WO2004087131A1

WO2004087131A1 - 鎮咳剤

Info

Publication number: WO2004087131A1
Application number: PCT/JP2004/004578
Authority: WO
Inventors: Ichiro Miki; Hidee Ishii
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-31
Publication date: 2004-10-14
Also published as: JPWO2004087131A1; EP1611888A1; CA2520680A1; US20060205756A1

Description

' 明細書

鎮咳剤

技術分野

本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤に関する。

背景技術

咳は粘液線毛輸送や喀痰の排出等、生体防御における気道クリァランスに対して重要な役割を演じている。動物における咳の誘発には器械的刺激、クェン酸、カブサイシン及びサブスタンス P刺激等が知られている [日本薬理学雑誌、 105卷、 41頁（1995 年） ] 。

各種呼吸器疾患における鎮咳剤としては、中枢性鎮咳薬のリン酸コディンが多く甩いられている。しかしリン酸コディンには便秘、痰の粘り気の増加、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、呼吸促迫等の退薬症状、呼吸抑制等、多くの副作用が知られている。また非麻薬性鎮咳薬として、デキストロメトルファン、リン酸ペンプロペリン、リン酸ジメモルフアン、ヒベンズ酸チぺピジン、塩酸エブラジノン等が用いられているが、これらにも眠気、不眠、眩暈、興奮、食欲不振、便秘、腹痛、ロ渴、発疹、搔痒感等、多くの副作用があることが知られている。さらに気管支ぜんそく、慢性気管支炎、肺気腫症、びまん性汎細気管支炎等における鎮咳には、気管支に直接作用して気管支平滑筋を弛緩させる、テオフィリン、塩酸プロ力テロール、塩酸クレンブテロール等の気管支拡張剤が用いられる。しかしテオフィリンでは痙攣、意識障害、急性脳症、横紋筋融解症、吐血、頻呼吸、高血糖症等の副作用が知られており、塩酸プロ力テロール及び塩酸クレンプテロールでは重篤な血清カリウム値の低下、発疹、搔痒感等の過敏症、振戦、頭痛、めまい等の精神神経症状、動悸、頻脈、ほてり等の循環器症状、嘔吐、ロ渴、胃部不快感等の消化器症状、グル夕ミン酸ーォキサ口酢酸トランスアミナーゼ (GOT) 及びグルタミン酸一ピルビン酸トランスアミナーゼ（GPT) の上昇等の肝機能障害等の副作用が知られており、過度な使用を継続した場合、不整脈や心停止の恐れがある [呼吸、 3卷ヽ 924 頁（1984年） ]。そこで、副作用が無く、多くの疾患に用いることができる鎮咳剤が求められている。一方、本発明で用いられる化合物と同一の構造を有する化合物は、膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感等の治療または改善に有用であることが知られている (W097/14672, 画/ 46587) 。

発明の開示

本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供することにある。

本発明は、以下の（1) 〜（27) に関する。

(1) 式（I)

{式中、 R¹は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、

X¹ - X²- X³は、 CR⁵-CR⁶-CR⁷=CR⁸ [式中、 R⁵、 R^s、 R⁷及び R⁸は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒド口キシ、置換もしくは非置換の低級ァルコキシ、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノまたはハロゲンを表す] 、 N(0)_ffl-CR⁶-CR⁷=CR⁸ (式中、 R R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す）、 = - N(0)_B二（式中、 R⁶s R⁸及び mはそれぞれ'前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-CR⁷=N(0)_a (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷及び mはそれそれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-0 (式中、 R⁵及び R⁶はそれそれ前記と同義である）、 CR⁵二 CR⁶- S (式中、 R⁵及び R⁶はそれそれ前記と同義である）、 0- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義である）、 S - CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義である) または 0- CR⁷=N (式中、 R⁷ は前記と同義である）を表し、

Yは- C¾S -、 - C¾S0 -、 - C¾S0₂ -、 - C¾0-、 -CH=CH-、 -（C¾)_p - (式中、 pは 0〜2の整数を表す）、 - SC¾-、 - S0C¾ -、 - S0₂CH₂-または- 0C¾ -を表し、 R²は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す }で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。

(2) 式 ( la)

