PL163537B1 - Sposób wytwarzania nowych polistyrenosulfonianów PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych polistyrenosulfonianów PL PL

Info

Publication number
PL163537B1
PL163537B1 PL90285700A PL28570090A PL163537B1 PL 163537 B1 PL163537 B1 PL 163537B1 PL 90285700 A PL90285700 A PL 90285700A PL 28570090 A PL28570090 A PL 28570090A PL 163537 B1 PL163537 B1 PL 163537B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
propylsulfinyl
propyl
ethyl
benzonitrile
hydroxypropoxy
Prior art date
Application number
PL90285700A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285700A1 (en
Inventor
Kjell H Andersson
Leif R Simonsson
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of PL285700A1 publication Critical patent/PL285700A1/xx
Publication of PL163537B1 publication Critical patent/PL163537B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych polistyre-- nosulfonianów zwiazku, stanowiacego 4-(3- {N -etylo-N -[3-(propylosulfinylo)-propylo]- am ino}-2-hydroksypropoksy)benzonitryl o wzorze przedstawionym na rysunku, w postaci mieszaniny stereoizomerów lub w postaci czy- stego stereoizomeru, znamienny tym, ze zwia- zek o wzorze przedstawionym na rysunku poddaje sie reakcji z kwasem polistyreno- sulfonowym. Wzór PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych polistyrenosulfonianów, a zwłaszcza sposób wytwarzania soli 4-(3-{N-etylo-N-[3-(piOpylosulfinylo)propylo]amino}-2-hydroksypropoksy)benzonitrylu z kwasem polistyrenosulfonowym.
We wcześniejszym zgłoszeniu, nr PCT (SE 88) 00691, dokonanym 20 grudnia 1988 r. i opublikowanym po dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia, opisano grupę nowych związków, przydatnych do leczenia, zarówno ostrego jak i długotrwałego, arytmii mięśnia sercowego o różnej etiologii. Wśród związków ujawnionych w tym zgłoszeniu znajduje się 4-(3-{N(etyIo-N-[3(propylosulfinylo^ropylo^minoj-^-hydroksypropoksyJbenzonitryl o wzorze przedstawionym na rysunku, który można otrzymywać w postaci mieszaniny stereoizomerycznej, jak również w postaci różnych stereoizomerów, np. 4-(3-{N-etylo-N-(3-(propylosulfinylo)propylo]amino}-2(R)hydroksypropoksy)benzonitrylui4-(3({N-etylo-N--3-(pΓopylosulfϊnylo)propylo]amino}-2(S)(hydroksvpropoksy)benzonitrylu.
Mieszaninę stereoizomerów, jak również wymienione wyżej czyste stereoizomery można otrzymywać przez utlenianie odpowiedniego 4((3-{N-etylo-N-(3--propylotto)propylo]amino}-2( hydroksy)benzonitrylu kwasem m-chloronadbenzoesowym lub analogicznie, jak ujawniono we wspomnianym poprzednio zgłoszeniu patentowym lub w szwedzkim zgłoszeniu patentowym nr 8 902 237-0, zgłoszonym 20 czerwca 1989 r, odpowiadającym polskiemu zgłoszeniu patentowemu
P. 285 701.
Związek o wzorze przedstawionym na rysunku w swej zasadowej formie ma postać oleju.
