JPS6345669B2 - - Google Patents
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- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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-
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Description
本発明はウラシル誘導体及びそれを含有する医
薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は免
疫調節能を有し、従つて慢性関節リユーマチのよ
うな免疫疾患に対し効果的で且つウイルス性疾患
及びガンの免疫療法にも有用な、しかも毒作用が
弱く医薬として極めて望ましいウラシル誘導体な
らびにそれを含有する医薬組成物に関するもので
ある。 従来リユーマチなどの免疫疾患に対し、ステロ
イド系及び非ステロイド系抗炎症剤が臨床的にも
数多く使われている。しかしこれらの多くの薬剤
も薬物本来の効果、副作用及び毒性などの点にお
いて未だ充分満足出来るものではない。本発明の
化合物は、免疫応答に関する細胞へ特異的効果を
及ぼし、宿主の免疫応答を変える働きを有するも
のである。 本発明の一般式(1) （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を表わす） で示されるウラシル誘導体としては具体的に次の
ものが包含される（但し一般式(1)の中のピリミジ
ン環は種々の互変異性構造をとり得る）；ビス
〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミジン−１
−イル〕エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ
−５−メチル−（1H，3H）ピリミジン−１−イ
ル〕エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ−５
−エチル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ−５−ｎ
−プロピル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ−５−ｉ
−プロプル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ−５−ｎ
−ブチル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン及びビス〔２，４−ジオキソ−５−
ｔ−ブチル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン。 これらの一般式(1)で示される化合物は、例えば
一般式(2) （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を表わす） で示されるシリル化ピリミジン類と一般式(3) Ｘ−COCO−Ｘ ……(3) （式中、Ｘはハロゲン原子又は炭素数１から４迄
の低級アルコキシ基を表わす） で示される化合物とを反応させる方法により得ら
れる。 この反応においては一般式(2)で示されるシリル
化ピリミジン類を一般式(3)で示される化合物に対
し２倍モル以上、好ましくは２倍モルを用いて溶
媒中で反応させる。ウラシル類は一般に溶媒に溶
け難く、反応速度が遅いので、シリル化すること
により溶媒に可溶性の活性化合物として用いる
が、このものは蒸留などにより単離精製が可能で
ある。しかし乍ら、一般式(2)で示されるシリル化
ピリジン類は精製することなく用いることも出来
る。 利用可能なシリル化剤には、例えばトリメチル
クロロシラン、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド及び
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミドなどが挙げられる。また通常ヘキサ
メチルジシラザンを用いる場合にはトリメチルク
ロロシランを併用するのも有利である。これらの
シリル化剤を用いてウラシル類をシリル化する際
に例えばピリジンなどの溶媒中で行なうことも可
能である。シリル化反応は室温でも進行するが硫
酸アンモニウムのような触媒を用いたり加熱や加
圧により反応を促進することも出来る。 シリル化ピリミジン類と一般式(3)の化合物との
反応は一般にピリジン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、などの溶媒中で行
なわれる。また一般式(3)でＸがハロゲン原子の場
合はトリエチルアミンのような酸捕集剤を用いる
ことは有益である。反応は室温以下の温度でも進
行するが、場合により加熱することも可能であ
る。一般式(3)で示される化合物の具体例として
は、オキサリルクロライド、オキサリルブロマイ
ド、ジエチルオキサレート及びジ−ｔ−ブチルオ
キサレートなどが挙げられる。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物は、
薬理的活性を有している。特に驚くべきことに本
発明の化合物は免疫調節能を有することが見出さ
れたことであり、また本発明化合物の毒性は弱く
医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節作用を試験する為に多数
の実験系が常用されているが、その中で最も代表
的な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果
を以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである（As−
herson.G.L.and Ptak、W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Immunology、15、405−416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例 １ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶か
した液に３％となるように塩化ピクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作を同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解又はけん濁
したものを、マウス体重１Kg当り50mgの割合で経
口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチルセ
ルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもの
で、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チ
ヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳
の厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均
値）を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてＦ・ｔ検定を行ない、対照群
