WO1998046587A1 - Composes tricycliques - Google Patents

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WO1998046587A1
WO1998046587A1 PCT/JP1998/001713 JP9801713W WO9846587A1 WO 1998046587 A1 WO1998046587 A1 WO 1998046587A1 JP 9801713 W JP9801713 W JP 9801713W WO 9846587 A1 WO9846587 A1 WO 9846587A1
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unsubstituted
nmr
hydroxy
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Makoto Yoshida
Takashi Seishi
Shigeru Aono
Haruki Takai
Koji Suzuki
Tsuyoshi Yamagata
Kaoru Atsuki
Akira Karasawa
Toshiaki Kumazawa
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed

Definitions

  • the present invention has an effect of prolonging the urination interval generated when the bladder is filled, and includes frequent urination, urinary incontinence, urinary urgency and residual urine in various diseases or conditions including neurogenic bladder and unstable bladder. And a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful for treating or ameliorating the disease.
  • An object of the present invention is to provide a novel tricyclic compound useful as a therapeutic agent for pollakiuria and urinary incontinence.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy or halogen
  • R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, amino, substituted or unsubstituted lower monoalkyl-substituted amino, substituted Or unsubstituted lower alkyl-substituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted or unsubstituted cycloaliphatic A heterocyclic group, a substituted or unsubstituted N-substituted heterocyclic group, or
  • n is 0 or 1
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl, R 3 and R 4 may together form a substituted or unsubstituted aralkyl or trifluoromethyl, or R 3 and R 4 may be combined to form a cyclic alkyl, and Q is a hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, amino or When representing halogen
  • Y is - CH 2 SO 2 -, - SCH 2 -, -S0CH 2 - or - SO 2 CH 2 - represents,
  • R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkenyl, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, amino, substituted or unsubstituted lower monoalkyl substituted amino, substituted or unsubstituted lower dialkyl substituted amino Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted N-substituted heterocyclic group or
  • Y is - 0CH 2 - tricyclic compound represented by the representative or directed to a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • the lower alkyl is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. -Butyl, pentyl, hexyl or 1,2,2-trimethylpropyl.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • the alkyl moiety in lower alkoxy, lower monoalkyl-substituted amino and lower dialkyl-substituted amino has the same meaning as the above lower alkyl.
  • the lower alkanoyl in the lower alkanoylamino includes those having 1 to 6 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propanoyl, bushynoyl, pentenoyl, 2,2-dimethylpropanoyl and the like.
  • the lower alkenyl includes straight-chain or branched C2-C6, for example, vinyl, aryl, topropropenyl, methacrylyl, tributenyl, crotyl, pentenyl and hexenyl.
  • aryl examples include phenyl and naphthyl
  • heteroaryl examples include pyridyl, furyl, chenyl, quinolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, and thiazolyl.
  • Aralkyl includes benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like having 7 to 12 carbon atoms.
  • the alicyclic heterocyclic group includes, for example, tetrahydrofuryl, tetrahydrothenyl, chromanyl and the like.
  • An N-substituted heterocyclic group is a heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms in the ring, and may contain a hetero atom such as 0 or S, and the nitrogen atom in the ring is adjacent to the N-substituted heterocyclic group.
  • Examples of the N-substituted heterocyclic group include pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, oxazolyl and the like.
  • Examples of the cyclic alkyl include those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl and cyclopropyl. Robutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Substituents in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower monoalkyl substituted amino, substituted lower dialkyl substituted amino, substituted lower alkanoylamino, substituted lower alkenyl and substituted cyclic alkyl may be the same or different, and the number of substituents is 1 -3 hydroxy, halogen, nitro, amino, lower monoalkyl-substituted amino, lower dialkyl-substituted amino, lower alkoxy and the like.
  • Halogen is as defined above.
  • the alkyl group in lower monoalkyl-substituted amino, lower dialkyl-substituted amino and lower alkoxy has the same meaning as the above lower alkyl.
  • Examples of the substituent for the substituted aryl, the substituted heteroaryl, the substituted aralkyl, the substituted aralkylamino, and the substituted arylamino include the same or different, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, amino, halogen, and the like. Lower alkyl and halogen are as defined above for lower alkyl and halogen, respectively.
  • Examples of the substituent of the substituted alicyclic heterocyclic group or the substituted N-substituted heterocyclic group include lower alkyl, hydroxy, and halogen having the same or different 1 to 3 substituents.
  • Lower alkyl and halogen are as defined above for lower alkyl and halogen, respectively.
  • R 1 are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkoxy and halogen, and more preferred is hydrogen.
  • Y - CH 2 S0 2 - , - S0 2 CH 2 -, -0CH 2 - a, and still more preferred is - CH 2 S0 2 - a.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate , Phosphates and other inorganic acid salts, formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, dalioxylate, asparagine And organic salts such as methanesulfonate, ethanesulfonate and benzenesulfonate.
  • pharmacologically acceptable acid addition salts for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate , Phosphates and other inorganic acid salts, formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, dalioxylate, asparagine And organic salts such as methanesul
  • Step 1 Y in compound (I) - 0CH 2 -, compound (la) and Y is - SCH 2 -, compound (lb) can be prepared by the following reaction steps.
  • Compound (la) and compound (lb) are obtained by converting compound ( ⁇ ) into dichloromethane, Treated in an inert solvent such as tetrachloroethane or dimethylacetamide with an equivalent amount of a halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride at a temperature between 120 ° C and 0 ° C for 5 minutes to 12 hours Thereafter, the compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ) is reacted with the compound ( ⁇ ⁇ ) at a temperature between 0 ° C.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride
  • the starting compound (II) is commercially available or can be obtained by the method described in J. Chem. Soc., Page 2329 (1951). Further, the starting compound (III) can be obtained by the method described in Step 2 shown below.
  • Step 2 Compound (III) can be produced according to the following reaction steps.
  • RX 1 -X 2 -X 3 and Z are each as defined above.
  • Compound (V) is commercially available or available from Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 52, p. 129 (1987), Synthetic Co., Ltd., 24. Vol., P. 1789 (1994), etc., in the presence of a reducing agent such as reduced iron in the presence of a reducing agent such as reduced iron in a water-containing solvent such as methanol or ethanol, from room temperature.
  • a reducing agent such as reduced iron
  • a reducing agent such as reduced iron in a water-containing solvent such as methanol or ethanol
  • a base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like obtained after reduction by treatment at a temperature between the boiling points of the solvents used for 1 to 24 hours and an acetylating agent such as acetic anhydride or acetyl chloride.
  • Compound (VI I) is prepared by heating compound (V) and sodium salt prepared from compound (VI) without solvent, or by inactivating tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, toluene, xylene, etc. It can be obtained by reacting in a solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 to 24 hours.
  • Y in the compound (I) - 0CH 2 - or - SCH 2 - a is, and compound of R 2 is a methyl group (laa) and the compound (Iba) is compound (VI I), known In an inert solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethane, nitrobenzene, carbon disulfide, o-dichlorobenzene, etc.
  • an inert solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethane, nitrobenzene, carbon disulfide, o-dichlorobenzene, etc.
  • Compound (III) can be obtained by heating compound (laa) or compound (Iba) in the presence of concentrated hydrochloric acid or the like, in a solvent containing water such as methanol or ethanol, or by heating and refluxing without a solvent.
  • Compound (II) can also be synthesized by changing the order of the above reactions. That is, according to the method for obtaining compound (VI I) from compound (V), compound (IV) can be reacted with a sodium salt prepared from compound (VI) to obtain compound (VI II). .
  • Compound (IX) can be obtained by subjecting compound (VI 11) to a ring-closing reaction according to the method for obtaining compound (laa) and compound (Iba) from compound (VI I).
  • Compound (III) can also be obtained by reducing the nitro group of compound (IX) according to the method of reducing the two-terminal group of compound (IV).
  • Step 3 Compound (VI I) can also be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (XI) can be prepared by a known method using commercially available corresponding raw material (X) such as 2-nitro-6-methylbenzoic acid ethyl ester and a radical initiator such as azobisdisoptyronitrile ( ⁇ ) and ⁇ — It can be obtained by heating and refluxing for 1 to 24 hours in a solvent such as carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane in the presence of a brominating agent such as promosuccinimide (NBS).
  • a radical initiator such as azobisdisoptyronitrile ( ⁇ ) and ⁇ — It can be obtained by heating and refluxing for 1 to 24 hours in a solvent such as carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane in the presence of a brominating agent such as promosuccinimide (NBS).
  • Compound (XI I) is obtained by converting compound (XI) with compound (VI) in the presence of a base such as triethylamine, sodium methoxide or potassium carbonate in the presence of a base such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide. It can be obtained by reacting in an active solvent at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent used for 1 to 24 hours.
  • Compound (XI 11) converts the nitro group of compound (XI I) into a solvent containing water such as methanol or ethanol in the presence of a reducing agent such as reduced iron at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used.
  • the resulting amine and an acetylating agent such as acetic anhydride and acetyl chloride are combined with tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethylacetate in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, and diisopropylamine.
  • a base such as pyridine, triethylamine, and diisopropylamine. It can be obtained by reacting in an inert solvent such as amide or dichloromethane at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used for 1 to 24 hours.
  • Compound (VI I) is compound (XI II) in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide hydroxide, in an aqueous solvent of a solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or tetrahydrofuran, from room temperature to room temperature. It can be obtained by hydrolysis for 5 minutes to 24 hours at a temperature between the boiling points of the solvents.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide hydroxide
  • Compound (XIV) can be obtained by treating compound (XII) according to the method for obtaining compound (VII) from compound (XIII).
  • Step 4 Compound (Id) or compound (Ie) in which Y is —CH 2 SO 2 — or —SO 2 CH 2 — in compound (I) can be produced according to the following reaction steps. .
  • Compound (Id) or compound (Ie) is obtained by converting compound (XV) or compound (lb) into an oxidizing agent such as methyl peroxybenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalic acid hexahydrate of 2 equivalents or more.
  • an oxidizing agent such as methyl peroxybenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalic acid hexahydrate of 2 equivalents or more.
  • an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-roloethane, etc.
  • the compound represented by the above formula can also be synthesized.
  • Step 5 Compound (XV) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (XVI II) is obtained by converting a commercially available aminothiophenol derivative (XVI I) such as 3-aminothiophenol and the above compound (XVI) into the presence of a base such as triethylamine, sodium methoxide or potassium carbonate. It can be obtained by reacting in an inert solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc. at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent used for 1 to 24 hours. .
  • an inert solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • Compound (XIX) is compound (XVI II) and an acetylating agent such as acetic anhydride and acetyl chloride, in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, It can be obtained by reacting in an inert solvent such as dimethyl acetate, dichloromethane or dimethyl sulfoxide at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 1 to 24 hours.
  • an inert solvent such as dimethyl acetate, dichloromethane or dimethyl sulfoxide
  • Compound (XX) was prepared by using compound (XIX) in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide hydroxide in a water-containing solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or tetrahydrofuran at room temperature. After hydrolyzing at a temperature between the boiling points of the solvents for 5 minutes to 24 hours, the resulting carboxylic acid is converted into dichloromethane, 1,2-dichloroethane or dichloromethane according to a known method (JP-A-2-91040 (EP345747), etc.).
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide hydroxide in a water-containing solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or tetrahydrofuran at room temperature.
  • the acid anhydride is treated with trifluoroacetic anhydride at a temperature between 15 ° C and room temperature.
  • the acid anhydride is then isolated without isolation in the same solvent in the same solvent in the amount of 0.1 to 1 equivalent of polont fluoride triethylate, aluminum chloride, titanium tetrachloride.
  • Compound (XXI) can be obtained by treating compound (XX) according to the method of obtaining compound (111) from compound (Iaa) and compound (Iba) in step 2.
  • a protic acid such as Lewis acid or polyphosphoric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • Compound (XV) can be obtained according to the method described in Step 1 using compound (XXI).
  • R 2 is amino, substituted or unsubstituted lower monoalkyl-substituted amino, substituted or unsubstituted lower dialkyl-substituted amino, substituted or unsubstituted aralkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted or unsubstituted;
  • the compound (XXI) can be prepared according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 39, 304 (1996).
  • Some of the compounds (I) may exist as stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, and the present invention includes all possible isomers including these, and mixtures thereof. .
  • compound (I) may be purified as it is, or if it is obtained in the free form, dissolve compound (I) in an appropriate solvent Alternatively, they may be suspended and suspended to form a salt by adding an acid, and then isolated and purified.
  • Compound (I) may be present in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • IC 5. Means the concentration of test compound that causes a 50% reduction in bladder tissue contraction in Test Examples 1 and 1 described below.
  • Bladder Krebs - Henseleit (Krebs Henseleit) buffer [pairs formed (mmol): aCl 118, KC1 4.7, MgS0 4 1.2, KH 2 P0 4 1.2, CaCl 2 2.5, NaHC0 3 25 and D - Glucose 11 & 1]
  • the buffer in a Petri dish was placed on the gauze soaked.
  • the dome and triangle of the bladder were cut and discarded.
  • the dorsal center was cut lengthwise with scissors and the bladder was laid flat on gauze.
  • the bladder dome tip and triangular side were cut off and discarded, and the bladder mucosa was removed.
  • By longitudinally (vertically) cutting the dorsal part of the bladder six strips of about 2.0 mm in width and about 10 thighs in length were obtained.
  • each of the individual strips was fixed to a plastic support rod and the other end was fixed to a cell fin to which a suture was connected.
  • the support was fixed in a 20 ml tissue bath, and the suture connected to the self-in was attached to a force-displacement transducer (Nihon Kohden TB-611T). Tissue Krebs - Henseleit appended in buffer solution, bath solution was warmed to 37 ° C, and bubbled with 5% CO 2 and 95% 0 2 gas. The pH value of the solution was adjusted to approximately 7.4.
  • the transducer was connected to a polygraph (Nihon Kohden AP-621G), and the change in tension was recorded on a recorder (YOKOGAWA type 3066). Polidaraf was calibrated at 0.5 g / cm.
  • Tissues were incubated in buffer without preload for 15 minutes, then tensioned for about 1 hour.
  • the applied preload tension was 1.5 g, which relaxed it to about 1 g.
  • Tissues were washed at 15 minute intervals and the tension was adjusted to 1.5 g immediately before washing.
  • the tissue tension was adjusted to a steady state at 1 g.
  • 50 mmol / L KC1 total concentration in the bath
  • KC1 total concentration in the bath
  • test examples in which the concentration of KC1 was changed in test example 1 are described.