Obecnie stwierdzono, że sól związku o wzorze przedstawionym na rysunku jest cennym nowym produktem o takim samym zasadniczym działaniu, jak związek o wzorze przedstawionym
163 537 na rysunku - jest ona jednak ciałem stałym. Tak więc wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli związku o wzorze przedstawionym na rysunku z kwasem polistyrenosulfonowym. Sól tę, sposobem według wynalazku, wytwarza się w postaci mieszaniny stereoizomerów. Związek o wzorze przedstawionym na rysunku można też wytwarzać w postaci jednego z czystych stereoizomerów. Oprócz dwóch stereoizomerów wymienionych wyżej, przykładowymi stereoizomerami są: 4-(3-{N-etyloN-[3-((R*)-propylosulfinylo)propylo]amino}-2(R)-hydroksypropoksy)benzonitryl, 4-(3-{N-etyloN-[3-((Sx)-propylosulfinylo)propylo]amino}-2(R)-hydroksypropoksy)benzonitryl,4-(3-{N-etylo-N[3-((Rx)-propylosulfmylo)propylo]amino}-2(S)-hydroksypropoksy)benzonitryl i 4-(3-{N-etylo-N[3-((SX)-propylosulfmylo)propylo]amino}-2(S)-hydroksypropoksy)benzonitryl.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku poddaje się reakcji z kwasem polistyrenosulfonowym.
Kwas polistyrenosulfonowy korzystnie stosuje się w postaci drobnych cząstek. Zwykle kwas polistyrenosulfonowy jest sieciowany dwuwinylobenzenem, przy czym stopień usieciowania korzystnie wynosi 2-10%.
Zgodnie z jedną z postaci sposobu według wynalazku, do roztworu związku o wzorze przedstawionym na rysunku, lub odpowiednio, odpowiedniej soli tego związku, w odpowiednim środowisku reakcji dodaje się niewielkie cząstki kwasu polistyrenosulfonowego, albo w postaci kwasowej (H+) albo w postaci soli z jonem metalu odpowiednim do reakcji wymiany jonowej, np. Na+, K+ lub Ca++.
Zgodnie z inną postacią sposobu według wynalazku, małe cząstki kwasu polistyrenosulfonowego w postaci soli z metalem odpowiednim do reakcji wymiany jonowej upakowuje się w kolumnie do prowadzenia operacji wymiany jonowej i podaje się na kolumnę roztwór związku o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci odpowiedniej soli.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku służą do zmniejszania arytmii mięśnia sercowego u ssaków, włącznie z ludźmi. Sposób zmniejszania arytmii mięśnia sercowego polega na podawaniu pacjentom wymagającym takiego traktowania, skutecznie działającej ilości soli związku przedstawionego na rysunku z kwasem polistyrenosulfonowym. Tak więc, sól związku o wzorze przedstawionym jako lek, zwłaszcza jako środek przeciw arytmii.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, nie stanowiącego jego ograniczenia.
Przykład I. Wytwarzanie polistyrenosulfonianu 4-(3-{N-etylo-N-[3-(propylosuf'inylo)propylo]amino}-2-hydroksypropoksy)benzonitrylu.
Do poddawanego mieszaniu roztworu 4-(3-{N-etylo-N-[3-(propylosulfinylo)propylo]amino}2-hydroksypropoksy)benzonitrylu (92,28 g) w metanolu (900 ml) dodano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu kwas polistyrenosulfonowy (63,15 g). Mieszanie kontynuowano w ciągu 18 godzin. Żywicę odsączono, przemyto metanolem (500 ml), ekstrahowano w ekstraktorze Soxhleta przez noc etanolem w temperaturze pokojowej i wreszcie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałego ciężaru. Analiza wykazała związanie 59,3% substancji czynnej.
Przykład II. Wytwarzanie polistyrenosulfonianu 4((3-{N-etyIo-N-[3-(propylosulflnylo)propylojaminoj^-hydroksypropoksyjbenzonitrylu.
Do poddawanego mieszaniu chlorowodorku 4-(-[{N-etylO[N-[--(propylosulflnylo)propylo]aminoj^-hydroksypropoksyjbenzonitrylu (5,5 g) w mmieszanin ie etanokwoda (1:1 ). (30m 1) dodano w temperaturze pokojowej polistyrenosulfozlan sodowy (5g). Po 30 minutach żywicę odsączono i przemyto trzykrotnie mieszaniną etanol:woda (1:1), po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałego ciężaru. Analiza wykazała związanie 32% substancji czynnej.
