)를 사용하여 수행할 수 있고, 여기서, 이탈 그룹 LG는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 아지드 또는 이소프로필옥시-C(O)-O 음이온일 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 기타 적합한 염기의 존재하에, 예를 들어, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis" Vol. E22a, p 425ff]에 기술된 조건하에 수행한다.

상기한 커플링 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 중에서 또는 상기한 용매들의 혼합물 중에서 수행된다.

반응식 C (R⁵ 모든 변수 그룹은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)

단계 n)은 표준 문헌 절차에 따라, 예를 들어, 시약, 예를 들어, 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 사용하거나 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중의 티오포스겐을 사용하여, 임의로 염기, 예를 들어, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 트리에틸아민의 첨가하에 수행할 수 있다.

단계 o)는 적합한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란의 존재하에 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 표준 조건하에 수행할 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 기타 적합한 염기의 존재하에 수행한다.

단계 p)는 바람직하게는 적합한 '커플링' 시약의 존재하에 수행된다. '커플링' 시약으로서, 예를 들어, 카보디이미드계 화합물, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(또는 이의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드) 또는 N,N-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 사용할 수 있다. 반응은 임의의 적합한 온도(예: 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도)에서 진행할 수 있고, 또한 첨가제(예: 2,2,2-트리플루오로-N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드)의 존재하에 수행할 수 있다. 이 단계에 적합한 공-용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 o 및 p는 중간체 XXV의 분리하에 또는 XXV의 분리 없이 단계적 반응으로 수행할 수 있다.

빌딩 블록 XXIX-a 또는 XXIX-b는 또한 반응식 D에 따라 전구체로서 사용될 수 있다. (PG1 = 보호 그룹).

반응식 D (L 이외의 모든 변수 그룹은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)

보호 그룹 PG1은 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 표준 질소 보호 그룹, 예를 들어, 문헌[참조: "Protective Groups in Org anic Synthesis" 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 바와 같은 질소 보호 그룹, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐-, 벤질옥시카보닐-, 에톡시카보닐-, 메톡시카보닐-, 알릴옥시카보닐- 또는 트리플루오르메틸카보닐 그룹이다.

단계 q)는 적합한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란의 존재하에 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 표준 조건하에 수행할 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 기타 적합한 염기의 존재하에 수행한다.

단계 r)은 바람직하게는 적합한 '커플링' 시약의 존재하에 수행된다. '커플링' 시약으로서, 예를 들어, 카보디이미드계 화합물, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(또는 이의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드) 또는 N,N-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 사용할 수 있다. 반응은 임의의 적합한 온도(예: 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도)에서 진행할 수 있고, 또한 첨가제(예: 2,2,2-트리플루오로-N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드)의 존재하에 수행할 수 있다. 이 단계에 적합한 공-용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 q 및 r은 중간체 XXVII의 분리하에 또는 XXVII의 분리 없이 단계적 반응으로 수행할 수 있다.

단계 s): 보호 그룹 PG1은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술에 따라 이후 기술되는 바와 같이 제거할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 보호 화합물/중간체를 HCl 또는 H₂SO₄ 용액, 트리플루오로 아세트산, KOH; Ba(OH)₂, 탄소상 Pd, 트리메틸실릴 요오다이드 또는 문헌[참조: "Protective Groups in Org anic Synthesis " 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술된 기타 조건을 사용하여 탈보호된 화합물/중간체로 화학적으로 전환시킬 수 있다. 이 단계에 적합한 공-용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 t): 아민(XXVIII)과 화학식 A-COOH의 산의 커플링은 추가의 동일반응계 활성화제, 예를 들어, 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 옥살릴 클로라이드 또는 당해 분야의 기타 활성화제를 사용하여 수행할 수 있다.

또는, 아민(XXVIII)의 커플링은 화학식 A-C(O)-LG의 활성 산 유도체(여기서, 이탈 그룹 LG는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 아지드 또는 이소프로필옥시-C(O)-O 음이온일 수 있다)를 사용하거나, 화학식 A-SO₂-Cl을 사용하여 수행할 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 기타 적합한 염기의 존재하에, 예를 들어, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis" Vol. E22a, p 425ff]에 기술된 조건하에 수행한다.

상기한 커플링 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 중에서 또는 상기한 용매들의 혼합물 중에서 수행한다.

빌딩 블록 XXX-a 또는 XXX-b는 또한 반응식 E에 따라 전구체로서 사용될 수 있다.

반응식 E (L 이외의 모든 변수 그룹은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)

단계 u)는 적합한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란의 존재하에 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 표준 조건하에 수행할 수 있다. 커플링 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO₃, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 기타 적합한 염기의 존재하에 수행한다.

단계 v)는 바람직하게는 적합한 '커플링' 시약의 존재하에 수행한다. '커플링' 시약으로서, 예를 들어, 카보디이미드계 화합물, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드(또는 이의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드) 또는 N,N-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 사용할 수 있다. 반응은 임의의 적합한 온도(예: 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도)에서 진행할 수 있고, 또한 첨가제(예: 2,2,2-트리플루오로-N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드)의 존재하에 수행할 수 있다. 이 단계에 적합한 공-용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 상기한 용매들의 혼합물이다.

단계 u 및 v는 중간체 XXXI의 분리하에 또는 XXXI의 분리 없이 단계적 반응으로 수행할 수 있다.

단계 w)는 공지된 비누화 방법하에, 예를 들어, 에탄올, 메탄올 또는 디옥산 중의 수성 NaOH 또는 KOH를 사용하여 수행할 수 있다.

단계 x): 아민(XXXIV)과 산(XXXIII)의 커플링은 추가의 동일반응계 활성화제, 예를 들어, 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 헥사플루오로포스페이트, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 옥살릴 클로라이드 또는 당해 분야의 기타 활성화제를 사용하여 수행할 수 있다.

당해 분야의 숙련가는 상기 기술된 공정 및 이후 기술되는 공정에서 중간체 화합물의 작용성 그룹이 보호 그룹으로 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해한다.

작용성 그룹의 보호 및 탈보호는 상기 반응식에서 반응 전후에 일어날 수 있다.

보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술에 따라 이후 기술되는 바와 같이 제거할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 기술된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 탈보호된 화합물로 화학적으로 전환시킬 수 있다.

관련되는 화학의 형태는 보호 그룹의 필요성 및 형태, 및 합성을 달성하기 위한 순서를 지시한다.

보호 그룹의 용도는 문헌[참조: "Protective Groups in Org anic Chemistry " edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), 및 "Protective Groups in Org anic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 완전히 기술된다.

상기한 반응식에서 모든 개별 단계, 예를 들어, 보호/탈보호 단계, 환원적 아민화, 아미드 형성 및 그외의 것들에 대한 조건은 숙련가에게 익히 공지되어 있고, 표준 문헌[참조: the Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]에 기술되고, 실험 부분에서 보다 상세히 예시된다.

화학식 I(I-1 내지 I-4 포함)의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.

생물학적 검정

사용된 검정의 기준은 상이한 화합물에 의해 PGH₂로부터 마이크로솜 프로스타글란딘 E₂ 신타제-1(mPGES-1) 의존성 프로스타글란딘(PG) E₂ 형성 억제율을 측정하는 것이다. 따라서, PGE₂의 형성은 시그널로서 사용되고, 이 시그널의 저하는 mPGES-1의 억제율로서 해석될 수 있다. mPGES-1의 억제를 측정하는 유사한 검정은 문헌[1, 2]에 이미 기술되어 있다.

사용된 시약 목록:

· 글루타티온(Sigma, G-4251)

· 로세타 이 콜리(Rosetta E coli) 발현 균주 중의 동결 배양물

· 배양물 50㎍/ml 중의 암필리실린(Amp) 최종 농도를 갖는 LB 성장 배지

· 배양물 34㎍/ml 중의 클로로암페니콜 스톡 34mg/ml (클로로) 최종 농도

· 500ml 내지 1ℓ 배양물용 멸균 성장 플라스크

· 0.1M KP_i 완충액 pH 7.4

· 9.25% HCl

· PGH₂ (0.25mM)

· Fe(II) Cl₂ 4수화물, 99% (Sigma, 220229)

· 화합물을 포함하는 384-웰 플레이트

· 96-웰 플레이트, 폴리프로필렌(Thermo fast 96 skirted VWR)

· 384-웰 플레이트 폴리프로필렌 PCR 플레이트(Greiner 785201)

· Greiner 384-웰 플레이트 pp (시험관내 카탈로그 번호 781280)

· 96-웰 플레이트용 접착 밀봉 필름(Sigma-Aldrich)

· 알루미늄 호일(PCR 호일, 310-0030-127-471; Labora)

· PBS (GIBCO 14040)

· 프로스타글란딘 E₂ 검정 (Cisbio, 카탈로그 번호 62P2APEC)

· Biomek FX robot (Beckman Coulter)

· Biomek NX robot (Beckman Coulter)

· 멀티드롭(Multidrop); micro 또는 combi (ThermoLabsystems)

· 플레이트 판독기: Safire2 (Tecan)

로세타 이.콜리 세균 발현 재조합 사람 mPGES-1로부터의 마이크로솜을 이하 기술된 바와 같이 유도할 수 있다:

Amp 및 클로로를 포함하는 5ml LB를 동결 배양물로부터의 세균과 함께 접종한다. 밤에 37℃에서 200rpm으로 배양한다. 이후, Amp 및 클로로를 함유하는 500 내지 800mL LB를 배양물 상에서 5mL로 접종하고, OD640 0.6 내지 0.8로 성장시킨다. 배양물을 유도 전에 +4℃로 냉각시킨다. 배양물을 IPTG로 최종 농도 400μM에서 유도한다. 단백질을 실온 18 내지 23℃에서 200rpm으로 밤새 진탕시키면서 발현시킨다.

다음 단계를 다음 날 수행할 수 있다:

1. 세포를 250ml 원심분리 플라스크에서 15분 동안 7000rpm에서 스핀 다운시킨다.

2. 250ml 배양물로부터 펠릿을 12.5mL 균질화 완충액에 용해시킨다.

3. 세포를 35% 진폭에서 4X10초 초음파분해로 붕해시킨다.

4. 2.5ml의 MgCl₂(100mM) 및 DNase 12.5㎕(0.8mg/ml)를 첨가하고, 얼음 위에서 30분 동안 배양한다.

5. 세균 데브리스를 스핀 다운시키고, 상청액을 15분 동안 7000rpm에서 저장한다.

6. 상청액 중의 단백질 함유 멤브레인을 1시간 동안 45000 x g에서 초원심부리시켜 분리한다.

7. 상청액을 폐기하고, 펠릿을 20mM KPi 완충액에 용해시키고, 효소를 분취하고, 분취액을 -80℃에서 저장한다.

각 실험을 수행하기 전에, 효소 분취액을 해동시킨 다음, 이를 2.5mM GSH를 함유하는 0.1M KP_i pH 7.4 완충액에 용해시킬 수 있다. 50㎕의 이 효소 용액을 후속적으로 실온에서 384-웰 플레이트에서 분배한다. 이후, DMSO에 용해된 0.5㎕의 억제제를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 25분 동안 배양한다. 이어서, 적합한 용매에 용해된 2㎕의 PGH₂를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1분 후에, FeCl₂를 함유하는 산성화된 정지액을 첨가한다. 4㎕의 총 용적을 개별 플레이트로 옮기고, PGE₂의 정량화 전에 두 개의 개별 단계로 750배 희석시킨다.

형성된 PGE₂의 양을 정량화하기 위해, PGE₂의 균일한 시간 분해 형광(HTRF) 검출은 본질적으로 제조업자의 프로토콜에 따라서 CisBio로부터 시판되는 키트를 사용하여 수행할 수 있다. 간단하게, 10㎕의 묽은 샘플을 백색 384-웰 플레이트로 옮기고, 다음 단계를 실온에서 순차적 방식으로 또는 지시된 바와 같이 수행할 수 있다.

· 제조업자에 의해 공급된 5μL 재구성 완충액을 음성 대조군(NC) 웰에 첨가한다.

· 플레이트를 접착 밀봉 필름으로 덮는다.

· 플레이트를 지금부터 1200rpm에서 1분 동안 원심분리할 수 있다.

· NC 샘플을 밀봉 필름으로 덮는다.

· 250㎕ d2 표지된 PGE₂(d2-PGE₂)를 제조업자에 의해 공급된 4750μL 재구성 완충액으로 희석시킬 수 있다.

· 250㎕ Eu3+-크립테이트를 제조업자에 의해 공급된 4750㎕ 재구성 완충액으로 희석시킬 수 있다.

· 5㎕ d2-PGE₂를 지금부터 멀티드롭을 사용하여 1 내지 24열에 첨가할 수 있다. 이어서, 밀봉 필름을 NC 웰로부터 제거한다.

· 5㎕ Eu3+-크립테이트 표지된 항-PGE₂를 지금부터 멀티드롭을 사용하여 1 내지 24열에 첨가할 수 있다.

· 플레이트를 지금부터 밀봉 필름으로 덮을 수 있다.

· 플레이트를 지금부터 1200rpm에서 1분 동안 원심분리시키고, 4℃에서 밤새 정치시킬 수 있다.

밤새 배양한 후, 형광성은 적합한 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정한다. Eu3+-크립테이트 및 d2-PGE₂의 형광성을 각각 다음 여기 및 방출 파장(유로피움 크립테이트: λ_max ^ex = 307㎚, λ_max ^em = 620㎚ 및 d2: λ_max ^ex = 620㎚, λ_max ^em = 665㎚)을 사용하여 측정한다. 특정 HTRF 정도는 665㎚에서의 방출 세기 대 620㎚에서의 방출 세기의 비로서 측정된다. 합성 PGE₂를 사용하는 표준 곡선을 사용하여 공지되지 않는 샘플 중의 PGE₂의 양을 정량화한다. 억제 정도는 공지되지 않은 샘플에서 형성된 PGE₂의 양을 대조 샘플에서 형성된 PGE₂의 양으로 나눔으로써 억제율로서 계산할 수 있다.

참조 문헌:

1. Riendeau, D., R. Aspiotis, D. Ethier, Y. Gareau, E. Grimm, J. Guay, S. Guiral, H. Juteau, J. Mancini, N. Methot, J. Rubin, and R. Friesen, Inhibitors of the inducible microsomal prostaglandin E2 synthase ( mPGES -1) derived from MK -886. Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15(14): p. 3352-3355.

2. Cote, B., L. Boulet, C. Brideau, D. Claveau, D. Ethier, R. Frenette, M. Gagnon, A. Giroux, J. Guay, S. Guiral, J. Mancini, E. Martins, F. Masse, N. Methot, D. Riendeau, J. Rubin, D. Xu, H. Yu, Y. Ducharme, and R. Friesen, Substituted phenanthrene imidazoles as potent , selective , and orally active mPGES -1 inhibitors . Bioorg Med Chem Lett, 2007. 17(24): p. 6816-6820.

시험 결과:

표 1은 상기한 바와 같은 HTRF 검정에서 (달리 구체화되지 않는 한) 10μM의 농도에서 선택된 화합물에 대해 측정된 mPGES-1 억제 효과(억제율(%))을 입증한다. 실시예들은 10μM의 화합물이 지시된 정도로 PGE₂ 생성을 억제한다는 것을 보여준다. 이들 데이터는 소정의 화합물 실시예들에 대한 성공적인 mPGES-1 억제를 반영한다.

[표 1]

HTRF 검정에서 10μM의 농도에서 본 발명의 화합물의 mPGES-1 억제 효과(억제율(%))

표 2는 상기한 바와 같은 HTRF 검정에서 선택된 실시예들에 대해 측정된 mPGES-1 억제 효과(IC₅₀)를 입증한다. 이들 데이터는 소정의 화합물 예들에 대한 성공적인 mPGES-1 억제를 반영한다.

[표 2]

HTRF 검정에서 본 발명의 화합물의 mPGES-1 억제 효과(IC₅₀ 값(nM))

치료 방법

본 발명은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염증성 질환 및/또는 관련 상태의 치료 및/또는 예방을 포함하는, 프로스타글란딘 E 신타제의 억제, 특히 마이크로솜 프로스타글란딘 E₂ 신타제-1(mPGES-1)의 억제가 치료학적 이점인 질환 및/또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

용어 "염증"은 염증성 질환, 장애 또는 상태 자체, 이와 관련된 염증 성분을 갖는 임의의 상태 및/또는, 특히 급성, 만성, 궤양성, 특이적, 알레르기성 및 괴사성 염증을 포함하는 징후로서의 염증을 특징으로 하는 임의의 상태 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기타 형태의 염증을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 당해 용어는 또한, 본 발명의 목적상, 염증성 통증, 일반적으로 통증 및/또는 발열을 포함한다.

상태가 이와 관련된 염증성 성분을 가질 경우, 또는 상태가 징후로서의 염증을 특징으로 하는 경우, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 화합물이 염증성 징후 및/또는 상태와 관련된 염증을 치료하는데 유용할 수 있음을 이해한다.

본 발명의 화합물은 또한 염증성 메카니즘에 관련되지 않는 효과, 예를 들어, 대상의 골 손실을 감소시키는데 효과를 가질 수 있다. 이러한 상태는 골다공증, 골관절염, 파제트병 및/또는 치주 질환을 포함한다.

본 발명의 추가의 국면은 약물로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 국면은 mPGES-1의 억제가 치료학적 이점인 질환 및/또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 국면은 염증성 질환 및/또는 관련 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 다음 질환 및 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:

1. 류마티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 근골격 질환: 연조직 류머티즘, 류머티즘성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 반응성 관절염, 건초염, 통풍 또는 대사성 관절염, 활액낭염, 건염, 청소년 관절염, 척추관절증, 예를 들어, 척추염, 강직성 척추염, 건선성 관절병증을 포함하는 모든 형태의 류마티스 질환; 유육종증, 섬유근육통, 근염, 다발성근염, 골관절염, 외상성 관절염, 임의 기원의 콜라게노스, 예를 들어, 전신 홍반성 낭창, 경피증, 피부근염, 스틸병, 쇼그렌 증후군, 펠티 증후군; 류마티스성 발열 및 류마티스성 심장 질환, 혈관 질환, 예를 들어, 맥관염, 결절성 다발동맥염, 베체트 증후군, 거대 세포 관절염, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증; 건선성 관절염, 진균성 관절염, 특히 임의의 상기 상태와 관련된 통증을 포함함;

2. 두통, 예를 들어, 전조성 및 비전조성 편두통, 긴장성 두통, 군집성 두통 및 상이한 기원의 두통;

3. 교감신경계에 의해 유지된 통증, 예를 들어, 복합 부위 통증 증후군 유형 I 및 II;

4. 신경병증성 통증, 예를 들어, 요통, 고관절 통증, 다리 통증, 비-대상포진성 신경통, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경 손상 유도 통증, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련 신경병증성 통증, 두부 외상, 독소 및 화학요법 유발된 신경 손상, 환지통, 다발성 경화증, 신경근 발인 손상, 동통성 외상성 단발성 신경병증, 동통성 다발성 신경병증, 시상 통증 증후군, 뇌졸중후 통증, 중추신경계 손상, 수술후 통증, 팔목 터널 증후군, 삼차 신경통, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단지통, 반복성 운동 통증, 신경병증성 통증 관련 통각과민 및 이질통, 알콜 중독 및 기타 약물 유도 통증;

5. 종양에 의해 유발되거나 종양과 관련된 암 통증, 예를 들어, 골 종양, 림프성 백혈병; 호지킨병, 악성 림프종; 림프육아육종; 림프육종; 고형 악성 종양; 광범위한 전이;

6. 내장성 장애, 예를 들어, 만성 골반통, 췌장염, 소화성 궤양, 간질성 방광염, 방광염, 신산통, 협심증, 월경통, 월경, 부인과 통증, 과민성 장 질환(IBS), 염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염, 신염, 전립선염, 외음부통증, 비궤양성 소화불량증, 비심장성 흉통, 심근 허혈;

7. 귀, 코, 입 및 목의 염증 관련 질환, 예를 들어, 인플루엔자 및 바이러스성/세균성 감염, 예를 들어, 감기, 알레르기성 비염(계절성 및 통년성), 인두염, 편도선염, 치은염, 후두염, 부비강염, 및 혈관 운동 신경 비염, 발열, 건초열, 갑상선염, 이염, 치과 상태, 예를 들어, 치통, 수술전 및 수술후 상태, 삼차 신경통, 포도막염; 홍채염, 알레르기성 각막염, 결막염, 안검염, 시신경 신경염, 맥락막염, 녹내장 및 교감성 안염, 뿐만 아니라 이의 통증.

8. 신경학적 질환, 예를 들어, 대뇌 부종 및 혈관부종, 대뇌 치매, 예를 들어, 파킨슨병 및 알츠하이머병, 노인성 치매; 다발성 경화증, 뇌졸중, 중증 근무력증, 뇌 및 뇌막 감염, 예를 들어, HIV를 포함하여 뇌척수염, 뇌막염 뿐만 아니라, 정신 분열증, 망상 장애, 자폐증, 정동 장애 및 틱 장애;

9. 직업병, 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 포함하는 진폐증;

10. 폐 질환, 예를 들어, 알레르기성 천식(아토피성 또는 비-아토피성) 뿐만 아니라 운동 유도 기관지수축, 직업적 천식, 천식의 바이러스성 또는 세균성 악화, 기타 비-알레르기성 천식 및 "천명-유아 증후군"을 포함하는 천식, 폐기종을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 폐렴, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 비둘기 사육가 질환, 농부 폐;

11. 피부 질환, 예를 들어, 건선 및 습진, 피부염, 일광화상, 화상 뿐만 아니라 염좌 및 긴장 및 조직 외상;

12. 염증 관련 혈관 및 심장 질환, 예를 들어, 심장 이식 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 아테롬성 동맥경화증, 결절성 다발동맥염, 결절성 동맥주위염, 측두동맥염, 베거너 육아종증, 거대 세포 관절염, 재관류 손상 및 결절성 홍반, 혈전증(예: 심정맥 혈전증, 신장, 간, 문맥 혈전증); 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부, 심근 경색, 색전증, 뇌졸중, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정한 협심증을 포함하는 협심증, 관상 플라크 염증, 클라미디아 유도 염증을 포함하는 세균 유도 염증, 바이러스 유도 염증, 및 수술 과정, 예를 들어, 관상 동맥 바이패스 수술을 포함하는 혈관 이식, 혈관 형성을 포함하는 혈관재생술, 스텐트 삽입, 동맥 내막 절제와 관련되거나, 동맥, 정맥 및 모세관을 포함하는 기타 침습 과정과 관련된 염증, 동맥 재협착;

13. 당뇨병-관련 증상, 예를 들어, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 후모세관 내성 또는 인슐린염과 관련된 당뇨병성 증상(예: 과혈당증, 이뇨증, 단백뇨 및 증가된 아질산염 및 칼리크레인 뇨 배설);

14. 양성 및 악성 종양 및 암을 포함하는 신생물, 예를 들어, 결장암, 뇌암, 골암, 상피 세포 유도 종양(상피 암종), 예를 들어, 기저 세포암, 선암, 위장 암, 예를 들어, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 예를 들어, 편평상피 세포 및 기저 세포암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 신체 전반에 걸쳐 상피 세포에 영향을 미치는 기타 공지된 암; 신생물, 예를 들어, 위장암, 바렛 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암; 가족성 선종성 폴립(FAP) 위험 환자에게 폴립이 형성되는 것을 방지하는 FAP를 포함하는 선종성 폴립.

15. 각종 기타 질환 상황 및 상태, 예를 들어, 간질, 패혈증 쇼크, 예를 들어, 항혈량저하증제 및/또는 고혈압 치료제, 패혈증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 및 과민성 방광, 신염, 소양감, 백반, 호흡기, 비뇨생식기, 위장 또는 혈관 영역에서 내장 운동성 방해, 상처, 알레르기성 피부 반응, 혼합-혈관 및 비혈관 증후군, 세균 감염 또는 외상 관련 패혈성 쇼크, 중추 신경계 손상, 조직 손상 및 수술후 발열, 가려움증 관련 증후군.

통증, 특히 상기한 질환 또는 상태 중의 하나와 관련되는 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명에 따라 바람직하다.

본 발명의 추가의 국면은 사람에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 상기한 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방 방법이다.

본 발명의 화합물은 또한 이들이 상기한 징후 또는 그 외에 사용되는지의 여부에 따라 종래 기술에 공지된 화합물에 비해 더 효능이 있고, 덜 독성이고, 더 장기간 작용하고, 보다 강력하고, 보다 적은 부작용을 나타내고, 보다 용이하게 흡수될 수 있고/있거나 더욱 우수한 약물동력학적 프로파일(예: 높은 경구 생체이용성 및/또는 낮은 청소율)을 갖고/갖거나, 기타 유용한 약물학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.

용량

용어 "유효량"은 치료할 환자에게 치료학적 효과를 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 효과는 객관적(즉, 몇몇 시험 또는 마커로 측정가능함) 또는 주관적(즉, 대상이 효과의 징후를 받거나 효과를 느낀다)일 수 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다. 경구, 폐 및 국소 용량은 1일당 체중 1kg당 약 0.01mg(mg/kg/일) 내지 약 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 25mg/kg/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 당해 조성물은 통상적으로 활성 성분을 약 0.01mg 내지 약 5000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 2000mg 함유한다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정한 주입 속도 동안 약 0.001 내지 약 10mg/kg/시의 범위일 수 있다. 유리하게는, 당해 화합물을 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 용량은 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.

어떤 경우에든, 의사 또는 숙련가가 개개 환자에게 가장 적합한 실제 용량을 결정할 수 있고, 이는 투여 경로, 치료할 상태의 유형 및 중증도, 및 치료할 특정한 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 가변적일 수 있다. 상기한 용량은 평균 경우의 예이고; 물론 높거나 낮은 용량 범위가 가치있는 개별적인 경우가 있을 수 있고, 이는 본 발명의 범위내이다.

약제학적 제형

화학식의 화합물을 투여하기에 적합한 제제는 당해 분야의 숙련가에게 자명하고, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로젠지제, 트로키제, 용제, 시럽제, 엘릭시르제, 사쉐제, 주사제, 흡입제 및 분말 등을 포함한다. 이러한 제형은 표준 및/또는 허용되는 약제학적 관행에 따라서 제조할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물(즉, 활성 성분)의 효능 및 물리적 특성에 따라, 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체로서 조성물의 1 내지 99wt.-%, 바람직하게는 10 내지 90wt.-%, 더욱 바람직하게는 20 내지 70wt.-%이어야 한다.

적합한 정제는, 예를 들어, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들어, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.

본 발명의 추가의 국면은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 제형이다.

병용 요법

본 발명에 따르는 화합물은 본 발명의 중심이 되는 임의의 징후의 치료와 관련하여 당해 분야에서 사용되는 것으로 공지된 기타 치료 선택과 병용될 수 있다.

본 발명에 따르는 치료와 병용하기에 적합한 것으로 고려되는 이러한 치료 선택은 다음과 같다:

- COX-2 억제제를 포함하는 비스테로이드성 소염제(NSAID);

- 아편제 수용체 효능제;

- 칸나비노이드 효능제;

- 나트륨 채널 차단제;

- N-형 칼슘 채널 차단제;

- 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제;

- 코르티코스테로이드;

- 히스타민 H1 수용체 길항제;

- 히스타민 H2 수용체 길항제;

- 양성자 펌프 억제제;

- 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제;

- 국소 마취제;

- VR1 효능제 및 길항제;

- 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제;

- P2X3 수용체 길항제;

- NGF 효능제 및 길항제;

- NK1 및 NK2 길항제;

- NMDA 길항제;

- 칼륨 채널 조절제;

- GABA 조절제;

- 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제

- 항편두통약.

상기 목록은 제한적 특성을 갖는 것으로 고려되지 않는다.

다음에, 이러한 치료 선택의 대표적인 예가 제시된다.

· COX-2 억제제를 포함하는 비스테로이드성 소염제(NSAID): 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜후펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 서프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 프로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(메클로페남산, 메페남산 및 톨페남산), 비페닐-카복실산 유도체, 옥시캄(이속시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존), 및 콕시브(셀레콕시브, 발레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브) 등;

· 항바이러스 약물, 예를 들어, 아시클로비르, 테노비르, 플레코나릴, 페라미비르, 포코사놀 등.

· 항생제, 예를 들어, 젠타마이신, 스트렙토마이신, 젤다나마이신, 도리페넴, 세팔렉신, 세파클로르, 세프타지친, 세페핌, 에리트로마이신, 반코마이신, 아즈트레오남, 아목시실린, 바시트라신, 에녹사신, 마페니드, 독시사이클린, 클로람페니콜 등;

· 아편제 수용체 효능제: 모르핀, 프로폭시펜(다르본), 트라마돌, 부프레노르핀 등.

· 글로코코르티코스테로이드, 예를 들어, 베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 데플라자코르트;

· 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시클로르퀸, D-페니실라민, 설파살리진, 오라노핀, 금 머캅토푸린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 글라티라머 아세테이트 및 노반트론, 핀골리모드(FTY720). 미노사이클린 및 탈리도미드 등을 포함하는 면역억제제, 면역조절제 또는 세포 증식 억제제;

· 항-TNF 항체 또는 TNF-수용체 길항제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙(D2E7), CDP 571, 및 Ro 45-2081(레네르셉트), 또는 표적물에 대해 지시된 생물학적 제제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 및 나탈리주마브 등;

· IL-1 수용체 길항제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 키네레트;

· 나트륨 채널 차단제: 카바마제핀, 멕실레틴, 라모트리긴, 텍틴, 라코스아미드 등.

· N-형 칼슘 채널 차단제: 지코노티드 등.

· 세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제: 파록세틴, 둘록세틴, 클로니딘, 아미트립틸린, 시탈로프람;

· 히스타민 H1 수용체 길항제: 브로모프트니라민트, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트디자진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 데슬로-라타딘, 펙소페나딘 및 레보세티리진 등;

· 히스타민 H2 수용체 길항제: 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘 등;

· 양성자 펌프 억제제: 오메프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸 등;

· 류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제 억제제: 자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트 및 질류톤 등;

· 국소 마취제, 예를 들어, 암브록솔, 리도카인 등;

· 칼륨 채널 조절제: 예를 들어, 레티가빈;

· GABA 조절제: 라코스아미드, 프레가발린, 가바펜틴 등;

· 항-편두통 약물: 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 텔세게판트 등;

· NGF 항체, 예를 들어, RI-724 등.

통증 치료용 신규 성분, 예를 들어, P2X3 길항제, VR1 길항제, NK1 및 NK2 길항제, NMDA 길항제, mGluR 길항제 등과의 병용 요법도 또한 가능하다.

화합물의 병용은 바람직하게는 상승작용적 병용이다. 문헌[참조: Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)]에 기술된 바와 같은 상승작용은 병용 투여되는 화합물들의 효과가 단일 제제로서 단독 투여되는 화합물들의 부가 효과보다 클 경우에 일어난다. 일반적으로, 상승작용 효과는 당해 화합물의 차선 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 낮은 세포독성, 증가된 약물학적 효과, 또는 개개 성분과 비교시 병용물의 일부 기타 이로운 효과에 관련될 수 있다.

실험 부분

화학식 I의 화합물의 제조 실시예

달리 기술되지 않는 한, 이후 기술되는 실시예들의 화합물의 하나 이상의 호변체 형태는 동일반응계에서 제조되고/되거나 분리될 수 있다. 이후 기술되는 실시예들의 화합물의 모든 호변체 형태가 기술되는 것으로 고려되어야 한다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 예시되고, 다음 약어가 사용될 수 있다:

약어:

AcOH 아세트산

aq 수성

BSTFA (N,O-비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드

Boc 3급-부톡시카보닐

conc 진한

DCM 디클로로메탄

DIC 디이소프로필카보디이미드

DIPEA N-에틸디이소프로필아민

DMAP N,N-디메틸아미노피리딘

DMSO 디메틸설폭사이드

DMF N,N-디메틸포름아미드

dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

EtOAc 에틸 아세테이트

Et₂O 디에틸 에테르

EtOH 에탄올

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

i-PrOH 이소프로판올

KOtBu 칼륨 3급-부틸레이트

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MS 질량 분광학

MTBE 메틸-3급-부틸 에테르

NMR 핵 자기 공명

PE 석유 에테르

PPA 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물

RP 역상

rt 실온

R_f 체류 인자

R_t 체류 시간

sat 포화된

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

TCDI 티오카보닐 디이미다졸

TEA 트리에틸아민

THF 테트라하이드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

TLC 박층 크로마토그래피

분석 방법

TLC 데이터는 다음 tlc 플레이트를 사용하여 수득하였다:

a) 실험 부분에서 "실리카 겔"로서 약칭된 실리카 겔 플레이트 60 F254 머크(Merck) 번호 1.05714.0001

b) 역상 플레이트: 실험 부분에서 "RP-8"로서 약칭된 RP-8 F 254s 머크 번호 1.15684.0001

c) 실험 부분에서 "알록스(Alox)"로서 약칭된 산화알루미늄 플레이트 60 F254 머크 1.05713.0001.

제시된 R_f 값은 챔버 포화 없이 측정하였다.

HPLC/MS 데이터는, 구체화될 경우, 다음 조건하에 수득되었다:

4급화 펌프를 갖는 Agilent 1100, Gilson G215 오토샘플러, HP 다이오드 어레이 검출기.

다이오드 어레이 검출은 210 내지 550㎚의 파장 범위에서 수행한다.

질량 분광학 검출 범위: m/z 120 내지 m/z 1000

다음 방법이 사용되었다:

방법 A:

이동상:

E1: 0.15% 포름산을 포함하는 물

E2: 아세토니트릴

용출액 구배 C (비극성):

시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)

0.0 95 5 1.6

2.00 10 90 1.6

5.00 10 90 1.6

5.50 90 10 1.6

다음 컬럼을 정지상으로서 사용하였다: (컬럼 온도: 25℃에서 일정함): Zorbax Stable Bond C18, 1.8㎛, 3.0x30mm

방법 B:

이동상:

E1: 0.15% 포름산을 포함하는 물

E2: 아세토니트릴

용출액 구배 C (비극성):

시간(분) %E1 %E2 유속(mL/분)

0.0 95 5 1.6

2.00 10 90 1.6

5.00 10 90 1.6

5.50 90 10 1.6

다음 컬럼을 정지상으로서 사용하였다: (컬럼 온도: 25℃에서 일정함): Zorbax StableBond C18, 3.5㎛, 4.6x75mm.

다음 화합물은 구조식을 동반한다. 숙련가들은 원자가 규칙이 각 원자에 지켜져야 하고, 따라서 각 원자에 특정 수의 결합이 결합되어야 하고, 이는 도면에 반드시 묘사될 수는 없다는 것을 이해한다. 예를 들어, 질소 헤테로원자가 이에 결합된 단지 하나 또는 두 개의 결합으로 묘사될 경우, 숙련가는 추가의 하나 또는 두 개의 결합(총 3개)에 결합되어야 함을 이해하고, 여기서, 상기 결합은 통상적으로 하나 또는 두 개의 수소원자에 결합된다(따라서, -NH₂ 또는-N(H)- 잔기를 형성한다).

실시예 1

2-[5-(1-아세트아미도에틸)-2-클로로페닐아미노]-N-(4-브로모페닐)-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

(a) 4-클로로-α-메틸-3-니트로벤질아민

암모늄 아세테이트(3.86g, 50mmol), NaBH₃CN(0.22g, 3.5mmol), 및 3Å 분자체(25g)를 실온에서 MeOH(15mL) 중의 4-클로로-3-니트로아세토페논(1.00g, 5mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, NaHCO₃(aq, sat) 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.27g(27%).

(b) N-[1-(4-클로로-3-니트로페닐)에틸]아세트아미드

TEA(0.28mL, 2.0mmol)에 이어서, 아세틸클로라이드(96μL, 1.3mmol)를 실온에서 THF(5mL) 중의 4-클로로-α-메틸-3-니트로벤질아민(0.27g, 1.3mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 추가의 아세틸클로라이드(20μL, 0.27mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, NaHCO₃(aq, 5%)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 합한 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.30g(92%).

(c) N-[1-(3-아미노-4-클로로페닐)에틸]아세트아미드

H₂O(4mL) 중의 나트륨 디티오나이트(1.08g, 6.1mmol)의 용액을 55℃에서 EtOH(20mL) 중의 N-[1-(4-클로로-3-니트로페닐)에틸]아세트아미드(0.30g, 1.2mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 55℃에서 4시간 후, 추가의 나트륨 디티오나이트(0.20g, 1.1mmol)를 첨가하고, 55℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, NaHCO₃(aq, sat)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출시키고, 합한 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 90mg(34%).

(d) N-[1-(4-클로로-3-이소티오시아나토페닐)에틸]아세트아미드

N-[1-(3-아미노-4-클로로페닐)에틸]아세트아미드(90mg, 0.2mmol)를 실온에서, 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈(69mg, 0.2mmol), DMAP(7mg, 0.05mmol) 및 DCM(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

(e) 3-니트로-N-(4-브로모-페닐)-4-메틸아미노벤즈아미드

3-니트로-4-메틸아미노벤조산(196mg, 1.00mmol), 20mL DCM, 0.15mL 피리딘 및 160mg 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-에닐아민의 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 4-브로모아닐린(172mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 ALOX B의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 5mL DMF 및 20mL H₂O를 첨가하고, 침전물을 수집하고 건조시켰다. 수율: 240mg(68%).

(f) 3-아미노-N-(4-브로모-페닐)-4-메틸아미노벤즈아미드

3-니트로-N-(4-브로모페닐)-4-메틸아미노벤즈아미드(120mg, 0.34mmol), 10mL THF, 10mL MeOH 및 30mg 탄소상 5% Pt의 혼합물을 수소 대기하(3.5bar)에 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

(g) 3-{3-[5-(1-아세트아미도에틸)-2-클로로페닐]티오우레이도}-N-(4-브로모페닐)-4-(메틸아미노)벤즈아미드

DMF(2mL) 중의 N-[1-(4-클로로-3-이소티오시아나토페닐)에틸]아세트아미드를 실온에서 DMF(2mL) 중의 3-아미노-N-(4-브로모-페닐)-4-메틸아미노벤즈아미드(87mg, 0.2mmol, 상기 단계로부터의 조 물질)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 130mg.

(h) 2-[5-(1-아세트아미도에틸)-2-클로로페닐아미노]-N-(4-브로모페닐)-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

N,N-디이소프로필카보디이미드(46μL, 0.2mmol)를 실온에서 DMF(2mL) 중의 3-{3-[5-(1-아세트아미도에틸)-2-클로로페닐]티오우레이도}-N-(4-브로모페닐)-4-(메틸아미노)벤즈아미드(130mg, 0.2mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 30mg(24%). MS m/z: 540 [M+H]⁺.

HPLC-방법 A: R_t = 1.60분

실시예 2

2-[5-(3급-부틸카보닐아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)-벤즈이미다졸-5-카복스아미드

(a) 3급-부틸 4-클로로-3-니트로벤질카바메이트

DCM(30mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(21.05g, 96.5mmol)를 4-클로로-3-니트로벤질아민(15g, 80.4mmol), DMAP(0.49g, 4mmol) 및 DCM(100mL)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 암모니아에 붓고, DCM으로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다.

잔사를 Et₂O로 세척하여 부제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.

(b) 3급-부틸 3-아미노-4-클로로벤질카바메이트

3급-부틸 4-클로로-3-니트로벤질카바메이트(단계 (b)로부터의 조 물질), Fe 분말(17.65g, 316mmol), NH₄Cl(aq, sat, 100mL) 및 EtOH(100mL)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. pH를 약 10으로 조정하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc 및 EtOH로 세척하고, 합한 여액을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 암모니아에 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc/석유 에테르로부터 결정화하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 15.5g(4-클로로-3-니트로벤질아민으로부터 75%).

(c) 3급-부틸 4-클로로-3-이소티오시아나토벤질카바메이트

부제 화합물은 실시예 1, 단계 (d)에 따라 3급-부틸 3-아미노-4-클로로벤질카바메이트로부터 제조하였다.

(d) 에틸-2-[5-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-벤즈이미다졸-5-카복실레이트

부제 화합물은 추가의 TEA를 사용하는 실시예 1, 단계 (g) 및 실시예 1, 단계 (h)에 따라 3급-부틸-4-클로로-3-이소티오시아나토벤질카바메이트 및 에틸-2-클로로-4,5-디아미노-벤조산으로부터 2 단계로 제조하였다.

(e) 에틸-2-[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-벤즈이미다졸-5-카복실레이트

디옥산 중의 1.15g(2.4mmol)의 에틸-2-[5-(3급-부틸카보닐아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 및 10mL의 4M HCl의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.0g(100%).

(f) 에틸-2-[5-(3급-부틸카보닐아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-벤즈이미다졸-5-카복실레이트

에틸-2-[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(1.00g, 2.4mmol), 피발로일 클로라이드(0.296mL, 2.4mmol), 1.5mL TEA 및 50mL THF의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, H₂O로 2회 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.92g(83%).

(g) 2-[5-(3급-부틸카보닐아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-벤즈이미다졸-5-카복실산

20mL EtOH 중의 에틸-2-[5-(3급-부틸카보닐아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(0.91g, 1.9mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안, 50℃에서 5시간 동안 및 실온에서 3일 동안 1N NaOH(3.9mL + 0.98mL + 0.98mL)로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, H₂0로 희석시키고, 1N HCl로 산성화시키고, 빙욕으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.81g(95%).

(h) 2-[5-(3급-부틸카보닐아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)-벤즈이미다졸-5-카복스아미드

2-[5-(3급-부틸카보닐아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-6-클로로-벤즈이미다졸-5-카복실산(0.15g, 0.345mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민(2x 0.027mL, 0.345mmol), 1-프로필포스폰산 사이클릭 무수물(PPA, 0.244mL, EtOAc 중의 50%), 0.12mL TEA 및 10mL MeCN의 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 17mg(10%) m/z: 516 [M+H]⁺.

HPLC-방법 B: R_t = 2.35분.

실시예 3

6-클로로-2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로헥실아미도)메틸]페닐아미노}-N-사이클로펜틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

(a) 2-클로로-N-사이클로펜틸-4-플루오로-5-니트로벤즈아미드 및 2-클로로-N-사이클로펜틸-4-사이클로펜틸아미노-5-니트로벤즈아미드

2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드(1.5g, 6.30mmol)를 -20℃에서 사이클로펜틸아민(430μL, 12.6mmol), TEA(1.76mL, 12.6mmol) 및 DCM(30mL)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 12시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NH₄OH(aq sat)로 세척하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, HPLC로 정제하여 510mg(28%)의 2-클로로-N-사이클로펜틸-4-플루오로-5-니트로벤즈아미드 및 300mg(14%)의 2-클로로-N-사이클로펜틸-4-사이클로펜틸아미노-5-니트로-벤즈아미드를 수득하였다.

(b) 2-클로로-N-사이클로펜틸-4-메틸아미노-5-니트로벤즈아미드

MeOH 중의 N-메틸아민(2M, 2.0mL, 4.0mmol)을 EtOH 중의 2-클로로-N-사이클로펜틸-4-플루오로-5-니트로벤즈아미드(230mg, 0.79mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밀폐 용기에서 12시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 150mg(64%).

(c) 5-아미노-2-클로로-N-사이클로펜틸-4-메틸아미노벤즈아미드

부제 화합물은 실시예 2, 단계 (b)에 따라 2-클로로-N-사이클로펜틸-4-메틸-아미노-5-니트로벤즈아미드로부터 제조하였다.

(d) 3-아미노-4-클로로-벤질아민

MeOH 중의 3-아미노-4-클로로-벤조니트릴(1.32g, 8.33mmol), Ra-니켈(0.25g) 및 80mL NH₃의 혼합물을 실온에서 H₂-대기하(3bar)에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 부제 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

(e) N-(4-클로로-3-아미노벤질)-1-메틸사이클로헥실아미드

3-아미노-4-클로로-벤질아민(0.69g, 4.17mmol), 1-메틸-사이클로헥산-1-카복실산(0.59g, 4.17mmol), 1.47g TBTU, 1.45mL TEA 및 30mL THF의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 건조시키고, 2M NaOH로 2회, 염수로 1회 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.17g(100%).

(f) N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-메틸사이클로헥실아미드

부제 화합물은 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈 대신 1,1'-티오카보닐-디이미다졸을 사용하는 것 외에 실시예 1, 단계 (d)와 유사하게 N-(4-클로로-3-아미노벤질)-1-메틸사이클로헥실아미드로부터 제조하였다.

(g) 6-클로로-2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로헥실아미도)메틸]페닐아미노}-N-사이클로펜틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

표제 화합물은 티오우레이도 유도체의 분리 없이 커플링제로서 N,N-디이소프로필카보디이미드 대신 EDC를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1, 단계 (g 및 h)와 유사하게 N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-메틸사이클로헥실아미드 및 5-아미노-2-클로로-N-사이클로펜틸-4-메틸아미노벤즈아미드로부터 제조하였다.

실시예 4

N-{4-클로로-3-[5-(1-피롤리디닐카보닐)-2-벤즈이미다졸릴아미노]벤질}-1-메틸사이클로헥실아미드

(a) 2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로헥실아미도)메틸]페닐아미노}벤즈이미다졸-5-카복실산

메틸 2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로헥실아미도)메틸]페닐아미노}벤즈이미다졸-5-카복실레이트(910mg, 2.0mmol), NaOH(aq, 2M, 3.0mL, 6.0mmol) 및 디옥산(15mL)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔사를 NaOH(aq, 2M) 및 MTBE 사이에 분배하였다. 수성 상을 HCl(aq, 4M)을 사용하여 pH 약 4 내지 5로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, H₂O로 세척하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 873mg(99%).

(b) N-{4-클로로-3-[5-(1-피롤리디닐카보닐)-2-벤즈이미다졸릴아미노]벤질}-1-메틸사이클로헥실아미드

TEA(130μL; 0.91mmol)에 이어, HBTU(171mg, 0.45mmol)를 DMF(3mL) 중의 2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로헥실아미도)메틸]페닐아미노}벤즈이미다졸-5-카복실산(200mg, 0.45mmol)에 첨가하였다. 실온에서 10분 후, DMF(1mL) 중의 피롤리딘(37μL, 0.45mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출시키고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 127mg(57%).

실시예 5

3급-부틸 5-클로로-2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로헥실아미도)메틸]페닐아미노}-1-메틸-6-벤즈이미다졸릴카바메이트

(a) 디-3급-부틸-2,5-디클로로-4-니트로페닐이미도디카보네이트

디-3급-부틸디카보네이트(4.58g, 21.0mmol)를 2,5-디클로로-4-니트로아닐린(2.07g, 10.0mmol), DMAP(61.1mg, 0.5mmol) 및 THF(15mL)의 혼합물에 분획으로 첨가하였다. 실온에서 12시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 시트르산(aq, 1M) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르로 세척하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 3.67g(91%).

(b) 3급-부틸 2-클로로-5-(메틸아미노)-4-니트로페닐카바메이트

부제 화합물은 실시예 3, 단계 (b)에 따라 디-3급-부틸-2,5-디클로로-4-니트로-페닐이미도디카보네이트로부터 제조하였다.

(c) 3급-부틸 4-아미노-2-클로로-5-(메틸아미노)페닐카바메이트)

부제 화합물은 실시예 2, 단계 (b)에 따라 3급-부틸 2-클로로-5-(메틸아미노)-4-니트로페닐카바메이트로부터 제조하였다.

(d) 3급-부틸 5-클로로-2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로헥실아미도)메틸]페닐아미노}-1-메틸-6-벤즈이미다졸릴카바메이트

표제 화합물은 상기한 절차에 따라 N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-메틸사이클로헥실아미드 및 3급-부틸 4-아미노2-클로로-5-(메틸아미노)페닐카바메이트)로부터 제조하였다.

MS m/z: 560 [M+H]⁺.

실시예 6

N-{4-클로로-3-[5-클로로-6-(사이클로펜틸아미도)-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노]벤질}-1-메틸사이클로헥실아미드

(a) N-[4-클로로-3-(6-아미노-5-클로로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)벤질]-1-메틸-사이클로헥실아미드

3급-부틸 5-클로로-2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로헥실아미도)메틸]-페닐아미노}-1-메틸-6-벤즈이미다졸릴카바메이트(400mg, 0.71mmol), TFA(0.5mL; 6.7mmol) 및 DCM(10mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 밀폐된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, NaHCO₃(aq, sat; 주의: 기체 발생!)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 320mg(98%).

(b) N-{4-클로로-3-[5-클로로-6-(사이클로펜틸아미도)-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴-아미노]벤질}-1-메틸사이클로헥실아미드

표제 화합물은 실시예 4, 단계 (b)에 따라 N-[4-클로로-3-(6-아미노-5-클로로-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)벤질]-1-메틸사이클로헥실아미드 및 사이클로펜틸카복실산 및 HBTU로부터 제조하였다.

실시예 7

N-{4-클로로-3-[5-(N-사이클로펜틸설파모일)-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노]벤질}-1-메틸사이클로헥실아미드

(a) 4-클로로-N-사이클로펜틸-3-니트로벤젠설폰아미드

MeCN(10mL) 중의 사이클로펜틸아민(1.5mL, 15.6mmol)을 10분 동안 MeCN(20mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(2.0g, 7.8mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.2g(92%).

(b) N-사이클로펜틸-4-메틸아미노-3-니트로벤젠설폰아미드

부제 화합물은 실시예 3, 단계 (b)에 따라 4-클로로-N-사이클로펜틸-3-니트로-벤젠설폰-아미드 및 메틸아민으로부터 제조하였다.

(c) 3-아미노-N-사이클로펜틸-4-메틸아미노벤젠설폰아미드

부제 화합물은 실시예 2, 단계 (b)에 따라 N-사이클로펜틸-4-메틸아미노-3-니트로-벤젠설폰아미드로부터 제조하였다.

(d) N-{4-클로로-3-[5-(N-사이클로펜틸설파모일)-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴-아미노]벤질}-1-메틸사이클로헥실아미드

표제 화합물은 실시예 3, 단계 (g)에 따라 N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-메틸사이클로헥실아미드 및 3-아미노-N-사이클로펜틸-4-메틸아미노벤젠-설폰아미드)로부터 제조하였다.

실시예 8

2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로프로필아미도)메틸]페닐아미노}-N-사이클로헥실메틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

(a) 2-(5-아미노메틸-2-클로로페닐아미노)-N-사이클로헥실메틸-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카복스아미드

2-(2-클로로-5-시아노페닐아미노)-N-사이클로헥실메틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드(500mg, 1.19mmol, 상기 실험 절차와 유사하게 제조됨) 및 EtOH(20mL)의 혼합물을 암모니아로 포화시켰다. 새로 제조된 라니-니켈(7mg, 0.12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 수소화하였다(실온, 70atm). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고, 잔사를 석유 에테르와 디에틸 에테르의 혼합물로 처리하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 500mg(98%).

(h) 2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로프로필아미도)메틸]페닐아미노}-N-사이클로-헥실메틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

표제 화합물은 실시예 4, 단계 (b)에 따라 2-(5-아미노메틸-2-클로로페닐아미노)-N-사이클로헥실메틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드 및 1-메틸사이클로-프로필카복실산 및 HBTU로부터 제조하였다.

실시예 9

2-{2-클로로-5-[(2-티에닐설폰아미도)메틸]페닐아미노}-N-사이클로헥실메틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

MeCN(1mL) 중의 티오펜-2-설포닐 클로라이드(64mg, 0.35mmol)를 2-(5-아미노메틸-2-클로로페닐아미노)-N-사이클로헥실메틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드(150mg, 0.35mmol), TEA(150μL, 1.1mmol) 및 MeCN(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 12시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NH₃(aq, sat) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 36mg(18%).

실시예 10

4-브로모-N-(2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로프로필아미도)메틸]페닐아미노}-1-메틸-5-벤즈이미다졸릴)벤즈아미드

(a) 2-[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-N-(4-브로모페닐)-1-메틸-벤즈이미다졸-5-카복스아미드

TFA(1.5mL)를 실온에서 DCM(20mL) 중의 3급-부틸 3-[5-(4-브로모페닐카바모일)-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노]-4-클로로벤질카바메이트(960mg. 1.7mmol, 상기한 실험 절차와 유사하게 제조됨)에 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, TFA(2mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, NaHCO₃(aq, sat) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 706mg(90%)

(b) 4-브로모-N-(2-{2-클로로-5-[(1-메틸사이클로프로필아미도)메틸]페닐아미노}-1-메틸-5-벤즈이미다졸릴)벤즈아미드

표제 화합물은 실시예 4, 단계 (b)에 따라 2-[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐-아미노]-N-(4-브로모페닐)-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드 및 1-메틸-사이클로프로필 카복실산 및 HBTU로부터 합성하였다.

실시예 11

2-{2-클로로-5-[(1-트리플루오로메틸사이클로프로필아미도)메틸]페닐아미노}-N-사이클로-프로필메틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

(a) 4-메틸아미노-3-니트로벤조산

TEA(13mL) 및 메틸아민(MeOH 중의 2M, 35mL, 70mmol)을 실온에서 EtOH(50mL) 중의 3,4-디니트로벤조산(10g, 47.2mmol)에 첨가하였다. 실온에서 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, H₂O를 잔사에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, AcOH로 산성화하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 7.5g(81%).

(b) 메틸 4-메틸아미노-3-니트로벤조에이트

HCl을 환류에서 10시간 동안 4-메틸아미노-3-니트로벤조산(7.41g, 37.8mmol), DMF(60mL) 및 MeOH(250mL)의 혼합물을 통과하여 발포시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. NaHCO₃(aq, sat)를 잔사에 첨가하고, 이를 EtOAc로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.5g(32%).

(c) 메틸 3-아미노-4-메틸아미노벤조에이트

Fe 분말(3.4g, 60mmol)을 환류에서 메틸 4-메틸아미노-3-니트로벤조에이트(2.5g, 12.0mmol), AcOH(10mL) 및 MeOH(100mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. pH를 NaHCO₃(aq, sat)를 첨가하여 약 8로 조정하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH로 세척하고, 합한 여액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.91g(88%)

(d) 메틸 2-{5-[(3급-부톡시카보닐아미노)메틸]-2-클로로페닐아미노}-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복실레이트

부제 화합물은 실시예 3, 단계 (g)에 따라서 3급-부틸 4-클로로-3-이소티오시아나토-벤질카바메이트(참조: 실시예 2d) 및 메틸 3-아미노-4-메틸아미노벤조에이트로부터 제조하였다.

(e) 메틸 2-[5-(아미노메틸)-2-클로로페닐아미노]-1-메틸벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트

부제 화합물은 실시예 10, 단계 (a)의 절차에 따라 메틸 2-{5-[(3급-부톡시카보닐-아미노)메틸]-2-클로로페닐아미노}-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복실레이트로부터 제조하였다.

(f) 메틸 2-{2-클로로-5-[(1-트리플루오로메틸사이클로프로필아미도)메틸]페닐아미노}-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복실레이트

부제 화합물은 실시예 3, 단계 (e)의 절차에 따라 메틸 2-[5-(아미노메틸)-2-클로로-페닐아미노]-1-메틸벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트, 및 1-트리플루오로메틸사이클로프로필카복실산 및 TBTU로부터 제조하였다.

(g) 2-{2-클로로-5-[(1-트리플루오로메틸사이클로프로필아미도)메틸]페닐아미노}-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복실산

메틸 2-{2-클로로-5-[(1-트리플루오로메틸사이클로프로필아미도)메틸]-페닐아미노}-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복실레이트(1.36g, 2.8mmol), NaOH(aq, 2M, 15mL) 및 디옥산(15mL)의 혼합물을 45분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, HCl(aq, 1M)을 첨가하였다. 고체를 수집하고, H₂O로 세척하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.01g(77%).

(h) 2-{2-클로로-5-[(1-트리플루오로메틸사이클로프로필아미도)메틸]페닐아미노}-N-사이클로프로필메틸-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복스아미드

표제 화합물은 실시예 3, 단계 (e)의 절차에 따라 2-{2-클로로-5-[(1-트리플루오로메틸사이클로-프로필아미도)메틸]페닐아미노}-1-메틸벤즈이미다졸-5-카복실산 및 사이클로프로필메틸아민 및 TBTU로부터 제조하였다.

다음 화합물들은 상기 상세히 기술된 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 59

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(aa) (4-클로로-3-니트로페닐)메틸아민 하이드로클로라이드

BH₃/THF(279mL; 279mmol)를 0℃에서 30분 동안 THF(100mL) 중의 4-클로로-3-니트로벤조니트릴(30g; 164mmol)의 용액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 도달시켰다. MeOH(150mL) 및 진한 HCl(60mL)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 물(500mL)로 처리하고, 생성되는 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 NaCl(120g)로 처리하고, 가열하고, 생성되는 침전물을 여과 제거하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 24.059g(65%).

(a) N-(4-클로로-3-니트로벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스아미드

TEA(21.7mL; 156mmol)를 DMF(40mL) 중의 1-(트리플루오로메틸)-사이클로프로판카복실산(8.00g; 51.9mmol) 및 TBTU(16.7g; 52mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, DMF(70mL) 중의 (4-클로로-3-니트로페닐)메틸아민 하이드로클로라이드(11.6g; 52mmol)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 실온에서 17시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 및 MTBE 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 13.191g(78%).

(b) N-(3-아미노-4-클로로벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스아미드

부제 화합물은 실시예 2, 단계 (b)에 따라서 N-(4-클로로-3-니트로벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스아미드로부터 제조하였다. 수율: 11.586g(98%).

(c) N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드

DCM(40mL) 중의 N-(3-아미노-4-클로로벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드(5.21g; 17.79mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(30mL) 중의 TCDI(3.80g; 21.34mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 5.00g(84%).

(d) 에틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트

진한 HNO₃(8mL)를 0℃에서 진한 H₂SO₄(8mL) 중의 에틸 2,4-디플루오로벤조에이트(10.0g; 53.7mmol)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 2시간 후, 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 유기 추출물을 포화된 NaHCO₃ 용액(aq)으로 세척하고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 11.8g(95%).

(e) 에틸 2-플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트

THF 중의 MeNH₂(21.6mL; 2M; 43.3mmol)의 용액을 -5℃에서 THF(70mL) 중의 에틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트(5.0g; 21.6mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 정치시킨 후, 0℃에서 THF 중의 추가 분획의 MeNH₂(10.0mL; 2M; 21.6mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 생성되는 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 5.0g(96%).

(f) 에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트

THF(50mL) 중의 2,2-디플루오로에탄올(1.7g; 20.6mmol)의 용액을 DMF(100mL) 중의 에틸 2-플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트(5.0g; 20.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 수소화나트륨(0.824g; 60%; 20.6mmol)을 분획으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA의 용액(30mL; 0.45M aq)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 생성되는 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시키고, EtOH/물로부터 재결정화하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 4.8g(76%).

(g) 에틸 5-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)벤조에이트

에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트(2.0g; 6.57mmol), Ra-Ni(1.0g) 및 THF(100mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 H₂-대기하(8atm)에 교반시켰다. Na₂SO₄를 첨가하고, 혼합물을 H₂-대기하에 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 부제 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

(h) 에틸 2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트

THF(100mL) 중의 에틸 5-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)벤조에이트(0.737g; 2.68mmol; 단계 (g)로부터의 조 물질) 및 N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드(0.900g; 2.68mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DIC(0.338g; 2.68mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 또다른 분획의 DIC(0.169g; 1.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.790g(51%).

(i) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

톨루엔 중의 Me₃Al(0.870mL; 2M; 1.74mmol)을 1,4-디옥산(5mL) 중의 4-브로모아닐린(0.180g; 1.05mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 캐뉼라를 통해 1,4-디옥산(5mL) 중의 에틸 2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(0.200g; 0.35mmol)의 가온된(60℃) 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 염수(20mL)에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.134g(55%).

실시예 63

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(aa) 메틸 2-메톡시-4-(N-메틸아세트아미도)-5-니트로벤조에이트

DMF(20mL) 중의 메틸 4-아세트아미도-2-메톡시-5-니트로벤조에이트(2.0g; 7.5mmol), 메틸 메탄설포네이트(0.85g; 7.7mmol) 및 K₂CO₃(2.0g; 14.5mmol)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 부제 화합물을 수득하였다.

(ab) 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조산

메틸 2-메톡시-4-(N-메틸아세트아미도)-5-니트로벤조에이트(2.1g; 0.74mmol), 수성 NaOH(29mL; 1M; 29mmol) 및 EtOH(30mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류하는 수성 상을 아세트산을 사용하여 강한 산성 pH로 산성화시키고, 초음파처리하고, 여과하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.28g(76%).

(ac) 5-아미노-2-메톡시-4-(메틸아미노)벤조산

2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조산(7.0g; 31mmol), Pd/C(1.0g), MeOH(25mL) 및 THF(75mL)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 H₂ 대기하(8atm)에 교반시켰다. 제2 분획의 Pd/C(1.0g)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 24시간 동안 수소화하였다. 제3 분획의 Pd/C(0.5g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소화하였다. 현탁액을 농축시키고, 잔사를 아르곤하에 저장하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

(a) 2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산

DMF(20mL) 중의 N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드(1.71g; 5.10mmol) 및 5-아미노-2-메톡시-4-(메틸아미노)벤조산(1.00g; 1.00mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 가열하고, BSTFA(1.44g; 5.61mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, DIC(0.772g; 6.12mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 수성 NaOH(2M)에 붓고, pH를 약 3 내지 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출시키고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.570g(22%).

(b) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

표제 화합물은 실시예 59, 단계 (a)에 따라 2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(92mg; 0.19mmol) 및 4-브로모아닐린(33mg; 0.19mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 73mg(59%).

실시예 66

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) (4-플루오로-3-니트로페닐)메틸아민 하이드로클로라이드

BH₃/THF(120mL; 120mmol)를 0℃에서 30분 동안 THF(50mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴(10g; 60mmol)의 용액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 약 1로 산성화시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, pH 약 7 내지 8로 염기성화시키고, EtOAc로 추출시켰다. 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 Et₂O에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 HCl 용액으로 처리하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 8.7g(70%).

(b) N-(4-플루오로-3-니트로-벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스아미드

부제 화합물은 실시예 72, 단계 (c)의 절차에 따라 (4-플루오로-3-니트로페닐)메틸아민 하이드로클로라이드(3.0g; 14.5mmol), 1-(트리플루오로메틸)-사이클로프로판카복실산(2.5g; 16.0mmol), HBTU(6.07g; 16.0mmol), TEA(5.88g; 58.1mmol) 및 DMF(50mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 3.8g(85%).

(c) N-(3-아미노-4-플루오로벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스아미드

부제 화합물은 실시예 2, 단계 (b)의 절차에 따라 N-(4-플루오로-3-니트로벤질)-1-(트리플루오로메틸)-사이클로프로판카복스아미드(3.77g; 12.3mmol), Fe(3.45g; 61.6mmol), NH₄Cl(aq, sat, 30mL) 및 EtOH(30mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 3.2g(76%).

(d) N-(4-플루오로-3-이소티오시아나토벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드

DCM(50mL) 중의 N-(3-아미노-4-플루오로벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스아미드(3.17g; 11.5mmol) 및 TCDI(3.07g; 17.2mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 3g(82%).

(e) 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조산

부제 화합물은 실시예 72, 단계 (b)에 따라 에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트((950mg; 3.12mmol)(참조: 실시예 59, 단계 (f)), NaOH(3.1mL; 2M aq; 6.2mmol) 및 1,4-디옥산(10mL)을 사용하여 제조하였다. 수율: 800mg(93%).

(f) N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤즈아미드

부제 화합물을 실시예 72, 단계 (c)에 따라 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조산(800mg; 2.90mmol), 4-브로모아닐린(499mg; 2.90mmol), HBTU(1.10g; 2.90mmol), TEA(587mg; 5.80mmol) 및 DMF(15mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 1.01g(81%).

(g) 5-아미노-N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)벤즈아미드

부제 화합물은 절차 3d에 따라 N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤즈아미드(1.01g; 2.34mmol), Ra-Ni(14mg), H₂(8atm) 및 THF(50mL)를 사용하여 수소화하여 제조하였다. 수율: 905mg(97%).

(h) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-플루오로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

표제 화합물은 실시예 72, 단계 (a)의 절차에 따라 N-(4-플루오로-3-이소티오시아나토벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드(160mg; 0.50mmol), 5-아미노-N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)벤즈아미드(200mg; 0.50mmol), DIC(63mg; 0.50mmol) 및 DMF(4mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 25mg(7%).

실시예 67

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) 에틸 4-아미노-2-플루오로-5-니트로벤조에이트

THF(100mL) 중의 에틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트(5.00g; 21.6mmol)(참조: 실시예 59(d))의 혼합물을 0℃에서 THF 중의 NH₃(2.7mL; 8M; 21.6mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 또다른 분획의 THF 중의 NH₃(1.0mL; 8M; 8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 4.80g(98%).

(b) 에틸 4-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-니트로벤조에이트

부제 화합물은 실시예 59(f)에 따라 에틸 4-아미노-2-플루오로-5-니트로벤조에이트(4.80g; 21.0mmol), 2,2-디플루오로에탄올(1.73g; 21.0mmol), 수소화나트륨(0.841g; 60%; 21.0mmol), THF(100mL) 및 DMF(50mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 2.40g(39%).

(c) 에틸 4,5-디아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트

부제 화합물은 실시예 59(g)에 따라 에틸 4-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-니트로벤조에이트(1.00g; 3.44mmol), Ra-Ni(1.0g) 및 THF(50mL)를 사용하여 제조하였다. 부제 화합물은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

(d) 에틸 2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트

부제 화합물은 실시예 59(h)에 따라 에틸 4,5-디아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트(0.466g; 1.79mmol; 단계 (c)로부터의 조 물질), N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드(0.600g; 1.79mmol), DIC(0.226g; 1.79mmol) 및 THF(40mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 0.620g(62%).

(e) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

표제 화합물은 실시예 59(i)에 따라 에틸 2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(0.200g; 0.36mmol), 4-브로모아닐린(0.184g; 1.07mmol), 톨루엔 중의 Me₃Al(0.900mL; 2M; 1.80mmol) 및 1,4-디옥산(10mL)을 사용하여 제조하였다. 수율: 0.115g(47%). 400MHz

다음 화합물은 상기 상세히 기술된 제조방법과 유사하게 합성하였다.

실시예 69

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) 4-아미노-2-메톡시-5-니트로벤조산

EtOH(80mL) 중의 에틸 4-아세트아미도-2-메톡시-5-니트로벤조에이트(4.0g; 14.9mmol) 및 NaOH(40mL, 1M aq; 40mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 HCl(6M aq)로 산성화시키고, 부제 화합물을 여과 제거하였다. 수율: 3.0g(95%).

(b) 4-아미노-N-(4-브로모페닐)-2-메톡시-5-니트로벤즈아미드

부제 화합물은 실시예 59, 단계 (a)의 절차에 따라 4-아미노-2-메톡시-5-니트로벤조산(2.0g; 9.43mmol), TBTU(3.33g; 10.4mmol), TEA(2.9mL; 20.8mmol), 4-브로모아닐린(1.62g; 9.43mmol) 및 DMF(70mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 3.41g(99%).

(c) 4,5-디아미노-N-(4-브로모페닐)-2-메톡시벤즈아미드

4-아미노-N-(4-브로모페닐)-2-메톡시-5-니트로벤즈아미드(1.30g; 3.55mmol), THF(80mL) 및 EtOH(50mL)의 혼합물을 AcOH(3mL)로 처리하고, 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 따뜻한 혼합물에 Fe(1.30g; 23.3mmol)를 조심스럽게 분획으로 첨가하고, 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 부제 화합물을 수득하였다.

(d) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

표제 화합물은 실시예 72, 단계 (a)의 절차에 따라 N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드((200mg; 0.60mmol); 참조: 실시예 59, 단계 (c)), 4,5-디아미노-N-(4-브로모페닐)-2-메톡시벤즈아미드(202mg; 0.60mmol), DIC(76mg; 0.60mmol) 및 DMF(4mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 63mg(16%).

실시예 70

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) N-(4-브로모페닐)-4-플루오로-3-니트로벤즈아미드

4-플루오로-3-니트로벤조산(10.0g; 54.0mmol), SOCl₂(20.0mL; 270mmol) 및 DMF(2 내지 3방울)의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 농축시키고, 잔사를 DCM(25mL)에 용해시키고, 0℃에서 DCM(50mL) 중의 4-브로모아닐린(9.3g; 54.1mmol) 및 TEA(11.4mL; 81.0mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 수성 NaHCO₃, 수성 HCl(1M)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 18.0g(98%).

(b) N-(4-브로모페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-3-니트로벤즈아미드

EtOH(5mL) 중의 N-(4-브로모페닐)-4-플루오로-3-니트로벤즈아미드(400mg; 1.18mmol) 및 2-디메틸아미노 에틸아민(208mg; 2.36mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 NaHCO₃에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화하여 조 부제 화합물(560mg)을 수득하였다.

(c) 3-아미노-N-(4-브로모페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)벤즈아미드

부제 화합물은 실시예 2, 단계 (b)의 절차에 따라 N-(4-브로모페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-3-니트로벤즈아미드(560mg; 1.38mmol), Fe(384mg; 6.88mmol), NH₄Cl(aq, sat, 10mL) 및 EtOH(10mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 475mg(91%).

(d) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

표제 화합물은 실시예 72, 단계 (a)의 절차에 따라 N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드((222mg; 0.66mmol); 참조: 실시예 59, 단계 (c)), 3-아미노-N-(4-브로모페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)벤즈아미드(250mg; 0.66mmol), DIC(83mg; 0.66mmol) 및 DMF(4mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 151mg(34%).

실시예 72

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1,1-디플루오로-에틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) 에틸-2-(2-클로로-5-{[(3급-부톡시카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트

DMF(10mL) 중의 3급-부틸 4-클로로-3-이소티오시아나토벤질카바메이트((참조: 실시예 2, 단계 (c)) 974mg; 3.26mmol) 및 에틸 5-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)벤조에이트((참조: 실시예 59, 단계 (g)) 894mg; 3.26mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DIC(411mg; 3.26mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화하고, Et₂O로 세척하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.75g(99%).

(b) 2-(2-클로로-5-{[(3급-부톡시카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산

에틸-2-(2-클로로-5-{[(3급-부톡시카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(1.35g; 2.50mmol), NaOH(4mL; 2M aq; 8mmol) 및 1,4-디옥산(15mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 pH 약 5 내지 6으로 산성화시키고, EtOAc로 추출시켰다. 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 Et₂O로 세척하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.12g(88%).

(c) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(3급-부톡시카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

DMF(10mL) 중의 2-(2-클로로-5-{[(3급-부톡시카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(1.12g; 2.19mmol), HBTU(831mg; 2.19mmol) 및 TEA(433mg; 4.38mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, DMF(10mL) 중의 4-브로모아닐린(377mg; 2.19mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염수에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.35g(93%).

(d) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

DCM(75mL) 중의 N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(3급-부톡시카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드(1.35g; 2.03mmol) 및 TFA(3.47g; 30.5mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH 약 10으로 염기성화시키고, DCM으로 추출시켰다. 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 Et₂O 및 석유 에테르의 혼합물로 세척하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.15g(100%).

(e) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(1,1-디플루오로-에틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

표제 화합물은 실시예 72, 단계 (c)에 따라 N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드(170mg; 0.30mmol), 2,2-디플루오로프로판산(33mg; 0.30mmol), HBTU(114mg; 0.30mmol), TEA(61mg; 0.60mmol) 및 DMF(3mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 63mg(32%).

실시예 78

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

DCM(1mL) 중의 피발로일 클로라이드(34mg; 0.28mmol)의 용액을 0℃에서 N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드((참조: 실시예 72, 단계 (d)) 150mg; 0.27mmol), TEA(41mg; 0.41mmol) 및 DCM(2mL)의 혼합물에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 119mg(68%).

실시예 82

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸설포닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸설피닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드(100mg; 0.15mmol), m-클로로퍼옥시벤조산(28mg; 0.16mmol) 및 DCM(20mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 약 8 내지 9로 염기성화하고, EtOAc로 추출시켰다. 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 24mg(23%). 200MHz

실시예 83

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) 3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴

3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(10.0g; 52.9mmol) 및 액체 NH₃(60mL)으로 충전된 밀폐 압력 튜브를 90℃에서 6일 동안 가열하였다. 튜브를 -60℃로 냉각시키고, 개방하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 잔사를 염수로 처리하고, EtOAc로 추출시켜 조 부제 화합물(10.2g)을 수득하였다.

(b) 3급-부틸 N-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-카바메이트

3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(10.0g; 53.7mmol), DCM(100mL) 및 TEA(8.2mL; 59mmol)의 혼합물을 0℃에서 DCM(50mL) 중의 Boc₂O(12.9g; 59.1mmol)의 용액으로 적가 처리한 다음, 밤새 교반하였다. 또다른 분획의 DCM 및 DMAP 중의 Boc₂O(656mg; 5.37mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 12시간 동안 실온에서 교반하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 8.50g(55%).

(c) 3급-부틸 N-[5-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-카바메이트

부제 화합물은 실시예 59, 단계 (g)의 절차에 따라 3급-부틸 N-[5-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-카바메이트(8.5g; 29.7mmol), Ra-Ni(174mg; 2.97mmol), H₂(5atm) 및 THF(60mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 8g(93%).

(d) N-(3-아미노-4-(트리플루오로메틸)-벤질)-1-(트리플루오로메틸)-사이클로프로판카복스아미드

부제 화합물은 실시예 72, 단계 (c) 및 실시예 72, 단계 (d)의 절차에 따라 3급-부틸 N-[5-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-카바메이트(2.09g; 7.20mmol), 1-(트리플루오로메틸)-사이클로프로판카복실산(1.11g; 7.20mmol), HBTU(2.73g; 7.20mmol), TEA(2.19g; 21.6mmol), DMF(25mL), TFA(10mL) 및 DCM(50mL)을 사용하여 제조하였다. 수율: 1.8g(77%).

(e) N-(4-트리플루오로메틸-3-이소티오시아나토-벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드

N-(3-아미노-4-(트리플루오로메틸)-벤질)-1-(트리플루오로메틸)-사이클로프로판카복스아미드(1.60g; 4.90mmol), 디-(2-피리딜)티오노카보네이트(1.71g; 7.36mmol) 및 THF(40mL)의 혼합물을 압력 튜브에서 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.29g(72%).

(f) N-(4-브로모-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-5-{[(1-트리플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

표제 화합물은 실시예 72, 단계 (a)의 절차에 따라 N-(4-트리플루오로메틸-3-이소티오시아나토-벤질)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 카복스아미드(184mg; 0.50mmol), 5-아미노-N-(4-브로모페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)벤즈아미드(200mg; 0.50mmol), DIC(63mg; 0.50mmol) 및 DMF(4mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 59mg(16%). 400MHz

실시예 84

2-(2-클로로-4-플루오로-5-{[(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카보닐)아미노]메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

(a) 4-클로로-2-플루오로-5-니트로벤조니트릴

진한 H₂SO₄(42mL) 중의 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴(4.62g; 29.7mmol)의 혼합물을 1 내지 2℃에서 진한 HNO₃(3.9mL)로 적가 처리하였다. 1 내지 2℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 여과하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 5.18g(87%).

(b) 4-클로로-2-플루오로-5-이소티오시아나토벤조니트릴

H₂를 THF(50mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-5-니트로벤조니트릴(1.0g; 5.0mmol) 및 Ra-Ni(29mg, 0.50mmol)의 혼합물을 통해 6시간 동안 통과시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. CSCl₂(2.29g; 19.9mmol), K₂CO₃(3.45g; 25.0mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 840mg(79%).

(c) 2-[(2-클로로-5-시아노-4-플루오로페닐)-아미노]-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

부제 화합물은 실시예 72, 단계 (a)의 절차에 따라 4-클로로-2-플루오로-5-이소티오시아나토벤조니트릴(270mg; 1.27mmol), 5-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-N-((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)벤즈아미드[502mg; 1.27mmol, 4-트랜스-트리플루오로메틸-사이클로헥실아민 및 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조산으로부터 실시예 66, 단계 (f+g)와 유사하게 제조됨], DIC(160mg; 1.27mmol) 및 DMF(10mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 210mg(29%).

(d) 2-[5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로-페닐]아미노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

부제 화합물은 실시예 3d에 따라 2-[(2-클로로-5-시아노-4-플루오로-페닐)-아미노]-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드(210mg; 0.37mmol), Ra-Ni(3mg), H₂(5atm) 및 THF(10mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 150mg(70%).

(e) 2-(2-클로로-4-플루오로-5-{[(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카보닐)아미노]메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

표제 화합물은 실시예 72, 단계 (c)의 절차에 따라 2-[5-(아미노메틸)-2-클로로-4-플루오로-페닐]아미노-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드(150mg; 0.26mmol), 1-(트리플루오로메틸)-사이클로프로판카복실산(40mg; 0.26mmol), HBTU(99mg; 0.26mmol), TEA(53mg; 0.52mmol) 및 DMF(4mL)를 사용하여 제조하였다. 수율: 39mg(21%). 400MHz

실시예 86

N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) 에틸 2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조에이트

-5℃에서 THF 중의 메틸아민의 2N 용액(11.5mL, 23.0mmol)을 20mL THF 중의 에틸-2,4-디플루오로-5-니트로-벤조에이트(2.50g, 10.8mmol)에 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 실온에서 15분 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 50mL DCM을 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 조 생성물을 에탄올로 연마하여 결정성 생성물을 수득하였다.

수율: 1.72g(66%); MS m/z: 243 [M+H]⁺.

(b) 에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸아미노-5-니트로-벤조에이트

KOtBu(0.26g, 95%, 2.39mmol)를 2,2-디플루오로에탄올(0.16mL, 2.48mmol) 및 10mL THF의 혼합물에 첨가하였다. 이를 15분 동안 교반하고, 에틸 2-플루오로-4-메틸아미노-5-니트로-벤조에이트(0.40g, 1.65mmol)를 첨가하고, 이를 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 여과 수집하였다.

수율: 0.47g(94%); TLC: 실리카 겔, PE/EtOAc 60:40, R_f = 0.35.

(c) 에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤조에이트

에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸아미노-5-니트로-벤조에이트(0.47g, 1.54mmol)를 18시간 동안(50psi H₂) 15mL MeOH 중의 10% Pd/C(50mg)로 수소화하고, 여과하고 농축시켰다.

수율: 0.35g(83%); TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.4.

(d) 에틸 2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)아미노]메틸}페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트

부제 화합물은 실시예 72a와 유사하게 실온에서 DMF 중의 DIC를 사용하여 에틸 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸아미노-5-아미노-벤조에이트 및 N-(4-클로로-3-이소티오시아나토벤질)-2,2-디메틸프로피온아미드로부터 제조하였다. 조 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.

(e) 2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)아미노]메틸}페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산

부제 화합물은 실시예 2g와 유사하게 NaOH를 사용하여 조 에틸 2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)아미노]메틸}페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트로부터 제조하였다.

수율: (두 단계 동안 85%); TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.2. MS m/z: 495/497 [M+H]⁺.

(f) N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

표제 화합물은 실시예 3e와 유사하게 THF 중의 HATU 및 TEA를 사용하여 2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)아미노]메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산 및 3-클로로-4-플루오로-아닐린으로부터 제조하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.

수율: (57%);

TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.2. HPLC R_t = 1.40분(방법 A)

MS m/z: 622/624 [M+H]⁺.

실시예 91

2-({5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

(a) 3-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 아미드

30mL THF 중의 3-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조일클로라이드(5.32g, 21mmol)를 30mL의 진한 암모니아에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하였다.

수율: 3.05g(62%); MS m/z: 233 [M+H]^-. TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.3.

(b) 3-니트로-4-트리플루오로메틸-벤질아민

THF 중의 1M 보란 용액(51mL, 51mmol)을 0℃에서 50mL THF 중의 3-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 아미드(3.00g, 12.8mmol)에 첨가하고, 이를 3일 동안 교반하였다. 메탄올을 조심스럽게 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안, 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공하에 농축시키고, NaOH를 첨가하고(pH 8), 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 부제 화합물을 제공하였다.

(c) 3급-부틸-N-(3-니트로-4-트리플루오로메틸-벤질)카바메이트

부제 화합물은 실시예 2a와 유사하게 디-3급-부틸-디카보네이트를 사용하여 조 3-니트로-4-트리플루오로메틸-벤질아민으로부터 제조하였다.

TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.73. MS m/z: 321 [M+H]⁺.

(d) 3급-부틸-N-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-벤질)카바메이트

부제 화합물은 실시예 2b와 유사하게 철 분말을 사용하여 3급-부틸-N-(3-니트로-4-트리플루오로메틸-벤질)카바메이트로부터 제조하였다.

TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.51. MS m/z: 291 [M+H]⁺.

(e) 3급-부틸-N-(3-이소티오시아나토-4-트리플루오로메틸-벤질)카바메이트

부제 화합물은 실시예 1d와 유사하게 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈을 사용하여 3급-부틸-N-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-벤질)카바메이트로부터 제조하였다.

수율: 86%; TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.8.

(f) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-메톡시-4-아미노-5-니트로 벤조산 아미드

부제 화합물은 실시예 3e와 유사하게 DMF 중의 TBTU 및 TEA를 사용하여 2-메톡시-4-아미노-5-니트로 벤조산 및 트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실아민으로부터 제조하였다. 수율: 정량적; TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 9:1, R_f = 0.68.

(g) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-메톡시-4,5-디아미노 벤조산 아미드

부제 화합물은 실시예 59g와 유사하게 Ra-Ni를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-메톡시-4-아미노-5-니트로 벤조산 아미드로부터 제조하였다.

수율: 99%; TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 9:1, R_f = 0.40.

(h) 2-({5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

표제 화합물은 실시예 72a와 유사하게 DIC를 사용하여 N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-메톡시-4,5-디아미노 벤조산 아미드 및 3급-부틸-N-(3-이소티오시아나토-4-트리플루오로메틸-벤질)카바메이트로부터 제조하였다.

수율: 77%; TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.3. MS m/z: 630 [M+H]⁺.

실시예 92

2-({5-[(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)아미노]메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

(a) 2-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

표제 화합물은 실시예 2e와 유사하게 2-({5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드 및 THF 중의 6M HCl로부터 제조하였다.

수율: 76%; TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH/NH3aq 90:10:1, R_f = 0.2. MS m/z: 530 [M+H]⁺.

(b) 2-(5-{[(2-3급-부톡시카보닐아미노-3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)아미노]메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

표제 화합물은 실시예 3e와 유사하게 TBTU, 및 THF 중의 TEA를 사용하여 2-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드 및 2-3급-부톡시카보닐아미노-3,3,3-트리플루오로-프로피온산으로부터 제조하였다.

수율: 70%; HPLC Rt = 1.38분(방법 A). TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5:1, R_f = 0.3. MS m/z: 755 [M+H]⁺.

(c) 2-({5-[(2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로피오닐)아미노]메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드

표제 화합물은 실시예 2e와 유사하게 2-(5-{[(2-3급-부톡시카보닐아미노-3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)아미노]메틸}-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복스아미드 및 THF 중의 6M HCl로부터 제조하였다.

수율: 99%; HPLC Rt = 1.23분(방법 A). TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH/aq.NH₃ 95:5:1, R_f = 0.55. MS m/z: 655 [M+H]⁺.

실시예 95

N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-5-{[(3급-부틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) 3-아미노-4-트리플루오로메틸-벤질아민

표제 화합물은 실시예 2e와 유사하게 3급-부틸-N-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-벤질)카바메이트 및 THF 중의 6M HCl로부터 제조하였다.

수율: 99%; HPLC R_t = 0.68분(방법 A). MS m/z: 191 [M+H]+.

(b) N-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-벤질)-피발로일 아미드

부제 화합물은 실시예 1b와 유사하게 TEA를 사용하여 3-아미노-4-트리플루오로메틸-벤질아민 및 피발로일 클로라이드로부터 제조하였다.

수율: 96%; HPLC R_t = 1.31분(방법 A). MS m/z: 275 [M+H]+.

(c) N-(3-이소티오시아나토-4-트리플루오로메틸-벤질)-피발로일아미드

부제 화합물은 실시예 1d와 유사하게 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈을 사용하여 N-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-벤질)-피발로일 아미드로부터 제조하였다.

수율: 72%; TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.75.

(d) 5-니트로-2-플루오로-4-(메틸아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸.사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드

부제 화합물은 실시예 3e와 유사하게 DIPEA 및 TBTU를 사용하여 4-트랜스-트리플루오로메틸-사이클로헥실아민 및 2-플루오로-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조산으로부터 제조하였다.

수율: 70%; HPLC R_t = 1.44분(방법 A). MS m/z: 364 [M+H]+.

(e) 5-니트로-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드

부제 화합물은 실시예 86b와 유사하게 KOtBu를 사용하여 5-니트로-2-플루오로-4-(메틸아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸.사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드 및 2,2-디플루오로에탄올로부터 제조하였다.

수율: 89%; HPLC R_t = 1.47분(방법 A). MS m/z: 426 [M+H]+.

(f) 5-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드

부제 화합물은 실시예 86c와 유사하게 5-니트로-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드, 수소 및 Pd/C로부터 제조하였다.

수율: 98%; HPLC R_t = 1.24분(방법 A). MS m/z: 396 [M+H]+.

(g) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-1-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-5-{[(3급-부틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

부제 화합물은 실시예 72a와 유사하게 5-아미노-2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(메틸아미노)-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드 및 N-(3-이소티오시아나토-4-트리플루오로메틸-벤질)-피발로일아미드로부터 제조하였다.

수율: 51%; HPLC R_t = 1.38분(방법 A). MS m/z: 678 [M+H]+. TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 95:5, R_f = 0.3.

실시예 99

N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2-메톡시-5-{[(3급-부틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

(a) N-(3-아미노-4-메톡시-벤질)-피발로일 아미드

부제 화합물은 실시예 1b와 유사하게 TFA를 사용하여 3-아미노-4-메톡시-벤질아민 및 피발로일클로라이드로부터 제조하였다. 수율: 30%; MS m/z: 237 [M+H]+.

(b) N-(3-이소티오시아나토-4-메톡시-벤질)-피발로일아미드

부제 화합물은 실시예 1d와 유사하게 1,1'-티오카보닐디-2-피리돈을 사용하여 N-(3-아미노-4-메톡시-벤질)-피발로일 아미드로부터 제조하였다.

수율: 99%; MS m/z: 279 [M+H]+.

(c) 5-니트로-2-클로로-4-플루오로-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드

부제 화합물은 실시예 70a에 따라 - 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환된- 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 및 4-트랜스-트리플루오로메틸-사이클로헥실아민으로부터 제조하였다.

수율: 100%; MS m/z: 369 [M+H]+.

(d) 5-니트로-2-클로로-4-아미노-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드

진한 암모니아(0.8mL)를 -10℃에서 5-니트로-2-클로로-4-플루오로-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드(0.20g, 0.54mmol) 및 10mL THF의 혼합물에 적가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로 연마하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 조 부제 화합물을 수득하였다(MS m/z: 366 [M+H]+).

(e) 4,5-디아미노-2-클로로-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드

5-니트로-2-클로로-4-아미노-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드를 실시예 66g와 유사하게 Ra-Ni를 사용하여 수소화하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.

(f) N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-2-(2-메톡시-5-{[(3급-부틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

당해 화합물은 실시예 72a와 유사하게 4,5-디아미노-2-클로로-N-(트랜스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥스-1-일)-벤즈아미드 및 N-(3-이소티오시아나토-4-메톡시-벤질)-피발로일아미드로부터 제조하였다.

수율: 32%; MS m/z: 580 [M+H]+.

실시예 100

N-(4-브로모-페닐)-2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드

에틸 2-(2-클로로-5-{[(3급-부틸카보닐)아미노]메틸}페닐아미노)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트(실시예 86a-d와 유사하게 제조됨) 및 4-브로모아닐린을 실시예 59i와 유사하게 트리메틸알루미늄을 사용하여 커플링시켰다.

수율: (57%). TLC: 실리카 겔, DCM/EtOH 9:1, R_f = 0.6. MS m/z: 698 [M+H]⁺.

Claims

화학식 I의 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
X 및 Y 중의 하나는 -N(R⁶)-이고; 나머지는 -N=이고;
Z¹, Z² 및 Z³ 중의 하나는 독립적으로 -C(R⁷)= 또는 -N=이고; Z¹, Z² 및 Z³ 중의 나머지 둘은 -C(R⁷)=이고;
Q², Q³ 및 Q⁴는 각각 -C(R²)=, -C(R³)= 및 -C(R⁴)=이거나; Q², Q³ 또는 Q⁴ 중의 어느 하나 또는 둘은 교대로 및 독립적으로 -N=이고;
R¹은 할로, OH, -CN; C₁ _-3 알킬, C₂ _-6 알키닐, OC₁ _-3 알킬이고, 후자의 세 그룹은 플루오로, -CN, =O, OH, -OCH₃, -OCF₃으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로, -CN; C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬이고, 후자의 두 그룹은 플루오로, -CN, =O, OH, -OCH₃, -OCF₃으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C₁ _-3 알킬이거나, R^a 및 R^b 둘 다는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C₃ _-7 사이클로알킬렌 환 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬렌 환을 형성하고;
R^c는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;
W는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)O-, 또는 -C(O)NR^d-이고, 이들 그룹은 탄소 또는 황원자를 통해 -NR^c- 잔기의 질소에 결합되고;
R^d는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;
M은 C_1-7 알킬, C_3-7 사이클로알킬이고, 상기 그룹 둘 다는 플루오로, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC_1-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬-C₀ _-2 알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C₀ _-2 알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C_1-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; M은 아릴, 헤테로아릴, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 그룹 모두는 할로, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC₁ _-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R⁵는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;
R⁶은 수소; C₁ _-5 알킬, C₃ _-6 알키닐, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C₀ _-2알킬 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬-C₀ _-2알킬(여기서, 후자의 네 그룹은 플루오로, -CN, =O, C₁ _-3 알킬, -OH, -OC₁ _-3 알킬, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이고;
각각의 R⁷은 독립적으로
수소, 할로, -CN, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-5 알킬-O-, C₃ _- ₇사이클로알킬-C₀ _-2알킬-O-, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C₀ _-2알킬-O-(여기서, 후자의 여섯 그룹에서, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, OH, -OC₁ _-3 알킬, -NH₂, -NH-C₁ _-3 알킬, N(C₁ _-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 상기 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환될 수 있는 하나 이상의 C₁ _-3 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된다)이거나;
아릴 또는 헤테로아릴이고, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, -OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자 두 그룹에서 알킬 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
L은 -C(O)N(R⁸)-, -N(R⁸)C(O)-, -S(O)₂N(R⁸)-, -N(R⁸)S(O)₂-, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)-, -OC(O)N(R⁸)- 또는 -N(R⁸)C(O)O-이고;
A는 수소, C₁ _-8 알킬, C₃ _-8 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _- ₃알킬-, C₃ _- ₈사이클로알킬-C₀ _- ₃알킬-, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C₀ _- ₃알킬-, 헤테로아릴-C₁ _- ₃알킬-이고, 상기 그룹들에서 알킬-, 알키닐-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편은 R^9a로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴 단편은 R^9b로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
A-L-은 함께 다음 그룹들 중의 하나이고:

여기서,
V는 결합, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-이고, 후자의 알킬렌 그룹들 각각에서, 하나의 메틸렌[-(CH₂)-] 단위는 산소원자, -NH- 또는 -N(C₁ _-3 알킬)- 그룹으로 임의로 대체될 수 있고, 각각의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 하기 그룹들: 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _- ₃알킬 중의 하나 또는 두개의 그룹으로 치환될 수 있고;
각각의 R⁸은 독립적으로 수소, 또는 C₁ _-3 알킬이고;
각각의 R^9a는 독립적으로 플루오로, -OH, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C_1-3 알킬)₂, -OC₁ _- ₆알킬, C₁ _-6알킬(여기서, 후자의 네 그룹에서, 알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다) 또는 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]이고;
각각의 R^9b는 독립적으로 할로, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC₁ _-3 알킬, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 두 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7알킬, C₂ _-7 알키닐, C₃ _-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, OC₁ _- ₃알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이다.
제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물인 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
화학식 Ia

상기 화학식 Ia에서,
A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R⁶, R^a, R^b, R^c, W, Z¹, Z², Z³은 제1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물인 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
화학식 Ib

상기 화학식 Ib에서,
A, L, M, Q², Q³, Q⁴, R¹, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W는 제1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물인 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
화학식 Ic

상기 화학식 Ic에서,
A, L, M, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^a, R^b, R^c, W, Z¹, Z², Z³은 제1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
제1항에 있어서, 화학식 Id의 화합물인 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
화학식 Id

상기 화학식 Id에서,
A, L, M, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R^a, R^b, R^c, W는 제1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
W가 -C(O)-, -S(O)₂-이고, 이들 그룹이 탄소 또는 황원자를 통해 -NR^c- 잔기의 질소에 결합되는, 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
M이 C_1-7 알킬, C_3-7 사이클로알킬이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로, -OH, -CN, -NH₂, -OC₁ _-3 알킬, -SC₁ _-3 알킬, 아릴[여기서, 후자의 아릴 그룹은 할로, OH, -CN, C₁ _-3 알킬, OC₁ _-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 그룹은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], C₁ _-7 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬-C₀ _-2-알킬(여기서, 후자의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, =O, -NH₂, -NH(C₁ _-3 알킬), -N(C₁ _-3 알킬)₂, -OH, -OC₁ _-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; M이 아릴, 헤테로아릴, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 그룹 모두는 할로, -CN, -OC₁ _-3 알킬, C_1-7알킬, C₃ _-7 사이클로알킬(여기서, 후자의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 플루오로, -CN, -OC₁ _- ₃알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
R⁶이 수소; C₁ _-5 알킬, C₃ _- ₅사이클로알킬-C₀ _-1알킬이고, 후자의 두 그룹은 플루오로, -OCH₃, -NH(C₁ _-3 알킬), N(C₁ _-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
R², R³ 및 R⁴가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로-; 또는 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환된 -CH₃인 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
L이 -C(O)NH- 또는 -S(O)₂NH-이고, 이들 그룹은 각각, 탄소 또는 황원자를 통해 9원 융합된 헤테로방향족 골격에 결합되는, 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
각각의 R⁷이 수소, 할로, C₁ _-5 알킬-O-, C₃ _- ₅사이클로알킬-C₀ _-2알킬-O-, 4 내지 5원 헤테로사이클로알킬-C₀ _-2알킬-O-(여기서, 후자의 세 그룹에서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 단편은 플루오로, -OC₁ _-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는 상기 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환될 수 있는 하나 이상의 C₁ _-3 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된다)인 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
A가 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 알키닐, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₀ _- ₂알킬-, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C₀ _- ₂알킬, 페닐-C₁ _- ₃알킬-, 5 내지 6원 헤테로아릴-C₁ _- ₃알킬이고, 상기 그룹들에서 알킬-, 알키닐-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편은 R^9a로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐, 티에닐 및 피리딜 단편은 R^9b로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R^9a가 독립적으로 플루오로, 페닐, C₁ _- ₂알킬, -OC₁ _- ₄알킬이고, 후자의 두 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
각각의 R^9b가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _-2 알킬, -OC₁ _-2 알킬이고, 후자의 두 그룹은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환되는, 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
M이 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 이들 그룹 모두는 플루오로, -OH, -CN, -NH₂, 페닐, -CF₃, C₁ _-2 알킬, C₃ _-5 사이클로알킬-C₀ _-1 알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; M이 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로, 클로로, 메틸, -CF₃, -OCH₃로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ie의 화합물인 화합물, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
화학식 Ie

상기 화학식 Ie에서,
A는 수소, C₁ _-6 알킬, 페닐프로파길, 페닐, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₀ _- ₂알킬-, 테트라하이드로푸라닐-C₀ _- ₂알킬, 피롤리디닐-C₀ _- ₂알킬, 피페리딘-C₀ _- ₂알킬, 피리딜-C₁ _- ₂알킬-이고, 상기 그룹들에서 알킬-, 알키닐-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-단편은 R^9a로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 피리딜 단편은 R^9b로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
각각의 R^9a는 독립적으로 플루오로, C₁ _- ₂알킬, -OC₁ _- ₄알킬이고, 후자의 두 그룹에서 알킬 단편은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
각각의 R^9b는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모이고;
L은 -C(O)NH- 또는 -S(O)₂NH-이고, 이들 그룹은 각각, 탄소 또는 황원자를 통해 9원 융합된 헤테로방향족 골격에 결합되고;
W는 -C(O)-, -S(O)₂-이고;
M은 C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로, -OH, -CN, -NH₂, 페닐, CF₃, C₁ _-2 알킬, 사이클로프로필-메틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; M은 옥세타닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들 그룹 둘 다는 CH₃-그룹으로 임의로 치환되거나; M은 페닐 또는 티에닐이고, 이들 그룹 둘 다는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R¹은 플루오로, 클로로, 브로모, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, -OCH₃이고;
R⁴는 수소 또는 플루오로이고;
R⁶은 수소; C₁ _-3 알킬, C₃ _- ₅사이클로알킬-C₀ _-1 알킬이고, 후자의 두 그룹은 플루오로, -OCH₃, -NH(C_1-3 알킬), N(C_1-3 알킬)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R⁷ ^- ^Z2는 수소, 할로, -OC₁ _- ₅알킬이고, 후자의 그룹에서 알킬은 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
R⁷ ^- ^Z1 및 R⁷ ^- ^Z3은 독립적으로 수소 또는 플루오로이다.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물들인 화합물들, 이들의 염, 특히 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 이들의 생리학적으로 허용되는 염:
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 및 관련 상태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
제18항에 있어서, 치료되고/되거나 예방될 상태가 통증인 용도.