  • An extracted bladder specimen was prepared in the same manner as in Test Example 1, and the tension of the specimen was measured. After the tissue tension was adjusted to a steady state at 1 g, 15 mmol / L KC1 was applied. After confirming that rhythmic contraction was produced by KC1, the tissue was washed. After 15 ol / L KC1 was applied again and the rhythmic contraction was constant and the steady state was reached, the experimental compound was applied by a cumulative method of semi-logarithmic unit increase. The contact time for each concentration is 30 minutes. The effect of the compound was expressed as the maximum relaxation of the agonist-induced tension.
  • the bladder was exposed by a live abdominal incision. A small incision was made in the bladder dome to make a small opening. A catheter filled with physiological saline was placed in the bladder, ligated with silk thread, and fixed. The other end of the catheter was exposed to the outside of the body from the back of the neck through the subcutaneous area using a trocar. The exposed catheter end was sealed and fixed to the skin. Abdominal muscles and skin were sutured and the experimental animals were allowed to recover from anesthesia.
  • the rats were weighed 24 to 48 hours after the operation, placed in Paul Mankege (Natsume Seisakusho), and the experiments were carried out under semi-restriction.
  • the arterial catheter was connected to a pressure transducer for measuring blood pressure (Nippon Koden DX-300).
  • the bladder catheter was connected to the saline infusion pump and pressure transducer by PE50 and a three-way stopcock. Saline injection via transvesical
  • the compound (I) is prepared in a commonly used dosage form such as a tablet, capsule, syrup or the like, and orally or intramuscular injection, intravenous injection, infusion, rectal administration by suppository, etc. Can be administered parenterally.
  • dosage forms for oral or parenteral administration generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, An emulsifier and the like may be contained.
  • Pharmaceutical carriers to be used include, for example, water, distilled water for injection, physiological saline, Darco T JP 0
  • the effective amount and frequency of administration of compound (D) will vary depending on the form of administration, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc. Usually, the dosage is oral and per adult. 0.01 mg to 1 g, preferably 0.05 to 50 mg, once or several times a day In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.00001 to 100 per adult mg, preferably 0.01 to 10 mg, administered once or several times a day, however, these dosages may vary depending on the various conditions described above.
  • the peak position of the proton nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) used in Reference Examples and Examples is expressed in parts per million (ppm) from tetramethylsilane to the low magnetic field side.
  • the peak shape is expressed as follows.
  • the carboxylic acid (3.0 g, 9.9 mmol) obtained in Reference Example 3 was suspended in dichloromethane (30 ml), and trifluoroacetic anhydride (2.24 ml, 15.9 mmol) was added under ice-cooling. The mixture was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was again ice-cooled, boron trifluoride-ethyl acetate (0.5 equivalent) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the completion of the reaction, the dichloromethane layer was sequentially washed with water, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 5-acetamidophthalide 5-Aminophthalide (10 g, 67.05 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), triethylamine (18.64 ml, 134 mmol) was added, and acetic anhydride (12.61 ml, 134 mmol) was added dropwise under ice cooling. . After stirring at room temperature for 3 hours, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the precipitated white solid was collected by filtration. The obtained solid was washed several times with water and dried to obtain 5-acetoamidophthalide (12.45 g, 97%).
  • a method similar to that of Example 1-1 was used except that the corresponding tricyclic benzozopine derivative was used instead of benzocepin-10-one. The desired compound was obtained.
  • Example 51 3-methoxy-10- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) -1,6,11-dihydrodibenzo [b, e]
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1, except that the corresponding tricyclic benzozopine derivative was used in place of 11-one.
  • Example 1-2 3-methoxy-10- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) -1,6,11-dihydrodibenzo [b, e]
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1, except that the corresponding tricyclic benzozopine derivative was used in place of 11-one.
  • Example 1-2 3-methoxy-10- (3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) -1,6,11-dihydrodibenzo [b, e]
  • Example 3-1 9_acetamido-5,5-dioxo-1,4,10-dihydrocheno [3,2-c] [1] benzocepin-1 10-one (compound 3-1) (yield 9)
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a powder having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a syrup having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a novel tricyclic compound useful as a therapeutic agent for pollakiuria and urinary incontinence can be provided.

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Description

明細書
三環式化合物
技術分野
本発明は、 膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を有し、 神経因性膀胱及び不 安定膀胱等をはじめとする種々の疾患または状態における頻尿、 尿失禁、 尿意切迫 感及び残尿感などの治療または改善に有用な三環式化合物、 またはその薬理学的に 許容される塩に関する。
背景技術
尿失禁治療に有用な N—置換プロパンアミド誘導体が特開平 5-286915 号公報 (EP534781)に開示されている。
発明の開示
本発明の目的は、 頻尿 ·尿失禁治療薬として有用な新規な三環式化合物を提供す ることにある。
本発明は、 一般式（I)
Figure imgf000003_0001
(I)
[式中、 R 1は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
X i-X 2- X 3は、 CR 5=CR 6- CR 7=CR 8 (式中、 R 5、 R 6、 R 7および R 8は、 同一また は異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級モノアルキル置換アミノ、 低級ジ アルキル置換ァミノ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィルァミノまたはハ口ゲ ンを表す） 、 N (0) m =CR 5- CR 6- CR 7 (式中、 R 5、 R 6および R 7は前記と同義であり、 mは 0または 1 を表わす）、 CR 5=CR 6- N (0)m =CR 7 (式中、 R 5、 R 6、 R 7および mは 前記と同義である）、 CR 5=CR 6-CR 7=N (0)m (式中、 R 5、 R 6、 R 7および m は前記と 同義である） 、 CR 5=CR 6-0 (式中、 R 5および R 6は前記と同義である） 、 CR 5=CR 6- S (式中、 R 5および R 6は前記と同義である） 、 0- CR 7=CR 8 (式中、 R 7および R 8は前 記と同義である） 、 S-CR 7=CR 8 (式中、 R 7および R 8は前記と同義である） または 0 - CR 7=N (式中、 R 7は前記と同義である） を表し、
R 2が水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 置 換もしくは非置換の低級モノアルキル置換ァミノ、 置換もしくは非置換の低級ジァ ルキル置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロ ァリール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリー ルァミノ、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の N—置換 の複素環基または
Figure imgf000004_0001
(式中、 nは 0または 1であり、 R 3および R 4は、 同一または異なって水素、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の環状アルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたはトリフルォロメチル を表すか、 R 3および R 4が一緒になつて環状アルキルを形成してもよく、 Q はヒド 口キシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノまたはハロゲンを表す） を 表すときに、
Y は- CH 2 SO 2-、 - SCH 2-、 -S0CH 2- または- SO 2 CH 2-を表し、
R 2が水素、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 トリフルォロメチル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 置換もしくは非置換の低級モノアルキル 置換アミノ、 置換もしくは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール、 置換もしくは非置換のァラ ルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリールァミノ、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 置換もしくは非置換の N—置換の複素環基または
Figure imgf000005_0001
(式中、 n、 R 3、 R 4および Qは、 前記と同義である） を表すときに、
Y は- 0CH 2-を表す] で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩に 関する。
以下、 一般式（I)で表される化合物を化合物（I)という。 他の式番号の化合物につ いても同様である。
一般式（I)の各基の定義において、 低級アルキルとしては直鎖または分枝状の炭素 数 1〜6の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチ ル、 sec -ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へキシルまたは 1, 2, 2-トリメチルプロ ピル等が包含される。 ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。 低級アルコキシ、 低級モノアルキル置換ァミノ及び低級ジアルキル置換ァミノにお けるアルキル部分は前記低級アルキルと同義である。 低級アルカノィルァミノにお ける低級アルカノィルとしては炭素数 1〜6の、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロ パノィル、 ブ夕ノィル、 ペンテノィル、 2, 2-ジメチルプロパノィル等が包含される。 低級アルケニルとしては直鎖または分枝状の炭素数 2〜 6の、 例えばビニル、 ァリ ル、 卜プロぺニル、 メ夕クリル、 卜ブテニル、 クロチル、 ペンテニル及びへキセニ ル等が包含される。 ァリールとしてはフエニル、 ナフチル等が包含され、 ヘテロァ リールとしてはピリジル、 フリル、 チェニル、 キノリル、 イミダゾリル、 ベンゾィ ミダゾリル、 チアゾリル等が包含される。 ァラルキルとしては炭素数 7〜 1 2のべ ンジル、 フエネチル、 ナフチルメチル等が包含される。 脂環式複素環基としては、 例えばテトラヒドロフリル、 テトラヒドロチェニル、 クロマニル等が包含される。 N—置換の複素環基は 1〜 2の窒素原子をその環内に含む複素環であり、 0、 S 等の ヘテロ原子を含んでいても良く、 かつその環内の窒素原子が隣接する力ルポニル基 と結合している複素環を表わす。 N—置換の複素環基としては、 例えばピロリジニ ル、 ピペラジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキサゾリル等が 包含される。 環状アルキルとしては炭素数 3〜 8の、 例えばシクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等 が包含される。
置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級モノアルキル置換アミノ、 置' 換低級ジアルキル置換アミノ、 置換低級アルカノィルァミノ、 置換低級アルケニル 及び置換環状アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜3 のヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級モノアルキル置換アミノ、 低級ジ アルキル置換アミノ、 低級アルコキシ等が包含される。 ハロゲンは前記と同義であ る。 低級モノアルキル置換アミノ、 低級ジアルキル置換ァミノ、 低級アルコキシに おけるアルキル基は前記低級アルキルと同義である。
置換ァリール、 置換へテロアリール、 置換ァラルキル、 置換ァラルキルァミノ、 置換ァリ一ルァミノの置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の低級ァ ルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ハロゲン等が包含される。 低級アルキル、 ハロゲン はそれぞれ前記低級アルキル、 ハロゲンと同義である。
置換脂環式複素環基、 置換された N—置換の複素環基の置換基としては、 同一ま たは異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲン等が包含される。 低級アルキル、 ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキル、 ハロゲンと同義である。
R 1として好ましいのは水素、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ハロゲンで あり、 さらに好ましいのは水素である。
Y として好ましいのは、 - CH2S02 -、 - S02CH2-、 -0CH2-であり、 さらに好ましいのは- CH2S02-である。
Χ'-Χ ί3として好ましいのは S-CR 7 =CR 8 (式中、 R 7および R 8は前記と同義であ る）または CR 5=CR 6-CR 7 =CR 8 (式中、 R 5、 R 6、 R 7および R 8は、 前記と同義であ る）であり、 さらに好ましいのは S-CR 7 =CR 8 (式中、 R 7および R 8は前記と同義であ る）である。
R 2として好ましいのは
Figure imgf000006_0001
(式中、 n、 R 3、 R 4および Qは前記と同義である）
であり、 さらに好ましいのは