Przykład III. Wytwarzanie 4[(-[{N-etylo-N-[3-[propylosulfmylo)propylo]amino}-2-hydroksypropoksy)beneozitrylu. W 50 ml etanolu zmieszano 2,45 g 4[(3[{N-etylo-N-[3-(pΓopylotio)propylo]amlno}[2-hydroksypropoksy)beneonitrylu i 1,4g kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę oziębiono do temperatury -10OC i dodano do niej małymi porcjami 1,7 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze -10OC w ciągu 0,5 godziny i w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dwuchromianie i przemyto trzema porcjami węglanu sodowego i dwukrotnie wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano. Pozostałość 2,3 g żółtego oleju, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, otrzymując 1,4 g tytułowego związku.
163 537
Widmo NMR: 13C w CDCla; 11,21; 11,33; 13,11; 16,02; 20,30; 20,43; 47,41; 47,45; 49,69; 49,95; 52,18; 52,41; 43,20; 54,29; 54,41; 56,06; 56,09; 66,08; 70,41; 70,49; 103,76; 115,09; 118,83; 133,62; 161,88 ppm.
Przykład IV. Wytwarzanie 4-(3-{N-etylo-N-[3-(propylosulfinylo)propylo]amino}-2(R)-hydroksypropoksy)benzonitrylu.
4-(3-{N-etylo-N-[3--propylotio)propylo]amino}-2(R)-hydroksypropoksy)benzonitryl utleniano kwasem m-chloronadbenzoesowym,jak opisano w przykładzie III dla mieszaniny stereoizomerycznej. Otrzymano produkt o następujących właściwościach: [ α]2% - 18,6° (C 1,0, CH 3OH).
Widmo NMR: ^C w COCb; 11,35; 11,47; 13,30; 16,24; 20,47; 20,62; 47,59; 47,63; 49,83; 50,12; 52,30; 52,57; 54,53; 54,66; 56,28; 56,31; 66,13; 70,52; 70,60; 104,08; 115,24; 119,02; 133,85; 162,0 ppm.
Przykład V. Wytwarzanie 4[(3[{N[etylo-N-[3-[propylosulfinylo)propylo]amino}-2(S)-hydroksypropoksy)benzonitrylu.
Związek tytułowy wytwarzano analogicznie, jak opisano w przykładach IV i III. Otrzymano produkt o następujących właściwościach: [a]20o + 18,0° (C 1,0, CH3OH)
Widmo NMR: nC w CDCb; 11,31; 11,43; 13,26; 16,18; 20,41; 20,57; 47,53; 47,58; 49,8; 50,08; 52,26; 52,53; 54,48; 54,61; 56,22; 56,24; 66,09; 70,48; 70,57; 104,0; 115,20; 118,20; 118,97; 133,79; 161,96 ppm.
Każdy z izomerów, wytworzonych jak opisano w przykładach IV i V może zastąpić mieszaninę stereoizomeryczną, stosowaną w przykładach I i II.
Przykład VI. Wytwarzanie 4-(3-{N[etylO[N-[3-(Sx)-propylosulfinylo)propylo]amino}-2(R)hydroksypropoksy)benzonitrylu.
a) Wytwarzanie N-etylo-N-^-iS^-propylosulfinylo^ropyloaminy.
Gorący roztwór 27,2 g (0,1 mola) 2-tlenku ó^-dwumetylo^-hydroksy^-^-metoksyfenylo)(—)-l ,2,3-dioksafosforinanu i 17,73g (0,1 mola) racemicznej N-etylo-N-^-propylosulfinylo)propyloaminy w 750 ml acetonu i 32,5 ml metanolu pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, otrzymując 23,9 g krystalicznego materiału. Próbę powtórzono w skali 0,25 mola, otrzymując tym razem 53,0 g kryształów. Połączone surowe produkty przekrystalizowano pięciokrotnie z mieszaniny aceton - metanol, otrzymując 8,95 g soli.
