JPH04506213A - 新規なポリスチレンスルホン酸塩 - Google Patents

新規なポリスチレンスルホン酸塩

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JPH04506213A
JPH04506213A JP2509478A JP50947890A JPH04506213A JP H04506213 A JPH04506213 A JP H04506213A JP 2509478 A JP2509478 A JP 2509478A JP 50947890 A JP50947890 A JP 50947890A JP H04506213 A JPH04506213 A JP H04506213A
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アンデルソン，チエル・ヤルマー
シモンソン，レイフ・ローゲル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なポリスチレンスルホン酸塩 発明の分野 本発明は新規なポリスチレンスルホン酸塩、その製造法およびその使用に関する 。
さらに詳しくは、本発明は化合物４−　［３−（エチル〔３−（プロピルスルフ ィニル）プロピル〕アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕　−ベンゾニトリル のポリスチレンスルホン酸との塩、その製造および使用に関する。
従来技術 １９８８年１２月２０日に出願され、本出願日後に公開された本発明者らの先行 特許出願ＰＣＴ／　５Ｅ８８／　００６９１は急性および長期間の、種々の病因 による不整脈の治療に有用な新規化合物に関する。該出願に開示された化合物グ ループに含まれる化合物の中には、立体異性体混合物として、並びに種々の立体 異性体、例えば４−　（３−（エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピル コアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル、４−（３− 〔エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ）−２（Ｓ）−ヒド ロキシプロポキシ〕　−ベンゾニトリルの形態で得ることのできる式Ｉ ４−Ｃ３−Ｃエチル［３−（（Ｒ”）−プロピルスルフィニルフィニル）プロピ ルコアミノ〕　−２−ヒドロキシブロル）プロピルコアミノ）−２（Ｒ）−ヒド ロキシプロポキシ〕られる。
本発明の方法の別の態様によれば、イオン交換反応に適した金属イオンとの塩の 形態であるポリスチレンスルホン酸の小さな粒子がイオン交換操作用カラム中に 充填され、そして適当な塩の形態である式Ｉを有する化合物の溶液がカラムに通 される。
本発明はさらに哺乳動物例えばヒトにおける不整脈を予防したりまたは減少させ る方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物とポ リスチレンスルホン酸との塩を投与することからなる該方法に関する。
本発明はまた医薬として、特に抗不整脈剤として使用するための式Ｉの化合物の ポリスチレンスルホン酸との塩に関する。
本発明はさらにまた不整脈に対する作用を有する医薬の製造のための式Ｉの化合 物のポリスチレンスルポン酸との塩の使用に関する。
以下の実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定 されない。
実施例　１ ４−　［３−（エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２ −ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルのポリスチレンスルホン酸塩メタノ ール（９００重り中の４−［３−［エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロ ピル〕アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル（９２，２８ｑ 　）の撹拌溶液に窒素雰囲気下０℃でポリスチレンスルホン酸（６３，１５ｇ） を加えた。撹拌を１８時間続けた。樹脂を濾過し、メタノール（５００ｍＪ）で 洗浄し、−晩室温でソックスレー抽出器を用いてエタノールで抽出し、そして最 後に高真空下で乾燥して恒量とした。分析により５９．３％の活性物質の結合が 確認された。
実施例　２ ４−　（３−（エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２ −ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルのポリスチレンスルホン酸塩エタノ ール：水（１：　１　）（３０ｍＡ’）　中ニオエチル４−　［３−〔エチル〔 ３−（プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ〕　−２−ヒドロキシプロポキ シ〕　−ベンゾニトリル・ＨＣＡ’　（５，５９）の撹拌溶液に室温でポリスチ レンスルホン酸ナトリウム（５ｇ）を加えた。３０分後、樹脂を濾過し、そして エタノール：水（１：　１）で３回洗浄し、高真空下で乾燥して恒量とした。分 析により３２％の活性物質の結合が確認された。
実施例　３ ４−（３−（エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２− ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル ２、４５９の４−［３−（エチル〔３−（プロピルチオ）プロピル〕アミノ］− ２−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルおよび１．４ｇのｐ−トルエンス ルホン酸を５０ｍ１のエタノール中で混合した。混合物を一１０℃に冷却し、そ して１．７９のｍ−クロロ過安息香酸を少量ずつ加えた。
混合物を−ｌＯ℃で０．５時間次いで室温で１時間撹拌し、そして蒸発させた。
残留物をジクロロメタン中に溶解し、炭酸ナトリウムで３回、水で２回洗浄し、 そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物（２，３２の黄 色油状物）をカラムクロマトグラフィーにより精製した。１．４ｇの標記化合物 が得られた。
”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ｐｐｍ）　：　１１．２１．１１．３３．１３． ＬＬ、　１６．０２゜２０．３０．２０．４３．４７．４１．４７．４５．４９ ．６９．４９．９５．５２．１８゜５２．４１．５４．２９．５４．４１．５６ ．０６．５６．０９．６６．０ｇ、　７０．４ｉ。
７０．４９．１０３．７６、１１５．０９．１１８．８３．１３３．６２．１６ １．８８゜実施例　４ ４−　［３−Ｃエチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ）−２ （Ｒ）−ヒドロキシプロポキシツーベンゾニトリル ｍ−クロロ過安息香酸を用いての４−　（３−［エチル〔３−（プロピルチオ） プロピルコアミノ）　−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシツーベンゾニトリルの 酸化を実施例３の立体異性体混合物について記載されたように行った。
［α）ｒ；−１８，６°（ｃ＝１．０．　ＣＨ３０Ｒ）Ｉ３Ｃ−ＮｌｉＲ（ＣＤ ＣＩｓ、　ｐａｗ）　：　１１．３５．１１．４７．１３．３０．１６．２４゜ ２０．４７．２０．６２．４７．５９．４７．６３．４９．８３．５０．１２． ５２．３０゜５２．５７．５４．５３．５４．６６、５６．２８．５６．３１． ６６．１３．７０．５２゜７０．６０．　１０４．０８．　１１５．２４．　１ １９．０２．　１３３．８５．　１６２．０゜実施例　５ ４−　［３−［エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ］−２ （Ｓ）−ヒドロキシプロポキシツーベンゾニトリル 標記化合物を実施例４および実施例３に記載の方法と同様にして製造した。
Ｃａ　）Ｆ　＝　＋１８．０°（ｃ　＝　１．０．　ＣＨｓＯＨ）Ｉ３Ｃ−ＮＭ Ｒ（ＣＤ（Ｊｓ、　ｐｐｍ）　：　１１．３１．１１．４３．１３．２６．１６ ．１８゜２０．４１．　２０．５７．　４７．５３．４８．５８．　４９．８． 　５０．０８．５２．２６゜５２．５３．５４．４８．５４．６１．５６．２２ ．５６．２４．６６．０９．７０．４ｇ。
７０．５７．　１０４．０．１１５．２０．１１８．９７．１３３．７９．１６ １．９６゜実施例４および５により製造された異性体はいずれも実施例１および ２において使用された立体異性体混合物の代わりとなりつる。
実施例　６ ４−（３−（エチル（３−（（Ｓジ−プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ ）　−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕　−ベンゾニトリル ａ）エチル（３−（Ｓ”）−プロピルスルフィニル）プロピルアミン ７５０諺ｌのアセトンおよび３２．５ｉ＋７のメタノール中の２７．２９（０， １モル）の（−）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−５，５−ジメチル−２ −ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−オキシドおよび１７．７３ ９　（０，１モル）の工ル（３−プロピルスルフィニル）プロピルアミンラセミ 体の熱溶液を室温まで冷却して２３．９９の結晶性物質を得た。この実験を０． ２５モルのスケールで繰り返して５３．０９の結晶を得た。合一した収穫物をア セトン−メタノールから５回再結晶して、８．９５９の塩を得た。ジクロロメタ ン中における１５．０６９　（０，０３９２モル）のトリオクチルアミンを１９ ．６ｍｌの２Ｍ塩酸とともに振盪した。相を分離し、有機相を水で洗浄した。ト リオクチルアンモニウムクロライドを含有する有機相を水中における８、　８９ 　（０，０１９６モル）の上記の分割された塩の溶液とともに９０分間撹拌した 。相を分離し、有機相を水で洗浄した。合一した水相をジクロロメタンで洗浄し 、次いで１０Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１１，５とした。ジクロロメタンで４回 抽出して、２．３ｇの左旋性（８本とする）塩基を得た。
［α）ｒ＝−８，０°（ｃ　＝　１．０．　ＣＩＨｓＯＨ）”　Ｃ−ＮＭＲ（（ −）　−１，３，２−ジオキサホスホリナン−５，５−ジメチル−２−ヒドロキ シ−４−（２−メトキシフェニル）−２−オキシドとの塩として、ＣＤＣＪｓ、 　ｐｐｍ）　：　１０．８０゜１２．９５．　１５．８１．　１７．５５．　１ ９．４９．　１９．５８．２０．４１．３６．５９゜３６．６１．４２．３７． ４５．５０．４８．７３．５３．６７、５４．７１．７６．７９゜７６．８３． 　７７．３４．　１０９．６３．　１１９．６９．　１２６．４２．　１２６． ５０゜１２８．３３．１２８．９３．１５５．８３゜ｂ）　（Ｒ）−４−（オキ シラニルメトキシ）−ベンゾニトリル ４０厘ｌの１．２−ジメトキシエタン中の２．７１　ｑの（２Ｓ）−１−（４− シアノフェノキシ）−３−メタンスルホニルオキシプロパン−２−オールの溶液 を１．０ｇの粉末状水酸化ナトリウムとともに室温で２２時間撹拌した。１０ｍ １の飽和塩化ナトリウム溶液を加え、混合物を２回エーテルで抽出した。５％炭 酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発 させて１．７６９の結晶性物質を得た。融点６７．５℃。