Figure imgf000007_0001
である。
化合物（I) の薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される酸付加塩 が挙げられ、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 ダリオキシル酸塩、 ァスパラギ ン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有 機酸塩が挙げられる。
次に、 化合物（I) の製造法について説明する。
工程 1 ：化合物（I) の中で Y が- 0CH 2-である化合物（la)及び Yが- SCH 2-である 化合物（lb)は、 次の反応工程に従い製造することができる。
H
Figure imgf000007_0002
(la) (Z=0)
(lb) (Z=S)
醚匕
(lc) (Z=SO)
(式中、 Z は、 0 または S を表し、 R R 2および X し X 2- X 3は前記と同義であ る）
化合物 (la)及び化合物（lb)は、 化合物（Π)をジクロロメタン、 テトラクロロェタン、 ジメチルァセトアミド等の不活性溶媒中、 当量の塩化チォニ ル、 塩化オギザリル等のハロゲン化剤で、 一 20〜0 °Cの間の温度で 5分〜 12時間処 理した後、 化合物（Π Ι)と、 0 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5 分〜 24 時間反 応させることにより得るか、 または市販の化合物（I I)に対応する酸無水物または酸 塩化物と化合物（I I I)とを前記の条件で反応させることにより得ることができる。 化合物（I)において Yが- S0CH 2- である化合物（Ic)は、 化合物（I)において Yが- SCH 2 -である化合物（lb) を、 公知の方法に準じて当量の 3-クロ口過安息香酸等の 酸化剤の存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 0 °C〜用いた溶媒の 沸点の間の温度で 1 〜24時間処理することにより得ることもできる。
なお原料化合物（Π)は市販品であるか、 ジャーナル ·ォブ ·ケミカル，ソサイエ ティ一 （J. Chem. Soc. ) 、 2329 ページ （1951 年） に記載の方法により得ることが できる。 また原料化合物（I I I) は、 以下に示す工程 2に記載の方法により得ること ができる。
工程 2 ：化合物（I I I) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000009_0001
(式中、 R X 1- X 2- X 3および Z は、 それぞれ前記と同義である）
化合物（V)は、 市販のあるいはジャーナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミストリー (J. Org. Chem. ) 、 52 巻、 129 ページ （1987 年） 、 シンセテイツク ·コミニュケ ーシヨンズ （Syn. Co匪 un. ) 、 24巻、 1789ページ （1994年） 等に記載の方法によ り得られる化合物（IV)のニトロ基を還元鉄等の還元剤の存在下、 メタノール、 エタ ノール等の溶媒の含水溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点の間の温度で 1 〜24時間 処理して還元した後に得られるァミンと無水酢酸、 塩化ァセチル等のァセチル化剤 とをピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 ジクロロメタン等の不活性溶媒中、 0 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 1 〜24時 間反応させることにより得ることができる。
化合物 (VI I)は、 化合物 (V)と化合物 (VI)から調製したナトリゥム塩とを無溶媒で 加熱するか、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン、 キシレン等の不活性溶媒中、 0 °C〜用いた溶媒 の沸点の間の温度で 1 〜24時間反応させることにより得ることができる。
化合物（I)の中で Y が- 0CH 2-または- SCH 2-であり、 かつ R 2がメチル基である化 合物（laa)及び化合物（Iba) は化合物（VI I) を、 公知の方法 （特開平 2- 91040 (EP345747) 等） に準じて、 ジクロロメタン、 1, 2- ジクロロェタン、 テトラ クロロェタン、 ニトロベンゼン、 二硫化炭素、 o—ジクロロベンゼン等の不活性溶 媒中、 _ 15°C〜室温の間の温度で、 トリフルォロ酢酸無水物で処理することにより 対応する酸無水物とし、 次いで該酸無水物を単離することなく同じ溶媒中で 0. 1 〜 1 当量のボロントリフルオリド ·ジェチルェ一テレート、 塩化アルミニウム、 四塩 化チタン等のルイス酸または硫酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、 0 °c〜用いた溶媒の沸点の間 の温度で閉環することにより得ることができる。
化合物（I I I)は、 化合物（laa)または化合物（Iba)を濃塩酸等の存在下、 メタノール、 エタノール等の溶媒の含水溶媒中あるいは無溶媒で加熱還流することにより得るこ とができる。
また化合物（I I I)は上記の反応の順番を変更しても合成することができる。 すなわ ち化合物 (V)から化合物 (VI I)を得る方法に準じて、 化合物 (IV)に化合物 (VI)から調 製したナトリウム塩を反応させて、 化合物 (VI I I)に導くことができる。 化合物 (VI I) から化合物（l aa)及び化合物（Iba)を得る方法に準じて、 化合物 (VI 11)を閉環反応に 供することで化合物（IX)を得ることができる。 化合物（IV)の二ト口基を還元した方 法に準じて、 化合物（IX)のニトロ基を還元することによつても化合物（I I I)を得るこ とができる。
工程 3 ：化合物 (VI I) は、 次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000011_0001
(X) (XI)
Figure imgf000011_0002
(XIII) (XII)
加水 加水分解
Figure imgf000011_0003
(式中、 I 1、 X 1- X 2- X 3および Ζ は、 それぞれ前記と同義である）
化合物 (XI)は公知の方法に従い、 2-ニトロ- 6- メチル安息香酸ェチルエステル等 の市販の対応する原料 (X)を、 ァゾビスィソプチロニトリル (ΑΙΒΝ)等のラジカル開始 剤および Ν—プロモスクシンイミド（NBS) 等の臭素化剤の存在下、 四塩化炭素、 1， 2-ジクロロェ夕ン等の溶媒中、 1〜24 時間加熱還流することにより得ることがで さる。
化合物 (XI I)は化合物 (XI)と化合物 (VI)とを、 トリェチルァミン、 ナトリウムメト キシド、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド等の不活性 溶媒中、 -20 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 1 〜24時間反応させることにより 得ることができる。 化合物 (XI 11)は化合物 (XI I)のニトロ基を、 還元鉄等の還元剤の存在下、 メタノー ル、 エタノール等の溶媒の含水溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点の間の温度で 1 〜24 時間処理して還元した後、 得られるァミンと無水酢酸、 塩化ァセチル等のァセ チル化剤とをピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルアミン等の塩基の存在 下、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジクロ ロメタン等の不活性溶媒中、 0 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 1〜24 時間反応 させることにより得ることができる。
化合物 (VI I)は化合物 (XI I I)を水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム等の塩基の存在下、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン 等の溶媒の含水溶媒中、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5 分〜 24時間加水分 解することにより得ることができる。
また化合物 (XI I I)から化合物 (VI I)を得た方法に準じて、 化合物 (XI I)を処理する ことで化合物 (XIV)を得ることができる。
工程 4 ：化合物（I) の中で Yが- CH 2 SO 2-または- SO 2 CH 2-である化合物（Id)ま たは化合物（Ie)は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(lb) (le)
(式中、 R ！^ぉょび し ^ま、 それぞれ前記と同義である）
化合物（Id)または化合物（Ie)は、 化合物 (XV)または化合物（lb)を 2 当量以上のメ 夕クロ口過安息香酸もしくはマグネシウムモノペルォキシフタル酸 · 6 水和物等の 酸化剤の存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン、 1, 1， 2， 2 - ロロエタン等の不活性溶媒中、 0 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 1 〜 24時間処理することにより得ることができる。
化合物 (XV)または化合物（lb)において X し X 2- X 3が N=CR 5-CR 6-CR 7 (式中、 R 5、 R 6および R 7は前記と同義である）、 CR 5=CR 6- N=CR 7 (式中、 R 5、 R 6および R 7は 前記と同義である）、 CR 5=CR 6-CR 7=N (式中、 R 5、 R 6および R 7は前記と同義であ る）である場合は 、 使用する酸化剤の当量、 反応温度等を含む反応条件を種々変更 することによって、 化合物（Id)または化合物（Ie)において環内の窒素原子が酸化さ れた化合物、 すなわち X し X 2- X 3が N0=CR 5- CR 6-CR 7 (式中、 R 5、 R 6および R 7は 前記と同義である）、 CR 5=CR 6- N0=CR 7 (式中、 R 5、 R 6および R 7は前記と同義であ る）、 CR 5=CR 6-CR 7=N0 (式中、 R 5、 R 6および R 7は前記と同義である）で表わされ る化合物を合成することもできる。
工程 5 ：化合物 (XV)は、 次の反応工程に従い製造することができる。
ァセチソ W匕
Figure imgf000013_0001
(XVII) (XVIII)
Figure imgf000013_0002
(XIX) (XX)
Figure imgf000013_0003
(XXI) (XV) (式中、 R 1 ！^ぉょび し ま、 それぞれ前記と同義である） 化合物 (XVI)は公知の方法に従い 2-メチル安息香酸メチルエステル、 2-メチル二 コチン酸メチルエステル、 3-メチルチオフェン- 2- カルボン酸メチルエステル等の 対応する原料を、 ァゾビスイソプチロニトリル （AIBN) 等のラジカル開始剤および N—プロモスクシンイミド （NBS) 等の臭素化剤の存在下、 四塩化炭素、 1, 2-ジクロ ロェタン等の溶媒中、 1 〜24時間加熱還流することにより得ることができる。
化合物（XVI I I)は、 市販の 3-アミノチオフエノ一ル等のアミノチォフエノール誘 導体 (XVI I)と上記の化合物 (XVI)とをトリエチルァミン、 ナトリウムメトキシド、 炭 酸カリウム等の塩基の存在下、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、 - 20 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 1 〜24 時間反応させることにより得ること ができる。
化合物 (XIX)は化合物 (XVI I I)と無水酢酸、 塩化ァセチル等のァセチル化剤とを、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ夕ミド、 ジ クロロメタン、 ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、 - 20 °C〜用いた溶媒の沸 点の間の温度で 1 〜24時間反応させることにより得ることができる。
化合物 (XX)は化合物 (XIX)を、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム等の塩基の存在下、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン 等の溶媒の含水溶媒中、 室温から用いた溶媒の沸点の間の温度で 5 分〜 24時間加水 分解した後、 得られるカルボン酸を、 公知の方法 （特開平 2- 91040 (EP345747)等） に準じて、 ジクロロメタン、 1, 2-ジクロロエタン、 テトラクロロェタン、 ニトロべ ンゼン、 二硫化炭素、 ニトロメタン、 o—ジクロ口ベンゼン等の不活性溶媒中、 ― 15°C〜室温の間の温度で、 トリフルォロ酢酸無水物で処理することにより酸無水物 とし、 次いで該酸無水物を単離することなく同じ溶媒中、 0. 1 〜1 当量のポロント リフルオリド ·ジェチルェ一テレート、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン等のルイ ス酸またはポリリン酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォ ロメ夕ンスルホン酸等のプロトン酸の存在下、 0 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度 で閉環することにより得ることができる。 化合物 (XXI)は工程 2の化合物 (I aa)及び化合物 (Iba)から化合物 (1 1 1) を得る方法 に準じて化合物 (XX)を処理することにより得ることができる。
化合物 (XV)は化合物 (XXI)を用い、 工程 1に記載した方法に準じて得ることができ る。 また R 2がァミノ、 置換もしくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、 置換 もしくは非置換の低級ジアルキル置換ァミノ、 置換もしくは非置換のァラルキルァ ミノ、 置換もしくは非置換のァリ一ルァミノ、 置換もしくは非置換の N _置換の複 素環基である場合は、 ジャーナル ·ォブ 'メデイシナル ·ケミストリー （J. Med. Chem. ) 、 39巻、 304ページ （1996年） 等に記載の方法に従い、 化合物 (XXI)をテト ラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 0°Cから 25°Cの間の温度でクロ口蟻酸フエニル またはクロロ蟻酸 p—二ト口フエニルで対応するカルバメート体に導いた後に、 同 温度で対応するァミンと反応して目的化合物を合成することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー 等の方法を用いることにより単離 ·精製することができる。 また中間体においては、 特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（I)の中には、 幾何異性体、 光学異性体等の立体異性体が存在し得るものも あるが、 本発明はこれらを含め、 全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含 する。
化合物（I)の塩を取得したいとき、 化合物（I)が塩の形で得られるときはそのまま 精製すればよく、 また遊離の形で得られるときは、 化合物（I)を適当な溶媒に溶解ま たは懸濁させ、 酸を加えて塩を形成させた後に単離、 精製すればよい。
また、 化合物（I)は、 水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明に包含される。
次に、 化合物（I)の具体例を表 1から表 3に示す。
Figure imgf000016_0001
〇
Figure imgf000017_0001
【表 1—3】
Figure imgf000018_0001
Compd. No. R Compd. No. R
Figure imgf000018_0002
*; (S) -enantiomer
Figure imgf000019_0001
Compd. No. R
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Compd. No. Ar Position R Compd. No. Ar Position R
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Compd. No. Ar Position R Compd. No. Ar Position R
Figure imgf000022_0002
発明を実施するための最良の形態
次に、 頻尿 ·尿失禁治療薬としての化合物（I)の作用について具体的に説明する。 「IC5。」 は下記に記載する試験例 1および 1では、 膀胱組織の収縮において 50%の減 少を引き起こす試験化合物の濃度を意味する。
く試験例 1〉
雄性のアルビノ 'ハートリー （albino Hartley) モルモット （350-550 g) をペン トバルビタール 'ナトリウム麻酔下に放血致死させた。 下方腹腔を開き、 膀胱の位 置を定めた。 位置を定めた後、 その周囲の結合組織および脂肪組織を除いて清浄に した。 膀胱の腹側表面上の 2 本の骨盤神経を切除した後、 膀胱本体を尿管の入り口 の上に取り出した。 膀胱をクレプス—ヘンゼライト （Krebs- Henseleit) 緩衝液 [組 成 (ミリモル) ： aCl 118, KC1 4.7, MgS04 1.2, KH2P04 1.2, CaCl2 2.5, NaHC03 25 および D -グルコース 11· 1] 中で洗浄した後、 ペトリ皿中の緩衝液を浸したガー ゼの上に置いた。 膀胱のドームおよび三角部を切り取りかつ廃棄した。 背側中央を 鋏で縦に切断し、 膀胱をガーゼの上に平らに置いた。 膀胱ドーム先端および三角部 側を切断し廃棄し、 膀胱の粘膜を除去した。 膀胱背側部を経度方向に （垂直に） 切 断することにより、 幅約 2.0 mm, 長さ約 10 腿 のストリップを 6本得た。
個々のストリップのそれぞれの一端をプラスティック支持体ロッドに固定し、 他 端を縫合糸を接続したセルフィンに固定した。 支持体を 20 mlの組織浴中に固定し、 セルフイ ンに接続した縫合糸を、 カー変位変換器 （ force- displacement transducer； 日本光電 TB-611T) に取り付けた。 組織をクレプス—ヘンゼライト緩 衝液中に懸垂し、 浴用溶液を 37°Cに加温し、 5% CO 2および 95% 02ガスで通気した。 溶液の pH値は、 ほぼ 7.4 に調整した。 変換器をポリグラフ （日本光電 AP-621G ) に連結し、 張力変化をレコーダー （YOKOGAWA type3066 ) 上に記録した。 ポリダラ フは、 0.5 g/cmで目盛りを決定した。
組織を前負荷なしに緩衝液中で 15分間インキュベートした後、 約 1時間張力を加 えた。 加えられる前負荷張力は 1.5 gであり、 それを約 1 g まで弛緩させた。 組織 を 15分間隔で洗浄し、 張力は洗浄直前に 1.5 g に調整した。 組織の張力が 1 gで 定常状態になるように調整した。 この平衡時間の後、 50 mmol/L KC1 (浴中の全濃 度） を加え、 10分後に組織を洗浄した。 30分間隔で KC1 を加え、 10分後に洗浄し、 KC1 による収縮強度が一定になるまで KC1 の適用を繰り返した。 KC1 適用により組 織が一定に収縮することを確認し、 洗浄後に定常状態まで弛緩する場合、 50 丽 ol/L KC1 を再度適用した。 組織が定常状態に達しべ一スラインが得られた後、 実験化合 物を半対数単位増加の累積法で適用した。 各濃度の接触時間は 30分間である。 化合 物の作用は、 ァゴニストで誘発された張力の最大弛緩％ として表した。
結果を第 4表に示す。
さらに、 試験例 1において KC1 の濃度を変えた試験例を記載する。
く試験例 2〉
試験例 1と同様の方法により摘出膀胱標本を作製し、 標本の張力を測定した。 組 織の張力が 1 gで定常状態になるように調整した後、 15 mmol/L KC1 を適用した。 KC1により律動的な収縮が発現することを確認し、 組織を洗浄した。 再度 15 腿 ol/L KC1 を適用し、 律動的な収縮が一定して起こり定常状態に達した後、 実験化合物を 半対数単位増加の累積法で適用した。 各濃度の接触時間は 30分間である。 化合物の 作用は、 ァゴニストで誘発された張力の最大弛緩 として表した。
結果を第 4表に示す。
第 4表
Figure imgf000025_0001
N.T.=not tested
また本発明による化合物の有効性は、 排尿間隔の延長作用を評価するのに用いら れる下記に記載する試験法によつて実証できる。
ぐ試験例 3 >
