KR102294129B1 - N-벤질-n-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)의 억제를 통하여 PGE2 생성을 저해하는 활성이 우수한 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체는 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환과 같은 뇌질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물{N-Benzyl-N-phenoxycarbonyl-phenylsulfonamide Derivatives and Pharmaceutical Composition Comprising the Same}
본 발명은 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(microsomal prostaglandin E synthase-1: mPGES-1)의 저해를 통하여 염증 유발인자인 PGE2의 생성을 차단하는 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
프로스타노이드(prostanoid)는 다양한 생리작용에 관여하는 내분비 물질이며, 그 중 하나인 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2: PGE2)는 염증 유발에 관여하는 것으로 알려져 있다.
이러한 염증에 대한 치료제로서 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2: COX-2) 효소만을 선택적으로 저해하는 COX-2 저해제가 개발되었으며, 대표적인 COX-2 저해제로는 화이자사(Pfizer)의 셀레콕시브(celecoxib; CelebrexTM), 지. 디. 셜사(G. D. Searle & Company)의 발데콕시브(valdecoxib; BextraTM) 및 머크사(Merck)의 로페콕시브(rofecoxib: VioxxTM) 등이 있다. 이들은 관절염, 심한 통증, 류머티즘 등에 광범위하게 사용되었다.
그러나, COX-2 저해제는 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)의 가장 큰 부작용인 위장장애를 줄였음에도 불구하고, 심혈관계 부작용으로 인해 셀레콕시브를 제외하고 의약품 시장에서 퇴출되었다. 이러한 심혈관계 부작용은 중간체인 PGH2(prostaglandin H2)의 생성이 억제됨으로써 PGE2 뿐만 아니라 PGI2(prostacyclin)및 TXA2(thromboxane)의 생성 또한 억제되기 때문에 발생하는 것으로 보고되어 있다.
따라서, PGH2의 말단 단계에 작용하여 PGE2의 생성에 관여하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(microsomal prostaglandin E synthase-1: mPGES-1)을 선택적으로 저해하는 억제제는 COX-2 저해제의 장점을 살리면서 단점을 보완하는 신규 약물후보로 인식되어 mPGES-1을 타깃으로 하는 연구가 진행 중에 있다.
특히, mPGES-1 억제는 통증 및 염증 동물모델 연구에서 비스테로이드성 소염진통제를 사용한 치료만큼 효과적인 것으로 입증되었으며, 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중, 알츠하이머 질환와 같은 뇌질환 등의 치료에 효과가 있을 것으로 예상되고 있다.
대한민국 등록특허 제10-1680455호에는 mPGES-1의 억제제로서 하기 화학식 I의 N-페닐-N'-페녹시카르보닐-페닐설폰하이드라자이드 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 하기 화학식 I의 화합물은 제조 과정과 용액 상태에서 장기 보관할 때, 활성이 약한 다른 위치이성질체(regio-isomer)로 변환되는 현상이 발생하는 문제가 있다[E. B. Park, K. J. Kim, H. R. Jeong, J. K. Lee, H. J. Kim, H. H. Lee, J. W. Lim, J.-S. Shin, A. Koeberle, O. Werz, K.-T. Lee, J. Y. Lee Bioorg . Med . Chem. Lett . 26(2016), p.5193].
또한, 간에서 독성 물질의 대사에 관여하는 인간 시토크롬 P450(CYP) 효소를 약간 저해하는 추가적인 문제도 있다. 따라서, 이러한 단점을 극복할 수 있는 새로운 골격의 선택적인 mPGES-1의 선택적인 억제제에 대한 개발이 요구되고 있다.
[화학식 I]
Figure 112017026353359-pat00001
대한민국 등록특허 제10-1680455호
E. B. Park, K. J. Kim, H. R. Jeong, J. K. Lee, H. J. Kim, H. H. Lee, J. W. Lim, J.-S. Shin, A. Koeberle, O. Werz, K.-T. Lee, J. Y. Lee Bioorg. Med. Chem. Lett. 26(2016), p.5193.
본 발명의 한 목적은 PGE2의 생성을 강력하게 억제하는 하기 화학식 II의 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 II의 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 II의 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 mPGES-1 저해용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 II의 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure 112017026353359-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
R2는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐, 나이트로, C1-C6의 할로알킬기 또는 아릴기이거나,
R1 및 R2는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 탄화수소 고리 또는 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
R3는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
R4는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이며,
R5는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
R6는 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이며,
R7는 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
R8는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기 또는 아릴옥시기이거나,
R7 및 R8는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 탄화수소 고리 또는 헤테로탄화수소 고리를 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알콕시기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로판옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 할로알킬기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 트리플로오로메틸, 트리클로로메틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5원 내지 15원의 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸(tetrahydronaphthyl) 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 4 내지 7각형 탄화수소 고리는 4 내지 7원의 탄화수소 고리를 의미하며, 예를 들어 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 4 내지 7각형 헤테로탄화수소 고리는 4 내지 7원의 탄화수소 고리의 환 탄소 중 하나 이상이 산소, 황 또는 질소로 치환된 작용기를 의미하며, 예를 들어 옥솔레인, 옥산, 티아졸리딘 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 아릴옥시기는 아릴기에 단일 결합된 산소 작용기를 의미하며, 페녹시, 벤질옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 할로알킬기, 아릴기, 4 내지 7각형 탄화수소 고리, 4 내지 7각형 헤테로탄화수소 고리 및 아릴옥시기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 나이트로 등으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체는,
R1은 수소이고,
R2는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 또는 나이트로이거나,
R1 및 R2는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
R3는 수소 또는 할로겐이고,
R4는 수소 또는 C1-C6의 알킬기이며,
R5는 수소, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
R6는 수소 또는 C1-C6의 알콕시기이며,
R7는 수소이고,
R8는 수소 또는 아릴옥시기이거나,
R7 및 R8는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 탄화수소 고리를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체는,
R1은 수소이고,
R2는 수소, i-프로필, t-부틸, 메톡시, 클로로 또는 나이트로이거나,
R1 및 R2는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 5각형 옥솔레인을 형성하며,
R3는 수소 또는 클로로이고,
R4는 수소 또는 메틸이며,
R5는 수소, 나이트로 또는 메톡시이고,
R6는 수소 또는 메톡시이고,
R7는 수소이며,
R8는 수소, 페녹시 또는 벤질옥시이거나,
R7 및 R8는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 5각형 탄화수소 고리를 형성하는 화합물이다.
