DE69835877T2

DE69835877T2 - Trizyklische verbindungen

Info

Publication number: DE69835877T2
Application number: DE69835877T
Authority: DE
Inventors: c/o Head Office Makoto Chiyoda-ku YOSHIDA; c/o Head Office Takashi Chiyoda-ku SEISHI; c/o Head Office Shigeru Chiyoda-ku AONO; c/o BioFrontier Laboratories Haruki Machida-shi TAKAI; Koji Mishima-shi SUZUKI; c/o Pharmaceut.Research Center Tsuyoshi Nagaizumicho Sunto-gun YAMAGATA; c/o Tokyo Branch Office Kaoru Hakozaki-cho Chuo-ku ATSUKI; c/o Head Office Akira Chiyoda-ku KARASAWA; c/o Kyowa Medex Res.Laborator. Toshiaki Nagaizumicho Sunto-gun KUMAZAWA
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-15
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2018-04-16
Also published as: ATE339409T1; CA2286723C; CN1255129A; WO1998046587A1; HUP0002461A3; CN1260220C; AU738757B2; KR20010006390A; PT979821E; EP0979821A4; DE69835877D1; US6211227B1; HUP0002461A2; CY1105821T1; BR9808552A; NO994960D0; NO994960L; EP0979821A1; HK1025572A1; JP3283267B2

Description

Fachgebit
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, welche die Wirkung aufweisen, die Zeitintervalle zwischen Miktionen, die hervorgerufen werden, wenn sich die Blase füllt, zu verlängern. Die Verbindungen sind zur Behandlung oder Linderung von häufiger Blasenentleerung, Harninkontinenz, Harndrang oder einem Gefühl von Resturin, verursacht durch verschiedene Arten von Erkrankungen oder Zuständen wie neurogene Blase und instabile Blase, nützlich.
Stand der Technik
Die japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 286915/93 ( EP 524781 ) offenbart N-substituierte Propanamidderivate, welche zur Behandlung von Harninkontinenz nützlich sind.
Offenbarung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue tricyclische Verbindungen bereitzustellen, welche als therapeutische Mittel für häufige Blasenentleerung und Harninkontinenz nützlich sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
[wobei R¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, C₁-C₆- Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A oder Halogen, darstellt;
X¹-X²-X³ CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl darstellen, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Nitro, Amino, Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, C₁-C₆-Alkanoylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A oder Halogen), N(O)_m=CR⁵-R⁶=CR⁷ (wobei R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen und m 0 oder 1 darstellt), CR⁵=CR⁶-N(O)_m=CR⁷ (wobei R⁵, R⁶, R⁷ und m die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), CR⁵=CR⁶-CR⁷=N(O)_m (wobei R⁵, R⁶, R⁷ und m die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), CR⁵=CR⁶-O (wobei R⁵ und R⁶ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), -O-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), S-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁷ und R⁸ die gleiche Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) oder O-CR⁷=N (wobei R⁷ die gleiche Bedeutung, wie vorstehend definiert, aufweist) darstellt;
R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, C₂-C₆-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Amino, Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Aralkylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Arylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, einem alicyclischen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C, einem N-substituierten heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C oder
(wobei n 0 oder 1 ist; R³ und R⁴, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, einem cyclischen Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B oder Trifluormethyl, darstellen oder R³ und R⁴ kombiniert werden können, um ein cyclisches Alkyl zu bilden; und Q Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Amino oder Halogen, darstellt), darstellt;
und wenn R² Wasserstoff, C₂-C₆-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Amino, Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Aralkylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Arylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, einem alicyclischen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C, einem N-substituierten heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C oder
(wobei n, R³, R⁴ und Q jeweils die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), darstellt,
Y -CH₂SO₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- oder -OCH₂- darstellt;
und wenn R² C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, darstellt,
Y -CH₂SO₂-, -SCH₂-, -SOCH₂- oder -SO₂CH₂- darstellt];
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
wobei die Gruppe A aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino und C₁-C₆-Alkoxy besteht,
Gruppe B aus C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Amino und Halogen besteht und
Gruppe C aus C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy und Halogen besteht.
Nachstehend werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Verbindungen (I) bezeichnet, und dasselbe gilt für die Verbindungen der anderen Formelziffern.
In den Definitionen jeder Gruppe in der allgemeinen Formel (I) schließt das C_1-6-Alkyl geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, 1,2,2-Trimethylpropyl und dergleichen ein. Das Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Die Alkyleinheit von C_1-6-Alkoxy, von Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino und von Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino weist die gleiche Bedeutung wie das vorstehende C_1-6-Alkyl auf. Das C_1-6-Alkanoyl von C_1-6-Alkanoylamino schließt Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl und dergleichen ein. Das C_1-6-Alkenyl schließt geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Vinyl, Alkyl, 1-Propenyl, Methacryl, 1-Butenyl, Crotyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen ein. Das Aryl schließt Phenyl, Naphthyl und dergleichen ein, und das Heteroaryl schließt Pyridyl, Furyl, Thienyl, Chinolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl und dergleichen ein. Das Aralkyl schließt Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl und dergleichen ein. Der alicyclische heterocyclische Rest schließt Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Chromanyl und dergleichen ein. Der N-substituierte heterocyclische Rest ist ein heterocyclischer Ring, der 1 bis 2 Stickstoffatome darin enthält, welche Heteroatome wie 0 und S enthalten können, das Stickstoffatom ist an die angrenzende Carbonylgruppe gebunden. Der N-substituierte heterocyclische Rest schließt zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino und Oxazolyl ein. Das cyclische Alkyl schließt cyclische Alkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen ein.
Als R¹ werden Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C_1-6-Alkoxy und Halogen bevorzugt. Besonders bevorzugt wird Wasserstoff.
Als Y werden -CH₂SO₂-, -SO₂CH₂- oder -OCH₂- bevorzugt. Besonders bevorzugt wird -CH₂SO₂-.
Als X¹-X²-X³ werden S-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) und CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) bevorzugt. Besonders bevorzugt wird S-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen).
Als R² wird
(wobei n, R³, R⁴ und Q die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) bevorzugt. Besonders bevorzugt wird
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen pharmazeutisch verträgliche saure Additionssalze ein. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche saure Additionssalze sind anorganische saure Additionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat, Phosphat und dergleichen und organische saure Additionssalze wie Formiat, Acetat, Benzoat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Glyoxylat, Aspartat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat und dergleichen.
Die Herstellungsverfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) werden nachstehend beschrieben.
Verfahren 1
Verbindung (Ia), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -OCH₂- ist, und Verbindung (Ib), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -SCH₂- ist, können gemäß den nachstehenden Reaktionsstufen hergestellt werden.

(In den Formeln stellt Z O oder S dar, und R¹, R² und X¹-X²-X³ weisen die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, auf.)

Verbindung (Ia) und Verbindung (Ib) können durch Behandeln von Verbindung (II) mit einer äquivalenten Menge eines Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrachlorethan oder Dimethylacetamid bei einer Temperatur zwischen –20°C und 0°C für 5 Minuten bis 12 Stunden und anschließender Umsetzung der erhaltenen Substanz mit Verbindung (III) bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 24 Stunden oder durch Umsetzung eines im Handel erhältlichen Säureanhydrids oder Säurechlorids, welches Verbindung (II) entspricht, mit Verbindung (III) unter den vorstehenden Bedingungen erhalten werden.
Verbindung (Ic), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -SOCH₂- ist, kann auch durch Behandeln von Verbindung (Ib), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -SCH₂- ist, mit einer äquivalenten Menge eines Oxidationsmittels wie 3-Chlorperbenzoesäure in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden gemäß einem bekannten Verfahren erhalten werden.
Die Ausgangsverbindung (II) kann im Handel erhältlich sein oder kann gemäß dem in J. Chem. Soc., 2329 (1951) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung (III) kann gemäß dem Verfahren, welches in dem nachstehenden Verfahren 2 beschrieben wird, hergestellt werden.
Verfahren 2
Verbindung (III) kann gemäß den nachstehenden Reaktionsstufen hergestellt werden.

(In den Formeln weisen R¹, X¹-X²-X³ und Z die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, auf.)