に対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには＊印を
付した。 結果：本発明化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以上の活性が認めら
れた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節作用）を有して
いると考えられる。
薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は免
疫調節能を有し、従つて慢性関節リユーマチのよ
うな免疫疾患に対し効果的で且つウイルス性疾患
及びガンの免疫療法にも有用な、しかも毒作用が
弱く医薬として極めて望ましいウラシル誘導体な
らびにそれを含有する医薬組成物に関するもので
ある。 従来リユーマチなどの免疫疾患に対し、ステロ
イド系及び非ステロイド系抗炎症剤が臨床的にも
数多く使われている。しかしこれらの多くの薬剤
も薬物本来の効果、副作用及び毒性などの点にお
いて未だ充分満足出来るものではない。本発明の
化合物は、免疫応答に関する細胞へ特異的効果を
及ぼし、宿主の免疫応答を変える働きを有するも
のである。 本発明の一般式(1) （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を表わす） で示されるウラシル誘導体としては具体的に次の
ものが包含される（但し一般式(1)の中のピリミジ
ン環は種々の互変異性構造をとり得る）；ビス
〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミジン−１
−イル〕エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ
−５−メチル−（1H，3H）ピリミジン−１−イ
ル〕エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ−５
−エチル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ−５−ｎ
−プロピル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ−５−ｉ
−プロプル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン、ビス〔２，４−ジオキソ−５−ｎ
−ブチル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン及びビス〔２，４−ジオキソ−５−
ｔ−ブチル−（1H，3H）ピリミジン−１−イル〕
エタンジオン。 これらの一般式(1)で示される化合物は、例えば
一般式(2) （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を表わす） で示されるシリル化ピリミジン類と一般式(3) Ｘ−COCO−Ｘ ……(3) （式中、Ｘはハロゲン原子又は炭素数１から４迄
の低級アルコキシ基を表わす） で示される化合物とを反応させる方法により得ら
れる。 この反応においては一般式(2)で示されるシリル
化ピリミジン類を一般式(3)で示される化合物に対
し２倍モル以上、好ましくは２倍モルを用いて溶
媒中で反応させる。ウラシル類は一般に溶媒に溶
け難く、反応速度が遅いので、シリル化すること
により溶媒に可溶性の活性化合物として用いる
が、このものは蒸留などにより単離精製が可能で
ある。しかし乍ら、一般式(2)で示されるシリル化
ピリジン類は精製することなく用いることも出来
る。 利用可能なシリル化剤には、例えばトリメチル
クロロシラン、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド及び
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミドなどが挙げられる。また通常ヘキサ
メチルジシラザンを用いる場合にはトリメチルク
ロロシランを併用するのも有利である。これらの
シリル化剤を用いてウラシル類をシリル化する際
に例えばピリジンなどの溶媒中で行なうことも可
能である。シリル化反応は室温でも進行するが硫
酸アンモニウムのような触媒を用いたり加熱や加
圧により反応を促進することも出来る。 シリル化ピリミジン類と一般式(3)の化合物との
反応は一般にピリジン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、などの溶媒中で行
なわれる。また一般式(3)でＸがハロゲン原子の場
合はトリエチルアミンのような酸捕集剤を用いる
ことは有益である。反応は室温以下の温度でも進
行するが、場合により加熱することも可能であ
る。一般式(3)で示される化合物の具体例として
は、オキサリルクロライド、オキサリルブロマイ
ド、ジエチルオキサレート及びジ−ｔ−ブチルオ
キサレートなどが挙げられる。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物は、
薬理的活性を有している。特に驚くべきことに本
発明の化合物は免疫調節能を有することが見出さ
れたことであり、また本発明化合物の毒性は弱く
医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節作用を試験する為に多数
の実験系が常用されているが、その中で最も代表
的な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果
を以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである（As−
herson.G.L.and Ptak、W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Immunology、15、405−416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例 １ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶か
した液に３％となるように塩化ピクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作を同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解又はけん濁
したものを、マウス体重１Kg当り50mgの割合で経
口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチルセ
ルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもの
で、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チ
ヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳
の厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均
値）を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてＦ・ｔ検定を行ない、対照群
に対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには＊印を
付した。 結果：本発明化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以上の活性が認めら
れた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節作用）を有して
いると考えられる。
【表】
次に、結核菌アジユバントを注射することによ
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていない
が、細胞性免疫が重要な役割を演じていることが
知られている。この公知のアジユバント関節炎試
験を用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べ
た。 試験例 ２ アジユバント関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中にけん濁
させて、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化
合物はアジユバント注入前後計９回皮下投与し
た。化合物は0.2％カルボキシメチルセルロース
生理食塩液に溶解またはけん濁して、体重１Kgあ
たり５mgの割合で投与した。アジユバント注入日
より試験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行な
い腫脹率を算定した。尚、比較としてレバミゾー
ル塩酸塩を用いて試験した結果も示した。試験結
果についてはＦ・ｔ検定を行ない0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液のみを投与した対
照群に対して危険率Ｐ＜0.05で有意のものには＊
印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の２次炎症は抑制され、その作用は対照群に対
し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾール以
上の活性が認められた。すなわち、本発明の化合
物は免疫調節能、また、抗関節炎作用を有してい
ると考えられる。
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていない
が、細胞性免疫が重要な役割を演じていることが
知られている。この公知のアジユバント関節炎試
験を用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べ
た。 試験例 ２ アジユバント関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中にけん濁
させて、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化
合物はアジユバント注入前後計９回皮下投与し
た。化合物は0.2％カルボキシメチルセルロース
生理食塩液に溶解またはけん濁して、体重１Kgあ
たり５mgの割合で投与した。アジユバント注入日
より試験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行な
い腫脹率を算定した。尚、比較としてレバミゾー
ル塩酸塩を用いて試験した結果も示した。試験結
果についてはＦ・ｔ検定を行ない0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液のみを投与した対
照群に対して危険率Ｐ＜0.05で有意のものには＊
印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の２次炎症は抑制され、その作用は対照群に対
し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾール以
上の活性が認められた。すなわち、本発明の化合
物は免疫調節能、また、抗関節炎作用を有してい
ると考えられる。
【表】
本発明の化合物は試験例１と試験例２に示した
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫能の異常が伴うことが知られている疾
患、例えば慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患
の治療に有効である。次に本発明の医薬の有効成
分の毒性試験について、試験例３にこれを示す。 試験例 ３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY雄性マウス、１群５匹を用い生
理食塩水に溶解またはけん濁した薬物を経口投与
した。投与後７日間経過を観察し、推定LD50値
を求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD50値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD50200〜300mg／Kgに比べる
とはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は弱
いと考えられる。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤又は制癌剤と
同様の剤型及び投与方法によりこれを用いること
ができる。例えば経口投与剤としてはカプセル
剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ剤な
どとして用いることができる。また直腸内投与剤
としては坐剤が適当であり、注射剤としては皮
下、筋肉内又は静脈内投与剤などを用いることが
できる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能異常を伴うことが知られている疾患、例えば
慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫疾
患、各種の感染症、各種の癌などがありその疾患
の患者の免疫機能正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法及び剤型はその疾患の種
類、患者の状態などに応じて適宜選択することが
望ましい。投与量は経口投与の場合には体重１Kg
当りの１日量は0.5mgないし100mg好ましくは１mg
ないし30mgが適当であり、直腸内投与の場合には
１mgないし100mg、静脈内投与の場合には１mgな
いし10mg、皮下投与または筋肉内投与の場合には
１mgないし30mgがそれぞれ適当であるが、これら
の投与量についてはその疾患の種類、患者の状態
などに応じてさらに適当量を選定することが望ま
しい。またその疾患の種類、患者の状態によつて
は必要に応じて他の薬剤を併用することにより、
本発明の有効成分の治療効果を増大させることも
可能である。例をあげれば癌の化学療法剤、例え
ばアルキル化剤、代謝拮抗剤などが患者の免疫能
を低下させる副作用を持つているので、そのよう
な薬剤を投与する場合に本発明の有刻成分を併用
することにより、それら薬剤の副作用の発現を防
止して相乗的に治療効果を高めることが期待でき
る。 以下本発明のウラシル誘導体の製造に関する実
施例を記載する。 実施例 １ ウラシル2.24ｇをヘキサメチルジシラザン20ml
中に加え120℃で撹拌した。約30分で均一溶液が