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기산염 및 유기산염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 아디페이트산염, 아스파테이트산염, 벤조에이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염, 캄포레이트산염, 캄포설포네이트산염, 디포스페이트산염, 에탄설포네이트산염, 푸마레이트산염, 글루타메이트산염, 말레이트산염, 락테이트산염, 메탄설포네이트산염, 숙시네이트산염, 타르트레이트산염, 피크레이트산염, 토실레이트산염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 대표적인 화합물은 하기 그룹에서 선택된다.
N-(2-클로로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-1);
N-벤질-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-t-부틸페닐설폰아마이드 (II-2);
N-벤질-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-i-프로필페닐설폰아마이드 (II-3);
N-벤질-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-4);
N-벤질-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-5);
N-(3-메틸벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-6);
N-(2-클로로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-7);
N-벤질-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-8);
N-(3-메틸벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-9);
N-벤질-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-10);
N-(2-클로로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-11);
N-벤질-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-4-메톡시페닐설폰아마이드 (II-12);
N-벤질-N-(2-메톡시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-13);
N-(4-나이트로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-메톡시페닐설폰아마이드 (II-14);
N-(4-나이트로벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-메톡시페닐설폰아마이드 (II-15);
N-(4-나이트로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-4-메톡시페닐설폰아마이드 (II-16);
N-(2-클로로벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-17);
N-(3-메틸벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-18);
N-(4-메톡시벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-19);
N-(4-메톡시벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-20);
N-벤질-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-21);
N-(4-나이트로벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드(II-22);
N-(4-나이트로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드(II-23);
N-(4-나이트로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-페닐설폰아마이드(II-24);
N-(4-메톡시벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-나이트로페닐설폰아마이드(II-25); 및
N-(4-나이트로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-나이트로페닐설폰아마이드(II-26).
한편으로, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 II의 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure 112017026353359-pat00003
[화학식 IV]
Figure 112017026353359-pat00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물과 상기 화학식 IV의 화합물은 염기의 존재 하에 반응시킨다.
이때 염기로는 트리에틸아민(TEA), 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다.
상기 반응은 별도의 반응용매 없이 수행하거나, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 디에틸에테르 등을 반응용매로서 사용하여 수행할 수 있으며, 반응온도는 상온이 바람직하다.
상기 화학식 III의 화합물 및 상기 화학식 IV의 화합물은 상업적으로 입수하거나 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 V]
Figure 112017026353359-pat00005
[화학식 VI]
Figure 112017026353359-pat00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 염기의 존재 하에 수행할 수 있으며, 상기 염기로는 트리에틸아민(TEA), 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다.
반응용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 디에틸에테르 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 상온이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 트라이포스겐(triphosgene)을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 VII]
Figure 112017026353359-pat00007
[화학식 VIII]
Figure 112017026353359-pat00008
상기 식에서, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 염기의 존재 하에 수행할 수 있으며, 상기 염기로는 트리에틸아민(TEA), 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한다.
반응용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 디에틸에테르 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 0 내지 10℃가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)의 저해를 통해 우수한 PGE2 생성 억제 활성을 나타낸다(시험예 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동물모델 실험에서 발-부종과 귀-부종을 억제하는 효능을 나타낸다(시험예 3 참조).
아울러, 본 발명에 따른 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동물모델 실험에서 기억력을 향상시키는 효능을 나타낸다(시험예 4 참조).
따라서, 본 발명은 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 저해용 약제학적 조성물, 구체적으로는 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환과 같은 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제조 및 보관 과정에서 안정성이 우수하고, 간에서 독성 물질의 대사에 관여하는 인간 시토크롬 P450 (CYP)의 효소를 억제하지 않으면서 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 저해를 통해 우수한 PGE2 생성 억제 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 동물모델 실험에서 부종을 억제하는 효능과 인지 능력을 향상시키는 효능을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환과 같은 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1a는 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)의 발 부종 억제 실험 결과를 나타낸다.
도 1b는 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)의 귀 부종 억제 실험 결과를 나타낸다.
도 2는 수동회피실험에서 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)의 기억력 감퇴 개선 효과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)의 mPGES-1 억제 실험 결과를 나타낸다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
제조예 1: 화학식 III 의 화합물의 제조
제조예 1-1: N -(2- 클로로벤질 )-4- 클로로페닐설폰아마이드 ( III -1)
상온조건하에 2-클로로벤질아민(0.30 g, 2.15 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로퓨란 용매에 용해시킨 후, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드(0.50 g, 2.37 mmol, 1.1 eq)와 트리에틸아민(TEA)(0.30 ml, 2.80 mmol, 1.3 eq)을 0 ℃에서 첨가한 다음, 2시간 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 테트라하이드로퓨란 용매를 회전감압증발기를 이용하여 제거하고, 초산에틸과 증류수를 사용하여 추출한 후, 무수황산마그네슘을 이용하여 초산에틸에 남은 증류수를 제거하고, 회전감압증발기를 이용하여 초산에틸 용매를 제거하였다. 디클로로메탄과 n-헥산을 이용하여 재결정하여 흰색의 고체인 표제화합물(III-1)(0.56 g, 1.78 mmol, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.38 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.41-7.37 (2 H, m), 7.30-7.26 (2 H, m), 4.08 (1 H, s).
제조예 1-2: N -벤질-4- t - 부틸페닐설폰아마이드 ( III -2)
2-클로로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 4-t-부틸페닐설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-2)(50%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (1H, s), 7.72-7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.57 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.21 (5 H, m), 3.97 (2 H, s), 1.31 (9 H, s).
제조예 1-3: N -벤질-4- i - 프로필페닐설폰아마이드 ( III -3)
2-클로로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 4-i-프로필페닐설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-3)(80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (5H, m), 3.97 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.97 (1H, q, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz).
제조예 1-4: N -벤질-4- 클로로페닐설폰아마이드 ( III -4)
2-클로로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-4)(75%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.28 (3H, m), 7.21 (2H, d, J = 7.6, Hz), 4.69 (1H, s), 4.186 (2H, d, J = 6.4 Hz).