Verbindung (V) kann durch Reduzieren der Nitrogruppe von Verbindung (IV) mit einem Reduktionsmittel wie reduziertem feinverteiltem Eisen in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden erhalten werden und dann Umsetzen des erhaltenen Amins mit einem Acetylierungsmittel wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dichlormethan in der Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden. Die Ausgangsverbindung (IV) kann im Handel erhältlich sein oder kann gemäß dem in J. Org. Chem., Bol. 52, 129 (1987), Syn. Commun., Bol. 24, 1789 (1994) usw. beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindung (VII) kann durch Erhitzen der Verbindung (V) und einem aus Verbindung (VI) hergestellten Natriumsalz ohne ein Lösungsmittel oder durch Umsetzen der Verbindung (V) mit dem Natriumsalz in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Toluol oder Xylol bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
Verbindung (Iaa), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -OCH₂- ist und R² eine Methylgruppe ist, und Verbindung (Iba), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -SCH₂ ist und R² eine Methylgruppe ist, kann durch Behandeln von Verbindung (VII) mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorethan, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder o-Dichlorbenzol bei einer Temperatur zwischen –15°C und Raumtemperatur gemäß dem in der Japanischen Veröffentlichten Ungeprüften Patentanmeldung Nr. 91040/90 ( EP 345747 ) usw. beschriebenen Verfahren hergestellt werden, um das entsprechende Säureanhydrid zu ergeben und dann wird das erhaltene Säureanhydrid ohne Isolierung aus dem Lösungsmittel in der Gegenwart von 0,1 bis einem Äquivalent einer Lewis-Säure wie Bortrifluoriddiethyletherat, Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid oder einer Protonen-Säure wie Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels einer Ringschlussreaktion unterzogen.
Verbindung (III) kann durch Rückflusserhitzen von Verbindung (Iaa) oder Verbindung (Iba) in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol oder ohne ein Lösungsmittel in der Gegenwart von konzentrierter Salzsäure erhalten werden.
Verbindung (III) kann auch durch Durchführen der vorstehenden Umsetzungen in einer anderen Reihenfolge synthetisiert werden. Das heißt, Verbindung (VIII) kann durch Umsetzen der Verbindung (IV) mit einem aus Verbindung (VI) hergestellten Natriumsalz gemäß dem Verfahren zum Erhalt von Verbindung (VII) aus Verbindung (V) erhalten werden. Verbindung (IX) kann durch Unterziehen von Verbindung (VIII) einer Ringschlussreaktion gemäß dem Verfahren zum Erhalt von Verbindung (Iaa) und Verbindung (Iba) aus Verbindung (VII) erhalten werden. Verbindung (III) kann durch Reduzieren der Nitrogruppe von Verbindung (IX) gemäß dem Verfahren zur Reduzierung der Nitrogruppe von Verbindung (IV) erhalten werden.
Verfahren 3
Verbindung (VII) kann auch gemäß den nachstehenden Reaktionsstufen hergestellt werden.

Verbindung (XI) kann durch Rückflusserhitzen des entsprechenden Startmaterials (X) wie Ethyl-2-nitro-6-methylbenzoat, welches im Handel erhältlich ist, in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan in der Gegenwart eines Radikalinitiators wie Azobisisobutyronitril (AIBN) und einem Bromierungsmittel wie N-Bromsuccinimid (NBS) für 1 bis 24 Stunden gemäß einem bekannten Verfahren erhalten werden.
Verbindung (XII) kann durch Umsetzen der Verbindung (XI) mit Verbindung (VI) in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Natriummethoxid oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
Verbindung (XIII) kann durch Reduzieren der Nitrogruppe von Verbindung (XII) mit einem Reduktionsmittel wie reduziertem Eisen in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden und dann Umsetzen des erhaltenen Amins mit einem Acetylierungsmittel wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dichlormethan in der Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylamin bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
Verbindung (VII) kann durch Hydrolyse von Verbindung (XIII) in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in der Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 24 Stunden erhalten werden.
Verbindung (XIV) kann durch Behandeln von Verbindung (XII) gemäß dem Verfahren erhalten werden, durch das Verbindung (VII) aus Verbindung (XIII) erhalten wurde.
Verfahren 4
Verbindung (Id), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -CH₂SO₂- ist, und Verbindung (Ie), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -SO₂CH₂- ist, können gemäß den nachstehenden Reaktionsstufen hergestellt werden.

(In den Formeln weisen R¹, R² und X¹-X²-X³ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, auf.)

Verbindung (Id) oder Verbindung (Ie) kann durch Behandeln von Verbindung (XV) oder Verbindung (Ib) mit 2 oder mehr Äquivalenten eines Oxidationsmittels wie 3-Chlorperbenzoesäure oder Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
Wenn X¹-X²-X³ in Verbindung (XV) oder Verbindung (Ib) N=CR⁵-CR⁶=CR⁷ (wobei R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), CR⁵=CR⁶-N=CR⁷ (wobei R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) oder CR⁵=CR⁶-CR⁷=N (wobei R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) ist, kann Verbindung (Id) oder Verbindung (Ie), in welcher das Stickstoffatom im Ring oxidiert wird, das heißt X¹-X²-X³ wird durch NO=CR⁵-CR⁶=CR⁷ (wobei R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), CR⁵=CR⁶-NO=CR⁷ (wobei R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) oder CR⁵=CR⁶-CR⁷=NO (wobei R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) dargestellt, durch Variieren der Reaktionsbedingungen, einschließlich der Menge an zu verwendendem Oxidationsmittel und der Reaktionstemperatur synthetisiert werden.
Verfahren 5
Verbindung (XV) kann gemäß den nachstehenden Reaktionsstufen hergestellt werden.