雄性の SD系ラット （200-300 g) をネンブタール 50 mg/kg腹腔内投与により麻酔 した。 ラットの腹部、 大腿部および首の後背部の毛を剃り落として 70% エタノール により消毒した。 大腿動脈カテーテル挿入に対しては、 左大腿動脈を大腿部切開に より露出させた。 へパリン添加 （1000 単位/ mL) 生理食塩液を充填したカテーテル を動脈中に 2-3 cm導入し、 その先端が腹部大動脈に位置するようにした。 力テ一テ ルの末端を頸背部で体外に露出させ、 密栓を施し皮膚に固定した。 膀胱カテーテル 挿入に際しては、 Yaksh らの方法 [アメリカン ·ジャーナル ·ォブ 'フィジオロジー (Am. J. Phys iol. ) 、 251 巻、 R1177-1185 (1986 年）]を参考にカテーテルを植え 込んだ。 膀胱を生中腹部切開によって露出させた。 膀胱ドームに小切開を加え、 小 さな開口部を作った。 生理食塩液を充填したカテーテルを膀胱内にいれ、 シルク糸 で結紮し固定した。 カテーテルの他端をトロカールを用いて、 皮下を通して頸背側 部より体外へ露出させた。 露出させたカテーテル端を密栓して皮膚に固定した。 腹 部筋肉および皮膚を縫合し、 実験動物を麻酔から回復させた。
手術から 24〜48時間後にラットを秤量し、 ポールマンケ一ジ （夏目製作所） に入 れ、 半拘束下に実験を行った。 動脈カテーテルを血圧測定用の圧力変換器 （日本光 電 DX-300) に連結した。 膀胱カテーテルを生理食塩液注入用ポンプおよび圧力変換 器に対して PE50 および 3 方活栓によって連結した。 経膀胱的に生理食塩液注入
(0. 15 mL/分） を開始し、 かつ実験の期間中持続した。 血圧、 心拍数および膀胱内 圧の変化を日本光電ポリグラフで記録した。 被検動物を排尿パターンが一定になる まで （約 60〜120 分間） 平衡にさせた。 この時点で各実験パラメ一夕一の基礎値を 記録し、 ラットに、 容量が 1 mL/kg (体重） であるような適当な用量の試験化合物
(0. 3%カルポキシメチルセルロース—生理食塩液中） を強制的に経口投与した。 実 験パラメ一夕一に対する化合物の効果を、 投与後 5 時間まで観察した。 対照薬とし ては、 クロマカリムを用いた。 化合物投与後 1 時間毎に 5 時間後までの収縮間隔、 全身血圧および心拍数を、 投与前値を 100 としたときの相対値で示した。
結果を第 5表に示す。
第 5表
化合物番号 投与量 時間 収縮間隔
1, mg/kg) (h) (%)
1-1 1 0 100±0
1 138±15
2 166±16
3 170±6
4 181 ±16
5 203±21
1-2 1 0 100±0
1 116±8
2 136±5
3 149±9
4 143±5
5 139±6
1-3 1 0 100±0
1 123±15
2 135±11
3 144±10
4 160±19
5 160±16
1-7 1 0 100±0
1 116±9
2 138±12
3 156±17
4 155±16
5 155±17
1-9 1 0 100±0
1 129±23
2 123±10
3 143±12
4 135±16
5 130±5
1-19 1 0 100±0
1 114±9
2 139±7
3 136±11
4 145±6
5 167±15
1-24 1 0 100±0
1 140±11
2 121 ±17
3 160±19
4 169±25
5 169±25 化合 I物番号 投与景 時間 収縮間隔 n i (mg/kg) (h) ( %)
1 -25 0.1 o
1 1 O uft o + Q y
0 1 o 1 1
4
5 163± 17
1— 9fi Π 1 n u 1 I Π UΠU -4- Π U
1 1 1 ΰ ϋ L 1 / /
140 d= 1
1 O -Π o
5 168 + 7
1— Q 1
I n υ I UU IE U
1
i 土 /
1
1 o It D
11 ΔΠ U -+- Q
5 145±3
1-33 1 n u n i I n 1 o L I / in I 0
I d / 4
A 1 I do -+- 1 I n
5 148±21
I u I UU土 u
1 1 I I 0 _ 3μ
1 Q 1
I I ΙΠ I 0
4 _|_4
5 148±3
3-5 1 0
1 131+12
2
3 145+ 18
4 157±13
5 158±4
3-9 1 0 100±0
1 122±7
2 128±16
3 129±18
4 150±19
5 160±21
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
化合物（I ) は、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤等の通常適用される剤形に 調製して、 経口的に、 あるいは筋肉内注射、 静脈内注射、 点滴、 座剤による直腸内 投与等の非経口的投与で投与することができる。 それらの経口的または非経口的に 投与する剤形の製剤化には、 通常知られた方法が適用され、 例えば各種の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有しても良い。
使用する製剤用担体としては、 例えば、 水、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 ダルコ T JP 0
—ス、 フルク ] ^一ス、 白糖、 マンニット、 ラク ] ス、 でんぷん、 セルロース、 メ チルセルロース、 スルホキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素カルシゥ ム、 ステアリン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビ夕ン脂肪酸エステ ル、 グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
化合物（D の有効量および投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すベ き症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、 通常、 投与量は、 経口の場合、 成 人一人当たり、 0. 01 mg〜1 g、 好ましくは 0. 05〜50 mg を一日一回ないし数回投 与する。 静脈内投与等の非経口的投与の場合、 成人一人当たり、 0. 001 〜100 mg, 好ましくは 0. 01〜10 mg を一日一回ないし数回投与する。 しかしながら、 これら投 与量に関しては、 前述の種々の条件により変動する。
以下に、 参考例および実施例により本発明の態様を説明する。
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル （NMR) のピーク 位置はテトラメチルシランから低磁場側に 100万分の 1単位 （ppm) で表現する。 ピ ーク形状は次のように表わす。
s：シングレツト、 d：ダブレツト、 t： トリプレツト、 q：カルテツト、 m：マルチプ レット、 br：ブロ一ド。
参考例 1
3 - (3—ァミノフエ二ルチオメチル） チォフェン一 2—カルボン酸メチルエステル
3—アミノチオフエノ一ル（2. 3 g, 18. 7 匪 ol)とトリエチルァミン（3. 12 ml, 22. 4 mmol)のジクロロメタン（30 ml)溶液に、 氷冷下、 3—ブロモメチルチオフェン— 2 — カルボン酸メチルエステル（6. 24 g， 22. 4 誦 ol)をゆっくり加え、 30分間撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し た。 乾燥剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮し、 得られる油状物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル = 7/1)で精製することにより、 油状の 3 —(3—ァミノフエ二ルチオメチル） チォフェン— 2 —カルボン酸メチルエステル を得た（4. 82 g, 92¾) 。
1 H-NMR (CDC13) δ 3. 63 (br, 2H), 3. 84 (s, 3H), 4. 52 (s, 2H) , 6. 49 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.64 (s， 1H), 6.71 (d, 1H， J=7.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J=5.3 Hz).
参考例 2
3—（3—ァセトアミドフエ二ルチオメチル） チォフェン— 2—力ルボン酸メチルエス テル
参考例 1で得られたァミン（4.81 g, 17.3 匪 ol)をジクロロメタン（50 ml) に溶解 し、 氷冷下、 トリェチルアミン（2.87 ml, 20.7 mmol)および無水酢酸（1.78 ml, 19.0 匪 ol)を加え、 I 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮し、 3 一（3—ァセトアミドフエ二ルチオメチル） チォフェン一 2—カルボン酸メチルエス テルを得た（
1 H-NMR (CDC13) δ 2.15 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J-5.1 Hz), 7.39 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.58 (br, 1H).
参考例 3
3—（3—ァセトアミドフエ二ルチオメチル） チォフェン— 2—力ルボン酸
参考例 1 で得られたメチルエステル（5.25 g, 17.2 mmol)をメタノール（30 ml)に 溶解し、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（30 ml)を加え、 60°Cで 1 時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 1 mol/L塩酸水溶液で pHを 3とし、 析出した白色固体を濾取した。 得られた白色固体を水でよく洗浄し、 乾燥することにより、 3_(3—ァセトアミドフ ェニルチオメチル） チォフェン一 —カルボン酸を得た（ ，
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 2.03 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=5.1 Hz), 9.93 (br, 1H).
参考例 4
9一ァセトアミドー 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一10—オン [化 合物 A]
7—ァセトアミドー 4， 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン [化 合物 B]
参考例 3 で得られたカルボン酸（3. 0 g, 9. 9 mmol)をジクロロメタン（30 ml)に懸 濁し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸無水物（2. 24 ml, 15. 9 mmol)を滴下し、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を再び氷冷した後、 ボロントリフルオリド ·ジェチルェ一テ レート（0. 5当量）を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 ジクロロメタン層を、 水、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ム上で乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮し、 得られた油状物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロロホルム/メタノ一ル = 100/1)で精製するこ とにより、 9 —ァセトアミド一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2 - c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン [化合物 A] (0. 74 g, 28 %)および 7 —ァセトアミド _4, 10—ジヒドロチェ ノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10_オン [化合物 B] (1. 03 g, 37¾) をそれぞれ得た。
[化合物 A] 1 H-NMR (CDC13) δ ： 2. 18 (s, 3H) , 3. 95 (s, 2H)， 6. 96 (d, 1H, J=5. 0 Hz) , 7. 39-7. 45 (m, 2H) , 7. 60 (d, 1H, J=5. 0 Hz) , 8. 28 (d, 1H, J=7. 8 Hz) , 9. 98 (br, 1H) .
[化合物 B] 1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 2. 09 (s, 3H) , 4. 17 (s, 2H) , 7. 15 (d, 1H, J=5. 3 Hz) , 7. 60 (d, 1H, J=8. 9 Hz) , 7. 91 (d, 1H, J=5. 3 Hz) , 7. 95 (s, 1H) , 7. 97 (d, 1H, J=8. 9 Hz) , 10. 34 (br, 1H) .
参考例 5
9—ァミノ一 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一10—オン
参考例 4 で得られた 9一ァセトアミドー 4， 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [l]ベンゾ チェピン— 10—オン（0. 74 g, 2. 5 mmol)を、 メタノール（15 ml) および濃塩酸（15 ml)の混合溶媒中、 1 時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中 にあけ、 酢酸ェチル (25 ml)で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥム上で乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮することにより、 9 —ァミノ— 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オンを黄色固体 として得た（0. 6 g, 99%)
1 H-NMR (CDC13) δ： 3. 92 (s, 2H) , 5. 70 (br, 1H) , 6. 63 (d, 1H, J=8. 2 Hz) ,
6. 92 (d, 1H, J=5. 0 Hz) , 6. 95 (d, 1H, J=8. 2 Hz) , 7. 10 (t, 1H, J=8. 2 Hz) ,
7. 51 (d, 1H, J=5. 0 Hz) . 参考例 6
7—ァミノ一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2 - c] [1]ベンゾチェピン一10—オン
9一ァセトアミド一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2 - c] [1]ベンゾチェピン— 10—オンの 代わりに参考例 4 で得られた 7—ァセトアミドー 4， 10—ジヒドロチェノ [3, 2 - c] [1] ベンゾチェピン— 10—オンを用い、 参考例 5とほぼ同様の方法により、 7—ァミノ— 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オンを白色固体として得た (収率 94%) 。
1 H-NMR (CDC13) δ： 3. 98 (s, 2H) , 4. 16 (br, 2H) , 6. 63 (d, 1H, J=8. 6 Hz) , 6. 77 (s, 1H) , 6. 93 (d, 1H, J=5. 0 Hz) , 7. 52 (d, 1H, J=5. 0 Hz) , 8. 06 (d, 1H, J=8. 6 Hz).
参考例 7
9— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ—2—メチルプロパノィルァミノ）—4, 10 —ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン
3, 3, 3— トリフルォロ一 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパン酸（0. 79 g， 5. 0 讓 o l) をジメチルァセトアミド（10 ml) に溶解し、 -15 °Cで塩化チォニル（0. 36 ml, 5. 0 画 ol) を加え、 -15 〜- 5°Cで 1 時間撹拌した。 この反応液に、 参考例 5で得られた 9 _アミノー 4， 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン（0. 62 g, 2. 5 mmol)を加え、 室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた油状の残 渣を酢酸ェチル (50 ml) に溶解し、 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 有機層 を減圧下濃縮し、 得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル =5/1) で精製し、 さらにへキサンでトリチユレ一卜することによ り、 9— (3, 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オンを得た（0. 60 g, 63¾) 。 1 H-NMR (DMS0-d6) δ 1. 72 (s, 3H) , 3. 98 (s, 2H) , 4. 22 (br, 1H) . 6. 97 (d, 1H, J= 5. 0 Hz) , 7. 43 (t, 1H, J=8. 0 Hz) , 7. 51 (d, 1H, J=8. 0 Hz) , 7. 62 (d, 1H. J=5. 0 Hz) , 8. 29 (d, 1H, J=8. 0 Hz) , 10. 62 (br, 1H) .
参考例 8
5—ァセ卜アミドフタリド 5—アミノフタリド（10 g, 67.05 mmol)をテトラヒドロフラン（100 ml)に溶解し、 卜リエチルァミン（18· 64 ml， 134 mmol)を加え、 氷冷下、 無水酢酸（12.61 ml, 134 mmol)を滴下した。 室温で 3 時間撹拌した後、 反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 析出した白色固体を濾取した。 得られた固体を水で数回洗浄し、 乾燥す ることにより、 5—ァセトアミドフタリドを得た（12.45 g, 97%)。
1 H -刚 R (DMS0-d6) 6： 2.09 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.54 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.20 (s, 1H), 10.25 (br, 1H).
参考例 9
3—ァセトアミド—6— (4—メトキシフエノキシメチル） 安息香酸
4—メトキシフエノール（1.95 g, 15.7 匪 ol) と 28 ナトリウムメトキシド（15.7 mmol) とを、 メタノール（30 ml)中、 室温で 30 分間反応させ、 反応終了後、 溶媒を 留去して、 ナトリウムフエノキシドを得た。 得られたナトリウムフエノキシドと参 考例 8で得られた 5—ァセトアミドフ夕リド（3.0 g, 15.7 腿 ol)とを、 キシレン（30 ml)中、 14 時間加熱還流して反応させた。 反応液を水に注ぎ、 エーテル (30 ml)で 2 回洗浄した。 水層を 1 mol/L塩酸で pH 3とし、 析出した固体を濾取することにより、 3_ァセトアミド— 6_ (4—メトキシフエノキシメチル） 安息香酸を得た（2.49 g, 51%) 。
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 2.06 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.83 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.17 (s, 1H), 10.10 (br, 1H), 12.96 (br, 1H).
参考例 10
9—ァセトアミド—2—メトキシー 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b， e] ォキセピン— 11— オン
3—（3 _ァセトアミドフエ二ルチオメチル）チォフェン— 2—力ルポン酸の代わりに 参考例 9 で得られる 3—ァセトアミド—6— (4—メトキシフエノキシメチル)安息香 酸を用い、 参考例 4 とほぼ同様の方法によって 9—ァセトアミド— 2—メトキシー 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン— 11一オンを得た（収率 87%)。
1 H-NMR (CDC13) δ 2.20 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.11 (s， 2H), 6.98 (d, 1H， J=8.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.61 (br, 1H)， 7. 66 (s, 1H) , 8. 09 (d, 1H, J=8. 3 Hz) .
参考例 11
9ーァミノ一 2—メトキシ一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン—11一オン 参考例 10 で得られた 9一ァセトアミド— 2—メトキシ— 6， 11—ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 11—オン（0. 93 g, 3. 1 腿 ol) を濃塩酸（15 ml) およびメタノ一 ル（15 ml)の混合溶媒中、 1 時間加熱還流した。 反応終了後、 参考例 5とほぼ同様の 方法により、 9 _アミノー 2—メトキシ— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン— 11一オンを得た （収率 74%) 。
1 H-NMR (CDC13) δ： 3. 85 (s, 3H) , 5. 11 (s, 2H) , 5. 30 (br, 2H) , 6. 63 (d， 1H, J=8. 9 Hz) , 6. 77 (s, 1H) , 6. 98 (d, 1H, J=8. 9 Hz) , 7. 10 (d, 1H, J=8. 9 Hz) , 7. 32 (d, 1H, J=8. 9 Hz) , 7. 66 (s, 1H) .
参考例 12
(S) - 3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピオン酸
3， 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピオン酸（13. 0 g, 82. 3 mmo l) のエタノール溶液（60 ml)に （S)—（-）一 1—フエネチルァミン （9. 97 g, 82. 3 mmol)を 0 °Cで滴下し、 室温で 1 時間撹拌した。 その後、 減圧下濃縮することによ り、 白色結晶の塩を得た。 この塩を用い、 10%ブタノール Zトルエン溶液 （60 ml)か ら再結晶を 6 回繰り返すことにより、 S-体の 3， 3, 3—トリフルオロー 2 —ヒドロキ シ一2 _メチルプロピオン酸のフエネチルァミン塩 { (S， S)塩 } (3. 85 & 13. 8 腿 o l, 97¾e. e. ) を得た。 なお、 光学純度は、 1 H-NMR で決定した。 得られた { (S, S) } 塩を 2 mol/L塩酸に溶解し、 ジェチルェ一テルを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 有機層を減圧下濃縮することにより、 （S)— 3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒ ドロキシ— 2—メチルプロピオン酸を白色結晶として得た（2. 13 g, 13. 5 腿 o l, S -体 を 32%回収)
1 H-NMR (CDC13) δ： 1. 65 (s, 3H) .
参考例 13
00—3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピオン酸
(S)— (-)— 1一フエネチルアミンの代わりに（R)— (-) _ 1—フエネチルアミンを用 い、 参考例 12 とほぼ同様の方法により、 （R)—3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキ シー 2—メチルプロピオン酸を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.65 (s, 3H).
参考例 14
(S)-9-(3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー2—メチルプロパノィルァミノ） -4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2 - c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン
参考例 5 で得られた 9—アミノー 4， 10—ジヒドロチェノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピ ン— 10—オン （0.56 g, 2.26腿 ol)と参考例 12 で得られた（S) — 3， 3,3—トリフル オロー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパン酸（0.72 g, 4.52 mmol)とを用い、 参考例 7 とほぼ同様の方法により、 （S)— 9— (3, 3, 3 —トリフルオロー 2—ヒドロキシ—2— メチルプロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2 - c] [1]ベンゾチェピン— 10—オンを得た（0.87 g, 99 )。
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.72 (s, 3H), 3.98 (s， 2H), 4.16 (br， 1H), 6.98 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.43 (t, 1 H, J=7.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.28 (d, 1H, J =7.9 Hz), 10.72 (br. 1H)..
参考例 15
(R)— 9_(3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロパノィルァミノ）— 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン
参考例 5 で得られた 9—ァミノ—4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピ ンー 10—オン （0.37 g, 1.49腿 ol)と参考例 13で得られた (R)—3, 3， 3_トリフルォ 口— 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパン酸 （0.47 g, 2.97腿 ol)を用い、 参考例 7 とほぼ同様の方法により、 （R)— 9— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メ チルプロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン— 10— オンを得た（0.57 g, 99%)。
1 H-NMR (CDCI3) δ： 1.72 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.16 (br, 1H), 6.97 (d, 1 H， J=5.0 Hz), 7.43 (t, 1 H, J=7.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.28 (d, 1H, J=7.9 Hz), 10.72 (br. 1H).
参考例 16
2 -（3-メトキシフエ二ルチオメチル）一 6—二ト口安息香酸メチルエステル 3—メトキシチォフエノール（0.54 g, 0.48 匪 ol)とトリェチルアミン（0.43 ml, 0.59 腿 ol)のジクロロメタン（30 ml)溶液に、 氷冷下、 2—ブロモメチルー 6—ニト 口安息香酸メチルエステル（1.45 g, 5.3 mmol)をゆつくり加え、 3 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し た。 乾燥剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮し、 得られる油状物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 7/1)で精製することにより、 2- (3-メ トキシフエ二ルチオメチル） _6—ニトロ安息香酸メチルエステルを得た（1.29 g, 99¾) 。
1 H-NMR (CDC13) 6 3.74 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.76 (ddd, 1H, J=7.9 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz), 6.80 (t, 1H, J=2.0 Hz), 6.86 (ddd, 1H, J=7.9 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz), 7.17 (t, 1H， J=7.9 Hz), 7. 4 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.56 (dd, 1H， J=7.9 Hz, 1.0 Hz), 7.97 (dd， 1H, J=7.9 Hz, 1.0 Hz).
参考例 Π
2- (3-メトキシフエ二ルチオメチル）_ 6—ニトロ安息香酸
参考例 16で得られた 2- (3-メトキシフエ二ルチオメチル）一 6—二トロ安息香酸メチ ルエステル（0.96 g, 2.88 誦 ol)をメタノール（10 ml)に溶解し、 4 mol/L 水酸化ナ トリウム水溶液（10 ml)を加えて 1 時間加熱還流した。 反応後、 反応液を濃縮し、 1 mol/L塩酸水溶液で pHを 3に調整して析出する 2- (3-メトキシフエ二ルチオメチル） _6_ニトロ安息香酸を白色固体として得た（0.85 g, 92%)。
1 H-NMR (DMSO- d6) δ： 3.71 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.75 - 6.80 (m, 1H), 6.85 — 6.92 On, 2H), 7.20 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.59 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.97 (d, 1H, J=7.9 Hz), 14.01 (br, 1H).
参考例 18
3—メトキシ一 10—ニトロ— 6， 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一11—オン 参考例 17 で得られた 2-(3-メトキシフエ二ルチオメチル）一 6—二トロ安息香酸 (0.92 g, 2.88 mmol)を塩化メチレン（30 ml)に懸濁し、 無水トリフルォロ酢酸（0.81 ml, 5.76 腿 ol)を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 ボロントリフ ルオリド ·エーテラ一ト （0.13 ml, 1.06 腿 ol)を加えて 1時間反応した。 反応終了 後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 乾燥 剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮し、 得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン/酢酸ェチル =6/1)で精製することにより、 3-メトキシ— 10— ニトロ— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11—オンを得た（0. 40 g, 46¾) 。
1 H-NMR (CDC13) δ： 3. 84 (s， 3H) , 4. 07 (s, 2H) , 6. 75 (d, 1H, J=2. 3 Hz) ,
6. 91 (dd， 1H, J=8. 9 Hz, 2. 0 Hz) , 7. 50- 7. 54 (m, 2H) , 7. 92 (dd, 1H, J=5. 9 Hz, 3. 6 Hz) , 7. 98 (d, 1H, J=8. 9 Hz) .
実施例 1-1
5, 5—ジォキソ一 9— (3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2 _メチルプロパノィ ルァミノ）一 4， 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 1-1)
参考例 7で得られる 9ー（3, 3, 3 -トリフルオロー 2—ヒドロキシ—2—メチルプロ パノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン（0. 3 g, 0. 77 mmol)をジクロロメタン（30 ml)に溶解し、 氷冷下、 メタクロ口過安息香酸 (0. 67 g， 3. 5当量）を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を 5%亜硫 酸ナトリウム水溶液、 ^炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮し、 得ら れた油状の残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =3/1) で精製し、 さらにイソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより、 化合物 1-1を得た（0. 21 g, 64¾)„
1 H-NMR (CDC13) δ： 1. 74 (s, 3H) , 4. 68 (s, 2H) , 7. 03 (d, 1H, J=5. 1 Hz) ,
7. 74 (d, 1H, J=5. 1 Hz) , 7. 76 (d, 1H, J=8. 3 Hz) , 7. 97-8. 03 (m, 2H) , 8. 67 (d, 1H, J=8. 3 Hz) , 10. 80 (br, 1H) .
以下の実施例 1-2から実施例 1-24、 実施例 1-26から実施例 1-47、 実施例 1 - 53か ら実施例卜 55、 実施例 2-1から実施例 2 - 12及び実施例 3-1から実施例 3-32におい ては、 9ー（3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2 —メチルプロパノィルァミノ） -4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン— 10—オンの代わりに相当する 三環系べンゾチェピン誘導体を用いる以外は、 実施例 1 -1 とほぼ同様の方法により 目的化合物を得た。 実施例 卜 51、 卜 52、 2-10 においては、 3—メトキシ— 10— (3， 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパノィルァミノ）一 6, 11— ジヒドロジベンゾ [b， e]チェピン一 11—ォンの代わりに相当する三環性べンゾチェピ ン誘導体を用いる以外は実施例卜 1とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。 実施例 1-2
5, 5—ジォキソ一 7—（3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパノィ ルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン _10_オン （化合物 1-2) (収率 68¾)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.62 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.57 (br, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.73 (s, 1H), 10.81 (br, 1H).
実施例卜 3
5， 5—ジォキソ一 1_ (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2—メチルプロパノィ ルァミノ） —6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11—オン （化合物 卜 3) (収 率 90¾)
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.74 (s, 3H), 4.04 (br, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.48-7.63 (m, 2H), 7.71 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.46 (d， 1H, J= 8.1 Hz), 9.76 (br, 1H).
実施例卜 4
5, 5—ジォキソ _3_(3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノィ ルァミノ）— 6， 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11—オン （化合物 卜 4) (収 率 88¾)
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.62 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.50-7.66 (m, 3H), 7.91 (d, 1H, 3 Hz), 7.96 (d, 1H， J=8.3 Hz), 8.22 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.65 (s, 1H), 10.69 (br, 1H).
実施例 1-5
9， 9—ジォキソ— 5—（3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノィ ルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [2， 3-c] [1]ベンゾチェピン— 4 —オン （化合物 1-5) (収率 70%) 1 H-NMR (DMS0-d6) δ 1.54 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.33 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.72 (br, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J=7.1 Hz), 10.61 (br, 1H).
実施例卜 6
9, 9ージォキソ _7— (3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2_メチルプロパノィ ルァミノ）— 4， 10—ジヒドロチェノ [2, 3- c] [1]ベンゾチェピン— 4—オン （化合物 卜
6) (収率 72%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.61 (s, 3H), 5.52 (s， 2H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.97 (d, 1H, J-8.3 Hz), 8.24 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.69 (s, 1H), 10.80 (br, 1H). 実施例 1-7
9, 9ージォキソ一 5—（3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノィ ルァミノ）— 4, 10—ジヒドロフロ [2， 3- c] [1]ベンゾチェピン— 4 —オン （化合物 1-
7) (収率 80¾)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.58 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.83 (d, 1H， J=2.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.83-7.93 (m, 2H), 8.42 (d, 1H, J-7.9 Hz), 10.88 (br, 1H).
実施例 1-8
9， 9—ジォキソ一 7_ (3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ— 2_メチルプロパノィ ルァミノ）— 4， 10—ジヒドロフロ [2, 3-c] [1]ベンゾチェピン— 4一オン （化合物 卜
8) (収率 73¾)
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.62 (s， 3H), 5.46 (s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=2.0 Hz),
7.82 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.27 (d, 1H, J=8.3 Hz),
8.76 (s, 1H), 10.78 (br, 1H).
実施例卜 9
5, 5 —ジォキソ— 8— (3, 3, 3_トリフルオロー 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロパノィ ルァミノ）— 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10 —オン （化合物 1-9) (収率 67%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.61 (s, 3H), 5.20 (s, 2H)， 7.24 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.55 (br, 1H), 8.03 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.29 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 2.3 Hz), 8.51 (d, 1H, J=2.3 Hz), 10.67 (br, 1H).
実施例 1-10
5, 5—ジォキソ— 6— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2—メチルプロパノィ ルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 1-10) (収率 80%)
1 H-NMR (CDC13) <5： 1.57 (s, 3H), 3.93 (br, 1H), 4.83 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J-5.0 Hz), 7.66 -7.79 On, 3H), 8.91 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 1.3 Hz), 11.41 (br,
IH) .
実施例 1-11
5, 5—ジォキソ一 9_ (3, 3， 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2—メチルプロパノィ ルァミノ）— 4, 10—ジヒドロフロ [3, 2-c][l]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 卜
II) (収率 89%)
1 H-NMR (D S0-d6) δ： 1.57 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.79-7.97 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J- 4.5 Hz), 11. ll(br, 1H).
実施例 1-12
5, 5—ジォキソー 8— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2—メチルプロパノィ ルァミノ）— 4, 10—ジヒドロフロ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 卜
12) (収率 53%)
1 H-NMR (DMS0-d6) 6： 1.61 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = l.7 Hz),
7.54 (br, 1H), 8.05 (d, 1H, J = l.7 Hz), 8.12 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.29 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.53 (s, 1H), 10.67 (br, 1H).
実施例 1-13
5， 5—ジォキソ _7_(3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシー2—メチルプロパノィ ルァミノ）一 4, 10—ジヒドロフロ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一10—オン （化合物 卜
13) (収率 87%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.63 (s， 3H)， 5.02 (s, 2H), 6.78 (d, 1H, J=l.7 Hz), 7.46 (br, 1H), 8.02 (d, 1H, J=l.7 Hz), 8.28 (dd, 1H, J=8.4 Hz, 2.2 Hz),
8.76 (d, 1H, J=2.2 Hz), 10.72 (br, 1H).
実施例卜 14 10, 10—ジォキソ _6— (3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパノ ィルァミノ）一 5, 11—ジヒドロ [1]ベンゾチェピノ [3, 4-b]ピリジン— 5—オン （化合 物 1-14) (収率 55¾)
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.51 (s, 3H)， 5.38 (d, 1H, J = 18.2 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 18.2 Hz), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.75-7.93 (m, 3H), 8.10 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz), 8.78 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, 1.3 Hz), 10.60 (br, 1H).
実施例 1-15
10， 10—ジォキソ _7— (3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ _2_メチルプロパノ ィルァミノ）— 5, 11—ジヒドロ [1 ]ベンゾチェピノ [3， 4-b]ピリジン一 5—オン （化合 物 1-15) (収率 40%)
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.69 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 4.6 Hz), 8.04-8.12 (m, 3H), 8.46 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz), 8.76 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz), 9.47 (br, 1H).
