EA020328B1 - Способ лечения алкогольной зависимости - Google Patents

Способ лечения алкогольной зависимости Download PDF

Info

Publication number
EA020328B1
EA020328B1 EA201100817A EA201100817A EA020328B1 EA 020328 B1 EA020328 B1 EA 020328B1 EA 201100817 A EA201100817 A EA 201100817A EA 201100817 A EA201100817 A EA 201100817A EA 020328 B1 EA020328 B1 EA 020328B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
alcohol
substituted
active substance
hydrogen
Prior art date
Application number
EA201100817A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100817A1 (ru
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Николай Филиппович САВЧУК
Original Assignee
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Андрей Александрович ИВАЩЕНКО filed Critical Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Publication of EA201100817A1 publication Critical patent/EA201100817A1/ru
Publication of EA020328B1 publication Critical patent/EA020328B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к действующему веществу для лечения алкогольной зависимости, фармацевтической композиции, лекарственному средству и способу лечения алкогольной зависимости от употребления продуктов, содержащих этиловый спирт. Предложено действующее вещество для лечения алкогольной зависимости людей и теплокровных животных, представляющее собой замещенные 1Н-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидратыгде W представляет собой атом серы или группу S=O; Rпредставляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, галогена, С-Салкила, С-Салкилокси, азагетероциклила, необязательно замещенного C-Cалкилом или гидрокси; Rпредставляет собой водород или С-Салкил, необязательно замещенный арилом, который может быть замещен галогеном; гидроксигруппой; Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой необязательно одинаковые заместители, выбранные из водорода или С-Салкила, необязательно замещенного алкенилокси или гидроксигруппой; Rпредставляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода; С-Салкила, необязательно замещенного возможно замещенной аминогруппой; гидроксигруппой; возможно замещенной алкенилоксигруппой; возможно замещенным гетероциклилом; циклоалкилом; арила, необязательно замещенного галогеном; необязательно замещенного гетероциклила; С-Салкоксикарбонила; необязательно замещенного арилом аминокарбонила.

Description

Изобретение относится к действующему веществу для лечения от алкогольной зависимости, фармацевтической композиции, лекарственному средству и способу лечения алкогольной зависимости от употребления продуктов, содержащих этиловый спирт.
Предшествующий уровень техники
Большинство населения, злоупотребляющего продуктами, которые содержат этиловый спирт, в период воздержания от употребления этих продуктов испытывает труднопреодолимое влечение (тягу) к алкоголю. Следствием этой алкогольной зависимости являются повторяющиеся эпизоды злоупотребления продуктами, содержащими этиловый спирт.
К настоящему времени предложено множество средств лечения алкогольной зависимости, к наиболее известным из которых можно отнести, например, налтрексон, акампросат и гамма-оксибутират натрия (8НВ)
ЫаИгехопе Асотрго$а1 (ЗНВ)
Налтрексон, относящийся к группе антагонистов опиатных рецепторов, при применении в сочетании с алкоголем способен ослаблять алкогольную зависимость, что выражается в уменьшении количества употребляемого алкоголя [патент КИ 2090190]. При этом известно, что к противопоказаниям, ограничивающим применение налтрексона, относится недостаточность функции печени [Ктук!а1 1.Н.. Сгатег 1.А., Кго1 ν.Ρ., К1гк С.Р., Кокепйеск К.А.; Уе!етапк АПачк ЫаИгехопе СоорегаНуе 81ийу 425 Стоир. №111техоие ίη 1йе 1теа1теп1 оГ а1со1ю1 йерепйепсе. Ν. Епд1. 1. Мей. 2001. 345(24): 1734-9].
Акампросат также ослабляет алкогольную зависимость, что выражается в умеренном снижении количества употребляемого в дальнейшем алкоголя [МопспеГГ 1., Эгиттопй Э.С. №\ν йгид 1геа1теп1к Гог а1сойо1 ргоЬ1етк: а сгШса1 арртащак АййШюп. 1997, уо1. 92, рр. 939-47; обсуждение на стр. 949-64]. Однако к противопоказаниям, ограничивающим применение акампросата, относится нарушения функции печени |\νί11ί;·ιιη5 8.Н. МейюаБопк Гог 1теа1шд а1сойо1 йерепйепсе. Ат. Рат. РйукШап. 2005, 72(9): 1775-80].