Verbindung (XVI) kann durch Rückflusserhitzen des entsprechenden Startmaterials wie Methyl-2-methylbenzoat, Methyl-2-methylnicotinat oder Methyl-3-methylthiophen-2-carboxylat in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan in der Gegenwart eines Radikalinitiators wie Azobisisobutyronitril (AIBN) und eines Bromierungsmittels wie N-Bromsuccinimid (NBS) für 1 bis 24 Stunden gemäß einem bekannten Verfahren erhalten werden.
Verbindung (XVIII) kann durch Umsetzen eines im Handel erhältlichen Aminothiophenolderivats (XVII) wie 3-Aminothiophenol mit der vorstehenden Verbindung (XVI) in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Natriummethoxid oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
Verbindung (XIX) kann durch Umsetzen von Verbindung (XVIII) mit einem Acetylierungsmittel wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dichlormethan oder Dimethylsulfoxid in der Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
Verbindung (XX) kann zunächst durch Hydrolysieren von Verbindung (XIX) in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in der Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten bis 24 Stunden; Behandeln der erhaltenen Carbonsäure mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorethan, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder o-Dichlorbenzol bei einer Temperatur zwischen –15°C und Raumtemperatur gemäß dem in der Japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung Nr. 91040/90 ( EP 345747 ) usw. beschriebenen Verfahren, um das Säureanhydrid zu ergeben; und dann Unterziehen des erhaltenen Säureanhydrids einer Ringschlussreaktion ohne Isolierung aus dem Lösungsmittel in der Gegenwart von 0,1 bis einem Äquivalent einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid-diethyletherat, Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid oder einer Protonensäure wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
Verbindung (XXI) kann durch Behandeln von Verbindung (XX) gemäß dem Verfahren zum Erhalt von Verbindung (III) aus Verbindung (Iaa) und Verbindung (Iba) in Verfahren 2 erhalten werden.
Verbindung (XV) kann aus Verbindung (XXI) gemäß dem in Verfahren 1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Wenn R² Amino, substituiertes oder unsubstituiertes Niedermonoalkyl-substituiertes Amino, substituiertes oder unsubstituiertes Niederdialkylsubstituiertes Amino, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkylamino, substituiertes oder unsubstituiertes Arylamino oder ein substituierter oder unsubstituierter N-substituierter heterocyclischer Rest ist, kann die gewünschte Verbindung zunächst durch Umwandeln von Verbindung (XXI) in das entsprechende Carbamat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C durch die Verwendung von Phenylchlorformiat oder p-Nitrophenylchlorformiat gemäß dem in J. Med. Chem., Bol. 39, 304 (1996) usw. beschriebenen Verfahren und dann Umsetzen des erhaltenen Carbamats mit dem entsprechenden Amin bei der gleichen Temperatur synthetisiert werden.
Die Zwischenprodukte und die gewünschten Verbindungen in jedem der vorstehend beschriebenen Verfahren können durch herkömmlich in der synthetischen organischen Chemie verwendete Reinigungsverfahren, zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentration, Umkristallisation und verschiedene Arten der Chromatographie, isoliert und gereinigt werden. Die Zwischenprodukte können ohne Reinigung der nachfolgenden Umsetzung unterzogen werden.
Es können Stereoisomere wie geometrische Isomere und optische Isomere für einige der Verbindungen (I) vorliegen. Alle möglichen Isomere, einschließlich dieser Isomere und Gemische davon, liegen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
Für den Fall, dass ein Salz der Verbindung (I) gewünscht wird und sie in der Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann sie einer Reinigung als solches unterzogen werden. Für den Fall, dass eine Verbindung (I) im freien Zustand hergestellt wird und ihr Salz gewünscht wird, wird Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und eine Säure wird dazugegeben, um ein Salz zu bilden, gefolgt von einer Isolation und Reinigung.
Die Verbindungen (I) können in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, welche auch innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung sind.
Beispiele für Verbindungen (I) werden in Tabellen 1 bis 3 gezeigt.
Tabelle 1-1
Tabelle 1-2
Tabelle 1-3
Tabelle 1-4
Tabelle 2-1
Tabelle 3-1
Tabelle 3-2
Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
Die Wirkung der Verbindungen (I) als therapeutische Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz wird nachstehend beschrieben. In den nachstehenden Testbeispielen 1 und 2 wurde der IC₅₀-Wert als die Konzentration definiert, bei welcher eine Testverbindung 50% Relaxans der maximalen Detrusormuskelantwort erzeugt.
Testbeispiel 1
Männliche Hartley-Albino-Meerschweinchen (350–550 g) wurden als Versuchstiere verwendet. Jedes Tier wurde unter Natriumpentobarbitalnarkose zu Tode ausgeblutet. Der untere Bauchraum wurde geöffnet und seine Blase wurde positioniert. Das Bindegewebe und das Fettgewebe rund um die Blase wurden entfernt, und die Blase wurde gewaschen. Nachdem die bilateralen Beckennerven an der Oberfläche der Abdominalseite der Blase seziert waren, wurde die Blase am Eingang der Harnleiter herausgenommen. Die Blase wurde mit einem Krebs-Henseleit-Puffer [Zusammensetzung (mM): NaCl 118, KCl 4,7, MgSO₄ 1,2, KH₂PO₄ 1,2, CaCl₂ 2,5, NaHCO₃ 25 und D-Glucose 11,1] gewaschen und dann auf einen mit dem Puffer durchtränkten Gazelappen in eine Petrischale gelegt. Die Blasenkuppe und das -dreieck wurden weggeschnitten. Die Rückseite der Blase wurde in der Mitte senkrecht mit einer Schere geschnitten, und die Blase wurde flach auf den Gazelappen gelegt.
Die Blasenschleimhaut wurde entfernt. Die Rückseite der Blase wurde senkrecht geschnitten, um 6 Streifen zu erhalten, welche ca. 2,0 mm breit und ca. 10 mm lang sind.
Jeder Streifen wurde an einem Ende an eine Plastikstange gebunden und in ein 20 ml Organbad gestellt, das eine Krebs-Henseleit-Lösung enthielt, welche auf 37°C gehalten und durch welche kräftig ein Gasgemisch aus 5% CO₂ und 95% O₂ gesprudelt wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde auf etwa 7,4 eingestellt. Das andere Ende des Streifens wurde über einen Seidenfaden an einen Verdrängungsumwandler (NIHON KODEN TB-611T) gebunden. Der Messwandler wurde mit einem Polygraph (NIHON KODEN AP-621G) verbunden, und die Änderungen bei der Zugspannung wurden auf einem Rekorder (YOKOGAWA Typ 3066) aufgezeichnet. Der Polygraph wurde in 0,5 g/cm unterteilt.
Nachdem das Gewebe in dem Puffer für 15 Minuten ohne Vorbelastung inkubiert war, wurde für etwa daran eine Stunde eine Zugspannung angelegt. Die angelegte Vorbelastungs-Zugspannung betrug 1,5 g und wurde auf etwa 1 g relaxiert. Die Streifen ließ man äquilibrieren, bis deren Kontraktionen konstant waren, und die Zugspannung wurde auf 1 g eingestellt.
Nach dieser Äquilibrierungsperiode wurden 50 mMol/l KCl (der gesamte Inhalt in dem Bad) zugegeben, und das Gewebe wurde 10 Minuten später gewaschen. KCl wurde zu dem Gewebe in 30 Minuten-Intervallen gegeben, gefolgt von Waschen 10 min später, und KCl wurde wiederholt aufgetragen, bis die entwickelte Zugspannung, die durch das KCl verursacht wird, konstant war. Als bestätigt war, dass sich das Gewebe durch die Anwendung von KCl konstant zusammenzieht und nach dem Waschen in den stabilen Zustand relaxiert, wurden wieder 50 mMol/l KCl aufgetragen. Nachdem das Gewebe den stabilen Zustand erreichte und die Basislinie erhalten wurde, wurde eine Testverbindung durch das kumulative Verfahren (halbe logarithmische Steigerungen) aufgetragen. Die Kontaktzeit bei jeder Konzentration betrug 30 Minuten. Die Aktivität der Verbindung wurde als die maximale Relaxationsgeschwindigkeit (%) gegen die durch den Agonisten induzierte Zugspannung ausgedrückt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
In dem nachstehenden Testbeispiel wurde KCl bei einer anderen Konzentration als der in Testbeispiel 1 verwendet.
Testbeispiel 2
Isolierte Harnblasenstreifen wurden auf die gleiche Weise wie in Testbeispiel 1 hergestellt, und die Zugspannung des Präparats wurde gemessen. Nachdem die Zugspannung des Gewebes auf einem stabilen Zustand bei 1 g eingestellt war, wurden 15 mMol/l KCl aufgetragen. Nachdem bestätigt war, dass die rhythmische Kontraktion durch KCl auftritt, wurde das Gewebe gewaschen. Dann wurden wieder 15 mMol/l KCl aufgetragen. Nachdem die rhythmische, durch KCl induzierte Kontraktion konstant war und einen stabilen Zustand erreichte, wurde eine Testverbindung durch das kumulative Verfahren (halbe logarithmische Steigerungen) aufgetragen. Die Kontaktzeit bei jeder Konzentration betrug 15–30 Minuten. Die Aktivität der Verbindung wurde als die maximale Relaxationsgeschwindigkeit (%) gegen die durch den Agonisten induzierte Zugspannung ausgedrückt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4