[式中、 R¹及び M²-X³はそれぞれ前記と同義であり、 Y^aは- C¾S0₂-、 - SC¾-、 - S0C¾-、 - S0₂C¾ -または- 0C¾ -を表し、 Y^aが- C¾S0₂-、 - SC¾-、 -S0CH₂-または- S0₂C¾-であるときに、 R^2aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換のァリ一ル、置換もしくは非置換のへテロアリール、置換もしくは非置換のァラルキルアミノ、置換もしくは非置換のァリールアミノ、置換もしくは非置換の脂璟式複素璟基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、 Y^aが - 0C¾-であるときに、 R^2aは水素原子、トリフルォロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロァリ —ル、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素璟基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式 ( I I)

(式中、 nは 0または 1であり、 ^及び R⁴は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のァリール、または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R³及び R⁴が隣接する炭素原子と一緒になつて環状アルキルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノまたはハロゲンを表す)を表す]である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。

(3) Y^aが- C¾S0₂-、. -SC¾-、 - S0C¾-または- S0₂C¾ -である前記（2) 記載の鎮晐剤。

(4) Y^aが- 0C¾-である前記（2) 記載の鎮咳剤。

(5) R¹が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである前記（2) 〜（4) のいずれかに記載の鎮咳剤。

(6) R¹が水素原子である前記（2) 〜（4) のいずれかに記載の鎮咳剤。

(7) Y^aが- C¾S0₂-、 - S0₂C¾ -または- 0C¾-である前記 (2)、 (5) 及び (6) のいずれかに記載の鎮咳剤。

(8) Y^aが- C¾S0₂-または- S0₂C¾-である前記 (2)、 (5)及び (6) のいずれかに記載の鎮咳剤。

, (9) Y^aが- C¾S0₂-である前記 (2)、 (5) 及び (6) のいずれかに記載の鎮咳剤。

(10) X¹- X²-X³が S- = （式中、 R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義である）である前記（2) 〜（9) のいずれかに記載の鎮咳剤。

(11) X²- X³が CR⁵=CR⁶- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷及び R⁸はそれぞれ前記と同義である）である前記（2) 〜（9) のいずれかに記載の鎮咳剤。

(12) R^2aが式 (II)

(式中、 n、 R³ _S R⁴及ぴ Qはそれそれ前記と同義である ) である前記 (2) 〜 (11) のいずれかに記載の鎮咳剤。 (13) nが 0である前記 (12) 記載の鎮咳剤。

(14) R³がメチルであり、 E⁴がトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシである前記（13) 記載の鎮咳剤。 '

(15) R¹が水素原子であり、 Y^aが- C¾S0₂ -であり、 -Χ²- X³が S- CR⁷二 CR⁸ (式中、 R⁷及びはそれそれ前記と同義である）であり、 R²が式（I I I)

である前記（2) 記載の鎮咳剤 _c

(16) 式 ( lb)

[式中、 R¹及び - はそれそれ前記と同義であり、 Y^bは- C¾0 -、 - C¾S -、 - C¾S0-、 - CH=CH -または - (C¾)_p- (式中、 pは前記と同義である）を表し、 R^2bは式（I II)

を表す]で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。

(17) X¹- X²- X³が CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸ (式中、 B_⁵、 R⁶、 R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義である）または CR ^-CR⁷二 N (式中、 R⁵、 B⁶及び R⁷はそれそれ前記と同義である）である前記（16) 記載の鎮咳剤。

( 18) X¹ - X²- X³が CR CR⁶ - 0 (式中、 R⁵及び E⁶はそれぞれ前記と同義である）または CR⁵=CR⁶-S (式中、 R⁵及び R⁶はそれぞれ前記と同義である）である前記（16) 記載の鎮咳剤。

( 19) X¹- X²- X³が 0- CB7二 CR⁸ (式中、及び R⁸はそれそれ前記と同義である）または S - CR CR⁸ (式中、 R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義である）である前記（16)記載の鎮咳剤。

(20) Y^bが- C¾0-である前記 (16) 〜 (19) のいずれかに記載の鎮咳剤。

(21) Y^bが- (CH₂)_P - (式中、 pは前記と同義である) である前記 (16) 〜 (19) のいずれかに記載の鎮咳剤。

(22) pが 0である前記（21) 記載の鎮晐剤。

(23) pが 2である前記 (21) 記載の鎮咳剤。

(24) Y^bが- CH二 CH-である前記 (16) 〜 (19) のいずれかに記載の鎮晐剤。

(25) Y^bが- C¾S -または- C¾S0-である前記 (16)〜 (19)のいずれかに記載の鎮咳剤。

(26) 前記（1) 〜（25) のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮咳方法。 .