Известно лекарственное средство, содержащее в качестве активных компонентов гаммаоксимасляную кислоту или ее соли, которое при применении в период трезвости способно ослаблять алкогольную зависимость, что выражается в уменьшении в дальшейшем числа рецидивов пьянства |Ν;·ιν;·ι Р., Ргет1 8., МапхаЮ Е, Сатрадпо1а V, ЬиссЫш А, Секка С.Ь. Сатта-11уйгохуЬи1уга1е гейисек Ьо(Н \νίΐ1ιйга\\а1 купйготе апй йуретсогйкоНкт ш кеуеге аЬкйпеп! а1со1ю11ск: ап ореп к!ийу νκ. й1ахерат. Ат. 1. Эгид А1сойо1 АЬике. 2007, 33: 379-392; 2007]. Известно также, что применение самой гамма-оксимасляной кислоты или ее солей может вызывать симптомы пристрастия [8итпа11 Н.К., -№оо1Га11 К., Ей\\агйк 8., Со1е 1.С., Веупоп С.М. Ике, ГипсБоп. апй киЬ]ес1п'е ехрепепсек оГ датта-куйгохуЬи1уга1е (СНВ). Эгид А1сойо1 Эерепй. 2008, 92(1-3):286-90], что затрудняет ее безопасное применение у больных алкоголизмом. В связи с этим гамма-оксимасляная кислота или ее соли используются преимущественно в доклинических исследованиях в качестве препаратов сравнения.
Поиск эффективных и безопасных средств лечения алкоголизма продолжает оставаться актуальной проблемой современной медицины. Известны лекарственные препараты для лечения алкогольной зависимости, которые в настоящее время находятся на стадии клинических исследований. Так, например, в 2006 г. на рынок вышел варениклин тартрат [ЕР 1078637, ЕР 1159970, ЕР 1177798], в III фазе клинических испытаний находится нирамиксан гидрохлорид [И8 2006002999, И8 6071966], в стадии предклинических исследований находятся препараты МТ1Р [νθ 2006102194] и СУТ-10216 [νθ 2008014497]
- 1 020328
Известны замещенные 1Н-бензимидазолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, обладающие различными видами фармакологической активности,
где представляет собой атом серы или группу 8=0;
К1 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, галогена, Сг Сдалкила, С1-С4 алкилокси, необязательно замещенного азагетероциклила;
К2 представляет собой водород или необязательно замещенный СгСд алкил;
К3 и К4 независимо друг от друга представляют собой необязательно одинаковые заместители, выбранные из водорода или необязательно замещенного С1-С4 алкила;
К5 представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенного С1-С7 алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, С1-С4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного аминокарбонила.
В табл. 1 представлены известные замещенные 1Н-бензимидазолы общей формулы 1 и их фармакологическая активность.
Таблица 1
Фармакологически активные замещенные 1Н-бензимидазолы общей формулы 1
№ соединения Формула Назначение Патент
1.1 №вг 3 Ηοοτροη, улучшение памяти, защита печени 8и 1251374; ΚΙ] 2188012
1.2 Нз<У н'С1 Н'С1 О Η Анксиолитик, лечение тревожных и когнитивных расстройств ЕР 0788795
1.3 Г X п-С8Н17 Лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки Ц8 5106863
1.4 «с ХТЧ τ Лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки из 5106863
1.5 н,с 2/“СНз Н3С Γ~ν СФ Лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки из 5106863
1.6 0 0 Е /—{ >=Ν Ν-р-СН3 0 Ε ЦН ЕЕ Γ Η Лечение липопротеиновых расстройств ΨΟ 2005003119
- 2 020328
1.7 9Нз Нзс Ν—щСН3 Ж н Лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки ЕР 0457331
1.8 рн3 О Н Лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки ЕР 0370436
1.9 <?Н3 сМСНз “'СсШ' О Н Лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки ЕР 0452076
1.10 о КС КО Ν7 СН3 СК н Лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки ДР 1991014566
1.11 л_гСУсн= К н Лечение атеросклероза \νο 2001000588
1.12 г- N~Э N /— н Лечение атеросклероза νο 2001000588
1.13 рн3 £3 * α·α Анальгетик, лечение болей νο 2002040019
1.14 КС СН3 но^^м^'сн3 Анальгетик, лечение болей νθ 2002040019
1.15 Чэ Ώ ОУ О н Лечение ожирения и расстройств сна νο 2007126934
1.16 оч но К сн, к н Лечение астмы и аллергии ΕΡ 0287971 (ΒΙ)
1.17 /ЧЛ /-(\ 1 СК ( Г Χ^δ Ν'° Η Анксиолитик, анальгетик, лечение тревожных и когнитивных расстройств, лечение болей νο 2004014881; νο 20050773465
Известны и другие коммерчески доступные СйетВ1У 1пс. |\у\у\у.сЬетс11\\сот| замещенные ΙΗбензимидазолы общей формулы 1, некоторые из них представлены в табл. 2.