N.T. = nicht getestet

Die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann auch durch das nachstehend beschriebene Untersuchungsverfahren nachgewiesen werden, welches verwendet wird, um die Aktivität, die Abstände zwischen Miktionen zu verlängern, abzuschätzen.
Testbeispiel 3
Männliche Ratten des Stammes SD (200–300 g) wurden als Versuchstiere verwendet. Jedes Tier wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 50 mg/kg Nembutal anästhesiert. Das Haar auf dem Unterleib, dem Oberschenkel und der Rückseite des Nackens wurde rasiert, gefolgt von einer Desinfektion mit 70% Ethanol. Die linke Oberschenkelschlagader der Ratte wurde für die Insertion eines Katheters in die Oberschenkelschlagader durch Aufschneiden des Oberschenkels freigelegt. Ein Katheter, gefüllt mit physiologischer Kochsalzlösung, die Heparin (1000 Einheiten/ml) enthält, wurde 2–3 cm in die Arterie eingeführt, so dass sich seine Spitze in der Baucharterie befand. Das distale Ende des Katheters wurde am Nacken nach außen verlegt, verschlossen und auf der Haut fest fixiert. Ein Blasenkatheter wurde gemäß dem Verfahren von Yaksh et al., [Am. J. Physiol., Bol. 251, R1177–1185 (1986)] implantiert. Die Blase wurde durch einen Mittelbauchschnitt freigelegt. In die Blasenwölbung wurde ein kleiner Schnitt gemacht, um ein kleines Loch zu machen. Ein mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllter Katheter wurde in die Blase hinein gelegt und mit einer Seidenligatur gesichert. Das andere Ende des Katheters wurde am Nacken nach außen verlegt, nachdem er unter der Haut durch Verwendung eines Trocars durchgezogen wurde. Das exponierte Ende des Katheters wurde verschlossen und auf der Haut fest fixiert. Die Bauchmuskeln und Haut wurden genäht, und das Versuchstier konnte sich von der Anästhesie erholen.
Die Ratte wurde 24–48 Stunden nach der Operation gewogen. Jede Ratte wurde in einen Bollmankäfig (NATSUME SEISAKUSHO) gelegt, und der Test wurde unter Teileinschränkung durchgeführt. Der arterielle Katheter wurde mir einem Druckumwandler (NIHON KODEN DX-300) verbunden, der zur Messung des Blutdrucks verwendet wird. Der Blasenkatheter wurde mit einer Spritzenpumpe für die Infusion der physiologischen Kochsalzlösung und mit einem Druckumwandler mit PE50-Schlauchmaterial und einem Dreiweg-Sperrhahn verbunden. Die intravesikale physiologische Infusion einer Kochsalzlösung (0,05 ml/Minute) wurde gestartet und während des Tests fortgesetzt. Die Änderungen von Blutdruck, Herzfrequenz und intravesikalem Druck wurden mit einem Polygraph (NIHON KODEN) aufgezeichnet. Das Versuchstier ließ man sein Gleichgewicht erlangen (für ca. 60–120 Minuten), bis sein Miktionsmuster konstant wurde. An diesem Punkt wurde ein Basalwert jedes Testparameters aufgezeichnet, und der Ratte wurde zwangsweise eine Testverbindung (0,3% Carboxymethylcellulose in physiologischer Kochsalzlösung) in einer Dosis von 1 mg/kg (Körpergewicht) durch orale Verabreichung gegeben. Die Einflüsse der Verbindung auf die Testparameter wurden nach der Verabreichung für 5 Stunden beobachtet. Als Kontrollverbindung wurde Cromakalim verwendet. Das Kontraktionsintervall, der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz wurden nach der Verabreichung der Verbindung für 5 Stunden in einstündigen Intervallen gemessen und wurden als die relativen Werte ausgedrückt, basierend auf den Werten vor der Verabreichung, welche als 100 angesehen wurden.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 und Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 5
Tabelle 6
Verbindung (I) kann in allgemein verwendeten pharmazeutischen Formen wie Tabletten, Kapseln und Sirupen hergestellt und oral oder parenteral durch intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, Tropfinfusion oder rektale Verabreichung in der Form von Suppositorien verabreicht werden. Zur Herstellung dieser pharmazeutischen Formen für die orale oder parenterale Verabreichung werden allgemein bekannte Verfahren angewendet. Zum Beispiel können die Präparate verschiedene Excipienten, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren oder dergleichen enthalten.
Beispiele für Träger, welche verwendet werden können, sind Wasser, injizierbares destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucose, Fructose, Saccharose, Mannit, Lactose, Stärke, Cellulose, Methylcellulose, Sulfoxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, Talk, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Harnstoff, Silikonharze, Sorbitanfettsäureester und Glycerinfettsäureester.
Die wirksame Dosis und der Verabreichungsplan von Verbindung (I) variieren, abhängig von der Weise der Verabreichung, dem Alter und Körpergewicht eines Patienten, der Art oder dem Grad des zu behandelnden Symptoms usw., aber im Allgemeinen wird Verbindung (I) im Falle der oralen Verabreichung in einer Dosis von 0,01 mg bis 1 g/Erwachsenem, vorzugsweise 0,05 bis 50 mg/Erwachsenem einmal oder mehrmals pro Tag verabreicht. Im Falle der parenteralen Verabreichung wie der intravenösen Injektion wird Verbindung (I) in einer Dosis von 0,001 bis 100 mg/Erwachsenem, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/Erwachsenem einmal oder mehrmals pro Tag verabreicht. Es sollte jedoch besonders erwähnt werden, dass die Dosis abhängig von den verschiedenen, vorstehend angegebenen Umständen variieren kann.
Gewisse Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachstehenden Referenzbeispielen und Beispielen erläutert.
Die Peakposition des in den Referenzbeispielen und Beispielen verwendeten Protonen-Kernspinresonanzspektrums (NMR) wird in einer 1/1000000 Einheit (ppm) von Tetramethylsilan zum tieferen magnetischen Feld ausgedrückt. Die Peakform wird wie folgt ausgedrückt:
s: Singulett, d: Duplett, t: Triplett, q: Quartett, m: Multiplett, br: breit
Referenzbeispiel 1
Methyl-3-(3-aminophenylthiomethyl)thiophen-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 3-Aminothiophenol (2,3 g, 18,7 mmol) und Triethylamin (3,12 ml, 22,4 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde langsam unter Eiskühlung Methyl-3-brommethylthiophen-2-carboxylat (6,24 g, 22,4 mmol) gegeben, gefolgt von einem Rühren für 30 Minuten. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt, um das ölige Methyl-3-(3-aminophenylthiomethyl)thiophen-2-carboxylat (4,82 g, 92%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,63 (br, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,64 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 5,3 Hz)

Referenzbeispiel 2
Methyl-3-(3-acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carboxylat
Das in Referenzbeispiel 1 erhaltene Amin (4,81 g, 17,3 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und Triethylamin (2,87 ml, 20,7 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,78 ml, 19,0 mmol) wurden unter Eiskühlung dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren für 2 Stunden. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Dann wurde die organische Phase nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert, um Methyl-3-(3-acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carboxylat (5,25 g, 95%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,15 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (br, 1H)

Referenzbeispiel 3
3-(3-Acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carbonsäure
Der in Referenzbeispiel 2 erhaltene Methylester (5,25 g, 17,2 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und eine 2 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei 60°C für eine Stunde. Dann wurde das Reaktionsgemisch aufkonzentriert und mit einer 1 mol/l wässrigen Salzsäurelösung auf pH 3 eingestellt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 3-(3-Acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carbonsäure (4,06 g, 77%) zu ergeben.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,03 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,93 (br, 1H)

Referenzbeispiel 4
9-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on [Verbindung A]
7-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on [Verbindung B]
Die in Referenzbeispiel 3 erhaltene Carbonsäure (3,0 g, 9,9 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) suspendiert und Trifluoressigsäureanhydrid (2,24 ml, 15,9 mmol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Nachdem das Reaktionsgemisch wieder eisgekühlt war, wurde Borontrifluorid-Diethyletherat (0,5 Äquivalent) dazu gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde die Dichlormethanphase nacheinander mit Wasser, einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und die organische Phase wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 100/1) gereinigt, um 9-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on [Verbindung A] (0,74 g, 28%) und 7-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on [Verbindung B] (1,03 g, 37%) zu ergeben.

[Verbindung A] ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,18 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,39–7,45 (m, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,98 (br, 1H)
[Verbindung B] ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,09 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 10,34 (br, 1H)

Referenzbeispiel 5
9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
In einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (15 ml) und konzentrierter Salzsäure (15 ml) wurde das in Referenzbeispiel 4 erhaltene 9-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (0,74 g, 2,5 mmol) für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttet, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (25 ml). Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert, um 9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on als gelben Feststoff (0,6 g, 99%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,92 (s, 2H), 5,70 (br, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 5,0 Hz)

Referenzbeispiel 6
7-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
sIm Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 5 unter Verwendung des in Referenzbeispiel 4 erhaltenen 7-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-ons anstelle von 9-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on wiederholt, um 7-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on als weißen Feststoff (Ausbeute: 94%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,98 (s, 2H), 4,16 (br, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz)

Referenzbeispiel 7
9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,79 g, 5,0 mmol) wurde in Dimethylacetamid (10 ml) gelöst, und Thionylchlorid (0,36 ml, 5,0 mmol) wurde bei –15°C dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei –15 bis –5°C für eine Stunde. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde das in Referenzbeispiel 5 erhaltene 9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (0,62 g, 2,5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck aufkonzentriert war, wurde der erhaltene ölige Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, gefolgt von einer Trituration mit Hexan, um 9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (0,60 g, 63%) zu ergeben.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,72 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,22 (br, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 10,62 (br, 1H)

Referenzbeispiel 8
5-Acetamidophthalid
5-Aminophthalid (10 g, 67,05 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und Triethylamin (18,64 ml, 134 mmol) wurde dazu gegeben. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde tropfenweise unter Eiskühlung Essigsäureanhydrid (12,61 ml, 134 mmol) gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Nach Zugabe einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, wurde der ausgefallene weiße Feststoff durch Filtration abgetrennt, mehrere male mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 5-Acetamidophthalid (12,45 g, 97%) zu ergeben.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,09 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,20 (s, 1H), 10,25 (br, 1H)

