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Beschreibung
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue o-sutistituierte Phenoxyhydroxypropylamine
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalzet Verfahren zu ihrer Herstellung
-sowie ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
1
worin R1 eine tert. Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet,
während R2 für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-
oder 2-Thenoylgruppe steht, sowie den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
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Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Chirålitätszentrum am Kohlenstoffatom
2 der Seitenkette und werden daher bei der Darstellung als Racemate erhalten, die
durch bekannte Methoden, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze, mit
optisch aktiven Hilfssäuren und deren
fraktionierter Kristallisation
in die optisch aktiven Enantiomeren aufgespalten werden können.
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Verbindungen gemäß der Erfindung sind beispielsweise 1-(2-Acetylaminophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol,
1-tert.-Butylamino-3-(2-propionylaminophenoxy)-2-propanol, 1-tert.-Butylamino-3-(2-cyclopropylcarbonylaminophenoxy)-2propanol
1-tert.-Butylamino-3-L2-(2-thenoylamino)-phenoxy7-2-propanol, besonders bevorzugt
sind 1-(2-Aminophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol, 1-(2-Aminophenoxy)-3-cyclopropyl
amino-2-propanol 1-(2-Aminophenoxy)-3-cycl opentylamino-2-propanol 1-<2-Aminophenoxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen
wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch ß-adrenolyti sche
und blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher zur Behandlung von Angina pectoris,
Hypertonie und Arrhythmien eingesetzt werden.
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Die Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
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Bei der Variante a) des Verfahrens gemäß Anspruch 10 wird ein Arylglycidether
der Formel II
mit einem Oberschuß des Amins R1NH bei erhöhter Tempera-2 tur oder in Anwesenheit
eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere
Alkoholme, insbesondere Ethanol oder Isopropanol, und cyclische Ether, wie Dioxan
oder Tetrahydrofuran.
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Wird eine Halogenhydrinverbindung der Formel III
mit dem Amin der Formel R1-NH2 umgesetzt, wird diese Kondensation in Gegenwart oder
Abwesenheit eines Lösungsmittels bei mäßiger Erwärmung unter Atmospärendruck oder
unter Druck im Autoklaven durchgeführt. Als Ausgangsmaterial für die Variante a)
kommen auch Gemische aus Epoxy-und Halogenhydrin-Verbindungen in Betracht.
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Bei der Variante b) des Verfahrens nach Anspruch 10 setzt man eine
Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit einem 1-Halogeno-2-hydroxy-3-alkylamino-propan der Formel X-CH2-CH-OH-CH2-CHR1
um, in der X ein Halogenatom darstellt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels
und eines säurebindenden Mittels, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen
von 70-1200C durchgeführt.
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Die Variante c) geht von einem Aminoderivat der allgemeinen Formel
V aus
das mit einem Alkylhalogenid R1-Hal umgesetzt wird. Man arbeitet bevorzugt in Gegenwart
einer Base, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel. Die Umsetzung
wird durch Erwärmen auf 700-120 c beschleunigt.
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Bei der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit freier
Aminogruppe gemäß Anspruch 11 geht man von den acylierten Verbindungen der Formel
I aus, die hydrolytisch gespalten werden. Hierbei kommen die üblichen Methoden der
Amidspaltung in Betracht. Bevorzugt ist die Abspaltung der Acylgruppe mit starken
Basen, wie Natron- oder Kalilauge bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel.
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Eine gängige Methode zur Darstellung der Verbindungen mit freier Aminogruppe
nach Anspruch 12 ist die Reduktion von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel
VI
Hierbei sind die üblichen Reduktionsmittel für aromatische Nitroverbindungen einsetzbar.
Bevorzugt sind die katalytische Hydrierung und die Reduktion mit Eisenpulver in
Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur.
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Die Produktgewinnung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen
erfolgt in üblicher Weise durch Umkristalli sieren der Base aus einem geeigneten
Lösungsmittel oder durch Oberführen der Base in ein Salz mit anschließender Kristallisation.
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Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die pharmakologisch
verträglichen Säureadditi-onssalze. Sofern diese nicht bei der Herstellung anfallen,
werden zur Herstellung dieser Salze die freien Basen, vorzugsweise in einem geeigneten
Lösungsmittel, mit der entsprechenden Säure behandelt. Geeignete Säuren sind anorganische
und organische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Essig-,
Milch-, Malein- oder Fumarsäure.