Roztwór 15,06 g (0,0392 mola) trójoktyloaminy w dwuchlorometanie wytrącono z 19,6 ml 2 m kwasu solnego. Rozdzielono fazy i fazę organiczną przemyto wodą, po czym fazę organiczną, zawierającą obecnie chlorek trójoktyloamoniowy, mieszano w ciągu 90 minut w roztworem 8,8 g (0,0196 mola) wspomnianej wyżej soli rozpuszczonej w wodzie. Rozdzielono fazy, warstwę organiczną przemyto wodą. Połączone fazy wodne przemyto dwuchlorometanem i doprowadzono do pH 11,5 10 m wodorotlenkiem sodowym. Po czterokrotnej ekstrakcji dwuchlorometanem otrzymano
2,3 g lewoskrętnej zasady aminowej, której arbitralnie przypisano konfigurację Sx.
Właściwości produktu: [α]20 d - 8 ° (C = 1, CH 3 OH).
Widmo nC NMR /jako sól z 2-tlenkiem 5,5-dwumeiylO[2[hydroksy-4-(2-meioksyfenylo)(—)-1,3,2-dioksafosforinanu w CDCh; 10,80; 12,95; 15,81; 17,55; 19,49; 19,58; 20,41; 36,61; 42,37; 45,50; 48,73; 53,67; 54,71; 76,79; 76,83; 77,34; 109,63; 119,69; 126,42; 126,50; 128,33; 128,93; 155,83.
b) Wytwarzanie (R^^oksiranylometoksy^enzonitrylu.
Roztwór 2,71 g (2S)-1-(4-cyjanofenoksy)---metanosulfonyloksypropanolu-2 w 40 ml 1,2dwumetoksyetanu mieszano z 1,0 g sproszkowanego wodorotlenku sodowego w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem. Po przemyciu 5% roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszeniu nad siarczanem magnezowym, przesączeniu i odparowaniu, otrzymano 1,76g krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 67,5°C, [α]200 - 14,7° (C = 1, aceton) i widmie NMR: C w CDCk; 44,40; 49,71; 69,02; 104,59; 115,34; 118,95; 133,98; 161,66 ppm.
c) Wytwarzanie 4[(3[{N-etylO[N[[-[((SX)[propylosulfinylo)propylo]amino}-2(R)-hydroksypropoksy^enzonitrylu.
Mieszaninę 3g N-etylo-N-^-^^propylosulfinylo^ropyloaminy i 3,18 g (R)-4-(oksiranylomeioksy)benzoniirylu ogrzewano wciągu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 25 ml izopropanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt rozpuszczono w 2 m kwasie solnym, przemyto eterem, doprowadzono pH do 11,5 2 m roztworem wodorotlenku
163 537 sodowego i ekstrahowano dwuchlorometanem. Po odparowaniu fazy organicznej uzyskano 6,11 g produktu w postaci oleju.
Widmo ’3C NMR w CDCla: 11,23; 13,17; 16,08; 20,46; 47,41; 49,98; 52,41; 54,46; 56,11; 66,05; 70,50; 103,80; 115,13; 118,92; 133,69; 161,92 ppm.
Przykład VII. Wytwarzanie 4-(3-{N-etylo-N-[3-((Rx)-propylosulfinylo)propylo]amino}2(S)-hydroksypropoksy)benzonitrylu.
a) Wytwarzanie N-etylo-N-[3-(RX)-propylosulfinylo)propyloaminy.
W wyniku rozdzielenia racemicznej mieszaniny N-etylo-N-(3-propylosulfinylo)propyloaminy za pomocą 2-tlenku 5,5-dwumetylo-2-hydroksy-4-(2-metoksyfenylo)-( + )-1,3,2-dioksafosforinanu analogicznie, jak w przykładzie VI, część a, otrzymano prawoskrętną zasadę aminową, której arbitralnie przypisano konfigurację Rx, o następujących właściwościach: [a]D + 7,6° (C=1,CH3OH).