(27) 鎮咳剤の製造のための、前記（1) 〜（25) のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 '

以下、式（I)で表される化合物を、化合物（I) という。他の式番号で表される化合物についても同様である。

式（I) の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 1〜8のアルキル、より具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec -プチル、 tert -プチル、ペンチル、へキシル、 1, 2,2- トリメチルプロピル、ヘプチル、ォクチル等が挙げられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

低級アルコキシ、モノ（低級アルキル)置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。

低級アル力ノィルァミノにおける低級アル力ノィルとしては、例えば炭素数 1〜6 のアルカノィル、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロパノィル、ブ夕ノィル、ペンタノィル、 2，2-ジメチルプロパノィル、へキサノィル等が挙げられる。

低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 2〜6のァルケニル、より具体的にはビニル、ァリル、 1 -プロぺニル、メ夕クリル、 1 -ブテニル、クロチル、ペンテニル、へキセニル等が挙げられる。

ァリール及びァリールァミノのァリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロァリ一ルとしては例えばピリジル、フリル、チェニル、キノリル、ィミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チァゾリル等が挙げられる。

ァラルキルァミノのァラルキル部分としては、 '例えば炭素数 7〜 12のァラルキル、より具体的にはベンジル、フヱネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。

複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチェニル、クロマ二ル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば 1〜2の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄等のへテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ォキサゾリル等が挙げられる。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ (置換低級アルキル）置換ァミノ、置換低級アル力ノィルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数 1〜置換可能な数の（好ましくは 1〜6の、より好ましくは 1〜4の）、例えばヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミ人モノ（低級アルキル)置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル [該置換環状アルキルにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数 1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ (低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる]、ァリール、置換ァリール（該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基と同義である）、ァラルキル、置換ァラルキル（該置換ァラルキルにおける置換基は、後記の置換ァラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基としては同一または異なつて例えば置換数 1~3のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル)置換アミノ、ジ (低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる] 等が挙げられる。また、上記において置換低級アルキル上の同一炭素原子上の 2つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になつて脂肪族璟を形成してもよい。さらに置換低級アルキルが置換メチルまたは置換ェチルである場合は、その置換基は同一または異なつて、例えば置換数 1〜3の、低級アルキルまたは置換低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる] であってもよい。

置換低級アル'キル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ (置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノィルアミノ及ぴ置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ (低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ァリールは前記と同義である。環状アルキル及び脂肪族環の璟状アルキル部分としては、例えば炭素数 3〜8の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク口へキシル、シク口へプチル、シクロォクチル等が挙げられる。ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜； 12のァラルキル、より具体的にはベンジル、フヱネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。

置換ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキルァミノ及び置換ァリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ハロゲン等が挙げられる。

置換ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキルァミノ及び置換ァリールアミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれそれ前記と同義である。

置換複素璟基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3 の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。

置換複素璟基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれそれ前記と同義である。

式（la)及び式（lb) の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 1〜6のアルキル、より具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec -プチル、 tert-プチル、ペンチル、へキシル、 1, 2,2-トリメチルプロピル等が挙げられる。

低級アルコキシ、モノ (低級アルキル）置換ァミノ及びジ（低級アルキル）置換ァミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 2〜6のァルケニル、より具体的にはビニル、ァリル、卜プロぺニル、メ夕クリル、 1-ブテニル、クロチル、ペンテニル、へキセニル等が挙げられる。

ァリール及びァリールァミノのァリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロァリールとしては例えばピリジル、フリル、チェニル、キノリル、ィミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チァゾリル等が挙げられる。

ァラルキル及びァラルキルァミノのァラルキル部分としては、例えば炭素数 7〜 12 のァラルキル、より具体的にはベンジル、フエネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。