Referenzbeispiel 9
3-Acetamido-6-(4-methoxyphenoxymethyl)benzoesäure
4-Methoxyphenol (1,95 g, 15,7 mmol) ließ man mit 28% Natriummethoxid (15,7 mmol) in Methanol (30 ml) für 30 Minuten bei Raumtemperatur umsetzen. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um Natriumphenoxid zu erhalten. Das erhaltene Natriumphenoxid und das in Referenzbeispiel 8 erhaltene 5-Acetamidophthalid (3,0 g, 15,7 mmol) wurden in Xylol (30 ml) für 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet und zweimal mit Ether (30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 mol/l Salzsäure auf pH 3 eingestellt, und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, um 3-Acetamido-6-(4-methoxyphenoxymethyl)benzoesäure (2,49 g, 51 %) zu ergeben.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,17 (s, 1H), 10,10 (br, 1H), 12,96 (br, 1H)

Referenzbeispiel 10
9-Acetamido-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
Im Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 9 erhaltenen 3-Acetamido-6-(4-methoxyphenoxymethyl)benzoesäure anstelle von 3-(3-Acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carbonsäure wiederholt, um 9-Acetamido-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (Ausbeute: 87%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,61 (br, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz)

Referenzbeispiel 11
9-Amino-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
In einem Lösungsmittelgemisch aus konzentrierter Salzsäure (15 ml) und Methanol (15 ml) wurde das in Referenzbeispiel 10 erhaltene 9-Acetamido-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (0,93 g, 3,1 mmol) für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 5 wiederholt, um 9-Amino-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (Ausbeute: 74%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,85 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 5,30 (br, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,66 (s, 1H)

Referenzbeispiel 12
(S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure
Zu einer Lösung von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (13,0 g, 82,3 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde tropfenweise (S)-(–)-1-Phenethylamin (9,97 g, 82,3 mmol) bei 0°C gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Dann wurde das so erhaltene Gemisch unter verringertem Druck aufkonzentriert, um ein Salz aus weißen Kristallen zu erhalten. Dieses Salz wurde sechsmal aus einer 10% Butanol/Toluollösung (60 ml) umkristallisiert, um ein Phenethylaminsalz {(S,S) Salz} der S-Form von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (3,85 g, 13,8 mmol, 97% e.e.) zu erhalten. Die optische Reinheit wurde durch ¹H-NMR bestimmt. Das erhaltene {(S,S)}-Salz wurde in 2 mol/l Salzsäure gelöst und Diethylether wurde dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert, um (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure als weiße Kristalle (2,13 g, 13,5 mmol, Rückgewinnung von S-Form: 32%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,65 (s, 3H)

Referenzbeispiel 13
(R)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure
Im Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 12 unter Verwendung von (R)-(–)-1-Phenethylamin anstelle von (S)-(–)-1-Phenethylamin wiederholt, um (R)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,65 (s, 3H)

Referenzbeispiel 14
(S)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
Im Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 7 unter Verwendung des in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-ons (0,56 g, 2,26 mmol) und der in Referenzbeispiel 12 erhaltenen (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,72 g, 4,52 mmol) wiederholt, um (S)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (0,87 g, 99%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,72 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,16 (br, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,72 (br, 1H)

Referenzbeispiel 15
(R)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
Im Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 7 unter Verwendung des in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-ons (0,37 g, 1,49 mmol) und der in Referenzbeispiel 13 erhaltenen (R)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,47 g, 2,97 mmol) wiederholt, um (R)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-][1]benzothiepin-10-on (0,57 g, 99%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,72 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,16 (br, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,72 (br, 1H)

Referenzbeispiel 16
Methyl-2-(3-methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoat
Zu einer Lösung von 3-Methoxythiophenol (0,54 g, 0,48 mmol) und Triethylamin (0,43 ml, 0,59 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde langsam unter Eiskühlung Methyl-2-brommethyl-6-nitrobenzoat (1,45 g, 5,3 mmol) gegeben, gefolgt von einem Rühren für 3 Stunden. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt, um Methyl-2-(3-methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoat (1,29 g, 99%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,74 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,76 (ddd, 1H, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1,0 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,86 (ddd, 1H, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz)

Referenzbeispiel 17
2-(3-Methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoesäure
Das in Referenzbeispiel 16 erhaltene Methyl-2-(3-methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoat (0,96 g, 2,88 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und eine 4 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde dazu gegeben, gefolgt von einem Erhitzen unter Rückfluss für 2 Stunden. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch aufkonzentriert und mit einer 1 mol/l wässrigen Salzsäurelösung auf pH 3 eingestellt, um 2-(3-Methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoesäure als ausgefallenen weißen Feststoff (0,85 g, 92%) zu ergeben.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,71 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,75–6,80 (m, 1H), 6,85–6,92 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 14,01 (br, 1H)

Referenzbeispiel 18
3-Methoxy-10-nitro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
Die in Referenzbeispiel 17 erhaltene 2-(3-Methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoesäure (0,92 g, 2,88 mmol) wurde in Methylenchlorid (30 ml) suspendiert, und Trifluoressigsäureanhydrid (0,81 ml, 5,76 mmol) wurde dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde Eis gekühlt, und Borontrifluorid-Etherat (0,13 ml, 1,06 mmol) wurde dazu gegeben, gefolgt von der Umsetzung für eine Stunde. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, um 3-Methoxy-10-nitro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (0,40 g, 46%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,84 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 2,0 Hz), 7,50–7,54 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 3,6 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz)

Beispiel 1-1
5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-1)
Das in Referenzbeispiel 7 erhaltene 9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (0,3 g, 0,77 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, und 3-Chlorperbenzoesäure (0,67 g, 3,5 Äquivalente) wurde unter Eiskühlung dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit einer 5% wässrigen Natriumsulfitlösung, einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt und dann mit Isopropylether verrieben, um Verbindung 1-1 (0,21 g, 64%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,97–8,03 (m, 2H), 8,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 10,80 (br, 1H)

In den nachstehenden Beispielen 1-2 bis 1-24, Beispielen 1-26 bis 1-47, Beispielen 1-53 bis 1-55, Beispielen 2-1 bis 2-12 und Beispielen 3-1 bis 3-32 wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1-1 wiederholt, außer dass das entsprechende tricyclische Benzothiepinderivat anstelle von 9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. In den Beispielen 1-51, 1-52 und 2-10 wurde im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1-50 wiederholt, außer dass das entsprechende tricyclische Benzothiepinderivat anstelle des Startmaterials von Beispiel 1-50, 3-Methoxy-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on verwendet wurde, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Beispiel 1-2
5,5-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-2) (Ausbeute: 68%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,62 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,57 (br, 1H), 8,03–
8,09 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,73 (s, 1H); 10,81 (br, 1H)

Beispiel 1-3
5,5-Dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-3) (Ausbeute: 90%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3H), 4,04 (br, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,48–7,63 (m, 2H), 7,71 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,76 (br, 1H)

Beispiel 1-4
5,5-Dioxo-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-4) (Ausbeute: 88%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,62 (s; 3H), 5,28 (s, 2H), 7,50–7,66 (m, 3H), 7,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,65 (s, 1H), 10,69 (br, 1H)

Beispiel 1-5
9,9-Dioxo-5-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[2,3-c][1]benzothiepin-4-on (Verbindung 1-5) (Ausbeute: 70%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,54 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 5,3
Hz), 7,72 (br, 1H), 7,82–7,88 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 10,61 (br, 1H)

Beispiel 1-6
9,9-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[2,3-c][1]benzothiepin-4-on (Verbindung 1-6) (Ausbeute: 72%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,61 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,56–7,64 (m, 3H), 7,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,69 (s, 1H), 10,80 (br, 1H)

Beispiel 1-7
9,9-Dioxo-5-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[2,3-c][1]benzothiepin-4-on (Verbindung 1-7) (Ausbeute: 80%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,58 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,83–7,93 (m, 2H), 8,42 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,88 (br, 1H)

Beispiel 1-8
9,9-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[2,3-c][1]benzothiepin-4-on (Verbindung 1-8) (Ausbeute: 73%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,62 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,76 (s, 1H), 10,78 (br, 1H)

Beispiel 1-9
5,5-Dioxo-8-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-9) (Ausbeute: 67%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,61 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,55 (br, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 10,67 (br, 1H)

Beispiel 1-10
5,5-Dioxo-6-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-10) (Ausbeute: 80%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,57 (s, 3H), 3,93 (br, 1H), 4,83 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,66–7,79 (m, 3H), 8,91 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,3 Hz), 11,41 (br, 1H)

Beispiel 1-11
5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-11) (Ausbeute: 89%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,57 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,79–7,97 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 11,11 (br, 1H)