実施例 1-16
10, 10—ジォキソ一 8_ (3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノ ィルァミノ）一 5， 11—ジヒドロ [1]ベンゾチェピノ [3, 4-b]ピリジン _5_オン （化合 物 1-16) (収率 48%)
1 H-NMR (DMSO— d6) (5 :1.61 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 4.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.80 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 1.6 Hz), 10.79 (br, 1H).
実施例 1-17
6， 6—ジォキソ一10— (3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2—メチルプロパノィ ルァミノ）一 5, 11—ジヒドロ [1]ベンゾチェピノ [4, 3-b]ピリジン— 11—オン （化合物 1-17) (収率 62%)
1 H-NMR (DMS0-d6) (5 :1.60 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.73 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 4.6 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.86-7.96 (m, 3H), 8.24 (dd, 1H, 】 = 6.6 Hz, 3.0 Hz), 8.81 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz), 10.40 (br, 1H).
実施例卜 18 10, 10—ジォキソー 6— (3, 3， 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロパノ ィルァミノ）一 5, 11—ジヒドロ [1]ベンゾチェピノ [3, 4-c]ピリジン— 5_オン （化合 物 1-18) (収率 39%)
1 H-NMR (CDC13) δ :1.73 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.76 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H， J = 5.1 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz), 8.60 (s， 1H), 8.79 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 9, 76 (br， 1H). 実施例 1-19
5, 5—ジォキソ一 7—フルオロー 1— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2 —メ チルプロパノィルァミノ）— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一 11—オン （化 合物 1-19) (収率 89¾)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.53 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.72 (br, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J=8.6 Hz), 10.40 (br, 1H) · 実施例 1-20
5, 5—ジォキソー7—フルオロー 3— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチ ルプロパノィルァミノ） 一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11—オン （化合 物卜 20) (収率 88%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.59(s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.01 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.15 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.60 (s, 1H). 実施例 1 - 21
5, 5—ジォキソ _9—フルオロー 1_(3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチ ルプロパノィルァミノ）— 6， 11—ジヒドロジべンゾ [b， e]チェピン—11—オン （化合 物 1-21) (収率 100%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.51 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.43-7.58 (m, 3H)， 7.64 (br, 1H), 7.80-7.91 (m, 3H), 10.56 (br, 1H).
実施例 1-22
5, 5—ジォキソ— 9—フルオロー 3— (3, 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチ ルプロパノィルァミノ）一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b， e]チェピン—11一オン （化合 物 1-22) (収率 72 )
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.53 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.92 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.14 (dd, 1H, J=8.7 Hz, 2.3Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.3 Hz), 10.72 (br, 1H).
実施例 1-23
5, 5—ジォキソー 8—メチル _1— (3, 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチル プロパノィルァミノ）_6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11—オン （化合物 1-23) (収率 77%)
1 H-NMR (CDC13) δ 1.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.90 (brs, 1H), 4.76 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.70 (t, 1H， J=7.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.46 (d, 1H, J-7.9 Hz), 9.77 (br, 1H)
実施例卜 24
5, 5—ジォキソ— 8—メトキシー 1一（3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチ ルプロパノィルァミノ）— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e] チェピン—11一オン （化合 物 1-24) (収率 46%)
1 H-NMR (CDC13) δ 1.74 (s, 3H), 3.89 (s， 3H), 4.75 (s, 2H), 6.70 (d， 2H, J=2.3 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 2.3 Hz), 7.70 (t, 1H , J=7.9 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.12 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.47 (d, 1H, J=7.9 Hz), 9.82 (br, 1H)
実施例 1-25
(S)-(+)-5, 5—ジォキソー 9— (3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2_メチル プロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一10—オン (化合物 1-25)
参考例 14で得られる（S)— 9—（3, 3, 3_トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチル プロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一10—オン (1.07 g, 2.26 mmol)をジクロロメタン（40 ml)に溶解し、 氷冷下、 メタクロ口過安 息香酸（1.95 g, 3.5 当量）を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を 5%亜硫酸ナトリウム水溶液、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮し、 得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル =3/1) で精製し、 さらにイソプロピルェ一テルでトリチユレ一トすることにより、 化合物 1-25を得た（0.71 , 75¾) 。
m. p. (融点）： 254-256 X：
[a],,20 +32.1。 (c=0.10, CH30H)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.57 (s, 3H)， 5.21 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.78 (br, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H)， 8.05 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J=7.2 Hz), 10.88 (br, 1H).
実施例 1-26
(R)-(-)-5, 5—ジォキソ _9— (3， 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ _2—メチル プロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン
(化合物 1-26) (収率 76%)
m. p. (融点) :254-256 °C
[ひ]。2。 -38.2° (c=0.10, CH3OH)
1 H-NMR (DMS0-d6) 6： 1.56 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.79 (br, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 8.07 (d， 1H, J=5.1 Hz), 8.39 (d， 1H, J=7.0 Hz), 10.87 (br, 1H).
実施例 1-27
5, 5—ジォキソ一 8-ヒドロキシ-卜（3, 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2—メチ ルプロパノィルァミノ）— 6， 11—ジヒドロべンゾ [b. e]チェピン— 11—オン （化合物 1-27) (収率 36%)
Ή-NMR (DMS0-d6) «5 :1,54 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J=2.0 Hz),
6.91 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.77-7.83 (m, 4H), 8.19 (dd, 1H， J=5.6 Hz, 3.3 Hz), 10.25(brs, 1H)
実施例 1-28
5, 5—ジォキソ _6—メトキシ一 9— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチ ルプロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—ォ ン (化合物 1-28) (収率 79
1 H-NMR (DMSO— d6) δ： 1.55 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.11 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.68 (br, 1H), 7.95 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.17 (d， 1H, J-9.2 Hz), 10.18 (br, 1H).
実施例 1-29
5, 5—ジォキソー 6_メチル一9一（3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2—メチル プロパノィルァミノ）— 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン (化合物 1-29) (収率 88%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 1.56 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.12 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.75 (br, 1H), 7.97 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.20 (d， 1H, J-8.6 Hz), 10.37 (br, 1H).
実施例 1-30
8—クロ口一 5, 5—ジォキソ一 7— (3， 3, 3_トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチル プロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン (化合物 1-30) (収率 65%)
1 H-NMR (CDC13) δ 1.81 (s, 3H), 3.75 (br, 1H), 4.73 (s, 2H), 7.06 (d， 1H, J=5.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.23 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.46 (br, 1H).
実施例 1-31
5, 5—ジォキソ一 8—メチル— 9_(3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ— 2_メチル プロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン (化合物 1-31) (収率 84%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.99 (d, 1H, J=17.8 Hz), 5.08 (d, 1H, J=17.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.38 (br, 1H), 7.70 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J-5.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.9Hz), 9.92 (br, 1H). 実施例卜 32
5, 5—ジォキソー 8—メチル _7_(3， 3, 3_トリフルオロー 2—ヒドロキシ— 2—メチル プロパノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン (化合物 1-32) (収率 96%)
1 H-NMR (DMS0-d6) 6： 1.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.23 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.71 (br, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.43 (s, 1H), 9.89 (br, 1H). 実施例卜 33
6_クロ口 _5， 5—ジォキソー 9— (3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチル プロパノィルァミノ）一 4， 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン (化合物 1-33) (収率 90%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.55 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.14 (d， 1H, J=5.0 Hz), 7.80 (br, 1H), 7.82 (d， 1H, J=8.9 Hz), 8.00 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.28 (d, 1H, J=8.9 Hz), 10.43 (br, 1H).
実施例 1-34
5, 5—ジォキソ一 8—メトキシー 7—（3， 3, 3_トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2— メチルプロパノィルァミノ）— 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2_c]ベンゾチェピン— 10— オン （化合物 1-34) (収率 26%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ : 1.63 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.25 (d, 1H， J=5.3 Hz), 7.68 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J-5.3 Hz), 9.02 (s, 1H), 9.78 (br, 1H).
実施例 1-35
5, 5—ジォキソ一 6—フルオロー 9— (3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチ ルプロパノィルァミノ）一 4， 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン— 10—ォ ン （化合物 1-35) (収率 76 )
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ 1.58 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.57 (t, 1H, J=9.6 Hz), 7.67 (br, 1H), 7.93 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.37 (dd, 1H, J=9.6 Hz, 4.3 Hz), 10.50 (br, 1H).
実施例卜 36
8—ァミノ— 5, 5—ジォキソ一 1— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチル プロパノィルァミノ）— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11一オン （化合物 1-36) (収率 75%)
1 H-NMR (DMS0-d6) 6： 1.55 (s, 3H), 5.00-5.15 (m, 2H), 6.35- 6.45 On, 3H),
6.63 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.70-7.83 (m, 4H), 8.33 (dd, 1H, J=6.6 Hz, 3.3 Hz), 10.29 (br, 1H).
実施例 1-37 8—ェチルァミノ一 5， 5—ジォキソー 1— (3, 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2— メチルプロパノィルァミノ）一 6， 11ージヒドロジべンゾ [b, e]チェピン—11 _オン (化合物 1-37) (収率 25%)
1 H-NMR (CDC13) δ ： 1.29(t, 3H, J=7.3 Hz), 1.72(s, 3H), 3.25 (q, 2H, J=7.3Hz), 4.21 (br, 1H), 4.67 (s, 1H), 6.35 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.67 (dd, 1H, J=8.9 Hz, 2.0 Hz), 7.65 (t, 1H, J=8.2 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 1.0 Hz),
8.04 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.46 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 1.0 Hz), 10.03 (br, 1H).
実施例 1 - 38
8—ァセチルアミノー 5， 5—ジォキソ一 1— (3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2 一メチルプロパノィルァミノ）一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一 11—オン (化合物卜 38) (収率 62%)
1 H—蘭 R (DMS0-d6) 6： 1.54 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.57 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.76-7.90 (m, 5H), 8.05-8.15(m, 1H), 10.30 (br, 1H), 10.39 (br, 1H). 実施例卜 39
8- (2, 2 -ジメチルプロパノィルァミノ） -5, 5—ジォキソ一1— (3, 3, 3_トリフルォロ —2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノィルァミノ）一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e] チェピン一 11一オン （化合物卜 39) (収率 98%)
1 H-NMR (CDC13) 6： 1.32(s, 9H), 1.72(s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.57 (br, 1H), 7.69(t, 1H, J=8.3 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 9.8 (br, 1H). 実施例 1-40
5, 5—ジォキソー 7—メトキシー 1一（3， 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチ ルプロパノィルァミノ）— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一11—オン （化合 物 1-40) (収率 99%)
'H-N R(CDC13) δ ： 1.72 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.03 (br, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.13 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.45 (t, 1H, J=8.3 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68 (t, 1H, J=8.3 Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.46 (d, 1H, J=8.3 Hz),
9.69 (br, 1H).
実施例 1-41 5, 5—ジォキソ _7—メトキシ— 3— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチ ルプロパノィルァミノ）— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11—オン （化合 物 1-41) (収率 88%)
lH-NMR(CDCl3) δ : 1.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.89 (s， 2H), 7.11 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 1.6 Hz), 7.39— 7.50 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.11 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 1.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J=l.6 Hz), 9.27 (br, 1H).
実施例 1-42
5， 5—ジォキソー 7— ^ Γソプロピルォキシ一 1一（3， 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキ シ一 2—メチルプロパノィルァミノ）一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一11— オン （化合物 1-42) (収率： 96%)
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.36 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.72 (s, 3H), 4.16 (br, 1H),
4.71 (s, 2H), 7.11 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.42 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.54 (d, 1H, J =8.1 Hz), 7.68 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.46 (d, 1H, J=8.1 Hz), 9.69 (br, 1H).
実施例 1-43
5, 5—ジォキソ _7—ィソプロピルォキシ _3— (3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキ シ一 2—メチルプロパノィルァミノ）一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b， e]チェピン一 11— オン （化合物 1-43) (収率： 92%)
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.36 (d, 6H, J=6.3 Hz), 1.70 (s, 3H), 4.59— 4.67 (m, 1H),
4.88 (s, 2H), 7. ll(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.86 (d， 1H， J=8.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J=8.3, 2.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J=2.0 Hz), 9.28 (br, 1H).
実施例 1-44
5, 5—ジォキソ一10—メトキシ一 3— (3, 3, 3-トリフルォロ— 2—ヒドロキシ一 2—メ チルプロパノィルァミノ）一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一11—オン （化 合物 1-44) (収率 75%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.61 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.08 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.13(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.45- 7.50 On, 2H), 7.78 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.18(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.58 (s, 1H), 10.62 (br, 1H).
実施例 1-45 8, 10—ジメトキシー 5, 5—ジォキソ一 1一（3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2 一メチルプロパノィルァミノ） 一6, 11—ジヒドロべンゾ [b, e]チェピン— 11—オン
(化合物 1-45) (収率 53%)
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)， 4.61 (d, 1H, J=15.8 Hz), 4.75 (d, 1H， J=15.8 Hz), 6.44 (d, 1H, J=5.3 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.69 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.80 (dd， 1H， J-7.9 Hz, 1.0 Hz), 8.68 (dd, 1H， J=7.9 Hz, 1.0 Hz), 10.50 (br, 1H).
実施例 1-46
(S) -5, 5—ジォキソ- 2—ニトロ一 9— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2— メチルプロパノィルァミノ）— 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10 一オン （化合物卜 46) (収率 35%)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1.52 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.97-8.04 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.90 (br, 1H).
実施例 1-47
(S)— 5, 5—ジォキソ— 3—ニトロ一 9— (3, 3, 3—トリフルォロ _ 2 —ヒドロキシー 2— メチルプロパノィルァミノ）—4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10 一オン （化合物卜 47) (収率 43%)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1.52 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.83-7.94 (m, 2H)， 7.99-8.07 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.79 (br, 1H).
実施例 1-48
2—メトキシー 9— (3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一2—メチルプロパノィル ァミノ）— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン— 11一オン （化合物卜 48)
3, 3,3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパン酸（0.73 g, 4.63 删 ol) をジメチルァセトアミド（8 ml)に溶解し、 -15 °Cで塩化チォニル（0.36 ml, 4.63 mmol)を加え、 -15 〜- 5°Cで 1時間撹拌した。 この反応液に、 参考例 11で得ら れる 9—アミノー 2—メトキシ一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン一 11一才 ン（0.59 g， 2.32 讓 ol)を加え室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得ら れた油状の残査を酢酸ェチル (25 ml) に溶解し、 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 乾燥剤を濾 別後、 有機層を減圧下濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一（へキサン Z酢酸ェチル =3/1) で精製し、 さらにイソプロピルエーテルでトリチ ュレートすることにより化合物卜 48を得た（収率 87%)。
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.75 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.17 (br, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J-7.9 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.61 (br, 1H).