〔ａ〕ｒ＝−１４，７°（ｃ　＝１．０．　７セｔ−ン）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ Ａ’ｓ、ｐｐＩｌｌ）　：　４４．４０．４９．７１．６９．０２．１０４．５ ９゜１１５．３４．１１８．９５．１３３．９８．１６１．６６゜ｃ）４−（３ −［エチル（３−（（Ｓジ−プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ）−２（ Ｒ）−ヒドロキシプロポキシゴーベンゾニトリル ３９のエチル（３−（８本）−プロピルスルフィニルロピルアミンおよび３．１ ８ｇの（Ｒ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリルの混合物を２５ 寵１のイソプロピルアルコール中で１６時間還流した。溶媒を蒸発させた後、粗 生成物を２Ｍ塩酸中に溶解し、エーテルで洗浄し、溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム でｐＨ　１１．５とし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を蒸発させて ６．　１１　９の油状物を得た。
”Ｃ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＡ’ｓ，　ｌ）ｐｍ）　：　１１．２３．　１３．１７ ．　１６．０８．　２０．４６。
４７、４１，　４９．９８．　５２．４１．　５４．４６．　５６．１１．　６ ６、０５．　７０．５０。
１０３、８０，　１１５．１３，　１１８．９２，　１３３．６９，　１６１． ９２。
実施例　７ ４−（３−（エチル（３　−　（（Ｒリ−プロピルスルフィニル）プロピルコア ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕　ーベンゾニトリル ａ）エチル（　３　−　（Ｒ”）−プロピルスルフィニル）プロピルアミン 実施例６ａ）と同様にして（＋）−１．３．２−ジオキサホスホリナン−５，５ −ジメチル−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−オキシドを 用いてエチル（３−ブロビルスルフイニル）プロピルアミンラセミ体の分割を行 って右旋性アミン塩基を得た。この化合物（Ｒ末とする）は以下のデータを有す る： （α）％；’＝＋７．６°（Ｃ　＝　１．０，　ＣＨ３０１１）”Ｃ−ＮＭＲ（ （＋）−　１．３．２−ジオキサホスホリナン−５，５−ジメチル−２−ヒドロ キシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−オキシドとの塩として、ＣＤＣｌｓ ，　ｐｐｍ）　：　］、０．９２。
１３、０７，　１５．９３．　１？．６６、　１９．５６，　１９．７０．　２ ０．５２．　３６．７２。
３６、７３．　４２．４８．　４５．６１．　４８．８５，　５３．７９，　５ ４．８２．　７６、９２。
７６、９６，　７７、４５，　７７、４９，　１０９．７３．　１１９．８］． 、１２６．５４。
１２６、６２，　１２８．４４，　１２９．０６，　１５５．９５。
ｂ）　（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリル 実施例６ｂ）と同様にして２．７９の（２Ｒ）−　１　−　（４−シアノフェノ キシ）−３−メタンスルホニルオキシブロノくシー２−オールから１．　７５　 ｑの結晶性物質を得た。融点６８．０℃。
〔α）Ｈ＝＋ｔ４．ｓ°（ｃ＝１．０．　アセトン）”Ｃ−ＮＭＲＣＣＤＣｂ． ｐｐｍ）　：　４４．２１．　４９．５８，　６８．９０，　１０４．２５。
１１５、２０，　１１８．８６，　１３３．８０，　１６１．５３。
ｃ）　４−［３−　Ｃエチル（　３　−　（（Ｒ”）−プロピルスルフィニル） プロピルコアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシゴーベンゾニトリル ２、３ｇのエチル（３　−　（Ｒ”）−プロピルスルフィニル）プロピルアミン および３．１８ｇの（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリルの 混合物を１９冨ｌのイソプロピルアルコール中で１６時間還流し、その後実施例 ６ｃ）と同様に処理して４．ｌｑの油状物を得た。
〔α〕讐＝　＋　２６．　５°（　ｃ　＝　１．　０．　ＣＨｓＯＨ）１３Ｃ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ，　ｌ）ｌ）Ｉｎ）　：　１１．１６，　１３．０５，　１ ５．９６．　２０．３７。
４７、３８．　４９．８７．　５２．３７，　５４．３１．　５６．０５．　６ ６、１０，　７０．４７。
１０３、６５，　１１５．０６，　１１８．７８，　１３３．５５，　１６１． ８６。
実施例　８ ４−［３−（エチル（３　−　（（Ｒ本）−プロピルスルフィニル）プロピルコ アミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕　−ベンゾニトリル 実施例６ｃ）と同様にして、２．３ｇのエチル（３−（Ｒ寥）−プロピルスルフ ィニル）プロピルアミンおよび２．５ｇの（Ｒ）−４−（オキシラニルメトキシ ）−ベンゾニトリルの混合物を１　９ｍｌのイソプロピルアルコール中で１６時 間還流した。常法により処理して４．　２７　ｑの油状物を得た。
〔α：＋ｒ＝　ｔａ．４°（　ｃ　＝　１．　０，　ＣＨ３０Ｈ）”ＣＮＭＲ（ ＣＤＣｈ、ｐｐｍ）　：　１１．５８．１３．３６，１６．２９，２０．５７゜ ４７．７０．　４９．９６．　５２．４１．　５４．６４．　５６．３６．　６ ６．２４．　７０．６３゜１０４．１８．　１１５．３３．　１１９．０７．　 １３３．１１．　１６２．０９゜実施例　９ ４−［３−（エチル［３−（（Ｓ寡）−プロピルスルフィニル）プロピルコアミ ノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕　−ベンゾニトリル 実施例６ｃ）と同様にして、２．３ｇのエチル（３−（Ｓ寥）−プロピルスルフ ィニル）プロピルアミンおよび２．５ｇの（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ ）−ベンゾニトリルの混合物を１９ｄのイソプロピルアルコール中で２４時間還 流した。常法により処理して３．６５９の油状物を得た。
〔α）＝＝＋１１．１°（Ｃ＝　１．０．　ＣＨ３０Ｈ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ら、　ｐｐｍ）　：　１１．５６．１３．３３．　１６．２５．２０．５４゜４ ７．７１．４９．９２．５２．４２．５４．５３．５６．３１．６６．３３．７ ０．６４゜１０４．０３．１１５．３３．１１９．０６．１３３．８６．１６２ ．１１゜国際調査報告 １Ｎ１＠１１１１１１１１１１１１１１　Ａ１１ｍ１＋＋＋１＋　１１＋　ＰＣ ＴバＦ　９０１００４１７１ｍｍｗ１１ｅｅａ＋Ａ帥ｍｓ竜啼ｌｌＮ６ＰＣＴ／ Ｓ［９０／ｎｌ’１４１７国際調査報告 国際調査報告

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. １．立体異性体混合物またはその純粋な立体異性体の形態である式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）を有する化合物４−〔３−〔エチル〔 ３−（プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ 〕−ベンゾニトリルとのポリスチレンスルホン酸との塩。
  2. ２．式Ｉの化合物が立体異性体混合物の形態である請求項１記載の塩。
  3. ３．式Ｉの化合物が純粋な立体異性体：４−〔３−〔エチル〔３−（プロピルス ルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾ ニトリル、 ４−〔３−〔エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（ Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル、 ４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｒ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミ ノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル、 ４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｓ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミ ノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル、 ４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｒ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミ ノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルおよび ４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｓ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミ ノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル のうちの１つの形態である請求項１記載の塩。
  4. ４．請求項１記載の式Ｉの化合物をポリスチレンスルホン酸と反応させることか らなる請求項１〜３のいずれかの項記載の塩の製造法。
  5. ５．ポリスチレンスルホン酸が小さな粒子の形態である請求項４記載の方法。
  6. ６．酸の形態またはイオン交換反応に適した金属イオンとの塩の形態であるポリ スチレンスルホン酸の小さな粒子が適当な反応媒体中における式Ｉを有する化合 物の溶液に加えられる請求項５記載の方法。
  7. ７．イオン交換反応に適した金属イオンとの塩の形態であるポリスチレンスルホ ン酸の小さな粒子がイオン交換操作用カラム中に充填され、そして適当な塩の形 態である式Ｉを有する化合物の溶液がカラムに通される請求項５記載の方法。
  8. ８．哺乳動物例えばヒトの不整脈を予防または減少させる方法であって、このよ うな処置を必要とする患者に有効量の請求項１〜３のいずれかの項記載の塩を投 与することからなる該方法。
  9. ９．医薬、特に抗不整脈剤として使用するための請求項１〜３のいずれかの項記 載の塩。
  10. １０．不整脈に対しての作用を有する医薬を製造するための請求項１〜３のいず れかの項記載の塩の使用。
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