DE2950479A1 - N-(3-alkylamino-2-hydroxypropoxy-phenyl)-lactame, deren herstellungsverfahren und arzneimitttel auf deren basis - Google Patents

N-(3-alkylamino-2-hydroxypropoxy-phenyl)-lactame, deren herstellungsverfahren und arzneimitttel auf deren basis

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Ille-Stephanie 5000 Köln Doppelfeld
Hamier Dr. 5042 Erftstadt Gabbar
Erich Dr. Graf
Dipl.-Chem. Dr. Joachim Uhlendorf
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Description

  • Titel: N-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy-phenyl)-lactame,
  • deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis B e s c h r e i b u n g Es sind bereits verschiedene 3-Alkylamino-2 -hydroxypropoxy-phenyläther-Verbindungen wegen ihrer ß-adrenolytischen Wirkung seit längerem als Arzneimittel verwendet worden. Nach einem eigenen älteren Vorschlag (Patentanmeldung P 29 33 817.3) eignen sich bestimmte 3-Alkylamino-2 -hydroxy -propoxy-furan-2- carbonsäureanilid-Derivate wegen ihres günstigen therapeutischen Index besonders als Wirkstoffe für Arzneimittel, die u. a. zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße eingesetzt werden.
  • Es wurde nunmehr erkannt, daß 3-Alkylamino-2 -hydroxypropoxy -anilid-Verbindungen, bei denen der Stickstoff der Anilidgruppe Bestandteil eines Lactamringes ist, sich auch für diese Zwecke eignen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifftdaher neue N-(3-Alkylamino- 2-hydroxypropoxy-phenyl)-lactame der allgemeinen Formel I in der R1 eine am α-ständinen Kohlenstoffatom verzweidtkettige Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Isopropyl oder tert. Butyl.
  • R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine nerad- oder verzweigtkettiqe Alkyl-, nllvl-, Benzyl-, Phenyl-, Alkoxy-oder Acetvleruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe, n s 1 oder 2 bedeutet, und ihre phvsioloqisch vertränlichen Säureadditionssalze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindunnen der rormel I knnnen durch Umsetzung eines Amins der Formel P1-NH2 mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel (II) wobei R1, R2, R3 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, dargestelit werden. Bei dieser Reaktion ist es zweckmäßig, einen Überschuß an Amin in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Isopropanol oder Dioxan, einzusetzen. Die Reaktion wird durch Wärmezufuhr beschleunigt und beendet. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 200 und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzung eines Amins der Formel R1NH2 mit einem Halogenhydrin der allgemeinen Formel (III) wobei R1, R2, R3 und n die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben. Die Umsetzung kann bei höheren Temperaturen unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt werden, und sie kann in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, erfolgen.
  • Weiterhin können die erfindung; gemäßen Verbindungen der Formel (I) auch durch Kondensaion eines Phenols der allgemeinen Formel (IV) in der R2, R3 und n dieselbe Bedeutung wie in Formel (I) haben, mit einem 1-Halogeno-2-hydroxy-3-alkylaminopropan der allgemeinen Formel X-CH2-CHOH-CH2--NH-R1, in der X ein Halogenatom und R1 dieselbe Bedeutung wie in Formel(I)hat, dargestellt werden. Die Reaktion wi:-d in Gegenwart eines Säureacceptors, vorzugsweise Alkalimetallderivaten, z.B. Hydroxyd, Alkoholat oder Carbonat, durckgeführt. Geeignete Lösungmittel sind Wasser, Athanol, Isopropanol und nioxan bei Paumtemperatur oder erhöhter Temperatur.
  • Die Verbindungen (I) kennen auch newonnen werden durch Reaktion eines Aminoderivates (V) mit einer Verbindunq der Formel Z-R1 (worin Z = Chlor, Brom, Jod oder das Toluol-p-sulfonyloxy-9edikal bedeutet), wobei R1,R2, R3 und n dieselbe Bedeutung wie in Formel (I) haben.
  • Die Produktgewinnune und Peinigung erfolgt in jiblicher Weise durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, Ausfällung einer Säureadditionsverbindung oder durch Säulenchromatographie.
  • Die Verbindunqen dieser Erfindunn enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Seitenkette. nie Definition der Verbindunaen der allnemeinen Formel I umfaßt daher sowohl die reinen stereoisomeren Formen als auch Remische derselben. Soweit racemische Verhindunnen der Formel (t) erhalten werden, kennen sie nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven rormen zerlent werden.
  • Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die pharmakologisch verträqlichen Salze. Zur Herstellunn dieser Salze wird die freie Base - im allgemeinen in eenenwart eines qeeigneten Lösunqsmittels - mit der passenden Menge einer Säure umqesetzt. Als Beispiele für verwendbare anoroanisch und orqanische Säuren seien Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essingsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Meleinsäure und fumarsäure genannt.
  • Die bisher nicht beschriebenen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch vcrtrlichen Sdureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
  • Sie können zur Behandlung und Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen verwendet werden. Aufgrund ihrer ß-sympatholytischen Wirkung eignen sie sich besonders zur Behandlung der coronaren Herzkrankheiten, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie.
  • Die erfindungsgemänen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die fachgerechten Fertigungsmethoden herangezogen werden können.
  • Die erfindungsgemanen pharmazeutischen Zusammensetzungen kön nen auch zusätzlich zu dem Alkanolaminderivat der Erfindung ein oder mehrere andere Wirkstoffe enthalten. Geeignete Therapeutika für solche Wirkstorfkombinationen sind z.B. Antihypertonika, Diuretika, Thrombozytenaggregationshemmer oder Coronardilatatoren.
  • Die Erfindung wird anhand nachstehender Beispiele näher beschrieben.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Hydroxyphenyl-lactame werden erhalten durch direkte Umsetzung der entsprechenden Aminophenole mit Lactonen, mit oder ohne Katalysator, oder nach der Methode von J. Badilescu über die Reaktion von Anisidinen mit geeigneten Halogencarbonsäurehalogeniden, nachfolgender Cyclisierung zu den Lactamen mit Basen, wie z.B.
  • Natriummethylat oder -amid, und Ätherspaltung.
  • Beispiel 1 10,8 g (0,05 Mol) N-(3-Allyl-4-hydroxy-phnenyl)-γ-butyrolactam.werden in 180 ml ln NaOH gelöst und mit 10,1 g (0,05 Mol) l-Chlor-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-hydrochlord versetzt. Das Gemisch wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Kristallisation aus Essiqester liefert reines N[-3-Allyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy9-phenyl]--butyrolactam.
  • Ausbeute: 9,2 g, Fp: 165-70.
  • Die Base, gelöst in Isopropanol, wird durch Zusatz von ätherischer HCl zur Kristallisation gebracht. Das Salz wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
  • Ausbeute: 7,8g, Fp: l814O.
  • Beispiel 2 Zu 9,5 9 (0,05 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)-l-valerolactam und 13,8 g (0,15 Mol) Epichlahydin wird bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden 1()0 ml ln NaOH zugetropft. Nach 12 Stunden wird zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die organische über Natriumsulfat getrocknet und eineengt.
  • 15,6 g eines Gemisches ius Epoxyd und Chlorhydrin werden in 50 ml Dioxan mit 20 ml Isopropylamin 10 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach dem Abdestillieren des Dioxans im Vakuum wird der ölige Riickstand in 70 ml halbkonzentrierter HCl aufgenommen und die Neutralstoffe mit Äther ausgeschüttelt. Wiederholte Extraktion der wäßrigen Phase mit Chloroform ergibt nach dem Trocknen und Einengen N-U4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-#-valerolactam-hydrochlorid.
  • Das Salz wird aus Aceton umkristallisiert.
  • Ausbeute: 8,6 g, Fp: 148-50°.
  • Beispiel 3 Zu einem Gemisch aus 11,6 g (0,05 Mol) N-(4-Hydroxy-3-acetylphenyl)-J-valerolactam und 13,8 g (0,15 Mol) Epichlorhydrin werden über 4 Stunden bei Raumtemperatur 70 ml 2n NaOH zugetropft. Nach 10 Stunden wird mit Chloroform extrahiert, die organische getrocknet und eingeengt. 14 g Epoxyd, 20 ml Isopropylamin und 70 ml Dioxan werden 15 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der nach dem Abdestillieren von Lösungsmittel und überschüssigem Amin verbleibene Rückstand wird über eine Aluminiumoxyd-Siule (AL203, neutral, Aktivitätsstufe I) gereinigt. Die Hauptfraktion liefert 8 9 N- L3-Acetyl-4-(3-isopropylami.no-2-hydroxypropoxy)-phenyld -#-valerolactam als hellgelbes Öl.
  • 8 g Base und 2,9 g Fumarsäure werden in Methanol gelöst und eingedampft. Kristallisation aus Äthanol/Aceton ergibt reines Semifumarat.
  • Ausbeute: 5,2 g, Fp: 165-8°.
  • Beispiel 4 21,9 g (0,1 Mol) N-(4-Acetyl-3-hydroxyphenyl)-γ-butyrolactam, 70 g Epichlorhydrin und 0,5 g Piperidin werden 12 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Epichlorhydrins erhält man 33 g Chlorhydrin als viskoses Öl. Ein Gemisch aus 33 9 N- 4-Acetyl-3-C3-chlor-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-#-butyrolactam, 20 g Isopropylamin und 50 ml Isopropanol wird 8 stunden auf 1000 erhitzt. Lösungsmittel und Amin werden unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand in 2n HCl aufgenommen. Es wird blank filtriert und die Base durch Zusatz von NaSH gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus Essigester wird N-I-4-Acetyl-3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-γ-butyrolactam erhalten.
  • Ausbeute: 17,5g, Fp: 174-6 Hydrochlorid, Fp: 200-2°.
  • Beispiel 5 17,7 g (0,1 Mol) N-(3-hydroxyphenyl)-γ-butyrolactam werden analog Beispiel 2 mit Epichlorhydrin in ln NaOH zum Epoxyd und mit Isopropylamin zu N-[3-(-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyld -butyrolactam-hydrochlorid umgesetzt.
  • Ausbeute: 6,6 g, Fp: 204-6°.
  • Die tabellarisch aufgeführten Verbindungen werden nach der Methodik der Beispiele 1 - 4 erhalten.
  • Beispiel R1 R2 R3 Fp (HCl) 6 Isopropyl 4-Chlor }i 175-8° 7 " H H 160-3°+) 8 " 4-Acetyl H 180-2 9 t.-Butyl 6-Chlor H 58-61° +) Beispiel R1 R2 R3 Fp (HCl) 10 t.-Butyl H H 214-7° 11 Isopropyl 2-Acetyl H 150-7° 12 " 2-Chlor H 187-9° 13 " 2-Methoxy H 87-90 14 " 3-Methyl H 151-4° 15 t-Butyl 2-Methyl H 206-9° +) 16 lt 2-Methoxy H 142-4° 17 " 2-Phenyl H 210-3°+) 18 " 2-Brom H 184-6° 19 " 2-Chlor H 164-6° 20 " 2-Methyl 6-Methyl 224-6° 21 " 2-Methyl 3-Methyl 163-5° 22 " 2-Isopropyl H 170-6°+) 23 " 2-Äthyl H 162-5° 24 " 2-Benzyl H 170-1° +) Semifumarat

Claims (3)

  1. Patentansprü che N-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy-phenyl)-lactame der allgemeinen Formel 1 in der R1 eine am X -ständigen Kohlenstoffatom verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder lSalogenatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, Allyl-, Benzyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Acetylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe, n = 1 oder 2 bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Amin der Formel R1-N H2 mit einem Arylglycidäther der allgemeinen Formel II oder mit einem Halogenhydrin der allgemeinen Formel III worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, oder b) ein Phenol der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindunq der Formel X-CH2-NH-R1, worin X für die oder Y-CH2-CH(OH)-Gruppe (worin Y ein ersetzbares Radikal bedeutet) steht, umsetzt, oder c) ein Aminoderivat der Formel V mit einem Alkylhalogenid der Formel Hal-R1 reagieren läßt, wobei R1, R, R3 und n die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1.
  3. 3. Therapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
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