実施例 1-49
3—メトキシ _10_(3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロパノィル ァミノ）一 6， 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一11—オン （化合物卜 49)
参考例 18で得られる 3—メトキシー 10—ニトロ— 6， 11—ジヒドロジべンゾ [b, e] チェピン一 11—オン（0.36 g, 1.2 匪 ol)を含水エタノール（20 ml)中、 還元鉄（0.36 g)と塩化鉄（III) (40 mg)の存在下、 2時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を熱 時ろ過し、 ろ液を減圧下留去して粗製の 10—ァミノ— 3—メトキシ— 6, 11—ジヒド ロジベンゾ [b， e]チェピン— 11—オン（1.2 iol)を得た。 これを精製することなく使 用して実施例卜 48とほぼ同様にジメチルァセトアミド（10 ml)中、 3， 3, 3—トリフル オロー 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロパン酸（0.38 g, 2.39 mmol)と塩化チォニル (0.36 ml, 2.39腿 ol)から調製した酸塩化物に加え、 室温にて 6時間攪拌した。 反 応後、 実施例卜 48の方法に準じて精製し化合物卜 49を得た （0.32 g, 収率 65%) 。 Ή-NMR (CDC13) δ： 1.69 (s, 3H)， 3.84 (s, 3H), 3.97 (d, 1H, J = 14.2 Hz),
4.04 (d, 1H， J = 14.2 Hz), 4.23 (br, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 2· 3 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 7.9, 0.7 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 7.9, 0.7 Hz), 8.18 (d, 1H， J = 8.9 Hz), 9.76 (br, 1H).
実施例 1-50
5, 5—ジォキソ一 3—メトキシ一 10— (3, 3， 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メ チルプロパノィルァミノ）一 6， 11ージヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11—オン （化 合物卜 50)
実施例 卜 49 で得られる 3—メトキシ— 10— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキ シ一 2—メチルプロパノィルァミノ）一 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一 11— オン（0.28 g, 0.68匪 ol)を使用して実施例 1-1 の方法にしたがって化合物卜 50を 得た (0.32g, 収率 99%)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1.52 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.58 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 10.25 (br, 1H).
実施例 1-51
5, 5—ジォキソー 9一（3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2_メチルプロパノィ ルァミノ）— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン— 11—オン （化合物 卜 51) (収 率 61%)
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.58 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.82-8.01 (m, 5H), 8.39 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 10.31 (br, 1H). 実施例 1-52
5, 5—ジォキソー 7— (3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノィ ルァミノ）— 6， 11—ジヒドロジべンゾ [b， e]チェピン一 11—オン （化合物 卜 52) (収 率 61%)
Ή-NMR (CDC13) (5： 1.73 (s, 3H), 4.04 (br, 1H), 4.77 (s, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.73 (dt, 1H, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz), 7.81 (dt, 1H, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz), 8.07 (dd, 1H, J - 7.6 Hz, 1.3 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 9.93 (br, 1H).
実施例卜 53
8 _ (3, 3, 3—トリフルォロ— 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノィルアミノ）— 1, 10, 10-トリオキソ一 5, 11—ジヒドロ [1]ベンゾチェピノ [3, 4-b]ピリジン一 5—ォ ン （化合物 1-53) (収率 18%)
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1.60 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 6.6 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 1.0 Hz), 10.81 (br, 1H).
実施例 1-54
6— (3, 3, 3—トリフルオロー 2—ヒドロキシ一 2— 2, 10, 10-トリオキソ _5, 11—ジヒドロ [1]ベンゾチェピノ [3， 4- c]ピリジン一 5—ォ ン （化合物 1-54) (収率 18D
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.51 (s, 3H), 5.3】 （s, 2H)， 7.61 (br, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.80-7.87 (m, 3H), 8.35 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.38 (dd, 1H, J =
6.9 Hz, 1.6 Hz), 10.72 (br, 1H).
実施例 1-55
10, 10—ジォキソ—9_ (3, 3, 3-トリフルオロー 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパノ ィルァミノ）一 5, 11—ジヒドロ [1]ベンゾチェピノ [3， 4-b]ピリジン _5—オン （化合 物 1-55) (収率 5%)
Ή-NMR (CDC13) δ 1.78 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.83 (br, 1H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 4.9 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 8.46 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 1.6 Hz), 8.73 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, 1.6 Hz), 8.97 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz), 11.61 (br, 1H).
実施例 2— 1
9- (2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）一 5, 5—ジォキソ _4, 10—ジヒドロチェノ
[3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 2— 1) (収率 91%)
1 H-NM (DMS0-d6) 6： 1.32 (s, 9H), 4.65 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J=5.3 Hz),
7.69 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.6 Hz),
8.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 10.18 (br, 1H).
実施例 2— 2
7- (2， 2—ジメチルプロパノィルァミノ）— 5, 5—ジォキソ一4, 10—ジヒドロチェノ
[3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 2— 2) (収率 96%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1. 7 (s， 9H), 5.26 (s, 2H)， 7.24 (d, 1H, J=5.1 Hz),
8.03 (d, 1H， J=8.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.27 (dd, 1H, J=8.6 Hz,
2.1 Hz), 8.52 (s, 1H), 9.98 (br, 1H).
実施例 2— 3
9- (2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）— 5, 5—ジォキソ一 8—メチルー 4, 10—ジヒ ドロチェノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 2— 3) (収率 94%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 1.20 (s, 9H), 2.31 (s, 3 H), 5.05 (s, 2H), 7.10 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J=5.0 Hz), 9.92 (br, 1H).
実施例 2— 4
8—クロ口一 9_(2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）一 5， 5—ジォキソー 4, 10—ジヒ ドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 2— 4) (収率 99%)
1 H-NMR (CDC13) δ 1.31 (s, 9H), 4.67 (s, 2H), 6.99 (d, 1H, J=5.3 Hz),
7.68 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.4 Hz)， 7.96 (d, 1H, J=8.4 Hz),
8.24 (br, 1H).
実施例 2— 5
8—クロ口— 7_(2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）一 5， 5—ジォキソー 4， 10—ジヒ ドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 2— 5) (収率 99%) 1 H-NMR (CDC13) δ： 1.38 (s, 9H), 4.71 (s, 2H), 7.05 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.30 (br, 1H) 9.35 (s, 1H).
実施例 2— 6
9- (2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）— 5, 5—ジォキソ—6—メチルー 4, 10—ジヒ ドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 2— 6) (収率 98%) 1 H-NMR (DMS0— d6) δ： 1.30 (s, 9H), 2.77 (s, 3 H), 4.64 (s, 2H), 6.97 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.7 Hz), 9.50 (br, 1H).
実施例 2— 7
9一（2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）一 5， 5—ジォキソ一 6—メトキシ一 4, 10—ジ ヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 2— 7) (収率 99%) 1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.29 (s, 9H), 3.99 (s, 3 H)， 4.69 (s， 2H), 6.97 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.21 (d， 1H, J=9.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=9.2 Hz), 9.37 (br, 1H).
実施例 2 - 8
3- (2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）— 5, 5—ジォキソ一10—メトキシ一 6, 11—ジ ヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一 11—オン （化合物 2— 8) (収率 89%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.25 (s, 9H), 3.77 (s, 3 H), 5.12 (s, 2H), 7.10 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.48 (t, 1H， J=8.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.16 (dd, 1H, J-8.2 Hz, 2.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J=2.0 Hz), 9.82 (br, 1H).
実施例 2 - 9
1一（2， 2—ジメチルプロパノィルァミノ）一 5, 5—ジォキソ一 7—メトキシー 6, 11—ジ ヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一 11一オン （化合物 2— 9) (収率 90%)
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.30 (s, 9H), 3.89 (s, 3 H), 4.70 (s, 2H), 7.12 (d,
1H, J=8.2 Hz)， 7.45 (t, 1H, J=8.2 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 1.0 Hz), 7.63
(t, 1H, J=8.2 Hz), 7.79 (dd, 1H, J-8.2 Hz, 1.0 Hz), 8.47 (dd, 1H, J=8.2 Hz,
1.0 Hz), 9.02 (br, 1H).
実施例 2— 10
8- (2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）一 5, 5—ジォキソ一 1—フルオロー 6, 11—ジ ヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一 11一オン （化合物 2— 10) (収率 99%)
1 H-NMR (DMS0-d6) 6： 1.30 (s, 9H), 4.68 (s, 2H), 7.34-7.47 (m, 2H), 7.65
(ddd, 1H, J=8.3 Hz, 8.3 Hz, 5.0 Hz), 7.72-7.84 (m, 3H)， 8.02 (d, 1H,
J=8.6Hz).
実施例 2 - 11
6—クロ口一 9_(2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ）一 5, 5—ジォキソ一 4， 10—ジヒ ドロチェノ [3， 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 2— 11) (収率 85%) 1 H-NMR (CDC13) δ： 1.36 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 6.99 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.48 (d, 1H, J=9.0 Hz), 9.60 (br, 1H).
実施例 2 - 12
9一（2， 2—ジメチルプロパノィルァミノ）一 5， 5—ジォキソ一 6—フルオロー 4, 10—ジ ヒドロチェノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 2— 12) (収率 78%) 1 H-NMR (CDC13) δ： 1.29 (s, 9H), 4.77 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=9.9 Hz, 9.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.51 (dd, 1H, J=9.6 Hz, 4.6 Hz), 9.60 (br, 1H).
実施例 3 - 1 9_ァセトアミドー 5, 5—ジォキソ一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピ ン一 10—オン （化合物 3— 1) (収率 9 ）
1 H-NMR (DMS0-d6) (5 :2.02 (s, 3H), 5.15 (s， 2H), 7.13 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.78- 7.87 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=5.0 Hz), 10.20 (br, 1H).
実施例 3— 2
1一ァセトアミドー 5, 5—ジォキソ一 7—フルオロー 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チ ェピン一 11一オン （化合物 3— 2) (収率 89%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.98 (s, 3H)， 5.15 (s, 2H), 7.46-7.68 (m, 4H), 7.73-
7.85 (m, 2H), 10.27 (br, 1H).
実施例 3— 3
3—ァセトアミド一 5, 5—ジォキソ一7—フルオロー 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チ ェピン一 11一オン （化合物 3— 3) (収率 75%)
1 H-NMR (CDC13) δ： 1.98 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.87-
8.02 (m, 3H)， 8.35 (s, 1H), 10.67 (br, 1H).
実施例 3— 4
5, 5—ジォキソ一 9—トリフルォロアセチルァミノ一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3_4) (収率 65%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 4.65 (s, 2H), 7.02 (d， 1H, J=5.0 Hz), 7.66-7.72 (m,
2H), 7.91 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 1.2 Hz), 8.66 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 1. Hz),
10.19 (br, 1H).
実施例 3— 5
5, 5—ジォキソー 7—卜リフルォロアセチルァミノ— 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 5) (収率 6«)
1 H—蘭 R (DMS0-d6) δ： 5.30 (s, 2H), 7.25 (d, 1H， J=5.1 Hz), 8.09 (d, 1H,
J=5.1 Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.25 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.52 (s, 1H),
11.95 (br, 1H).
実施例 3— 6
5, 5—ジォキソー 9一エトキシカルボニルァミノ一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1] ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 6) (収率 69%)
1 H-NMR (DMS0-d6) <5： 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz), 4.07 (q, 2H, J=7.3 Hz), 5.18 (s, 2H)， 7.15 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.33-7.93 (m, 3H), 8.02 (d, 1H, J=5.0 Hz), 9.71 (br, 1H).
実施例 3 - 7
5， 5—ジォキソ一 9一 （2—ヒドロキシァセチルァミノ） _4， 10—ジヒドロチェノ
[3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 7) (収率 83%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 4.00 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 6.20 (t, 1H,
J=5.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.79 - 7.90 (m， 2H), 8.03 (d, 1H, J=9.0
Hz), 8.66 (dd， 1H, J=7.9 Hz, 1.6 Hz), 10.67 (br, 1H) .
実施例 3 - 8
5, 5—ジォキソ _9一 （2—クロロアセチルァミノ） 一 4， 10—ジヒドロチェノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 3 _ 8) (収率 88%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 4.29 (s, 2H), 5.16 (s， 2H), 7.16 (d, 1H， J=5.0 Hz),
7.82 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 1.3 Hz), 7.99 (d, 1H, J=5.0
Hz), 8.06 (dd, 1H， 1=1.9 Hz, 1.3 Hz), 10.54 (br, 1H) .
実施例 3— 9
5， 5—ジォキソ一 9一 （2—テトラヒドロフロイルァミノ） 一4， 10—ジヒドロチェノ [3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 9) (収率 86%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.80— 2.05 (m， 3H), 2.15-2.28 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H, J-7.9 Hz, 6.9 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 12.8 Hz, 6.9 Hz), 4.44 (dd, 1H, J-8.4 Hz, 4.4 Hz), 5.16 (d, 1H, J=17.8 Hz), 5.24 (d, 1H, J=17.8 Hz), 7.18 (d， 1H, J=5.0 Hz), 7.80- 7.85 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J=9.5 Hz), 10.49 (br, 1H) .
実施例 3— 10
5, 5—ジォキソ一 9— (3—テトラヒドロフロイルァミノ） 一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 10) (収率 89%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 2.00 - 2.08 (m, 2H), 3.09 - 3.20 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 3H), 3.90 (t, 1H, J=8.2 Hz), 5.14 (s, 2H), 7.13 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 1.7 Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 1.7 Hz), 7.95 (d， 1H, J=5.0 Hz), 10.37 (br, 1H) .
実施例 3— 11
9- (2—ブロモ— 2—メチルプロパノィルァミノ） 一 5, 5—ジォキソ— 4, 10—ジヒド ロチエノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 11) (収率 93%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 1.96 (s, 6H)， 5.18 (s, 2H), 7.17 (d, 1H, J=5.0 Hz),
7.84 (t, 1H, J=7.9 Hz)， 7.90 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 1.7 Hz), 8.00 (d, 1H, J=5.0
Hz), 8.05 (d, 1H, J-7.9 Hz), 10.43 (br, 1H) .
実施例 3 - 12
5， 5—ジォキソ一 9— (2—ヒドロキシー 2—メチルプロパノィルァミノ） 一4, 10—ジ ヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 12) (収率 72%) 1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.32 (s， 6H)， 5.21 (s, 2H), 6.04 (br, 1H), 7.18 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.51 (d, 1H, J=9.5 Hz), 10.71 (br, 1H) . 実施例 3— 13
5, 5—ジォキソ一 1— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパノィルァミノ）一8—メ卜キ シ— 6, 11—ジヒドロジべンゾ [b, e]チェピン オン （化合物 3— 13) (収率 88%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 1. 9 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.14 (dd, 1H, J=8.9 Hz, 2.6 Hz), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.28 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 1.7 Hz), 10.06 (br, 1H) .