- 3 020328
Таблица 2
Коммерчески доступные замещенные 1Н-бензимидазолы общей формулы 1
№ соедине- ния Формула № соедине- ния Формула
1.18 N 4—л н Хсн2 1.36 и Н 0
1.19 н 1.37 Н \, о
1.20 9нз Г 'ί'Γ'Ν //СНг н сн3 1.38 α?νΡ н
1.21 I Уа /он Н ШСнз Н С'’' Н3° СН3 139 π^ΥΎ^δ о '—О
1.22 ( X ^8\ н Ьн 1.40 <?нз
1.23 иг Н Н,С -м+'Ν \ч ^|-СН3 Н3С 1.41 θΧν н о5_) ΡΖ
1.24 н Г /^8 Ο^^'Ν 4—ч гн Ν-СН, СНз Н3С 3 1.42 ак о_Х н3с-о
1.25 СХНа н 1.43 ХЧ-ν Η3ς л X нзс /й ΜχΝΧ)
1.26 СН3 Сох/ н о-^ сн3 1.44 Шут о
1.27 ХГХб ,0 н о-3 сн3 1.45 КК айШ°1 и Ό
1.28 /ч.Х 0 Г νε. ,νη2 Н О 1.46 %'Ν \—/1 н Т;-1
1.29 ансн‘ Р 1.47 Н О н3с
1.30 Н3С м-сн3 ар 1.48 н3с..^ м
- 4 020328
1.31 он 1.49
1.32 сн3 ч 1.50
133 он сн3 1.51 Снз °ЧгО
134 СХУ8 м он ^-~СН3 снз 1.52 ,°Ч1Хс| νγ-ΟΗ он
1.35 <?н3 У >-δ О м /=\ н М ? н3с 1.53 ΓΥνε N=4
Известно лекарственное средство гидробромид 2-этилсульфанил-1Н-бензимидазола (бемитил) 1.1, которое обладает ноотропным и антиастеническим действием [8ϋ 1251374], а также способно улучшать процессы регенерации печени [КИ 2188012], в том числе оказывать защитное влияние на печень у больных алкоголизмом [Оковитый С.В., Иванова О.В., Шабанов П.Д. Гепатопротекторный эффект бемитила у больных с хроническими алкогольными поражениями печени. Наркология, 2002, № 3, с. 19-23].
Известно лекарственное средство дигидрохлорид 2-[2-(морфолин-4-ил)этилсульфанил]-5-этилокси1Н-бензимидазола (афобазол) 1.2 для лечения тревожных расстройств [ЕР 0788795].
Однако для бемитила 1.1, афобазола 1.2 и других представленных в табл. 1 известных замещенных 1Н-бензимидазолов общей формулы 1 возможность лечения алкогольной зависимости не известна.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Азагетероцикл означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более заместителей циклической системы.
Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил или К.к аК.к+1а№, К.каК.к+1аЫС(=О)-, К.каК.к+1аЫС(=8)-, ВкаКк+1аЫ8О2-, где Кк а и Кк+1а независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кка и Кк+1а вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Кка и Кк+1а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, этил, пропил, циклопропилметил, циклопентилметил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Ι<|./ΊΚ|.|'Ν-, К.каК.к+1^С(=О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
Алкиламино означает ^Η2η+1ΝΗ- или (СпН2п+1)(СпН2п+1)№группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкиламиногруппами являются метиламино, этиламино, нпропиламино, изопропиламино и н-бутиламино.