得られ、次いで過剰のヘキサメチルジシラザンを
減圧下に留去し、残留物を乾燥テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解した。この溶液を５℃以下に冷却
し、オキサリルクロライド1.27ｇを加え、30分間
撹拌した後トリエチルアミン2.1ｇを加え更に30
分間撹拌し、次いで50℃で２時間反応を続けた。
反応混合物から溶媒類を減圧下に除去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロ
ホルム−テトラヒドロフラン（20：１）の混合溶
媒で溶出しビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）
ピリミジン−１−イル〕エタンジオン1.37ｇを得
た。 融点：260〜262℃（分解） 元素分析値：C10H6N4O6として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 43.18 2.17 20.14 実験値(%) 43.12 1.99 20.17 NMR（δDMSo-d6 TMS）：6.10（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 12.3（2H、ｓ：D2Oで消失） 実施例 ２ ウラシル3.4ｇをＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド30ml中に加え封管中、115℃
でシリル化した。得られた溶液から減圧下の過剰
のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ドなどを留去した後、ジエチルオキサレート2.2
ｇとキシレン50mlとを加え、還流温度で８時間反
応した。反応混合物から粗生成物を濾別し、実施
例１の条件でカラムクロマトグラフイーを行ない
ビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミジ
ン−１−イル〕エタンジオン1.71ｇを得た。 実施例 ３ チミン2.52ｇとヘキサメチルジシラザン６mlを
ピリジン20ml中に加え、還流温度で４時間撹拌し
た。得られた均一溶液から過剰のシリル化剤、ピ
リジンなどを減圧下で除去し、残留物をテトラヒ
ドロフラン20ml中に溶かし５℃に保つた。この溶
液にオキサリルクロライド1.27ｇ及びトリエチル
アミン2.0ｇを加えた。次いで室温で１時間、40
〜50℃で２時間撹拌し、得られた混合物から溶媒
類を除去した後粗生成物をカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−テトフヒドロフラン
（20：１）の混合溶媒で溶出しビス〔５−メチル
−２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミジン−
１−イル〕エタンジオン1.9ｇを得た。 融点：230〜232℃（分解） 元素分析値：C12H10N4O6として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 47.06 3.29 18.30 実験値(%) 47.11 3.30 18.41 NMR（δDMSo-d6 TMS）：1.92（6H、ｓ） 8.06（6H、ｓ） 12.16（2H、ｓ：D2Oで消失） 実施例 ４ ビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミ
ジン−１−イル〕エタンジオンを活性成分とす
る錠剤 １錠の成分： 活性成分 100mg 乳 糖 38mg トウモロコシデンプン 35mg 結晶セルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース 5mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計200mg 圧縮錠剤化により上記成分の錠剤を得た。 実施例 ５ ビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミ
ジン−１−イル〕エタンジオンを活性成分とす
るカプセル １カプセルの組成： 活性成分 100mg 200mg 乳 糖 95mg 143mg トウモロコシデンプン 60mg 90mg 結晶セルロース 40mg 60mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 7mg 合計300mg合計500mg 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセ
ル剤を得た。 実施例 ６ ビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミ
ジン−１−イル〕エタンジオンを活性成分とす
る坐剤 １坐剤の組成： 活性成分 0.3ｇ ウイテツプゾルＷ−35（デイナミル・ノーベル
ケミカルズ、西ドイツ国） 1.7ｇ 合計2.0ｇ 上記成分をいつたん加熱溶解して充分混合した
後、冷却して固まらせて坐剤を得た。
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫能の異常が伴うことが知られている疾
患、例えば慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患
の治療に有効である。次に本発明の医薬の有効成
分の毒性試験について、試験例３にこれを示す。 試験例 ３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY雄性マウス、１群５匹を用い生
理食塩水に溶解またはけん濁した薬物を経口投与
した。投与後７日間経過を観察し、推定LD50値
を求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD50値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD50200〜300mg／Kgに比べる
とはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は弱
いと考えられる。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤又は制癌剤と
同様の剤型及び投与方法によりこれを用いること
ができる。例えば経口投与剤としてはカプセル
剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ剤な
どとして用いることができる。また直腸内投与剤
としては坐剤が適当であり、注射剤としては皮
下、筋肉内又は静脈内投与剤などを用いることが
できる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能異常を伴うことが知られている疾患、例えば
慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫疾
患、各種の感染症、各種の癌などがありその疾患
の患者の免疫機能正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法及び剤型はその疾患の種
類、患者の状態などに応じて適宜選択することが
望ましい。投与量は経口投与の場合には体重１Kg
当りの１日量は0.5mgないし100mg好ましくは１mg