実施例 3— 14
5, 5—ジォキソ一 9— (2—ヒドロキシー 2—メチルブ夕ノィルァミノ）一 4， 10—ジヒド ロチエノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 14) (収率 58%)
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ 0.78 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.31 (s, 3H), 1.51 (dt, 1H,
J = 14.2 Hz, 7.3 Hz), 1.71 (dt, 1H, J = 14.3 Hz, 7.3 Hz), 5.21 (s, 2H), 5.85
(br, 1H), 7.18 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.06 (d, 1H, J=5.1
Hz), 8.51 (d, 1H, J=8.6 Hz), 10.69 (br, 1H) .
実施例 3— 15 5.5—ジォキソ _9_(1—ヒドロキシシクロプロパンカルボニルァミノ）一 4， 10—ジヒ ドロチェノ [3， 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 3— 15) (収率 4 )
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.00-1.08 (m, 2H), 1.11— 1.18 (m, 2H), 5.19 (s, 2H),
6.82 (br, 1H), 7.19 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.82— 7.88 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.57 (d, 1H, J=7.9 Hz), 10.71 (br, 1H) ·
実施例 3— 16
5, 5—ジォキソ一 9_(2—ヒドロキシ一 3—メチルブタノィルァミノ） 一4, 10—ジヒド ロチエノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 3— 16) (収率 99%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ： 0.77 (d, 3H, J=6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J=6.6 Hz),
1.98-2.05 (m, 1H), 3.91 (br, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.12 (br, 1H), 7.18 (d, 1H,
J=5.0 Hz), 7.78 - 7.83 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.56 (d, 1H, J=8.6
Hz), 10.61 (br, 1H) .
実施例 3— 17
9— (2—シクロへキシル—2—ヒドロキシァセチルァミノ）— 5, 5—ジォキソー 4， 10- ジヒドロチェノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 17) (収率 97%) 1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.15— 1.50 (m, 5H), 1.65— 1.85 (m, 5H), 2.98— 3.18 (m, 1H), 4.11—4.16 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.65—
7.74 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J=8.2 Hz), 10.61 (br, 1H) .
実施例 3— 18
5, 5—ジォキソ— 9— (3—ヒドロキシ一 4， 4， 4一トリフルオロー 3—メチルブタノィル ァミノ）— 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 3— 18) (収率 99%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.41 (s, 3H)， 2.54 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.70 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 5.19 (s, 2H), 6.41 (br, 1H), 7.15 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.78-7.87 On, 2H), 7.98 (dd, 1H, J=7.8 Hz, 1.8 Hz), 8.02 (d, 1H, =5.0 Hz), 10.31 (br, 1H) .
実施例 3 - 19
5, 5—ジォキソ— 9— (3—ヒドロキシー 4, 4, 4—トリフルオロー 3_トリフルォロメチ ルブタノィルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン (化合物 3— 19) (収率 80%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 3.02 (s, 2H)， 5.11 (s, 2H), 7.16 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.81 (t, 1H, J-7.9 Hz), 7.93 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 1.3 Hz), 7.96 (d, 1H， J=5.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.35 (br, 1H), 10.52 (br, 1H) ·
実施例 3 - 20
9ー（2—ァミノ一 2—メチルプロパノィルァミノ）一 5， 5—ジォキソー 4， 10—ジヒドロ チエノ [3， 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 3— 20) (収率 75 )
1 H-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.43 (s, 6H), 4.63 (s， 2H), 7.01 (d, 1H, J=5.0 Hz),
7.65-7.72 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H, J=7.7 Hz, 1.2 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=7.7 Hz,
1.2 Hz), 11.50 (br, 1H).
実施例 3 - 21
5, 5—ジォキソー9一（2—フロイルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ [3， 2- c] [1]ベンゾ チェピン一 10—オン （化合物 3— 21) (収率 76%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ 5.20 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H, J=3.3 Hz, 1.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=3.3 Hz), 7.85 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.91 (d， 1H, J=7.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J = l.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.28 (d， 1H, J=7.9 Hz, 2.0 Hz), 10.74 (br, 1H) .
実施例 3— 22
5, 5—ジォキソ一 9— (3—フロイルァミノ）_4， 10—ジヒドロチェノ [3, 2 - c] [1]ベンゾ チェピン一 10_オン （化合物 3— 22) (収率 83%)
1 H-NMR (D S0-d6) δ： 5.17 (s, 2H), 6.89 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.15 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.80— 7.98 (m, 4H), 8.32 (s, 1H), 10.44 (br, 1H) .
実施例 3— 23
5, 5—ジォキソ _9— (2—ヒドロキシ一 2—フエ二ルァセチルァミノ）一 4, 10—ジヒド ロチエノ [3， 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 3 _ 23) (収率 67%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ ： 5.12 (d, 1H, J-4.0 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 6.92 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J-5.0 Hz), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.43 (d, 2H, 7.6 Hz), 7.82 - 7.87 (in, 2H), 8.12 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.44 (dd, 1H, J=9.2 Hz, 3.6 Hz), 10.78 (br, 1H) .
実施例 3— 24
9— (5—クロロー 2—ヒドロキシベンゾィルァミノ）一 5, 5—ジォキソ一4, 10—ジヒド ロチエノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 24) (収率 81%)
1 H-NMR (DMS0— d6) δ 5.21 (s, 2H), 6.04 (br, 1H), 7.18 (d, 1H, J=5.0 Hz),
7.82-7.84 (m, 2H), 8.51 (d, 1H, J=9.5 Hz), 10.71 (br, 1H) .
実施例 3— 25
5, 5—ジォキソ一 9一（3—ヒドロキシ -2-ピリジル）カルボニルァミノー 4， 10—ジヒド ロチエノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 25) (収率 84%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 4.68 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.36 (dd, 1H,
J=8.3 Hz, 1.3 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 4.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J=5.0 Hz),
7.77 (t, 1H, J=8.3 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 1.5 Hz), 8.32 (dd, 1H， J-4.3
Hz, 1.3 Hz), 8.79 (dd, 1H, J-8.3 Hz, 1.5 Hz), 11.48 (br, 1H), 11.96 (br,
1H).
実施例 3 26
9- (3, 3—ジメチルゥレイド）— 5， 5—ジォキソ一4, 10—ジヒドロチェノ [3, 2-c] [1]ベ ンゾチェピン— 10—オン （化合物 3— 26) (収率 77%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 2.93 (s, 6H), 5.20 (s, 2H), 7.14 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.69-7.78 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.08 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 2.3 Hz), 9.23 (br, 1H) .
実施例 3— 27
5, 5—ジォキソ一 9— (4 _モルホリノカルポニルァミノ）一 4, 10—ジヒドロチェノ
[3， 2-c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3_27) (収率 65%)
1 H-NMR (DMS0-d6) δ： 3.40 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.64 (t, 4H, J=4.5 Hz), 5.17
(s, 2H), 7.12 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.72— 7.74 On, 2H), 7.79-7.83 (m, 1H),
7.99 (d, 1H, J=5.0 Hz), 9.28 (br, 1H) .
実施例 3— 28
5, 5—ジォキソ一 9— (3— (1, 2, 2-トリメチルプロピル）ゥレイド）一 4, 10—ジヒドロ チエノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン— 10—オン （化合物 3— 28) (収率 32%) 1 H-NMR (DMS0-d6) δ 0.89 (s, 9H), 1.03 (d, 3H, J=6.6 Hz), 3.53— 3.61 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.14 (br, 1H), 7.15 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.63 (t， 1H, J=7.6 Hz), 7.90 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.32 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 1.7 Hz).
実施例 3— 29
5, 5—ジォキソ一 9_(3_ (2—ヒドロキシェチル）一3—メチルゥレイド）一 4, 10—ジヒ ドロチェノ [3, 2-c] [1]ベンゾチェピン— 10_オン （化合物 3 _ 29) (収率 38D 1 H-NMR (CDC13) (5 ： 3.15 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.85 (t, 2H， J=5.0 Hz), 4.65 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.65 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.70 (d, 1H， J=5.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J-7.9 Hz), 8.55 (d, 1H, J=7.9 Hz), 9.83 (br, 1H) .
実施例 3— 30
5, 5—ジォキソ _6— (2, 2—ジメチルプロピルォキシカルボニルァミノ）— 4， 10—ジヒ ドロチェノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 30) (収率 73%)
1 H-NMR (CDC13) 6： 1.54 (s, 9H), 4.79 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J=5.3 Hz),
7.47 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.69 (d, 1H, J=8.0 Hz), 9.82 (br, 1H) .
実施例 3— 31
5, 5—ジォキソ _9— (2- ェチル- 2—ヒドロキシブタノィルァミノ）一 4, 10—ジヒド ロチエノ [3, 2- c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 30) (収率 64%)
!H- MR (DMS0-d6) δ 0.80 (t, 6H, J=7.6 Hz), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 5.16(s, 2H), 5.52 (br, 1H), 7.17(d, 1H, J=5.0 Hz), 7.77-7.84 (m, 2H),
8.01 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.52 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 2.3 Hz), 10.66(br, 1H).
実施例 3— 32
5, 5—ジォキソー 9一（3—メトキシプロパノィルァミノ）一 4， 10—ジヒドロチェノ [3, 2 一 c] [1]ベンゾチェピン一 10—オン （化合物 3— 32) (収率： 94%)
'H-NMR(CDC13) δ : 2.68 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.71 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.64 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.68 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.70 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.65 (d, 1H, J=7.9 Hz), 10.20 (br, 1H). 製剤例 1 (錠剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成した。
化合物卜 25 5 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯でんぷん 30 mg
ポリビニルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量
製剤例 2 (散剤）
常法により、 次の組成からなる散剤を作成した。
化合物卜 1 5 mg
乳糖 280 mg
製剤例 3 (シロップ剤）
常法により、 次の組成からなるシロップ剤を作成した。
化合物卜 25 5 mg
精製白糖 40 g
p-ヒドロキシ安息香酸ェチル 40 mg
P-ヒドロキシ安息香酸プロピル 10 mg
スト口ベリ一フレーバー 0. 1 cc
これに水を加えて全量を lOOcc とする。
産業上の利用可能性
本発明により、 頻尿 ·尿失禁治療薬として有用な新規な三環式化合物を提供する ことができる。

Claims

請求の範囲
(1) 一般式 （I)
Figure imgf000064_0001
(I)
[式中、 R 1は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
X 1- X 2-X 3は、 CR 5=CR 6- CR 7=CR 8 (式中、 R 5、 R 6、 R 7および R 8は、 同一また は異なって水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級モノアルキル置換アミノ、 低級ジ アルキル置換ァミノ、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィルァミノまたはハ口ゲ ンを表す） 、 N(0)m =CR5- CR 6-CR7 (式中、 R 5、 R 6および R 7は前記と同義であり、 mは 0または 1 を表わす）、 CR 5=CR 6-N(0)m =CR 7(式中、 R 5、 R 6、 R 7および mは 前記と同義である）、 CR 5=CR 6- CR 7=N(0)m(式中、 R 5、 R 6、 R 7および m は前記と 同義である） 、 CR 5=CR 6- 0(式中、 R 5および R 6は前記と同義である） 、 CR 5=CR6- S (式中、 R 5および R 6は前記と同義である） 、 0-CR 7=CR 8 (式中、 R 7および R 8は前 記と同義である） 、 S- CR 7=CR 8(式中、 R 7および R 8は前記と同義である） または 0 - CR7=N (式中、 R 7は前記と同義である） を表し、
R 2が水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 置 換もしくは非置換の低級モノアルキル置換ァミノ、 置換もしくは非置換の低級ジァ ルキル置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロ ァリール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリー ルァミノ、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の N—置換 の複素環基または
Figure imgf000065_0001
(式中、 nは 0または 1であり、 R 3および R 4は、 同一または異なって水素、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の環状アルキル、 置換もしく は非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたはトリフルォロメチル を表すか、 R 3および R 4が一緒になつて環状アルキルを形成してもよく、 Q はヒド 口キシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノまたはハロゲンを表す） を 表すときに、
Y は- CH 2 S0 2 -、 -SCH 2 -、 -S0CH 2- または- SO 2 CH 2-を表し、
R 2が水素、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 トリフルォロメチル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 置換もしくは非置換の低級モノアルキル 置換アミノ、 置換もしくは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール、 置換もしくは非置換のァラ ルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリールァミノ、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 置換もしくは非置換の N—置換の複素環基または
Figure imgf000065_0002
(式中、 n、 R 3、 R 4および Qは、 前記と同義である） を表すときに、
Y は- 0CH 2-を表す] で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩に 関する。
( 2 ) R 1が水素、 置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求 の範囲 1記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
( 3 ) R 1が水素である請求の範囲 1記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
(4) Yが- CH2S02-、 -S02CH 2-、 -0CH2-である請求の範囲 1記載の三環式化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
(5) Yが- CH 2 SO 2-、 -SO 2 CH 2-である請求の範囲 4記載の三環式化合物または その薬理学的に許容される塩。
(6) Yが- CH 2 SO 2-である請求の範囲 5記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
(7) X 1- X2-X3が S-CR7=CR8 (式中、 R 7および R 8は前記と同義である）である請 求の範囲 1記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(8) R 1が水素であり、 Yが- CH 2 SO 2-である請求の範囲 7記載の化合物または その薬理学的に許容される塩。
(9) X i-X 2-X 3が CR 5=CR 6-CR 7=CR 8 (式中、 R 5、 R 6、 R 7および R 8は前記と同 義である） である請求の範囲 1記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
(10) R 1が水素であり、 Yが- CH 2 SO 2-である請求の範囲 9記載の三環式化合 物またはその薬理学的に許容される塩。
(1 1) R2が
Figure imgf000066_0001
(式中、 n、 R 3、 R 4および Q は前記と同義である） である請求の範囲 1〜10記 載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(12) n が 0 である請求の範囲 1 1記載の三環式化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
(13) R 3がメチルであり、 R 4がトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシで ある請求の範囲 12記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(14) R 1が水素であり、 Yが- CH 2 SO 2-であり、 Xし X 2- X 3が S- CR 7=CR 8 (式 中、 R 7および R 8は前記と同義である）であり、 R 3がメチルであり、 R 4がトリフ ルォロメチルであり、 Q がヒドロキシである請求の範囲 1記載の三環式化合物また はその薬理学的に許容される塩。
(15) 請求の範囲 1記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を含 有してなる医薬。
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