Алкилокси означает СпН2п+1О-группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительными алкилоксигруппами являются метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропи
- 5 020328 локси и н-бутилокси.
Алкоксикарбонил означает алкил-О-С(=О)-группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
Аминогруппа означает Кк аКк+1аЫ-группу, замещенную или незамещенную заместителем аминогруппы Кка и Кк+1а, значение которых определено в данном разделе, например амино(Н2М-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино.
Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода.
Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
Галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
Г идрат означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
Гетероцикл означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один гетероатом.
Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Гетероцикл может иметь один или более заместителей циклической системы.
Гетероциклил означает радикал, образованный от гетероцикла.
Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы, значения которых определены в данном разделе.
Заместитель циклической системы означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Кк аКк+1аЫ-, Кк^, КкаКк+1аЫ-алкил-, КкаКк+1аЫС(=О)- или Κ.Κ. ΝδΟ;-, где Кка и Кк+1а представляют собой независимо друг от друга заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Κ^Κ^/Ν-, в котором Кка может быть ацил или ароил, а значение Кк+1а определено выше, или заместителем циклической системы являются КкаКк+1^С(=О)- или ΚΚ/ΝδΟ^, в котором Кка и Кк+1а вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Кка и Кк+1а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил.
Действующее вещество (лекарственная субстанция или лекарственное вещество, йгид-8иЬб!апсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным действующим веществом фармацевтической композиции, используемым для производства и изготовления лекарственного средства (препарата). Лекарственное средство (препарат) - смесь веществ в виде фармацевтической композиции, в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов
- 6 020328 может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения действующего вещества, одного или в комбинации с другим действующим веществом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями.
Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη 8Йи в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., е! а1., Рйагшасеи11са1 8а11§ I. Рйатт. 8сь 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиситетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения является действующее вещество для лечения алкогольной зависимости людей и теплокровных животных, представляющее собой замещенные 1Н-бензимидазолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предпочтительное действующее вещество представляет собой гидробромид 2-этилсульфанил-1Нбензимидазола формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(морфолин-4-ил)этилсульфанил]-5-этилокси-1Нбензимидазола формулы 1.2.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой по крайней мере один замещенный 1Нбензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предпочтительная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества гидробромид 2-этилсульфанил-1Н-бензимидазола формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(морфолин-4ил)этилсульфанил]-5-этилокси-1Н-бензимидазола формулы 1.2.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное ко
- 7 020328 личество действующего вещества, представляющего собой по крайней мере один замещенный ΙΗбензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и антидепрессант.
В этом случае имеет место синергизм действия замещенного 1Н-бензимидазола общей формулы 1 и антидепрессанта, выраженный в более эффективном лечении алкогольной зависимости при меньших дозировках действующего вещества.
В качестве антидепрессантов могут использоваться, например, гидрохлорид 5-метил-2,3,7,8,9,10гексагидро-1Н-пиразино[3,2,1-_)к]карбазола формулы 2.1 (пиразидол) [6В 1340528; ВИ 0276060; \УО 206048242], гидрохлорид 5-циклогексил-2,3,7,8,9,10-гексагидро-1Н-пиразино[3,2,1-]к]карбазола формулы 2.2 (тетриндол) [С1и8Йкоу, ВС.; Макйкоукку, Μ.Ό.; Ап4гс|суа. N.1. Тс1пп4о1с. Эгидх Ей!., 1997, 22(12), 1333; Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Шведов В.И., Андреева Н.И., Головина С.М. Эксп. Клин. Фармакол., 1993, 56(2), 3-6], гидрохлорид №метил-3-фенил-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропан-1-амина 2.3 (прозак) [ЕР 0830864; И8 4314081; И8 6927223; \\'О 1992018005; \\'О 2007064586], 2-(дифенилметансульфинил)ацетамид 2.4 (модафинил) [ЕР 0462004; ЕР 0547952; ЕР 0594507; И8 2007065517; И8 4177290; \\'О 1995000132; \\'О 2006030278; \\'О 2006032146], гидрохлорид метил-(2,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амина 2.5 (мекамиламид) [И8 2831027; И8 6034079; \УО 1999015492; \УО 2007075720], 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси}-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он 2.6 (арипипразол) [ЕР 0367141; И8 2005245541; \\'О 2002060423; \\'О 2007118923], фумарат 2-[2-(4дибензо[Ь,Г|[1,4]тиазепин-11-илпиперазин-1-ил)этокси]этанола 2.7 (кветиапин фумарат) [ЕР 0240228; ДР 2005060286; И8 6599897; \УО 1997045124; \УО 2007058593], гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-1(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрила 2.8 (ниталапрам) [СА 2163840; ЕР 0474580; И8 2002061925; \\'О 2000012044; \\'О 2006103550] и другие.
