JPH03284682A - ５―オキサ―１―アザビシクロノナン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は中枢性筋弛緩剤として期待される新規な５−オ
キサ−１−アザビシクロノナン誘導体に関する ［従来の技術］ 中枢性筋弛緩作用を有する化合物として、例えば２−メ
チル−１−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジノ−
１−プロパノン（一般名トルペリゾン）などのプロパノ
ン誘導体が知られている（特公昭４Ｏ−２０３９０）。

このトルペリゾンは痙性麻痺や筋緊張先進による運動麻
痺などの治療に広く使用されている。

［発明か解決しようとする課題］ しかしながら、トルペリゾンは効果、持続性などの焦で
必ずしも十分でなく、その改善が要望されている。

［課題を解決するための手段］ そこで本発明者らは種々検討した結果、一般式　ＥＩコ ［式中、ｎはＯまたは１である。］で示される５−オキ
サ−１−アザビシクロノナン誘導体がトルペリゾンと比
較して効果並びに持続性の点で良好であることを見い出
した。

本発明は上記知見に基ずいて完成さ九たものである。本
発明化合物としては、例えば次の様な化合物が挙げられ
る。

１．４−　（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
メチル−５−オキサ−１−アザビシクロ［４，３，０］
ノナン ２、ａｎｔｉ　　４−　（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザビシクロ　
［４，３，０コノナン ３、　　ｓｙｎ　　４−　（４−）リフルオロメチルフ
ェニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザビシクロ
　［４，３，０コノナン ４、　　（３Ｒ，４Ｒ）４−　（４−）−リフルオロメ
チルフェニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザビ
シクロ　［４，３，０］ノナン５、　　（３Ｒ，４Ｓ）
４−　（４−）リフルオロメチルフェニル）−３−メチ
ル−５−オキサ−１−アザビシクロ　［４，３，Ｏコノ
チン６、　　（３Ｓ、４Ｒ）４−　（４−）リフルオロ
メチルフェニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザ
ビシクロ　［４，３，○コノナン７、　　（３Ｓ、４Ｓ
）４−　（４−）リフルオロメチルフェニル）−３−メ
チル−５−オキサ−１−アザビシクロ　［４，３，０コ
ノナン８．４−　（４−）リフルオロメチルフェニル）
−３−メチル−５−オキサ−１−アザビシクロ［４，３
，０コノナン　Ｎ−オキシド ９、ａｎｔｉ　　４−　（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）−３−メチル−５−オキサ−］−アザビシクロ　
［４，３，０］ノナン　Ｎ−オキシド １０、　　ｓｙｎ、　　４−　（４，−）リフルオロメ
チルフェニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザビ
シクロ　［４，３，０］ノナン　Ｎ−オキシド １１、　　（３Ｒ，４Ｒ）４−　（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザビ
シクロ　［４，、３，０コノナンＮ−オキシド １２゜　（３Ｒ，４Ｓ）４−　（４−）リフルオロメチ
ルフェニル）−３−メチル−５−オキサ−］、−アザビ
シクロ　［４，３，○コノチンＮ−オキシド １３、　　（３Ｓ、４Ｒ）４−　（４−）リフルオロメ
チルフェニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザビ
シクロ　［４，，３，○コノチンＮ−オキシド １４、　　（３Ｓ、４Ｓ）４−　（４−）リフルオロメ
チルフェニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザビ
シクロ　［４，３，０コノナンＮ−オキシド 本発明化合物は以下に示す方法により製造される。−線
式［Ｉ］でｎがＯの場合、即ち４−（４−）リフルオロ
メチルフェニル）−３−メチル−５−オキサ−１−アザ
ビシクロ　［４，３゜０コノナン　（１）は４−　［２
−（４−）リフルオロベンゾイル）プロピルコアミノブ
チルアルデヒド　ジエチルアセタールを溶媒中、適当な
酸を作用させることにより得られる。溶媒としては通常
使用される溶媒で行えるが、好ましくはアセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類が挙げら九る。酸としては
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、メタンスル
ホン酸、パラトルエンスル水ン酸などの有機酸が挙げら
九る。反応温度は、Ｏ℃〜溶媒の沸点付近で反応させる
ことにより得られる。

一般式［Ｉ］で表さ九た本発明化合物は分子中１′：不
斉炭素を２個有しているため２２種のジアステレオ異性
体が存在し、さらに、各々の異性体は２つの光学活性体
を有し”Ｃいるが、本発明はそ九らの異性体全てを含有
するものであり、そ九らの異性体はクロマトグラフィー
法や、原料として光学活性体を用いることにより得るこ
とができる。

遊離塩基は所望の常法により酸付加塩にすることができ
る、酸付加塩としては、＠酸塩、臭化水素ｗｉ塩、硫ｗ
ｉ塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石Ｗ
１＠、乳ｗ１塩、メタンスルホン酸塩などの有ａ酸塩に
することができる。本発明化合物を中枢性の筋弛緩剤と
して使用する場合、経口投与あるいは非経口投与何れで
も投与することができる。投与量は、投与する患者の症
状、年齢、投、与力法によっても異なるが、通常０．１
−１００　ｍｇ／ｋｇ／日　である。

本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合して＄１整し
た製剤の形で投与される。製剤の形としては、錠剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤、坐剤等が用
いられる。

以下に本発明化合物について参考例、実施例を挙げて更
に具体的に説明する。

参考例、１ ４−　［２−（４−）リフルオロメチルベンゾイル）プ
ロビルコ　アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール ２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−２−プロペン−１−オン１５．ＯＯｇ（０，０７ｍｏ
］、）をエタノール８０ｍ１に溶解し、４−アミノブチ
ルアルデヒドジエチルアセタール１４．０Ｈｇ　（０，
０７８ｍｏｌ）を加えて室温攪拌１２時間行う。生成し
た４−［２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）プ
ロビルコ　アミノブチルアルデヒド　ジエチルアセター
ルのエタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム４．００
ｇ　（０，１０６ｍｏｌ）を加え室温攪拌４時間行う。

反応終了後、減圧上濃縮して残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液３００ｍ１酢酸エチル４００ｍ１にて抽出を
行い酢酸エチル層を得る９　この酢酸エチル層を水洗後
、無水硫酸マグネシウム乾燥、渡過、減圧上濃縮して４
−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−］−プロピルアミノコブチルア
ルデヒド　ジエチルアセタール］、９．９１ｇ　（０，
０５２７ｍｏｌ）得る。

実施例、１ ４−（４−）リフルオロメチルフェニル）−３−メチル
−５−オキサ−１−アザビシクロ［４，３，０コノナン
　（１） ４−［２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−］−プロピルアミノコブチル
アルデヒド　ジエチルアセタール　１４．５０ｇ　（０
，０３８ｍｏｌ）をアセトン２００ｍ１に溶解し濃塩酸
　５ｍｌ　　を加え室温攪拌１５時間行う。

反応終了後、減圧上濃縮して残渣に水４００ｍ１を加え
＃酸エチルにて洗浄する。この水層に２８％アンモニア
水で中和後、＃酸エチル４００ｍ１で抽出した。＃酸エ
チル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、渡過、
減圧上濃縮して残渣　９．３４ｇ　得た。

この残！　　９．３４ｇ　　をシリカゲルクロマトグラ
フィーを用いて精製をした。シリカゲル　５００ｇ（富
士デヴイソン　ＢＷ−２００）、ジクロロメタン：メタ
ノール：＃酸＝１２５：１０：１で溶呂して４−（４−
）リフルオロメチルフェニル）−３−メチル−５−オキ
サ−１−アザビシクロ［４，３，Ｏコノナ：／　　（１
）　　２．０２ｇｆ）ｔ：、。

Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＣＤＣ１３）： ０．５８（３）１．ｄ；Ｊ＝６．６）１ｚ）１．７〜２
．２（５１（、ｍ） ２．８〜３．０（２）（、ｍ） ３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ） ４．０９（１）１．ｄ；Ｊ二９．９） ４．６８（ＩＨ，ｄ；Ｊ二３．７Ｈｚ）７．４５（２Ｈ
，ｄ　；　Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．６０（２Ｈ，ｄ；Ｊ：
８．３）Ｉｚ）７．６８（２）１．ｄ：Ｊ＝８．１Ｈｚ
）実施例、２ ４−（４−）リフルオロメチルフェニル）−３−メチル
−５−オキサ−］−アザビシクロ［４，３，０］ノナン
　Ｎ−オキシド　（８）４−（４−トリフルオロメチル
フェニル）・−３−メチル−５−オキサ−１−アザビシ
クロ［４，３，０コノナン　１．８５ｇ　（０，０６５
ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍ１に溶解しｍ−クロロ
過安息香酸１．５２ｇ　（０，０８８コｏｌ）加え室温
攪＃１５時行う。反応終了後、ジクロロメタン１００！
Ｉ１１を加え、２．８ｘアンモニア水１００ｍ１にて洗
浄し、ジクロロメタン層を得る。このジクロロメタン層
をＩＮ＠酸１００ｍ１にて洗浄、そして水洗を行いジク
ロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、渡通、減
圧上濃縮して残渣　１　、２０．得た。

この残漬にエーテルを加え結晶化させた。結晶を渡取し
減圧乾燥して４−（４−１リフルオロメチルフエニル）
−３−メチル−５−オキサ−１−アザビシクロ　［４，
３，０コノナンＮ−オキシド　（８）　　０．８１ｇ　
　得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、ｎは０または１である。］で示される５−オキ
   サ−１−アザビシクロノナン誘導体