脂璟式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチェニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素璟基は、例えば 1〜2の窒素原子をその環内に含む複素璟であり、さらに酸素、硫黄等のへテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環を表し、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ォキサゾリル等が挙げられる。

環状アルキルとしては、例えば炭素数 3〜8の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シク口才クチル等が挙げられる。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル)置換アミノ、ジ (置換低級アルキル)置換アミノ、置換低級アルケニル、及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数;!〜 3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニト口、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換ェチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、低級ァルキル、置換低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、低級アルコキシ等が挙げられる]、環状アルキル、置換環状アルキル [該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル).置換アミノ、ジ (低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる]、ァリール、置換ァリール [該置換ァリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、低級アルコキシ等が挙げられる]、ァラルキル、置換ァラルキル [該置換ァラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる]、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる]であってもよい。さらに置換メチルまたは置換ェチルの同一炭素原子上の 2つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になつて脂肪族環を形成してもよい。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ (置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、及び置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分、ァリ一ル、ならびにァラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。

置換ァリ一ル、置換へテロアリール、置換ァラルキル、置換ァラルキルァミノ及び置換ァリールァミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1 〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ハロゲン等が挙げられる。

置換ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキル、置換ァラルキルァミノ及び置換ァリ一ルァミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれそれ前記と同義である。

置換脂璟式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれそれ前記と同義である。 ' 化合物 ( I)、化合物 ( la)及び化合物 ( lb)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グリオキシル酸塩、ァスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

本発明で用いられる化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種ク口マトグラフィ一等に付して単離 ·精製することができる。

本発明で用いられる化合物の塩を取得したいとき、当該化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。

なお、本発明で用いられる化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の鎮咳剤の有効成分として用いることができる。また、上記の全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物は、本発明のくしゃみ抑制剤の有効成分としても用いることができる。

さらに、本発明で用いられる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の鎮咳剤の有効成分として用いることができる。また、上記の付加物は、本発明のくしゃみ抑制剤の有効成分としても用いることができる。

鎮咳活性は、クェン酸やカブサイシン等の物質の吸入によって誘発される咳を抑制することで評価できる。また、クェン酸やカブサイシン等の気管内への直接注入により誘発された咳を抑制することで評価できる [日本薬理学雑誌、 120巻、 237頁 (2002 年） ] o物理的な刺激、例えば喉頭や気管を接触刺激することによる咳を抑制することでも評価できる [ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォブ ·ファ一マコロジー (Eur. J. Pharmacol . )、 329卷ヽ 93頁 (1997年) ] 。

次に、代表的な化合物 ( I) の薬理作用について試験例により具体的に説明する。試験化合物としては、（S)-( + )- 3, 3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル - lM5, 5, 10-トリオキソ _4, 10-ジヒドロチェノ [3, 2- ベンゾチェピン- 9-ィル）プ口パンアミド [( -（ + )- 3，3, 3- trifluoro-2- hydroxy- 2- methyl- Λ 5，5，10- trioxo- 4, 10-dihydrothieno [ 3 , 2- c」 [ 1 ]benzothi epin - 9- y 1 )propanamide] 及び 2 -ヒドロキシ -2-メチル - -（ 5 , 5₃10-トリオキソ -4₃10-ジヒドロチェノ [ 3， 2- c] [ 1 ]ペンゾチェピン -9-ィル）プロパンアミド [2-hydroxy-2-iuethyl-^(5, 5₅10-trioxo-4, 10- dihydro- t ieno [ 3 , 2- c] [ 1 ]benzothiep in-9-y 1 )propanamide]を用いた。以下、上記の 2化合物を本明細書において、それそれ化合物 1及び 2という。なお、化合物 1及び 2は、それそ' れ W098/46587中の化合物 (1-25) 及ぴ (3-12) と同一である。