2.1 (Ругагйо! ог ΡϊΓίπηάοΙ) 2.2 (ΤβίΓίηΰοΙ) 2.3(Ргогас)
2.4 (Μοάθΐϊηϋ) 2.5 (Месагпу1агп1пе 2·® (ΑπρϊρΓβζοΙβ)
Иус1госЫопс1е)
2.7 (Оиейарте Гитага1е) 2 8 (НКэ1аргат>
Более предпочтительная фармацевтическая композиция содержит в качестве антидепрессанта гидрохлорид 5-метил-2,3,7,8,9,10-гексагидро-1Н-пиразино[3,2,1-]к]карбазола формулы 2.1 или гидрохлорид 5-циклогексил-2,3,7,8,9,10-гексагидро-1Н-пиразино[3,2,1-_)к]карбазола формулы 2.2 или гидрохлорид Νметил-3-фенил-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропан-1-амина формулы 2.3.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению может включать и другие действующие вещества, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как
- 8 020328 растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением фармацевтически эффективного количества действующего вещества, представляющего собой по крайней мере один из замещенных 1Н-бензимидазолов общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, с инертным наполнителем и/или растворителем.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем фармацевтически эффективного количества антидепрессанта и действующего вещества, представляющего собой по крайней мере один из замещенных 1Н-бензимидазолов общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения алкогольной зависимости, включающее фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой по крайней мере один замещенный 1Н-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения алкогольной зависимости, включающее фармацевтически эффективное количество антидепрессанта и действующего вещества, представляющего собой по крайней мере один замещенный 1Н-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Предпочтительным является лекарственное средство, включающее в качестве действующего вещества гидробромид 2-этилсульфанил-1Н-бензимидазола формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(морфолин4-ил)этилсульфанил]-5-этилокси-1Н-бензимидазола формулы 1.2, а в качестве антидепрессанта - гидрохлорид 5-метил-2,3,7,8,9,10-гексагидро-1Н-пиразино[3,2,1-]к]карбазола формулы 2.1, или гидрохлорид 5циклогексил-2,3,7,8,9,10-гексагидро-1Н-пиразино[3,2,1-]к]карбазола формулы 2.2, или гидрохлорид Νметил-3-фенил-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропан-1-амина формулы 2.3.
Более предпочтительным является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения алкогольной зависимости, представляющее собой фармацевтически эффективную комбинацию двух лекарственных средств - антидепрессанта и лекарственного средства, включающего фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой по крайней мере один замещенный 1Н-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или гидробромид 2-этилсульфанил1Н-бензимидазола формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(морфолин-4-ил)этилсульфанил]-5-этилокси1Н-бензимидазола формулы 1.2, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
В соответствии с данным изобретением способ лечения алкогольной зависимости людей заключается во введении фармацевтически эффективного количества действующего вещества, или фармацевтической композиции, или фармацевтически эффективного количества нового лекарственного средства.
В соответствии с данным изобретением действующее вещество, фармацевтическая композиция и лекарственное средство используют в комплексном лечении алкогольной зависимости людей.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка действующего вещества, фармацевтической композиции или лекарственного средства, включающих фармацевтически эффективное количество действующего вещества, представляющего собой по крайней мере один замещенный 1Нбензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 50-300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг, предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение поясняется чертежом, показывающим влияние 4-дневного лишения доступа к 10%
- 9 020328 раствору этилового спирта на добровольное его потребление самцами мышей линии 8НК. По оси абсцисс - потребленная доза алкоголя в пересчете на чистый спирт. * - алкоголь-депривационный эффект (АДЭ), 68-критерий Фишера (ΑΝΟνΑ).
Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Критерием алкогольной зависимости служит увеличение потребления раствора алкоголя, вызванное кратковременным лишением алкоголя, которое является моделью потери самоконтроля во время запоя [Майский А.И., Салимов Р.М. Методические указания по изучению препаратов для лечения алкоголизма. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Ред. Хабриев Р.У., изд. Медицина, Москва, 2005, с. 342-356].
Для преодоления возможного первоначального вкусового отвергания раствора алкоголя в течение первых 6 дней эксперимента самцы мышей линии 8НК не получали воду, а имели доступ только к раствору алкоголя повышающейся концентрации (3% - в день 1 и 2, 6% - в день 3 и 4 и 10% - в день 5 и 6) |МсКт/1с с1 а1., А1со1ю1 Сйи Ехр Кек. 1998, 22(7): 1584-90]. При этом они имели свободный доступ к пище. В течение последующих 2 месяцев мыши имели свободный доступ к чистой воде, пище, 10% раствору алкоголя.
Для оценки алкогольной мотивации рассчитывали степень увеличения добровольного потребления 10% раствора алкоголя в течение 90-минутного теста после 4-дневного лишения алкоголя по сравнению с таким же тестом, выполненным до 4-дневного лишения алкоголя (алкоголь-депривационный эффект, АДЭ). Индекс АДЭ рассчитывали как отношение потребления алкоголя после его отмены (в расчете граммы чистого алкоголя на килограмм массы тела) к суммарному его потреблению до и после отмены доступа к алкоголю. Если индекс АДЭ имеет значение больше или меньше 0,5, то это означает, соответственно, наличие или отсутствие алкогольной зависимости.
По окончании 2-месячного периода свободного доступа мышей к воде и алкоголю проводили описанную выше оценку АДЭ и для дальнейших экспериментов отбирали мышей, у которых индекс АДЭ был больше 0,5. Этих мышей делили на группы по 9-12 особей, которые не отличались друг от друга по АДЭ.
В качестве лекарственного средства сравнения в экспериментах на самцах мышей линии 8НК использовали гамма-оксибутират натрия.
Пример 1. В данном примере представлена реакция мышей, которым в период лишения алкоголя с помощью не травмирующего зонда внутрь пищевода вводили стерильную воду. Как видно из чертежа, доза алкоголя, потребляемая мышами за первые 30 мин теста после алкогольной депривации, на 169% больше, чем до лишения алкоголя. В соответствии с существующими представлениями это свидетельствует о наличии у данных мышей алкогольной мотивации, которая усилена после периода вынужденной трезвости [Майский А.И., Салимов Р.М. Методические указания по изучению препаратов для лечения алкоголизма. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Ред. Хабриев Р.У., изд. Медицина, Москва, 2005, с. 342-356].
Пример 2. В данном примере представлено добровольное потребление алкоголя и алкогольдепривационный эффект (табл. 3) у мышей со сформированной алкогольной зависимостью, которым в период лишения алкоголя с помощью не травмирующего зонда в пищевод вводили плацебо (стерильную воду), гамма-оксибутират натрия, замещенный 1Н-бензимидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, например бемитил 1.1 (0,5-20 мг/кг), и антидепрессант, например тетриндол (2 или 10 мг/кг). Пероральное введение 1 раз в сутки в течение 4 дней подряд.
- 10 020328
Таблица 3 Добровольное потребление алкоголя и алкоголь-депривационный эффект у мышей со сформированной алкогольной зависимостью
Препарат Доза, мг/кг Потребление алкоголя, г/кг АДЭ
до после
депривации
Плацебо 1,4+0,65 4,26+0,95 0,69+0,06
8НВ 150 2,36+0,75 1.49+1,10 0,45+0,07
1.1 Бемитил 0,5 1,96+0,75 4,36+1,10 0,65+0,07
1.1 3,0 3,49+0,75 2,60+1,10 0,46+0,07
1.1 10,0 2,79+0,75 1,59+1,10 039+0,07
1.1 20,0 2,56+0,75 1,55+1,10 031±0,07
2.2 Тетриндол 2,0 2,61+0,79 3,42+1,16 0,58+0,08
2.2 10,0 2,61+0,75 5,05+1,10 0,61+0,07
1.1+2.2 0.5+2,0 1.50+0.71 0.77+1.04 0,35+0,07
Результаты, представленные в табл. 3, показывают, что алкоголь-депривационный эффект в виде увеличения употребления алкоголя после его 4-дневного лишения, наблюдается только в группах мышей, которым вводили плацебо, бемитил 1.1 в дозе 0,5 мг/кг и тетриндол 2.2 в дозах 2 и 10 мг/кг. В остальных группах, которым вводили бемитил 1.1 (3-20 мг/кг) или бемитил 1.1 (0,5 мг/кг) в сочетании с тетриндолом 1.2 (2 мг/кг) не наблюдалось постдепривационное увеличение потребления алкоголя. Эти различия особенно наглядно видны по величине индекса АДЭ (табл. 3).
