WO2010074607A2 - Действующее вещество и фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости, способ получения и применения - Google Patents

Действующее вещество и фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости, способ получения и применения Download PDF

Info

Publication number
WO2010074607A2
WO2010074607A2 PCT/RU2009/000691 RU2009000691W WO2010074607A2 WO 2010074607 A2 WO2010074607 A2 WO 2010074607A2 RU 2009000691 W RU2009000691 W RU 2009000691W WO 2010074607 A2 WO2010074607 A2 WO 2010074607A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
active substance
pharmaceutical composition
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000691
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2010074607A3 (ru
Inventor
Андрей Александрович Иващенко
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Николай Филиппович Савчук
Original Assignee
Алла Xem, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алла Xem, Ллс filed Critical Алла Xem, Ллс
Priority to EA201100817A priority Critical patent/EA020328B1/ru
Priority to US13/133,948 priority patent/US20110245231A1/en
Publication of WO2010074607A2 publication Critical patent/WO2010074607A2/ru
Publication of WO2010074607A3 publication Critical patent/WO2010074607A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to an active substance for the treatment of alcohol dependence, a pharmaceutical composition, a medicament and a method for treating alcohol dependence on the use of products containing ethyl alcohol.
  • Naltrexone which belongs to the group of opiate receptor antagonists, when used in combination with alcohol, can weaken alcohol dependence, which is reflected in a decrease in the amount of alcohol consumed [Pat. RU 2090190].
  • contraindications that limit the use of Naltrexone include liver failure [Krustal J.H., Cramer J.A., Krol W.F., Kirk G.F., Rosephesk R.A .; Veteraps Afttles Naltrohopore Studio Studu 425 Group. Altrechope ip t Food treêttmept Whyf alcohol redepse. N. Epgl. J. Med. 2001, 345 (24): 1734-9].
  • Acamprosat also reduces alcohol dependence, which is expressed in a moderate decrease in the amount of alcohol consumed in the future [Mopsriff J., Drummond D.C. New drug triethmpts for al alcohol roblems: and critical arrraisal. Addictop. 1997, vol. 92, pp. 939-47; discussion on pages 949-64].
  • contraindications that limit the use of Akamprosat include impaired liver function [Williams S.N. MEDISTIOPIPS FORT TRETATIPG ALCOHOL REPRESSE. Am. Fam. Phusisiap. 2005, 72 (9): 1775-80].
  • a drug is known that contains, as active components, ⁇ -hydroxybutyric acid or its salts, which, when used during the period of sobriety, can reduce alcohol dependence, which is manifested in a decrease in the further number of relapses of drunkenness [Nava F., Premi S., Mapzato E, Campagnola W, Luchshi A, Gessa GL Gamma-hudrohubuturata reduces bth withdravel superdome apd huercortisolism ip severe abstept alsoholis: ap stud stud vs. diameter. Am. J. Dga g Alcohol Abuse. 2007, 33: 379-392; 2007].
  • R 1 represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen,
  • R represents hydrogen or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl
  • R 3 and R 4 independently from each other are optionally the same substituents selected from hydrogen or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl;
  • R 5 is an alkyl substituent selected from hydrogen, optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl.
  • Table 1 presents the known substituted C-benzimidazoles of the general formula 1 and their pharmacological activity. Table 1. Pharmacologically active substituted H-benzimidazoles of general formula 1.
  • ChemDiv Ips are known. [www.chemdiv.com] substituted W-benzimidazoles of general formula 1, some of which are presented in table 2. Table 2. Commercially available substituted H-benzimidazoles of general formula 1.
  • the drug 2-ethylcylphanyl-S-benzimidazole hydrobromide (Bemitil) 1.1 is known, which has a nootropic and anti-asthenic effect [SU 1251374] and is also able to improve liver regeneration processes [RU 2188012], including having a protective effect on the liver in patients with alcoholism [Fascinated SV., Ivanova OB, Shabanov P.D. The hepatoprotective effect of bemitil in patients with chronic alcoholic liver damage. Narcology, 2002, Na 3, p. 19-23].
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl; and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Alkylamino means C n H 2n + 1 NH— or (C n H 2n + 1 ) (C n H 2n + 1 ) N — group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkylamino groups are methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino and n-butylamino.
  • Alkyloxy means C n H 2n +! *! is the group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkyloxy groups are methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, iso-propyloxy and n-butyloxy.
  • Preferred alkyloxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
  • “Aminograppa” means R k a R k + i a N is a group substituted or unsubstituted
  • R k a and R k + 1 a the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidino, morpholino, benzylamino or phenethylamino.
  • Aromal means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • Heterocycle means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one heteroatom in the ring.
  • Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a heterocycle may have one or more “cyclic system substitutes”.
  • Heterocyclyl means a radical derived from a heterocycle.
  • Substituent means a chemical radical that attaches to the scaffold
  • fragment for example, “alkyl substituent”, amino substituent)), “Carbamoyl substitute”, “cyclic system substitute)), the values of which are defined in this section.
  • Ring system substituent means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic ring system, including hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl halogen, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyloxyalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclyl ynyl, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio,
  • Active substance drug substance or drug substance, drug substitution
  • drug substance or drug substance, drug substitution means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and being an active substance of the pharmaceutical composition used for the manufacture of and the manufacture of a drug (preparation).
  • Medical product (preparation))) - a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition, in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished forms, intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active component, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active substance, alone or in combination with another active substance, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • Pharmaceutical compositions are generally prepared using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained ip siti in the process of synthesis, isolation or purification of compounds or specially prepared. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • the subject of the present invention is an active substance for the treatment of alcohol dependence in humans and warm-blooded animals, which is a substituted W-benzimidazole of the general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • a preferred active ingredient is 2-ethylsulfanyl-S-benzimidazole hydrobromide of the formula 1.1 or 2- [2- (2-morpholin-4-yl) -ethyl-cyclyl] -5-ethyl-oxo-S-benzimidazole dihydrochloride of the formula 1.2.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition for treating alcohol dependence in humans and warm-blooded animals, comprising a pharmaceutically effective amount of an active substance, which is at least one substituted H-benzimidazole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • the preferred pharmaceutical composition contains, as active ingredient, 2-ethylcylphanyl-lH-benzimidazole hydrobromide of the formula 1.1 or 2- [2- (morpholin-4-yl) ethylcylphanyl] -5-ethoxy-1-H-benzimidazole dihydrochloride.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition for treating alcohol dependence in humans and warm-blooded animals, comprising a pharmaceutically effective amount of an active substance, which is at least one substituted H-benzimidazole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate and antidepressant thereof.
  • antidepressants for example, 5-methyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-III-pyrazino [3,2 D-jk] carbazole of formula 2.1 (pyrazidol) [GB 1340528; RU0276060; WO 206048242], 5-cyclohexyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-III-pyrazino hydrochloride [3,2, l-jk] carbazole of the formula 2.2 (Tetrindole) [Glushkov, RG; Maskovsku, MD; Update, NI Testpoly.
  • a more preferred pharmaceutical composition contains, as an antidepressant, 5-methyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-III-pyrazino [3,2, l-jk] carbazole formula 2.1 hydrochloride or 5-cyclorexyl-2 hydrochloride, 3,7,8,9,10-hexahydro-III-pyrazino [3,2 D-jk] carbazole of the formula 2.2 or N-methyl-3-phenyl-3- (4- (triflumethyl) phenoxy) propane-l-amine hydrochloride formulas 2.3.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the active substance of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of the invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing a pharmaceutically effective amount of an active substance, which is at least one of the substituted C-benzimidazoles of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, with an inert filler and / or solvent .
  • the subject of this invention is also a method for producing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or a solvent of a pharmaceutically effective amount of an antidepressant and an active substance, representing at least one of the substituted C-benzimidazoles of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • the subject of this invention is a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the treatment of alcohol dependence, comprising a pharmaceutically effective amount of an active substance, representing at least one substituted H-benzimidazole of general formula 1 or a pharmaceutically an acceptable salt and / or hydrate or pharmaceutical composition of the present invention.
  • the subject of this invention is a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the treatment of alcohol dependence, comprising a pharmaceutically effective amount of an antidepressant and an active substance representing at least one substituted H-benzimidazole of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition of the present invention.
  • Preferred is a medicament comprising, as active substance, 2-ethylcylphanyl-lH-benzimidazole hydrobromide of the formula 1.1 or 2- [2- (2-morpholin-4-yl) ethylcylphanyl] -5-ethyloxy-Sh-benzylzimide dihydrochloride as an antidepressant - 5-methyl hydrochloride ⁇ 2,3,7,8,9,10-hexahydro-III-pyrazino [3,2, l-jk] carbazole of the formula 2.1, or 5-cyclohexyl-2,3,7 hydrochloride, 8,9,10-hexahydro-lH-pyrazino [3,2, l-jk] carbazole of the formula 2.2, or N-methyl-3-phenyl-3- (4- (triflumethyl) phenoxy) propane-l-amine hydrochloride of the formula 2.3.
  • a drug in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the treatment of alcohol dependence which is a pharmaceutically effective combination of two drugs - an antidepressant and a drug that includes a pharmaceutically effective amount of the active substance, which is at least at least one substituted Sh-benzimidazole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or obromid etilcylfanil-2-SH-benzimidazola formula 1.1 or 2- [2- (morpholin-4-yl) -ethylcylphanyl] -5-ethyloxy-1 H-benzimidazole dihydrochloride of formula 1.2, or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a method of treating alcohol dependence of people is the introduction of a pharmaceutically effective amount of the active substance or pharmaceutical composition or a pharmaceutically effective amount of a new drug.
  • the active substance, pharmaceutical composition and drug are used in the complex treatment of alcohol dependence of people.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of the active substance, pharmaceutical composition or drug, comprising a pharmaceutically effective amount of the active substance, representing at least one substituted H-benzimidazole of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, in patients may be adjusted depending on therapeutic efficacy and bioavailability of active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as depending on age, gender and tadii patient's disease, the daily intake for adults normally being 10 ⁇ 500 mg, preferably - 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit containing 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • FIG. 1 The effect of 4-day deprivation of access to a 10% solution of ethyl alcohol on its voluntary consumption by male SHK mice.
  • the abscissa is the consumed dose of alcohol in terms of pure alcohol.
  • the following examples demonstrate but do not limit the invention.
  • the criterion for alcohol dependence is an increase in alcohol solution consumption caused by short-term alcohol deprivation, which is a model of loss of self-control during binge [Maisky A.I., Salimov R.M. Guidelines for the study of drugs for the treatment of alcoholism. Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Ed. Khabriev P.U., ed. "Medicine", Moscow, 2005, p. 342-356].
  • mice did not receive water, but only had access to an alcohol solution of increasing concentration (3% on day 1 and 2, 6% on day 3 and 4 and 10% on day 5 and 6) [MSKipziet et al., Alcohol Slip Exp Res. 1998, 22 (7): 1584-90]. Moreover, they had free access to food. Over the next 2 months, the mice had free access to clean water, food, and a 10% alcohol solution.
  • ADE index was calculated as the ratio of alcohol consumption after its cancellation (calculated per gram of pure alcohol per kilogram of body weight) to its total consumption before and after withdrawal of access to alcohol. If the ADE index has a value greater than or less than 0.5, then this means, respectively, the presence or absence of alcohol dependence.
  • mice were selected for further experiments with an ADE index greater than 0.5. These mice were divided into groups of 9-12 individuals that did not differ from each other in ADE.
  • Sodium gamma hydroxybutyrate was used as a reference drug in experiments on male SHK mice.
  • Example 1 the response of mice that during the period of deprivation of alcohol using sterile water was introduced into the esophagus using sterile water.
  • the dose of alcohol consumed by mice in the first 30 minutes of the test after alcohol deprivation is 169% more than before deprivation of alcohol.
  • this indicates the presence of alcoholic motivation in these mice, which is enhanced after a period of forced sobriety [Maisky A.I., Salimov R.M. Guidelines for the study of drugs for the treatment of alcoholism. Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Ed. Khabriev P.U., ed. "Medicine", Moscow, 2005, p. 342-356].
  • Example 2 presents the voluntary consumption of alcohol and the alcohol deprivation effect (Table 3) in mice with a developed alcohol dependence, who were given placebo (sterile water) in the esophagus during deprivation of alcohol with a non-traumatic probe, g ⁇ el- ⁇ -oxibyrate sodium, substituted W-benzimidazole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, for example, bemitil 1.1 (0.5 to 20 mg / kg), and an antidepressant, for example, tetrindole (2 or 10 mg / kg). Oral administration once a day for 4 consecutive days.
  • Table 3 presents the voluntary consumption of alcohol and the alcohol deprivation effect (Table 3) in mice with a developed alcohol dependence, who were given placebo (sterile water) in the esophagus during deprivation of alcohol with a non-traumatic probe, g ⁇ el- ⁇ -oxibyrate sodium, substituted W-benzimidazole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt
  • the comparison drug g ⁇ zl- ⁇ -sodium oxibyrate causes a pronounced decrease in the alcohol-deprivation effect, which indicates a weakening of alcohol dependence.
  • the substituted b-benzimidazoles of the general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts for example, Bemitil 1.1 in a dose-dependent manner, the effect of which appears at a dose of 3 mg / kg and is enhanced at a dose of 20 mg / kg, exert a similar effect.
  • Antidepressants for example, Tetrindol 2.2, when used alone in doses of 2-10 mg / kg, do not have the ability to affect ADE.
  • the data presented indicate the ability of the new active substance, pharmaceutical composition and medicinal product, including this active substance, to weaken the objectively recorded symptoms of alcohol dependence - an increase in the dose of alcohol consumed after a period of sobriety.
  • the new active substance, pharmaceutical composition and drug, including this active substance do not adversely affect liver function.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к действующему веществу для лечения алкогольной зависимости, фармацевтической композиции, лекарственному средству и способу лечения алкогольной зависимости от употребления продуктов, содержащих этиловый спирт. Предложено действующее вещество для лечения алкогольной зависимости людей и теплокровных животных, представляющее собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где: W представляет собой атом серы или группу S=O; R1 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 алкилокси, необязательно замещенного азагетероциклила; R2 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-C4 алкил; R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой необязательно одинаковые заместители, выбранные из водорода или необязательно замещенного C1-C4 алкила; R5 представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенного C1-C7 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, C1-C4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного аминокарбонила.

Description

ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И
ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Изобретение относится к действующему веществу для лечения от алкогольной зависимости, фармацевтической композиции, лекарственному средству и способу лечения алкогольной зависимости от употребления продуктов, содержащих этиловый спирт.
Предшествующий уровень техники
Большинство населения, злоупотребляющего продуктами, которые содержат этиловый спирт, в период воздержания от употребления этих продуктов испытывает труднопреодолимое влечение («тягy») к алкоголю. Следствием этой алкогольной зависимости являются повторяющиеся эпизоды злоупотребления продуктами, содержащими этиловый спирт.
К настоящему времени предложено множество средств лечения алкогольной зависимости, к наиболее известным из которых можно отнести, например, Налтрексон, Акампросат и гαдшα-Оксибутират натрия (SHB).
е
Figure imgf000003_0001
Налтрексон, относящийся к группе антагонистов опиатных рецепторов, при применении в сочетании с алкоголем способен ослаблять алкогольную зависимость, что выражается в уменьшении количества употребляемого алкоголя [Пат. RU 2090190]. При этом известно, что к противопоказаниям, ограничивающим применение Налтрексона, относится недостаточность функции печени [Кrуstаl J.H., Сrаmеr J.A., Кrоl W.F., Кirk G.F., Rоsепhесk R.A.; Vеtеrапs Аffаirs Nаltrехопе Соореrаtivе Studу 425 Grоuр. Nаltrехопе iп thе trеаtmепt оf аlсоhоl dерепdепсе. N. Епgl. J. Меd. 2001, 345(24): 1734-9].
Акампросат также ослабляет алкогольную зависимость, что выражается в умеренном снижении количества употребляемого в дальнейшем алкоголя [Мопсriеff J., Drummond D.С. Nеw drug trеаtmепts fоr аlсоhоl рrоblеms: а сritiсаl аррrаisаl. Аddiсtiоп. 1997, vоl. 92, рр. 939-47; обсуждение на стр. 949-64]. Однако к противопоказаниям, ограничивающим применение Акампросата, относится нарушения функции печени [Williаms S.Н. Меdiсаtiопs fоr trеаtiпg аlсоhоl dерепdепсе. Am. Fаm. Рhуsiсiап. 2005, 72(9):1775-80].
Известно лекарственное средство, содержащее в качестве активных компонентов гαлшα-Оксимасляную кислоту или ее соли, которое при применении в период трезвости способно ослаблять алкогольную зависимость, что выражается в уменьшении в далынейшем числа рецидивов пьянства [Nаvа F., Рrеmi S., Мапzаtо E, Campagnola W, Luссhiпi А, Gеssа G.L. Gаmmа-hуdrохуbutуrаtе rеduсеs bоth withdrаwаl sупdrоmе апd hуреrсоrtisоlism iп sеvеrе аbstiпепt аlсоhоliсs: ап ореп studу vs. diаzераm. Am. J. Dгаg Аlсоhоl Аbusе. 2007, 33: 379-392; 2007]. Известно также, что применение самой гамма- Оксимасляной кислоты или ее солей может вызывать симптомы пристрастия [Sumпаll H.R., Wооlfаll К., Еdwаrds S., CoIe J.C., Beynon CM. Usе, fuпсtiоп, апd subjесtivе ехреriепсеs оf gаmmа-hуdrохуbutуrаtе (GHB). Drug Аlсоhоl Dерепd. 2008, 92(l-3):286-90], что затрудняет ее безопасное применение у больных алкоголизмом. В связи с этим гамма-Оксимасляная кислота или ее соли используются преимущественно в доклинических исследованиях в качестве препаратов сравнения.
Поиск эффективных и безопасных средств лечения алкоголизма продолжает оставаться актуальной проблемой современной медицины. Известны лекарственные препараты для лечения алкогольной зависимости, которые в настоящее время находятся на стадии клинических исследований. Так, например, в 2006 году на рынок вышел Варениклин тартрат [EP 1078637, EP 1159970, EP 1177798], в III фазе клинических испытаний находится Нирамиксан гидрохлорид [US 2006002999, US 6071966], в стадии предклинических исследований находятся препараты MTIP [WO 2006102194] и CVT- 10216 [WO 2008014497].
Figure imgf000004_0001
Vаrепiсliпе tаrtrаtе Nеrаmехапе hуdrосhlоridе
Figure imgf000005_0001
Известны замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, обладающие различными видами фармакологической активности,
Figure imgf000005_0002
1 где: W представляет собой атом серы или группу S=O;
R1 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, галогена,
C1-C4 алкила, C1-C4 алкилокси, необязательно замещенного азагетероциклила;
R представляет собой водород или необязательно замещенный C1-C4 алкил;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой необязательно одинаковые заместители, выбранные из водорода или необязательно замещенного C1-C4 алкила;
R5 представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенного C1-C7 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, C1-C4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного аминокарбонила.
В таблице 1 представлены известные замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1 и их фармакологическая активность. Таблица 1. Фармакологически активные замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Известны и другие коммерчески доступные СhеmDiv Iпс. [www.сhеmdiv.соm] замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1, некоторые из них представлены в таблице 2. Таблица 2. Коммерчески доступные замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Известно лекарственное средство гидробромид 2-этилcyльфaнил-Ш- бензимидазола (Бемитил) 1.1, которое обладает ноотропным и антиастеническим действием [SU 1251374], а также способно улучшать процессы регенерации печени [RU 2188012], в том числе оказывать защитное влияние на печень у больных алкоголизмом [Оковитый СВ., Иванова O.B., Шабанов П.Д. Гепатопротекторный эффект бемитила у больных с хроническими алкогольными поражениями печени. Наркология, 2002, Na 3, с. 19-23].
Известно лекарственное средство дигидрохлорид 2-[2-(мopфoлин-4-ил)- этилcyльфaнил]-5-этилoкcи-Ш-бeнзимидaзoлa (Афобазол) 1.2 для лечения тревожных расстройств [EP 0788795].
Однако для Бемитила 1.1, Афобазола 1.2 и других представленных в таблице 1 известных замещенных Ш-бензимидазолов общей формулы 1 возможность лечения алкогольной зависимости не известна.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более заместителей циклической cиcтeмы». «Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил или R^Rk+ϊ^-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rtцa вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rшa 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, этил, пропил, циклопропилметил, циклопентилметил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет- бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk 21RkH 8N-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилaминo» означает CnH2n+1NH- или (CnH2n+1)(CnH2n+1)N- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкиламино группами являются метиламино, этиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино и н-бутиламино.
«Aлкилoкcи» означает CnH2n+!*!)- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительным алкилокси группами являются метилокси, этилокси, н-пропилокси, изо-пропилокси и н-бутилокси.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо- пропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
«Aминoгpyппa» означает Rk aRk+iaN - группу, замещенную или незамещенную
«зaмecтитeлeм аминогруппы)) Rk a и Rk+1 a, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода.
Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещённый нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом.
Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Гетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы».
«Гeтepoциклил» означает радикал, образованный от гетероцикла.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду
(фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», заместитель аминогруппы)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической системы)), значения которых определены в данном разделе.
«3aмecтитeль циклической системы)) означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+1 aN-, Rk aN=, Rjt aRjcцяN-aлκил-, Rk aRk+iaNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a представляют собой независимо друг от друга «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель RiC 11RiC+1 3N-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk-нa определено выше, или «зaмecтитeлeм циклической системы)) являются Rk aRk+1 aNC(=O)- или R^Rk+1 8NSO2-, в котором Rk a и Rk+1 a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
«Дeйcтвyющee вещество)) (лекарственная субстанция или лекарственное вещество, drug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным действующим веществом фармацевтической композиции, используемым для производства и изготовления лекарственного средства (препарата). «Лeкapcтвeннoe средство (препарат))) - смесь веществ в виде фармацевтической композиции, в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения действующего вещества, одного или в комбинации с другим действующим веществом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп sitи в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтшi)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты — лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения является действующее вещество для лечения алкогольной зависимости людей и теплокровных животных, представляющее собой замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предпочтительное действующее вещество представляет собой гидробромид 2- этилсульфанил-Ш-бензимидазола формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(мopфoлин-4- ил)-этилcyльфaнил]-5-этилoкcи-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.2.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой, по крайней мере, один замещенный Ш-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предпочтительная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества гидробромид 2-этилcyльфaнил-lH-бeнзимидaзoлa формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(мopфoлин-4-ил)-этилcyльфaнил]-5-этшioкcи- 1 Н-бензимидазола формулы 1.2.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой, по крайней мере, один замещенный Ш-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и антидепрессант.
В этом случае имеет место синергизм действия замещенного 1 Н-бензимидазола общей формулы 1 и антидепрессанта, выраженный в более эффективном лечении алкогольной зависимости при меньших дозировках действующего вещества.
В качестве антидепрессантов могут использоваться, например, гидрохлорид 5- мeтил-2,3,7,8,9,10-гeкcaгидpo-Ш-пиpaзинo[3,2Д-jk]кapбaзoлa формулы 2.1 (Пиразидол) [GB 1340528; RU0276060; WO 206048242], гидрохлорид 5-циклoгeкcил-2,3,7,8,9,10- гeкcaгидpo-Ш-пиpaзинo[3,2,l-jk]кapбaзoлa формулы 2.2 (Тетриндол) [Glushkоv, R.G.; Маshkоvskу, M.D.; Апdrеjеvа, N.I. Теtriпdоlе. Drиgs Fиt., 1997, 22(12), 1333; Машковский M.Д., Глушков P.Г., Шведов B.И., Андреева H.И., Головина CM. Эксп. Клин. Фармакол. 1993, 56(2), 3-6], гидрохлорид N-мeтил-3-фeнил-3-(4-(тpифтopмeтил)фeнoкcи)пpoпaн-l- амина 2.3 (Прозак) [EP 0830864; US 4314081; US 6927223; WO 1992018005; WO 2007064586], 2-(дифeнил-мeтaнcyльфинил)-aцeтaмид 2.4 (Модафинил) [EP 0462004; EP 0547952; EP 0594507; US 2007065517; US 4177290; WO 1995000132; WO 2006030278; WO 2006032146], гидрохлорид мeтил-(2,3,3-τpимeтил-бициклo[2.2.1]гeпт-2-ил)-aминa 2.5 (Мекамиламид) [US 2831027; US 6034079; WO 1999015492; WO 2007075720], 7-{4-[4- (2,3-диxлopфeнил)-пипepaзин-l-ил]-бyтoкcи}-3,4-дигидpo-Шxинoлин-2-oн 2.6
(Арипипразол) [EP 0367141; US 2005245541; WO 2002060423; WO 2007118923], фумарат 2- [2-(4-дибeнзo [b,f] [ 1, 4]тиaзeпин- 1 l-илпипepaзин-l-ил)-этoкcи] -этанола 2.7 (Кветиапин фумарат) [EP 0240228; JP 2005060286; US 6599897; WO 1997045124; WO 2007058593], гидрохлорид 1 -(3 -диметиламино-пропил)- 1 -(4-фтopфeнил)- 1 ,3 -дигидро-изобензофуран- 5-кapбoнитpилa 2.8 (Ниталапрам) [CA 2163840; EP 0474580; US 2002061925; WO 2000012044; WO 2006103550] и другие.
Figure imgf000018_0001
2.1 (Руrаzidоl оr Рirlriпdоl) 2.2 (Теtriпdоl) 2.3 (Рrоzас)
Figure imgf000018_0002
2.4 (Моdаfiпil) 2.5 (Месаmуlаmiпе 2.6 (Аriрiрrаzоlе) hуdrосhlоridе)
Figure imgf000018_0003
2.7 (Quеtiарiпе fumаrаtе) 2.8 (Nitаlарrаm) Более предпочтительная фармацевтическая композиция содержит в качестве антидепрессанта гидрохлорид 5-мeтил-2,3,7,8,9,10-гeкcaгидpo-Ш-пиpaзинo[3,2,l- jk]кapбaзoлa формулы 2.1 или гидрохлорид 5-циклoreкcил-2,3,7,8,9,10-гeкcaгидpo-Ш- пиpaзинo[3,2Д-jk]кapбaзoлa формулы 2.2 или гидрохлорид N-мeтил-3-фeнил-3-(4- (тpифтopмeтил)фeнoкcи)пpoпaн-l -амина формулы 2.3.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению может включать и другие действующие вещества, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением фармацевтически эффективного количества действующего вещества, представляющего собой, по крайней мере, один из замещенных Ш-бензимидазолов общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, с инертным наполнителем и/или растворителем.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем фармацевтически эффективного количества антидепрессанта и действующего вещества, представляющего собой, по крайней мере, один из замещенных Ш-бензимидазолов общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения алкогольной зависимости, включающее фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой, по крайней мере, один замещенный Ш-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения алкогольной зависимости, включающее фармацевтически эффективное количество антидепрессанта и действующего вещества, представляющего собой, по крайней мере, один замещенный Ш-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Предпочтительным является лекарственное средство, включающее в качестве действующего вещества гидробромид 2-этилcyльфaнил-lH-бeнзимидaзoлa формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(мopфoлин-4-ил)-этилcyльфaнил]-5-этилoкcи-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.2, а в качестве антидепрессанта - гидрохлорид 5-мeтил~2,3,7,8,9,10- гeкcaгидpo-Ш-пиpaзинo[3,2,l-jk]кapбaзoлa формулы 2.1, или гидрохлорид 5- циклoгeкcил-2,3,7,8,9,10-гeкcaгидpo-lH-пиpaзинo[3,2,l-jk]кapбaзoлa формулы 2.2, или гидрохлорид N-мeтил-3-фeнил-3-(4-(тpифтopмeтил)фeнoкcи)пpoпaн-l-aминa формулы 2.3.
Более предпочтительным является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения алкогольной зависимости, представляющее собой фармацевтически эффективную комбинацию двух лекарственных средств - антидепрессанта и лекарственного средства, включающего фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой, по крайней мере, один замещенный Ш-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или гидробромид 2-этилcyльфaнил-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.1 или дигидрохлорид 2- [2-(мopфoлин-4-ил)-этилcyльфaнил] -5 -этилокси- 1 Н-бензимидазола формулы 1.2, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
В соответствии с данным изобретением способ лечения алкогольной зависимости людей, заключается во введении фармацевтически эффективного количества действующего вещества или фармацевтической композиции или фармацевтически эффективного количества нового лекарственного средства.
В соответствии с данным изобретением действующее вещество, фармацевтическая композиция и лекарственное средство используют в комплексном лечении алкогольной зависимости людей.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка действующего вещества, фармацевтической композиции или лекарственного средства, включающих фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой, по крайней мере, один замещенный Ш-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. Влияние 4- дневного лишения доступа к 10% раствору этилового спирта на добровольное его потребление самцами мышей линии SHK. По оси абсцисс - потребленная доза алкоголя в пересчете на чистый спирт. * - алкоголь-депривационный эффект (АДЭ), LS-критерий Фишера (ANOVA).
Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Критерием алкогольной зависимости служит увеличение потребления раствора алкоголя, вызванное кратковременным лишением алкоголя, которое является моделью потери самоконтроля во время запоя [Майский A.И., Салимов Р.М. Методические указания по изучению препаратов для лечения алкоголизма. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Ред. Хабриев P.У., изд. «Meдицинa», Москва, 2005, с. 342-356].
Для преодоления возможного первоначального вкусового отвергания раствора алкоголя, в течение первых 6 дней эксперимента самцы мышей линии SHK не получали воду, а имели доступ только к раствору алкоголя повышающейся концентрации (3% - в день 1 и 2, 6% - в день 3 и 4 и 10% - в день 5 и 6) [МсКiпziе еt аl., Аlсоhоl Сliп Ехр Rеs. 1998, 22(7): 1584-90]. При этом они имели свободный доступ к пище. В течение последующих 2 месяцев мыши имели свободный доступ к чистой воде, пище, 10% раствору алкоголя.
Для оценки алкогольной мотивации рассчитывали степень увеличения добровольного потребления 10% раствора алкоголя в течение 90-минутного теста после 4-дневного лишения алкоголя по сравнению с таким же тестом, выполненным до 4- дневного лишения алкоголя (алкоголь-депривационный эффект, АДЭ). Индекс АДЭ рассчитывали как отношение потребления алкоголя после его отмены (в расчете граммы чистого алкоголя на килограмм массы тела) к суммарному его потреблению до и после отмены доступа к алкоголю. Если индекс АДЭ имеет значение больше или меньше 0,5, то это означает, соответственно, наличие или отсутствие алкогольной зависимости.
По окончании 2-месячного периода свободного доступа мышей к воде и алкоголю проводили описанную выше оценку АДЭ и для дальнейших экспериментов отбирали мышей, у которых индекс АДЭ был больше 0,5. Этих мышей делили на группы по 9-12 особей, которые не отличались друг от друга по АДЭ.
В качестве лекарственного средства сравнения в экспериментах на самцах мышей линии SHK использовали гамма-Оксибутират натрия.
Пример 1. В данном примере представлена реакция мышей, которым в период лишения алкоголя с помощью не травмирующего зонда внутрь пищевода вводили стерильную воду. Как видно из фигуры 1, доза алкоголя, потребляемая мышами за первые 30 минут теста после алкогольной депривации, на 169% больше, чем до лишения алкоголя. В соответствии с существующими представлениями это свидетельствует о наличии у данных мышей алкогольной мотивации, которая усилена после периода вынужденной трезвости [Майский A.И., Салимов Р.М. Методические указания по изучению препаратов для лечения алкоголизма. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Ред. Хабриев P.У., изд. «Meдицинa», Москва, 2005, с. 342-356].
Пример 2. В данном примере представлено добровольное потребление алкоголя и алкоголь-депривационный эффект (Таблица 3) у мышей со сформированной алкогольной зависимостью, которым в период лишения алкоголя с помощью не травмирующего зонда в пищевод вводили плацебо (стерильную воду), г<элшα-Oкcибyтиpaт натрия, замещенный Ш-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, например, бемитил 1.1 (0,5 - 20 мг/кг), и антидепрессант, например, тетриндол (2 или 10 мг/кг). Пероральное введение 1 раз в сутки в течение 4 дней подряд.
Таблица 3. Добровольное потребление алкоголя и алкоголь-депривационный эффект у мышей со сформированной алкогольной зависимостью
Figure imgf000023_0001
Результаты, представленные в таблице 3, показывают, что алкоголь- депривационный эффект в виде увеличения употребления алкоголя после его 4-дневного лишения, наблюдается только в группах мышей, которым вводили плацебо, Бемитил 1.1 в дозе 0,5 мг/кг и тетриндол 2.2 в дозах 2 и 10 мг/кг. В остальных группах, которым вводили Бемитил 1.1 (3-20 мг/кг) или Бемитил 1.1 (0,5 мг/кг) в сочетании с Тетриндолом 1.2 (2 мг/кг) не наблюдалось постдепривационное увеличение потребления алкоголя. Эти различия особенно наглядно видны по величине индекса АДЭ (таблица 3). Таким образом, как видно из таблицы 3, препарат сравнения г<злшα-Oкcибyтиpaт натрия (SHB) вызывает выраженное снижение алкоголь-депривационого эффекта, что свидетельствует об ослаблении алкогольной зависимости. Аналогичное действие оказывают замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, например, Бемитил 1.1 в доза-зависимой манере, эффект которого появляется в дозе 3 мг/кг и усиливается в дозе 20 мг/кг. Антидепрессанты, например, Тетриндол 2.2, при изолированном применении в дозах 2-10 мг/кг не обладают способностью влиять на АДЭ. Однако, если использовать максимальную не действующую (суб-эффективную) дозу (0,5 мг/кг) Бемитила 1.1 (0,5 мг/кг) совместно с Тетриндолом 2.2 наблюдается выраженный синергизм действия и снижение АДЭ до значения 0.35±0.07 (таблица 3). Эти результаты свидетельствуют о том, что замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли (например, Бемитил 1.1) в дозах 3-20 мг/кг или замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли в суб-эффективной дозе в сочетании с антидепрессантами (например, Тетриндолом 2.2) эффективно снижают алкогольную зависимость.
Представленные данные свидетельствуют о способности нового действующего вещества, фармацевтической композиции и лекарственного средства, включающих это действующее вещество, ослаблять объективно регистрируемые симптомы алкогольной зависимости - увеличение дозы употребляемого алкоголя после периода трезвости. Кроме того, по сравнению с известными лекарственными средствами Акампросатом или Налтрексоном, новое действующее вещество, фармацевтическая композиция и лекарственное средство, включающие это действующее вещество, не оказывают неблагоприятного действия на функцию печени.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

Формула изобретения
1. Действующее вещество для лечения алкогольной зависимости, представляющее собой замещенные Ш-бензимидазолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000025_0001
где: W представляет собой атом серы или группу S=O;
R1 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, галогена,
C1-C4 алкила, C1-C4 алкилокси, необязательно замещенного азагетероциклила;
R2 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-C4 алкил;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой необязательно одинаковые заместители, выбранные из водорода или необязательно замещенного C1-C4 алкила;
R5 представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенного C1-C7 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, C1-C4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного аминокарбонила.
2. Действующее вещество по п.l, представляющее собой гидробромид 2- этилсульфанил-Ш-бензимидазола формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(мopфoлин-4- ил)-этилcyльфaнил]-5-этилoкcи-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.2
Figure imgf000025_0002
3. Фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости, содержащая действующее вещество общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по п. 1 в эффективном количестве.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, содержащая в качестве действующего вещества гидробромид 2-этилcyльфaнил-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(мopфoлин-4-ил)-этилcyльфaнил]-5-этилoкcи-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.2 по п. 2 в эффективном количестве.
5. Фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости, содержащая действующее вещество общей формулы 1 или формулы 1.1 или 1.2 и антидепрессант в эффективном количестве.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая в качестве антидепрессанта гидрохлорид 5-мeтил-2,3,7,8,9, 10-гексаrидро- Ш-пиpaзинo[3,2, 1 -jk]кapбaзoлa формулы 2.1 или гидрохлорид 5-циклoгeкcил-2,3,7,8,9Д0-гeкcaгидpo-Ш-пиpaзинo[3,2,l- jk]кapбaзoлa формулы 2.2 или гидрохлорид N-мeтил-3-фeнил-3-(4- (тpифтopмeтил)фeнoкcи)пpoпaн-l -амина формулы 2.3
Figure imgf000026_0001
2.1 2.2 2.3
7. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.п. 3 или 4 смешением действующего вещества общей формулы 1 или формулы 1.1 или 1.2 по п.п. 1, 2 с инертным наполнителем и/или растворителем.
8. Способ получения фармацевтической композиции по любому из п.п. 5 или 6 смешением действующего вещества общей формулы 1 или формулы 1.1 или 1.2 по п.п. 1, 2 и антидепрессанта с инертным наполнителем и/или растворителем.
9. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения алкогольной зависимости, включающее действующее вещество по п.п. 1 или 2 или фармацевтическую композицию по любому из пунктов 3-6 в эффективном количестве.
10. Лекарственное средство по п. 9, включающее в качестве действующего вещества гидробромид 2-этилcyльфaншi-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(мopфoлин-4-ил)-этилcyльфaнил]-5-этилoкcи-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.2, или фармацевтическую композицию по п. 4 в эффективном количестве.
11. Лекарственное средство по п. 9, включающее в качестве действующего вещества гидробромид 2-этилcyльфaнил-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2~(мopфoлин-4-ил)-этилcyльфaнил]-5-этилoкcи-Ш-бeнзимидaзoлa формулы 1.2 и в качестве антидепрессанта гидрохлорид 5-мeтил-2,3, 7,8,9, 10-гeкcaгидpo- Ш-iшpaзинo[3,2Д-jk]кapбaзoлa формулы 2.1 или гидрохлорид 5-циклoгeкcил- 2,3,7,8,9,10-гeкcaгидpo-lH-пиpaзинo[3,2,l-jk]кapбaзoлa формулы 2.2 или гидрохлорид N- мeтил-3-фeнил-3-(4-(тpифтopмeтил)фeнoкcи)пpoпaн-l -амина формулы 2.3 или фармацевтическую композицию по п. 6.
12. Способ лечения алкогольной зависимости введением человеку фармацевтически эффективного количества действующего вещества по п.п. 1 или 2, или фармацевтической композиции по любому из пунктов 3-6, или лекарственного средства по любому из пунктов 9-11.
PCT/RU2009/000691 2008-12-15 2009-12-15 Действующее вещество и фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости, способ получения и применения WO2010074607A2 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100817A EA020328B1 (ru) 2008-12-15 2009-12-15 Способ лечения алкогольной зависимости
US13/133,948 US20110245231A1 (en) 2008-12-15 2009-12-15 Active substance and pharmaceutical composition for treating alcohol dependence, and a method for obtaining and the use of said active substance

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008149076 2008-12-15
RU2008149076/04A RU2401831C2 (ru) 2008-12-15 2008-12-15 Средство, снижающее влечение к алкоголю, фармацевтическая композиция и способы ее получения, лекарственное средство и способ лечения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2010074607A2 true WO2010074607A2 (ru) 2010-07-01
WO2010074607A3 WO2010074607A3 (ru) 2010-08-19

Family

ID=42288336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000691 WO2010074607A2 (ru) 2008-12-15 2009-12-15 Действующее вещество и фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости, способ получения и применения

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20110245231A1 (ru)
EA (1) EA020328B1 (ru)
RU (1) RU2401831C2 (ru)
WO (1) WO2010074607A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
BR102016024814A2 (pt) * 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1177792A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-06 Pfizer Products Inc. Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders
RU2223752C1 (ru) * 2002-04-03 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "Фарматек" Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, и способ ее получения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1177792A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-06 Pfizer Products Inc. Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders
RU2223752C1 (ru) * 2002-04-03 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "Фарматек" Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, и способ ее получения

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAENA JOSE M. ET AL.: 'Relation between alcohol consumption and the success of Helicobacter pylori eradication therapy using omeprazole, clarithromycin and amoxillin for 1 week' EUROPEAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY vol. 14, no. 3, 2002, pages 291 - 296 & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 136, no. 379488, Columbus, Ohio, US; *
KOZHINOVA T.A. ET AL.: 'Kupirovanie alkogolnogo abstinentnogo sindroma (issledovanie effectivnosti i perenosimosti afobasola)' NARKOLOGIYA, [Online] 2007, pages 34 - 39 Retrieved from the Internet: <URL:http://elibrary.ru/item.asp?id=9586845 > [retrieved on 2010-05-24] *
NOVOSTI FARMATSII.: '''Bemaktor''-novy preparat dlya obschemeditsinskoi praktiki.' TERRA MEDIKA NOVA., [Online] 1998, Retrieved from the Internet: <URL:http://medi.ru/doc/8780412.htm> [retrieved on 2010-05-24] *
OKOVITY S.V. ET AL.: 'Gepatoprotektorny effekt bemitila u bolnykh s khronicheskimi alkogolnymi porazheniyami pecheni. Ezhemesyachny nauchno-praktichesky zhurnal' NARKOLOGIYA 2002, pages 19 - 23 *
'RLS-2007' ENTSIKLOPEDIYA LEKARSTV 2006, MOSCOW, pages 696 - 697, 936-937 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110245231A1 (en) 2011-10-06
EA020328B1 (ru) 2014-10-30
RU2401831C2 (ru) 2010-10-20
EA201100817A1 (ru) 2011-10-31
WO2010074607A3 (ru) 2010-08-19
RU2008149076A (ru) 2010-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0566709B1 (en) Composition comprising a tramadol compound and acetaminophen, and its use
CA2077637C (en) Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use
US4593034A (en) 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
TWI473614B (zh) Anti-analgesic inhibitors
EP1675591B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
US4908370A (en) Anxiolytic-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
JPH05507731A (ja) 物質乱用障害の治療用医薬組成物
US4717563A (en) 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
MXPA02005336A (es) Metodos novedosos para el tratamiento y prevencion del ileo.
RU2126254C1 (ru) Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения
US9192605B2 (en) Compositions and methods for treating parkinson&#39;s disease
RU2401831C2 (ru) Средство, снижающее влечение к алкоголю, фармацевтическая композиция и способы ее получения, лекарственное средство и способ лечения
CA1318595C (en) 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
JPH05132430A (ja) 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法
WO2009093208A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2016130043A1 (ru) Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в
RU2407738C1 (ru) Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
US11814383B2 (en) Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions
CN115192558A (zh) 一种环状酮类化合物的新用途
RU2574397C1 (ru) Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в
WO2004087131A1 (ja) 鎮咳剤
JPS63287725A (ja) 向知性薬

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09835335

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13133948

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201100817

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: a201108160

Country of ref document: UA

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09835335

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2