Beispiel 1-12
5,5-Dioxo-8-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-12) (Ausbeute: 53%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,61 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,54 (br, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,53 (s, 1H), 10,67 (br, 1H)

Beispiel 1-13
5,5-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-13) (Ausbeute: 87%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,63 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,46 (br, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 10,72 (br, 1H)

Beispiel 1-14
10,10-Dioxo-6-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on (Verbindung 1-14) (Ausbeute: 55%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,51 (s, 3H), 5,38 (d, 1H, J = 18,2 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 18,2 Hz), 7,55–7,67 (m, 2H), 7,75–7,93 (m, 3H), 8,10 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, 1,3 Hz), 10,60 (br, 1H)

Beispiel 1-15
10,10-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on (Verbindung 1-15) (Ausbeute: 40%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,69 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 8,04–8,12 (m, 3H), 8,46 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,76 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz), 9,47 (br, 1H)

Beispiel 1-16
10,10-Dioxo-8-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on (Verbindung 1-16) (Ausbeute: 48%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,61 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,9 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,80 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 10,79 (br, 1H)

Beispiel 1-17
6,6-Dioxo-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[4,3-b]pyridin-11-on (Verbindung 1-17) (Ausbeute: 62%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,60 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,73 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,86–7,96 (m, 3H), 8,24 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, 3,0 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz), 10,40 (br, 1H)

Beispiel 1-18
10,10-Dioxo-6-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-c]pyridin-5-on (Verbindung 1-18) (Ausbeute: 39%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,73 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,76 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,76 (br, 1H)

Beispiel 1-19
5,5-Dioxo-7-fluor-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-19) (Ausbeute: 89%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,53 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,53–7,64 (m, 3H), 7,72 (br, 1H), 7,79–7,86 (m, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,40 (br, 1H)

Beispiel 1-20
5,5-Dioxo-7-fluor-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-20) (Ausbeute: 88%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,59 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,50–7,61 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,60 (s, 1H)

Beispiel 1-21
5,5-Dioxo-9-fluor-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-21) (Ausbeute: 100%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,51 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,43–7,58 (m, 3H), 7,64 (br, 1H), 7,80–7,91 (m, 3H), 10,56 (br, 1H)

Beispiel 1-22
5,5-Dioxo-9-fluor-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-22) (Ausbeute: 72%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,53 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,47–7,61 (m, 3H), 7,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 10,72 (br, 1H)

Beispiel 1-23
5,5-Dioxo-8-methyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-23) (Ausbeute: 77%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,73 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,90 (br, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,77 (br, 1H)

Beispiel 1-24
5,5-Dioxo-8-methoxy-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-24) (Ausbeute: 46%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,70 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,82 (br, 1H)

Beispiel 1-25
(S)-(+)-5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-25)
Das in Referenzbeispiel 14 erhaltene (S)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (1,07 g, 2,26 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst, und 3-Chlorperbenzoesäure (1,95 g, 3,5 Äquivalente) wurde unter Eiskühlung dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit einer 5% wässrigen Natriumsulfitlösung, einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt und dann mit Isopropylether verrieben, um Verbindung 1-25 (0,71 g, 75%) zu ergeben.

Schmp. (Schmelzpunkt): 254–256°C
[α]_D ²⁰ +32,2° (c = 0,10, CH₃OH)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,57 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,78 (br, 1H), 7,83–7,91 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 10,88 (br, 1H)

Beispiel 1-26
(R)-(–)-5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-26) (Ausbeute: 76%)

Schmp. (Schmelzpunkt): 254–256°C
[α]_D ²⁰ –38,2° (c = 0,10, CH₃OH)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,56 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,79 (br, 1H), 7,83–7,91 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 10,87 (br, 1H)

Beispiel 1-27
5,5-Dioxo-8-hydroxy-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrobenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-27) (Ausbeute: 36%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,54 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,77–7,83 (m, 4H), 8,19 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, 3,3 Hz), 10,25 (br, 1H)

Beispiel 1-28
5,5-Dioxo-6-methoxy-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-28) (Ausbeute: 79%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,55 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,68 (br, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 10,18 (br, 1H)

Beispiel 1-29
5,5-Dioxo-6-methyl-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-29) (Ausbeute: 88%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,56 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,75 (br, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,37 (br, 1H)

Beispiel 1-30
8-Chlor-5,5-dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-30) (Ausbeute: 65%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,81 (s, 3H), 3,75 (br, 1H), 4,73 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,23 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,46 (br, 1H)

Beispiel 1-31
5,5-Dioxo-8-methyl-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-31) (Ausbeute: 84%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,55 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,99 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,3 8 (br, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,92 (br, 1H)

Beispiel 1-32
5,5-Dioxo-8-methyl-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-32) (Ausbeute: 96%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,64 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,71 (br, 97 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,89 (br, 1H), 7,1H)

Beispiel 1-33
6-Chlor-5,5-dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-33) (Ausbeute: 90%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,55 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,80 (br, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 10,43 (br, 1H)

Beispiel 1-34
5,5-Dioxo-8-methoxy-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-34) (Ausbeute: 26%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,63 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,68 (br, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 9,02 (s, 1H), 9,78 (br, 1H)

Beispiel 1-35
5,5-Dioxo-6-fluor-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-35) (Ausbeute: 76%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,58 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 7,67 (br, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, 4,3 Hz), 10,50 (br, 1H)

Beispiel 1-36
8-Amino-6,5-dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-36) (Ausbeute: 75%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,55 (s, 3H), 5,00–5,15 (m, 2H), 6,35–6,45 (m, 3H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,70–7,83 (m, 4H), 8,33 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, 3,3 Hz), 10,29 (br, 1H)

Beispiel 1-37
8-Ethylamino-5,5-dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-37) (Ausbeute: 25%)

¹H-NMR CDCl₃) δ), 3,25 (g, 2H, J = 7,3 Hz), 4,2: 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,72 (s, 3H1 (br, 1H), 4,67 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 2,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 10,03 (br, 1H)

Beispiel 1-38
8-Acetylamino-5,5-dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-38) (Ausbeute: 62%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,54 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,76–7,90 (m, 5H), 8,05–8,15 (m, 1H), 10,30 (br, 1H), 10,39 (br, 1H)

Beispiel 1-39
8-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-39) (Ausbeute: 98%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,32 (s, 9H), 1,72 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,57 (br, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 9,82 (br, 1H)

Beispiel 1-40
5,5-Dioxo-7-methoxy-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-40) (Ausbeute: 99%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,72 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,03 (br, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 9,69 (br, 1H)

Beispiel 1-41
5,5-Dioxo-7-methoxy-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-41) (Ausbeute: 88%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,72 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,6 Hz), 7,39–7,50 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,6 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,27 (br, 1H)

Beispiel 1-42
5,5-Dioxo-7-isopropyloxy-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-42) (Ausbeute: 96%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,36 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,72 (s, 3H), 4,16 (br, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7, 87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,69 (br, 1H)

Beispiel 1-43
5,5-Dioxo-7-isopropyloxy-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-43) (Ausbeute: 92%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,36 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,70 (s, 3H), 4,59–4,67 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37–7,48 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,28 (br, 1H)

Beispiel 1-44
5,5-Dioxo-10-methoxy-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-44) (Ausbeute: 75%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,61 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45–7,50 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,58 (s, 1H), 10,62 (br, 1H)

Beispiel 1-45
8,10-Dimethoxy-5,5-dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrobenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-45) (Ausbeute: 53%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,61 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 10,50 (br, 1H)

Beispiel 1-46
(S)-5,5-Dioxo-2-nitro-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-46) (Ausbeute: 35%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,52 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,88–7,96 (m, 2H), 7,97–8,04 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 10,90 (br, 1H)

Beispiel 1-47
(S)-5,5-Dioxo-3-nitro-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 1-47) (Ausbeute: 43%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,52 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,83–7,94 (m, 2H), 7,99–8,07 (m, 9,16 (s, 1H), 10,79 (br, 1H), 1H)

Beispiel 1-48
2-Methoxy-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (Verbindung 1-48)
3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,73 g, 4,63 mmol) wurde in Dimethylacetamid (8 ml) gelöst, und Thionylchlorid (0,36 ml, 4,63 mmol) wurde bei –15°C dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei –15 bis –5°C für eine Stunde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde das in Referenzbeispiel 11 erhaltene 9-Amino-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (0,59 g, 2,32 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, und der erhaltene ölige Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, gefolgt von einer Trituration mit Isopropylether, um Verbindung 1-48 (Ausbeute: 87%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,75 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,17 (br, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,61 (br, 1H)