Таким образом, как видно из табл. 3, препарат сравнения гамма-оксибутират натрия (8НВ) вызывает выраженное снижение алкоголь-депривационого эффекта, что свидетельствует об ослаблении алкогольной зависимости. Аналогичное действие оказывают замещенные 1Н-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, например бемитил 1.1 в доза-зависимой манере, эффект которого появляется в дозе 3 мг/кг и усиливается в дозе 20 мг/кг. Антидепрессанты, например тетриндол 2.2, при изолированном применении в дозах 2-10 мг/кг не обладают способностью влиять на АДЭ. Однако, если использовать максимальную не действующую (субэффективную) дозу (0,5 мг/кг) бемитила 1.1 (0,5 мг/кг) совместно с тетриндолом 2.2 наблюдается выраженный синергизм действия и снижение АДЭ до значения 0.35±0.07 (табл. 3). Эти результаты свидетельствуют о том, что замещенные 1Нбензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли (например, бемитил 1.1) в дозах 3-20 мг/кг или замещенные 1Н-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли в субэффективной дозе в сочетании с антидепрессантами (например, тетриндолом 2.2) эффективно снижают алкогольную зависимость.
Представленные данные свидетельствуют о способности нового действующего вещества, фармацевтической композиции и лекарственного средства, включающих это действующее вещество, ослаблять объективно регистрируемые симптомы алкогольной зависимости - увеличение дозы употребляемого алкоголя после периода трезвости. Кроме того, по сравнению с известными лекарственными средствами акампросатом или налтрексоном, новое действующее вещество, фармацевтическая композиция и лекарственное средство, включающие это действующее вещество, не оказывают неблагоприятного действия на функцию печени.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение замещенных 1Н-бензимидазолов общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов в качестве действующего вещества, снижающего влечение к алкоголю где V представляет собой атом серы или группу 8=0;
    К1 представляет собой один или более заместителей, выбранных из водорода, галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкилокси, азагетероциклила, необязательно замещенного С1-С12 алкилом или гидрокси;
    - 11 020328
    Я2 представляет собой водород или С1-С4 алкил, необязательно замещенный арилом, который может быть замещен галогеном; гидроксигруппой;
    Я3 и Я4 независимо друг от друга представляют собой необязательно одинаковые заместители, выбранные из водорода или С1-С4 алкила, необязательно замещенного алкенилокси или гидроксигруппой;
    Я5 представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода; С1 -С7 алкила, необязательно замещенного возможно замещенной аминогруппой; гидроксигруппой; возможно замещенной алкенилоксигруппой; возможно замещенным гетероциклилом; циклоалкилом; арила, необязательно замещенного галогеном; необязательно замещенного гетероциклила; С1-С4 алкоксикарбонила; необязательно замещенного арилом аминокарбонила.
  2. 2. Применение по п.1, где действующее вещество представляет собой соединение, выбранное из группы
    - 12 020328
    - 13 020328
    - 14 020328 вещество представляет собой гидробромид 2или дигидрохлорид 2-[2-(морфолин-4-ил)этил-
  3. 3. Применение по п.1, где действующее этилсульфанил-1Н-бензимидазола формулы 1.1 сульфанил]-5-этилокси-1Н-бензимидазола формулы 1.2
  4. 4. Применение действующего вещества общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по п.1 в эффективном количестве для изготовления фармацевтической композиции, снижающей влечение к алкоголю.
  5. 5. Применение по п.4 в качестве действующего вещества гидробромид 2-этилсульфанил-1Нбензимидазола формулы 1.1 или дигидрохлорид 2-[2-(морфолин-4-ил)этилсульфанил]-5-этилокси-1Нбензимидазола формулы 1.2 по п.3 в эффективном количестве.
