JPH0254347B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、Ｎ−（４−フエニルチアゾール−２
−イル）カーバメート誘導体、その製法ならびに
それを含有する医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は免疫調節作用を有し
従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾患に対
して効果的で、ウイルス性疾患または抗ガン免疫
療法にも有用な、しかも毒作用が弱く、医薬とし
て極めて望ましいＮ−（４−フエニルチアゾール
−２−イル）カーバメート誘導体、その製法なら
びにそれを含有する医薬組成物に関するものであ
る。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が、
臨床的にも数多く使われている。しかしこれら多
くの薬剤も、薬物本来の効果、副作用および毒性
などの点において未だ充分満足出来るものではな
い。本発明の化合物は、免疫応答に関与する細胞
へ特異的効果を及ぼし、宿主の免疫応答を変える
働らきをもつ。また比較的類似した構造の化合物
に関する特開昭54−61172の記載が知られている
が、本発明の化合物は薬学的に重要なチアゾール
環の５−位置に置換基を有している点で特徴的で
ある。 一般式(1) （式中、R₁は低級アルキルチオ基、非置換ま
たは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置
換されたフエニル基またはカルボキシアルキル
基、R₂は水素原子または低級アルコキシ基を表
わし、R₃はハロゲノ低級アルキル基を表わす） において、低級とは炭素数１から４のものを意味
する。また全ての化合物はアミノ型とイミノ型の
互変異性を示すことが出来るが、一般式(1)は全て
の互変異性体を含むものとする。一般式(1)で示さ
れるＮ−（４−フエニルチアゾール−２−イル）
カーバメート誘導体としては、具体的に次のもの
があげられる。 ２，２，２−トリクロロエチルＮ−（５−メチ
ルチオ−４−フエニルチアゾール−２−イル）カ
ーバメート。 ２−クロロエチルＮ−（５−メチルチオ−４−
フエニルチアゾール−２−イル）カーバメート。 ２，２，２−トリクロロエチルＮ−（４，５−
ジフエニルチアゾール−２−イル）カーバメー
ト。 ２，２，２−トリクロロエチルＮ−〔４，５−
ビス（Ｐ−メチル）フエニルチアゾール−２−イ
ル〕カーバメート。 ２，２，２−トリクロロエチルＮ−〔4.5−ビス
（Ｐ−メトキシ）フエニルチアゾール−２−イル〕
カーバメート。 ４−フエニル−２−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）アミノチアゾール−５−イ
ル酢酸。 ４−フエニル−２−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）アミノチアゾール−５−イ
ル酢酸エチルエステル。 これらの、一般式(1)で示される化合物は、一般
式(2) （式中、R₁およびR₂の定義は上記式(1)の場合
と同じ） で示される２−アミノ−４−フエニルチアゾール
類と、一般式(3) ClCOOR₃ (3) （式中、R₃の定義は上記式(1)の場合と同じ）
で示されるクロルギ酸エステル類とを反応させる
方法により得られる。反応は一般式(2)で表わされ
る出発物質（適当な酸付加塩の形態で存在しても
よい）を溶媒に溶かすか、または懸濁させて一般
式(3)の化合物を滴下などの方法で加えて行なうの
がよい。溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、アセトン、エチルメチルケトン、
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どが適当である。さらに反応によつて生ずる塩化
水素を除去する目的でピリジンやトリエチルアミ
ンのような有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基
を用いることも有益である。本反応は室温以下の
温度でも進行するが、反応を加速するために溶媒
の沸点迄加熱することも可能である。 一般式(2)で示される出発原料物質である２−ア
ミノ−４−フエニルチアゾール類については、例
えば文献（Jacgues Ｖ Metzger，ed″The
Chemistry Of Heterocyclic Compounds，Vol
34：Thiazole And Its Derivatives，Part
Two″（1979））に記載されている。 また、一般式(1)で示される化合物を製造する別
法としては、一般式(4) （式中、R₁，R₂の定義は上記式(1)の場合と同
じ、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示されるα−ハロゲノアセトフエノン類と、一
般式(5) （式中、R₃の定義は上記式(1)の場合と同じ）
で示されるチオ尿素類と反応させる方法がある。
反応は通常これら二つの化合物をアルコール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、１，
２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドのような溶媒中で混合して行なう。反応温
度は通常室温から上記溶媒の沸点との間で自由に
選ぶことが出来る。反応は通常１〜10時間で完了
する。 一般式(1)で示される化合物のうち、特に４−フ
エニル−２−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル）アミノチアゾール−５−イル酢酸な
どについては上記の方法よりも、一たん合成した
ベンジルエステルなどを還元する方法が現実的で
有利である。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物は、
薬理的活性を有している。特に驚くべきことに本
発明の化合物は免疫調節能を有することが本発明
者により見出されたことであり、本発明化合物の
毒性は弱く医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節能を試験する為に多数の実
験系が常用されているが、その中で最も代表的な
試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果を以
下に試験例として例示する。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
（Asherson.G.L.and Ptah，W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Imnunology，15405−416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例１ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶か
した液に３％となるように塩化ピクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解または懸濁
したものを、マウス体重１Kgあたり50mgの割合で
経口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチル
セルロース生理食塩液を同様に投与した。遅延型
過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から７日後
に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリーブ油を
滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもので、マ
ウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チヤレン
ジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳の厚さ
を測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均値を表
１に示した。 なお比較としてバミゾール塩酸塩を用いて同様
に試験した結果も示した。 試験結果についてF.t検定を行ない、対照群に
対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには※印、
0.01で有意なものには※※印を付した。 結果：本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。 本発明の化合物は、比較に用いたレバミゾールと
同等ないしそれ以上の活性が認められた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節能）を有してい
ると考えられる。

【表】

【表】 次に、結核菌アジユバントを注射することによ
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていないが
細胞性免疫が重要な役割を演じていることが知ら
れている。この公知のアジユバント関節炎試験を
用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べた。 試験例２ アジユバント関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結核菌（Mycolacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化合物
はアジユバント注入前後計９回皮下投与した。化
合物は0.2％カルボキシメチルセルローズ生理食
塩液に溶解または懸濁して、体重１Kgあたり５mg
の割合で投与した。アジユバント注入日より試験
終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹率
を算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸塩
を用いて試験した結果も示した。試験結果につい
てF.t検定を行ない、0.2％カルボキシメチルセル
ロース生理食塩液のみを投与した対照群に対して
危険率Ｐ＜0.05で有意のものには※印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の２次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾール以
上の活性が認められ、特開昭54−61172号公報記
載の化合物よりはるかに高い活性が認められた。
すなわち、本発明の化合物は免疫調節能、また、
抗関節炎作用を有していると考えられる。

【表】 本発明の化合物は試験例１と試験例２に示した
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫機能の異常が伴うことが知られている疾
患、例えば慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患
の治療に有効である。 次に本発明の医薬の有効成分の毒性試験につい
て、試験例３にこれを示す。 試験例３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY系雄性マウス、１群５匹を用い
生理食塩水に溶解または懸濁した薬物を経口投与
した。投与後７日間経過を観察し、推定LD₅₀値
を求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD₅₀値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル塩酸塩の推定LD₅₀200〜300mg／Kgに比べると
はるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は弱い
と考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合は遊離塩基のまま製剤原料として使用するこ
とも可能であるが、安定性、製剤化の容易さの点
なども考慮し、さらに、例えば注射剤のように水
溶性であることが要求される場合には、例えば塩
酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの医薬として許
容される種類の塩として、これを製剤原料に用い
ることが好ましい。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制癌剤
と同様の剤型および投与方法によりこれを用いる
ことができる。例えば経口投与剤としては、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ
剤などとして用いることができる。また直腸内投
与剤としては坐剤が適当であり、注射剤としては
皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用いる
ことができる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能の異常を伴うことが知られている疾患、例え
ば慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫
疾患、各種の感染症、各種の癌などがあり、その
疾患の患者の免疫機能の正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法および剤型はその疾患の
種類、患者の状態などに応じて適宜選択すること
が望ましい。投与量は経口投与の場合には体重１
Kgあたりの１日量は0.5mgないし100mg、好ましく
は１mgないし30mgが適当であり、直腸内投与の場
合には１mgないし100mg、静脈投与の場合には１
mgないし100mg、静脈内投与の場合には１mgない
し10mg、皮下投与または筋肉内投与の場合には１
mgないし30mgがそれぞれ適当であるが、これらの
投与量についてはその疾患の種類、患者の状態な
どに応じてさらに適当量を選定することが望まし
い。またその疾患の種類、患者の状態によつては
必要に応じて他の薬剤を併用することにより、本
発明の有効成分の治療効果を増大させることも可
能である。例をあげれば癌の化学療法剤、例えば
アルキル化剤、代謝吉抗剤などが患者の免疫能を
低下させる副作用を持つているので、そのような
薬剤を投与する場合に本発明の有効成分を併用す
ることにより、それら薬剤の副作用の発現を防止
して相乗的に治療効果を高めることが期待でき
る。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 １ ｗ−（メチルスルフイニル）アセトフエノン2.0
ｇをベンゼン20ml中に分散させ、これに塩化チオ
ニル1.4ｇを10分間で加えた。さらに20分間撹拌
した後で反応液を減圧下に濃縮し、残留物にエチ
ルアルコールを10ml加えた。さらに２，２，２−
トリクロロエチルＮ−チオカルバモイルカーバメ
ート2.5ｇと炭酸水素ナトリウム1.0ｇとを加え、
３時間還流温度で反応した。反応混合物から無機
物を別し、溶媒を減圧下に除去したあと残留物
をクロロホルム中に取出し、希塩酸、次いで希炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥クロロ
ホルム溶液を濃縮し、残留オイル状物をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−エーテ
ル（20：１）により溶出し、２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−（５−メチルチオ−４−フエニル
チアゾール−２−イル）カーバメート1.6ｇを得
た。 融点：98〜100℃ 元素分析値：C₁₃H₁₁Cl₃N₂O₂S₂として Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値(%) 39.25 2.79 26.74 7.04 16.12 実験値(%) 39.20 2.57 27.00 7.06 16.03 NMR（δ^CDCl3 _TMS，ppm）：2.28（3H，Ｓ）、4.44
（2H，Ｓ）、7.0〜7.85（5H，ｍ）、10.2（1H，
br：D₂，で消失） 上記実施例１〜２と同様にして、下記実施例の
化合物を製造した。 実施例 ２ ２，２，２−トリクロロエチルＮ−（4.5−ジフ
エニルチアゾール−２−イル）カーバメート 融点：183〜187℃ 元素分析値：C₁₈H₁₃Cl₃N₂O₂Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値(%) 50.54 3.06 24.86 6.55 7.50 実験値(%) 50.58 3.25 24.83 6.76 7.50 NMR（δ^CDCl3 _TMS，ppm）：4.43（2H，Ｓ）、７〜7.4
（10H，ｍ）、10.5（1H，br：D₂Oで消失） 実施例 ３ ２，２，２−トリクロロエチルＮ−〔4.5−ビス
（ｐ−メトキシフエニル）チアゾール−２−イ
ル〕カーバメート 融点：188〜191℃ 元素分析値：C₂₀H₁₇Cl₃N₂O₄Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値（％）49.25 3.51 21.80 5.74 6.69 実験値（％）49.15 3.91 22.25 5.54 6.68 NMR（δ^DMSO-d _6TMS，ppm）：3.86（3H，Ｓ）、3.88
（3H，Ｓ）、5.03（2H，Ｓ）、6.7〜7.1（4H，
ｍ）、7.1〜7.5（4H，ｍ）、12.35（1H，br：
D₂Oで消失） 参考例 １ ４−フエニル−２−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）アミノチアゾール−５−
イル酢酸ベンジルエステル 元素分析値：C₂₁H₁₇Cl₃N₂O₄Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値(%) 50.46 3.43 21.28 5.61 6.42 実験値(%) 50.55 3.41 21.31 5.65 6.46 NMR（δ^CDCl3 _TMS，ppm）：3.9（2H，Ｓ）、4.52（2H
，
Ｓ）、5.2（2H，Ｓ）、7.3〜7.8（10H，ｍ） 実施例 ４ 実施例６のチアゾール1.8ｇをテトラヒドロフ
ラン30ml中に溶解し、10％パラジウム／カーボン
20ｇを加え常圧で水素ガスを吸き込んだ。次いで
反応混合物からパラジウム触媒を別し、液を
濃縮して残留物をシクロヘキサン−テトラヒドロ
フランの混合溶媒で再結晶し、４−フエニル−２
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
アミノチアゾール−５−イル酢酸0.9ｇを得た。 触点：222℃（分解） 元素分析値：C₁₄H₁₁Cl₃N₂O₄Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値(%) 41.04 2.70 25.96 6.84 7.83 実験値(%) 40.74 2.71 26.00 6.75 7.81 NMR（δ^DMSO-d6 _TMS，ppm）：3.94（2H，Ｓ）、5.04
（2H，Ｓ）、7.2〜7.8（5H，ｍ）、12.5（2H，
br） なお、実施例６の原料物質、２−アミノ−４−
フエニルチアゾール−５−イル酢酸ベンジルエス
テルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造法を参考例
として記載する。 参考例 ２ ２−アミノ−４−フエニルチアゾール−５−イ
ル酢酸5.0ｇとベンジルアルコール15mlおよびｐ
−トルエンスルホン酸4.84ｇとをベンゼン40ml中
に加え６時間、還流下で反応した。反応液をエー
テル100ml中に加え、析出した結晶を別し、さ
らにエチルアルコールの溶液とし、これをエーテ
ル中に注ぎ込み、生成物を別し、２−アミノ−
４−フエニルチアゾール−５−イル酢酸ベンジル
エステルｐ−トルエンスルホン酸塩9.7ｇを得た。 融点：124〜128℃ NMR（δ^CDCl3 _TMS，ppm）：2.3（3H，Ｓ）、3.64（2H
，
Ｓ）、5.1（2H，Ｓ）7.0〜7.8（14H，ｍ）、
9.2（2H，br）、13.02（1H，br）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) （式中、R₁は低級アルキルチオ基、非置換ま
   たは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置
   換されたフエニル基またはカルボキシアルキル
   基、R₂は水素原子または低級アルコキシ基を表
   わし、R₃はハロゲノ低級アルキル基を表わす）
   で示されるＮ−（４−フエニルチアゾール−２−
   イル）カーバメート誘導体。 ２ 一般式(1) （式中、R₁は低級アルキルチオ基、非置換ま
   たは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置
   換されたフエニル基またはカルボキシアルキル
   基、R₂は水素原子または低級アルコキシ基を表
   わし、R₃はハロゲノ低級アルキル基を表わす）
   で示されるＮ−（４−フエニルチアゾール−２−
   イル）カーバメート誘導体の製造において、一般
   式(2) 式中、R₁およびR₂の定義は上記式(1)の場合と
   同じ）で示される２−アミノ−４−フエニルチア
   ゾール類と、一般式(3) ClCOOR₃ (3) （式中、R₃の定義は上記式(1)の場合と同じ）
   で示されるクロルギ酸エステル類とを反応させる
   方法。 ３ 一般式(1) （式中、R₁は低級アルキルチオ基、非置換ま
   たは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置
   換されたフエニル基またはカルボキシアルキル
   基、R₂は水素原子または低級アルコキシ基を表
   わし、R₃はハロゲノ低級アルキル基を表わす）
   で示されるＮ−（４−フエニルチアゾール−２−
   イル）カーバメート誘導体の製造において、一般
   式(4) （式中、R₁およびR₂の定義は上記式(1)の場合
   と同じ、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示される
   α−ハロゲノアセトフエノン類と、一般式(5) （式中、R₃の定義は上記式(1)の場合と同じ）
   で示されるチオ尿素類とを反応させる方法。 ４ 一般式(1) （式中、R₁は低級アルキルチオ基、非置換ま
   たは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置
   換されたフエニル基またはカルボキシアルキル
   基、R₂は水素原子または低級アルコキシ基を表
   わし、R₃はハロゲノ低級アルキル基を表わす）
   で示されるＮ−（４−フエニルチアゾール−２−
   イル）カーバメート誘導体を有効成分として含有
   することを特徴とする免疫調節用医薬組成物。 ５ 医薬として許容し得る希釈剤または担体と結
   合させた特許請求の範囲第４項記載の免疫調節用
   医薬組成物。 ６ 慢性関節リユーマチの治療に利用される特許
   請求の範囲第４項記載の免疫調節用医薬組成物。 ７ ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲
   第４項記載の免疫調節用医薬組成物。