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Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze,
gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen
Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, unter Berücksichtigung
üblicher pharmazeutischer Praktiken zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke
und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie
Liquida, Dragees, Tabletten, Kapseln oder Depotformen verwendet werden.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die
folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 1-(2-Acetaminophenoxy)-3-tert.-butylam4no-2-propanol.
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Ein Gemisch aus 39g 2-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-acetanilid, 15g
tert.-Butylamin und 60ml Isop-ropanol wird 24 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten.
Ob-erschüss-iges Amin und Isopropanol werden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
zwischen 150ml 2n Salzsäure und 100 ml Essigester verteilt. Die salzsaure, wässrige
Phase wird mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 50ml Ether extrahiert.
Aus der Etherphase kristallisieren nach dem Waschen und Trocknen beim Einengen 18g
1--(Z-Acetaminophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol als farblose Kristalle vom
F. 1110-1140C.
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Zu 18g Base, gelöst in Methanol, wird methanolische HCl zugefügt und
das Hydrochlorid durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht. Nach Abtrennung
wird das Salz aus Methanol/Aceton umkristallisiert. Man erhält 15,79 des Hydrochlorids
vom F. 101°-102°C.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Zu 42g (0,28 Mol)
2-Hydroxy-acetanilid und 77,7g (0,84 Mol) Epichlorhydrin werden bei Raumtemperatur
innerhalb von 3 Stunden 335 ml in Natronlauqe zugetropft. Es wird 12 Stunden gerührt,
der ausgefallene Niederschlag abge-
saugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 39g 2-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-acetanilid vom F. 103°-105°C.
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Beispiel 2 1-(2-Acetaminophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol 10,99
(0,1 Mol) 2-Hydroxy-acetanilid, gelöst in 180 ml 2n Natronlauge, werden mit 20>2g
(0,1 Mol) 1-Chlor-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid versetzt und
ca. 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Aus der Base wird analog Beispiel 1 das
Salz hergestellt. Man erhält 7,59 Hydrochlorid vom F. 1110.113 OC.
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Beispiel 3 1-(2-Aminophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol.
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Ein Gemisch aus 14g (0,05 Mol) 1-(2-Acetaminophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol,
4g Natriumhydroxid, 50 ml Ethanol und 50 ml Wasser wird 8 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das Ethanol wird im Vakuum abdestilliert und die wässrige Phase mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformphase ergibt nach dem Trocknen und Einengen 9>7g eines
zähen Uls. Die Base wird mit methanolischer HCl in das Salz überführt und aus Aceton
umkristallisiert. Man erhält 8,69 1-(2-Aminophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanoldihydrochlorid
vom F. 264°-267°C Beispiel 4 1-(2-Aminophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol.
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Zu einer Mischung von 8,4g (0,15 Mol) Eisenpulver (reinst DAB 6, Merck),
2,3ml Eisessig, 60ml Wasser und 60ml Methanol gibt man portionsweise 15g (0,05Mol)
1-tert.-Butylamino-3-(2.nitrophenoxy) -2-propanol -hydrochlorid. Die Temperatur
steigt dabei auf ca. 35 0C. Man hält die Mischung dann 2 Stunden auf Rückflußtemperatur
und äßt abkühlen.
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Der Festkörper wird durch Zentrifugieren abgetrennt und gut mit Methanol
gewaschen. Das Waschmethanol wird mit der Lösung vereinigt und das organische Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert, die wässrige Phase alkalisiert und mit
Chloroform
ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Man gewinnt 10,Ig hellbraune Kristalle.
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Mit methanolischer HCl erhält man das Dihydrochlorid vom F. 264°-267°C.
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Beispiel 5 Analog den Beispielen 1-4 werden unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-tert.-Butylamino-3-(2-cyclopropylcarbonylaminophenoxy)-2-propanol-hydrochlorid,
F. 119°-121°C, 1-tert.-Butylamino-3-[2-(2-thenoylamino)-phenoxyS-2-propanol-hydrochlorid.F.
182°-184°C, 1-tert.-Butylamino-3-(2-propionylaminophenoxy)-2-propanol -hydrochlorid,F.
95°-97°C, 1-(2-Aminophenoxy) .3-cyclopropylamino-2-propanol -dihydrochlorid, F.
2710-2730C, 1.(2.Aminophenoxy)-3-cyclopentylamino-2-propanol-dihydrochlorid, F.
255°-257°C, 1-(2-Aminophenoxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol-dshydrochlorid, F. 248°-249°C.