JP3283267B2 - 三環式化合物 - Google Patents
三環式化合物Info
- Publication number
- JP3283267B2 JP3283267B2 JP54373798A JP54373798A JP3283267B2 JP 3283267 B2 JP3283267 B2 JP 3283267B2 JP 54373798 A JP54373798 A JP 54373798A JP 54373798 A JP54373798 A JP 54373798A JP 3283267 B2 JP3283267 B2 JP 3283267B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- compound
- unsubstituted
- nmr
- defined above
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を
有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種
々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫管
及び残尿管などの治療または改善に有用な三環式化合
物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。 背景技術 尿失禁治療に有用なＮ−置換プロパンアミド誘導体が
特開平５−286915号公報（EP534781）に開示されてい
る。 発明の開示 本発明の目的は、頻尿・尿失禁治療薬として有用な新
規な三環式化合物を提供することにある。 本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、R1は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲ
ンを表し、 X1−X2−X3は、CR5＝CR6−CR7＝CR8（式中、R5、R6、
R7およびR8は、同一または異なって水素、置換もしくは
非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置
換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級モノアルキ
ル置換アミノ、低級ジアルキル置換アミノ、置換もしく
は非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表
す）、Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR5−CR6−CR7（式中、R5、R6およ
びR7は前記と同義であり、ｍは０または１を表わす）、
CR5＝CR6−Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR7（式中、R5、R6、R7および
ｍは前記と同義である）、CR5＝CR6−CR7＝Ｎ（Ｏ）ｍ
（式中、R5、R6、R7およびｍは前記と同義である）、CR
5＝CR6−Ｏ（式中、R5およびR6は前記と同義である）、
CR5＝CR6−Ｓ（式中、R5およびR6は前記と同義であ
る）、Ｏ−CR7＝CR8（式中、R7およびR8は前記と同義で
ある）、Ｓ−CR7＝CR8（式中、R7およびR8は前記と同義
である）またはＯ−CR7＝Ｎ（式中、R7は前記と同義で
ある）を表し、 R2が水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換
もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置
換もしくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、置換
もしくは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロア
リール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換
もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換
の脂環式複素環基、置換もしくは非置換のＮ−置換の複
素環基または （式中、ｎは０または１であり、R3およびR4は、同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルま
たはトリフルオロメチルを表すか、R3およびR4が一緒に
なって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキ
シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまた
はハロゲンを表す）を表すときに、 Ｙは−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−または−SO2CH2
−を表し、 R2が水素、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ト
リフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキ
シ、アミノ、置換もしくは非置換の低級モノアルキル置
換アミノ、置換もしくは非置換の低級ジアルキル置換ア
ミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキ
ルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換
もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換
のＮ−置換の複素環基または （式中、ｎ、R3、R4およびＱは、前記と同義である）を
表すときに、 Ｙは−OCH2−を表す］で表される三環式化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩に関する。 以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）
という。他の式番号の化合物についても同様である。 一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルと
しては直鎖または分枝状の炭素数１〜６の、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたは1,2,2−トリメチルプロピル等が包含される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味
する。低級アルコキシ、低級モノアルキル置換アミノ及
び低級ジアルキル置換アミノにおけるアルキル部分は前
記低級アルキルと同義である。低級アルカノイルアミノ
における低級アルカノイルとしては炭素数１〜６の、例
えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、
ペンテノイル、2,2−ジメチルプロパノイル等が包含さ
れる。低級アルケニルとしては直鎖または分枝状の炭素
数２〜６の、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、
メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル及び
ヘキセニル等が包含される。アリールとしてはフェニ
ル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしてはピ
リジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、
ベンゾイミダリル、チアゾリル等が包含される。アラル
キルとしては炭素数７〜12のベンジル、フェネチル、ナ
フチルメチル等が包含される。脂環式複素環基として
は、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニ
ル、クロマニル等が包含される。Ｎ−置換の複素環基は
１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、Ｏ、
Ｓ等のヘテロ原子を含んでいても良く、かつその環内の
窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環
を表わす。Ｎ−置換の複素環基としては、例えばピロリ
ジニル、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ、オキサゾリル等が包含される。環状アルキ
ルとしては炭素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル等が包含される。 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級モ
ノアルキル置換アミノ、置換低級ジアルキル置換アミ
ノ、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルケニル
及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一ま
たは異なって置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、低級モノアルキル置換アミノ、低級ジア
ルキル置換アミノ、低級アルコキシ等が包含される。ハ
ロゲンは前記と同義である。低級モノアルキル置換アミ
ノ、低級ジアルキル置換アミノ、低級アルコキシにおけ
るアルキル基は前記低級アルキルと同義である。 置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキ
ル、置換アラルキルアミノ、置換アリールアミノの置換
基としては、同一または異なって置換数１〜３の低級ア
ルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等が包含され
る。低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキ
ル、ハロゲンと同義である。 置換脂環式複素環基、置換されたＮ−置換の複素環基
の置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の
低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が包含される。
低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキル、
ハロゲンと同義である。 R1として好ましいのは水素、置換もしくは非置換の低
級アルコキシ、ハロゲンであり、さらに好ましいのは水
素である。 Ｙとして好ましいのは、−CH2SO2−、−SO2CH2−、−
OCH2−であり、さらに好ましいのは−CH2SO2−である。 X1−X2−X3として好ましいのはＳ−CR7＝CR8（式中、
R7およびR8は前記と同義である）またはCR5＝CR6−CR7
＝CR8（式中、R5、R6、R7およびR8は、前記と同義であ
る）であり、さらに好ましいのはＳ−CR7＝CR8（式中、
R7およびR8は前記と同義である）である。 R2として好ましいのは （式中、ｎ、R3、R4およびＱは前記と同義である） であり、さらに好ましいのは である。 化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬
理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。 工程1:化合物（Ｉ）の中でＹが−OCH2−である化合物
（I a）及びＹが−SCH2−である化合物（I b）は、次の
反応工程に従い製造することができる。 （式中、ＺはＯまたはＳを表し、R1、R2およびX1−X2−
X3は前記と同義である） 化合物（I a）及び化合物（I b）は、化合物（II）を
ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタ
ン、ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒中、当量の塩
化チオニル、塩化オギザリル等のハロゲン化剤で、−20
〜０℃の間の温度で５分〜12時間処理した後、化合物
（III）と、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で５分
〜24時間反応させることにより得るか、または市販の化
合物（II）に対応する酸無水物または酸塩化物と化合物
（III）とを前記の条件で反応させることにより得るこ
とができる。 化合物（Ｉ）においてＹが−SOCH2−である化合物（I
c）は、化合物（Ｉ）においてＹが−SCH2−である化合
物（I b）を、公知の方法に準じて当量の３−クロロ過
安息香酸等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等の溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度
で１〜24時間処理することにより得ることもできる。 なお原料化合物（II）は市販品であるか、ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）、2
329ページ（1951年）に記載の方法により得ることがで
きる。また原料化合物（III）は、以下に示す工程２に
記載の方法により得ることができる。 工程2:化合物（III）は、次の反応工程に従い製造す
ることができる。 （式中、R1、X1−X2−X3およびＺは、それぞれ前記と同
義である） 化合物（Ｖ）は、市販のあるいはジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、52巻、1
29ページ（1987年）、シンセティック・コミニュケーシ
ョンズ（Syn.Commun.）、24巻、1789ページ（1994年）
等に記載の方法により得られる化合物（IV）のニトロ基
を還元鉄等の還元剤の存在下、メタノール、エタノール
等の溶媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間
の温度で１〜24時間処理して還元した後に得られるアミ
ンと無水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤とをピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロ
ロメタン等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の
間の温度で１〜24時間反応させることにより得ることが
できる。 化合物（VII）は、化合物（Ｖ）と化合物（VI）から
調製したナトリウム塩とを無溶媒で加熱するか、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等
の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で
１〜24時間反応させることにより得ることができる。 化合物（Ｉ）の中でＹが−OCH2−または−SCH2−であ
り、かつR2がメチル基である化合物（I aa）及び化合物
（I ba）は化合物（VII）を、公知の方法（特開平２−9
1040（EP345747）等）に準じて、ジクロロメタン、1,2
−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロベンゼ
ン、二硫化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等の不活性溶媒
中、−15℃〜室温の間の温度で、トリフルオロ酢酸無水
物で処理することにより対応する酸無水物とし、次いで
該酸無水物を単離することなく同じ溶媒中で0.1〜１当
量のボロントリフルオリド・ジエチルエーテレート、塩
化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸または硫
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、０℃〜
用いた溶媒の沸点の間の温度で閉環することにより得る
ことができる。 化合物（III）は、化合物（I aa）または化合物（I b
a）を濃塩酸等の存在下、メタノール、エタノール等の
溶媒の含水溶媒中あるいは無溶媒で加熱還流することに
より得ることができる。 また化合物（III）は上記の反応の順番を変更しても
合成することができる。すなわち化合物（Ｖ）から化合
物（VII）を得る方法に準じて、化合物（IV）に化合物
（VI）から調製したナトリウム塩を反応させて、化合物
（VIII）に導くことができる。化合物（VII）から化合
物（I aa）及び化合物（I ba）を得る方法に準じて、化
合物（VIII）を閉環反応に供することで化合物（IX）を
得ることができる。化合物（IV）のニトロ基を還元した
方法に準じて、化合物（IX）のニトロ基を還元すること
によっても化合物（III）を得ることができる。 工程3:化合物（VII）は、次の反応工程に従い製造す
ることもできる。 （式中、R1、X1−X2−X3およびＺは、それぞれ前記と同
義である） 化合物（XI）は公知の方法に従い、２−ニトロ−６−
メチル安息香酸エチルエステル等の市販の対応する原料
（Ｘ）を、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）等のラ
ジカル開始剤およびＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）
等の臭素化剤の存在下、四塩化炭素、1,2−ジクロロエ
タン等の溶媒中、１〜24時間加熱還流することにより得
ることができる。 化合物（XII）は化合物（XI）と化合物（VI）とを、
トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウ
ム等の塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、−20℃〜用い
た溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反応させることに
より得ることができる。 化合物（XIII）は化合物（XII）のニトロ基を、還元
鉄等の還元剤の存在下、メタノール、エタノール等の溶
媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間の温度
で１〜24時間処理して還元した後、得られるアミンと無
水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤とをピリジン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基の存
在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジクロロメタン等の不活性溶媒
中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反
応させることにより得ることができる。 化合物（VII）は化合物（XIII）を水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、
メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒の含水溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の
間の温度で５分〜24時間加水分解することにより得るこ
とができる。 また化合物（XIII）から化合物（VII）を得た方法に
準じて、化合物（XII）を処理することで化合物（XIV）
を得ることができる。 工程4:化合物（Ｉ）の中でＹが−CH2SO2−または−SO
2CH2−である化合物（I d）または化合物（I e）は、次
の反応工程に従い製造することができる。 （式中、R1、R2およびX1−X2−X3は、それぞれ前記と同
義である） 化合物（I d）または化合物（I e）は、化合物（XV）
または化合物（I b）を２当量以上のメタクロロ過安息
香酸もしくはマグネシウムモノペルオキシフタル酸・６
水和物等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエ
タン等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の
温度で１〜24時間処理することにより得ることができ
る。 化合物（XV）または化合物（I b）においてX1−X2−X
3がＮ＝CR5−CR6−CR7（式中、R5、R6およびR7は前記と
同義である）、CR5＝CR6−Ｎ＝CR7（式中、R5、R6およ
びR7は前記と同義である）、CR5＝CR6−CR7＝Ｎ（式
中、R5、R6およびR7は前記と同義である）である場合
は、使用する酸化剤の当量、反応温度等を含む反応条件
を種々変更することによって、化合物（I d）または化
合物（I e）において環内の窒素原子が酸化された化合
物、すなわちX1−X2−X3がNO＝CR5−CR6−CR7（式中、R
5、R6およびR7は前記と同義である）、CR5＝CR6−NO＝C
R7（式中、R5、R6およびR7は前記と同義である）、CR5
＝CR6−CR7＝NO（式中、R5、R6およびR7は前記と同義で
ある）で表わされる化合物を合成することもできる。 工程5:化合物（XV）は、次の反応工程に従い製造する
ことができる。 （式中、R1、R2およびX1−X2−X3は、それぞれ前記と同
義である） 化合物（XVI）は公知の方法に従い２−メチル安息香
酸メチルエステル、２−メチルニコチン酸メチルエステ
ル、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエス
テル等の対応する原料を、アゾビスイソブチロニトリル
（AIBN）等のラジカル開始剤およびＮ−ブロモスクシン
イミド（NBS）等の臭素化剤の存在下、四塩化炭素、1,2
−ジクロロエタン等の溶媒中、１〜２時間加熱還流する
ことにより得ることができる。 化合物（XVIII）は、市販の３−アミノチオフェノー
ル等のアミノチオフェノール誘導体（XVII）と上記の化
合物（XVI）とをトリエチルアミン、ナトリウムメトキ
シド、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶
媒中、−20℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時
間反応させることにより得ることができる。 化合物（XIX）は化合物（XVIII）と無水酢酸、塩化ア
セチル等のアセチル化剤とを、ピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、ジクロロメタン、ジメチルス
ルホキシド等の不活性溶媒中、−20℃〜用いた溶媒の沸
点の間の温度で１〜24時間反応させることにより得るこ
とができる。 化合物（XX）は化合物（XIX）を、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、
メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点
の間の温度で５分〜24時間加水分解した後、得られるカ
ルボン酸を、公知の方法（特開平２−91040（EP34574
7）等）に準じて、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭
素、ニトロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン等の不活性溶
媒中、−15℃〜室温の間の温度で、トリフルオロ酢酸無
水物で処理することにより酸無水物とし、次いで該酸無
水物を単離することなく同じ溶媒中、0.1〜１当量のボ
ロントリフルオリド・ジエチルエーテレート、塩化アル
ミニウム、四塩化チタン等のルイス酸またはポリリン
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸等のプロトン酸の存在下、０
℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で閉環することにより
得ることができる。 化合物（XXI）は工程２の化合物（I aa）及び化合物
（I ba）から化合物（III）を得る方法に準じて化合物
（XX）を処理することにより得ることができる。 化合物（XV）は化合物（XXI）を用い、工程１に記載
した方法に準じて得ることができる。またR2がアミノ、
置換もしくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、置
換もしくは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、置換も
しくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換
のアリールアミノ、置換もしくは非置換のＮ−置換の複
素環基である場合は、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（J.Med.Chem.）、39巻、304ページ（19
96年）等に記載の方法に従い、化合物（XXI）をテトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃から25℃の間の温
度でクロロ蟻酸フェニルまたはクロロ蟻酸ｐ−ニトロフ
ェニルで対応するカルバメート体に導いた後に、同温度
で対応するアミンと反応して目的化合物を合成すること
ができる。 上記各製造法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
の方法を用いることにより単離・精製することができ
る。また中間体においては、特に精製することなく次の
反応に供することも可能である。 化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体等の
立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明はこれら
を含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包
含する。 化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また
遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒
に溶解または懸濁させ、酸を加えて塩を形成させた後に
単離、精製すればよい。 また、化合物（Ｉ）は、水あるいは各種溶媒との付加
物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発
明に包含される。 次に、化合物（Ｉ）の具体例を表１から表３に示す。
有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種
々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫管
及び残尿管などの治療または改善に有用な三環式化合
物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。 背景技術 尿失禁治療に有用なＮ−置換プロパンアミド誘導体が
特開平５−286915号公報（EP534781）に開示されてい
る。 発明の開示 本発明の目的は、頻尿・尿失禁治療薬として有用な新
規な三環式化合物を提供することにある。 本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、R1は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲ
ンを表し、 X1−X2−X3は、CR5＝CR6−CR7＝CR8（式中、R5、R6、
R7およびR8は、同一または異なって水素、置換もしくは
非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置
換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級モノアルキ
ル置換アミノ、低級ジアルキル置換アミノ、置換もしく
は非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表
す）、Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR5−CR6−CR7（式中、R5、R6およ
びR7は前記と同義であり、ｍは０または１を表わす）、
CR5＝CR6−Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR7（式中、R5、R6、R7および
ｍは前記と同義である）、CR5＝CR6−CR7＝Ｎ（Ｏ）ｍ
（式中、R5、R6、R7およびｍは前記と同義である）、CR
5＝CR6−Ｏ（式中、R5およびR6は前記と同義である）、
CR5＝CR6−Ｓ（式中、R5およびR6は前記と同義であ
る）、Ｏ−CR7＝CR8（式中、R7およびR8は前記と同義で
ある）、Ｓ−CR7＝CR8（式中、R7およびR8は前記と同義
である）またはＯ−CR7＝Ｎ（式中、R7は前記と同義で
ある）を表し、 R2が水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換
もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置
換もしくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、置換
もしくは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロア
リール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換
もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換
の脂環式複素環基、置換もしくは非置換のＮ−置換の複
素環基または （式中、ｎは０または１であり、R3およびR4は、同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルま
たはトリフルオロメチルを表すか、R3およびR4が一緒に
なって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキ
シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまた
はハロゲンを表す）を表すときに、 Ｙは−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−または−SO2CH2
−を表し、 R2が水素、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ト
リフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキ
シ、アミノ、置換もしくは非置換の低級モノアルキル置
換アミノ、置換もしくは非置換の低級ジアルキル置換ア
ミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキ
ルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換
もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換
のＮ−置換の複素環基または （式中、ｎ、R3、R4およびＱは、前記と同義である）を
表すときに、 Ｙは−OCH2−を表す］で表される三環式化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩に関する。 以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）
という。他の式番号の化合物についても同様である。 一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルと
しては直鎖または分枝状の炭素数１〜６の、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたは1,2,2−トリメチルプロピル等が包含される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味
する。低級アルコキシ、低級モノアルキル置換アミノ及
び低級ジアルキル置換アミノにおけるアルキル部分は前
記低級アルキルと同義である。低級アルカノイルアミノ
における低級アルカノイルとしては炭素数１〜６の、例
えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、
ペンテノイル、2,2−ジメチルプロパノイル等が包含さ
れる。低級アルケニルとしては直鎖または分枝状の炭素
数２〜６の、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、
メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル及び
ヘキセニル等が包含される。アリールとしてはフェニ
ル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしてはピ
リジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、
ベンゾイミダリル、チアゾリル等が包含される。アラル
キルとしては炭素数７〜12のベンジル、フェネチル、ナ
フチルメチル等が包含される。脂環式複素環基として
は、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニ
ル、クロマニル等が包含される。Ｎ−置換の複素環基は
１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、Ｏ、
Ｓ等のヘテロ原子を含んでいても良く、かつその環内の
窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環
を表わす。Ｎ−置換の複素環基としては、例えばピロリ
ジニル、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ、オキサゾリル等が包含される。環状アルキ
ルとしては炭素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル等が包含される。 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級モ
ノアルキル置換アミノ、置換低級ジアルキル置換アミ
ノ、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルケニル
及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一ま
たは異なって置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、低級モノアルキル置換アミノ、低級ジア
ルキル置換アミノ、低級アルコキシ等が包含される。ハ
ロゲンは前記と同義である。低級モノアルキル置換アミ
ノ、低級ジアルキル置換アミノ、低級アルコキシにおけ
るアルキル基は前記低級アルキルと同義である。 置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキ
ル、置換アラルキルアミノ、置換アリールアミノの置換
基としては、同一または異なって置換数１〜３の低級ア
ルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等が包含され
る。低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキ
ル、ハロゲンと同義である。 置換脂環式複素環基、置換されたＮ−置換の複素環基
の置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の
低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が包含される。
低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキル、
ハロゲンと同義である。 R1として好ましいのは水素、置換もしくは非置換の低
級アルコキシ、ハロゲンであり、さらに好ましいのは水
素である。 Ｙとして好ましいのは、−CH2SO2−、−SO2CH2−、−
OCH2−であり、さらに好ましいのは−CH2SO2−である。 X1−X2−X3として好ましいのはＳ−CR7＝CR8（式中、
R7およびR8は前記と同義である）またはCR5＝CR6−CR7
＝CR8（式中、R5、R6、R7およびR8は、前記と同義であ
る）であり、さらに好ましいのはＳ−CR7＝CR8（式中、
R7およびR8は前記と同義である）である。 R2として好ましいのは （式中、ｎ、R3、R4およびＱは前記と同義である） であり、さらに好ましいのは である。 化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬
理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。 工程1:化合物（Ｉ）の中でＹが−OCH2−である化合物
（I a）及びＹが−SCH2−である化合物（I b）は、次の
反応工程に従い製造することができる。 （式中、ＺはＯまたはＳを表し、R1、R2およびX1−X2−
X3は前記と同義である） 化合物（I a）及び化合物（I b）は、化合物（II）を
ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタ
ン、ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒中、当量の塩
化チオニル、塩化オギザリル等のハロゲン化剤で、−20
〜０℃の間の温度で５分〜12時間処理した後、化合物
（III）と、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で５分
〜24時間反応させることにより得るか、または市販の化
合物（II）に対応する酸無水物または酸塩化物と化合物
（III）とを前記の条件で反応させることにより得るこ
とができる。 化合物（Ｉ）においてＹが−SOCH2−である化合物（I
c）は、化合物（Ｉ）においてＹが−SCH2−である化合
物（I b）を、公知の方法に準じて当量の３−クロロ過
安息香酸等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等の溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度
で１〜24時間処理することにより得ることもできる。 なお原料化合物（II）は市販品であるか、ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）、2
329ページ（1951年）に記載の方法により得ることがで
きる。また原料化合物（III）は、以下に示す工程２に
記載の方法により得ることができる。 工程2:化合物（III）は、次の反応工程に従い製造す
ることができる。 （式中、R1、X1−X2−X3およびＺは、それぞれ前記と同
義である） 化合物（Ｖ）は、市販のあるいはジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、52巻、1
29ページ（1987年）、シンセティック・コミニュケーシ
ョンズ（Syn.Commun.）、24巻、1789ページ（1994年）
等に記載の方法により得られる化合物（IV）のニトロ基
を還元鉄等の還元剤の存在下、メタノール、エタノール
等の溶媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間
の温度で１〜24時間処理して還元した後に得られるアミ
ンと無水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤とをピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロ
ロメタン等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の
間の温度で１〜24時間反応させることにより得ることが
できる。 化合物（VII）は、化合物（Ｖ）と化合物（VI）から
調製したナトリウム塩とを無溶媒で加熱するか、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等
の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で
１〜24時間反応させることにより得ることができる。 化合物（Ｉ）の中でＹが−OCH2−または−SCH2−であ
り、かつR2がメチル基である化合物（I aa）及び化合物
（I ba）は化合物（VII）を、公知の方法（特開平２−9
1040（EP345747）等）に準じて、ジクロロメタン、1,2
−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロベンゼ
ン、二硫化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等の不活性溶媒
中、−15℃〜室温の間の温度で、トリフルオロ酢酸無水
物で処理することにより対応する酸無水物とし、次いで
該酸無水物を単離することなく同じ溶媒中で0.1〜１当
量のボロントリフルオリド・ジエチルエーテレート、塩
化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸または硫
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、０℃〜
用いた溶媒の沸点の間の温度で閉環することにより得る
ことができる。 化合物（III）は、化合物（I aa）または化合物（I b
a）を濃塩酸等の存在下、メタノール、エタノール等の
溶媒の含水溶媒中あるいは無溶媒で加熱還流することに
より得ることができる。 また化合物（III）は上記の反応の順番を変更しても
合成することができる。すなわち化合物（Ｖ）から化合
物（VII）を得る方法に準じて、化合物（IV）に化合物
（VI）から調製したナトリウム塩を反応させて、化合物
（VIII）に導くことができる。化合物（VII）から化合
物（I aa）及び化合物（I ba）を得る方法に準じて、化
合物（VIII）を閉環反応に供することで化合物（IX）を
得ることができる。化合物（IV）のニトロ基を還元した
方法に準じて、化合物（IX）のニトロ基を還元すること
によっても化合物（III）を得ることができる。 工程3:化合物（VII）は、次の反応工程に従い製造す
ることもできる。 （式中、R1、X1−X2−X3およびＺは、それぞれ前記と同
義である） 化合物（XI）は公知の方法に従い、２−ニトロ−６−
メチル安息香酸エチルエステル等の市販の対応する原料
（Ｘ）を、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）等のラ
ジカル開始剤およびＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）
等の臭素化剤の存在下、四塩化炭素、1,2−ジクロロエ
タン等の溶媒中、１〜24時間加熱還流することにより得
ることができる。 化合物（XII）は化合物（XI）と化合物（VI）とを、
トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウ
ム等の塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、−20℃〜用い
た溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反応させることに
より得ることができる。 化合物（XIII）は化合物（XII）のニトロ基を、還元
鉄等の還元剤の存在下、メタノール、エタノール等の溶
媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間の温度
で１〜24時間処理して還元した後、得られるアミンと無
水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤とをピリジン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基の存
在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジクロロメタン等の不活性溶媒
中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反
応させることにより得ることができる。 化合物（VII）は化合物（XIII）を水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、
メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒の含水溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の
間の温度で５分〜24時間加水分解することにより得るこ
とができる。 また化合物（XIII）から化合物（VII）を得た方法に
準じて、化合物（XII）を処理することで化合物（XIV）
を得ることができる。 工程4:化合物（Ｉ）の中でＹが−CH2SO2−または−SO
2CH2−である化合物（I d）または化合物（I e）は、次
の反応工程に従い製造することができる。 （式中、R1、R2およびX1−X2−X3は、それぞれ前記と同
義である） 化合物（I d）または化合物（I e）は、化合物（XV）
または化合物（I b）を２当量以上のメタクロロ過安息
香酸もしくはマグネシウムモノペルオキシフタル酸・６
水和物等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエ
タン等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の
温度で１〜24時間処理することにより得ることができ
る。 化合物（XV）または化合物（I b）においてX1−X2−X
3がＮ＝CR5−CR6−CR7（式中、R5、R6およびR7は前記と
同義である）、CR5＝CR6−Ｎ＝CR7（式中、R5、R6およ
びR7は前記と同義である）、CR5＝CR6−CR7＝Ｎ（式
中、R5、R6およびR7は前記と同義である）である場合
は、使用する酸化剤の当量、反応温度等を含む反応条件
を種々変更することによって、化合物（I d）または化
合物（I e）において環内の窒素原子が酸化された化合
物、すなわちX1−X2−X3がNO＝CR5−CR6−CR7（式中、R
5、R6およびR7は前記と同義である）、CR5＝CR6−NO＝C
R7（式中、R5、R6およびR7は前記と同義である）、CR5
＝CR6−CR7＝NO（式中、R5、R6およびR7は前記と同義で
ある）で表わされる化合物を合成することもできる。 工程5:化合物（XV）は、次の反応工程に従い製造する
ことができる。 （式中、R1、R2およびX1−X2−X3は、それぞれ前記と同
義である） 化合物（XVI）は公知の方法に従い２−メチル安息香
酸メチルエステル、２−メチルニコチン酸メチルエステ
ル、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエス
テル等の対応する原料を、アゾビスイソブチロニトリル
（AIBN）等のラジカル開始剤およびＮ−ブロモスクシン
イミド（NBS）等の臭素化剤の存在下、四塩化炭素、1,2
−ジクロロエタン等の溶媒中、１〜２時間加熱還流する
ことにより得ることができる。 化合物（XVIII）は、市販の３−アミノチオフェノー
ル等のアミノチオフェノール誘導体（XVII）と上記の化
合物（XVI）とをトリエチルアミン、ナトリウムメトキ
シド、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶
媒中、−20℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時
間反応させることにより得ることができる。 化合物（XIX）は化合物（XVIII）と無水酢酸、塩化ア
セチル等のアセチル化剤とを、ピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、ジクロロメタン、ジメチルス
ルホキシド等の不活性溶媒中、−20℃〜用いた溶媒の沸
点の間の温度で１〜24時間反応させることにより得るこ
とができる。 化合物（XX）は化合物（XIX）を、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、
メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点
の間の温度で５分〜24時間加水分解した後、得られるカ
ルボン酸を、公知の方法（特開平２−91040（EP34574
7）等）に準じて、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭
素、ニトロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン等の不活性溶
媒中、−15℃〜室温の間の温度で、トリフルオロ酢酸無
水物で処理することにより酸無水物とし、次いで該酸無
水物を単離することなく同じ溶媒中、0.1〜１当量のボ
ロントリフルオリド・ジエチルエーテレート、塩化アル
ミニウム、四塩化チタン等のルイス酸またはポリリン
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸等のプロトン酸の存在下、０
℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で閉環することにより
得ることができる。 化合物（XXI）は工程２の化合物（I aa）及び化合物
（I ba）から化合物（III）を得る方法に準じて化合物
（XX）を処理することにより得ることができる。 化合物（XV）は化合物（XXI）を用い、工程１に記載
した方法に準じて得ることができる。またR2がアミノ、
置換もしくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、置
換もしくは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、置換も
しくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換
のアリールアミノ、置換もしくは非置換のＮ−置換の複
素環基である場合は、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（J.Med.Chem.）、39巻、304ページ（19
96年）等に記載の方法に従い、化合物（XXI）をテトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃から25℃の間の温
度でクロロ蟻酸フェニルまたはクロロ蟻酸ｐ−ニトロフ
ェニルで対応するカルバメート体に導いた後に、同温度
で対応するアミンと反応して目的化合物を合成すること
ができる。 上記各製造法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
の方法を用いることにより単離・精製することができ
る。また中間体においては、特に精製することなく次の
反応に供することも可能である。 化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体等の
立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明はこれら
を含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包
含する。 化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また
遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒
に溶解または懸濁させ、酸を加えて塩を形成させた後に
単離、精製すればよい。 また、化合物（Ｉ）は、水あるいは各種溶媒との付加
物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発
明に包含される。 次に、化合物（Ｉ）の具体例を表１から表３に示す。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表２−１】
【表３−１】
【表３−２】 発明を実施するための最良の形態 次に、頻尿・尿失禁治療薬としての化合物（Ｉ）に作
用について具体的に説明する。「IC50」は下記に記載す
る試験例１および２では、膀胱組織の収縮において50％
の減少を引き起こす試験化合物の濃度を意味する。 〈試験例１〉 雄性のアルビノ・ハートリー（albino Hartley）モル
モット（350−550g）をペントバルビタール・ナトリウ
ム麻酔下に放血致死させた。下方腹腔を開き、膀胱の位
置を定めた。位置を定めた後、その周囲の結合組織およ
び脂肪組織を除いて清浄にした。膀胱の腹側表面上の２
本の骨盤神経を切除した後、膀胱本体を尿管の入り口の
上に取り出した。膀胱をクレブス−ヘンゼライト（Kreb
s−Henseleit）緩衝液［組成（ミリモル）:NaCl118,KCl
4.7,MgSO41.2,KH2PO41.2,CaCl22.5,NaHCO325およびＤ−
グルコース11.1］中で洗浄した後、ペトリ皿中の緩衝液
を浸したガーゼの上に置いた。膀胱のドームおよび三角
部を切り取りかつ廃棄した。背側中央を鋏で縦に切断
し、膀胱をガーゼの上に平らに置いた。膀胱ドーム先端
および三角部側を切断し廃棄し、膀胱の粘膜を除去し
た。膀胱背側部を経度方向に（垂直に）切断することに
より、幅約2.0mm、長さ約10mmのストリップを６本得
た。 個々のストリップのそれぞれの一端をプラスティック
支持体ロッドに固定し、他端を縫合糸を接続したセルフ
ィンに固定した。支持体を20mlの組織浴中に固定し、セ
ルフィンに接続した縫合糸を、力−変位変換器（force
−displacement transducer;日本光電TB−611T）に取り
付けた。組織をクレブス−ヘンゼライト緩衝液中に懸垂
し、浴用溶液を37℃に加温し、５％CO2および95％O2ガ
スで通気した。溶液のpH値は、ほぼ7.4に調整した。変
換器をポリグラフ（日本光電AP−621G）に連結し、張力
変化をレコーダー（YOKOGAWA type3066）上に記録し
た。ポリグラフは、0.5g/cmで目盛りを決定した。 組織を前負荷なしに緩衝液中で15分間インキュベート
した後、約１時間張力を加えた。加えられる前負荷張力
は1.5gであり、それを約1gまで弛緩させた。組織を15分
間隔で洗浄し、張力は洗浄直前に1.5gに調整した。組織
の張力が1gで定常状態になるように調整した。この平衡
時間の後、50mmol/L KCl（浴中の全濃度）を加え、10分
後に組織を洗浄した。30分間隔でKClを加え、10分後に
洗浄し、KClによる収縮強度が一定になるまでKClの適用
を繰り返した。KCl適用により組織が一定に収縮するこ
とを確認し、洗浄後に定常状態まで弛緩する場合、50mm
ol/L KClを再度適用した。組織が定常状態に達しベース
ラインが得られた後、実験化合物を半対数単位増加の累
積法で適用した。各濃度の接触時間は30分間である。化
合物の作用は、アゴニストで誘発された張力の最大弛緩
％として表した。 結果を第４表に示す。 さらに、試験例１においてKClの濃度を変えた試験例
を記載する。 〈試験例２〉 試験例１と同様の方法により摘出膀胱標本を作製し、
標本の張力を測定した。組織の張力が1gで定常状態にな
るように調整した後、15mmol/L KClを適用した。KClに
より律動的な収縮が発現することを確認し、組織を洗浄
した。再度15mmol/L KClを適用し、律動的な収縮が一定
して起こり定常状態に達した後、実験化合物を半対数単
位増加の累積法で適用した。各濃度の接触時間は30分間
である。化合物の作用は、アゴニストで誘発された張力
の最大弛緩％として表した。 結果を第４表に示す。 また本発明による化合物の有効性は、排尿間隔の延長
作用を評価するのに用いられる下記に記載する試験法に
よって実証できる。 ＜試験例３＞ 雄性のSD系ラット（200−300g）をネンブタール50mg/
kg腹腔内投与により麻酔した。ラットの腹部、大腿部お
よび首の後背部の毛を剃り落として70％エタノールによ
り消毒した。大腿動脈カテーテル挿入に対しては、左大
腿動脈を大腿部切開により露出させた。ヘパリン添加
（1000単位/mL）生理食塩液を充填したカテーテルを動
脈中に２−3cm導入し、その先端が腹部大動脈に位置す
るようにした。カテーテルの末端を頸背部で体外に露出
させ、密栓を施し皮膚に固定した。膀胱カテーテル挿入
に際しては、Yakshらの方法［アメリカン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）、251巻、R1
177−1185（1986年）］を参考にカテーテルを植え込ん
だ。膀胱を生中腹部切開によって露出させた。膀胱ドー
ムに小切開を加え、小さな開口部を作った。生理食塩液
を充填したカテーテルを膀胱内にいれ、シルク糸で結紮
し固定した。カテーテルの他端をトロカールを用いて、
皮下を通して頸背側部より体外へ露出させた。露出させ
たカテーテル端を密栓して皮膚に固定した。腹部筋肉お
よび皮膚を縫合し、実験動物を麻酔から回復させた。 手術から24〜48時間後にラットを秤量し、ボールマン
ケージ（夏目製作所）に入れ、半拘束下に実験を行っ
た。動脈カテーテルを血圧測定用の圧力変換器（日本光
電DX−300）に連結した。膀胱カテーテルを生理食塩液
注入用ポンプおよび圧力変換器に対してPE50および３方
活栓によって連結した。経膀胱的に生理食塩液注入（0.
15mL/分）を開始し、かつ実験の期間中持続した。血
圧、心拍数および膀胱内圧の変化を日本光電ポリグラフ
で記録した。被検動物を排尿パターンが一定になるまで
（約60〜120分間）平衡にさせた。この時点で各実験パ
ラメーターの基礎値を記録し、ラットに、容量が1mL/kg
（体重）であるような適当な用量の試験化合物（0.3％
カルボキシメチルセルロース−生理食塩液中）を強制的
に経口投与した。実験パラメーターに対する化合物の効
果を、投与後５時間まで観察した。対照薬としては、ク
ロマカリムを用いた。化合物投与後１時間毎に５時間後
までの収縮間隔、全身血圧および心拍数を、投与前値を
100としたときの相対値で示した。 結果を第５表に示す。 化合物（Ｉ）は、例えば、錠剤、カプセル剤、シロッ
プ剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的に、あ
るいは筋肉内注射、静脈内注射、点滴、座剤による直腸
内投与等の非経口的投与で投与することができる。それ
らの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化に
は、通常知られた方法が適用され、例えば各種の賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含
有しても良い。 使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸
留水、生理食塩水、グルコース、フルクトース、白糖、
マンニット、ラクトース、でんぷん、セルロース、メチ
ルセルロース、スルホキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等
が挙げられる。 化合物（Ｉ）の有効量および投与回数は、投与形態、
患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤
度等により異なるが、通常、投与量は、経口の場合、成
人一人当たり、0.01mg〜1g、好ましくは0.05〜50mgを一
日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口的投
与の場合、成人一人当たり、0.001〜100mg、好ましくは
0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。しかしなが
ら、これら投与量に関しては、前述の種々の条件により
変動する。 以下に、参考例および実施例により本発明の態様を説
明する。 参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（NMR）のピーク位置はテトラメチルシランか
ら低磁場側に100万分の１単位（ppm）で表現する。ピー
ク形状は次のように表わす。 s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カ
ルテット、m:マルチプレット、br:ブロード。 参考例１ ３−（３−アミノフェニルチオメチル）チオフェン−２
−カルボン酸メチルエステル ３−アミノチオフェノール（2.3g,18.7mmol）とトリ
エチルアミン（3.12ml,22.4mmol）のジクロロメタン（3
0ml）溶液に、氷冷下、３−ブロモメチルチオフェン−
２−カルボン酸メチルエステル（6.24g,22.4mmol）をゆ
っくり加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機
層を減圧下濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝7/1）で
精製することにより、油状の３−（３−アミノフェニル
チオメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステ
ルを得た（4.82g,92％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.63（br,2H）,3.84（s,3H）,4.
52（s,2H）,6.49（d,1H,J＝7.9Hz）,6.64（s,1H）,6.71
（d,1H,J＝7.9Hz）,7.02（t,1H,J＝7.9Hz）,7.05（d,1
H,J＝5.3Hz）,7.37（d,1H,J＝5.3Hz）． 参考例２ ３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル 参考例１で得られたアミン（4.81g,17.3mmol）をジク
ロロメタン（50ml）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミ
ン（2.87ml,20.7mmol）および無水酢酸（1.78ml,19.0mm
ol）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機
層を減圧下濃縮し、３−（３−アセトアミドフェニルチ
オメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
を得た（5.25g,95％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:2.15（s,3H）,3.83（s,3H）,4.5
2（s,2H）,7.02（d,1H,J＝7.8Hz）,7.06（d,1H,J＝5.1H
z）,7.17（t,1H,J＝7.8Hz）,7.36（d,1H,J＝5.1Hz）,7.
39（d,1H,J＝7.8Hz）,7.58（br,1H）． 参考例３ ３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフェ
ン−２−カルボン酸 参考例２で得られたメチルエステル（5.25g,17.2mmo
l）をメタノール（30ml）に溶解し、2mol/L水酸化ナト
リウム水溶液（30ml）を加え、60℃で１時間撹拌した。
反応液を濃縮後、1mol/L塩酸水溶液でpHを３とし、析出
した白色固体を濾取した。得られた白色固体を水でよく
洗浄し、乾燥することにより、３−（３−アセトアミド
フェニルチオメチル）チオフェン−２−カルボン酸を得
た（4.06g,77％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.03（s,3H）,4.54（s,2H）,
6.96（d,1H,J＝7.8Hz）,7.11（d,1H,J＝5.1Hz）,7.19
（t,1H,J＝7.8Hz）,7.37（d,1H,J＝7.8Hz）,7.63（s,1
H）,7.67（d,1H,J＝5.1Hz）,9.93（br,1H）． 参考例４ ９−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ａ］ ７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ｂ］ 参考例３で得られたカルボン酸（3.0g,9.9mmol）をジ
クロロメタン（30ml）に懸濁し、氷冷下、トリフルオロ
酢酸無水物（2.24ml,15.9mmol）を滴下し、室温で２時
間撹拌した。反応液を再び氷冷した後、ボロントリフル
オリド・ジエチルエーテレート（0.5当量）を加え、室
温で一晩撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を
濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝100/1）で精製することにより、９−アセトア
ミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン［化合物Ａ］（0.74g,28％）および
７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ｂ］（1.03g,
37％）をそれぞれ得た。 ［化合物Ａ］1H−NMR（CDCl3） δ:2.18（s,3H）,3.95
（s,2H）,6.96（d,1H,J＝5.0Hz）,7.39−7.45（m,2H）,
7.60（d,1H,J＝5.0Hz）,8.28（d,1H,J＝7.8Hz）,9.98
（br,1H）． ［化合物Ｂ］1H−NMR（DMSO−d6） δ:2.09（s,3H）,
4.17（s,2H）,7.15（d,1H,J＝5.3Hz）,7.60（d,1H,J＝
8.9Hz）,7.91（d,1H,J＝5.3Hz）,7.95（s,1H）,7.97
（d,1H,J＝8.9Hz）,10.34（br,1H）． 参考例５ ９−アミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］
ベンゾチエピン−10−オン 参考例４で得られた９−アセトアミド−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（0.74g,2.5mmol）を、メタノール（15ml）および濃塩
酸（15ml）の混合溶媒中、１時間加熱還流した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチル
（25ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有
機層を減圧下濃縮することにより、９−アミノ−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを黄色固体として得た（0.6g,99％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.92（s,2H）,5.70（br,1H）,6.
63（d,1H,J＝8.2Hz）,6.92（d,1H,J＝5.0Hz）,6.95（d,
1H,J＝8.2Hz）,7.10（t,1H,J＝8.2Hz）,7.51（d,1H,J＝
5.0Hz）． 参考例６ ７−アミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］
ベンゾチエピン−10−オン ９−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンの代わりに参考例
４で得られた７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ
［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンを用い、
参考例５とほぼ同様の方法により、７−アミノ−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを白色固体として得た（収率94％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.98（s,2H）,4.16（br,2H）,6.
63（d,1H,J＝8.6Hz）,6.77（s,1H）,6.93（d,1H,J＝5.0
Hz）,7.52（d,1H,J＝5.0Hz）,8.06（d,1H,J＝8.6Hz）． 参考例７ ９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,
2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン酸（0.79g,5.0mmol）をジメチルアセトアミド
（10ml）に溶解し、−15℃で塩化チオニル（0.36ml,5.0
mmol）を加え、−15〜−５℃で１時間撹拌した。この反
応液に、参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（0.62g,2.5mmol）を加え、室温で一夜撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣を酢酸エチル
（50ml）に溶解し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮
し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5/1）で精製し、さ
らにヘキサンでトリチュレートすることにより、９−
（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンを得た（0.60g,63
％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,
4.22（br,1H）.6.97（d,1H,J＝5.0Hz）,7.43（t,1H,J＝
8.0Hz）,7.51（d,1H,J＝8.0Hz）,7.62（d,1H.J＝5.0H
z）,8.29（d,1H,J＝8.0Hz）,10.62（br,1H）． 参考例８ ５−アセトアミドフタリド ５−アミノフタリド（10g,67.05mmol）をテトラヒド
ロフラン（100ml）に溶解し、トリエチルアミン（18.64
ml,134mmol）を加え、氷冷下、無水酢酸（12.61ml,134m
mol）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した白色固
体を濾取した。得られた固体を水で数回洗浄し、乾燥す
ることにより、５−アセトアミドフタリドを得た（12.4
5g,97％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.09（s,3H）,5.33（s,2H）,
7.54（d,1H,J＝8.2Hz）,7.80（d,1H,J＝8.2Hz）,8.20
（s,1H）,10.25（br,1H）． 参考例９ ３−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸 ４−メトキシフェノール（1.95g,15.7mmol）と28％ナ
トリウムメトキシド（15.7mmol）とを、メタノール（30
ml）中、室温で30分間反応させ、反応終了後、溶媒を留
去して、ナトリウムフェノキシドを得た。得られたナト
リウムフェノキシドと参考例８で得られた５−アセトア
ミドフタリド（3.0g,15.7mmol）とを、キシレン（30m
l）中、14時間加熱還流して反応させた。反応液を水に
注ぎ、エーテル（30ml）で２回洗浄した。水層を1mol/L
塩酸でpH3とし、析出した固体を濾取することにより、
３−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸を得た（2.49g,51％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.06（s,3H）,3.70（s,3H）,
5.30（s,2H）,6.83（d,2H,J＝8.3zH）,6.86（d,2H,J＝
8.3Hz）,7.52（d,1H,J＝8.3Hz）,7.77（d,1H,J＝8.3H
z）,8.17（s,1H）,10.10（br,1H）,12.96（br,1H）． 参考例10 ９−アセトアミド−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン−11−オン ３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフ
ェン−２−カルボン酸の代わりに参考例９で得られる３
−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸を用い、参考例４とほぼ同様の方法によっ
て９−アセトアミド−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン−11−オンを得た（収率87
％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:2.20（s,3H）,3.85（s,3H）,5.1
1（s,2H）,6.98（d,1H,J＝8.9Hz）,7.10（d,1H,J＝8.9H
z）,7.32（d,1H,J＝8.3Hz）,7.61（br,1H）,7.66（s,1
H）,8.09（d,1H,J＝8.3Hz）． 参考例11 ９−アミノ−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ
［b,e］オキセピン−11−オン 参考例10で得られた９−アセトアミド−２−メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オ
ン（0.93g,3.1mmol）を濃塩酸（15ml）およびメタノー
ル（15ml）の混合溶媒中、１時間加熱還流した。反応終
了後、参考例５とほぼ同様の方法により、９−アミノ−
２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセ
ピン−11−オンを得た（収率74％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.85（s,3H）,5.11（s,2H）,5.3
0（br,2H）,6.63（d,1H,J＝8.9Hz）,6.77（s,1H）,6.98
（d,1H,J＝8.9Hz）,7.10（d,1H,J＝8.9Hz）,7.32（d,1
H,J＝8.9Hz）,7.66（s,1H）． 参考例12 （Ｓ）−3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピオン酸（13.0g,82.3mmol）のエタノール溶液（60
ml）に（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミン（9.97g,
82.3mmol）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。そ
の後、減圧下濃縮することにより、白色結晶の塩を得
た。この塩を用い、10％ブタノール／トルエン溶液（60
ml）から再結晶を６回繰り返すことにより、Ｓ−体の3,
3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピオン酸のフェネチルアミン塩｛（S,S）塩｝（3.85g,1
3.8mmol,97％e.e.）を得た。なお、光学純度は、1H−NM
Rで決定した。得られた｛（S,S）｝塩を2mol/L塩酸に溶
解し、ジエチルエーテルを加え、室温で１時間撹拌し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧
下濃縮することにより、（Ｓ）−3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を白色結晶
として得た（2.13g,13.5mmol,S−体を32％回収）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.65（s,3H）． 参考例13 （Ｒ）−3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸 （Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンの代わりに
（Ｒ）−（−）−１−フェネチルアミンを用い、参考例
12とほぼ同様の方法により、（Ｒ）−3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得
た。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.65（s,3H）． 参考例14 （Ｓ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン 参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（0.56
g,2.26mmol）と参考例12で得られた（Ｓ）−3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（0.72g,4.52mmol）とを用い、参考例７とほぼ同様の方
法により、（Ｓ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを得た（0.87g,99％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,4.1
6（br,1H）,6.98（d,1H,J＝5.3Hz）,7.43（t,1H,J＝7.9
Hz）,7.52（d,1H,J＝7.9Hz）,7.62（d,1H,J＝5.3Hz）,
8.28（d,1H,J＝7.9Hz）,10.72（br.1H）． 参考例15 （Ｒ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン 参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（0.37
g,1.49mmol）と参考例13で得られた（Ｒ）−3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（0.47g,2.97mmol）を用い、参考例７とほぼ同様の方法
により、（Ｒ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジ
ヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−
オンを得た（0.57g,98％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,4.1
6（br,1H）,6.97（d,1H,J＝5.0Hz）,7.43（t,1H,J＝7.9
Hz）,7.52（d,1H,J＝7.9Hz）,7.62（d,1H,J＝5.0Hz）,
8.28（d,1H,J＝7.9Hz）,10.72（br.1H）． 参考例16 ２−（３−メトキシフェニルチオメチル）−６−ニトロ
安息香酸メチルエステル ３−メトキシチオフェノール（0.54g,0.48mmol）とトリ
エチルアミン（0.43ml,0.59mmol）のジクロロメタン（3
0ml）溶液に、氷冷下、２−ブロモメチル−６−ニトロ
安息香酸メチルエステル（1.45g,5.3mmol）をゆっくり
加え、３時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減
圧下濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝7/1）で精製す
ることにより、２−（３−メトキシフェニルチオメチ
ル）−６−ニトロ安息香酸メチルエステルを得た（1.29
g,99％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.74（s,3H）,3.92（s,3H）,4.2
0（s,2H）,6.76（ddd,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz,1.0Hz）,6.80
（t,1H,J＝2.0Hz）,6.86（ddd,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz,1.0H
z）,7.17（t,1H,J＝7.9Hz）,7.44（d,1H,J＝7.9Hz）,7.
56（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0Hz）,7.97（dd,1H,J＝7.9Hz,1.
0Hz）． 参考例17 ２−（３−メトキシフェニルチオメチル）−６−ニトロ
安息香酸 参考例16で得られた２−（３−メトキシフェニルチオメ
チル）−６−ニトロ安息香酸メチルエステル（0.96g,2.
88mmol）をメタノール（10ml）に溶解し、4mol/L水酸化
ナトリウム水溶液（10ml）を加えて２時間加熱還流し
た。反応後、反応液を濃縮し、1mol/L塩酸水溶液でpHを
３に調整して析出する２−（３−メトキシフェニルチオ
メチル）−６−ニトロ安息香酸を白色固体として得た
（0.85,92％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:3.71（s,3H）,4.38（s,2H）,
6.75−6.80（m,1H）,6.85−6.92（m,2H）,7.20（t,1H,J
＝7.6Hz）,7.59（t,1H,J＝7.9Hz）,7.75（d,1H,J＝7.9H
z）,7.97（d,1H,J＝7.9Hz）,14.01（br,1H）． 参考例18 ３−メトキシ−10−ニトロ−6,11−ジヒドロジベンゾ
［b,e］チエピン−11−オン 参考例17で得られた２−（３−メトキシフェニルチオメ
チル）−６−ニトロ安息香酸（0.92g,2.88mmol）を塩化
メチレン（30ml）に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸（0.
81ml,5.76mmol）を加え、室温にて２時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ボロントリフルオリド・エーテラート
（0.13ml,1.06mmol）を加えて１時間反応した。反応終
了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥
剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝6/1）で精製することにより、３−メトキシ−1
0−ニトロ−6,11−ジヒドロベンゾ［b,e］チエピン−11
−オンを得た（0.40g,46％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.84（s,3H）,4.07（s,2H）,6.7
5（d,1H,J＝2.3Hz）,6.91（dd,1H,J＝8.9Hz,2.0Hz）,7.
50−7.54（m,2H）,7.92（dd,1H,J＝5.9Hz,3.6Hz）,7.98
（d,1H,J＝8.9Hz）． 実施例１−１ 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−１） 参考例７で得られる９−（3,3,3−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（0.3g,0.77mmol）をジクロロメタン（30ml）に
溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（0.67g,3.5当
量）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応
液を５％亜硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下
濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製
し、さらにイソプロピルエーテルでトリチュレートする
ことにより、化合物１−１を得た（0.21g,64％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.74（s,3H）,4.68（s,2H）,7.0
3（d,1H,J＝5.1Hz）,7.74（d,1H,J＝5.1Hz）,7.76（d,1
H,J＝8.3Hz）,7.97−8.03（m,2H）,8.67（d,1H,J＝8.3H
z）,10.80（br,1H）． 以下の実施例１−２から実施例１−24、実施例１−26
から実施例１−47、実施例１−53から実施例１−55、実
施例２−１から実施例２−12及び実施例３−１から実施
例３−32においては、９−（3,3,3−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オンの代わりに相当する三環系ベンゾチエピン誘導
体を用いる以外は、実施例１−１とほぼ同様の方法によ
り目的化合物を得た。実施例１−51、１−52、２−10に
おいては、３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オンの
代わりに相当する三環性ベンゾチエピン誘導体を用いる
以外は実施例１−１とほぼ同様の方法により目的化合物
を得た。 実施例１−２ 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−２）（収率68％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.62（s,3H）,5.27（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.0Hz）,7.57（br,1H）,8.08−8.09（m,
2H）,8.26（d,1H,J＝7.9Hz）,8.73（s,1H）,10.81（br,
1H）． 実施例１−３ 5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−
３）（収率90％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.74（s,3H）,4.04（br,1H）,4.
81（s,2H）,7.48−7.63（m,2H）,7.71（t,1H,J＝8.1H
z）,7.90（d,1H,J＝8.1Hz）,8.05（d,1H,J＝8.1Hz）,8.
46（d,1H,J＝8.1Hz）,9.76（br,1H）． 実施例１−４ 5,5−ジオキソ−３−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−
４）（収率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.62（s,3H）,5.28（s,2H）,
7.50−7.66（m,3H）,7.91（d,1H,J＝8.3Hz）,7.96（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.22（d,1H,J＝8.3Hz）,8.65（s,1H）,1
0.69（br,1H）． 実施例１−５ 9,9−ジオキソ−５−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−５）（収率70％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.54（s,3H）,5.45（s,2H）,
7.33（d,1H,J＝5.3Hz）,7.59（d,1H,J＝5.3Hz）,7.72
（br,1H）,7.82−7.88（m,2H）,8.15（d,1H,J＝7.1H
z）,10.61（br,1H）． 実施例１−６ 9,9−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−４−オ
ン（化合物１−６）（収率72％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,5.52（s,2H）,
7.56−7.64（m,3H）,7.97（d,1H,J＝8.2Hz）,8.24（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.69（s,1H）,10.80（br,1H）． 実施例１−７ 9,9−ジオキソ−５−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−７）（収率80％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.58（s,3H）,5.38（s,2H）,
6.83（d,1H,J＝2.0Hz）,7.79（d,1H,J＝2.0Hz）,7.83−
7.93（m,2H）,8.42（d,1H,J＝7.9Hz）,10.88（br,1
H）． 実施例１−８ 9,9−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−８）（収率73％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.62（s,3H）,5.46（s,2H）,
6.96（d,1H,J＝2.0Hz）,7.82（d,1H,J＝2.0Hz）,7.98
（d,1H,J＝8.3Hz）,8.27（d,1H,J＝8.3Hz）,8.76（s,1
H）,10.78（br,1H）． 実施例１−９ 5,5−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−９）（収率67％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,5.20（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.0Hz）,7.55（br,1H）,8.03（d,1H,J＝
5.0Hz）,8.29（dd,1H,J＝8.6Hz,2.3Hz）,8.51（d,1H,J
＝2.3Hz）,10.67（br,1H）． 実施例１−10 5,5−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−10）（収率80％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.57（s,3H）,3.93（br,1H）,4.
83（s,2H）,7.00（d,1H,J＝5.0Hz）,7.66−7.79（m,3
H）,8.91（dd,1H,J＝8.6Hz,1.3Hz）,11.41（br,1H）． 実施例１−11 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−11）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.57（s,3H）,5.11（s,2H）,
6.79（s,1H）,7.79−7.97（m,3H）,8.14（s,1H），エ8.
50（d,1H,J＝4.5Hz）,11.11（br,1H）． 実施例１−12 5,5−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−12）（収率53％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,5.07（s,2H）,
6.80（d,1H,J＝1.7Hz）,7.54（br,1H）,8.05（d,1H,J＝
1.7Hz）,8.12（d,1H,J＝8.6Hz）,8.29（d,1H,J＝8.6H
z）,8.53（s,1H）,10.67（br,1H）． 実施例１−13 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−13）（収率87％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.63（s,3H）,5.02（s,2H）,
6.78（d,1H,J＝1.7Hz）,7.46（br,1H）,8.02（d,1H,J＝
1.7Hz）,8.28（dd,1H,J＝8.4Hz,2.2Hz）,8.76（d,1H,J
＝2.2Hz）,10.72（br,1H）． 実施例１−14 10,10−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−14）（収率55％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.51（s,3H）,5.38（d,1H,J
＝18.2Hz）,5.45（d,1H,J＝18.2Hz）,7.55−7.67（m,2
H）,7.75−7.93（m,3H）,8.10（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3H
z）,8.78（dd,1H,J＝4.6Hz,1.3Hz）,10.60（br,1H）． 実施例１−15 10,10−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−15）（収率40％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.69（s,3H）,5.03（s,2H）,7.0
5（s,1H）,7.49（dd,1H,J＝7.9Hz,4.6Hz）,8.04−8.12
（m,3H）,8.46（dd,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.76（dd,1H,
J＝4.6Hz,1.6Hz）,9.47（br,1H）． 実施例１−16 10,10−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−16）（収率48％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,5.47（s,2H）,
7.58（s,1H）,7.63（dd,1H,J＝7.9Hz,4.9Hz）,7.98（d,
1H,J＝8.6Hz）,8.24（dd,1H,J＝8.6Hz,2.1Hz）,8.36（d
d,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.65（d,1H,J＝2.1Hz）,8.80
（dd,1H,J＝4.9Hz,1.6Hz）,10.79（br,1H）． 実施例１−17 6,6−ジオキソ−10−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジヒ
ドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−
オン（化合物１−17）（収率62％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.60（s,3H）,5.44（s,2H）,
7.73（dd,1H,J＝7.9Hz,4.6Hz）,7.85（s,1H）,7.86−7.
96（m,3H）,8.24（dd,1H,J＝6.6Hz,3.0Hz）,8.81（dd,1
H,J＝4.6Hz,1.6Hz）,10.40（br,1H）． 実施例１−18 10,10−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｃ］ピリジン−５
−オン（化合物１−18）（収率39％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.73（s,3H）,4.82（s,2H）,7.7
6（t,1H,J＝8.1Hz）,7.83（d,1H,J＝5.1Hz）,7.94（dd,
1H,J＝8.1Hz,1.0Hz）,8.40（dd,1H,J＝8.1Hz,1.0Hz）,
8.60（s,1H）,8.79（d,1H,J＝5.1Hz）,9.76（br,1H）． 実施例１−19 5,5−ジオキソ−７−フルオロ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−19）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.53（s,3H）,5.21（s,2H）,
7.53−7.64（m,3H）,7.72（br,1H）,7.79−7.86（m,2
H）,7.99（d,1H,J＝8.6Hz）,10.40（br,1H）． 実施例１−20 5,5−ジオキソ−７−フルオロ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−20）（収率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.59（s,3H）,5.20（s,2H）,
7.50−7.61（m,2H）,7.72（d,1H,J＝8.3Hz）,8.01（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.15（d,1H,J＝8.3Hz）,8.60（s,1H）． 実施例１−21 5,5−ジオキソ−９−フルオロ−（3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−21）（収率100％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.51（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.43−7.58（m,3H）,7.64（br,1H）,7.80−7.91（m,3
H）,10.56（br,1H）． 実施例１−22 5,5−ジオキソ−９−フルオロ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−22）（収率72％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.53（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.47−7.61（m,3H）,7.92（d,1H,J＝8.7Hz）,8.14（dd,
1H,J＝8.7Hz,2.3Hz）,8.57（d,1H,J＝2.3Hz）,10.72（b
r,1H）． 実施例１−23 5,5−ジオキソ−８−メチル−１−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−23）（収率77％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.73（s,3H）,2.41（s,3H）,3.9
0（brs,1H）,4.76（s,2H）,7.04（s,1H）,7.31（d,1H,J
＝8.3Hz）,7.70（t,1H,J＝7.9Hz）,7.89（d,1H,J＝7.9H
z）,7.98（d,1H,J＝8.3Hz）,8.46（d,1H,J＝7.9Hz）,9.
77（br,1H） 実施例１−24 5,5−ジオキソ−８−メトキシ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−24）（収率46％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.74（s,3H）,3.89（s,3H）,4.7
5（s,2H）,6.70（d,2H,J＝2.3Hz）,7.00（dd,1H,J＝8.3
Hz,2.3Hz）,7.70（t,1H,J＝7.9Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9
Hz）,8.12（d,1H,J＝8.9Hz）,8.47（d,1H,J＝7.9Hz）,
9.82（br,1H） 実施例１−25 （Ｓ）−（＋）−5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−25） 参考例14で得られる（Ｓ）−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（1.07g,2.26mmol）をジクロロメタ
ン（40ml）に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸
（1.95g,3.5当量）を加え、室温で３時間撹拌した。反
応終了後、反応液を５％亜硫酸ナトリウム水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、
有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
3/1）で精製し、さらにイソプロピルエーテルでトリチ
ュレートすることにより、化合物１−25を得た（0.71g,
75％）。 m.p.（融点）:254−256℃ ［α］D 20＋32.2゜（ｃ＝0.10,CH3OH）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.57（s,3H）,5.21（s,2H）,
7.19（d,1H,J＝5.0Hz）,7.78（br,1H）,7.83−7.91（m,
2H）,8.05（d,1H,J＝5.0Hz）,8.41（d,1H,J＝7.2Hz）,1
0.88（br,1H）． 実施例１−26 （Ｒ）−（−）−5,5−ジオキソ−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−26）（収率76％） m.p.（融点）:254−256℃ ［α］D 20−38.2゜（ｃ＝0.10,CH3OH）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.56（s,3H）,5.23（s,2H）,
7.18（d,1H,J＝5.1Hz）,7.79（br,1H）,7.83−7.91（m,
2H）,8.07（d,1H,J＝5.1Hz）,8.39（d,1H,J＝7.0Hz）,1
0.87（br,1H）． 実施例１−27 5,5−ジオキソ−８−ヒドロキシ−１−（3,3,3−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オ
ン（化合物１−27）（収率36％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.54（s,3H）,5.20（s,2H）,
6.76（d,1H,J＝2.0Hz）,6.91（dd,1H,J＝8.6Hz,2.0H
z）,7.77−7.83（m,4H）,8.19（dd,1H,J＝5.6Hz,3.3H
z）,10.25（brs,1H） 実施例１−28 5,5−ジオキソ−６−メトキシ−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−28）（収率79％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.55（s,3H）,3.94（s,3H）,
5.13（s,2H）,7.11（d,1H,J＝5.0Hz）,7.50（d,1H,J＝
9.2Hz）,7.68（br,1H）,7.95（d,1H,J＝5.0Hz）,8.17
（d,1H,J＝9.2Hz）,10.18（br,1H）． 実施例１−29 5,5−ジオキソ−６−メチル−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−29）（収率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.56（s,3H）,2.73（s,3H）,
5.21（s,2H）,7.12（d,1H,J＝5.1Hz）,7.59（d,1H,J＝
8.6Hz）,7.75（br,1H）,7.97（d,1H,J＝5.1Hz）,8.20
（d,1H,J＝8.6Hz）,10.37（br,1H）． 実施例１−30 ８−クロロ−5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−30）（収率65％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.81（s,3H）,3.75（br,1H）,4.
73（s,2H）,7.06（d,1H,J＝5.0Hz）,7.76（d,1H,J＝5.0
Hz）,8.23（s,1H）,9.31（s,1H）,9.46（br,1H）． 実施例１−31 5,5−ジオキソ−８−メチル−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−31）（収率84％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.55（s,3H）,2.34（s,3H）,
4.99（d,1H,J＝17.8Hz）,5.08（d,1H,J＝17.8Hz）,7.12
（d,1H,J＝5.1Hz）,7.38（br,1H）,7.70（d,1H,J＝7.9H
z）,7.89（d,1H,J＝5.1Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9Hz）,9.
92（br,1H）． 実施例１−32 5,5−ジオキソ−８−メチル−７−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−32）（収率96％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.64（s,3H）,2.09（s,3H）,
5.21（s,2H）,7.23（d,1H,J＝5.0Hz）,7.71（br,1H）,
7.97（s,1H）,8.04（d,1H,J＝5.0Hz）,8.43（s,1H）,9.
89（br,1H）． 実施例１−33 ６−クロロ−5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−33）（収率90％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.55（s,3H）,5.30（s,2H）,
7.14（d,1H,J＝5.0Hz）,7.80（br,1H）,7.81（d,1H,J＝
8.9Hz）,8.00（d,1H,J＝5.0Hz）,8.28（d,1H,J＝8.9H
z）,10.43（br,1H）． 実施例１−34 5,5−ジオキソ−８−メトキシ−７−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−34）（収率26％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.63（s,3H）,4.08（s,3H）,
5.27（s,2H）,7.25（d,1H,J＝5.3Hz）,7.68（br,1H）,
8.08（s,1H）,8.12（d,1H,J＝5.3Hz）,9.02（s,1H）,9.
78（br,1H）． 実施例１−35 5,5−ジオキソ−６−フルオロ−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−35）（収率76％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.58（s,3H）,5.25（s,2H）,
7.15（d,1H,J＝5.1Hz）,7.57（t,1H,J＝9.6Hz）,7.67
（br,1H）,7.93（d,1H,J＝5.1Hz）,8.37（dd,1H,J＝9.6
Hz,4.3Hz）,10.50（br,1H）． 実施例１−36 ８−アミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−36）（収率75％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.55（s,3H）,5.00−5.15
（m,2H）,6.35−6.45（m,3H）,6.63（dd,1H,J＝8.6Hz,
2.0Hz）,7.70−7.83（m,4H）,8.33（dd,1H,J＝6.6Hz,3.
3Hz）,10.29（br,1H）． 実施例１−37 ８−エチルアミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルア
ミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11
−オン（化合物１−37）（収率25％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.29（t,3H,J＝7.3Hz）,1.72
（s,3H）,3.25（q,2H,J＝7.3Hz）,4.21（br,1H）,4.67
（s,1H）,6.35（d,1H,J＝2.0Hz）,6.67（dd,1H,J＝8.9H
z,2.0Hz）,7.65（t,1H,J＝8.2Hz）,7.87（dd,1H,J＝8.2
Hz,1.0Hz）,8.04（d,1H,J＝8.9Hz）,8.46（dd,1H,J＝8.
2Hz,1.0Hz）,10.03（br,1H）． 実施例１−38 ８−アセチルアミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−1
1−オン（化合物１−38）（収率62％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.5（s,3H）,2.09（s,3H）,
5.29（s,2H）,7.57（d,1H,J＝2.0Hz）,7.76−7.90（m,5
H）,8.05−8.15（m,1H）,10.30（br,1H）,10.39（br,1
H）． 実施例１−39 ８−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−１−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−39）（収
率98％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.32（s,9H）,1.72（s,3H）,4.7
5（s,2H）,7.39（dd,1H,J＝8.6Hz,2.0Hz）,7.57（br,1
H）,7.69（t,1H,J＝8.3Hz）,7.76（s,1H）,7.89（d,1H,
J＝8.3Hz）,8.02（d,1H,J＝8.6Hz）,8.45（d,1H,J＝8.3
Hz）,9.82（br,1H）． 実施例１−40 5,5−ジオキソ−７−メトキシ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−40）（収率99％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.72（s,3H）,3.89（s,3H）,4.0
3（br,1H）,4.72（s,2H）,7.13（d,1H,J＝8.3Hz）,7.45
（t,1H,J＝8.3Hz）,7.57（d,1H,J＝8.3Hz）,7.68（t,1
H,J＝8.3Hz）,7.88（d,1H,J＝8.3Hz）,8.46（d,1H,J＝
8.3Hz）,9.69（br,1H）． 実施例１−41 5,5−ジオキソ−７−メトキシ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−41）（収率88％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.72（s,3H）,3.90（s,3H）,4.8
9（s,2H）,7.11（dd,1H,J＝8.3Hz,1.6Hz）,7.39−7.50
（m,2H）,7.90（d,1H,J＝8.3Hz）,8.11（dd,1H,J＝8.3H
z,1.6Hz）,8.20（d,1H,J＝1.6Hz）,9.27（br,1H）． 実施例１−42 5,5−ジオキソ−７−イソプロピルオキシ−１−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（化合物１−42）（収率:96％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.36（d,6H,J＝6.0Hz）,1.72
（s,3H）,4.16（br,1H）,4.71（s,2H）,7.11（d,1H,J＝
8.1Hz）,7.42（t,1H,J＝8.1Hz）,7.54（d,1H,J＝8.1H
z）,7.68（t,1H,J＝8.1Hz）,7.87（d,1H,J＝8.1Hz）,8.
46（d,1H,J＝8.1Hz）,9.69（br,1H）． 実施例１−43 5,5−ジオキソ−７−イソプロピルオキシ−３−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（化合物１−43）（収率:92％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.36（d,6H,J＝6.3Hz）,1.70
（s,3H）,4.59−4.67（m,1H）,4.88（s,2H）,7.11（d,1
H,J＝8.3Hz）,7.37−7.48（m,2H）,7.86（d,1H,J＝8.3H
z）,8.05（dd,1H,J＝8.3,2.0Hz）,8.22（d,1H,J＝2.0H
z）,9.28（br,1H）． 実施例１−44 5,5−ジオキソ−10−メトキシ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−44）（収率75％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,3.78（s,3H）,
5.08（s,2H）,7.08（d,1H,J＝7.9Hz）,7.13（d,1H,J＝
7.9Hz）,7.45−7.50（m,2H）,7.78（d,1H,J＝7.9Hz）,
8.18（d,1H,J＝7.9Hz）,8.58（s,1H）,10.62（br,1
H）． 実施例１−45 8,10−ジメトキシ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルア
ミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11
−オン（化合物１−45）（収率53％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.74（s,3H）,3.74（s,3H）,3.8
4（s,3H）,4.61（d,1H,J＝15.8Hz）,4.75（d,1H,J＝15.
8Hz）,6.44（d,1H,J＝5.3Hz）,6.45（d,1H,J＝5.3Hz）,
7.69（t,1H,J＝7.9Hz）,7.80（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0H
z）,8.68（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0Hz）,10.50（br,1H）． 実施例１−46 （Ｓ）−5,5−ジオキソ−２−ニトロ−９−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベ
ンゾチエピン−10−オン（化合物１−46）（収率35％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.52（s,3H）,5.34（s,2H）,
7.66（s,1H）,7.88−7.96（m,2H）,7.97−8.04（m,1
H）,8.08（s,1H）,10.90（br,1H）． 実施例１−47 （Ｓ）−5,5−ジオキソ−３−ニトロ−９−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベ
ンゾチエピン−10−オン（化合物１−47）（収率43％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.52（s,3H）,5.43（s,2H）,
7.68（s,1H）,7.83−7.94（m,2H）,7.99−8.07（m,1
H）,9.16（s,1H）,10.79（br,1H）． 実施例１−48 ２−メトキシ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オン（化合物１
−48） 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン酸（0.73g,4.63mmol）をジメチルアセトアミド
（8ml）に溶解し、−15℃で塩化チオニル（0.36ml,4.63
mmol）を加え、−15〜−５℃で１時間撹拌した。この反
応液に、参考例11で得られる９−アミノ−２−メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オ
ン（0.59g,2.32mmol）を加え室温で一夜撹拌した。反応
液を減圧下に濃縮し、得られた油状の残渣を酢酸エチル
（25ml）に溶解し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製し、さらに
イソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより
化合物１−48を得た（収率87％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.75（s,3H）,3.84（s,3H）,4.1
7（br,1H）,5.13（s,2H）,6.98（d,1H,J＝8.9Hz）,7.11
（d,1H,J＝8.9Hz）,7.37（d,1H,J＝7.9Hz）,7.65（s,1
H）,7.82（s,1H）,8.09（d,1H,J＝7.9Hz）,8.61（br,1
H）． 実施例１−49 ３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−4
9） 参考例18で得られる３−メトキシ−10−ニトロ−6,11
−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（0.36
g,1.2mmol）を含水エタノール（20ml）中、還元鉄（0.3
6g）と塩化鉄（III）（40mg）の存在下、２時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を熱時ろ過し、ろ液を減圧
下留去して粗製の10−アミノ−３−メトキシ−6,11−ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（1.2mmol）
を得た。これを精製することなく使用して実施例１−48
とほぼ同様にジメチルアセトアミド（10ml）中、3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
酸（0.38g,2.39mmol）と塩化チオニル（0.36ml,2.39mmo
l）から調製した酸塩化物に加え、室温にて６時間攪拌
した。反応後、実施例１−48の方法に準じて精製し化合
物１−49を得た（0.32g,収率65％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.69（s,3H）,3.84（s,3H）,3.9
7（d,1H,J＝14.2Hz）,4.04（d,1H,J＝14.2Hz）,4.23（b
r,1H）,6.77（d,1H,J＝2.3Hz）,6.81（dd,1H,J＝8.9,2.
3Hz）,7.08（dd,1H,J＝7.9,0.7Hz）,7.46（t,1H,J＝7.9
Hz）,8.16（dd,1H,J＝7.9,0.7Hz）,8.18（d,1H,J＝8.9H
z）,9.76（br,1H）． 実施例１−50 5,5−ジオキソ−３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−50） 実施例１−49で得られる３−メトキシ−10−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（0.28g,0.68mmol）を使用して実施例１−
１の方法にしたがって化合物１−50を得た（0.32g,収率
99％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.52（s,3H）,3.94（s,3H）,
5.33（s,2H）,7.33−7.45（m,3H）,7.58（t,1H,J＝8.1H
z）,7.61（s,1H）,7.75（d,1H,J＝8.1Hz）,7.84（d,1H,
J＝8.6Hz）,10.25（br,1H）． 実施例１−51 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−5
1）（収率61％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.58（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.44（d,1H,J＝8.6Hz）,7.48（s,1H）,7.82−8.01（m,5
H）,8.39（d,1H,J＝2.3Hz）,10.31（br,1H）． 実施例１−52 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−5
2）（収率61％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.73（s,3H）,7.04（br,1H）,4.
77（s,2H）,7.23（d,1H,J＝8.2Hz）,7.58（t,1H,J＝8.2
Hz）,7.73（dt,1H,J＝7.6Hz,1.3Hz）,7.81（dt,1H,J＝
7.6Hz,1.6Hz）,7.87（dd,1H,J＝7.6Hz,1.6Hz）,8.07（d
d,1H,J＝7.6Hz,1.3Hz）,8.29（d,1H,J＝8.2Hz）,9.93
（br,1H）． 実施例１−53 ８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−1,10,10−トリオキソ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−オン（化合物１−53）（収率18％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.60（s,3H）,5.54（s,2H）,
7.59（s,1H）,7.63（dd,1H,J＝8.2Hz,6.6Hz）,7.84（d
d,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.91（d,1H,J＝8.6Hz）,8.26
（dd,1H,J＝8.6Hz,2.3Hz）,8.63（d,1H,J＝2.3Hz）,8.6
5（dd,1H,J＝6.6Hz,1.0Hz）,10.81（br,1H）． 実施例１−54 ６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−2,10,10−トリオキソ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−オン（化合物１−54）（収率18％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.51（s,3H）,5.31（s,2H）,
7.61（br,1H）,7.65（d,1H,J＝6.9Hz）,7.80−7.87（m,
3H）,8.35（d,1H,J＝1.6Hz）,8.38（dd,1H,J＝6.9Hz,1.
6Hz）,10.72（br,1H）． 実施例１−55 10,10−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−55）（収率５％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.78（s,3H）,5.26（s,2H）,5.8
3（br,1H）,7.41（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.55（dd,1
H,J＝7.9Hz,4.9Hz）,7.74（t,1H,J＝8.2Hz）,8.46（dd,
1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.73（dd,1H,J＝4.9Hz,1.6Hz）,
8.97（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,11.61（br,1H）． 実施例２−１ ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物２−１）（収率91％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.32（s,9H）,4.65（s,2H）,
7.02（d,1H,J＝5.3Hz）,7.69（t,1H,J＝7.6Hz）,7.71
（d,1H,J＝5.3Hz）,7.90（d,1H,J＝7.6Hz）,8.65（d,1
H,J＝7.6Hz）,10.18（br,1H）． 実施例２−２ ７−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物２−２）（収率96％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.27（s,9H）,5.26（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.1Hz）,8.03（d,1H,J＝8.6Hz）,8.06
（d,1H,J＝5.1Hz）,8.27（dd,1H,J＝8.6Hz,2.1Hz）,8.5
2（s,1H）,9.98（br,1H）． 実施例２−３ ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−８−メチル−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−３）（収
率94％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.20（s,9H）,2.31（s,3H）,
5.05（s,2H）,7.10（d,1H,J＝5.0Hz）,7.69（d,1H,J＝
8.6Hz）,7.83（d,1H,J＝8.6Hz）,7.92（d,1H,J＝5.0H
z）,9.92（br,1H）． 実施例２−４ ８−クロロ−９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−５）
（収率99％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.31（s,9H）,4.67（s,2H）,6.9
9（d,1H,J＝5.3Hz）,7.68（d,1H,J＝5.3Hz）,7.76（d,1
H,J＝8.4Hz）,7.96（d,1H,J＝8.4Hz）,8.24（br,1H）． 実施例２−５ ８−クロロ−７−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−５）
（収率99％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.38（s,9H）,4.71（s,2H）,7.0
5（d,1H,J＝5.0Hz）,7.73（d,1H,J＝5.0Hz）,8.21（s,1
H）,8.30（br,1H）,9.35（s,1H）． 実施例２−６ ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−メチル−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−６）（収
率98％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.30（s,9H）,2.77（s,3H）,
4.64（s,2H）,6.97（d,1H,J＝5.1Hz）,7.40（d,1H,J＝
8.7Hz）,7.62（d,1H,J＝5.1Hz）,8.37（d,1H,J＝8.7H
z）,9.50（br,1H）． 実施例２−７ ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−メトキシ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−７）
（収率99％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.29（s,9H）,3.99（s,3H）,
4.69（s,2H）,6.97（d,1H,J＝5.3Hz）,7.21（d,1H,J＝
9.2Hz）,7.60（d,1H,J＝5.3Hz）,8.39（d,1H,J＝9.2H
z）,9.37（br,1H）． 実施例２−８ ３−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−10−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−８）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.25（s,9H）,3.77（s,3H）,
5.12（s,2H）,7.10（d,1H,J＝8.2Hz）,7.13（d,1H,J＝
8.2Hz）,7.48（t,1H,J＝8.2Hz）,7.77（d,1H,J＝8.2H
z）,8.16（dd,1H,J＝8.2Hz,2.0Hz）,8.37（d,1H,J＝2.0
Hz）,9.82（br,1H）． 実施例２−９ １−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−７−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−９）（収率90％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.30（s,9H）,3.89（s,3H）,
4.70（s,2H）,7.12（d,1H,J＝8.2Hz）,7.45（t,1H,J＝
8.2Hz）,7.57（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.63（t,1H,J
＝8.2Hz）,7.79（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,8.47（dd,1
H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,9.02（br,1H）． 実施例２−10 ８−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−１−フルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−10）（収率99％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.30（s,9H）,4.68（s,2H）,
7.34−7.47（m,2H）,7.65（ddd,1H,J＝8.3Hz,8.3Hz,5.0
Hz）,7.72−7.84（m,3H）,8.02（d,1H,J＝8.6Hz）． 実施例２−11 ６−クロロ−９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−11）
（収率85％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.36（s,9H）,4.72（s,2H）,6.9
9（d,1H,J＝5.1Hz）,7.60（d,1H,J＝9.0Hz）,7.64（d,1
H,J＝5.1Hz）,8.48（d,1H,J＝9.0Hz）,9.60（br,1H）． 実施例２−12 ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−フルオロ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−12）
（収率78％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.29（s,9H）,4.77（s,2H）,7.0
1（d,1H,J＝5.1Hz）,7.36（dd,1H,J＝9.9Hz,9.6Hz）,7.
68（d,1H,J＝5.1Hz）,8.51（dd,1H,J＝9.6Hz,4.6Hz）,
9.60（br,1H）． 実施例３−１ ９−アセトアミド−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化
合物３−１）（収率91％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.02（s,3H）,5.15（s,2H）,
7.13（d,1H,J＝5.0Hz）,7.76（d,1H,J＝7.9Hz）,7.78−
7.87（m,2H）,7.96（d,1H,J＝5.0Hz）,10.20（br,1
H）． 実施例３−２ １−アセトアミド−5,5−ジオキソ−７−フルオロ−6,1
1−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合
物３−２）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.98（s,3H）,5.15（s,2H）,
7.46−7.68（m,4H）,7.73−7.85（m,2H）,10.27（br,1
H）． 実施例３−３ ３−アセトアミド−5,5−ジオキソ−７−フルオロ−6,1
1−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合
物３−３）（収率75％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.98（s,3H）,5.25（s,2H）,7.4
9−7.59（m,2H）,7.87−8.02（m,3H）,8.35（s,1H）,1
0.67（br,1H）． 実施例３−４ 5,5−ジオキソ−９−トリフルオロアセチルアミノ−4,1
0−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−
10−オン（化合物３−４）（収率65％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:4.65（s,2H）,7.02（d,1H,J
＝5.0Hz）,7.66−7.72（m,2H）,7.91（dd,1H,J＝7.9Hz,
1.2Hz）,8.66（dd,1H,J＝7.9Hz,1.2Hz）,10.19（br,1
H）． 実施例３−５ 5,5−ジオキソ−７−トリフルオロアセチルアミノ−4,1
0−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−
10−オン（化合物３−５）（収率64％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.30（s,2H）,7.25（d,1H,J
＝5.1Hz）,8.09（d,1H,J＝5.1Hz）,8.13（d,1H,J＝8.6H
z）,8.25（d,1H,J＝8.6Hz）,8.52（s,1H）,11.95（br,1
H）． 実施例３−６ 5,5−ジオキソ−９−エトキシカルボニルアミノ−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（化合物３−６）（収率69％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.21（t,3H,J＝7.3Hz）,4.07
（q,2H,J＝7.3Hz）,5.18（s,2H）,7.15（d,1H,J＝5.0H
z）,7.33−7.93（m,3H）,8.02（d,1H,J＝5.0Hz）,9.71
（br,1H）． 実施例３−７ 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシアセチルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−７）（収率83％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:4.00（d,1H,J＝5.6Hz）,5.17
（s,2H）,6.20（t,1H,J＝5.6Hz）,7.19（d,1H,J＝5.0H
z）,7.79−7.90（m,2H）,8.03（d,1H,J＝9.0Hz）,8.66
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,10.67（br,1H）． 実施例３−８ 5,5−ジオキソ−９−（２−クロロアセチルアミノ）−
4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピ
ン−10−オン（化合物３−８）（収率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:4.29（s,2H）,5.16（s,2H）,
7.16（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82（t,1H,J＝7.9Hz）,7.91
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,7.99（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
6（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,10.54（br,1H）． 実施例３−９ 5,5−ジオキソ−９−（２−テトラヒドロフロイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−９）（収率86％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.80−2.05（m,3H）,2.15−
2.28（m,1H）,3.92（dd,1H,J＝7.9Hz,6.9Hz）,4.05（d
d,1H,J＝12.8Hz,6.9Hz）,4.44（dd,1H,J＝8.4Hz,4.4H
z）,5.16（d,1H,J＝17.8Hz）,5.24（d,1H,J＝17.8Hz）,
7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.80−7.85（m,2H）,8.05（d,1
H,J＝5.0Hz）,8.40（d,1H,J＝9.5Hz）,10.49（br,1
H）． 実施例３−10 5,5−ジオキソ−９−（３−テトラヒドロフロイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−10）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.00−2.08（m,2H）,3.09−
3.20（m,1H）,3.65−3.75（m,3H）,3.90（t,1H,J＝8.2H
z）,5.14（s,2H）,7.13（d,1H,J＝5.0Hz）,7.70（dd,1
H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,7.78（t,1H,J＝7.9Hz）,7.86（dd,
1H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,7.95（d,1H,J＝5.0Hz）,10.37（b
r,1H）． 実施例３−11 ９−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−11）（収
率93％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.96（s,6H）,5.18（s,2H）,
7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.84（t,1H,J＝7.9Hz）,7.90
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,8.00（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
5（d,1H,J＝7.9Hz）,10.43（br,1H）． 実施例３−12 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−12）
（収率72％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.32（s,6H）,5.21（s,2H）,
6.04（br,1H）,7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82−7.84（m,
2H）,8.51（d,1H,J＝9.5Hz）,10.71（br,1H）． 実施例３−13 5,5−ジオキソ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパノイルアミノ）−８−メトキシ−6,11−ジヒドロベ
ンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物３−13）（収
率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.29（s,6H）,3.85（s,3H）,
5.25（s,2H）,6.03（s,1H）,6.99（d,1H,J＝2.6Hz）,7.
14（dd,1H,J＝8.9Hz,2.6Hz）,7.70−7.80（m,2H）,7.90
（d,1H,J＝8.9Hz）,8.28（dd,1H,J＝7.6Hz,1.7Hz）,10.
06（br,1H）． 実施例３−14 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−14）（収
率58％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:0.78（t,3H,J＝7.3Hz）,1.31
（s,3H）,1.51（dt,1H,J＝14.2Hz,7.3Hz）,1.71（dt,1
H,J＝14.3Hz,7.3Hz）,5.21（s,2H）,5.85（br,1H）,7.1
8（d,1H,J＝5.1Hz）,7.80−7.87（m,2H）,8.06（d,1H,J
＝5.1Hz）,8.51（d,1H,J＝8.6Hz）,10.69（br,1H）． 実施例３−15 5,5−ジオキソ−９−（１−ヒドロキシシクロプロパン
カルボニルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−15）
（収率41％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.00−1.08（m,2H）,1.11−
1.18（m,2H）,5.19（s,2H）,6.82（br,1H）,7.19（d,1
H,J＝5.0Hz）,7.82−7.88（m,2H）,8.05（d,1H,J＝5.0H
z）,8.57（d,1H,J＝7.9Hz）,10.71（br,1H）． 実施例３−16 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−３−メチルブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−16）（収
率99％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:0.77（d,3H,J＝6.6Hz）,0.97
（d,3H,J＝6.6Hz）,1.98−2.05（m,1H）,3.91（br,1
H）,5.18（s,2H）,6.12（br,1H）,7.18（d,1H,J＝5.0H
z）,7.78−7.83（m,2H）,8.03（d,1H,J＝8.6Hz）,8.56
（d,1H,J＝8.6Hz）,10.61（br,1H）． 実施例３−17 ９−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチルア
ミノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−17）
（収率97％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.15−1.50（m,5H）,1.65−
1.85（m,5H）,2.98−3.18（m,1H）,4.11−4.16（m,1
H）,4.67（s,2H）,7.01（d,1H,J＝5.0Hz）,7.65−7.74
（m,2H）,7.93（d,1H,J＝8.2Hz）,10.61（br,1H）． 実施例３−18 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフ
ルオロ−３−メチルブタノイルアミノ）−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物３−18）（収率99％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.41（s,3H）,2.54（d,1H,J
＝14.3Hz）,2.70（d,1H,J＝14.3Hz）,5.19（s,2H）,6.4
1（br,1H）,7.15（d,1H,J＝5.0Hz）,7.78−7.87（m,2
H）,7.98（dd,1H,J＝7.8Hz,1.8Hz）,8.02（d,1H,J＝5.0
Hz）,10.31（br,1H）． 実施例３−19 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフ
ルオロ−３−トリフルオロメチルブタノイルアミノ）−
4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピ
ン−10−オン（化合物３−19）（収率80％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:3.02（s,2H）,5.11（s,2H）,
7.16（d,1H,J＝5.0Hz）,7.81（t,1H,J＝7.9Hz）,7.93
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,7.96（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
0（d,1H,J＝7.9Hz）,8.35（br,1H）,10.52（br,1H）． 実施例３−20 ９−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−20）（収
率75％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.43（s,6H）,4.63（s,2H）,
7.01（d,1H,J＝5.0Hz）,7.65−7.72（m,2H）,7.91（dd,
1H,J＝7.7Hz,1.2Hz）,8.67（dd,1H,J＝7.7Hz,1.2Hz）,1
1.50（br,1H）． 実施例３−21 5,5−ジオキソ−９−（２−フロイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オン（化合物３−21）（収率76％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.20（s,2H）,6.71（dd,1H,J
＝3.3Hz,1.7Hz）,7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.30（d,1H,J
＝3.3Hz）,7.85（t,1H,J＝7.9Hz）,7.91（d,1H,J＝7.9H
z）,7.98（d,1H,J＝1.0Hz）,8.02（d,1H,J＝5.0Hz）,8.
28（d,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz）,10.74（br,1H）． 実施例３−22 5,5−ジオキソ−９−（３−フロイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オン（化合物３−22）（収率83％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.17（s,2H）,6.89（d,1H,J
＝2.0Hz）,7.15（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77（d,1H,J＝2.0H
z）,7.80−7.98（m,4H）,8.32（s,1H）,10.44（br,1
H）． 実施例３−23 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−23）（収
率67％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.12（d,1H,J＝4.0Hz）,5.18
（d,1H,J＝18.3Hz）,5.28（d,1H,J＝18.3Hz）,6.92（d,
1H,J＝4.0Hz）,7.19（d,1H,J＝5.0Hz）,7.24−7.35（m,
3H）,7.43（d,2H,J＝7.6Hz）,7.82−7.87（m,2H）,8.12
（d,1H,J＝5.0Hz）,8.44（dd,1H,J＝9.2Hz,3.6Hz）,10.
78（br,1H）． 実施例３−24 ９−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）
−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−24）（収
率81％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.21（s,2H）,6.04（br,1
H）,7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82−7.84（m,2H）,8.51
（d,1H,J＝9.5Hz）,10.71（br,1H）． 実施例３−25 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ル）カルボニルアミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−25）
（収率84％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:4.68（s,2H）,7.02（d,1H,J
＝5.0Hz）,7.36（dd,1H,J＝8.3Hz,1.3Hz）,7.45（dd,1
H,J＝8.3Hz,4.3Hz）,7.70（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77（t,1
H,J＝8.3Hz）,8.01（dd,1H,J＝8.3Hz,1.5Hz）,8.32（d
d,1H,J＝4.3Hz,1.3Hz）,8.79（dd,1H,J＝8.3Hz）,1.5H
z）,11.48（br,1H）,11.96（br,1H）． 実施例３−26 ９−（3,3−ジメチルウレイド）−5,5−ジオキソ−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（化合物３−26）（収率77％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.93（s,6H）,5.20（s,2H）,
7.14（d,1H,J＝5.3Hz）,7.69−7.78（m,2H）,8.03（d,1
H,J＝5.3Hz）,8.08（dd,1H,J＝7.6Hz,2.3Hz）,9.23（b
r,1H）． 実施例３−27 5,5−ジオキソ−９−（４−モルホリノカルボニルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−27）（収率65％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:3.40（t,4H,J＝4.5Hz）,3.64
（t,4H,J＝4.5Hz）,5.17（s,2H）,7.12（d,1H,J＝5.0H
z）,7.72−7.74（m,2H）,7.79−7.83（m,1H）,7.99（d,
1H,J＝5.0Hz）,9.28（br,1H）． 実施例３−28 5,5−ジオキソ−９−（３−（1,2,2−トリメチルプロピ
ル）ウレイド）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−28）（収
率32％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:0.89（s,9H）,1.03（d,3H,J
＝6.6Hz）,3.53−3.61（m,1H）,5.00（s,2H）,7.14（b
r,1H）,7.15（d,1H,J＝5.2Hz）,7.63（t,1H,J＝7.6H
z）,7.90（d,1H,J＝5.2Hz）,8.32（dd,1H,J＝7.6Hz,1.7
Hz）． 実施例３−29 5,5−ジオキソ−９−（３−（２−ヒドロキシエチル）
３−メチルウレイド）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−29）
（収率38％）1 H−NMR（CDCl3） δ:3.15（s,3H）,3.58（t,2H,J＝5.
0Hz）,3.85（t,2H,J＝5.0Hz）,4.65（s,2H）,7.01（d,1
H,J＝5.0Hz）,7.65（t,1H,J＝7.9Hz）,7.70（d,1H,J＝
5.0Hz）,7.85（d,1H,J＝7.9Hz）,8.55（d,1H,J＝7.9H
z）,9.83（br,1H）． 実施例３−30 5,5−ジオキソ−６−（2,2−ジメチルプロピルオキシカ
ルボニルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−30）（収
率73％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.54（s,9H）,4.79（s,2H）,6.9
8（d,1H,J＝5.3Hz）,7.47（d,1H,J＝8.0Hz）,7.61−7.6
7（m,2H）,8.69（d,1H,J＝8.0Hz）,9.82（br,1H）． 実施例３−31 5,5−ジオキソ−９−（２−エチル−２−ヒドロキシブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−30）（収
率64％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:0.80（t,6H,J＝7.6Hz）,1.47
−1.61（m,2H）,1.68−1.81（m,2H）,5.16（s,2H）,5.5
2（br,1H）,7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77−7.84（m,2
H）,8.01（d,1H,J＝5.0Hz）,8.52（dd,1H,J＝8.3Hz,2.3
Hz）,10.66（br,1H）． 実施例３−32 5,5−ジオキソ−９−（３−メトキシプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−32）（収率:94％）1 H−NMR（CDCl3） δ:2.68（t,2H,J＝5.6Hz）,3.51
（s,3H）,3.71（t,2H,J＝5.6Hz）,4.64（s,2H）,7.01
（d,1H,J＝5.1Hz）,7.68（t,1H,J＝7.9Hz）,7.70（d,1
H,J＝5.1Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9Hz）,8.65（d,1H,J＝
7.9Hz）,10.20（br,1H）． 製剤例１（錠剤） 常法により、次の組成からなる錠剤を作成した。 化合物１−25 5mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素 微量 製剤例２（散剤） 常法により、次の組成からなる散剤を作成した。 化合物１−１ 5mg 乳糖 280mg 製剤例３（シロップ剤） 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成し
た。 化合物１−25 5mg 精製白糖 40g ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル 40mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 10mg ストロベリーフレーバー 0.1cc これに水を加えて全量を100ccとする。 産業上の利用可能性 本発明により、頻尿・尿失禁治療薬として有用な新規
な三環式化合物を提供することができる。
用について具体的に説明する。「IC50」は下記に記載す
る試験例１および２では、膀胱組織の収縮において50％
の減少を引き起こす試験化合物の濃度を意味する。 〈試験例１〉 雄性のアルビノ・ハートリー（albino Hartley）モル
モット（350−550g）をペントバルビタール・ナトリウ
ム麻酔下に放血致死させた。下方腹腔を開き、膀胱の位
置を定めた。位置を定めた後、その周囲の結合組織およ
び脂肪組織を除いて清浄にした。膀胱の腹側表面上の２
本の骨盤神経を切除した後、膀胱本体を尿管の入り口の
上に取り出した。膀胱をクレブス−ヘンゼライト（Kreb
s−Henseleit）緩衝液［組成（ミリモル）:NaCl118,KCl
4.7,MgSO41.2,KH2PO41.2,CaCl22.5,NaHCO325およびＤ−
グルコース11.1］中で洗浄した後、ペトリ皿中の緩衝液
を浸したガーゼの上に置いた。膀胱のドームおよび三角
部を切り取りかつ廃棄した。背側中央を鋏で縦に切断
し、膀胱をガーゼの上に平らに置いた。膀胱ドーム先端
および三角部側を切断し廃棄し、膀胱の粘膜を除去し
た。膀胱背側部を経度方向に（垂直に）切断することに
より、幅約2.0mm、長さ約10mmのストリップを６本得
た。 個々のストリップのそれぞれの一端をプラスティック
支持体ロッドに固定し、他端を縫合糸を接続したセルフ
ィンに固定した。支持体を20mlの組織浴中に固定し、セ
ルフィンに接続した縫合糸を、力−変位変換器（force
−displacement transducer;日本光電TB−611T）に取り
付けた。組織をクレブス−ヘンゼライト緩衝液中に懸垂
し、浴用溶液を37℃に加温し、５％CO2および95％O2ガ
スで通気した。溶液のpH値は、ほぼ7.4に調整した。変
換器をポリグラフ（日本光電AP−621G）に連結し、張力
変化をレコーダー（YOKOGAWA type3066）上に記録し
た。ポリグラフは、0.5g/cmで目盛りを決定した。 組織を前負荷なしに緩衝液中で15分間インキュベート
した後、約１時間張力を加えた。加えられる前負荷張力
は1.5gであり、それを約1gまで弛緩させた。組織を15分
間隔で洗浄し、張力は洗浄直前に1.5gに調整した。組織
の張力が1gで定常状態になるように調整した。この平衡
時間の後、50mmol/L KCl（浴中の全濃度）を加え、10分
後に組織を洗浄した。30分間隔でKClを加え、10分後に
洗浄し、KClによる収縮強度が一定になるまでKClの適用
を繰り返した。KCl適用により組織が一定に収縮するこ
とを確認し、洗浄後に定常状態まで弛緩する場合、50mm
ol/L KClを再度適用した。組織が定常状態に達しベース
ラインが得られた後、実験化合物を半対数単位増加の累
積法で適用した。各濃度の接触時間は30分間である。化
合物の作用は、アゴニストで誘発された張力の最大弛緩
％として表した。 結果を第４表に示す。 さらに、試験例１においてKClの濃度を変えた試験例
を記載する。 〈試験例２〉 試験例１と同様の方法により摘出膀胱標本を作製し、
標本の張力を測定した。組織の張力が1gで定常状態にな
るように調整した後、15mmol/L KClを適用した。KClに
より律動的な収縮が発現することを確認し、組織を洗浄
した。再度15mmol/L KClを適用し、律動的な収縮が一定
して起こり定常状態に達した後、実験化合物を半対数単
位増加の累積法で適用した。各濃度の接触時間は30分間
である。化合物の作用は、アゴニストで誘発された張力
の最大弛緩％として表した。 結果を第４表に示す。 また本発明による化合物の有効性は、排尿間隔の延長
作用を評価するのに用いられる下記に記載する試験法に
よって実証できる。 ＜試験例３＞ 雄性のSD系ラット（200−300g）をネンブタール50mg/
kg腹腔内投与により麻酔した。ラットの腹部、大腿部お
よび首の後背部の毛を剃り落として70％エタノールによ
り消毒した。大腿動脈カテーテル挿入に対しては、左大
腿動脈を大腿部切開により露出させた。ヘパリン添加
（1000単位/mL）生理食塩液を充填したカテーテルを動
脈中に２−3cm導入し、その先端が腹部大動脈に位置す
るようにした。カテーテルの末端を頸背部で体外に露出
させ、密栓を施し皮膚に固定した。膀胱カテーテル挿入
に際しては、Yakshらの方法［アメリカン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）、251巻、R1
177−1185（1986年）］を参考にカテーテルを植え込ん
だ。膀胱を生中腹部切開によって露出させた。膀胱ドー
ムに小切開を加え、小さな開口部を作った。生理食塩液
を充填したカテーテルを膀胱内にいれ、シルク糸で結紮
し固定した。カテーテルの他端をトロカールを用いて、
皮下を通して頸背側部より体外へ露出させた。露出させ
たカテーテル端を密栓して皮膚に固定した。腹部筋肉お
よび皮膚を縫合し、実験動物を麻酔から回復させた。 手術から24〜48時間後にラットを秤量し、ボールマン
ケージ（夏目製作所）に入れ、半拘束下に実験を行っ
た。動脈カテーテルを血圧測定用の圧力変換器（日本光
電DX−300）に連結した。膀胱カテーテルを生理食塩液
注入用ポンプおよび圧力変換器に対してPE50および３方
活栓によって連結した。経膀胱的に生理食塩液注入（0.
15mL/分）を開始し、かつ実験の期間中持続した。血
圧、心拍数および膀胱内圧の変化を日本光電ポリグラフ
で記録した。被検動物を排尿パターンが一定になるまで
（約60〜120分間）平衡にさせた。この時点で各実験パ
ラメーターの基礎値を記録し、ラットに、容量が1mL/kg
（体重）であるような適当な用量の試験化合物（0.3％
カルボキシメチルセルロース−生理食塩液中）を強制的
に経口投与した。実験パラメーターに対する化合物の効
果を、投与後５時間まで観察した。対照薬としては、ク
ロマカリムを用いた。化合物投与後１時間毎に５時間後
までの収縮間隔、全身血圧および心拍数を、投与前値を
100としたときの相対値で示した。 結果を第５表に示す。 化合物（Ｉ）は、例えば、錠剤、カプセル剤、シロッ
プ剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的に、あ
るいは筋肉内注射、静脈内注射、点滴、座剤による直腸
内投与等の非経口的投与で投与することができる。それ
らの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化に
は、通常知られた方法が適用され、例えば各種の賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含
有しても良い。 使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸
留水、生理食塩水、グルコース、フルクトース、白糖、
マンニット、ラクトース、でんぷん、セルロース、メチ
ルセルロース、スルホキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等
が挙げられる。 化合物（Ｉ）の有効量および投与回数は、投与形態、
患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤
度等により異なるが、通常、投与量は、経口の場合、成
人一人当たり、0.01mg〜1g、好ましくは0.05〜50mgを一
日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口的投
与の場合、成人一人当たり、0.001〜100mg、好ましくは
0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。しかしなが
ら、これら投与量に関しては、前述の種々の条件により
変動する。 以下に、参考例および実施例により本発明の態様を説
明する。 参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（NMR）のピーク位置はテトラメチルシランか
ら低磁場側に100万分の１単位（ppm）で表現する。ピー
ク形状は次のように表わす。 s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カ
ルテット、m:マルチプレット、br:ブロード。 参考例１ ３−（３−アミノフェニルチオメチル）チオフェン−２
−カルボン酸メチルエステル ３−アミノチオフェノール（2.3g,18.7mmol）とトリ
エチルアミン（3.12ml,22.4mmol）のジクロロメタン（3
0ml）溶液に、氷冷下、３−ブロモメチルチオフェン−
２−カルボン酸メチルエステル（6.24g,22.4mmol）をゆ
っくり加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機
層を減圧下濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝7/1）で
精製することにより、油状の３−（３−アミノフェニル
チオメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステ
ルを得た（4.82g,92％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.63（br,2H）,3.84（s,3H）,4.
52（s,2H）,6.49（d,1H,J＝7.9Hz）,6.64（s,1H）,6.71
（d,1H,J＝7.9Hz）,7.02（t,1H,J＝7.9Hz）,7.05（d,1
H,J＝5.3Hz）,7.37（d,1H,J＝5.3Hz）． 参考例２ ３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル 参考例１で得られたアミン（4.81g,17.3mmol）をジク
ロロメタン（50ml）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミ
ン（2.87ml,20.7mmol）および無水酢酸（1.78ml,19.0mm
ol）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機
層を減圧下濃縮し、３−（３−アセトアミドフェニルチ
オメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
を得た（5.25g,95％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:2.15（s,3H）,3.83（s,3H）,4.5
2（s,2H）,7.02（d,1H,J＝7.8Hz）,7.06（d,1H,J＝5.1H
z）,7.17（t,1H,J＝7.8Hz）,7.36（d,1H,J＝5.1Hz）,7.
39（d,1H,J＝7.8Hz）,7.58（br,1H）． 参考例３ ３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフェ
ン−２−カルボン酸 参考例２で得られたメチルエステル（5.25g,17.2mmo
l）をメタノール（30ml）に溶解し、2mol/L水酸化ナト
リウム水溶液（30ml）を加え、60℃で１時間撹拌した。
反応液を濃縮後、1mol/L塩酸水溶液でpHを３とし、析出
した白色固体を濾取した。得られた白色固体を水でよく
洗浄し、乾燥することにより、３−（３−アセトアミド
フェニルチオメチル）チオフェン−２−カルボン酸を得
た（4.06g,77％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.03（s,3H）,4.54（s,2H）,
6.96（d,1H,J＝7.8Hz）,7.11（d,1H,J＝5.1Hz）,7.19
（t,1H,J＝7.8Hz）,7.37（d,1H,J＝7.8Hz）,7.63（s,1
H）,7.67（d,1H,J＝5.1Hz）,9.93（br,1H）． 参考例４ ９−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ａ］ ７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ｂ］ 参考例３で得られたカルボン酸（3.0g,9.9mmol）をジ
クロロメタン（30ml）に懸濁し、氷冷下、トリフルオロ
酢酸無水物（2.24ml,15.9mmol）を滴下し、室温で２時
間撹拌した。反応液を再び氷冷した後、ボロントリフル
オリド・ジエチルエーテレート（0.5当量）を加え、室
温で一晩撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を
濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝100/1）で精製することにより、９−アセトア
ミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン［化合物Ａ］（0.74g,28％）および
７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ｂ］（1.03g,
37％）をそれぞれ得た。 ［化合物Ａ］1H−NMR（CDCl3） δ:2.18（s,3H）,3.95
（s,2H）,6.96（d,1H,J＝5.0Hz）,7.39−7.45（m,2H）,
7.60（d,1H,J＝5.0Hz）,8.28（d,1H,J＝7.8Hz）,9.98
（br,1H）． ［化合物Ｂ］1H−NMR（DMSO−d6） δ:2.09（s,3H）,
4.17（s,2H）,7.15（d,1H,J＝5.3Hz）,7.60（d,1H,J＝
8.9Hz）,7.91（d,1H,J＝5.3Hz）,7.95（s,1H）,7.97
（d,1H,J＝8.9Hz）,10.34（br,1H）． 参考例５ ９−アミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］
ベンゾチエピン−10−オン 参考例４で得られた９−アセトアミド−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（0.74g,2.5mmol）を、メタノール（15ml）および濃塩
酸（15ml）の混合溶媒中、１時間加熱還流した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチル
（25ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有
機層を減圧下濃縮することにより、９−アミノ−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを黄色固体として得た（0.6g,99％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.92（s,2H）,5.70（br,1H）,6.
63（d,1H,J＝8.2Hz）,6.92（d,1H,J＝5.0Hz）,6.95（d,
1H,J＝8.2Hz）,7.10（t,1H,J＝8.2Hz）,7.51（d,1H,J＝
5.0Hz）． 参考例６ ７−アミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］
ベンゾチエピン−10−オン ９−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンの代わりに参考例
４で得られた７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ
［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンを用い、
参考例５とほぼ同様の方法により、７−アミノ−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを白色固体として得た（収率94％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.98（s,2H）,4.16（br,2H）,6.
63（d,1H,J＝8.6Hz）,6.77（s,1H）,6.93（d,1H,J＝5.0
Hz）,7.52（d,1H,J＝5.0Hz）,8.06（d,1H,J＝8.6Hz）． 参考例７ ９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,
2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン酸（0.79g,5.0mmol）をジメチルアセトアミド
（10ml）に溶解し、−15℃で塩化チオニル（0.36ml,5.0
mmol）を加え、−15〜−５℃で１時間撹拌した。この反
応液に、参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（0.62g,2.5mmol）を加え、室温で一夜撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣を酢酸エチル
（50ml）に溶解し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮
し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5/1）で精製し、さ
らにヘキサンでトリチュレートすることにより、９−
（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンを得た（0.60g,63
％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,
4.22（br,1H）.6.97（d,1H,J＝5.0Hz）,7.43（t,1H,J＝
8.0Hz）,7.51（d,1H,J＝8.0Hz）,7.62（d,1H.J＝5.0H
z）,8.29（d,1H,J＝8.0Hz）,10.62（br,1H）． 参考例８ ５−アセトアミドフタリド ５−アミノフタリド（10g,67.05mmol）をテトラヒド
ロフラン（100ml）に溶解し、トリエチルアミン（18.64
ml,134mmol）を加え、氷冷下、無水酢酸（12.61ml,134m
mol）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した白色固
体を濾取した。得られた固体を水で数回洗浄し、乾燥す
ることにより、５−アセトアミドフタリドを得た（12.4
5g,97％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.09（s,3H）,5.33（s,2H）,
7.54（d,1H,J＝8.2Hz）,7.80（d,1H,J＝8.2Hz）,8.20
（s,1H）,10.25（br,1H）． 参考例９ ３−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸 ４−メトキシフェノール（1.95g,15.7mmol）と28％ナ
トリウムメトキシド（15.7mmol）とを、メタノール（30
ml）中、室温で30分間反応させ、反応終了後、溶媒を留
去して、ナトリウムフェノキシドを得た。得られたナト
リウムフェノキシドと参考例８で得られた５−アセトア
ミドフタリド（3.0g,15.7mmol）とを、キシレン（30m
l）中、14時間加熱還流して反応させた。反応液を水に
注ぎ、エーテル（30ml）で２回洗浄した。水層を1mol/L
塩酸でpH3とし、析出した固体を濾取することにより、
３−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸を得た（2.49g,51％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.06（s,3H）,3.70（s,3H）,
5.30（s,2H）,6.83（d,2H,J＝8.3zH）,6.86（d,2H,J＝
8.3Hz）,7.52（d,1H,J＝8.3Hz）,7.77（d,1H,J＝8.3H
z）,8.17（s,1H）,10.10（br,1H）,12.96（br,1H）． 参考例10 ９−アセトアミド−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン−11−オン ３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフ
ェン−２−カルボン酸の代わりに参考例９で得られる３
−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸を用い、参考例４とほぼ同様の方法によっ
て９−アセトアミド−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン−11−オンを得た（収率87
％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:2.20（s,3H）,3.85（s,3H）,5.1
1（s,2H）,6.98（d,1H,J＝8.9Hz）,7.10（d,1H,J＝8.9H
z）,7.32（d,1H,J＝8.3Hz）,7.61（br,1H）,7.66（s,1
H）,8.09（d,1H,J＝8.3Hz）． 参考例11 ９−アミノ−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ
［b,e］オキセピン−11−オン 参考例10で得られた９−アセトアミド−２−メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オ
ン（0.93g,3.1mmol）を濃塩酸（15ml）およびメタノー
ル（15ml）の混合溶媒中、１時間加熱還流した。反応終
了後、参考例５とほぼ同様の方法により、９−アミノ−
２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセ
ピン−11−オンを得た（収率74％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.85（s,3H）,5.11（s,2H）,5.3
0（br,2H）,6.63（d,1H,J＝8.9Hz）,6.77（s,1H）,6.98
（d,1H,J＝8.9Hz）,7.10（d,1H,J＝8.9Hz）,7.32（d,1
H,J＝8.9Hz）,7.66（s,1H）． 参考例12 （Ｓ）−3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピオン酸（13.0g,82.3mmol）のエタノール溶液（60
ml）に（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミン（9.97g,
82.3mmol）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。そ
の後、減圧下濃縮することにより、白色結晶の塩を得
た。この塩を用い、10％ブタノール／トルエン溶液（60
ml）から再結晶を６回繰り返すことにより、Ｓ−体の3,
3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピオン酸のフェネチルアミン塩｛（S,S）塩｝（3.85g,1
3.8mmol,97％e.e.）を得た。なお、光学純度は、1H−NM
Rで決定した。得られた｛（S,S）｝塩を2mol/L塩酸に溶
解し、ジエチルエーテルを加え、室温で１時間撹拌し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧
下濃縮することにより、（Ｓ）−3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を白色結晶
として得た（2.13g,13.5mmol,S−体を32％回収）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.65（s,3H）． 参考例13 （Ｒ）−3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸 （Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンの代わりに
（Ｒ）−（−）−１−フェネチルアミンを用い、参考例
12とほぼ同様の方法により、（Ｒ）−3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得
た。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.65（s,3H）． 参考例14 （Ｓ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン 参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（0.56
g,2.26mmol）と参考例12で得られた（Ｓ）−3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（0.72g,4.52mmol）とを用い、参考例７とほぼ同様の方
法により、（Ｓ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを得た（0.87g,99％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,4.1
6（br,1H）,6.98（d,1H,J＝5.3Hz）,7.43（t,1H,J＝7.9
Hz）,7.52（d,1H,J＝7.9Hz）,7.62（d,1H,J＝5.3Hz）,
8.28（d,1H,J＝7.9Hz）,10.72（br.1H）． 参考例15 （Ｒ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン 参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（0.37
g,1.49mmol）と参考例13で得られた（Ｒ）−3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（0.47g,2.97mmol）を用い、参考例７とほぼ同様の方法
により、（Ｒ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジ
ヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−
オンを得た（0.57g,98％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,4.1
6（br,1H）,6.97（d,1H,J＝5.0Hz）,7.43（t,1H,J＝7.9
Hz）,7.52（d,1H,J＝7.9Hz）,7.62（d,1H,J＝5.0Hz）,
8.28（d,1H,J＝7.9Hz）,10.72（br.1H）． 参考例16 ２−（３−メトキシフェニルチオメチル）−６−ニトロ
安息香酸メチルエステル ３−メトキシチオフェノール（0.54g,0.48mmol）とトリ
エチルアミン（0.43ml,0.59mmol）のジクロロメタン（3
0ml）溶液に、氷冷下、２−ブロモメチル−６−ニトロ
安息香酸メチルエステル（1.45g,5.3mmol）をゆっくり
加え、３時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減
圧下濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝7/1）で精製す
ることにより、２−（３−メトキシフェニルチオメチ
ル）−６−ニトロ安息香酸メチルエステルを得た（1.29
g,99％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.74（s,3H）,3.92（s,3H）,4.2
0（s,2H）,6.76（ddd,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz,1.0Hz）,6.80
（t,1H,J＝2.0Hz）,6.86（ddd,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz,1.0H
z）,7.17（t,1H,J＝7.9Hz）,7.44（d,1H,J＝7.9Hz）,7.
56（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0Hz）,7.97（dd,1H,J＝7.9Hz,1.
0Hz）． 参考例17 ２−（３−メトキシフェニルチオメチル）−６−ニトロ
安息香酸 参考例16で得られた２−（３−メトキシフェニルチオメ
チル）−６−ニトロ安息香酸メチルエステル（0.96g,2.
88mmol）をメタノール（10ml）に溶解し、4mol/L水酸化
ナトリウム水溶液（10ml）を加えて２時間加熱還流し
た。反応後、反応液を濃縮し、1mol/L塩酸水溶液でpHを
３に調整して析出する２−（３−メトキシフェニルチオ
メチル）−６−ニトロ安息香酸を白色固体として得た
（0.85,92％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:3.71（s,3H）,4.38（s,2H）,
6.75−6.80（m,1H）,6.85−6.92（m,2H）,7.20（t,1H,J
＝7.6Hz）,7.59（t,1H,J＝7.9Hz）,7.75（d,1H,J＝7.9H
z）,7.97（d,1H,J＝7.9Hz）,14.01（br,1H）． 参考例18 ３−メトキシ−10−ニトロ−6,11−ジヒドロジベンゾ
［b,e］チエピン−11−オン 参考例17で得られた２−（３−メトキシフェニルチオメ
チル）−６−ニトロ安息香酸（0.92g,2.88mmol）を塩化
メチレン（30ml）に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸（0.
81ml,5.76mmol）を加え、室温にて２時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ボロントリフルオリド・エーテラート
（0.13ml,1.06mmol）を加えて１時間反応した。反応終
了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥
剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝6/1）で精製することにより、３−メトキシ−1
0−ニトロ−6,11−ジヒドロベンゾ［b,e］チエピン−11
−オンを得た（0.40g,46％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:3.84（s,3H）,4.07（s,2H）,6.7
5（d,1H,J＝2.3Hz）,6.91（dd,1H,J＝8.9Hz,2.0Hz）,7.
50−7.54（m,2H）,7.92（dd,1H,J＝5.9Hz,3.6Hz）,7.98
（d,1H,J＝8.9Hz）． 実施例１−１ 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−１） 参考例７で得られる９−（3,3,3−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（0.3g,0.77mmol）をジクロロメタン（30ml）に
溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（0.67g,3.5当
量）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応
液を５％亜硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下
濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製
し、さらにイソプロピルエーテルでトリチュレートする
ことにより、化合物１−１を得た（0.21g,64％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.74（s,3H）,4.68（s,2H）,7.0
3（d,1H,J＝5.1Hz）,7.74（d,1H,J＝5.1Hz）,7.76（d,1
H,J＝8.3Hz）,7.97−8.03（m,2H）,8.67（d,1H,J＝8.3H
z）,10.80（br,1H）． 以下の実施例１−２から実施例１−24、実施例１−26
から実施例１−47、実施例１−53から実施例１−55、実
施例２−１から実施例２−12及び実施例３−１から実施
例３−32においては、９−（3,3,3−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オンの代わりに相当する三環系ベンゾチエピン誘導
体を用いる以外は、実施例１−１とほぼ同様の方法によ
り目的化合物を得た。実施例１−51、１−52、２−10に
おいては、３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オンの
代わりに相当する三環性ベンゾチエピン誘導体を用いる
以外は実施例１−１とほぼ同様の方法により目的化合物
を得た。 実施例１−２ 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−２）（収率68％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.62（s,3H）,5.27（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.0Hz）,7.57（br,1H）,8.08−8.09（m,
2H）,8.26（d,1H,J＝7.9Hz）,8.73（s,1H）,10.81（br,
1H）． 実施例１−３ 5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−
３）（収率90％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.74（s,3H）,4.04（br,1H）,4.
81（s,2H）,7.48−7.63（m,2H）,7.71（t,1H,J＝8.1H
z）,7.90（d,1H,J＝8.1Hz）,8.05（d,1H,J＝8.1Hz）,8.
46（d,1H,J＝8.1Hz）,9.76（br,1H）． 実施例１−４ 5,5−ジオキソ−３−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−
４）（収率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.62（s,3H）,5.28（s,2H）,
7.50−7.66（m,3H）,7.91（d,1H,J＝8.3Hz）,7.96（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.22（d,1H,J＝8.3Hz）,8.65（s,1H）,1
0.69（br,1H）． 実施例１−５ 9,9−ジオキソ−５−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−５）（収率70％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.54（s,3H）,5.45（s,2H）,
7.33（d,1H,J＝5.3Hz）,7.59（d,1H,J＝5.3Hz）,7.72
（br,1H）,7.82−7.88（m,2H）,8.15（d,1H,J＝7.1H
z）,10.61（br,1H）． 実施例１−６ 9,9−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−４−オ
ン（化合物１−６）（収率72％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,5.52（s,2H）,
7.56−7.64（m,3H）,7.97（d,1H,J＝8.2Hz）,8.24（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.69（s,1H）,10.80（br,1H）． 実施例１−７ 9,9−ジオキソ−５−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−７）（収率80％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.58（s,3H）,5.38（s,2H）,
6.83（d,1H,J＝2.0Hz）,7.79（d,1H,J＝2.0Hz）,7.83−
7.93（m,2H）,8.42（d,1H,J＝7.9Hz）,10.88（br,1
H）． 実施例１−８ 9,9−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−８）（収率73％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.62（s,3H）,5.46（s,2H）,
6.96（d,1H,J＝2.0Hz）,7.82（d,1H,J＝2.0Hz）,7.98
（d,1H,J＝8.3Hz）,8.27（d,1H,J＝8.3Hz）,8.76（s,1
H）,10.78（br,1H）． 実施例１−９ 5,5−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−９）（収率67％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,5.20（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.0Hz）,7.55（br,1H）,8.03（d,1H,J＝
5.0Hz）,8.29（dd,1H,J＝8.6Hz,2.3Hz）,8.51（d,1H,J
＝2.3Hz）,10.67（br,1H）． 実施例１−10 5,5−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−10）（収率80％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.57（s,3H）,3.93（br,1H）,4.
83（s,2H）,7.00（d,1H,J＝5.0Hz）,7.66−7.79（m,3
H）,8.91（dd,1H,J＝8.6Hz,1.3Hz）,11.41（br,1H）． 実施例１−11 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−11）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.57（s,3H）,5.11（s,2H）,
6.79（s,1H）,7.79−7.97（m,3H）,8.14（s,1H），エ8.
50（d,1H,J＝4.5Hz）,11.11（br,1H）． 実施例１−12 5,5−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−12）（収率53％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,5.07（s,2H）,
6.80（d,1H,J＝1.7Hz）,7.54（br,1H）,8.05（d,1H,J＝
1.7Hz）,8.12（d,1H,J＝8.6Hz）,8.29（d,1H,J＝8.6H
z）,8.53（s,1H）,10.67（br,1H）． 実施例１−13 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−13）（収率87％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.63（s,3H）,5.02（s,2H）,
6.78（d,1H,J＝1.7Hz）,7.46（br,1H）,8.02（d,1H,J＝
1.7Hz）,8.28（dd,1H,J＝8.4Hz,2.2Hz）,8.76（d,1H,J
＝2.2Hz）,10.72（br,1H）． 実施例１−14 10,10−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−14）（収率55％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.51（s,3H）,5.38（d,1H,J
＝18.2Hz）,5.45（d,1H,J＝18.2Hz）,7.55−7.67（m,2
H）,7.75−7.93（m,3H）,8.10（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3H
z）,8.78（dd,1H,J＝4.6Hz,1.3Hz）,10.60（br,1H）． 実施例１−15 10,10−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−15）（収率40％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.69（s,3H）,5.03（s,2H）,7.0
5（s,1H）,7.49（dd,1H,J＝7.9Hz,4.6Hz）,8.04−8.12
（m,3H）,8.46（dd,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.76（dd,1H,
J＝4.6Hz,1.6Hz）,9.47（br,1H）． 実施例１−16 10,10−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−16）（収率48％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,5.47（s,2H）,
7.58（s,1H）,7.63（dd,1H,J＝7.9Hz,4.9Hz）,7.98（d,
1H,J＝8.6Hz）,8.24（dd,1H,J＝8.6Hz,2.1Hz）,8.36（d
d,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.65（d,1H,J＝2.1Hz）,8.80
（dd,1H,J＝4.9Hz,1.6Hz）,10.79（br,1H）． 実施例１−17 6,6−ジオキソ−10−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジヒ
ドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−
オン（化合物１−17）（収率62％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.60（s,3H）,5.44（s,2H）,
7.73（dd,1H,J＝7.9Hz,4.6Hz）,7.85（s,1H）,7.86−7.
96（m,3H）,8.24（dd,1H,J＝6.6Hz,3.0Hz）,8.81（dd,1
H,J＝4.6Hz,1.6Hz）,10.40（br,1H）． 実施例１−18 10,10−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｃ］ピリジン−５
−オン（化合物１−18）（収率39％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.73（s,3H）,4.82（s,2H）,7.7
6（t,1H,J＝8.1Hz）,7.83（d,1H,J＝5.1Hz）,7.94（dd,
1H,J＝8.1Hz,1.0Hz）,8.40（dd,1H,J＝8.1Hz,1.0Hz）,
8.60（s,1H）,8.79（d,1H,J＝5.1Hz）,9.76（br,1H）． 実施例１−19 5,5−ジオキソ−７−フルオロ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−19）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.53（s,3H）,5.21（s,2H）,
7.53−7.64（m,3H）,7.72（br,1H）,7.79−7.86（m,2
H）,7.99（d,1H,J＝8.6Hz）,10.40（br,1H）． 実施例１−20 5,5−ジオキソ−７−フルオロ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−20）（収率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.59（s,3H）,5.20（s,2H）,
7.50−7.61（m,2H）,7.72（d,1H,J＝8.3Hz）,8.01（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.15（d,1H,J＝8.3Hz）,8.60（s,1H）． 実施例１−21 5,5−ジオキソ−９−フルオロ−（3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−21）（収率100％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.51（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.43−7.58（m,3H）,7.64（br,1H）,7.80−7.91（m,3
H）,10.56（br,1H）． 実施例１−22 5,5−ジオキソ−９−フルオロ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−22）（収率72％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.53（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.47−7.61（m,3H）,7.92（d,1H,J＝8.7Hz）,8.14（dd,
1H,J＝8.7Hz,2.3Hz）,8.57（d,1H,J＝2.3Hz）,10.72（b
r,1H）． 実施例１−23 5,5−ジオキソ−８−メチル−１−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−23）（収率77％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.73（s,3H）,2.41（s,3H）,3.9
0（brs,1H）,4.76（s,2H）,7.04（s,1H）,7.31（d,1H,J
＝8.3Hz）,7.70（t,1H,J＝7.9Hz）,7.89（d,1H,J＝7.9H
z）,7.98（d,1H,J＝8.3Hz）,8.46（d,1H,J＝7.9Hz）,9.
77（br,1H） 実施例１−24 5,5−ジオキソ−８−メトキシ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−24）（収率46％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.74（s,3H）,3.89（s,3H）,4.7
5（s,2H）,6.70（d,2H,J＝2.3Hz）,7.00（dd,1H,J＝8.3
Hz,2.3Hz）,7.70（t,1H,J＝7.9Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9
Hz）,8.12（d,1H,J＝8.9Hz）,8.47（d,1H,J＝7.9Hz）,
9.82（br,1H） 実施例１−25 （Ｓ）−（＋）−5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−25） 参考例14で得られる（Ｓ）−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（1.07g,2.26mmol）をジクロロメタ
ン（40ml）に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸
（1.95g,3.5当量）を加え、室温で３時間撹拌した。反
応終了後、反応液を５％亜硫酸ナトリウム水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、
有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
3/1）で精製し、さらにイソプロピルエーテルでトリチ
ュレートすることにより、化合物１−25を得た（0.71g,
75％）。 m.p.（融点）:254−256℃ ［α］D 20＋32.2゜（ｃ＝0.10,CH3OH）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.57（s,3H）,5.21（s,2H）,
7.19（d,1H,J＝5.0Hz）,7.78（br,1H）,7.83−7.91（m,
2H）,8.05（d,1H,J＝5.0Hz）,8.41（d,1H,J＝7.2Hz）,1
0.88（br,1H）． 実施例１−26 （Ｒ）−（−）−5,5−ジオキソ−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−26）（収率76％） m.p.（融点）:254−256℃ ［α］D 20−38.2゜（ｃ＝0.10,CH3OH）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.56（s,3H）,5.23（s,2H）,
7.18（d,1H,J＝5.1Hz）,7.79（br,1H）,7.83−7.91（m,
2H）,8.07（d,1H,J＝5.1Hz）,8.39（d,1H,J＝7.0Hz）,1
0.87（br,1H）． 実施例１−27 5,5−ジオキソ−８−ヒドロキシ−１−（3,3,3−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オ
ン（化合物１−27）（収率36％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.54（s,3H）,5.20（s,2H）,
6.76（d,1H,J＝2.0Hz）,6.91（dd,1H,J＝8.6Hz,2.0H
z）,7.77−7.83（m,4H）,8.19（dd,1H,J＝5.6Hz,3.3H
z）,10.25（brs,1H） 実施例１−28 5,5−ジオキソ−６−メトキシ−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−28）（収率79％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.55（s,3H）,3.94（s,3H）,
5.13（s,2H）,7.11（d,1H,J＝5.0Hz）,7.50（d,1H,J＝
9.2Hz）,7.68（br,1H）,7.95（d,1H,J＝5.0Hz）,8.17
（d,1H,J＝9.2Hz）,10.18（br,1H）． 実施例１−29 5,5−ジオキソ−６−メチル−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−29）（収率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.56（s,3H）,2.73（s,3H）,
5.21（s,2H）,7.12（d,1H,J＝5.1Hz）,7.59（d,1H,J＝
8.6Hz）,7.75（br,1H）,7.97（d,1H,J＝5.1Hz）,8.20
（d,1H,J＝8.6Hz）,10.37（br,1H）． 実施例１−30 ８−クロロ−5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−30）（収率65％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.81（s,3H）,3.75（br,1H）,4.
73（s,2H）,7.06（d,1H,J＝5.0Hz）,7.76（d,1H,J＝5.0
Hz）,8.23（s,1H）,9.31（s,1H）,9.46（br,1H）． 実施例１−31 5,5−ジオキソ−８−メチル−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−31）（収率84％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.55（s,3H）,2.34（s,3H）,
4.99（d,1H,J＝17.8Hz）,5.08（d,1H,J＝17.8Hz）,7.12
（d,1H,J＝5.1Hz）,7.38（br,1H）,7.70（d,1H,J＝7.9H
z）,7.89（d,1H,J＝5.1Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9Hz）,9.
92（br,1H）． 実施例１−32 5,5−ジオキソ−８−メチル−７−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−32）（収率96％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.64（s,3H）,2.09（s,3H）,
5.21（s,2H）,7.23（d,1H,J＝5.0Hz）,7.71（br,1H）,
7.97（s,1H）,8.04（d,1H,J＝5.0Hz）,8.43（s,1H）,9.
89（br,1H）． 実施例１−33 ６−クロロ−5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−33）（収率90％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.55（s,3H）,5.30（s,2H）,
7.14（d,1H,J＝5.0Hz）,7.80（br,1H）,7.81（d,1H,J＝
8.9Hz）,8.00（d,1H,J＝5.0Hz）,8.28（d,1H,J＝8.9H
z）,10.43（br,1H）． 実施例１−34 5,5−ジオキソ−８−メトキシ−７−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−34）（収率26％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.63（s,3H）,4.08（s,3H）,
5.27（s,2H）,7.25（d,1H,J＝5.3Hz）,7.68（br,1H）,
8.08（s,1H）,8.12（d,1H,J＝5.3Hz）,9.02（s,1H）,9.
78（br,1H）． 実施例１−35 5,5−ジオキソ−６−フルオロ−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−35）（収率76％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.58（s,3H）,5.25（s,2H）,
7.15（d,1H,J＝5.1Hz）,7.57（t,1H,J＝9.6Hz）,7.67
（br,1H）,7.93（d,1H,J＝5.1Hz）,8.37（dd,1H,J＝9.6
Hz,4.3Hz）,10.50（br,1H）． 実施例１−36 ８−アミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−36）（収率75％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.55（s,3H）,5.00−5.15
（m,2H）,6.35−6.45（m,3H）,6.63（dd,1H,J＝8.6Hz,
2.0Hz）,7.70−7.83（m,4H）,8.33（dd,1H,J＝6.6Hz,3.
3Hz）,10.29（br,1H）． 実施例１−37 ８−エチルアミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルア
ミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11
−オン（化合物１−37）（収率25％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.29（t,3H,J＝7.3Hz）,1.72
（s,3H）,3.25（q,2H,J＝7.3Hz）,4.21（br,1H）,4.67
（s,1H）,6.35（d,1H,J＝2.0Hz）,6.67（dd,1H,J＝8.9H
z,2.0Hz）,7.65（t,1H,J＝8.2Hz）,7.87（dd,1H,J＝8.2
Hz,1.0Hz）,8.04（d,1H,J＝8.9Hz）,8.46（dd,1H,J＝8.
2Hz,1.0Hz）,10.03（br,1H）． 実施例１−38 ８−アセチルアミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−1
1−オン（化合物１−38）（収率62％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.5（s,3H）,2.09（s,3H）,
5.29（s,2H）,7.57（d,1H,J＝2.0Hz）,7.76−7.90（m,5
H）,8.05−8.15（m,1H）,10.30（br,1H）,10.39（br,1
H）． 実施例１−39 ８−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−１−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−39）（収
率98％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.32（s,9H）,1.72（s,3H）,4.7
5（s,2H）,7.39（dd,1H,J＝8.6Hz,2.0Hz）,7.57（br,1
H）,7.69（t,1H,J＝8.3Hz）,7.76（s,1H）,7.89（d,1H,
J＝8.3Hz）,8.02（d,1H,J＝8.6Hz）,8.45（d,1H,J＝8.3
Hz）,9.82（br,1H）． 実施例１−40 5,5−ジオキソ−７−メトキシ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−40）（収率99％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.72（s,3H）,3.89（s,3H）,4.0
3（br,1H）,4.72（s,2H）,7.13（d,1H,J＝8.3Hz）,7.45
（t,1H,J＝8.3Hz）,7.57（d,1H,J＝8.3Hz）,7.68（t,1
H,J＝8.3Hz）,7.88（d,1H,J＝8.3Hz）,8.46（d,1H,J＝
8.3Hz）,9.69（br,1H）． 実施例１−41 5,5−ジオキソ−７−メトキシ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−41）（収率88％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.72（s,3H）,3.90（s,3H）,4.8
9（s,2H）,7.11（dd,1H,J＝8.3Hz,1.6Hz）,7.39−7.50
（m,2H）,7.90（d,1H,J＝8.3Hz）,8.11（dd,1H,J＝8.3H
z,1.6Hz）,8.20（d,1H,J＝1.6Hz）,9.27（br,1H）． 実施例１−42 5,5−ジオキソ−７−イソプロピルオキシ−１−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（化合物１−42）（収率:96％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.36（d,6H,J＝6.0Hz）,1.72
（s,3H）,4.16（br,1H）,4.71（s,2H）,7.11（d,1H,J＝
8.1Hz）,7.42（t,1H,J＝8.1Hz）,7.54（d,1H,J＝8.1H
z）,7.68（t,1H,J＝8.1Hz）,7.87（d,1H,J＝8.1Hz）,8.
46（d,1H,J＝8.1Hz）,9.69（br,1H）． 実施例１−43 5,5−ジオキソ−７−イソプロピルオキシ−３−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（化合物１−43）（収率:92％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.36（d,6H,J＝6.3Hz）,1.70
（s,3H）,4.59−4.67（m,1H）,4.88（s,2H）,7.11（d,1
H,J＝8.3Hz）,7.37−7.48（m,2H）,7.86（d,1H,J＝8.3H
z）,8.05（dd,1H,J＝8.3,2.0Hz）,8.22（d,1H,J＝2.0H
z）,9.28（br,1H）． 実施例１−44 5,5−ジオキソ−10−メトキシ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−44）（収率75％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.61（s,3H）,3.78（s,3H）,
5.08（s,2H）,7.08（d,1H,J＝7.9Hz）,7.13（d,1H,J＝
7.9Hz）,7.45−7.50（m,2H）,7.78（d,1H,J＝7.9Hz）,
8.18（d,1H,J＝7.9Hz）,8.58（s,1H）,10.62（br,1
H）． 実施例１−45 8,10−ジメトキシ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルア
ミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11
−オン（化合物１−45）（収率53％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.74（s,3H）,3.74（s,3H）,3.8
4（s,3H）,4.61（d,1H,J＝15.8Hz）,4.75（d,1H,J＝15.
8Hz）,6.44（d,1H,J＝5.3Hz）,6.45（d,1H,J＝5.3Hz）,
7.69（t,1H,J＝7.9Hz）,7.80（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0H
z）,8.68（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0Hz）,10.50（br,1H）． 実施例１−46 （Ｓ）−5,5−ジオキソ−２−ニトロ−９−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベ
ンゾチエピン−10−オン（化合物１−46）（収率35％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.52（s,3H）,5.34（s,2H）,
7.66（s,1H）,7.88−7.96（m,2H）,7.97−8.04（m,1
H）,8.08（s,1H）,10.90（br,1H）． 実施例１−47 （Ｓ）−5,5−ジオキソ−３−ニトロ−９−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベ
ンゾチエピン−10−オン（化合物１−47）（収率43％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.52（s,3H）,5.43（s,2H）,
7.68（s,1H）,7.83−7.94（m,2H）,7.99−8.07（m,1
H）,9.16（s,1H）,10.79（br,1H）． 実施例１−48 ２−メトキシ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オン（化合物１
−48） 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン酸（0.73g,4.63mmol）をジメチルアセトアミド
（8ml）に溶解し、−15℃で塩化チオニル（0.36ml,4.63
mmol）を加え、−15〜−５℃で１時間撹拌した。この反
応液に、参考例11で得られる９−アミノ−２−メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オ
ン（0.59g,2.32mmol）を加え室温で一夜撹拌した。反応
液を減圧下に濃縮し、得られた油状の残渣を酢酸エチル
（25ml）に溶解し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製し、さらに
イソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより
化合物１−48を得た（収率87％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.75（s,3H）,3.84（s,3H）,4.1
7（br,1H）,5.13（s,2H）,6.98（d,1H,J＝8.9Hz）,7.11
（d,1H,J＝8.9Hz）,7.37（d,1H,J＝7.9Hz）,7.65（s,1
H）,7.82（s,1H）,8.09（d,1H,J＝7.9Hz）,8.61（br,1
H）． 実施例１−49 ３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−4
9） 参考例18で得られる３−メトキシ−10−ニトロ−6,11
−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（0.36
g,1.2mmol）を含水エタノール（20ml）中、還元鉄（0.3
6g）と塩化鉄（III）（40mg）の存在下、２時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を熱時ろ過し、ろ液を減圧
下留去して粗製の10−アミノ−３−メトキシ−6,11−ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（1.2mmol）
を得た。これを精製することなく使用して実施例１−48
とほぼ同様にジメチルアセトアミド（10ml）中、3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
酸（0.38g,2.39mmol）と塩化チオニル（0.36ml,2.39mmo
l）から調製した酸塩化物に加え、室温にて６時間攪拌
した。反応後、実施例１−48の方法に準じて精製し化合
物１−49を得た（0.32g,収率65％）。1 H−NMR（CDCl3） δ:1.69（s,3H）,3.84（s,3H）,3.9
7（d,1H,J＝14.2Hz）,4.04（d,1H,J＝14.2Hz）,4.23（b
r,1H）,6.77（d,1H,J＝2.3Hz）,6.81（dd,1H,J＝8.9,2.
3Hz）,7.08（dd,1H,J＝7.9,0.7Hz）,7.46（t,1H,J＝7.9
Hz）,8.16（dd,1H,J＝7.9,0.7Hz）,8.18（d,1H,J＝8.9H
z）,9.76（br,1H）． 実施例１−50 5,5−ジオキソ−３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−50） 実施例１−49で得られる３−メトキシ−10−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（0.28g,0.68mmol）を使用して実施例１−
１の方法にしたがって化合物１−50を得た（0.32g,収率
99％）。1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.52（s,3H）,3.94（s,3H）,
5.33（s,2H）,7.33−7.45（m,3H）,7.58（t,1H,J＝8.1H
z）,7.61（s,1H）,7.75（d,1H,J＝8.1Hz）,7.84（d,1H,
J＝8.6Hz）,10.25（br,1H）． 実施例１−51 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−5
1）（収率61％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.58（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.44（d,1H,J＝8.6Hz）,7.48（s,1H）,7.82−8.01（m,5
H）,8.39（d,1H,J＝2.3Hz）,10.31（br,1H）． 実施例１−52 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−5
2）（収率61％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.73（s,3H）,7.04（br,1H）,4.
77（s,2H）,7.23（d,1H,J＝8.2Hz）,7.58（t,1H,J＝8.2
Hz）,7.73（dt,1H,J＝7.6Hz,1.3Hz）,7.81（dt,1H,J＝
7.6Hz,1.6Hz）,7.87（dd,1H,J＝7.6Hz,1.6Hz）,8.07（d
d,1H,J＝7.6Hz,1.3Hz）,8.29（d,1H,J＝8.2Hz）,9.93
（br,1H）． 実施例１−53 ８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−1,10,10−トリオキソ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−オン（化合物１−53）（収率18％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.60（s,3H）,5.54（s,2H）,
7.59（s,1H）,7.63（dd,1H,J＝8.2Hz,6.6Hz）,7.84（d
d,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.91（d,1H,J＝8.6Hz）,8.26
（dd,1H,J＝8.6Hz,2.3Hz）,8.63（d,1H,J＝2.3Hz）,8.6
5（dd,1H,J＝6.6Hz,1.0Hz）,10.81（br,1H）． 実施例１−54 ６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−2,10,10−トリオキソ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−オン（化合物１−54）（収率18％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.51（s,3H）,5.31（s,2H）,
7.61（br,1H）,7.65（d,1H,J＝6.9Hz）,7.80−7.87（m,
3H）,8.35（d,1H,J＝1.6Hz）,8.38（dd,1H,J＝6.9Hz,1.
6Hz）,10.72（br,1H）． 実施例１−55 10,10−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−55）（収率５％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.78（s,3H）,5.26（s,2H）,5.8
3（br,1H）,7.41（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.55（dd,1
H,J＝7.9Hz,4.9Hz）,7.74（t,1H,J＝8.2Hz）,8.46（dd,
1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.73（dd,1H,J＝4.9Hz,1.6Hz）,
8.97（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,11.61（br,1H）． 実施例２−１ ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物２−１）（収率91％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.32（s,9H）,4.65（s,2H）,
7.02（d,1H,J＝5.3Hz）,7.69（t,1H,J＝7.6Hz）,7.71
（d,1H,J＝5.3Hz）,7.90（d,1H,J＝7.6Hz）,8.65（d,1
H,J＝7.6Hz）,10.18（br,1H）． 実施例２−２ ７−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物２−２）（収率96％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.27（s,9H）,5.26（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.1Hz）,8.03（d,1H,J＝8.6Hz）,8.06
（d,1H,J＝5.1Hz）,8.27（dd,1H,J＝8.6Hz,2.1Hz）,8.5
2（s,1H）,9.98（br,1H）． 実施例２−３ ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−８−メチル−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−３）（収
率94％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.20（s,9H）,2.31（s,3H）,
5.05（s,2H）,7.10（d,1H,J＝5.0Hz）,7.69（d,1H,J＝
8.6Hz）,7.83（d,1H,J＝8.6Hz）,7.92（d,1H,J＝5.0H
z）,9.92（br,1H）． 実施例２−４ ８−クロロ−９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−５）
（収率99％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.31（s,9H）,4.67（s,2H）,6.9
9（d,1H,J＝5.3Hz）,7.68（d,1H,J＝5.3Hz）,7.76（d,1
H,J＝8.4Hz）,7.96（d,1H,J＝8.4Hz）,8.24（br,1H）． 実施例２−５ ８−クロロ−７−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−５）
（収率99％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.38（s,9H）,4.71（s,2H）,7.0
5（d,1H,J＝5.0Hz）,7.73（d,1H,J＝5.0Hz）,8.21（s,1
H）,8.30（br,1H）,9.35（s,1H）． 実施例２−６ ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−メチル−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−６）（収
率98％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.30（s,9H）,2.77（s,3H）,
4.64（s,2H）,6.97（d,1H,J＝5.1Hz）,7.40（d,1H,J＝
8.7Hz）,7.62（d,1H,J＝5.1Hz）,8.37（d,1H,J＝8.7H
z）,9.50（br,1H）． 実施例２−７ ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−メトキシ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−７）
（収率99％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.29（s,9H）,3.99（s,3H）,
4.69（s,2H）,6.97（d,1H,J＝5.3Hz）,7.21（d,1H,J＝
9.2Hz）,7.60（d,1H,J＝5.3Hz）,8.39（d,1H,J＝9.2H
z）,9.37（br,1H）． 実施例２−８ ３−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−10−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−８）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.25（s,9H）,3.77（s,3H）,
5.12（s,2H）,7.10（d,1H,J＝8.2Hz）,7.13（d,1H,J＝
8.2Hz）,7.48（t,1H,J＝8.2Hz）,7.77（d,1H,J＝8.2H
z）,8.16（dd,1H,J＝8.2Hz,2.0Hz）,8.37（d,1H,J＝2.0
Hz）,9.82（br,1H）． 実施例２−９ １−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−７−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−９）（収率90％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.30（s,9H）,3.89（s,3H）,
4.70（s,2H）,7.12（d,1H,J＝8.2Hz）,7.45（t,1H,J＝
8.2Hz）,7.57（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.63（t,1H,J
＝8.2Hz）,7.79（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,8.47（dd,1
H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,9.02（br,1H）． 実施例２−10 ８−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−１−フルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−10）（収率99％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.30（s,9H）,4.68（s,2H）,
7.34−7.47（m,2H）,7.65（ddd,1H,J＝8.3Hz,8.3Hz,5.0
Hz）,7.72−7.84（m,3H）,8.02（d,1H,J＝8.6Hz）． 実施例２−11 ６−クロロ−９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−11）
（収率85％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.36（s,9H）,4.72（s,2H）,6.9
9（d,1H,J＝5.1Hz）,7.60（d,1H,J＝9.0Hz）,7.64（d,1
H,J＝5.1Hz）,8.48（d,1H,J＝9.0Hz）,9.60（br,1H）． 実施例２−12 ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−フルオロ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−12）
（収率78％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.29（s,9H）,4.77（s,2H）,7.0
1（d,1H,J＝5.1Hz）,7.36（dd,1H,J＝9.9Hz,9.6Hz）,7.
68（d,1H,J＝5.1Hz）,8.51（dd,1H,J＝9.6Hz,4.6Hz）,
9.60（br,1H）． 実施例３−１ ９−アセトアミド−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化
合物３−１）（収率91％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.02（s,3H）,5.15（s,2H）,
7.13（d,1H,J＝5.0Hz）,7.76（d,1H,J＝7.9Hz）,7.78−
7.87（m,2H）,7.96（d,1H,J＝5.0Hz）,10.20（br,1
H）． 実施例３−２ １−アセトアミド−5,5−ジオキソ−７−フルオロ−6,1
1−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合
物３−２）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.98（s,3H）,5.15（s,2H）,
7.46−7.68（m,4H）,7.73−7.85（m,2H）,10.27（br,1
H）． 実施例３−３ ３−アセトアミド−5,5−ジオキソ−７−フルオロ−6,1
1−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合
物３−３）（収率75％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.98（s,3H）,5.25（s,2H）,7.4
9−7.59（m,2H）,7.87−8.02（m,3H）,8.35（s,1H）,1
0.67（br,1H）． 実施例３−４ 5,5−ジオキソ−９−トリフルオロアセチルアミノ−4,1
0−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−
10−オン（化合物３−４）（収率65％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:4.65（s,2H）,7.02（d,1H,J
＝5.0Hz）,7.66−7.72（m,2H）,7.91（dd,1H,J＝7.9Hz,
1.2Hz）,8.66（dd,1H,J＝7.9Hz,1.2Hz）,10.19（br,1
H）． 実施例３−５ 5,5−ジオキソ−７−トリフルオロアセチルアミノ−4,1
0−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−
10−オン（化合物３−５）（収率64％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.30（s,2H）,7.25（d,1H,J
＝5.1Hz）,8.09（d,1H,J＝5.1Hz）,8.13（d,1H,J＝8.6H
z）,8.25（d,1H,J＝8.6Hz）,8.52（s,1H）,11.95（br,1
H）． 実施例３−６ 5,5−ジオキソ−９−エトキシカルボニルアミノ−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（化合物３−６）（収率69％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.21（t,3H,J＝7.3Hz）,4.07
（q,2H,J＝7.3Hz）,5.18（s,2H）,7.15（d,1H,J＝5.0H
z）,7.33−7.93（m,3H）,8.02（d,1H,J＝5.0Hz）,9.71
（br,1H）． 実施例３−７ 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシアセチルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−７）（収率83％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:4.00（d,1H,J＝5.6Hz）,5.17
（s,2H）,6.20（t,1H,J＝5.6Hz）,7.19（d,1H,J＝5.0H
z）,7.79−7.90（m,2H）,8.03（d,1H,J＝9.0Hz）,8.66
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,10.67（br,1H）． 実施例３−８ 5,5−ジオキソ−９−（２−クロロアセチルアミノ）−
4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピ
ン−10−オン（化合物３−８）（収率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:4.29（s,2H）,5.16（s,2H）,
7.16（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82（t,1H,J＝7.9Hz）,7.91
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,7.99（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
6（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,10.54（br,1H）． 実施例３−９ 5,5−ジオキソ−９−（２−テトラヒドロフロイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−９）（収率86％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.80−2.05（m,3H）,2.15−
2.28（m,1H）,3.92（dd,1H,J＝7.9Hz,6.9Hz）,4.05（d
d,1H,J＝12.8Hz,6.9Hz）,4.44（dd,1H,J＝8.4Hz,4.4H
z）,5.16（d,1H,J＝17.8Hz）,5.24（d,1H,J＝17.8Hz）,
7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.80−7.85（m,2H）,8.05（d,1
H,J＝5.0Hz）,8.40（d,1H,J＝9.5Hz）,10.49（br,1
H）． 実施例３−10 5,5−ジオキソ−９−（３−テトラヒドロフロイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−10）（収率89％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.00−2.08（m,2H）,3.09−
3.20（m,1H）,3.65−3.75（m,3H）,3.90（t,1H,J＝8.2H
z）,5.14（s,2H）,7.13（d,1H,J＝5.0Hz）,7.70（dd,1
H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,7.78（t,1H,J＝7.9Hz）,7.86（dd,
1H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,7.95（d,1H,J＝5.0Hz）,10.37（b
r,1H）． 実施例３−11 ９−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−11）（収
率93％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.96（s,6H）,5.18（s,2H）,
7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.84（t,1H,J＝7.9Hz）,7.90
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,8.00（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
5（d,1H,J＝7.9Hz）,10.43（br,1H）． 実施例３−12 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−12）
（収率72％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.32（s,6H）,5.21（s,2H）,
6.04（br,1H）,7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82−7.84（m,
2H）,8.51（d,1H,J＝9.5Hz）,10.71（br,1H）． 実施例３−13 5,5−ジオキソ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパノイルアミノ）−８−メトキシ−6,11−ジヒドロベ
ンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物３−13）（収
率88％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.29（s,6H）,3.85（s,3H）,
5.25（s,2H）,6.03（s,1H）,6.99（d,1H,J＝2.6Hz）,7.
14（dd,1H,J＝8.9Hz,2.6Hz）,7.70−7.80（m,2H）,7.90
（d,1H,J＝8.9Hz）,8.28（dd,1H,J＝7.6Hz,1.7Hz）,10.
06（br,1H）． 実施例３−14 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−14）（収
率58％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:0.78（t,3H,J＝7.3Hz）,1.31
（s,3H）,1.51（dt,1H,J＝14.2Hz,7.3Hz）,1.71（dt,1
H,J＝14.3Hz,7.3Hz）,5.21（s,2H）,5.85（br,1H）,7.1
8（d,1H,J＝5.1Hz）,7.80−7.87（m,2H）,8.06（d,1H,J
＝5.1Hz）,8.51（d,1H,J＝8.6Hz）,10.69（br,1H）． 実施例３−15 5,5−ジオキソ−９−（１−ヒドロキシシクロプロパン
カルボニルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−15）
（収率41％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.00−1.08（m,2H）,1.11−
1.18（m,2H）,5.19（s,2H）,6.82（br,1H）,7.19（d,1
H,J＝5.0Hz）,7.82−7.88（m,2H）,8.05（d,1H,J＝5.0H
z）,8.57（d,1H,J＝7.9Hz）,10.71（br,1H）． 実施例３−16 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−３−メチルブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−16）（収
率99％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:0.77（d,3H,J＝6.6Hz）,0.97
（d,3H,J＝6.6Hz）,1.98−2.05（m,1H）,3.91（br,1
H）,5.18（s,2H）,6.12（br,1H）,7.18（d,1H,J＝5.0H
z）,7.78−7.83（m,2H）,8.03（d,1H,J＝8.6Hz）,8.56
（d,1H,J＝8.6Hz）,10.61（br,1H）． 実施例３−17 ９−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチルア
ミノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−17）
（収率97％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.15−1.50（m,5H）,1.65−
1.85（m,5H）,2.98−3.18（m,1H）,4.11−4.16（m,1
H）,4.67（s,2H）,7.01（d,1H,J＝5.0Hz）,7.65−7.74
（m,2H）,7.93（d,1H,J＝8.2Hz）,10.61（br,1H）． 実施例３−18 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフ
ルオロ−３−メチルブタノイルアミノ）−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物３−18）（収率99％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.41（s,3H）,2.54（d,1H,J
＝14.3Hz）,2.70（d,1H,J＝14.3Hz）,5.19（s,2H）,6.4
1（br,1H）,7.15（d,1H,J＝5.0Hz）,7.78−7.87（m,2
H）,7.98（dd,1H,J＝7.8Hz,1.8Hz）,8.02（d,1H,J＝5.0
Hz）,10.31（br,1H）． 実施例３−19 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフ
ルオロ−３−トリフルオロメチルブタノイルアミノ）−
4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピ
ン−10−オン（化合物３−19）（収率80％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:3.02（s,2H）,5.11（s,2H）,
7.16（d,1H,J＝5.0Hz）,7.81（t,1H,J＝7.9Hz）,7.93
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,7.96（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
0（d,1H,J＝7.9Hz）,8.35（br,1H）,10.52（br,1H）． 実施例３−20 ９−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−20）（収
率75％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:1.43（s,6H）,4.63（s,2H）,
7.01（d,1H,J＝5.0Hz）,7.65−7.72（m,2H）,7.91（dd,
1H,J＝7.7Hz,1.2Hz）,8.67（dd,1H,J＝7.7Hz,1.2Hz）,1
1.50（br,1H）． 実施例３−21 5,5−ジオキソ−９−（２−フロイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オン（化合物３−21）（収率76％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.20（s,2H）,6.71（dd,1H,J
＝3.3Hz,1.7Hz）,7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.30（d,1H,J
＝3.3Hz）,7.85（t,1H,J＝7.9Hz）,7.91（d,1H,J＝7.9H
z）,7.98（d,1H,J＝1.0Hz）,8.02（d,1H,J＝5.0Hz）,8.
28（d,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz）,10.74（br,1H）． 実施例３−22 5,5−ジオキソ−９−（３−フロイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オン（化合物３−22）（収率83％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.17（s,2H）,6.89（d,1H,J
＝2.0Hz）,7.15（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77（d,1H,J＝2.0H
z）,7.80−7.98（m,4H）,8.32（s,1H）,10.44（br,1
H）． 実施例３−23 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−23）（収
率67％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.12（d,1H,J＝4.0Hz）,5.18
（d,1H,J＝18.3Hz）,5.28（d,1H,J＝18.3Hz）,6.92（d,
1H,J＝4.0Hz）,7.19（d,1H,J＝5.0Hz）,7.24−7.35（m,
3H）,7.43（d,2H,J＝7.6Hz）,7.82−7.87（m,2H）,8.12
（d,1H,J＝5.0Hz）,8.44（dd,1H,J＝9.2Hz,3.6Hz）,10.
78（br,1H）． 実施例３−24 ９−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）
−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−24）（収
率81％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:5.21（s,2H）,6.04（br,1
H）,7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82−7.84（m,2H）,8.51
（d,1H,J＝9.5Hz）,10.71（br,1H）． 実施例３−25 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ル）カルボニルアミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−25）
（収率84％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:4.68（s,2H）,7.02（d,1H,J
＝5.0Hz）,7.36（dd,1H,J＝8.3Hz,1.3Hz）,7.45（dd,1
H,J＝8.3Hz,4.3Hz）,7.70（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77（t,1
H,J＝8.3Hz）,8.01（dd,1H,J＝8.3Hz,1.5Hz）,8.32（d
d,1H,J＝4.3Hz,1.3Hz）,8.79（dd,1H,J＝8.3Hz）,1.5H
z）,11.48（br,1H）,11.96（br,1H）． 実施例３−26 ９−（3,3−ジメチルウレイド）−5,5−ジオキソ−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（化合物３−26）（収率77％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:2.93（s,6H）,5.20（s,2H）,
7.14（d,1H,J＝5.3Hz）,7.69−7.78（m,2H）,8.03（d,1
H,J＝5.3Hz）,8.08（dd,1H,J＝7.6Hz,2.3Hz）,9.23（b
r,1H）． 実施例３−27 5,5−ジオキソ−９−（４−モルホリノカルボニルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−27）（収率65％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:3.40（t,4H,J＝4.5Hz）,3.64
（t,4H,J＝4.5Hz）,5.17（s,2H）,7.12（d,1H,J＝5.0H
z）,7.72−7.74（m,2H）,7.79−7.83（m,1H）,7.99（d,
1H,J＝5.0Hz）,9.28（br,1H）． 実施例３−28 5,5−ジオキソ−９−（３−（1,2,2−トリメチルプロピ
ル）ウレイド）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−28）（収
率32％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:0.89（s,9H）,1.03（d,3H,J
＝6.6Hz）,3.53−3.61（m,1H）,5.00（s,2H）,7.14（b
r,1H）,7.15（d,1H,J＝5.2Hz）,7.63（t,1H,J＝7.6H
z）,7.90（d,1H,J＝5.2Hz）,8.32（dd,1H,J＝7.6Hz,1.7
Hz）． 実施例３−29 5,5−ジオキソ−９−（３−（２−ヒドロキシエチル）
３−メチルウレイド）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−29）
（収率38％）1 H−NMR（CDCl3） δ:3.15（s,3H）,3.58（t,2H,J＝5.
0Hz）,3.85（t,2H,J＝5.0Hz）,4.65（s,2H）,7.01（d,1
H,J＝5.0Hz）,7.65（t,1H,J＝7.9Hz）,7.70（d,1H,J＝
5.0Hz）,7.85（d,1H,J＝7.9Hz）,8.55（d,1H,J＝7.9H
z）,9.83（br,1H）． 実施例３−30 5,5−ジオキソ−６−（2,2−ジメチルプロピルオキシカ
ルボニルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−30）（収
率73％）1 H−NMR（CDCl3） δ:1.54（s,9H）,4.79（s,2H）,6.9
8（d,1H,J＝5.3Hz）,7.47（d,1H,J＝8.0Hz）,7.61−7.6
7（m,2H）,8.69（d,1H,J＝8.0Hz）,9.82（br,1H）． 実施例３−31 5,5−ジオキソ−９−（２−エチル−２−ヒドロキシブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−30）（収
率64％）1 H−NMR（DMSO−d6） δ:0.80（t,6H,J＝7.6Hz）,1.47
−1.61（m,2H）,1.68−1.81（m,2H）,5.16（s,2H）,5.5
2（br,1H）,7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77−7.84（m,2
H）,8.01（d,1H,J＝5.0Hz）,8.52（dd,1H,J＝8.3Hz,2.3
Hz）,10.66（br,1H）． 実施例３−32 5,5−ジオキソ−９−（３−メトキシプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−32）（収率:94％）1 H−NMR（CDCl3） δ:2.68（t,2H,J＝5.6Hz）,3.51
（s,3H）,3.71（t,2H,J＝5.6Hz）,4.64（s,2H）,7.01
（d,1H,J＝5.1Hz）,7.68（t,1H,J＝7.9Hz）,7.70（d,1
H,J＝5.1Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9Hz）,8.65（d,1H,J＝
7.9Hz）,10.20（br,1H）． 製剤例１（錠剤） 常法により、次の組成からなる錠剤を作成した。 化合物１−25 5mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素 微量 製剤例２（散剤） 常法により、次の組成からなる散剤を作成した。 化合物１−１ 5mg 乳糖 280mg 製剤例３（シロップ剤） 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成し
た。 化合物１−25 5mg 精製白糖 40g ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル 40mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 10mg ストロベリーフレーバー 0.1cc これに水を加えて全量を100ccとする。 産業上の利用可能性 本発明により、頻尿・尿失禁治療薬として有用な新規
な三環式化合物を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 333/12 Ｃ０７Ｄ 333/12 495/04 495/04 (72)発明者 唐沢 啓 静岡県駿東郡長泉町納米里378―６ (72)発明者 熊澤 利昭 静岡県駿東郡長泉町下土狩1194―83 審査官 瀬下 浩一 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 313/12 A61K 31/38 A61K 31/4365 A61P 13/00 C07D 333/06 C07D 333/12 C07D 495/04 ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R1は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲ
ンを表し、 X1−X2−X3は、CR5＝CR6−CR7＝CR8（式中、R5、R6、R7
およびR8は、同一または異なって水素、置換もしくは非
置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換
の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級モノアルキル
置換アミノ、低級ジアルキル置換アミノ、置換もしくは
非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表
す）、Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR5−CR6−CR7（式中、R5、R6およ
びR7は前記と同義であり、ｍは０または１を表わす）、
CR5＝CR6−Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR7（式中、R5、R6、R7および
ｍは前記と同義である）、CR5＝CR6−CR7＝Ｎ（Ｏ）ｍ
（式中、R5、R6、R7およびｍは前記と同義である）、CR
5＝CR6−Ｏ（式中、R5およびR6は前記と同義である）、
CR5＝CR6−Ｓ（式中、R5およびR6は前記と同義であ
る）、Ｏ−CR7＝CR8（式中、R7およびR8は前記と同義で
ある）、Ｓ−CR7＝CR8（式中、R7およびR8は前記と同義
である）またはＯ−CR7＝Ｎ（式中、R7は前記と同義で
ある）を表し、 R2が水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も
しくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置換も
しくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、置換もし
くは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ル、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もし
くは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂
環式複素環基、置換もしくは非置換のＮ−置換の複素環
基または （式中、ｎは０または１であり、R3およびR4は、同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルま
たはトリフルオロメチルを表すか、R3およびR4が一緒に
なって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキ
シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまた
はハロゲンを表す）を表すときに、 Ｙは−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−または−SO2CH2
−を表し、 R2が水素、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリ
フルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキ
シ、アミノ、置換もしくは非置換の低級モノアルキル置
換アミノ、置換もしくは非置換の低級ジアルキル置換ア
ミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキ
ルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換
もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換
のＮ−置換の複素環基または （式中、ｎ、R3、R4およびＱは、前記と同義である）を
表すときに、 Ｙは−OCH2−を表す］で表される三環式化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】R1が水素、置換もしくは非置換の低級アル
コキシまたはハロゲンである請求の範囲１記載の三環式
化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項３】R1が水素である請求の範囲２記載の三環式
化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項４】Ｙが−CH2SO2−、−SO2CH2−または−OCH2
−である請求の範囲１記載の三環式化合物またはその薬
理学的に許容される塩。 - 【請求項５】Ｙが−CH2SO2−または−SO2CH2−である請
求の範囲４記載の三環式化合物またはその薬理学的に許
容される塩。 - 【請求項６】Ｙが−CH2SO2−である請求の範囲５記載の
三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項７】X1−X2−X3がＳ−CR7＝CR8（式中、R7およ
びR8は前記と同義である）である請求の範囲１記載の三
環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項８】R1が水素であり、Ｙが−CH2SO2−である請
求の範囲７記載の化合物またはその薬理学的に許容され
る塩。 - 【請求項９】X1−X2−X3がCR5＝CR6−CR7＝CR8（式中、
R5、R6、R7およびR8は前記と同義である）である請求の
範囲１記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩。 - 【請求項１０】R1が水素であり、Ｙが−CH2SO2−である
請求の範囲９記載の三環式化合物またはその薬理学的に
許容される塩。 - 【請求項１１】R2が （式中、ｎ、R3、R4およびＱは前記と同義である）であ
る請求の範囲１〜10記載の三環式化合物またはその薬理
学的に許容される塩。 - 【請求項１２】ｎが０である請求の範囲11記載の三環式
化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項１３】R3がメチルであり、R4がトリフルオロメ
チルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲12記載の
三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項１４】R1が水素であり、Ｙが−CH2SO2−であ
り、X1−X2−X3がＳ−CR7＝CR8（式中、R7およびR8は前
記と同義である）であり、R3がメチルであり、R4がトリ
フルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範
囲１記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容され
る塩。 - 【請求項１５】請求の範囲１記載の三環式化合物または
その薬理学的に許容される塩を含有してなる医薬。 - 【請求項１６】請求の範囲１記載の三環式化合物または
その薬理学的に許容される塩を含有してなる頻尿治療
薬。 - 【請求項１７】請求の範囲１記載の三環式化合物または
その薬理学的に許容される塩を含有してなる尿失禁治療
薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-97233 | 1997-04-15 | ||
| JP9723397 | 1997-04-15 | ||
| PCT/JP1998/001713 WO1998046587A1 (fr) | 1997-04-15 | 1998-04-15 | Composes tricycliques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3283267B2 true JP3283267B2 (ja) | 2002-05-20 |
Family
ID=14186913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54373798A Expired - Fee Related JP3283267B2 (ja) | 1997-04-15 | 1998-04-15 | 三環式化合物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6211227B1 (ja) |
| EP (1) | EP0979821B1 (ja) |
| JP (1) | JP3283267B2 (ja) |
| KR (1) | KR100447674B1 (ja) |
| CN (1) | CN1260220C (ja) |
| AT (1) | ATE339409T1 (ja) |
| AU (1) | AU738757B2 (ja) |
| BR (1) | BR9808552A (ja) |
| CA (1) | CA2286723C (ja) |
| CY (1) | CY1105821T1 (ja) |
| DE (1) | DE69835877T2 (ja) |
| DK (1) | DK0979821T3 (ja) |
| EA (1) | EA002322B1 (ja) |
| ES (1) | ES2273413T3 (ja) |
| HK (1) | HK1025572A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0002461A3 (ja) |
| NO (1) | NO994960L (ja) |
| PT (1) | PT979821E (ja) |
| WO (1) | WO1998046587A1 (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6323206B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| CA2318088A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Yoshisuke Nakasato | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| CA2319077A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Yoshisuke Nakasato | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| ATE303376T1 (de) * | 1999-06-03 | 2005-09-15 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | Tricyclische kondensierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| CA2442452A1 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent for the treatment of bladder irritative symptoms accompanied by benign prostatic hyperplasia |
| MXPA03008725A (es) * | 2001-03-30 | 2004-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Medicamentos para hiperactividad vesicular. |
| MXPA03008815A (es) * | 2001-03-30 | 2004-02-17 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Agente terapeutico para sintomas irritantes de vejiga asociados con hiperplasia prostatica benigna. |
| US20040106671A1 (en) * | 2001-03-30 | 2004-06-03 | Tsuyoshi Yamagata | Remedies for vesical hyperesthesia |
| WO2002078523A2 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent for the treatment of overactive bladder |
| US20040248926A1 (en) * | 2001-11-13 | 2004-12-09 | Hayashi Ken-Ichi | Preventive or remedy for pruritus |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US20040132803A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-07-08 | Tsuyoshi Yamagata | Agent for the treatment of overactive bladder |
| CA2520680A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antitussives |
| TW200501938A (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | A medicament for therapeutic treating overactive urinary bladder accompany with cerebrovascular disorder |
| WO2005007154A1 (ja) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 疼痛の予防及び／または治療剤 |
| JPWO2005007155A1 (ja) * | 2003-07-16 | 2006-08-31 | 協和醗酵工業株式会社 | 医薬組成物 |
| US20060160887A1 (en) * | 2003-07-16 | 2006-07-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicinal composition |
| WO2005011674A1 (ja) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 気管支喘息の予防及び／または治療剤 |
| TW200522943A (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fine crystallites and a pharmaceutical composition comprising them |
| JPWO2006013965A1 (ja) * | 2004-08-06 | 2008-05-01 | 協和醗酵工業株式会社 | 三環系スルホンの製造法 |
| TW200827367A (en) * | 2006-10-26 | 2008-07-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | A therapeutic agent for irritable bowel syndrome |
| WO2009131201A1 (ja) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | 協和発酵キリン株式会社 | 間欠性跛行症治療剤 |
| WO2009131200A1 (ja) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | 協和発酵キリン株式会社 | 過敏性腸症候群治療剤 |
| EP2206534A1 (de) * | 2008-10-09 | 2010-07-14 | c-a-i-r biosciences GmbH | Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten |
| US8857908B2 (en) * | 2009-11-23 | 2014-10-14 | Faurecia Automotive Seating, Llc | Controllable comfort shell for vehicle seat |
| CN107233682B (zh) * | 2017-07-04 | 2019-08-06 | 李烨 | 以压缩空气为动力的发射装置 |
| CN110357850A (zh) * | 2018-03-26 | 2019-10-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种含硫杂环化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO743186L (ja) | 1973-09-13 | 1975-04-07 | Sandoz Ag | |
| SE8500273D0 (sv) * | 1985-01-22 | 1985-01-22 | Leo Ab | Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder |
| US4645748A (en) | 1985-02-01 | 1987-02-24 | Charles Hurwitz | Protein which is characteristic of rheumatoid arthritis |
| JPS6310784A (ja) | 1986-03-03 | 1988-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
| GB9214120D0 (en) * | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
| US5538986A (en) * | 1993-12-06 | 1996-07-23 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| NZ320580A (en) | 1995-10-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Tricyclic compounds, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1998
- 1998-04-15 KR KR10-1999-7009477A patent/KR100447674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 EP EP98914022A patent/EP0979821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 HU HU0002461A patent/HUP0002461A3/hu unknown
- 1998-04-15 DE DE69835877T patent/DE69835877T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 ES ES98914022T patent/ES2273413T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 DK DK98914022T patent/DK0979821T3/da active
- 1998-04-15 PT PT98914022T patent/PT979821E/pt unknown
- 1998-04-15 AU AU68515/98A patent/AU738757B2/en not_active Ceased
- 1998-04-15 JP JP54373798A patent/JP3283267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 AT AT98914022T patent/ATE339409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 CA CA002286723A patent/CA2286723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 CN CNB988049643A patent/CN1260220C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 BR BR9808552-2A patent/BR9808552A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-15 WO PCT/JP1998/001713 patent/WO1998046587A1/ja active IP Right Grant
- 1998-04-15 EA EA199900927A patent/EA002322B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-12 NO NO994960A patent/NO994960L/no unknown
- 1999-10-14 US US09/417,626 patent/US6211227B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-02 HK HK00104846A patent/HK1025572A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-04 CY CY20061101737T patent/CY1105821T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0979821A1 (en) | 2000-02-16 |
| CY1105821T1 (el) | 2011-02-02 |
| CN1260220C (zh) | 2006-06-21 |
| AU6851598A (en) | 1998-11-11 |
| CA2286723C (en) | 2007-01-30 |
| EP0979821B1 (en) | 2006-09-13 |
| WO1998046587A1 (fr) | 1998-10-22 |
| DE69835877T2 (de) | 2007-05-16 |
| CA2286723A1 (en) | 1998-10-22 |
| DE69835877D1 (de) | 2006-10-26 |
| AU738757B2 (en) | 2001-09-27 |
| HUP0002461A3 (en) | 2003-01-28 |
| ES2273413T3 (es) | 2007-05-01 |
| HK1025572A1 (en) | 2000-11-17 |
| EP0979821A4 (en) | 2002-04-24 |
| KR20010006390A (ko) | 2001-01-26 |
| US6211227B1 (en) | 2001-04-03 |
| NO994960L (no) | 1999-12-09 |
| PT979821E (pt) | 2007-01-31 |
| DK0979821T3 (da) | 2007-01-29 |
| HUP0002461A2 (hu) | 2001-06-28 |
| EA002322B1 (ru) | 2002-04-25 |
| ATE339409T1 (de) | 2006-10-15 |
| NO994960D0 (no) | 1999-10-12 |
| KR100447674B1 (ko) | 2004-09-08 |
| EA199900927A1 (ru) | 2000-08-28 |
| BR9808552A (pt) | 2000-05-23 |
| CN1255129A (zh) | 2000-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3283267B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| EP0798288B1 (en) | Triciclic compounds | |
| KR0126300B1 (ko) | 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체 | |
| FI113966B (fi) | Pyrrolo [2,1-b] imidatsoli-, ja -tiatsoli- ja pyrrolo [2,1-b] -1,3-tiatsiinijohdannaiset ja niiden käyttö farmasiassa ja välituotteina | |
| KR100236810B1 (ko) | 벤조사이클로헵텐 | |
| IE880322L (en) | Antiarrythmic agents | |
| US5393756A (en) | 5H-[1,2]benzisothiazolo[2,3-a]quinoline-5-ones and analogs as antiinflammatory agents | |
| IL100887A (en) | Imidazopyridines, their preparation and antagonist preparations for H / FAP1 / containing them | |
| US4459306A (en) | Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines | |
| EP0137333A2 (en) | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase | |
| EP1556376B1 (en) | Large conductance calcium-activated k channel opener | |
| NZ272609A (en) | Preparation of 6-alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo-[b]thiophene by cyclising the corresponding 2-(alkoxyphenyl-thio)acetylphenol ether | |
| JPH0625178B2 (ja) | アミノケトン誘導体及びその用途 | |
| WO2001014384A1 (fr) | Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents | |
| JP2969911B2 (ja) | チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体 | |
| JPH10287641A (ja) | スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| JPH03258770A (ja) | ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| CA2207443C (en) | Tricyclic compounds | |
| US5162350A (en) | Benzothiazolinone compounds | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| AU623679B2 (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, a process for the preparation thereof, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds | |
| US5194442A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds | |
| EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments | |
| JP2000044572A (ja) | 新規８Ｈ―チエノ―〔２，３―ｂ〕ピロリジン―８―オン化合物、その製造の方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| IE904285A1 (en) | New substituted benzothiazolinones, process for preparing¹these and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080301 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090301 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090301 Year of fee payment: 7 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090301 Year of fee payment: 7 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090301 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100301 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110301 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110301 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120301 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |