JPH0254354B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、Ｎ−（２−チアゾリル）カーバメー
ト誘導体、その製法ならびにそれを含有する医薬
組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は免疫調節能を有し、
従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾患に対
して効果的で、ウイルス種疾患または抗ガン免疫
療法にも有用な、しかも毒作用が弱く、医薬とし
て極めて望ましいＮ−（２−チアゾリル）カーバ
メート誘導体、その製法ならびにそれを含有する
医薬組成物に関するものである。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が、
臨床的にも数多く使われている。しかしこれら多
くの薬剤も、薬物本来の効果、副作用、毒性など
の点で未だ充分満足出来るものではない。本発明
の化合物は、免疫応答に関する細胞へ特異的効果
を及ぼし、宿主の免疫応答を変える働らきを有す
る。また比較的類似した構造の化合物に関する特
開昭54−61172の記載が知られているが、本発明
の化合物は薬学的に重要なチアゾール環の４−位
置に特徴的な置換基を有している。 一般式 (1) （式中、Ｒはチエニル基または４−ピリジル基
を表わす） において、低級アルキル基とは炭素数１から４の
アルキル基を意味する。また全ての化合物はアミ
ン型とイミン型の互変異性を示すことが出来るが
一般式(1)は全ての互変異性体を含むものとする。
一般式(1)で示されるＮ−（２−チアゾリル）カー
バメート誘導体としては、具体的に次のものが包
含される。 ２，２，２−トリクロロエチルＮ−〔４−（２−
チエニル）チアゾール−２−イル〕カーバメー
ト。 ２，２，２−トリクロロエチルＮ−〔４−（４−
ピリジル）チアゾール−２−イル〕カーバメー
ト。 これらの一般式(1)で示される化合物は一般式(2) （式中、Ｒの定義は上記式(1)の場合と同じ） で示される２−アミノチアゾール類と、クロルギ
酸２，２，２−トリクロロエチルエステルとを反
応させる方法により得られる。 反応は一般式(2)で表わされる出発物質（適当な
酸付加塩の形態で存在してもよい）を溶媒に溶か
すか、または懸濁させて、クロルギ酸２，２，２
−トリクロロエチルエステルを滴下等の方法で加
えて行なうのがよい。溶媒としては例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、アセトン、エチルメ
チルケトン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどが適当である。さらに反応によつ
て生ずる塩化水素を除去する目的で、ピリジンや
トリエチルアミンのような有機塩基または炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムの
ような無機塩基を用いることも有益である。 本反応は室温以下の温度でも進行するが、反応
を加速するために溶媒の沸点迄加熱することも可
能である。 一般式(2)で示される、出発原料物質である２−
アミノチアゾール類は公知の化合物で、例えば、
文献（Jacgues V.Metzger，ed.“The
Chemistry Of Heterocyclic Compounds，
Vol.34：Thiazole And Its Derivatsues，Part
Two”（1979））に詳述されている。 また、一般式(1)で示される化合物を製造する別
法としては、一般式(3) （式中、Ｒの定義は上記式(1)の場合と同じ、Ｘ
はハロゲン原子を表わす） で示されるハロゲノメチルケトン類と２，２，２
−トリクロロエチルＮ−チオカルバモイルカーバ
メートとを反応させる方法がある。反応は通常こ
れらの二つの化合物をアルコール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ベンゼン、１，２−ジメト
キシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で混合して行なう。反応温度は通常室
温から上記溶媒の沸点との間で自由に選ぶことが
出来る。反応は通常１〜10時間で完了する。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物は、
薬理的活性を有している。特に驚くべきことに本
発明の化合物は免疫調節能を有することであり毒
性は弱く医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節能を試験する為に多数の
実験系が常用されているが、その中で最も代表的
な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果を
以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
（Asherson.G.L.and Ptak，W.：Contact and
delayed hyp−ersensitivity in the mouse I.
Active sensitizat−ion and passive transfer.
Immunology，15，405−416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増加試験に用いた。 試験例１ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR型雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶か
した液に３％となるように塩化ピクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解または懸濁
したものを、マウス体重１Kgあたり50mgの割合で
経口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチル
セルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもの
でマウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チヤ
レンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳の
厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均
値）を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてF.t検定を行ない、対照群に
対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには※印、Ｐ
＜0.01で有意なものには※※印を付した。 結果：本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は、比較に用いた
レバミゾールと同等ないしそれ以上の活性が認め
られた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節能）を有してい
ると考えられる。

【表】

【表】 次に、結核菌アジユバントを注射することによ
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていないが
細胞性免疫が重要な役割を演じていることが知ら
れている。この公知のアジユバント関節炎試験を
用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べた。 試験例２ アジユバント関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化合
物はアジユバント注入前後計９回皮下投与した。
化合物は0.2％カルボキシメチルセルロース生理
食塩液に溶解または懸濁して、体重１Kgあたり５
mgの割合で投与した。 アジユバント注入日より試験終了まで左後肢の
浮腫の容積測定を行ない腫脹率を算定し。尚、比
較としてレバミゾール塩酸塩を用いて試験した結
果も示した。試験結果についてF.t検定を行ない
0.2％カルボキシメチルセルロース生理食塩液の
みを投与した対照群に対して危険率Ｐ＜0.05で有
意なものには※印を付した。 結果：本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の２次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾールと
同等ないしそれ以上の活性が認められ、特開昭54
−61172号公報記載の化合物よりはるかに高い活
性が認められた。すなわち本発明の化合物は免疫
調節能、また、抗関節炎作用を有していると考え
られる。

【表】

【表】 本発明の化合物は試験例１と試験例２に示した
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫機能の低下または異常が伴うことが知ら
れている疾患、例えば慢性関節リウマチなどの自
己免疫疾患の治療に有効である。 次に本発明の医薬の有効成分の毒性試験につい
て、試験例３にこれを示す。 試験例３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY系雄性マウス、１群５匹を用い
生理食塩水に溶解または懸濁した薬物を経口投与
した。投与後７日間経過を観察し、推定LD₅₀値
を求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD₅₀値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル．塩酸塩の推定LD₅₀200〜300mg／Kgに比べる
とはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は弱
いと考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合は遊離塩基のまま製剤原料として使用するこ
とも可能であるが、安定性、製剤化の容易さの点
なども考慮し、さらに、例えば注射剤のように水
溶性であることが要求される場合には、例えば塩
酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの医薬として許
容される種類の塩として、これを製剤原料に用い
ることが好ましい。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制癌剤
と同様の剤型および投与方法によりこれを用いる
ことができる。例えば経口投与剤としては、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ
剤などとして用いることができる。また直腸内投
与剤としては坐剤が適当であり、注射剤としては
皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用いる
ことができる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能の異常を伴うことが知られている疾患、例え
ば慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫
疾患、各種の感染症、各種の癌などがあり、その
疾患の患者の免疫機能の正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法および剤型はその疾患の
種類、患者の状態などに応じて適宜選択すること
が望ましい。投与量は経口投与の場合には体重１
Kgあたりの１日量は0.5mgないし100mg、好ましく
は１mgないし30mgが適当であり、直腸内投与の場
合には１mgないし100mg、静脈内投与の場合には
１mgないし10mg、皮下投与または筋肉内投与の場
合には１mgないし30mgがそれぞれ適当であるが、
これらの投与量についてはその疾患の種類、患者
の状態などに応じてさらに適当量を選定すること
が望ましい。またその疾患の種類、患者の状態に
よつては必要に応じて他の薬剤を併用することに
より、本発明の有効成分の治療効果を増大させる
ことも可能である。例をあげれば癌の化学療法
剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤などが患者
の免疫能を低下させる副作用を待つているので、
そのような薬剤を投与する場合に本発明の有効成
分を併用することにより、それら薬剤の副作用の
発現を防止して相乗的に治療効果を高めることが
期待できる。 以下、本発明の実施例を記載する。 実施例 １ ２−アミノ−４−（２−チエニル）チアゾール
2.7ｇと炭酸水素ナトリウム1.8ｇをアセトン50ml
中に加え、さらにクロルギ酸２，２，２−トリク
ロロエチルエステル3.8ｇを含むアセトン溶液15
mlを滴下し加えた。24時間室温で撹拌したのち不
溶物を別した液を濃縮して得られた残留物を
酢酸エチルに抽出し、希炭酸水素ナトリウム水溶
液、希塩酸、水で順次洗浄した。溶媒を除去した
あと、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶出し、さらにエチルアルコ
ール−ｎ−ヘキサンの混合溶媒を用い再結晶し
２，２，２−トリクロロエチルＮ−〔４−（２−チ
エニル）チアゾール−２−イル〕カーバメート
2.7ｇを得た。 融点：133〜135℃ 元素分析値：C₁₀H₇Cl₃N₂O₂S₂として Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値(%) 33.58 1.97 29.74 7.83 17.93 実験値(%) 33.58 1.84 29.65 7.88 7.94 IR（ν^KBr _nax，cm^-1）：3420，1760，1740，1570， ：1300，1230，1110，1060， 820，720 NMR（δ^CDCl3 _TMS，ppm）：4.72（2H，Ｓ）、6.95〜
7.50 （4H，ｍ）、10.30（1H，brD₂Oで消失） 実施例 ２ ２−アミノ−４−（４−ピリジル）チアゾール
1.8ｇをテトラヒドロフラン100ml中に懸濁しさら
にトリエチルアミン4.2mlとクロルギ酸２，２，
２−トリクロロエチルエステル2.1ｇとを加え、
還流温度で20時間反応した。反応混合物から不溶
物を別し、液を濃縮して、残留物を酢酸エチ
ル中に取出し、水で洗浄した。酢酸エチルを減圧
下に除去したのち、得られた残留固体をテトラヒ
ドロフランで再結晶し、２，２，２−トリクロロ
エチルＮ−〔４−（４−ピリジル）チアゾール−２
−イル〕カーバメートを1.7ｇ得た。 融点：265〜275℃ 元素分析値：C₁₁H₈Cl₃N₃O₂Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値(%) 37.47 2.29 30.16 11.92 9.09 実験値(%) 37.33 2.40 29.94 11.97 9.07 NMR（δ^DMSo-d6 _TMS，ppm）：5.03（2H，Ｓ）、7.82
（2H，ｄ）、8.00（1H，Ｓ）、8.61（2H，
ｄ）、12.52（1H，brD₂Oで消失） 上記実施例１〜３と同様にして、下記実施例の
化合物を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) （式中、Ｒはチエニル基または４−ピリジル基
   を表わす）で示されるＮ−（２−チアゾリル）カ
   ーバメート誘導体。 ２ 一般式(1) （式中、Ｒはチエニル基、４−ピリジル基を表
   わす）で示されるＮ−（２−チアゾリル）カーバ
   メート誘導体の製造において、一般式(2) （式中、Ｒの定義は、上記式(1)の場合と同じ）
   で示される２−アミノチアゾール類とクロルギ酸 ２，２，２−トリクロロエチルエステルとを反
   応させる方法。 ３ 一般式(1) （式中、Ｒはチエニル基または４−ピリジル基
   を表わす）で示されるＮ−（２−チアゾリル）カ
   ーバメート誘導体の製造において、一般式(3) （式中、Ｒの定義は上記式(1)の場合と同じ、Ｘ
   はハロゲン原子を表わす）で示されるハロゲノメ
   チルケトン類と、２，２，２−トリクロロエチル
   Ｎ−チオカルバモイルカーバメートとを反応させ
   る方法。 ４ 一般式(1) （式中、Ｒはチエニル基または４−ピリジル基
   を表わす）で示されるＮ−（２−チアゾリル）カ
   ーバメート誘導体を有効成分として含有すること
   を特徴とする免疫調節用医薬組成物。 ５ 医薬として許容し得る希釈剤または担体と結
   合させた特許請求の範囲第４項記載の免疫調節能
   用医薬組成物。 ６ 慢性関節リユーマチの治療に利用される特許
   請求の範囲第４項記載の免疫調節用医薬組成物。 ７ ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲
   第４項記載の免疫調節用医薬組成物。