ないし30mgが適当であり、直腸内投与の場合には
１mgないし100mg、静脈内投与の場合には１mgな
いし10mg、皮下投与または筋肉内投与の場合には
１mgないし30mgがそれぞれ適当であるが、これら
の投与量についてはその疾患の種類、患者の状態
などに応じてさらに適当量を選定することが望ま
しい。またその疾患の種類、患者の状態によつて
は必要に応じて他の薬剤を併用することにより、
本発明の有効成分の治療効果を増大させることも
可能である。例をあげれば癌の化学療法剤、例え
ばアルキル化剤、代謝拮抗剤などが患者の免疫能
を低下させる副作用を持つているので、そのよう
な薬剤を投与する場合に本発明の有刻成分を併用
することにより、それら薬剤の副作用の発現を防
止して相乗的に治療効果を高めることが期待でき
る。 以下本発明のウラシル誘導体の製造に関する実
施例を記載する。 実施例 １ ウラシル2.24ｇをヘキサメチルジシラザン20ml
中に加え120℃で撹拌した。約30分で均一溶液が
得られ、次いで過剰のヘキサメチルジシラザンを
減圧下に留去し、残留物を乾燥テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解した。この溶液を５℃以下に冷却
し、オキサリルクロライド1.27ｇを加え、30分間
撹拌した後トリエチルアミン2.1ｇを加え更に30
分間撹拌し、次いで50℃で２時間反応を続けた。
反応混合物から溶媒類を減圧下に除去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロ
ホルム−テトラヒドロフラン（20：１）の混合溶
媒で溶出しビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）
ピリミジン−１−イル〕エタンジオン1.37ｇを得
た。 融点：260〜262℃（分解） 元素分析値：C10H6N4O6として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 43.18 2.17 20.14 実験値(%) 43.12 1.99 20.17 NMR（δDMSo-d6 TMS）：6.10（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz） 12.3（2H、ｓ：D2Oで消失） 実施例 ２ ウラシル3.4ｇをＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド30ml中に加え封管中、115℃
でシリル化した。得られた溶液から減圧下の過剰
のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ドなどを留去した後、ジエチルオキサレート2.2
ｇとキシレン50mlとを加え、還流温度で８時間反
応した。反応混合物から粗生成物を濾別し、実施
例１の条件でカラムクロマトグラフイーを行ない
ビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミジ
ン−１−イル〕エタンジオン1.71ｇを得た。 実施例 ３ チミン2.52ｇとヘキサメチルジシラザン６mlを
ピリジン20ml中に加え、還流温度で４時間撹拌し
た。得られた均一溶液から過剰のシリル化剤、ピ
リジンなどを減圧下で除去し、残留物をテトラヒ
ドロフラン20ml中に溶かし５℃に保つた。この溶
液にオキサリルクロライド1.27ｇ及びトリエチル
アミン2.0ｇを加えた。次いで室温で１時間、40
〜50℃で２時間撹拌し、得られた混合物から溶媒
類を除去した後粗生成物をカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−テトフヒドロフラン
（20：１）の混合溶媒で溶出しビス〔５−メチル
−２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミジン−
１−イル〕エタンジオン1.9ｇを得た。 融点：230〜232℃（分解） 元素分析値：C12H10N4O6として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 47.06 3.29 18.30 実験値(%) 47.11 3.30 18.41 NMR（δDMSo-d6 TMS）：1.92（6H、ｓ） 8.06（6H、ｓ） 12.16（2H、ｓ：D2Oで消失） 実施例 ４ ビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミ
ジン−１−イル〕エタンジオンを活性成分とす
る錠剤 １錠の成分： 活性成分 100mg 乳 糖 38mg トウモロコシデンプン 35mg 結晶セルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース 5mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計200mg 圧縮錠剤化により上記成分の錠剤を得た。 実施例 ５ ビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミ
ジン−１−イル〕エタンジオンを活性成分とす
るカプセル １カプセルの組成： 活性成分 100mg 200mg 乳 糖 95mg 143mg トウモロコシデンプン 60mg 90mg 結晶セルロース 40mg 60mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 7mg 合計300mg合計500mg 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセ
ル剤を得た。 実施例 ６ ビス〔２，４−ジオキソ−（1H，3H）ピリミ
ジン−１−イル〕エタンジオンを活性成分とす
る坐剤 １坐剤の組成： 活性成分 0.3ｇ ウイテツプゾルＷ−35（デイナミル・ノーベル
ケミカルズ、西ドイツ国） 1.7ｇ 合計2.0ｇ 上記成分をいつたん加熱溶解して充分混合した
後、冷却して固まらせて坐剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) （式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を表わす） で示されるウラシル誘導体。 ２ 一般式(1)中、Ｒが水素原子又はメチル基であ
る特許請求の範囲第１項記載のウラシル誘導体。 ３ 一般式(1) （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４の低級
アルキル基を表わす） で示されるウラシル誘導体を有効成分として含有
する免疫調節能を有する医薬組成物。 ４ 医薬として許容し得る希釈剤又は担体と結合
された特許請求の範囲第３項記載の免疫調節能を
有する医薬組成物。 ５ 慢性関節リユーマチの治療に利用される特許
請求の範囲第３項記載の免疫調節能を有する医薬
組成物。 ６ ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲
第３項記載の免疫調節能を有する医薬組成物。 ７ ウイルス性疾患の治療に利用される特許請求
の範囲第３項記載の免疫調節能を有する医薬組成
物。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
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