試験例 1 ：モルモットのクェン酸誘発咳嗽モデルによる評価

試験にはモルモット（ハ一トレー系、雄性、 6週齢、日本エスエルシ一社）を使用した。クェン酸による咳反射の誘発は細江らの方法 [薬理と臨床、 5卷、 2147頁 (1995 年） ]に準じて実施した。すなわち、モルモヅトをモルモッ卜用ダブル'チャンバ一. プレチスモグラフ'ボックス (double chamber plethysmograph box, ノ、 'クスコエレクトロニクス社製）内に固定し、およそ 1.6 L/分で換気した。 0.5 mol/Lクェン酸 [和光純薬工業（株）製]を含む生理食塩水を超音波式ネブライザ一 NE-U12 (オムロン社製）を用いて頭部側ボックスの上部から 2分間噴霧し、側面より排出させた。咳反射は、発生する咳嗽音及び呼吸波形から測定した。クェン酸の吸入開始から 15分間に発生した咳の回数を測定した。化合物 1、化合物 2及びリン酸コディン [塩野義製薬（株）製]は、 0.5w/v%メチルセルロース 400cP [和光純薬工業（株）製] に懸濁し、クェン酸の吸入開始の 1時間前に経口投与した。なお化合物 1、化合物 2は 0.5w/v%メチルセルロース 400cP 1 mLに 2 mg懸濁させ、リン酸コディンは 0.5w/v%メチルセル口一ス 400cP 1 mLに 4 mg懸濁させ、体重 1 kg当たり 5 mLを投与した。溶媒投与群のクェン ' 酸吸入による咳反射回数は 7.9±1.8回、化合物 1の 10 mg/kg投与群は 2.0±1.0回であつた。なお試験には溶媒投与群及び化合物 1投与群ともにモルモット 7匹を使用し、咳反射回数は平均値土標準誤差で表した。溶媒投与群の咳反射回数と比較して化合物 1 投与群で有意な抑制作用（ 0.0132) を示した（図 1) 。化合物 2の 10 mg/kg投与群は 4.3± 1.0回、溶媒投与群のクェン酸吸入による咳反射回数は 10.3± 1.8回であった。試験には溶媒投与群及び化合物 2投与群ともにモルモット 12匹を使用した。咳反射回数は平均値士標準誤差で表した。溶媒投与群の咳反射回数と比較して化合物 2投与群で有意な抑制作用（ 0.0090) を示した（図 2) 。中枢性鎮咳薬のリン酸コディン 20 mg/kg投与群の咳反射回数は 1.8±0.5回、溶媒投与群は 6.8±1.4回であった。試験には溶媒投与群及びリン酸コディン投与群ともにモルモット 6匹を使用した。咳反射回数は平均値士標準誤差で表した。リン酸コディン投与群は溶媒投与群と比較して有意な咳反射回数抑制 (^=0.0123) が見られた (図 3) 。

本発明の化合物を含有する医薬製剤は、活性成分として該化合物単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。 ■ 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば気管内、静脈内等の非経口をあげることができる。

投与形態としては、錠剤、シロップ剤、吸入剤、注射剤等がある。

経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル等のグリコール類、ごま油、オリ一ブ油、大豆油等の油類、 P-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロべリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバ一類等を使用して製造できる。また、錠剤、散剤及び顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソ一ダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。吸入剤に適当な製剤は、ドライパゥダー、量噴霧式吸入剤（metered dose inhaler; MDI) に用いることができる溶媒に溶解したもの、スプレーに用いるとができる溶媒に溶解したもの、ネブラィザ一に用、る溶媒に溶解したもの等を調製する。

注射剤に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とプドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。

また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。本発明で用いられる化合物の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り 0.01 mg〜l g、好ましくは 1〜； 150 mgを一日一回ないし数回投与する。吸入や静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り 0.01〜l g、好ましくは 0.1〜100 mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

図面の簡単な説明

第 1図

モルモヅトのクェン酸誘発咳嗽に対する化合物 1 (10 mg/kg経口投与)の作用を示す。縦軸はクェン酸吸入により 15分間に誘発する咳反射回数を示す。

*： Pく 0.05 (溶媒投与群対比の Student t-検定）モルモットのクェン酸誘発咳嗽に対する化合物 2 (10 mg/kg経口投与）の作用を示す。縦軸はクェン酸吸入により 15分間に誘発する咳反射回数を示す。

* *： Pく 0.01 (溶媒投与群対比の Student t-検定）

第 3図 ·

モルモットのクェン酸誘発咳嗽に対するリン酸コディン（20mg/kg経口投与）の作用を示す。縦軸はクェン酸吸入により 15分間に誘発する咳反射回数を示す。

* *： Pく 0.05 (溶媒投与群対比の Aspin-Welch検定）

発明を実施するための最良の形態 '

以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。

実施例 1：錠剤

常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。化合物 1の 250 g、マンニトール 1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム 100 g、軽質無水ケィ酸 10 g、ステアリン酸マグネシウム 40 g及び黄色三二酸化鉄 1.5 gを常法により混合した。この混合物を用い、径 8腿の杵を有する打錠機（菊水社製 Purepress Correct-12型）で打錠を行つて、錠剤（1錠あたり活性成分 25 mgを含有する) を得た。処方化合物 1 25 mg マンニトール 159.85 mg

でん粉グリコ一ル酸ナトリウム 10 mg

軽質無水ケィ酸 1 mg

ステアリン酸マグネシゥム 4 mg

黄色三二酸化鉄 0. 15 mg

200 mg

実施例 2：錠剤

常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 2の 250 g、マンニトール 1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム 100 g、軽質無水ケィ酸 10 g、ステアリン酸マグネシウム 40 g及び黄色三二酸化鉄 1.5 gを常法により混合する。この混合物を用い、径 8腿の杵を有する打錠機（菊水社製 Purepress Correct-12型）で打錠を行つて、錠剤（1錠あたり活性成分 25 mgを含有する）を得る。

処方化合物 2 25 mg

マンニトール 159.85 mg

でん粉グリコ一ル酸ナトリウム 10 mg

軽質無水ケィ酸 1 mg

ステアリン酸マグネシウム 4 mg

黄色三二酸化鉄 0.15 m

200 mg

実施例 3 :カプセル剤

常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。化合物 1の 500 g、ラクト一ス 300 g、軽質無水ケィ酸 100 g及びラウリル硫酸ナトリゥム 100 gを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Zanasi社製、 LZ- 64型）により、ハードカプセル 1号（ 1カプセルあたり 100 mg容量）に充填し、カプセル剤（1カプセルあたり活性成分 50 mgを含有する）を得た。処方化合物 1 50 mg , ラクトース 30 mg

軽質無水ケィ酸 10 mg

ラウリル硫酸ナトリウム 10 mg

100 mg

実施例 4：注射剤

常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 1の 1 gを精製ダイズ油 100 gに溶解させ、精製卵黄レシチン 12 g及び注射用グリセリン 25 gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000 mLとして練合 ·乳化する。得られた分散液を 0.2 mのデイスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイァルに 2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアル'あたり活性成分 2 mgを含有する）を得る。

処方化合物 1 2 mg

精製ダイズ油 200 mg

精製卵黄レシチン 24 mg

注射用グリセリン 50 mg

注射用蒸留水 1.72 mL

2.00 mL

産業上の利用可能性 '

本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤が提供される。

Claims

請求の範囲

1. 式（I)

{式中、 R¹は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、 '

XLX²- X³は、 CR CR⁶- CR⁷二 CR⁸ [式中、 R⁵、 R⁶、及び R⁸は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノまたはハロゲンを表す]、 N(0)_ffl 二 CR⁶-CR⁷二 CR⁸ (式中、 R⁶、 R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す）、 CR⁵=CR⁶-N(0)_a=CR⁸ (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁸及び mはそれそれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-CR⁷=N(0)_m (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷及び mはそれそれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶ - 0 (式中、 R⁵及びはそれそれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-S (式中、及び R⁶はそれそれ前記と同義である）、 0-CR CR⁸ (式中、 R⁷及び R⁸はそれぞれ前記と同義である）、 S-C ⁷=GR⁸ (式中、 R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義である）または 0- CR⁷=N (式中、 R⁷ は前記と同義である）を表し、

Yは- C¾S -、 -C¾S0-ヽ - CH₂S0₂-ヽ -C¾0 -、 - CH=CH -、 -(C¾)_p- (式中、 pは 0〜2の整数を表す）、 - SC¾ -、 -S0C¾ -、 - S0₂CH₂-または- 0C¾-を表し、

R²は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリ一ル、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリ—ルァミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す }で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮晐剤。

2. 式 ( la)

[式中、 R¹及び X¹- x²-x^: それそれ前記と同義であり、 Y^aは- c¾so₂ -、 -sc¾-、 - soc¾-、

-S0₂CH₂-または- 0CH₂-を表し、 Y^aが- C¾S0₂-、 - SCH₂-、 -S0C¾-または- S0₂C¾ -であるときに、 R^2aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリ一ル、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素璩基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、 Y^aが - 0C¾ -であるときに、 I ^は水素原子、トリフルォロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロァリール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（I I)

(式中、 nは 0または 1であり、 R³及び R⁴は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のァリ—ル、または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R³及び R⁴が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノまたはハロゲンを表す）を表す]である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。

3. Y^aが- C¾S0₂-、 - SC¾ -、 -S0C¾ -または- S0₂C¾ -である請求の範囲 2記載の鎮咳剤。

4. Y^aが- 0CH₂-である請求の範囲 2記載の鎮咳剤。

5. R¹が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求の範囲 2〜4のいずれかに記載の鎮咳剤。

6. R¹が水素原子である請求の範囲 2〜4のいずれかに記載の鎮咳剤。

7. Y^aが- C¾S0₂-、 - S0₂CH_rまたは- 0CH₂-である請求の範囲 2、 5及び 6のいずれかに記載の鎮咳剤。

8. Y^aが- C¾S0₂-または- S0₂C¾ -である請求の範囲 2、 5及ぴ 6のいずれかに記載の鎮咳剤。

9. Y^aが- C¾S0₂ -である請求の範囲 2、 5及び 6のいずれかに記載の鎮咳剤。

10. XLX²- X³が S- CR⁷二 CR⁸ (式中、 R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義である）である請求の範囲 2〜9のいずれかに記載の鎮咳剤。

11. Ϊ-Χ²- X³が CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷及びはそれそれ前記と同義である）である請求の範囲 2〜9のいずれかに記載の鎮咳剤。

12. R^¾s式（II)

(式中、 n、 R³、及び Qはそれそれ前記と同義である）である請求の範囲 2〜； L1のいずれかに記載の鎮咳剤。 . '

13. nが 0である請求の範囲 12記載の鎮咳剤。

14. がメチルであり、 R⁴がトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシである請求の範囲 13記載の鎮咳剤。

15. R¹が水素原子であり、 Y^aが- C¾S0₂-であり、 X¹- X²-X³が S- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷及ぴ R⁸ はそれそれ前記と同義である）であり、 R^2aが式 (II I)

である請求の範囲 2記載の鎮咳剤。

16. 式 ( lb)

[式中、 R¹及び X¹- X²- X³はそれそれ前記と同義であり、 Y^bは - C¾0-、 -C¾S -、 - C¾S0 -、 - CH二 CH-または- (C¾)_p- (式中、 pは前記と同義である) を表し、 R²¹)は式 ( I I I )

17. Xし X²- X³が CR⁵=CR⁶- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁵、 R R⁷及び R⁸はそれそれ前記と同義である）または CR⁵二 CR^S- CR⁷=N (式中、 R⁵、 R⁶及び R⁷はそれそれ前記と同義である）である請求の範囲 16記載の鎮咳剤。

18. Xi-X²- X³が CR⁵=CR⁶- 0(式中、 R⁵及び R⁶はそれそれ前記と同義である）または CR⁵=CR⁶-S (式中、 R⁵及び R⁶はそれそれ前記と同義である）である請求の範囲 16記載の鎮咳剤。

19. X¹- X²- X³が 0- CR⁷=CR⁸ (式中、 B7及び R⁸はそれそれ前記と同義である）または S-CR CR⁸ (式中、 R⁷及びはそれそれ前記と同義である）である請求の範囲 16記載の鎮咳剤。

20. Y^bが- C¾0-である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載の鎮咳剤。

21. Y^bが- (C¾)_p - (式中、 pは前記と同義である）である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載の鎮咳剤。

22. pが 0である請求の範囲 21記載の鎮咳剤。

23. pが 2である請求の範囲 21記載の鎮咳剤。

24. Y^bが- CH二 CH-である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載の鎮咳剤。

25. Y^bが- C¾S-または- C¾S0-である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載の鎮咳剤。

26. 請求の範囲 1〜25のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮咳方法。

27. 鎮咳剤の製造のための、請求の範囲 1〜25のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。