Widmo 13C NMR (w postaci soli z 2-tlenkiem 5,5 dwumetylo-2-hydroksy-4-(2-metoksyfenylo)-( + )-1,3,2-dioksafosforinanem) w CDCb: 10,92; 13,07; 15,93; 17,66; 19,56; 19,70; 20,52; 36,72; 36,73; 42,48; 45,61; 48,85; 53,79; 54,82; 76,92; 76,96; 77,45; 77,49; 109,73; 119,81; 126,54; 126,62; 128,44; 129,06; 155,95.
b) Wytwarzanie (S)-4-(oksiranylometoksy)benzonitrylu.
Z 2,7 g (2R)-1-(4-cyjanofenoksy)-3-metanosulfonyloksypropanolu-2, postępując analogicznie, jak opisano w przykładzie VI część b), otrzymano 1,75 g krystalicznego związku, o temperaturze topnienia 68,0°C, [α]20ο + 14,5° (c= 1, aceton).
Widmo NMR nC w CDCb: 44,21; 49,58; 68,90; 104,25; 115,20; 118,86; 133,80; 161,53. c) Wytwarzanie 4-(3-{N-etylo-N-[3-((RX)-propylosulfinylo)propylo]aminoj-2(S>hydroksypropoksy)benzonitrylu.
Mieszaninę 2,3 g N-etylo-N-[(RX)-3-propylosulfinylo]propyloaminy i 3,18 g (S)-4-(oksiranylometoksy) benzonitrylu w 19 ml izopropanolu ogrzewano w ciągu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie przerabiano analogicznie, jak w przykładzie VI, część c), otrzymując związek tytułowy w ilości 4,1 g, w postaci oleju, o [^]% + 26,5° (c = 1, CH3OH).
Widmo C NMR w CDCb: 11,16; 13,05; 15,96; 20,37; 47,38; 49,87; 52,37; 54,31; 56,05; 66,10; 70,47; 103,65; 115,06; 118,78; 133,55; 161,86.
Przykład VIII. Wytwarzanie 4-(3-{N-etylo-N-[3-((RX)-propylosulfinylo)propylo]aminoj2(R)-hydroksypropoksy)benzonitrylu.
Mieszaninę 2,3 g N-etylo-N-[(RX)-3-propylosulfinylo]-propyloaminy i 2,5 g (R)-4-(oksiranylometoksy) benzonitrylu ogrzewano w ciągu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 19 ml izopropanolu analogicznie, jak opisano w przykładzie VI, część c). W wyniku przerobu mieszaniny reakcyjnej w tradycyjny sposób otrzymano 4,27g oleju, o [α]2°ϋ - 13,4° (c=1, CH3OH).
Widmo 13C NMR w CDCb: 11,58; 13,36; 16,29; 20,57; 47,70; 49,96; 52,41; 54,65; 56,36; 66,24; 70,63; 104,18; 115,33; 119,07; 133,91; 162,09.
Przykład IX. Wytwarzanie 4-(3-{N-etylo-N-[3-((SX)-propylosulfinylo)propylo]amino}2(S)-hydroksypropoksy)benzonitrylu.
Mieszaninę 2,3 g N-etylo-N-[3-(SX)-propylosulfinylo)propyloaminy i 2,5 g (S)-4-(oksiranylometoksy)benzonitrylu ogrzewano w ciągu 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 19 ml izopropanolu analogicznie, jak opisano w przykładzie VII, część c). W wyniku przerobu mieszaniny reakcyjnej w tradycyjny sposób, otrzymano 3,65g oleju o [σ]20ϋ + 11,1° <c=1, CH3OH).
Widmo 13C NMR w CDCb: 11,56; 13,33; 16,25; 20,54; 47,71; 49,92; 52,42; 54,53; 56,31; 66,33; 70,64; 104,03; 115,33; 119,06; 133,86; 162,11.
Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych polistyrenosulfonianów związku, stanowiącego 4-(3-{N-etyloN-[3-(propylosulfinylo)-propylo]amino}-2-hydroksypropoksy)benzonitryl o wzorze przedstawionym na rysunku, w postaci mieszaniny stereoizomerów lub w postaci czystego stereoizomeru, znamienny tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku poddaje się reakcji z kwasem polistyrenosulfonowym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku stosuje się w postaci mieszaniny stereoizomerów.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze przedstawionym na rysunku stosuje się w postaci jednego z następujących czystych stereoizomerów: 4-(3-{N-etylo-N-[3(propylosulfinylo)propylo]amino}-2(R)-hydroksypropoksy)benzonitrylu, 4-(3-{N-etylo-N-[3-(propylosulfinylo)propylo]amino}-2(S)-hydroksypropoksy)benzonitrylu,4-(3-{N-etylo-N-[3-(Rx)-propylosulfinylo)propylo]amino}-2(R)-hydroksypropoksy)benzonitrylu,4-(3-{N-etylo-N-[3-((Sx)-propylosulfinylo)propylo)amino]-2(R)-hydroksypropoksy)benzonitrylu,4-(3-{N-et.ylo-N-[3-((RX)-propylosulfinylo)propylo]aminoj-2(S)-hydroksypropoksy)benzonitrylu lub 4-{3-{N-etylo-N-[3-((SX)-propylosulfinylo)propylo]aminoJ-2(S)-hydroksypropoksy)benzonitrylu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas polistyrenosulfonowy stosuje się w postaci małych cząstek.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że do roztworu związku o wzorze przedstawionym na rysunku w odpowiednim środowisku reakcji dodaje się małe cząstki kwasu polistyrenosulfonowego albo w postaci kwasowej, albo w postaci soli z jonem metalu odpowiednim do reakcji wymiany jonowej.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że małe cząstki kwasu polistyrenosulfonowego w postaci soli z jonem metalu odpowiednim do reakcji wymiany jonowej upakowuje się w kolumnie do prowadzenia operacji wymiany jonowej i podaje się na kolumnę roztwór związku o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci odpowiedniej soli.
PL90285700A 1989-06-20 1990-06-20 Sposób wytwarzania nowych polistyrenosulfonianów PL PL PL163537B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8902236A SE8902236D0 (sv) 1989-06-20 1989-06-20 Novel polystyrenesulfonate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285700A1 PL285700A1 (en) 1991-02-11
PL163537B1 true PL163537B1 (pl) 1994-04-29

Family

ID=20376341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285700A PL163537B1 (pl) 1989-06-20 1990-06-20 Sposób wytwarzania nowych polistyrenosulfonianów PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5068272A (pl)
EP (1) EP0404747B1 (pl)
JP (1) JPH04506213A (pl)
KR (1) KR920702675A (pl)
CN (1) CN1048220A (pl)
AT (1) ATE88463T1 (pl)
AU (1) AU641671B2 (pl)
BG (1) BG51351A3 (pl)
CA (1) CA2059282A1 (pl)
DD (1) DD295158A5 (pl)
DE (1) DE69001397T2 (pl)
DK (1) DK0404747T3 (pl)
ES (1) ES2054324T3 (pl)
FI (1) FI915936A0 (pl)
HR (1) HRP920600A2 (pl)
HU (1) HUT59086A (pl)
IE (1) IE902160A1 (pl)
IL (1) IL94676A0 (pl)
LT (1) LTIP1724A (pl)
MX (1) MX21203A (pl)
NO (1) NO914928D0 (pl)
NZ (1) NZ234022A (pl)
PL (1) PL163537B1 (pl)
PT (1) PT94416A (pl)
RU (1) RU2004539C1 (pl)
SE (1) SE8902236D0 (pl)
WO (1) WO1990015793A1 (pl)
YU (1) YU120590A (pl)
ZA (1) ZA904412B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
US6290946B1 (en) 1999-05-13 2001-09-18 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0404747A1 (en) 1990-12-27
AU641671B2 (en) 1993-09-30
EP0404747B1 (en) 1993-04-21
ES2054324T3 (es) 1994-08-01
SE8902236D0 (sv) 1989-06-20
NO914928L (no) 1991-12-13
HRP920600A2 (en) 1994-08-31
YU120590A (sh) 1992-07-20
PT94416A (pt) 1991-02-08
LTIP1724A (en) 1995-07-25
IE902160A1 (en) 1991-01-02
HU905546D0 (en) 1992-03-30
DE69001397T2 (de) 1994-03-17
MX21203A (es) 1993-11-01
BG51351A3 (en) 1993-04-15
RU2004539C1 (ru) 1993-12-15
CN1048220A (zh) 1991-01-02
JPH04506213A (ja) 1992-10-29
DK0404747T3 (da) 1993-08-23
CA2059282A1 (en) 1990-12-21
HUT59086A (en) 1992-04-28
WO1990015793A1 (en) 1990-12-27
FI915936A0 (fi) 1991-12-17
PL285700A1 (en) 1991-02-11
AU5937790A (en) 1991-01-08
US5068272A (en) 1991-11-26
ATE88463T1 (de) 1993-05-15
NZ234022A (en) 1992-05-26
KR920702675A (ko) 1992-10-06
IE902160L (en) 1990-12-20
DE69001397D1 (de) 1993-05-27
DD295158A5 (de) 1991-10-24
IL94676A0 (en) 1991-04-15
ZA904412B (en) 1991-02-27
NO914928D0 (no) 1991-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3875934T2 (de) Antiarrythmische derivate 1.
DE3422876A1 (de) (3-amino-1h-pyrazol-4-yl)-(aryl)-methanone
PL163537B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych polistyrenosulfonianów PL PL
US3948894A (en) 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines
DE2605377A1 (de) 0-aminooxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2824554A1 (de) 1-phenyl-3,3-dichlor-2-azetidinone
CA1245654A (en) Process for preparing novel n-substituted derivatives of 1-(4&#39;-alkylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3- propanediol
Lis et al. Synthesis of novel (aryloxy) propanolamines and related compounds possessing both class II and class III antiarrhythmic activity
DD297404A5 (de) Verfahren zur herstellung eines salzes der verbindung 4-[3-[ethyl-(3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino)-2-hydroxy-propoxy]-benzonitril
US5055490A (en) Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents
Ali et al. Imidodisulfamides. 1. A novel class of antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis
US3202712A (en) 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives
JPH0625191B2 (ja) １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物
DK156649B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe2-oe2-oe(4-methoxybenzoyl)aminoaaphenylaaethylaa-1-methyl-1-alkylpiperidiniumhalogenider eller 2-oe2-oe2-oe(4-methoxybenzoyl)aminoaaphenylaaethylaa-1-methyl-1-benzylpiperidiniumhalogenider
DE2144077A1 (de) Neue Piperazindenvate und Ver fahren zu deren Herstellung
US4281118A (en) Aminoalkylsulfides, aminoalkylsulfoxides, and aminoalkylsulfones
Ueda et al. Studies on syntheses and pharmacological effects of N-alkylephedrines and their ammonium salt derivatives
AT367762B (de) Verfahren zur herstellung neuer ergolinderivate
JPH01228948A (ja) ヒドロキシフェネチルアミン誘導体
AT336573B (de) Verfahren zur herstellung von 1-isopropylamino-3- (4&#39;-acetaminophenoxy) -2-propanol und von 1-isopropylamino -3-naphthoxy-2- propanol sowie deren saureadditionssalzen
DE1024516B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Triazinabkoemmlinge
RU2058314C1 (ru) 2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью
DE2360317C3 (de) Zwischenprodukte für neue Phenyläthylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Olin The preparation and reactions of the amino-methylene derivatives of desoxybenzoin
DK145041B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzophenonderivat eller syreadditionssalte deraf