  6. 6. Способ снижения влечения к алкоголю введением фармацевтически эффективного количества действующего вещества по любому из пп.1-3.
EA201100817A 2008-12-15 2009-12-15 Способ лечения алкогольной зависимости EA020328B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008149076/04A RU2401831C2 (ru) 2008-12-15 2008-12-15 Средство, снижающее влечение к алкоголю, фармацевтическая композиция и способы ее получения, лекарственное средство и способ лечения
PCT/RU2009/000691 WO2010074607A2 (ru) 2008-12-15 2009-12-15 Действующее вещество и фармацевтическая композиция для лечения алкогольной зависимости, способ получения и применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100817A1 EA201100817A1 (ru) 2011-10-31
EA020328B1 true EA020328B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=42288336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100817A EA020328B1 (ru) 2008-12-15 2009-12-15 Способ лечения алкогольной зависимости

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20110245231A1 (ru)
EA (1) EA020328B1 (ru)
RU (1) RU2401831C2 (ru)
WO (1) WO2010074607A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
BR102016024814A2 (pt) * 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1177792A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-06 Pfizer Products Inc. Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders
RU2223752C1 (ru) * 2002-04-03 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "Фарматек" Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, и способ ее получения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1177792A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-06 Pfizer Products Inc. Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders
RU2223752C1 (ru) * 2002-04-03 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "Фарматек" Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным действием, и способ ее получения

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAENA JOSE M. et al. "Relation between alcohol consumption and the success of Helicobacter pylori eradication therapy using omeprazole, clarithromycin and amoxillin for 1 week". European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2002, 14(3), pp. 291-296, [online] Retrieved from DB ACS on STN, Chem. Abstr.: 136:379488, соед. RN 73590-58-6 *
КОЖИНОВА Т.А. и др., "Купирование алкогольного абстинентного синдрома (исследование эффективности и переносимости афобазола)". Наркология, 2007, No. 7, с. 34-39, реферат, [онлайн] [Найдено 2010-05-24] Найдено из Интернет: *
Новости фармации. "Бемактор" - новый препарат для общемедицинской практики. Терра Медика Нова. 1998, No. 4, [онлайн] [Найдено 2010-05-24] Найдено из Интернет: *
ОКОВИТЫЙ С. В. и др. Гепатопротекторный эффект бемитила у больных с хроническими алкогольными поражениями печени. Ежемесячный научно-практический журнал, Наркология, 2002, No. 3, с. 19-23, реферат *
Энциклопедия лекарств. Москва, "РЛС-2007". 2006, с. 696-697, 936-937 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20110245231A1 (en) 2011-10-06
RU2401831C2 (ru) 2010-10-20
EA201100817A1 (ru) 2011-10-31
WO2010074607A2 (ru) 2010-07-01
WO2010074607A3 (ru) 2010-08-19
RU2008149076A (ru) 2010-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU651247B2 (en) Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
CA2077637C (en) Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use
US4593034A (en) 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
US4908370A (en) Anxiolytic-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
JPH05507731A (ja) 物質乱用障害の治療用医薬組成物
EA000976B1 (ru) Композиция для снятия боли и способ снятия боли
JPWO2006088193A1 (ja) 抗腫瘍剤
AU2015201907A1 (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
US4717563A (en) 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
IL149650A (en) Piperidine n-alkylcarboxylate compounds for use as medicaments for the treatment and prevention of ileus
EA021989B1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
RU2126254C1 (ru) Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения
US9192605B2 (en) Compositions and methods for treating parkinson&#39;s disease
CA1318595C (en) 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
EA020328B1 (ru) Способ лечения алкогольной зависимости
JPH05132430A (ja) 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法
EP2101769B1 (en) Methods for the treatment of alcohol abuse, addiction and dependency
AU706794B2 (en) A novel combination of a beta-receptor blocker and an opioid
RU2407738C1 (ru) Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
US11814383B2 (en) Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions
RU2314808C2 (ru) Средство для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи
JPS63215678A (ja) 抗不安剤−ｎ−（１−アザビシクロ［２、２、２］−３−オクチル）ベンズアミドおよびチオベンズアミド

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU