KR20030082292A - 신규한 인돌린설포닐우레아 유도체 및 그를 함유하는항암제 조성물 - Google Patents

신규한 인돌린설포닐우레아 유도체 및 그를 함유하는항암제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 인돌린설포닐우레아 유도체 및 그를 함유하는 항암제 조성물 {Novel Indolinesulfonylurea Derivatives and Composition for Anti-cancer Comprising the Same}
본 발명은 항암 효과가 뛰어난 (S)-이성체 형태의 인돌린설포닐우레아 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, R은 하기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
1973년 12월 23일 닉슨 행정부가 암과의 전쟁을 선포한 이후, 암을 정복하기 위한 많은 투자와 연구가 활발하게 진행되었다. 그 결과 암의 원인과 치료방법에 대한 부분적 성과가 이루어지면서 수술이나, 화학요법제 치료, 방사선치료, 면역적치료, 그리고 최근에 와서는 유전자치료까지 다양한 계열의 항암치료 방법들이 개발되었다. 하지만 백혈병(Leukemia)과 같은 몇몇 혈액암들에 대한 치료율이 현저히 증가했지만, 매년 새로이 발생하는 암환자의 대부분을 차지하는 비혈액성(non-hematogeneous) 고형암들은 5년이상의 생존율이 아직까지도 매우 저조하다. 일반적으로 암을 조기에 발견하는 경우 그 치료의 가능성은 점점 높아지고 있으나 아직도 암은 매우 높은 사망률을 기록하고 있을 뿐만 아니라 폐암, 난소암, 대장암 등 고형암의 경우에는 치료가 아직까지도 매우 어려운 실정이다. 이러한 난점을 해결하기 위해서 최근에는 기전이 서로 다른 항암치료제를 병용 투여하는 시도가 진행 중이지만, 본질적으로 고형암을 효과적으로 치료할수 있는 약물의 개발이 시급하게 요구되고 있다.
이러한 상황하에서 최근에 릴리(Lilly) 사에 의해서 개발된 설포닐우레아계 화합물인 썰로피너 (Sulofenur)는 매우 의미가 크다 (하기 화학식 2 참조). 왜냐하면 이 설포닐우레아계 화합물은 특히 위와 같이 문제가 되는 난치성의 고형암에 대해 강력한 항암효과를 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문이다. (참조 : J. Med. Chem. 1990, 33, 2393).
썰로피너로 대표되는 설포닐우레아계 화합물은 기존의 통상적인 항암제와는 달리 DNA, RNA, 또는 단백질의 합성을 차단하는 반응기전에 의해 그 효과를 나타내는 것이 아니므로 오심, 구토, 탈모 등의 부작용이 나타나지 않고 다만 과량 사용할 때 빈혈과 약한 신독성이 나타난다. 따라서, 이와 같이 부작용이 거의 없다는 점에서 탁월한 효능을 갖는 설포닐우레아계 항암제로서 약리효과가 보다 개선된 화합물을 개발하고자 하는 시도가 다양하게 이루어지고 있다. 이러한 시도의 일환으로 본 발명자들은 썰로피너와 유사한 작용기전에 의해 항암작용을 나타냄으로써 독성이나 부작용이 없으면서도 항암효과는 오히려 썰로피너 보다 뛰어난 화합물을 개발하고자 광범위한 연구를 수행하였다. 그 결과 다양한 신규의 디아릴설포닐우레아 유도체를 발명하고 이미 여러 건의 특허를 출원한 바 있다 (참조 : 대한민국 특허출원 제93-937호, 95-29425호, 96-8823호, 96-34920호, 96-51939호 및 제 96-53450호, WO9807719).
본 발명자들은 위와 같이 선출원된 이들 화합물들이 인돌구조의 1번 위치에 연결된 여러 아미드들이 매우 제한된 구조만이 포함된 것에 착안하여 여러 헤테로원자를 포함한 다양한 구조의 아미드 그룹 또는 우레아, 카바메이트 그룹을 도입하였다. 이렇게 하여 기존의 화합물들이 가지고 있는 약효를 더욱 증가시키고, 또물리화학적인 특성도 변화시켜 좀더 유망한 약으로써의 가능성을 크게 하고자 하였다.
그 결과 상기 화학식 1의 화합물들이 기존에 보고된 화합물보다 뛰어난 항암효과를 나타낼 뿐아니라, 물에 대한 용해도도 현저히 증가됨을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 (S)-인돌린아릴설포닐우레아 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 (S)-인돌린설포닐우레아 유도체를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
이하, 본 발명의 구성을 자세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 (4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 직쇄 또는 측쇄의 C1~C6 알킬; C5~C6 사이클릭알킬; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 메틸설포닐 및 메틸설파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어 있거나 치환되지 않는, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹; N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로사이클릭 그룹; 1-아미노-1-(2-티에닐)메틸; 또는 화학식 11, 화학식 12 또는 화학식 13으로 표시되는 화합물을 나타내고,
상기식에서,
R2는 하이드록시; 아미노; 페닐아미노; 페녹시; 페닐설파닐; 사이클로헥실아미노; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 메틸설포닐 및 메틸설파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어 있거나 치환되지 않는, N, S 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로사이클릭 그룹; N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹; 또는 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어 있는 페닐 그룹을 나타내며,
-O-R3
R3은 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐 그룹; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 벤질 그룹; 또는 알릴을 나타내고,
-X(H)m-(CH2)n-R4
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고,
n은 1 내지 3이며,
X는 O 또는 N을 나타내고,
R4는 할로겐; 하나 이상의 C1~C4 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 아미노; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는, N, S 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐 그룹; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는, N, S 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 중에서 바람직한 것은 R이 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 메틸설포닐 및 메틸설파닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는, N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴메틸 그룹이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다 :
1. (4S)-1-{[1-(5-니트로-2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
2. (4S)-1-{[1-(2,4-디메틸-3-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
3. (4S)-1-({1-[(2,5-디클로로-3-티에닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
4. (4S)-1-({1-[(3-클로로-2-티에닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
5. (4S)-1-[1-{[3-클로로-4-(메틸설포닐)-2-티에닐]카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
6. (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
7. (4S)-4-페닐-1-{[1-(2-피리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
8. (4S)-4-페닐-1-{[1-(3-피리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
9. (4S)-1-[(1-{[2-(메틸설파닐)-3-피리디닐]카보닐}-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
10. (4S)-1-({1-[(2-하이드록시-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
11. (4S)-1-({1-[(2-클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
12. (4S)-1-({1-[(6-클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
13. (4S)-1-({1-[(5,6-디클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
14. (4S)-1-[(1-이소니코티노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
15. (4S)-1-{[1-(2,6-디클로로이소니코티노일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
16. (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-피리디닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
17. (4S)-1-({1-[2-(4-니트로페닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
18. (4S)-1-({1-[2-(4-아미노페닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
19. (4S)-1-({1-[2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
20. (4S)-1-({1-[2-아미노-2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
21. (4S)-4-페닐-1-{[1-(1-피페리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
22. (4S)-1-{[1-(4-몰포리닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
23. N-[2-(4-몰포리닐)에틸]-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복스아미드;
24. N-[3-(4-몰포리닐)프로필]-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복스아미드;
25. (4S)-1-[(1-헵타노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
26. (4S)-1-[(1-글리코노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
27. (4S)-1-{[1-(2-아미노아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
28. (4S)-1-{[1-(2-아닐로아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
29. (4S)-1-{[1-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
30. (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(페닐설파닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
31. (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(1-피페리디닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
32. (4S)-1-({1-[2-(4-몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
33. (4S)-1-({1-[2-(2,6-디메틸-4-몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
34. (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(4-티오몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
35. (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(4-메틸피페라지닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
36. (4S)-1-({1-[2-(시클로헥실아미노)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
37. 페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
38. 4-니트로페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
39. 4-아미노페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
40. 벤질 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
41. 4-니트로벤질 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
42. 알릴 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
43. 2-브로모에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
44. 2-(디에틸아민)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
45. 2-(4-몰포리닐)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트; 및
46. 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 아미드, 카바메이트 또는 우레아의 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 형성시킨 후, 이 화합물을 R-CO-L의 화합물 (여기서, R은 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 동일하며, L은 이탈기임)과 반응시키거나, 또는 형성된 화학식 10의 화합물을 아민의 존재하에 트리포스젠과 반응시킨 다음 R-L (여기서, R은 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 동일하며, L은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다 (하기 반응식 3 참조).
상기식들 중에서, R은 전술한 바와 동일하다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조방법에서 R-CO-L의 화합물은 여러 가지 엑시드클로라이드 또는 클로로포메이트인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
1 당량의 화학식 9의 화합물과 1 당량의 화학식 6의 화합물을 디메틸포름아미드 용매 중에서 4 당량의 수산화나트륨과 0oC에서 3 시간, 실온에서 1시간 반응시키면 탈보호기화가 일어난 화학식 10의 인돌린 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 아민의 존재하에 여러가지 엑시드클로라이드 또는 클로로포메이트와 반응시키거나, 엑시드와 디에틸클로로티오포스페이트로 반응시키거나, 또는 아민의 존재하에 트리포스젠으로 반응시킨 후 R-L의 화합물을 넣어주면 화학식 1의 아미드, 우레아 또는 카바메이트 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조과정에서의 출발 물질인 화학식 6 및 9의 화합물은 각각 다음과 같이 제조할 수 있다.
A) 화학식 6의 화합물의 제조
하기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물인 인돌린을 디클로로메탄 용매에서 1.2 당량의 트리플루오로아세트산무수물과 0oC에서 1 시간 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 염화황산에 녹여 60oC 에서 5시간 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 형성시키고, 형성된 화학식 5의 화합물을 디클로로메탄 용매에서 암모니아 가스와 반응시킴으로써 제조할 수 있다 (하기 반응식 1 참조).
[화학식 6]
B) 화학식 9의 화합물의 제조
하기 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물인 (S)-페닐그라이시놀을 물과 테트라하이드로푸란의 혼합용액에 녹이고 탄산수소나트륨 염기 존재하에 페닐클로로포메이트와 실온에서 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 디클로로메탄 용매에 녹이고 트리에틸아민 염기와 메탄설포닐클로라이드를 넣어 반응시킴으로써 제조할 수 있다 (하기 반응식 2 참조).
[화학식 9]
위에서 설명한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조과정을 반응식 1 내지 3에 요약하여 나타내었다.
각 단계의 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 용매 중에서 수행될 수 있으며, 특히 바람직하게는 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기 제조방법의 구체적인 반응조건에 대해서는 대한민국 특허출원 제96-34920호를 참조할 수 있으나, 단 출발물질로서 사용되는 화학식 7의 화합물은 (S)-이성체로 사용하여야 한다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 후처리공정, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 방법에 의해 분리 및 정제할 수있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
부가적으로, 본 발명은 상기 화학식 1의 (4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제 조성물은 임상적으로 이용시에 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 즉시 사용할 수 있는 건조분말 등의 형태인 주사용 제제, 연고제, 크림제, 액제 등의 국소적용형 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소 적용할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 신규한 (4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 10내지 5000㎎, 바람직하게는 10 내지 1000㎎을 투여하도록 제형화시킬 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정시간 간격으로 수회, 바람직하게는 1회 내지 6회 투여할 수 있다.
하기 제조예는 본 발명 실시예 화합물의 합성에 필요한 중간체 제조를 보다 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의한 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-린)-2,2,2-트리플루오로-1-에타논의 합성
인돌린 22.8g(191mmol)을 디클로로메탄 250㎖에 녹이고 피리딘46㎖(575mmol)과 트리플루오로아세트산무수물 60㎖(421mmol)를 넣고 0oC에서 1 시간 교반하였다. 반응 후 1N 염산용액을 넣고 에틸 아세테이트 100㎖로 두번 추출한 후에 물 200㎖로 두번 씻고 농축하여 목적 화합물 42.7g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.18(1H, d), 7.25(2H, m), 4.26(2H, d), 3.25(2H, d)
FAB MS(m/e)=216[M++1]
제조예 2
1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-5-인돌린설포닐 클로라이드의 합성
제조예 1에서 얻은 화합물 22.1g(102mmol)을 염화황산 34㎖(511mmol)에 녹여 60oC 에서 2시간 교반하였다. 반응 후 0oC에서 반응용액을 얼음물에 천천히 넣었다. 생성된 흰 고체를 물로 씻고 건조시켜 목적 화합물 29.1g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.39(1H, d), 7.97(1H, d), 7.90(1H, s), 4.42(2H, d), 3.39(2H, d)
FAB MS(m/e)=314[M++1]
제조예 3
1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-5-인돌린설폰아미드의 합성
제조예 2에서 얻은 화합물 14.2g(45.2mmol)을 디클로로메탄 226㎖ 에 녹이고 암모니아 가스를 천천히 불어 넣었다. 이때 얻어진 흰색의 고체를 여과하고 디클로로메탄 30㎖로 씻고 건조하여 목적 화합물 11.9g(수율 89.2%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.23(1H, m), 7.82(2H, m), 7.35(2H, s), 4.38(2H, t), 3.30(2H, t)
FAB MS(m/e)=295[M++1]
제조예 4
페닐 2-하이드록시-1-페닐에틸 카바메이트의 합성
(S)-(+)-페닐그라이시놀 1.0g(7.18mmol)을 테트라하이드로푸란 2 ㎖와 물 22 ㎖에 녹이고 페닐클로로포메이트 0.96 ㎖(7.65mmol)를 천천히 떨어 뜨렸다. 실온에서 1 시간 반응시켜 반응이 완결된 후에 에틸아세테이트 200㎖로 두번 추출하여 농축하였다. 추출액을 물로 두번 세척한 다음, 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압농축하여 목적 화합물 1.64g (수율 87.1%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.34(8H, m), 7.13(2H, m), 5.87(1H, d), 4.89(1H, m), 3.87(2H, m)
FAB MS(m/e)=258[M++1]
제조예 5
2-[(페녹시카보닐)아미노]-2-페닐에틸 메탄술포네이트의 합성
제조예 4에서 얻은 화합물 1.65g(6.39mmol)을 디클로로메탄 26㎖에 녹이고 트리에틸아민 3.83㎖(27.5mmol)와 메탄설포닐클로라이드 0.99㎖ (12.8mmol)을 넣고 0oC 에서 2시간 교반하였다. 반응이 종료된 후 디클로로메탄으로 묽히고 소금물로 여러 번 닦아 준 후 마그네슘설페이트로 건조하고 농축시켰다. 에탄올/에틸아세테이트(1:30=v/v)으로 재결정하여 목적화합물1.72g(수율80%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.65(1H, d), 7.40(8H, m), 7.11(2H, m), 5.00(1H, m), 4.38(2H, m), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e)=336[M++1]
제조예 6
(4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 3에서 만든 화합물 1097mg(3.72mmol)을 디메틸포름아미드 18㎖에 녹이고 반응 용기의 온도를 0oC로 낮춘다. NaOH 563mg(14.08mmol)을 넣어 준 뒤 제조예 5에서 만든 화합물 1300mg(3.72mmol)을 넣어 준 후 0oC에서 3시간, 실온에서 1시간 교반한다. 반응이 종결된 후 0oC에서 물을 천천히 넣어주면 하얀색 고체가생긴다. 이것을 필터하고 건조하여 목적화합물 518mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR ((DMSO-d6, ppm); δ8.08(1H, s), 7.30(12H, m), 6.79(1H, s), 6.49(1H, d), 4.74(1H, t), 4.17(1H, t), 3.57(2H, t), 3.37(1H, m), 2.98(2H, t), 2.98(2H, t)
FAB MS(m/e)=344[M++1]
실시예 1
(4S)-1-{[1-(5-니트로-2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
5-니트로 2-퓨로익 엑시드 37mg(0.24mmol)을 0.98㎖의 디클로로메탄에 녹이고 트리에틸아민 0.11㎖(0.78mmol)을 넣어준 뒤 디에틸 클로로티오포스페이트 55mg(0.29mmol)를 넣어준 다음 1,4-디아자 비시클로[2,2,2] 옥탄을 촉매량 넣어 준다. 실온에서 20분 정도 교반한 뒤 제조예 6에서 얻은 화합물 67mg(0.19mmol)을 넣어 준다. 반응이 종료되면 디클로로메탄으로 묽힌 후 소금물로 닦아 준다. 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하고 관크로마토그래피를 통해서 목적물질 32mg(수율 58.4%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.31(1H, s), 7.82(2H, m), 7.68(2H, m), 7.38-7.16(5H, m), 5.62(1H, s), 4.75(1H, t), 4.44(2H, t), 4.25(1H, t), 3.85(1H, m),3.18(2H, t)
FAB MS(m/e)=499[M++1]
실시예 2
(4S)-1-{[1-(2,4-디메틸-3-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 6에서 만든 화합물 39mg (0.11mmol)을 디클로로메탄 1㎖에 녹인 후 피리딘 0.02㎖ (0.17mmol)과 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 43mg (0.27mmol)을 넣고서 한시간 교반했다. 반응이 종결되면 디클로로메탄으로 묽힌 다음 1N 염산용액으로 두번 닦아주고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 뒤 농축했다. 관크로마토그래피를 통해서 목적화합물 54mg(수율 64.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.82(1H, s), 7.78(2H, s), 7.28-7.22(5H, m), 6.11(1H, s), 6.02(1H, s), 5.34(1H, t), 4.19(3H, m), 3.80(1H, m), 3.12(2H, t), 2.40-2.22(6H, m)
FAB MS(m/e)=466[M++1]
실시예 3
(4S)-1-({1-[(2,5-디클로로-3-티에닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 2,5-디클로로티오핀-카보닐 클로라이드 24mg (0.11mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 38mg(수율 70.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.90(1H, s), 7.84(1H, d), 7.39-7.26(5H, m), 6.89(1H, s), 6.81(1H, s), 5.37(1H, q), 4.30(1H, t), 4.16(2H, t), 3.89(1H, q), 3.24(2H, t)
FAB MS(m/e)=538[M++1]
실시예 4
(4S)-1-({1-[(3-클로로-2-티에닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 3-클로로티오핀-2-카보닐 클로라이드 78mg(0.43mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 119mg(수율 65.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.87(2H, m), 7.80(1H, d), 7.46(1H, d), 7.34(3H, m), 7.23(2H, m), 6.98(1H, d), 5.83(1H, s), 4.77(1H, t), 4.29(1H, t), 4.21(2H, t), 3.65(1H, dd), 3.20(2H, t)
FAB MS(m/e)=504[M++1]
실시예 5
(4S)-1-[1-{[3-클로로-4-(메틸설포닐)-2-티에닐]카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 3-클로로-4-(메틸설포닐)티오핀-2-카보닐 클로라이드 87mg(0.34mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 128mg(수율70.9%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.67(1H, s), 7.84(2H, m), 7.46-7.23(6H, m), 5.74(1H, s), 4.82(1H, t), 4.29(1H, t), 4.12(2H, t), 3.51(1H, q), 3.36(3H, s), 3.23(2H, t)
FAB MS(m/e)=582[M++1]
실시예 6
(4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 2-티오핀아세틸 클로라이드 0.057㎖ (0.56mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 149mg(수율 67.8%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.36(1H, d), 7.88(1H, s), 7.80(1H, d), 7.34(3H, m), 7.25(2H, m), 5.21(1H, s), 4.75(1H, t), 4.28 (1H, t), 4.22(2H, t), 4.02(2H, s), 3.67(1H, m), 3.25(2H, m)
FAB MS(m/e)=468[M++1]
실시예 7
(4S)-4-페닐-1-{[1-(2-피리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드 16mg(0.090mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 27mg(수율 67.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.43(1H, d), 7.68(4H, m), 7.24(1H, m), 7.13(3H, m), 7.05(3H, m), 5.08(1H, s), 4.56(1H, t), 4.26(2H, t), 4.10(1H, t), 3.47(1H, m), 3.00(2H, t)
FAB MS(m/e)=449[M++1]
실시예 8
(4S)-4-페닐-1-{[1-(3-피리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 54mg(0.30mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 91mg(수율 81.1%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.61(1H, d), 8.51(1H, m), 7.85(1H, m), 7.60(2H, s), 7.32(1H, m) 7.22-7.01(6H, m), 5.52(1H, s), 4.58(1H, t), 4.06(1H, t), 3.89(2H, t), 3.29(1H, q), 2.95(2H, t)
FAB MS(m/e)=449[M++1]
실시예 9
(4S)-1-[(1-{[2-(메틸설파닐)-3-피리디닐]카보닐}-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 2-(메틸티오)니코티노일 클로라이드 27mg (0.14mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 29mg(수율 61.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.55(1H, m), 7.89(1H, s), 7.80(1H, s),7.53(1H, dd), 7.39-7.06(6H, m), 7.06(1H, q), 5.58(1H, s), 4.73(1H, t), 4.10(2H, bs),3.67(1H, m), 3.19(2H, t), 2.57(3H, s)
FAB MS(m/e)=495[M++1]
실시예 10
(4S)-1-({1-[(2-하이드록시-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1에서 5-니트로-2-퓨로익 엑시드 대신에 2-하이드록시니코티닉 엑시드 20mg (0.15mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물 28mg(수율 50.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ9.16(1H, d), 8.71(1H, d), 8.50(1H, dd), 8.10(1H, dd), 7.98(1H, s), 7.85(1H, m), 7.44-7.15(6H, m), 5.18(1H, s), 4.92(1H, t), 4.25(3H, m), 3.73(1H, t), 3.29(2H, t)
FAB MS(m/e)=452[M++1]
실시예 11
(4S)-1-({1-[(2-클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 2-클로로니코티노일 클로라이드 24mg (0.14mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 26mg(수율 58.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.60(1H, d), 7.93(1H, s), 7.87(2H, m),7.37(1H, d), 7.46-7.23(7H, m), 5.28(1H, s), 4.75(1H, t), 4.25(1H, t), 4.13(2H, t), 3.64(1H, m), 3.21(2H, t)
FAB MS(m/e)=483[M++1]
실시예 12
(4S)-1-({1-[(6-클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 6-클로로니코티노일 클로라이드 24mg (0.14mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 24mg(수율 54.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.63(1H, d), 7.95(1H, s), 7.89(2H, m),7.47(1H, d), 7.46-7.23(7H, m), 5.24(1H, s), 4.78(1H, t), 4.31(1H, t), 4.17(2H, t), 3.69(1H, m), 3.24(2H, t)
FAB MS(m/e)=483[M++1]
실시예 13
(4S)-1-({1-[(5,6-디클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 5,6-디클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드 75mg(0.36mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 133mg(수율 77.8%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.66(1H, s), 8.45(1H, s), 8.24(1H, s), 7.83(2H, m), 7.37-7.22(5H, m), 5.74(1H, s), 4.79(1H, t), 4.28(1H, t), 4.12(2H, t), 3.50(1H, q), 3.18(2H, t)
FAB MS(m/e)=517[M++1]
실시예 14
(4S)-1-[(1-이소니코티노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 이소니코티노일 클로라이드 69mg (0.49mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 134mg(수율 77.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.77(2H, s), 7.88(1H, s), 7.82(1H, bs), 7.43-7.05(8H, m), 5.29(1H, s), 4.77(1H, t), 4.28(1H, t), 4.10(2H, bs), 3.65(1H, q), 3.19(2H, t)
FAB MS(m/e)=449[M++1]
실시예 15
(4S)-1-{[1-(2,6-디클로로이소니코티노일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 2,6-디클로로피리딘-4-카보닐 클로라이드 78mg(0.37mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 126mg(수율 73.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.30(1H, bs), 7.95(1H, s), 7.87(1H, s), 7.39-7.21(7H, m), 5.39(1H, s), 4.79(1H, t), 4.31(1H, t), 4.09(2H, bs), 3.68(1H, q), 3.26(2H, t)
FAB MS(m/e)=517[M++1]
실시예 16
(4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-피리디닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1에서 5-니트로-2-퓨로익 엑시드 대신에 2-피리딜아세트산 하이드로클로라이드 22mg (0.124mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물 34mg(수율 73.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.54(1H, d), 8.35(1H, d), 7.87(1H, s), 7.79(1H, d), 7.69(1H, m), 7.40-7.21(7H, m), 5.29(1H, s), 4.75(1H, t), 4.31(3H, m), 4.05(2H, s), 3.66(1H, m), 3.25(2H, t)
FAB MS(m/e)=463[M++1]
실시예 17
(4S)-1-({1-[2-(4-니트로페닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 4-니트로페닐아세틱 클로라이드 175mg (0.87mmol)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 223mg(수율 74.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.27(1H, d), 8.21(2H, m), 7.85(1H, s),7.76(1H, d), 7.47(2H, d), 7.37-7.20(5H, M), 5.51(1H, s), 4.75(1H, t), 4.25(3H, m), 3.94(2H, s), 3.64(1H, m), 3.26(2H, t)
FAB MS(m/e)=507[M++1]
실시예 18
(4S)-1-({1-[2-(4-아미노페닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 17에서 얻은 화합물 43mg(0.086mmol)을 메탄올 2.0ml에 녹이고 50% 라니-니켈(Raney-Ni)을 넣어준다. 이 반응 용액을 수소풍선 압력하에서 상온에서 2시간 교반한다. 반응이 끝나면 반응용액을 필터하고 농축했다. 관크로마토그래피를 통해서 목적화합물 34mg(90.8%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.81(1H, s), 7.46(1H, d), 7.34-7.21(7H, m), 7.00(1H, d), 6.54(2H, d), 5.62(1H, s), 4.75(1H, t), 4.27(1H, t),3.97(2H, s), 3.89(2H, s), 3.62(1H, m), 2.97(2H, t), 2.06(2H, s)
FAB MS(m/e)=477[M++1]
실시예 19
(4S)-1-({1-[2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1에서 5-니트로 2-퓨로익 엑시드 대신에 2-이미다졸아세트산 12mg (0.075mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물 16mg(수율 56.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.34(1H, d), 7.88(2H, s), 7.80(1H, d), 7.36-7.22(7H, m), 5.41(1H, s), 4.76(1H, t), 4.34(2H, t), 4.14(1H, t), 3.52(2H, s), 3.66(1H, dd), 3.26(2H, t)
FAB MS(m/e)=452[M++1]
실시예 20
(4S)-1-({1-[2-아미노-2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1에서 5-니트로 2-퓨로익 엑시드 대신에 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-(2-티에닐)아세트산 리튬염 52mg(0.20mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 반응시켰다. 반응해서 얻은 화합물을 디클로로메탄 2㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 0.5㎖을 가해 1시간 교반한 뒤 반응이 종결되면 농축하고 다시 디클로로메탄으로 묽히고 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 중화한 뒤 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 농축하였다. 관크로마토그래피를 통해서 목적화합물 26mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.41(1H, d), 7.88(1H, s), 7.83(1H, d), 7.38-7.20(6H, m), 7.00(1H, m), 6.96(1H, m), 5.19(1H, s), 4.99(1H, s), 4.75(1H, t), 4.28(1H, m), 4.22(1H, m), 4.00(1H, bs), 3.67(1H, m), 3.18(2H, m), 1.79(2H,bs).
FAB MS(m/e)=483[M++1]
실시예 21
(4S)-4-페닐-1-{[1-(1-피페리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 6에서 얻은 화합물 69mg(0.20mmol)을 디클로로메탄 1㎖에 녹인 뒤 반응온도를 0oC로 낮추었다. 트리에틸아민 0.056㎖(0.40mmol)과 트리포스젠 30mg(0.10mmol)을 넣어주었다. 10여분 교반한 뒤 피페리딘0.040㎖(0.40mmol)을 넣어주었다. 1시간 후에 반응이 끝나면 디클로로메탄으로 묽히고 소금물로 여러 번 닦아주었다. 생긴 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 농축하였다. 관크로마토그래피를 통해서 목적화합물 26mg(수율 28.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.75(1H, s), 7.71(1H, d), 7.32(3H, m), 7.22(2H, m), 6.99(1H, d), 5.66(1H, s), 4.74(1H, t), 4.25(1H, t), 3.96(2H, t), 3.62(1H, q), 3.33(4H, m), 3.04(2H, t), 1.63(6H, m)
FAB MS(m/e)=455[M++1]
실시예 22
(4S)-1-{[1-(4-몰포리닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 21에서 피페리딘 대신에 몰포린 0.036㎖(0.42mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 21과 같은 방법으로 목적 화합물 32mg(수율 24.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.79(1H, s), 7.77(1H, d), 7.33(3H, m), 7.25(2H, m), 7.07(1H, d), 5.60(1H, s), 4.76(1H, t), 4.26(1H, m),3.73(4H, t), 3.65(5H, m), 3.07(2H, t)
FAB MS(m/e)=457[M++1]
실시예 23
N-[2-(4-몰포리닐)에틸]-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복스아미드의 합성
실시예 21에서 피페리딘 대신에 4-(2-아미노에틸)몰포린 0.02㎖ (0.19mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 21과 같은 방법으로 목적화합물 23mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.00(1H, d), 7.77(1H, d), 7.71(1H, dd), 7.31(3H, m), 7.18(2H, m), 5.57(1H, s), 5.47(1H, t), 4.72(1H, dd), 4.24(1H, dd), 3.95(2H, dd), 3.68(4H, m), 3.61(1H, dd), 3.40(2H, m), 3.19(2H, dd), 2.54(2H,dd), 2.45(4H, m)
FAB MS(m/e)=502[M++1]
실시예 24
N-[3-(4-몰포리닐)프로필]-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복스아미드의 합성
실시예 21에서 피페리딘 대신에 4-(3-아미노프로필)몰포린 0.02㎖ (0.17mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 21과 같은 방법으로 목적화합물 21mg(수율 29.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.04(1H, d), 7.78(1H, d), 7.71(1H, dd), 7.32(3H, m), 7.19(2H, m), 6.33(1H, t), 5.50(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.25(1H, dd), 3.96(2H, dd), 3.68(4H, m), 3.60(1H, dd), 3.39(2H,m), 3.20(2H, dd), 2.54(6H, m), 1.74(2H, m)
FAB MS(m/e)=516[M++1]
실시예 25
(4S)-1-[(1-헵타노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 헵타노일 클로라이드 0.019㎖(0.12mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 34mg(수율 73.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.32(1H, d), 7.84(1H, s), 7.78(1H, d), 7.33(3H, m), 7.22(2H, m), 5.85(1H, s), 4.75(1H, t), 4.27(1H, t), 4.13(2H, t), 3.65(1H, q), 3.23(2H, m), 2.43(2H, m), 2.31(2H, m), 1.72(2H, m), 1.60(2H, m), 1.38(2H, m), 0.89(3H, m)
FAB MS(m/e)=455[M++1]
실시예 26
(4S)-1-[(1-글리코노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 브로모아세틸 브로마이드 0.036㎖(0.41mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2에서와 같은 방법으로 반응에 사용할 화합물 102mg(수율 64.5%)을 얻었다. 이 화합물을 디메틸포름아미드 1.7㎖에 녹이고 탄산칼륨 141mg(0.66 mmol)과 물 0.018㎖ (0.66mmol)을 넣어주었다. 2시간 후에 반응이 종결되면 용매를 농축시킨 뒤 에틸아세테이트로 묽히고 물로 여러 번 닦아 주었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 농축하였다. 관크로마토그래피를 통하여 목적화합물 64mg(72.4mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.34(1H, d), 7.95(1H, s), 7.86(1H, d), 7.36-7.25(5H, m), 5.05(1H, s), 4.77(1H, t), 4.28(3H, m), 4.02(2H, t), 3.69(1H, m), 3.33(2H, t)
FAB MS(m/e)=402[M++1]
실시예 27
(4S)-1-{[1-(2-아미노아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 암모늄하이드록사이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적화합물 21mg (2단계 수율 35.9%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.21(3H, m), 7.81(2H, m), 7.37-7.22(5H, m), 5.74(1H, s), 4.79(1H, t), 4.29(1H, t), 4.19(2H, t), 4.04(2H, s), 3.50(1H, t), 3.21(2H, t)
FAB MS(m/e)=401[M++1]
실시예 28
(4S)-1-{[1-(2-아닐로아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 아닐린 0.05㎖(0.56mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적화합물 27mg(2단계 수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.36(1H, d), 7.93(1H, s), 7.85(1H, d), 7.34-7.22(7H, m), 6.76(1H, t), 6.67(2H, d), 5.14(1H, s), 4.83(1H, bs), 4.76(1H, t), 4.30(1H, t), 4.20(2H, t), 4.02(2H, s), 3.70(1H, m), 3.34(2H, m)
FAB MS(m/e)=477[M++1]
실시예 29
(4S)-1-{[1-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 페놀 0.05㎖(0.61mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적 화합물 31mg(2단계 수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.34(1H, d), 7.90(1H, s), 7.82(1H, d), 7.35-7.19(7H, m), 6.76(1H, t), 6.65(2H, d), 5.34(1H, s), 4.75(1H, t), 4.29(1H, t), 4.18(2H, t), 4.01(2H, s), 3.66(1H, m), 3.30(2H, m)
FAB MS(m/e)=478[M++1]
실시예 30
(4S)-4-페닐-1-({1-[2-(페닐설파닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 벤젠티올 0.05㎖(0.50mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적 화합물 26mg(2단계 수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.26(1H, d), 7.80(1H, s), 7.76(1H, d), 7.46(2H, d), 7.38-7.19(8H, m), 6.76(1H, t), 6.65(2H, d), 5.37(1H, s), 4.75(1H, t), 4.28(1H, t), 4.22(2H, t), 3.81(2H, s), 3.65(1H, m), 3.24(2H, m)
FAB MS(m/e)=494[M++1]
실시예 31
(4S)-4-페닐-1-({1-[2-(1-피페리디닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 피페리딘 0.07㎖(0.67mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적 화합물 31mg(2단계 수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.29(1H, d), 7.87(1H, s), 7.76(1H, d), 7.33(3H, m), 7.22(2H, m), 5.43(1H, s), 4.75(1H, d), 4.29(1H, t), 4.10(2H, t), 3.67(1H, dd), 3.57(2H, s), 3.12(2H, t), 2.46(2H, m), 2.29(2H, m), 1.89(7H, m)
FAB MS(m/e)=467[M++1]
실시예 32
(4S)-1-({1-[2-(4-몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 몰포린 0.05㎖(0.59mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적 화합물 23mg(2단계 수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.24(1H, m), 7.79(1H, s), 7.72(1H, d), 7.30-7.14(5H, m), 5.58(1H, s), 4.69(1H, t), 4.19(3H, m), 3.68(4H, m), 3.59(1H, t), 3.20(4H, m), 2.54(4H, m)
FAB MS(m/e)=471[M++1]
실시예 33
(4S)-1-({1-[2-(2,6-디메틸-4-몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 2,6-디메틸 몰포린 0.08㎖(0.66mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적 화합물 43mg(2단계 수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.30(1H, d), 7.85(1H, s), 7.79(1H, d), 7.33(3H,m), 7.20(2H, m), 5.57(1H, s), 4.73(1H, t), 4.23(3H, m), 3.72(2H, m), 3.65(1H, q), 3.21(4H, m), 2.88(2H, d), 1.92(2H, q), 1.15(6H, d)
FAB MS(m/e)=499[M++1]
실시예 34
(4S)-4-페닐-1-({1-[2-(4-티오몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 티오몰포린 0.08㎖(0.78mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적 화합물 43mg(2단계 수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.32(1H, d), 7.87(1H, s), 7.80(1H, d), 7.35(3H, m), 7.22(2H, m), 5.50(1H, s), 4.77(1H, t), 4.24(3H, m), 3.66(4H, m), 3.26(4H, m), 2.88(4H, m), 2.71(4H, m)
FAB MS(m/e)=487[M++1]
실시예 35
(4S)-4-페닐-1-({1-[2-(4-메틸피페라지닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 4-메틸피페라진 0.05㎖(0.48mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적 화합물 23mg(2단계 수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.24(1H, m), 7.76(2H, m), 7.37-7.21(5H, m), 4.79(1H, t), 4.25(3H, m), 3.48(1H, m), 3.35(6H, m), 3.20(2H, m), 2.50(2H, m), 2.36(2H, m), 2.17(3H, s)
FAB MS(m/e)=484[M++1]
실시예 36
(4S)-1-({1-[2-(시클로헥실아미노)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 26에서 물 대신에 시클로헥실아민 0.08㎖(0.73mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26과 같은 방법으로 목적 화합물 56mg(2단계 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.33(1H, d), 7.88(1H, s), 7.80(1H, d), 7.21-7.37(5H, m), 5.43(1H, s), 4.75(1H, t), 4.29(1H, t), 4.10(2H, t), 3.67(1H, t), 3.57(2H, s), 3.27(2H, m), 2.46(1H, m), 1.87(2H, m), 1.78(1H, m), 1.60(1H, m), 1.24-1.13(6H, m)
FAB MS(m/e)=483[M++1]
실시예 37
페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 페닐클로로포메이트 0.022㎖(0.17mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 46mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.96(1H, bs), 7.85(1H, s), 7.80(1H, d), 7.42(2H, t), 7.34(3H, m), 7.28(1H, t), 7.21(4H, m), 5.72(1H, s), 4.76(1H, t), 4.28(3H, m), 3.64(1H, t), 3.24(2H, t)
FAB MS(m/e)=464[M++1]
실시예 38
4-니트로페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 4-니트로페닐클로로포메이트 63mg (0.31mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 84mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.28(2H, d), 7.93(1H, d), 7.84(1H, s), 7.80(1H, d), 7.40(2H, d), 7.32(3H, m), 7.20(2H, m), 5.75(1H, s), 4.75(1H, t), 4.32(1H, t), 4.27(2H, t), 3.62(1H, t), 3.26(2H, t)
FAB MS(m/e)=509[M++1]
실시예 39
4-아미노페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 38에서 얻은 화합물 84mg(0.17mmol)을 메탄올 2.0ml에 녹이고 50% 라니-니켈(Raney-Ni)을 넣어준다. 이 반응 용액을 수소풍선 압력하에서 상온에서 2시간 교반한다. 반응이 끝나면 반응용액을 필터하고 농축했다. 관크로마토그래피를 통해서 목적화합물 71mg(수율 81%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.93(1H, d), 7.84(1H, s), 7.80(1H, d), 7.45(2H, d), 7.32(3H, m), 7.20(2H, m), 6.52(2H, d), 5.75(1H, s), 4.75(1H, t), 4.32(1H, t), 4.27(2H, t), 3.62(1H, t), 3.26(2H, t)
FAB MS(m/e)=479[M++1]
실시예 40
벤질 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 벤질클로로포메이트 0.029㎖ (0.20mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 71mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.93(1H, bs), 7.75(1H, s), 7.72(1H, bs), 7.42-7.27(8H, m), 7.18(2H, m), 5.95(1H, s), 5.27(2H, s), 4.72(1H, t), 4.24(1H, t), 4.08(2H, t), 3.59(1H, t), 3.10(2H, t)
FAB MS(m/e)=478[M++1]
실시예 41
4-니트로벤질 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 4-니트로벤조일클로로포메이트 75mg (0.20mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 121mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.23(2H, d), 7.91(1H, bs), 7.77(2H, m), 7.56(2H, d), 7.37-7.29(3H, m), 7.19(2H, m), 5.73(1H, s), 5.36(2H, m), 4.74(1H, t),4.25(1H, t), 4.14(2H, t), 3.61(1H, t), 3.16(2H, t)
FAB MS(m/e)=523[M++1]
실시예 42
알릴 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 알릴 클로로포메이트 0.13㎖(0.12mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 29mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.95(1H, bs), 7.81(1H, s), 7.79(1H, d), 7.37-7.31(3H, m), 7.21(2H, m), 5.99(1H, m), 5.38(2H, m), 5.28(1H, d), 4.75(3H, t), 4.28(1H, t), 4.11(2H, t), 3.65(1H, t), 3.17(2H, t)
FAB MS(m/e)=428[M++1]
실시예 43
2-브로모에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 2에서 2,5-디메틸-퓨로일 클로라이드 대신에 2-브로모에틸 클로로포메이트 149mg (0.80mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물 221mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.92(1H, bs), 7.81(2H, m), 7.38-7.31(3H, m), 7.22(2H, m), 5.53(1H, s), 4.75(1H, t), 4.54(2H, s), 4.28(1H, t), 4.12(2H, t), 3.64(1H, t), 3.60(2H, s), 3.17(2H, t)
FAB MS(m/e)=494[M++1]
실시예 44
2-(디에틸아민)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 43의 화합물 40mg(0.081mmol)을 아세토니트릴 1㎖에 넣는다. 디에틸아민 11.80mg(0.16mmol)을 넣어 준 뒤 반응 온도를 60oC로 올린다. 3시간이 지나 반응이 종결되면 농축한 뒤 디클로로메탄에 다시 녹이고 물로닦아 준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축한다. 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 18mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6, ppm); δ7.86(1H, d), 7.65(1H, d),7.60(1H, s), 7.30-7.16(5H, m), 5.45(1H, s), 5.23(1H, d), 4.94(1H, m), 4.50(2H, m), 4.11(2H, t), 3.76(1H, m), 3.59(1H, m), 3.27(4H, m), 3.18(2H, m), 1.15(6H, m)
FAB MS(m/e)=566[M++1]
실시예 45
2-(4-몰포리닐)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 44에서 디에틸아민 대신에 몰포린 5.28mg (0.061mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 44와 같은 방법으로 목적화합물 12mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.90(1H, bs), 7.61(1H, d), 7.56(1H, s), 7.35-7.20(5H, m), 5.85(1H, d), 5.35(1H, s), 4.93(1H, m), 4.35(2H, m), 4.07(2H, t), 3.68(8H, m), 3.38(4H, m), 3.16(4H, m)
FAB MS(m/e)=580[M++1]
실시예 46
2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복실레이트의 합성
실시예 44에서 디에틸아민 대신에 4-메틸피페라진 6.9mg (0.070mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 44와 같은 방법으로 목적화합물 11mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.94(1H, bs), 7.81(2H, m), 7.35(3H, m), 7.23(2H, m), 5.36(1H, s), 4.75(1H, t), 4.36(2H, m), 4.28(1H, t), 4.08(2H, t), 3.66(1H, t), 3.17(2H, m), 2.73(2H, t), 2.59(4H, m), 2.46(4H, m), 2.28(3H, s)
FAB MS(m/e)=593[M++1]
실험예 1 : 시험관내 세포독성 실험
본 발명에 따른 ASU (아릴설포닐우레아) 유도체들의 시험관내 세포독성을 사람의 암세포주에 대하여 SRB (sulforhodamine B) 염색법으로 측정하였다. SRB은 생존세포의 거대단백질 분자의 염기성 아미노산 (basic amino acids)에 결합한다. 따라서 결합하는 SRB의 상대적인 양의 차이를 이용하여, 약물을 첨가하는 시점과 약물 노출을 정지시키는 시점 사이의 암세포 성장을 계산하고, 이를 50% 억제하는 각 실험물질의 농도 (GI50)을 구하였다.
각각의 시험약물을 DMSO(디메틸설폭사이드)에 10 mM의 농도로 용해시키고, 이를 실험하고자 하는 적정농도로 배양액을 이용하여 희석하여 사용하였다. 본 시험에서 A549 인간 폐암 세포주, HCT-116 인간 콜론암 세포주, NCI-H460 인간 폐암 세포주를 사용하였다. RPMI1640 배지에 현탁된 각각의 암세포의 현탁액 100 ㎕ (3000세포/웰)을 96웰 마이크로플레이트에 접종하여 37℃, 5% CO2조건에서 24시간동안 배양한 후, 각 웰에 최종 약물농도의 2 배가 되도록 약물이 포함된 RPMI 배지 100 ㎕ 를 첨가하여, 총 200 ㎕가 되게 하였다. 대조군에는 동량의 RPMI 배지를 첨가하였다. 여기에서 세포배양에는 10% (v/v) 소태자혈청, 페니실린, 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하였다. 암세포를 48시간동안 약물에 노출시킨 후 각 웰에 포르말린을 첨가하여 세포를 고정시킨 후, 생존세포 양을 상대적으로 SRB 염색법에 의해 정량하였다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 (4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    R은 직쇄 또는 측쇄의 C1~C6 알킬; C5~C6 사이클릭알킬; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 메틸설포닐 및 메틸설파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어 있거나 치환되지 않는, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹; N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로사이클릭 그룹; 1-아미노-1-(2-티에닐)메틸; 또는 화학식 11, 화학식 12 또는 화학식 13으로 표시되는 화합물을 나타내고,
    [화학식 11]
    상기식에서,
    R2는 하이드록시; 아미노; 페닐아미노; 페녹시; 페닐설파닐; 사이클로헥실아미노; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 메틸설포닐 및 메틸설파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어 있거나 치환되지 않는, N, S 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로사이클릭 그룹; N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹; 또는 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되어 있는 페닐 그룹을 나타내며,
    [화학식 12]
    -O-R3
    R3은 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐 그룹; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 벤질 그룹; 또는 알릴을 나타내고,
    [화학식 13]
    -X(H)m-(CH2)n-R4
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 1 내지 3이며,
    X는 O 또는 N을 나타내고,
    R4는 할로겐; 하나 이상의 C1~C4 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 아미노; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는, N, S 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐 그룹; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는, N, S 및 O로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 메틸설포닐 및 메틸설파닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는, N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의헤테로아릴 그룹, 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴메틸 그룹인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    (4S)-1-{[1-(5-니트로-2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(2,4-디메틸-3-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[(2,5-디클로로-3-티에닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[(3-클로로-2-티에닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[1-{[3-클로로-4-(메틸설포닐)-2-티에닐]카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-{[1-(2-피리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-{[1-(3-피리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[(1-{[2-(메틸설파닐)-3-피리디닐]카보닐}-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[(2-하이드록시-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[(2-클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[(6-클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[(5,6-디클로로-3-피리디닐)카보닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[(1-이소니코티노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(2,6-디클로로이소니코티노일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-피리디닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-(4-니트로페닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-(4-아미노페닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-아미노-2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-{[1-(1-피페리디닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(4-몰포리닐카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    N-[2-(4-몰포리닐)에틸]-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복스아미드;
    N-[3-(4-몰포리닐)프로필]-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카복스아미드;
    (4S)-1-[(1-헵타노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[(1-글리코노일-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)설포닐]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(2-아미노아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(2-아닐로아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(2-페녹시아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(페닐설파닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(1-피페리디닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-(4-몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-(2,6-디메틸-4-몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(4-티오몰포리닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(4-메틸피페라지닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-(시클로헥실아미노)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
    4-니트로페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
    4-아미노페닐 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
    벤질 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
    4-니트로벤질 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
    알릴 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
    2-브로모에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
    2-(디에틸아민)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트;
    2-(4-몰포리닐)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트; 및
    2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]설포닐}-1-인돌린카르복실레이트로 구성된 그룹 중에서 선택된 화합물.
  4. 유효성분으로서 제 1 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항암제 조성물.
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Title
Antitumor activity of 4-phenyl-1-arylsulfonylimidazolidinone, DW2143 ; Cancer Letters ; Eun-Yi Moon, Seung-kyoo Seong ; 1999 ; 140 : 177-187 *

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