Beispiel 1-49
3-Methoxy-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-49)
In einem Gemisch aus Wasser und Ethanol (20 ml) wurde das in Referenzbeispiel 18 erhaltene 3-Methoxy-10-nitro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (0,36 g, 1,2 mmol) in der Gegenwart von reduziertem feinverteiltem Eisen (0,36 g) und Eisen(III)chlorid (40 mg) für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch heiß filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, um das rohe 10-Amino-3-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (1,2 mmol) zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde ohne Reinigung zu einem Säurechlorid, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-48 aus 3,3,3-Triuor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,38 g, 2,39 mmol) und Thionylchlorid (0,36 ml, 2,39 mmol) in Dimethylacetamid (10 ml) hergestellt wurde, gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 6 Stunden. Nach der Umsetzung wurde die Reinigung des Reaktionsprodukts gemäß dem Verfahren von Beispiel 1-48 durchgeführt, um die Verbindung 1-49 (0,32 g, Ausbeute: 65%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,97 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,23 (br, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 7,9, 0,7 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 7,9, 0,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 9,76 (br, 1H)

Beispiel 1-50
5,5-Dioxo-3-methoxy-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-50)
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1-1 wurde unter Verwendung des in Beispiel 1-49 erhaltenen 3-Methoxy-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin-11-ons (0,28 g, 0,68 mmol) wiederholt, um die Verbindung 1-50 (0,32 g, Ausbeute: 99%) zu ergeben.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,52 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,33–7,45 (m, 3H), 7,58 (t, 1H, H), 7,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,25 (br, J = 8,1 Hz), 7,61 (s, 11H)

Beispiel 1-51
5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-51) (Ausbeute: 61%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,58 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,82–8,01 (m, 5H), 8,39 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 10,31 (br, 1H)

Beispiel 1-52
5,5-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 1-52) (Ausbeute: 61%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,73 (s, 3H), 4,04 (br, 1H), 4,77 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz), 7,81 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,93 (br, 1H)

Beispiel 1-53
8-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-1,10,10-trioxo-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on (Verbindung 1-53) (Ausbeute: 18%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,60 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 6,6 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,65 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, 1,0 Hz), 10,81 (br, 1H)

Beispiel 1-54
6-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-2,10,10-trioxo-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-c]pyridin-5-on (Verbindung 1-54) (Ausbeute: 18%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,51 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,61 (br, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,80–7,87 (m, 3H), 8,35 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 6,9 Hz, 1,6 Hz), 10,72 (br, 1H)

Beispiel 1-55
10,10-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on (Verbindung 1-55) (Ausbeute: 5%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,78 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 5,83 (br, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,9 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,73 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 8,97 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 11,61 (br, 1H)

Beispiel 2-1
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-1) (Ausbeute: 91%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (s, 9H), 4,65 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,18 (br, 1H)

Beispiel 2-2
7-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-2) (Ausbeute: 96%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,27 (s, 9H), 5,26 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 8,52 (s, 1H), 9,98 (br, 1H)

Beispiel 2-3
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-8-methyl-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-3) (Ausbeute: 94%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,20 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,92 (br, 1H)

Beispiel 2-4
8-Chlor-9-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-4) (Ausbeute: 99%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,31 (s, 9H), 4,67 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (br, 1H)

Beispiel 2-5
8-Chlor-7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-5) (Ausbeute: 99%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,38 (s, 9H), 4,71 (s, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,30 (br, 1H), 9,35 (s, 1H)

Beispiel 2-6
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-6-methyl-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-6) (Ausbeute: 98%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30 (s, 9H), 2,77 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,50 (br, 1H)

Beispiel 2-7
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-6-methoxy-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-7) (Ausbeute: 99%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,29 (s, 9H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 9,37 (br, 1H)

Beispiel 2-8
3-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-10-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 2-8) (Ausbeute: 89%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,25 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,82 (br, 1H)

Beispiel 2-9
1-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-7-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 2-9) (Ausbeute: 90%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 8,47 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 9,02 (br, 1H)

Beispiel 2-10
8-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-1-fluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 2-10) (Ausbeute: 99%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30 (s, 9H), 4,68 (s, 2H), 7,34–7,47 (m, 2H), 7,65 (ddd, 1H, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz, 5,0 Hz), 7,72–7,84 (m, 3H), 8,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz)

Beispiel 2-11
6-Chlor-9-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-11) (Ausbeute: 85%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,36 (s, 9H), 4,72 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,60 (br, 1H)

Beispiel 2-12
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-6-fluor-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 2-12) (Ausbeute: 78%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,29 (s, 9H), 4,77 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 9,9 Hz, 9,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,51 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, 4,6 Hz), 9,60 (br, 1H)

Beispiel 3-1
9-Acetamido-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-1) (Ausbeute: 91 %)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,02 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,78–7,87 (m, 2H), 7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 10,20 (br, 1H)

Beispiel 3-2
1-Acetamido-5,5-dioxo-7-fluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 3-2) (Ausbeute: 89%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,98 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,46–7,68 (m, 4H), 7,73–7,85 (m, 2H), 10,27 (br, 1H)

Beispiel 3-3
3-Acetamido-5,5-dioxo-7-fluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 3-3) (Ausbeute: 75%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,98 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,49–7,59 (m, 2H), 7,87–8,02 (m, 3H), 8,35 (s, (br, 1H), 10,67 1H)

Beispiel 3-4
5,5-Dioxo-9-trifluoracetylamino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-4) (Ausbeute: 65%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,65 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,66–7,72 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz), 8,66 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz), 10,19 (br, 1H)

Beispiel 3-5
5,5-Dioxo-7-trifluoracetylamino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-5) (Ausbeute: 64%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,30 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,52 (s, 1H), 11,95 (br, 1H)

Beispiel 3-6
5,5-Dioxo-9-ethoxycarbonylamino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-6) (Ausbeute: 69%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 5,18 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,33–7,93 (m, 3H), 8,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,71 (br, 1H)

Beispiel 3-7
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxyacetylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-7) (Ausbeute: 83%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,00 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,20 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,79–7,90 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,66 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 10,67 (br, 1H)

Beispiel 3-8
5,5-Dioxo-9-(2-chloracetylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-8) (Ausbeute: 88%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 10,54 (br, 1H)

Beispiel 3-9
5,5-Dioxo-9-(2-tetrahydrofuroylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-9) (Ausbeute: 86%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,80–2,05 (m, 3H), 2,15–2,28 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 6,9 Hz), 4,05 (dd, 1H, J = 12,8 Hz, 6,9 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 4,4 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,80–7,85 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 10,49 (br, 1H)

Beispiel 3-10
5,5-Dioxo-9-(3-tetrahydrofuroylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-10) (Ausbeute: 89%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,00–2,08 (m, 2H), 3,09–3,20 (m, 1H), 3,65–3,75 (m, 3H), 3,90 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 5,14 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 10,37 (br, 1H)

Beispiel 3-11
9-(2-Brom-2-methylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-11) (Ausbeute: 93%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,96 (s, 6H), 5,18 (s, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,43 (br, 1H)

Beispiel 3-12
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-12) (Ausbeute: 72%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (s, 6H), 5,21 (s, 2H), 6,04 (br, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82–7,84 (m, 2H), 8,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 10,71 (br, 1H)

Beispiel 3-13
5,5-Dioxo-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-8-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung 3-13) (Ausbeute: 88%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,29 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,70–7,80 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,7 Hz), 10,06 (br, 1H)

Beispiel 3-14
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxy-2-methylbutanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-14) (Ausbeute: 58%)

s¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,78 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,31 (s, 3H), 1,51 (dt, 1H, J = 14,2 Hz, 7,3 Hz), 1,71 (dt, 1H, J = 14,3 Hz, 7,3 Hz), 5,21 (s, 2H), 5,85 (br, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,80–7,87 ), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,69 (br, (m, 2H1H)

Beispiel 3-15
5,5-Dioxo-9-(1-hydroxycyclopropancarbonylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-15) (Ausbeute: 41 %)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,00–1,08 (m, 2H), 1,11–1,18 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,82 (br, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82–), 8,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,77,88 (m, 2H1 (br, 1H)