제조예 1-5: N -벤질-(2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) 설폰아마이드 ( III -5)
2-클로로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 (2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-5)(85%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.61 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.21 (5H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.23 (2H, t, J = 8.8 Hz).
제조예 1-6: N -(3- 메틸벤질 )-(2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) 설폰아마이 드( III -6)
2-클로로벤질아민 대신에 3-메틸벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 (2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-6)(97%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (2H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.96 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.12 (2H, t, J = 8.8 Hz), 2.18 (3H, s).
제조예 1-7: N -(2- 클로로벤질 )-(2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) 설폰아마이 드( III -7)
4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 (2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-7)(80%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.03 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.42 (1H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.23 (2H, t, J = 8.8 Hz).
제조예 1-8: N -벤질-4- 메톡시페닐설폰아마이드 ( III -8)
2-클로로벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 4-메톡시페닐설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-8)(90%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.98 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.92 (2H, s), 3.83 (3H, s).
제조예 1-9: N -(4- 나이트로벤질 )-4- 메톡시페닐설폰아마이드 ( III -9)
2-클로로벤질아민 대신에 4-나이트로벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 4-메톡시페닐설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-9)(93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73-7.70 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.07 (2H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.82 (3H, s).
제조예 1-10: N -(4-메톡시벤질)-4- 클로로페닐설폰아마이드 ( III -10)
2-클로로벤질아민 대신에 4-메톡시벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-10)(89%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.19 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.92 (2H, s), 3.71 (3H, s).
제조예 1-11: N -(4- 나이트로벤질 )-4- 클로로페닐설폰아마이드 ( III -11)
2-클로로벤질아민 대신에 4-나이트로벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-11)(69%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.79 (1H, s), 8.15 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.09 (2H, s).
제조예 1-12: N -(4- 나이트로벤질 )- 페닐설폰아마이드 ( III -12)
2-클로로벤질아민 대신에 4-나이트로벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-12)(86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.40 (1 H, s), 8.15 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.56 (3 H, m), 7.53 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.15 (2 H, d, s).
제조예 1-13: N -(4-메톡시벤질)-4- 나이트로페닐설폰아마이드 ( III -13)
2-클로로벤질아민 대신에 4-메톡시벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 4-나이트로페닐설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-13)(90%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.48 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 3.99 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 3.69 (3 H, s).
제조예 1-14: N -(4- 나이트로벤질 )-4- 나이트로페닐설폰아마이드 ( III -14)
2-클로로벤질아민 대신에 4-나이트로벤질아민을 사용하고, 4-클로로페닐설포닐 클로라이드 대신에 4-나이트로페닐설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1-1과 동일한 방법으로 표제화합물(III-14)(93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.79 (1H, s), 8.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.24 (2H, s).
제조예 2: 화학식 IV 의 화합물의 제조
제조예 2-1: 4-( 벤질옥시 ) 페닐 클로로포메이트 ( IV -1)
트라이포스겐(triphosgene)(2.37 g, 7.99 mmol, 0.8 eq)을 무수조건하에서 무수 THF 용매에 용해시킨 후, 4-(벤질옥시)페놀[4-(benzyloxy)phenol](2.00 g, 9.99 mmol, 1.0 eq)을 무수 THF 용매에 용해시켜 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(1.74 ml, 9.99 mmol, 1.0 eq)를 천천히 첨가하고 16시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 그 후 초산에틸과 증류수를 이용하여 추출하고, 추출한 초산에틸 용액을 무수황산마그네슘을 이용하여 남아있는 증류수를 제거한 다음, 회전감압증발기를 이용하여 초산에틸 용매를 제거하여, 흰색의 고체인 표제화합물(IV-1)(2.667 g, 10.15 mmol, >99 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.34 (5 H, m), 7.18-7.13 (2 H, m), 7.02-6.68 (2 H, m).
제조예 2-2: 4-( 페녹시 ) 페닐 클로로포메이트 ( IV -2)
4-(벤질옥시)페놀 대신에 4-페녹시페놀(4-phenoxyphenol)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2-1과 동일한 방법으로 표제화합물(IV-2)(99 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.36 (2 H, m), 7.22-7.15 (3 H, m), 7.06-7.03 (4 H, m).
제조예 2-3: 2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5-일 클로로포메이트 ( IV -3)
4-(벤질옥시)페놀 대신에 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-올을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2-1과 동일한 방법으로 표제화합물(IV-3)(98 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.79 (4H. t, J = 7.0 Hz), 1.99 (2H, p, J = 7.0 Hz).
실시예 1: N -(2- 클로로벤질 )- N -(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-4-클로로페닐설폰아마이드( II -1: MPO -0120)
제조예 1-1에서 수득한 화합물(III-1)(0.49 g, 1.55 mmol, 1.0 eq)을 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)(0.61 g, 2.32 mmol, 1.5 eq)에 용해시킨 후, TEA(0.28 ml, 2.01 mmol, 1.3 eq)를 첨가하고 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후 초산에틸과 증류수를 이용하여 추출하고, 추출한 초산에틸 용액을 무수황산마그네슘을 이용하여 남아있는 증류수를 제거한 다음, 회전감압증발기를 이용하여 초산에틸 용매를 제거하였다. 그 후, 디클로로메탄과 n-헥산을 사용하여 재결정하여 흰색의 고체인 표제화합물(II-1)(0.50 g, 0.93 mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.29 (9H, m), 6.93-6.86 (4H, m), 5.31 (2H, s), 5.04 (2H, s).
실시예 2: N -벤질- N -(4- 페녹시페녹시카르보닐 )-4- t -부틸페닐설폰아마이드( II -2: MPO -0121)
제조예 1-2에서 수득한 화합물(III-2)과 제조예 2-2에서 수득한 화합물(IV-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(II-2)(17%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.86-7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68-7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.34 (7H, m), 7.17-7.137 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.00-6.98 (4H, m), 6.92-6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.21-5.17 (2H, d, J = 16.8 Hz), 1.31 (9H, s).
실시예 3: N -벤질- N -(4- 페녹시페녹시카르보닐 )-4- i -프로필페닐설폰아마이드( II -3: MPO -0122)
제조예 1-3에서 수득한 화합물(III-3)과 제조예 2-2에서 수득한 화합물(IV-2)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(II-3)(70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (4H, d, J = 4.8 Hz), 7.37 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.99 (4H, m), 6.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.17 (2H, s), 3.01 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 4: N -벤질- N -(2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5- 옥시카르보닐 )-4-클로로페닐설폰아마이드( II -4: MPO -0123)
제조예 1-4에서 수득한 화합물(III-4)과 제조예 2-3에서 수득한 화합물(IV-3)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 표제화합물(II-4)(84%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45-7.40 (4H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 6.0 and 2.4 Hz), 5.17 (2H, s), 2.80 (4H, d, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz).
실시예 5: N -벤질- N -(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-(2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) 설폰아마이드 ( II -5: MPO -0124)
제조예 1-5에서 수득한 화합물(III-5)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 표제화합물(II-5)(46%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.67-7.65 (2H, m), 7.44-7.32 (10H, m), 7.00 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 2.50 (2H, d, J = 8.8 Hz).
실시예 6: N -(3- 메틸벤질 )- N -(4- 페녹시페녹시카르보닐 )-(2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) 설폰아마이드 ( II -6: MPO -0125)
제조예 1-6에서 수득한 화합물(III-6)과 제조예 2-2에서 수득한 화합물(IV-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(II-6)(14%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.35 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 (3H, m), 7.15 (2H, m), 6.97 (4H, m), 6.91 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.16 (2H, s), 4.68 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.20 (2H, t, J = 8.8 Hz), 2.37 (3H, s).
실시예 7: N -(2- 클로로벤질 )- N -(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-(2,3- 다이하이드 로벤조퓨란-5-일) 설폰아마이드 ( II -7: MPO -0126)
제조예 1-7에서 수득한 화합물(III-7)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(II-7)(13%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.77-7.74 (2H, m), 7.52-7.32 (9H, m), 6.98 (3H, t, J = 9.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.21 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.70 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.25 (2H, t, J = 9.0 Hz).
실시예 8: N -벤질- N -(4- 페녹시페녹시카르보닐 )-(2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) 설폰아마이드 ( II -8: MPO -0127)
제조예 1-5에서 수득한 화합물(III-5)과 제조예 2-2에서 수득한 화합물(IV-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(II-8)(22%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.47 (2H, dd, J = 8.0 Hz), 7.37 (5H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.20 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.8 Hz).
실시예 9: N -(3- 메틸벤질 )- N -(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-(2,3- 다이하이드로 벤조퓨란-5-일) 설폰아마이드 ( II -9: MPO -0128)
제조예 1-6에서 수득한 화합물(III-6)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-9)(58%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (1H, dd, J = 8.0 and 2.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 0.8 Hz), 7.41-7.33 (5H, m), 7.28-7.21 (3H, m), 7.16 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.68 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 2.27 (3H, s).
실시예 10: N -벤질- N -(2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5- 옥시카르보닐 )-(2,3- 다이 하이드로벤조퓨란-5-일) 설폰아마이드 ( II -10: MPO -0129)
제조예 1-5에서 수득한 화합물(III-5)과 제조예 2-3에서 수득한 화합물(IV-3)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-10)(43%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.94 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.61 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.31-7.21 (5H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.34 (1H, s), 3.23(2H, J = 8.8 Hz).
실시예 11: N -(2- 클로로벤질 )- N -(2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5- 옥시카르보 닐)-(2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) 설폰아마이드 ( II -11: MPO -0130)
제조예 1-7에서 수득한 화합물(III-7)과 제조예 2-3에서 수득한 화합물(IV-3)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-11)(47%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.77-7.78 (2H, m), 7.52-7.37 (4H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.82 (1H, s), 6.6 (1H, dd, J = 8.0 and 2.0 Hz), 5.21 (2H, s), 4.697 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.34 (2H, s), 3.26 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.83-2.78 (4H, m), 2.00 (2H, q, J = 7.6 Hz).
실시예 12: N -벤질- N -(2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5- 옥시카르보닐 )-4-메톡시페닐설폰아마이드( II -12: MPO -0131)
제조예 1-8에서 수득한 화합물(III-8)과 제조예 2-3에서 수득한 화합물(IV-3)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-12)(45%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.40-7.35 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1 H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 3.87 (3H, s), 2.89-2.85 (4 H, m), 2.08 (2H, q, J = 7.2 Hz).
실시예 13: N -벤질- N -(2- 메톡시페녹시카르보닐 )-4-클로로페닐설폰아마이드( II -13: MPO -0132)
제조예 1-4에서 수득한 화합물(III-4)과 2-메톡시페닐 클로로포메이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-13)(62%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (4H, d, J = 4.4 Hz), 7.359 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.54 (3H, s).
실시예 14: N -(4- 나이트로벤질 )- N -(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-4-메톡시페닐설폰아마이드( II -14: MPO -0133)
제조예 1-9에서 수득한 화합물(III-9)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-14)(46%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43-7.30 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 12.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.27 (2H, s), 5.07 (2H, s), 3.87 (3H, s).
실시예 15: N -(4- 나이트로벤질 )- N -(4- 페녹시페녹시카르보닐 )-4-메톡시페닐설폰아마이드( II -15: MPO -0134)
제조예 1-9에서 수득한 화합물(III-9)과 제조예 2-2에서 수득한 화합물(IV-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-15)(84%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.20-7.13 (3H, m), 7.04-6.98 (6H, m), 5.30 (2H, s), 3.88 (3H, s).
실시예 16: N -(4- 나이트로벤질 )- N -(2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5- 옥시카르보 닐)-4- 메톡시페닐설폰아마이드 ( II -16: MPO -0135)
제조예 1-9에서 수득한 화합물(III-9)과 제조예 2-3에서 수득한 화합물(IV-3)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-16)(80%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.17 (3H, m), 6.83 (1H, s), 6.6 (1H, dd, J = 6.4 and 2.0 Hz), 5.28 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.804 (4H, t, J = 6.8 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.6 Hz).
실시예 17: N -(2- 클로로벤질 )- N -(4- 페녹시페녹시카르보닐 )-(2,3- 다이하이드 로벤조퓨란-5-일) 설폰아마이드 ( II -17: MPO -0136)
제조예 1-7에서 수득한 화합물(III-7)과 제조예 2-2에서 수득한 화합물(VI-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-17)(53%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.77 (2H, d, J = 11.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.39 (3H, t, J = 4.4 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.03-6.97 (7H, m), 5.23 (2H, s), 4.70 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.26 (2H, t, J = 8.4 Hz).
실시예 18: N -(3- 메틸벤질 )- N -(2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5- 옥시카르보닐 )-(2,3-다 이하이드로벤조 퓨란-5-일) 설폰아마이드 ( II -18: MPO -0137)
제조예 1-6에서 수득한 화합물(III-6)과 제조예 2-3에서 수득한 화합물(IV-3)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-18)(74%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.24 (3H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.68 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.16 (2H, t, J = 8.8 Hz), 2.87-2.82 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.06 (2H, q, J = 7.6 Hz).
실시예 19: N -(4-메톡시벤질)- N -(4- 페녹시페녹시카르보닐 )-4-클로로페닐설폰아마이드( II -19: MPO -0138)
제조예 1-10에서 수득한 화합물(III-10)과 제조예 2-2에서 수득한 화합물(IV-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-19)(48%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.99 (8H, m), 5.10 (2H, s), 3.77 (3H, s).
실시예 20: N -(4-메톡시벤질)- N -(2,3- 다이하이드로 -1 H - 인덴 -5- 옥시카르보 닐)-4- 클로로페닐설폰아마이드 ( II -20: MPO -0139)
제조예 1-10에서 수득한 화합물(III-10)과 제조예 2-3에서 수득한 화합물(IV-3)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-20)(63%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 6.0 and 2.0 Hz), 5.09 (1H, s), 3.77 (1H, s), 2.80 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz).
실시예 21: N -벤질- N -(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-4-클로로페닐설폰아마이드( II -21: MPO -0112)
제조예 1-4에서 수득한 화합물(III-4)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-21)(73%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45-7.30 (10H, m), 6.99 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.17 (2H, s), 5.08 (2H, s).
실시예 22: N -(4- 나이트로벤질 )- N -(4- 페녹시페녹시카르보닐 )-4-클로로페닐설폰아마이드( II -22: MPO -0140)
제조예 1-11에서 수득한 화합물(III-11)과 제조예 2-2에서 수득한 화합물(IV-2)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-22)(70%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.99-6.93 (4H, m), 6.88 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (2H, s).
실시예 23: N -(4- 나이트로벤질 )-N-(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-4-클로로페닐설폰아마이드( II -23: MPO -0141)
제조예 1-11에서 수득한 화합물(III-11)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-23)(39%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.82 (2H, dd, J = 7.0 and 1.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, dd, J = 6.8 and 2.0 Hz), 7.39-7.26 (5H, m), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 5.02 (2H, s).
실시예 24: N -(4- 나이트로벤질 )-N-(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-페닐설폰아마이드( II -24: MPO -0149)
제조예 1-12에서 수득한 화합물(III-12)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-24)(13%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.31 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 7.81 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.71-7.66 (4 H, m), 7.48-7.30 (5 H, m), 6.98 (2 H, d, J = 9.2 Hz), 6.86 (2 H, J = 8.8 Hz), 5.32 (2 H, s), 5.07 (2 H, s).
실시예 25: N -(4-메톡시벤질)- N -(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-4-나이트로페닐설폰아마이드( II -25: MPO -0159)
제조예 1-13에서 수득한 화합물(III-13)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-25)(85%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.48 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 3.99 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 3.69 (3 H, s).
실시예 26: N -(4- 나이트로벤질 )- N -(4- 벤질옥시페녹시카르보닐 )-4-나이트로페닐설폰아마이드( II -26: MPO -0162)
제조예 1-14에서 수득한 화합물(III-14)과 제조예 2-1에서 수득한 화합물(IV-1)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제화합물(II-26)(73%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.30 (5H, m), 7.00-6.93 (4H, m), 5.35 (2H, s), 5.07 (2H, s).
시험예 1: 세포 생존도 측정
Raw264.7 (마우스 대식 세포주)는 한국 세포주 은행(KCLB)에서 분양 받아 사용하였으며, 10% FBS(Fetal Bovine Serum), 페니실린(100 unit/㎖), 스트렙토마이신 설페이트(100 ㎍/㎖)가 포함된 DMEM 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 37℃, 5% 이산화탄소의 습기 있는 환경에서 배양하였다. 세포들은 원심분리 및 스크래퍼로 수집하여, 10% FBS를 포함하는 RPMI 1640 배지 100 ㎕를 포함하는 96 웰 플레이트에 1×105/웰을 넣었다. 3베타, 4베타-에폭시-8a-이소부티릴옥시구아이아-1(10),11,(13)-디엔-12.6a-올라이드는 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켰으며, 모든 시험에서 DMSO의 농도는 0.1%를 초과하지 않았다. 하룻밤 경과 후, 시료 및 LPS(1㎍/mL)를 첨가하고 플레이트는 24시간 동안 배양하였다. 세포들은 한차례 세척한 후, 5 ㎎/㎖의 MTT를 함유하는 FBS 없는 배지 50 ㎕를 첨가하였으며, 37℃에서 4시간 배양한 후, 배지는 제거되었고, 세포 내에서 형성된 포마잔 블루(formazan blue)를 100㎕의 DMSO에 녹인 후, 540 nm에서 흡광도를 측정하여 세포 독성효과를 IC50값으로 구하였다. IC50은 화합물을 처리하지 않았을 때에 비하여 세포의 숫자가 50% 감소 효과를 나타내는 농도를 의미한다.
그 결과는 하기 표 1에 나타내었으며, 제시되는 값은 3회 평균값이다.
시험예 2: PGE 2 생성 억제 활성
Raw264.7(마우스 대식세포주)는 한국 세포주 은행(KCLB)에서 분양 받아 사용하였으며, 10% FBS, 페니실린(100 unit/mL), 스트렙토마이신 설페이트(100 ㎍/mL)가 포함된 DMEM 배지에서 37℃, 5% 이산화탄소의 습기 있는 환경에서 배양하였다. RAW264.7을 DMEM 배지를 이용하여 5×105세포/mL로 24 웰에 1 mL씩 시딩(seeding)하고, 하룻밤 동안 방치한 후 배지를 갈아준 다음 약물을 적당 농도로 처리했다. 1시간 동안 인큐베이션한 후 LPS를 1 ㎍/mL로 처리하고 24시간 (또는 적당한 시간) 동안 인큐베이션했다. 상등액을 취하여 5배 희석했다. NSB(Non Specific Binding) 웰에 150 μL의 분석 버퍼를 넣고, 100 μL의 분석 버퍼를 영점 표준(B0) 웰에 넣었다. 나머지 웰에 100 μL의 표준 샘플을 넣고 50 μL의 PGE2 컨쥬게이트를 넣었다(NSB 제외). 50 μL의 PGE2 항체 용액을 넣고 2시간 동안 진탕하였다. 각 웰을 흡인(suction)하고 세척 버퍼로 5회 세척했다. 200 μL의 pNPP(para-nitrophenyl phosphate) 기질을 전체 웰에 넣고 1시간 동안 bench 내에서 상온 보관한 후 50 μL의 정지액을 넣고 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정한 흡광도 값과 표준 곡선을 이용하여 PGE2 생성량을 정량하고 LPS만 단독 처리한 군과 비교하여 50%를 저해하는 농도(IC50)를 구하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었으며, 제시되는 값은 3회 평균값이다.
화합물 치환기 세포
생존도
(μM) 		PGE 2 생성억제
R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 %억제
(@1 μM) 		IC 50
( nM )
실시예 1
( MPO -0120) 		H Cl Cl H H H H BnO >1 84.1 253.92
실시예 2
( MPO -0121) 		H t-Bu H H H H H PhO >1 83.2 296.46
실시예 3
( MPO -0122) 		H i-Pr H H H H H PhO >1 77.7 396.67
실시예 4
( MPO -0123) 		H Cl H H H H CH2CH2CH2 >1 66.6 591.38
실시예 5
( MPO -0124) 		CH2CH2O H H H H H BnO >1 74.7 446.34
실시예 6
( MPO -0125) 		CH2CH2O H Me H H H PhO >1 82.7 381.24
실시예 7
( MPO -0126) 		CH2CH2O Cl H H H H BnO >1 83.4 361.42
실시예 8
( MPO -0127) 		CH2CH2O H H H H H PhO >1 76.5 434.63
실시예 9
( MPO -0128) 		CH2CH2O H Me H H H BnO >1 92.7 214.51
실시예 10
( MPO -0129) 		CH2CH2O H H H H CH2CH2CH2 >1 66.8 496.74
실시예 11
( MPO -0130) 		CH2CH2O Cl H H H CH2CH2CH2 >1 68.6 522.84
실시예 12
( MPO -0131) 		H MeO H H H H CH2CH2CH2 >1 71.3 530.56
실시예 13
( MPO -0132) 		H Cl H H H MeO H H >1 63.2 634.88
실시예 14
( MPO -0133) 		H MeO H H NO2 H H BnO >1 93.2 181.46
실시예 15
( MPO -0134) 		H MeO H H NO2 H H PhO >1 88.0 324.54
실시예 16
( MPO -0135) 		H MeO H H NO2 H CH2CH2CH2 >1 55.8 852.73
실시예 17
( MPO -0136) 		CH2CH2O Cl H H H H PhO >1 74.8 499.89
실시예 18
( MPO -0137) 		CH2CH2O H Me H H CH2CH2CH2 >1 64.2 709.68
실시예 19
( MPO -0138) 		H Cl H H MeO H H PhO >1 80.5 416.50
실시예 20
( MPO -0139) 		H Cl H H MeO H CH2CH2CH2 >1 65.1 634.07
실시예 21
( MPO -0112) 		H Cl H H H H H BnO >1 74.6 340.69
실시예 22
( MPO -0140) 		H Cl H H NO2 H H PhO >0.1 50.4(0.1) -
실시예 23
( MPO -0141) 		H Cl H H NO2 H H BnO >0.1 78.1(0.1) -
실시예 24
( MPO -0149) 		H H H H NO2 H H BnO >0.1 50.7(0.1) -
실시예 25
( MPO -0159) 		H NO2 H H MeO H H BnO >0.1 54.1(0.1) -
실시예 26
( MPO -0162) 		H NO2 H H NO2 H H BnO >0.1 70.8(0.1) -
상기 표 1 에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체는 1 또는 0.1 μM 농도에서 Raw264.7(마우스 대식세포주)에 대한 세포독성이 거의 없었다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 1 μM 농도에서 55.8 내지 93.2% 범위의 우수한 PGE2 생성 억제 효능을 보였으며, 0.1 μM 농도에서 50.4 내지 78.1% 범위의 우수한 PGE2 생성 억제 효능을 보였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 IC50 값이 181.46 내지 852.73 nM 범위로 강력한 PGE2 생성 억제 활성을 나타내었다.
시험예 3: 동물모델에서 발-부종 및 귀-부종 ( edema ) 억제 실험
수컷의 SD 랫드 5주령(체중 160 내지 200g)을 (주)오리엔트 바이오(서울, 한국)에서 공급받아 실험실에 약 7일간 적응시켜 사용하였으며, 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 온도 (23±2℃), 습도 (50±10%) 및 명암주기 (12시간, 07:30 ~ 19:30)는 자동으로 조절되도록 하였다.
발-부종 동물모델의 경우, 군당 7마리로 실험 전 랫드의 오른쪽 뒷발의 부피를 측정하고, 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)을 DMSO에 용해시킨 후, 준비된 실험동물에 복강으로 투여 하였다. 양성 대조군은 이부프로펜 100 mg/kg을 경구 투여하였다. 약물투여 1시간 후 1% carrageenan을 생리식염수로 준비하고 100 μL 용량으로 랫드의 오른쪽 뒷발바닥에 투여하고, 발의 부종을 1, 3 및 5시간 후에 각각 측정하였다. 부종의 정도는 plethysmometer를 사용하여 확인하였다.
귀-부종 동물모델은 발-부종모델과 동일하게 군당 7 마리로 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)을 처리한 다음 1시간 후, 오른쪽 귀 안쪽 면에 5% croton oil을 아세톤에 녹인 용액을 200 μL 용량으로 국부적으로 도포한 뒤, 3시간 후 양쪽 귀의 두께를 측정하였다. 모든 실험 결과의 값은 평균±표준오차로 나타내었다. 통계적 유의성은 *P value < 0.05, ***P value < 0.001 일 때 인정하였다.
그 결과를 도 1a 및 도 1b에 나타내었다.
도 1a 및 도 1b에서 볼 수 있듯이, MPO-0112를 투여한 그룹이 carrageenan 혹은 croton oil만 단독 투여한 그룹과 비교하여 유의성 있는 감소를 보였다. 특히, MPO-0112를 투여한 그룹은 1 mg/kg의 낮은 용량에서 대조물질인 이부프로펜의 고용량 (100 mg/kg)과 거의 동등한 발-부종 및 귀-부종 억제 효능을 보였다.
시험예 4: 동물모델 수동회피실험 (기억력 향상에 대한 효능실험)
수컷의 ICR 마우스 5주령(체중 26 내지 28g)을 (주)오리엔트 바이오(서울, 한국)에서 공급받아 실험실에 약 7일간 적응시켜 사용하였으며, 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 온도 (23±2℃), 습도 (50±10%) 및 명암주기 (12시간, 07:30 ~ 19:30)는 자동으로 조절되도록 하였다. 각 그룹은 10마리의 마우스를 사용하였다. 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)을 30% cremophor에 현탁한 후, 준비된 실험동물에 경구로 투여 하였다. 양성 대조군은 donepezil 5 mg/kg을 투여하고, 대조군에는 30% cremophor를 투여하였다. 약물투여 30분 후 scopolamine을 1 mg/kg 용량으로 복강 투여 하였다. 음성 대조군은 약물투여 없이 scopolamine만 1 mg/kg 용량으로 복강 투여 하였다. scopolamine 투여 30분 후에 마우스를 조명을 비춘 밝은 쪽 구획에 놓고 10초의 탐색시간 후 길로틴문(guillotin door)이 열려 어두운 구획으로 들어갈 수 있게 하였다. 이때 길로틴문이 열린 후 60초 이내에 어두운 쪽으로 들어가지 않는 마우스는 어두운 쪽으로 들어가도록 유도하였다. 길로틴문이 열린 후 마우스가 어두운 쪽으로 들어갈 때까지의 시간을 측정하였다. 일단 마우스가 어두운 쪽으로 들어가면 길로틴문이 닫히고 0.5 mA의 전기충격이 3초 동안 격자 바닥을 통해 흐르게 되고 마우스는 이러한 전기 작용을 기억하게 된다. 학습 시험이 끝나고 24시간 후에 본 실험을 시행하였다. 마우스가 10초의 탐색시간 후 길로틴문이 열리고 어두운 쪽으로 네 발이 다 들어가는데 걸리는 시간(latency time: 머무름 시간)을 300초까지 측정하였다. 걸리는 시간이 길수록 수동회피의 학습과 기억이 좋음을 나타낸다. 모든 실험 결과의 값은 평균±표준오차로 나타내었다. 수동회피시험의 결과는 one way ANOVA (one way analysis of variance)를 이용하여 통계처리 하였고, 유의성이 인정될 경우 Student-Newman-Keuls Test를 이용하여 95% 신뢰 수준 이하에서 유의성 검정을 실시하였다. 통계적 유의성은 P value < 0.05 일 때 인정하였다.
그 결과를 하기 도 2 및 표 2에 나타내었다.
도 2는 수동회피실험에서 scopolamine으로 유도된 기억력 감퇴 모델에서 MPO-0112의 개선효과를 나타낸다.
도 2 및 표 2에서 볼 수 있듯이, 모든 실험군이 대조군에 비해 머무름 시간이 유의성 있게 감소한 것으로 보아 기억력 감퇴 모델이 제작되었음을 알 수 있었다. 또한, MPO-0112를 투여한 그룹에서는 scopolamine만 투여한 그룹의 머무름 시간이 39.44±3.5초인데 반해 0.3 및 1 mg/kg 투여군에서 각각 135.8±8.1(p<0.05)및 97.5±8.6(p<0.05)초로 유의성 있는 증가를 보였다.
상기 실험을 통해 얻은 본 발명에 따른 화합물의 유용한 농도에 근거하여, 이후 실험에서는 0.3 mg/kg의 농도로 확인하였다.
표 2에서 볼 수 있듯이, 수동회피실험에서 scopolamine으로 유도된 기억력 감퇴 모델에서 본 발명의 화합물 MPO-0121 (실시예 2), MPO-0126 (실시예 7) 및 MPO-0134 (실시예 15)를 투여한 그룹에서 scopolamine만 투여한 그룹에 비해 0.3 mg/kg 투여시 각각 92.1±18.4(p < 0.05), 95.9±15.6(p < 0.05) 및 79.1±12(p < 0.05)초로 유의성 있는 증가를 보였다.
화합물 Mean±SEM (단위: 초) P value
MPO-0112 (실시예 21: 0.3 mg/kg) 135.8±8.1 P < 0.05
MPO-0112 (실시예 21: 1 mg/kg) 97.5±8.6 P < 0.05
MPO-0121 (실시예 2: 0.3 mg/kg) 92.1±18.4 P < 0.05
MPO-0126 (실시예 7: 0.3 mg/kg) 95.9±15.6 P < 0.05
MPO-0134 (실시예 15: 0.3 mg/kg) 79.1±12 P < 0.05
시험예 5: mPGES -1 억제 활성
A549 인체 폐암세포의 미세소체 분획
100 units/mL penicillin-streptomycin과 10% FBS를 첨가한 DMEM 배지를 사용하여 A549 인체 폐암세포를 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 세포를 100-mm2 dish에 1×106 세포/mL로 분주하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 하루 동안 배양 후에, 배지를 2% FBS DMEM으로 바꿔주고 1시간 뒤 세포에 IL-1β (1 ng/mL)을 처리하였다. 48시간 배양 후에, PBS로 세포를 세척한 후 Trypsin/EDTA 2mL로 5분간 반응시킨 후 3mL의 DMEM을 추가하여 세포를 분리하여 1,000 rpm, 5분간 원심분리로 세포를 모은 후 PBS로 두 번 다시 세포를 세척하였다. 준비된 세포는 homogenization buffer (0.1 M potassium phosphoate buffer, pH 7.4, 2.5 mM glutathione, 0.25 M sucrose) 1mL로 재용해하고 얼음에서 10분간 배양한 뒤에, 초음파 분해(3×20초)하여 1,000×g, 10분간 그리고 174,000×g, 1시간, 4℃에서 원심분리로 미세소체를 분획하였다. 이 미세소체 분획을 homogenization buffer 50 μL로 재용해한 뒤에 Bradford assay로 단백질 정량을 진행하였다.
mPGES -1 효소 활성 측정
최종농도 5 μg/100 μL 단백질과 reaction buffer (0.1 M potassium phosphate buffer, 2.5 mM GSH)에 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112), DMSO 또는 양성 대조군으로서 MK886을 추가하여 총 부피를 100 μL로 맞추고, 얼음에서 15분간 배양하였다. PGH2 (20 μM)를 추가하면 반응이 시작되고 2분 후에 stop 용액 (40 mM FeCl2, 80 mM citric acid) 100 μL를 추가하여 반응을 끝냈다. PGE2 production은 PGE2 ELISA kit를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)의 mPGES-1 효소 억제 실험 결과는 도 3에 나타내었으며, IC50=7.37μM의 값을 보였다.
도 3에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)은 100 nM의 낮은 농도에서 양성 대조군인 MK886의 높은 농도(5 μM)와 거의 동등한 mPGES-1 효소 억제 효능을 보였다.
시험예 6: CYP450 활성 억제
Human liver microsomes (0.25 mg/ml)과 0.1M 인산 완충용액 (pH 7.4), 5종의 약물대사효소의 기질 약물 칵테일 (Phenacetin 50 μM, Diclofenac 10 μM, S-mephenytoin 100 μM, Dextromethorphan 5 μM, Midazolam 2.5 μM) 및 본 발명의 실시예 21의 화합물(MPO-0112)를 각각 0 및 10 μM 농도로 첨가하고 37℃에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH generation system 용액을 첨가하고 37℃에서 15분간 배양하였다. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질(Terfenadine)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분간 원심분리(14,000 rpm, 4℃) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물의 대사물을 동시에 분석함으로써 MPO-0112에 의한 약물대사효소 저해능을 평가하였다. MPO-0112에 의한 각각의 CYP 동효소 활성의 억제능은 억제제를 첨가하지 않은 control에 대한 % 활성으로 나타내었다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
CYP450 동효소 (% of control activity )
CYP1A2 99.4
CYP2C9 97.0
CYP2C19 56.9
CYP2D6 >100
CYP3A4 >100
표 3에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물(MPO-0112)는 약물대사효소에 대한 저해 활성이 낮음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II의 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure 112021079889064-pat00009


    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R2는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐, 나이트로, C1-C6의 할로알킬기 또는 아릴기이거나,
    R1 및 R2는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 탄화수소 고리 또는 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
    R3는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R4는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이며,
    R5는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R6는 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이며,
    R7는 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R8는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기 또는 아릴옥시기이거나,
    R7 및 R8는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 탄화수소 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 또는 나이트로이거나,
    R1 및 R2는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
    R3는 수소 또는 할로겐이고,
    R4는 수소 또는 C1-C6의 알킬기이며,
    R5는 수소, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R6는 수소 또는 C1-C6의 알콕시기이며,
    R7는 수소이고,
    R8는 수소 또는 아릴옥시기이거나,
    R7 및 R8는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 탄화수소 고리를 형성하는 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소, i-프로필, t-부틸, 메톡시, 클로로 또는 나이트로이거나,
    R1 및 R2는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 5각형 옥솔레인을 형성하며,
    R3는 수소 또는 클로로이고,
    R4는 수소 또는 메틸이며,
    R5는 수소, 나이트로 또는 메톡시이고,
    R6는 수소 또는 메톡시이고,
    R7는 수소이며,
    R8는 수소, 페녹시 또는 벤질옥시이거나,
    R7 및 R8는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 5각형 탄화수소 고리를 형성하는 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-(2-클로로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-1);
    N-벤질-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-t-부틸페닐설폰아마이드 (II-2);
    N-벤질-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-i-프로필페닐설폰아마이드 (II-3);
    N-벤질-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-4);
    N-벤질-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-5);
    N-(3-메틸벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-6);
    N-(2-클로로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-7);
    N-벤질-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-8);
    N-(3-메틸벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-9);
    N-벤질-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-10);
    N-(2-클로로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-11);
    N-벤질-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-4-메톡시페닐설폰아마이드 (II-12);
    N-벤질-N-(2-메톡시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-13);
    N-(4-나이트로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-메톡시페닐설폰아마이드 (II-14);
    N-(4-나이트로벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-메톡시페닐설폰아마이드 (II-15);
    N-(4-나이트로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-4-메톡시페닐설폰아마이드 (II-16);
    N-(2-클로로벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-17);
    N-(3-메틸벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)설폰아마이드 (II-18);
    N-(4-메톡시벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-19);
    N-(4-메톡시벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-옥시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-20);
    N-벤질-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드 (II-21);
    N-(4-나이트로벤질)-N-(4-페녹시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드(II-22);
    N-(4-나이트로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-클로로페닐설폰아마이드(II-23);
    N-(4-나이트로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-페닐설폰아마이드(II-24);
    N-(4-메톡시벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-나이트로페닐설폰아마이드(II-25); 및
    N-(4-나이트로벤질)-N-(4-벤질옥시페녹시카르보닐)-4-나이트로페닐설폰아마이드(II-26).
  5. 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 II의 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체의 제조방법:
    [화학식 III]
    Figure 112021079889064-pat00010

    [화학식 IV]
    Figure 112021079889064-pat00011

    [화학식 II]
    Figure 112021079889064-pat00012

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R2는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐, 나이트로, C1-C6의 할로알킬기 또는 아릴기이거나,
    R1 및 R2는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 탄화수소 고리 또는 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
    R3는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R4는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이며,
    R5는 수소, C1-C6의 알킬기, 할로겐, 나이트로 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R6는 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이며,
    R7는 수소, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이고,
    R8는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기 또는 아릴옥시기이거나,
    R7 및 R8는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 4 내지 7각형 탄화수소 고리를 형성한다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 반응이 별도의 반응용매 없이 수행되는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 N-벤질-N-페녹시카르보닐-페닐설폰아마이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  10. 삭제
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