Beispiel 3-16
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxy-3-methylbutanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-16) (Ausbeute: 99%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,77 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,98–2,05 (m, 1H), 3,91 (br, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,12 (br, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,78–7,83 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,61 (br, 1H)

Beispiel 3-17
9-(2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-17) (Ausbeute: 97%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15–1,50 (m, 5H), 1,65–1,85 (m, 5H), 2,98–3,18 (m, 1H), 4,11–4,16 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,65–93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 10,67,74 (m, 2H), 7,1 (br, 1H)

Beispiel 3-18
5,5-Dioxo-9-(3-hydroxy-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylamino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-18) (Ausbeute: 99%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,41 (s, 3H), 2,54 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 2,70 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 5,19 (s, 2H), 6,41 (br, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,78–7,87 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 10,31 (br, 1H)

Beispiel 3-19
5,5-Dioxo-9-(3-hydroxy-4,4,4-trifluor-3-trifluormethylbutanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-19) (Ausbeute: 80%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,02 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,81 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,35 (br, ), 10,52 (br, 1H1H)

Beispiel 3-20
9-(2-Amino-2-methylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-20) (Ausbeute: 75%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,43 (s, 6H), 4,63 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,65–7,72 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 1,2 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 1,2 Hz), 11,50 (br, 1H)

Beispiel 3-21
5,5-Dioxo-9-(2-furoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-21) (Ausbeute: 76%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,20 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,74 (br, 1H)

Beispiel 3-22
5,5-Dioxo-9-(3-furoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-22) (Ausbeute: 83%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,17 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,80–7,98 (m, 4H), 8,32 (s, 1H), 10,44 (br, 1H)

Beispiel 3-23
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxy-2-phenylacetylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-23) (Ausbeute: 67%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,12 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,24–7,35 (m, 3H), 7,43 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,82–7,87 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, 3,6 Hz), 10,78 (br, 1H)

Beispiel 3-24
9-(5-Chlor-2-hydroxybenzoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-24) (Ausbeute: 81%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,21 (s, 2H), 6,04 (br, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82–7,84 (m, 2H), 8,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 10,71 (br, 1H)

Beispiel 3-25
5,5-Dioxo-9-(3-hydroxy-2-pyridylcarbonylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-25) (Ausbeute: 84%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,68 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,3 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 4,3 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,5 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, 1,3 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,5 Hz), 11,48 (br, 1H), 11,96 (br, 1H)

Beispiel 3-26
9-(3,3-Dimethylureido)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-26) (Ausbeute: 77%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,93 (s, 6H), 5,20 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,69–7,78 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 2,3 Hz), 9,23 (br, 1H)

Beispiel 3-27
5,5-Dioxo-9-(4-morpholinocarbonylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-27) (Ausbeute: 65%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,40 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,64 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,72–7,74 (m, 2H), 7,79–7,83 (m, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,28 (br, 1H)

Beispiel 3-28
5,5-Dioxo-9-(3-(1,2,2-trimethylpropyl)ureido)H-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-28) (Ausbeute: 32%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,89 (s, 9H), 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,53–3,61 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 7,14 (br, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,7 Hz)

Beispiel 3-29
5,5-Dioxo-9-(3-(2-hydroxyethyl)-3-methylureido)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-29) (Ausbeute: 38%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,15 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,65 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,83 (br, 1H)

Beispiel 3-30
5,5-Dioxo-6-(tert-butoxycarbonylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-30) (Ausbeute: 73%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,54 (s, 9H), 4,79 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61–7,67 (m, 2H), 8,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 9,82 (br, 1H)

Beispiel 3-31
5,5-Dioxo-9-(2-ethyl-2-hydroxybutanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-30) (Ausbeute: 64%)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,80 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,47–1,61 (m, 2H), 1,68–1,81 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,52 (br, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,77–7,84 (m, 2H), 8,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,52 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 10,66 (br, 1H)

Beispiel 3-32
5,5-Dioxo-9-(3-methoxypropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-32) (Ausbeute: 94%)

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,68 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,51 (s, 3H), 3,71 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,64 (s, 2H), H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,90 (d, 7,01 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,68 (t, 11H, J = 7,9 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,20 (br, 1H)

Herstellungsbeispiel 1 Tabletten
Tabletten mit der nachstehenden Zusammensetzung wurden gemäß dem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Verbindung 1-25 5 mg

Lactose 60 mg

Kartoffelstärke 30 mg

Polyvinylalkohol 2 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Teerpigment Spur
Herstellungsbeispiel 2 Pulver
Ein Pulver mit der nachstehenden Zusammensetzung wurde gemäß dem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Verbindung 1-1 5 mg

Lactose 280 mg
Herstellungsbeispiel 3 Sirup
Ein Sirup mit der nachstehenden Zusammensetzung wurde gemäß dem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Verbindung 1-25 5 mg

Feinzucker 40 g

Ethyl-p-hydroxybenzoat 40 mg

Propyl-p-hydroxybenzoat 10 mg

Erdbeeraroma 0,1 cm³
Wasser wird zugegeben, um ein Volumen von 100 cm³ herzustellen.
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung kann neue tricyclische Verbindungen bereitstellen, welche als therapeutische Mittel für häufige Blasenentleerung und Harninkontinenz nützlich sind.

Claims

Tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I):
[wobei R¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A oder Halogen, darstellt; X¹-X²-X³ CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl darstellen, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Nitro, Amino, Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, C₁-C₆-Alkanoylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A oder Halogen), N(O)_m=CR⁵-CR⁶=CR⁷ (wobei R⁵, R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen und m 0 oder 1 darstellt), CR⁵=CR⁶-N(O)_m=CR⁷ (wobei R⁵, R⁶, R⁷ und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen), CR⁵=CR⁶-CR⁷=N(O)_m (wobei R⁵, R⁶, R⁷ und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen), CR⁵=CR⁶-O (wobei R⁵ und R⁶ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen), -CR⁵=CR⁶-S (wobei R⁵ und R⁶ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen), -O-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen), S-CR⁷=CR⁸ (wobei R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen) oder O-CR⁷=N darstellt (wobei R⁷ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist); R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, C₂-C₆-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Amino, Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Aralkylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Arylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, einem alicyclischen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C einem N-substituierten heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C oder
(wobei n 0 oder 1 ist; R³ und R⁴, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, einem cyclischen Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B oder Trifluormethyl, darstellen oder R³ und R⁴ kombiniert werden können, um ein cyclisches Alkyl zu bilden; und Q Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Amino oder Halogen, darstellt), darstellt; und wenn R² Wasserstoff, C₂-C₆-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Amino, Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Aralkylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, Arylamino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe B, einem alicyclischen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C, einem N-substituerten heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C oder
(wobei n, R³, R⁴ und Q jeweils die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen), darstellt, Y -CH₂SO₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- oder -OCH₂- darstellt; und wenn R² C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A, darstellt, Y -CH₂SO₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- darstellt]; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Gruppe aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Mono-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino, Di-(C₁-C₆-Alkyl)-substituiertem Amino und C₁-C₆-Alkoxy besteht, Gruppe B aus C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Amino und Halogen besteht, und Gruppe C aus C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy und Halogen besteht.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A oder Halogen, ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 2, wobei R¹ Wasserstoff ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei Y -CH₂SO₂-, -SO₂CH₂- oder -OCH₂- ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei Y -CH₂SO₂- oder -SO₂CH₂- ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei Y -CH₂SO₂- ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei X¹-X²-X³ S-CR⁷=CR⁸ ist (wobei R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen).
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 7, wobei R¹ Wasserstoff ist und Y -CH₂SO₂- ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei X¹-X²-X³ CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸ ist (wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen).
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 9, wobei R¹ Wasserstoff ist und Y -CH₂SO₂- ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R²
ist (wobei n, R³, R⁴ und Q jeweils die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen).
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 11, wobei n 0 ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 12, wobei R³ Methyl ist, R⁴ Trifluormethyl ist und Q Hydroxy ist.
Tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff ist, Y -CH₂SO₂- ist, X¹-X²-X³ S-CR⁷=CR⁸ ist (wobei R⁷ und R⁸ jeweils die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen), R³ Methyl ist, R⁴ Trifluormethyl ist und Q Hydroxy ist.
Arzneimittel, umfassend die tricyclische Verbindung oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14.
Verwendung einer tricyclischen Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Herstellung eines therapeutischen Mittels für häufige Blasenentleerung oder Harninkontinenz.
5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4-10-dihydrothieno-[3,2-c][1]benzothiepin-10-on.