TW502025B - Pyridazine derivatives having inhibitory activity against interleukin-1β production and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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Masao Ohkuchi
Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Tomoyuki Koshi
Takahiro Kitamura
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Kowa Co
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Description

502025 五、發明說明（l) 技術範疇 本發明係關於具有優異之間白素_ i泠產生抑制作用而可 ΓJ :ΐ治療免疫性疾病、發炎性疾病、缺血性疾病等之 衍生物，及以其為有效成分之醫藥品。 终多疾病，例如ig、、月— 大腸炎、免疫不全、關節炎、骨質疏鬆症、發炎性 疾病、胰島素依存敗血症、肝炎、腎炎、缺血性 海默氏症、白血病#病、、動脈硬化、巴金森症、阿兹 間白素一 1万產生二、 被§忍為係因屬於發炎性細胞激素之 酶、PLA2等與炎===造成。該間白素―1万會誘導如膠原 關節内注射，會=爽’之酵素之合成，又在動物内若進行 壞。另一方面I二1與風濕性關節炎非常近似之關節破 白素-1受器或間白素^ A召經由間白素-1受器、可溶性間 針對各種疾病模型〜，党器拮抗劑而控制其活性。 體，藉由使用抗間白素此等體内活性抑制物質之基因重組 使用擊昏老鼠之研究y 1点‘抗體及抗受器抗體之研究，及 重要角色逐漸明朗^而使得間白素—1 /5在身體中所扮演之 被期待做為此等疾广 /、有間白素~~1/5抑制作用之物質乃 舉例而言，名二二 療藥物。
在此眾多：应、广I 制劑或類固醇，據報 ' ;丙中’治療風濕症使用之免疫抑 開發中之藥物當中，y抑制間白素-1石之產生。在目前 發炎症學會！回），1 2屬苄醯丙酸衍生物之KE2 98 (曰本 劑，而具有抑制間白素〜年），據報導可做為免疫調節 __ '万產星之作用。再者，所謂
第7頁 502025 發明說明（2) C0X-2選擇性阻害劑之一群化合物，例如屬苯氧磺醯扶 胺衍生物之尼美斯利朵（DE2333643 )、屬苯氧笨并 曰〜 生物之T-614(US49545 1 8)，還有屬雙重抑制劑 °南何 (C0X-1/5-L0)之帖尼達普（氧卩引卩朵衍生物），也證垂| 制間白素-1冷產生之作用。 。有抑 然而，此等化合物中之任一個皆非以抑制間白素〜1 生為主要作用，而僅具比本來作用低之活性而已了
近年以來，以間白素-1万產生之抑制為目的之化合物之 合成研究大為增加。由此等研究所合成之產生抑制劑，可 分類為抑制炎症訊息傳至細胞核之傳導過程及轉譯階段之 化合物類，及阻礙將間白素—1冷前驅體加工之酵素I [ e之 化合物類。推斷具有前者作用之化合物有SB2 〇 3 5 8 〇 (特表 平7-503017) 、FR167653 (Eur· J· Pharm·， 327， 1997， 169- 175· )、E-50 9 0 (EP376288 )、CGP4796 9A (Gastroenterology，1 99 5，109，812-818)、羥基吲哚衍 生物（Eur· J· Med· Chem·，1 9 9 6，31，1 87- 1 98 )、及三 芳基吼咯衍生物（W097/05878 )等；而推斷具有後者作用之 化合物已知有肽化合物之VE—13,〇45 (Cytokine，8(5)，
1996， 377-386)等。 然而’此等化合物中任一個，均無法得到非常良好之間 白素-1泠產生之抑制效果。 另一方面，已知多種5, 6-二笨基噠嗪衍生物具有鎮痛· 消炎作用（EUR· J· MED· CHEM·，1 979，14，53-60 )。然 而’此等5, 6-二苯基噠嗪衍生物之間白素―丨冷產生之抑制
第8頁 五、發明說明（3) 作用，則全然未 m ,,, 马人所知。 因此，本發明之 生抑制作用之儿A目的’乃在提供具有優良間白素—1 /3產 發明之揭示 初’及以其為有效成分之醫藥品。 本發明人等針對 發現下列通式（1 )、 關之貫際情況進行專心研究之結果’ 產生抑制作^。所示建嗦衍生物具有優異之間白素Η/5 疾病等之預除r可做為免疫性疾病、發炎性疾病、缺血性 亦即，本發i:;:醫藥品，因而完成本發明。 類： τ、徒供通式（1)所示之噠嗪衍生物或其鹽
(i) R3 :低示可具，取代基之芳&，r2表示至少在第4位 取杆反=f 土、低奴烷硫基、低碳亞磺醯基或低碳磺醯基 石山气/、=位置也可有取代基之苯基，R3為氫原子、低 =巧目齒代低碳烧基、低碳環烧基、可具有取代基之 =取代基之芳氧基、可具有取代基之含氮雜環 ^土、U取代基之胺幾基、或低碳烧幾基，Α表示單 、.、直鏈或分枝之低碳伸烷基或低碳伸烯基，χ表示氧原 子’虛ΐ表示第4 &與第5位碳原子間之鍵結為 早鍵或又鍵，但疋’ R3為函代低碳垸基時，Α為單鍵；再.'、、 者，RW4-曱氧苯基，X為氧原子，第4位與第5位碳原
五'發明說明（4) 子間之鍵結為雙鍵，A炎_ 基]。 A為早鍵時，R3非為氫原子或2-氯乙 再者，本發明又挺、 效成分之醫藥品。供M該噠嗪衍生物（1)或其鹽類為有 想：ΐ爲明又提供一種包含該噠嗪衍生物⑴或其賴 類及樂學上容許之載體之醫藥組合物。 ^ 极：者二t發明又提供一種將該噠嗪衍生物⑴或其鹽類 做為醫藥品之使用方法。 、 更且’本發明又提供-種以間白素-1/5產生亢進為主因 之疾病之治療方法，其特徵為投與該噠嗪衍生物（1) 鹽類。 八 以下所述之試驗例顯示，該奢嗪衍生物（1)或其鹽類抑 制間白素-1召產生之作用極強，可達前述已知之56 -二苯 基噠嗪衍生物（EUR· J· MED· CHEM·，1 979，14，’53 —6〇) 之作用之1 Ο 0〜1 Ο Ο 0倍。 ’ 本發明之建嗪衍生物為前述通式（1 )所示者。式中γ所 示之芳基，例如為苯基、萘基、吡啶基等，而以苯基、吡 啶基為特佳。此等芳基也可具有卜3個取代基，該取代基 例如為i素原子、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、 低碳亞磺醯基、低碳磺醯基、羧基、低碳烷氧樂基、硝 基、胺基、低礙烧胺基等。此處之鹵素原子例如有氟原 子、氯原子、溴原子、碘原子等。低碳烷基為碳數i〜6 者，例如曱基、，乙基、正丙基、異丙基、正丁基等。低碳 烷氧基為碳數卜6者，例如曱氧羞、乙氧基、丙氧基等。
第10頁 502025 五、發明說明（5) 低碳烷硫基’為碳數1〜6者，例如甲硫基、乙硫基、丙硫 基等。低碳亞磺醯基為碳數1〜6者，例如甲基亞續醯基、 乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基等。低碳磺醯基為碳數〗〜6 者’例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基等。低碳 烷氧羰基係具有碳數為1〜6之烷氧基者，例如甲氧幾基、 乙氧羰基、丙氧羰基等。低碳烷胺基，為具有卜2個碳數 為卜6之烧基者，例如甲胺基、乙胺基、丙胺基等。更 且’此等取代基之低碳烧基部分可為直鏈、分枝、或環狀 中之任一個。
R1 ’以可被1〜3個選自鹵素原子及低碳烷氧基之取代基 取代之苯基及吡啶基為較佳。此等取代基以存在於第3、4 或5位為較佳。 — R2，以第4位被低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳亞磺醯 基低兔〜醯基取代，而其他位置也可被1或2個選自鹵素 原子、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳亞磺醯基、低碳磺 1基之取代基取代之苯基為較佳。為於之苯基上取代基之 原子、低碳烧氧基、低碳烧硫基、低碳亞續醯基、低 石厌％，基者，與在前述R1之場合所列舉者相同。此等取代
基以單獨存在於第4位、或存在於第3及第4位、或第 及5位為較佳。 飞弟d 4 1所不者之中，低碳烷氧基及也可具有取代基之芳基與 在刖述R1之場合所列舉者相同。 鹵=低碳烷基.，如在前述R1之場合所列舉之在低碳烷基 上以自素原子取代者。 -
五、發明說日“ ，碜環烷基，為碳數3〜8者，例如严 ^ 戍基、環己基等。 衣丙基、％ 丁基、環 芳氧基者，例如苯氧基箄，豆 合相同之取代基。 八也可具有與在前述R1之場 购：雜Ϊ㊁J基以：5哏：基、六氳D比咬基、六氫 含氮雜環殘基等？ι也可殘基，吡啶基等芳香族 代基。再者，其尚；i;基：：在灣1之場合相同之取 胺幾基亦可具有與在前述R1之塥人 基、苯乙基等芳烧基。场合相同之取代基，或节 nrf,碳數卜6者，例如甲羰基、乙羰基等。 某乂 ·’:”子；低碳烷氧-基；鹵代低碳烷基；低碳 :;其可被y個選自函素原子、低碳烧基、低碳烧氧 t :+低奴烷軋羰基、硝基、胺基、低碳烷胺基及低 碳烷硫基中選出之取代基取代之苯基、吡啶基或苯氧基； 可具有取代基之N-六氫吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基 或嗎啉代基；可具有取代基之胺羰基；或低碳烷羰基。 A所示者中，低碳伸烷基為碳數丨〜6之直鏈或分枝者’例 如亞曱基、伸乙基、三亞甲基等。再者，低碳伸烯基為碳 數1〜9之直鏈或分枝者，而以碳數為2〜β且具有卜3個雙鍵 者為較佳’例如伸乙稀基、伸丙稀基、伸丁稀基等。 Α者以碳數為1〜6之直鏈或分枝低碳伸烷基，或碳數為 2〜9之直鏈或分袜低碳伸烯基為較佳。 噠嗪竹生物（1 )者’ R1較佳為寸被1〜3個選自鹵素原子及
第12頁 502025
五、發明說明（7) 低碳烷氧基之取代基取代之苯基或吡啶基；R2較佳為第4 位被低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳亞磺醯基或低碳錯醯 基取代，而其他位置也可被1或2個選自函素原子、低碳烧 氧基、低碳烧硫基、.低碳亞續醯基及低碳續醯基中之取代 基取代之苯基；R3較佳為氫原子，低碳烧氧基，鹵代低碳 烧基，低碳環烷基，可被1〜3個選自函素原子、低碳烧 基、低碳烷氧基、羧基、低碳烷氧羰基、硝基、胺基、低 碳烧胺基及低碳烷硫基中之取代基取代之苯基、吡啶基或 苯氧基，可具有取代基之N-六氫吡啶基、六氫吡啶基:六 =吡哄基或嗎啉代基，可具有取代基之胺羰基，或低碳烷 羰基，A較佳為碳數為1〜6之直鏈或分枝低碳伸烷基，或碳 數為2〜9之直鏈或分枝低碳伸烯—基。 再者’本發明中’以下列通式（1A)所示之化合物為更
(Ία) % 低碳 [式中，R4表一 卢^ I /、不直鏈或分枝低碳烷基或低碳伸烯基 ϊ衣烧基或.低碳声^ 4 M n + A衣燒甲基，X表示氧原子或硫原子] 式C1A)中，一 一 κ所不者中，低碳烷基為碳數丨〜6者 而以
第13頁 502025 五、發明說明（8) 妷數卜4之直鏈或分枝狀者為較 丙基、異丙基、正丁基、異 ^ 佳，例如甲基、乙基、正 正戊基、異戊基、正己基等。丁基、第三丁基、 2〜4為較佳）且具有丨〜2個雙4低^烯基為碳數2~6(以碳數 基、丙烯基、丁烯基、显丁嫌/鏈或分枝者’例如乙烯 # . 〇 ” 丁烯基、丁二烯基等。低碳環烷 ; : 例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 同。氐奴％烷甲基中之低碳環烷基’與前面所列舉者相 R4 ’以碳數為卜4之烷基、碳數為2〜4之烯基 3〜6之環烷基或環烷甲基為較佳。 噠嗪衍生物（1)之較佳者，例如為5,6_貳（4_甲氣 -2-乙基-2Η-噠嗓-3-鲷、5,6_歡<4_甲氧苯基）_2其土） -2Η-噠嗪-3-酮、5,6—武（4_甲氧苯基）_2_異丙基甲基 -3-酮、5,6-武（4_甲氧苯基）_2_異丁基_2Η_噠嗪〜3Η建嗪 2 -烯丙基-5,6-貳（4-甲氧笨基）_211_噠嗪_3_酮、5 、 (j_甲氧苯严)-2-環丙基噠嘻_3_酮、5, 6_氣(4，二 本土一~2—裱丙曱基-2Η~·噠嗪-3-酮、5’6-貳（4-曱氣茨氧 環丙甲基-2Η-噠嚓、3_硫綱、5, 6_戴（4_甲氧笨基^基） 裱戊基-2Η-噠嗪-3-_]、5,6_貳（4_甲氧苯基）_2_環^ 2〜 -2Η-噠嗪-3-酮、5,6〜貳（4_曱氧苯基）一2_(4_氯桂皮甲基 -2Η-噠嗪-3-嗣、5-(4、氯笨基）_6一（4_曱硫苯基）〜2皮 -2Η-噠嗪-3-酮、5’ 6-貳（4_曱氧苯基）_2—苄基_2Η〜下基 -3-硫酮、5, 6-采（3-氟_4_甲氧苯基）_2_乙 建嚷 酮等。 一 笼噪〜3〜
第14頁 502025 五、發明說明（9) 再者，本發明之噠嗪衍生物（1 )之鹽類，若為藥理學上 容許之鹽類則並無特別之限制，舉例而言有鹽酸鹽、氳溴 酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等礦酸之酸加 成鹽，或安息香酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽等有機酸之酸加成鹽等。 再者，本發明化合物有以水合物為代表之溶媒合物形 態、及酮-烯醇互變異構體形態，該溶媒合物及異構體也 包含在本發明之中。
本發明之噠嗪衍生物（1 )，可由例如以下所示之方法製 造0 502025 五、發明說明（10) R2
[式中，R5表示烧基，R1、R2、R3及A所示之意義與前述相 同]。 噠嗪衍生物（1)中，化合物（la)、（lb)、（lc)、（Id)、
第16頁 502025 五、發明說明（11) (1 e)之製法將被各別具體地說明。 (^)4, 5-二氫—2H-噠嗪-3 -酮衍生物（la ;通式（1)中，A為 單鍵’ R3為氫原子，χ為氧原子，第4與5位間之鍵結為 單鍵者）之製造： 將2芳基乙醯苯衍生物（2 )，與鹵代錯酸酯反應，得到 化合物（3)，藉由其與肼水合物反應，可得到4, 5_二氫 -2Η-噠嗪—3—酮衍生物（la)。 做為原料之2-芳基乙醯苯衍生物（2)，可由例如）公知之 方法（葯學雜誌，74，495-497(1954))製造。 化合物（2)與鹵代醋酸酯之反應可在溶媒中及於鹼存在 下進行。此處所使用之鹼例如為第三丁氧化鉀、二異丙胺 化鋰（LDA)等，溶媒例如為四氫秩喃等。反應於_2〇〜4〇 進行卜10小時，而較佳於_5〜25。〇進行2〜5小時。 再者所得到化合物（3)與肼水合物之反應可在溶媒中 進行L肼水合物之外，亦可使用無水肼。關於溶劑，可使 :乙醇、曱醇、正丙醇、異丙醇等低碳醇类員，以及四氫呋 :、1，4-二氧陸圜等。反應於5〇〜15〇。〇進行5〜5〇小時，較 佳於8 0〜1 〇 〇 C進行1 〇〜3 〇小時。 (2) 4，_5-二氫-2H-噠嗪-3—酮衍生物（ld ;通 第5位間為單鍵，而X為氧原子者）之製造： ）中弟，、 藉由化合物（3 )，在溶媒中及於醋酸鈉存 、 所示之化合物反應： 仕下’與下式 R3~A-NHNH2 · 2HC1 (式中，R3及A所示意義與前述著相同）， 件到第2位經取
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五、發明說明（12) 代之4，5 -一氫- 2H-嚏嗪-3 -酮衍生物（id)。 此處所使用之溶劑有甲醇、乙醇、正丙醇、里丙醇、二 曱基亞碾、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、丨，4_二氧陸圜 等，而以低碳醇或含水低碳醇為特佳。反應M4〇~i5(rc， 進行1〜80小時，較佳於504 20它進行5〜5〇小時。 (3) 2H-噠嗪-3-酮衍生物（lb ;通式（1)中，A為單鍵，r3 為氫原子，X為氧原子，第4與第5位間為雙鍵者）之製造： (i)由脫氫反應製造： 將化合物（la)在醋酸中與脫氫劑反應，可得到2H_ - 3 -酮衍生物（lb)。 關於脫氫劑，可使用2,3_二氯—5,6_二氰基_1>4_苯醌 (DDQ)等。關於溶媒，可使用醋璇。反應於3〇〜15〇。〇進行 5〜50小時，較佳於50〜12(rc進行1〇〜3〇小時。 (i i )由脫水反應製造： 將2-芳基乙醯苯衍生物（2)，與於酸性條件下及在酒石 酸中以過碘酸鈉作用所生成之乙醛酸，在鹼性條件下反 ί 基—4—氧基丁酸衍生物⑷，隨後將其在低碳 醇中與肼水合物反應，生成4,5—二氫-4-羥基-2Η—噠 酮衍生物（5)，將其在溶媒中，以對甲苯磺酸水合物為 媒進行脫水反應，可得到2Η-噠嗪-3-酮衍生物（ib)。 化合物（2)舆乙醛酸之反應中，除了將酒石酸以過碘 鈉作用而生成之乙醛酸以外，亦可使用市面所販售之乙' 酸水合物。乙醛酸生成時所能|用之酸有硫酸、鹽酸、= 酸等無機酸。關於化合物（2)與乙醛酸之反應所使用之^
502025 =可性鋼、可性钾等無機驗，节基三甲基銨氫氧化物 (—r^ton^B、）等有機鹼等。至於反應，乙醛酸之合成步驟， ^而σ為於15〜30 C進行20〜180分鐘，較佳於約〇〜25 °C ，行30 60刀鐘。與化合物（2)之反應，可在〇〜120 〇c進 行’而以在至溫進行丨〇〜2 5小時，繼而於7 〇進行〇 5〜2小 時”溶齊]，可使用乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇等 低碳醇類；以及四氯呋喃、丨，4_二氧陸圜等。化合物（4) 與肼水合物之反應，除肼水合物之外，亦可使用無水肼， 反應在50〜150°C進行5〜30小時，而以在8〇〜i〇(pc進行 10〜20小時為較佳。溶劑，可使用乙醇、曱醇、正丙醇、 異丙醇等低碳醇類，以及四氫呋喃、丨，4—二氧陸圜等。化 合物（5)之脫水反應，可使用對—曱苯磺酸水合物等作為觸 媒。溶媒則可使用曱苯、笨等。反應在5〇〜15〇。〇進行3〜5〇 小時，而以在80〜130 °C進行5〜30小時為較佳。 (4) 2H-噠嗪-3-酮衍生物（lc ;通式（1)中，χ為氧原子， 第4與第5位間為雙鍵者）之製造·· (i)來自化合物（1 b )之化合物（丨c)之製造： (a)藉由（lb)與i素或反應性酯類反應而製造·· 將化合物（lb)，於鹼存在下，與下式所示之化合物·
R3-A - Y (式中，R3及A所示意義與前述者相同，γ表示鹵素原子或 反應性酯化之0H基）’在溶媒中反應，可得到第2位經取代 之2H-噠嗪-3-呵衍生物（lc)。 該反應所使用之驗有奴酸钾、·碳酸鈉等無機驗類，以及
五、發明說明（14) 金^醇鹽等有機鹼類。溶媒，可使 :甲基亞碉、丙酮、丁 _等。反應在2。 時’而以在5〇~13(TC進行2,小時為較佳。C進仃卜20小 再者，第2位為六氫吡噔栌| 料六氫吡啶烷醇之氮原子加^呆σ (lc)，藉著將原 性酯之化合物，然後將其盥化二物 基被形成反應 護而製造。更，其可萨由、w】！(）反應’繼而脫去保 基六氫吡啶烷衍生物，“反烷基化，製造N-低碳烷 關於六氫吡啶烷醇之氮屑早 、 苄氧羰基、二甲基硫膦基等妒佳土蕻：第三丁氧羰基、 合物，可由六氯吼咬燒；’f t等基保護之： 得到。關於溶媒，可使—用四基。二下乳幾基氯化物反應而
等!^二二5=酿胺甲基亞楓、乙 進行卜⑽小以、較佳C進行5〜50小時m卜20°C 關反應性醋基，以甲苯磺醯氧基、甲績酿氧 ί，C等為較佳，其可藉由將具有此等基之化合 U等=之六譲烧醇，在卩比咬、三乙胺、三甲 ί;1下’與對甲苯續ι氣、甲烧樹、無水 I $駄#本％醯氯等反應而得到。關於溶媒，可使用吡 :曱：、乙醚、醋酸乙酯、二氣曱烷、氯仿、N，N- 丁 士土」胺、.二曱基亞楓等。反應於-15〜50°C進行1~50 小時’而以於-5〜3(TC進行卜10〜小時為較佳。C切 第20頁 502025 五、發明說明（15) 化合物（1 b)與N-經保護之六氫吡啶烷醇之反應性酯基衍 生物之反應，可在溶媒中及於鹼存在下進行。此處所使用 之鹼有碳酸鉀、碳酸鈉等無機鹼類，以及金屬醇鹽等有機 鹼類。關於溶媒，可使用N，N一二曱基曱醯胺、二甲基亞 楓、丙酮、丁 _等。反應於2〇〜15(rc進行卜⑽小時，而以 在5 0〜1 3 0 °C進行2〜1 〇小時為較佳。 六氫吡啶基之氮原子上保護基之脫保護，可藉在溶媒中 於酸觸媒存在下加熱而進行。此處所用之酸有鹽酸、硫 酸、磷酸等，亦可將此等酸以水稀釋。以2〜1〇 N之鹽酸為 較佳，而以4〜8 N之鹽酸為特佳。關於溶媒，可使用四氫 呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基曱醯胺等。反應 在40〜150 C進行0.5〜10小時，雨以在5〇〜130 °C進行2〜5 小時為較佳。 經脫保護之六氫吡啶烷基之N -低碳烷基化，可於鹼存在 下及在溶媒中，藉由低碳烷基硫酸、由代低碳烷基等進行 i反應而得到。此處所使用之鹼有碳酸鈉、碳酸鉀等。關於 溶媒，以使用丙酮、二曱基亞楓、N，N一二甲基曱醯胺、四 氫咲喃及此等溶媒之混合溶媒等為較佳。反應在別〜丨5〇 t 進行0· 5〜10小時，而以在50〜130 °C進行1〜5小時為較佳。 (b)經由第2位羥烷基體之製造： 第2位為N-六氫吡啶烷基、六氫吡[I井烷基或嗎啉代基之 化合物（lc)，可經由化合物（lb)與伸烷氯醇或碳酸伸烧酿 反應’以使第2位羥烧基體之羥基衍生為反應性酯類，然 後將其與各個對應之胺基反應系製造。 第21頁 502025 五、發明說明（16) 第2位羥烷基體之合成，舉例而言，可由公知之方法 (EUR. J. Med. Chem-Chim. Ther. , 1 979, 1 4 ( 1 ), 53-60·)，在鹼存在下，將化合物（lb)與伸烷氯醇反應， 或者將化合物（lb)與碳酸伸烷酯於存在或不存在四級銨鹽 觸媒下，在溶媒中加熱而反應。此處所使用之四級銨鹽有 碘化四乙基銨、溴化四乙基銨、碘化四正丁基銨、溴化四 正丁基銨等。關於溶媒，有N，N-二甲基甲醯胺、二曱基亞 碉、N-曱基吡咯酮等。反應在8〇〜1 80 °C進行0. 5〜1 0小 時，而以在1 2 0〜1 6 0它進行1〜5小時為較佳。 關於羥基之反應性酯基，以甲苯磺醯氧基、曱磺醯氧 基、苯續酿氧基等為較佳，其可藉由將具有此等基之化合 物’與經烷基體，在吡啶、三&胺、三甲基吡啶等鹼存在 了 與對曱笨磺醯氯、曱烷磺醯氯、無水甲磺酸、苯磺醯 氯等反應而得到。關於溶媒，可使用吡啶、四氫呋喃、乙 謎、醋酸乙醋、二氯甲烷、氯仿、N，N-二曱基甲醯胺、二 甲基亞楓等。反應在-15〜50 t進行卜50小時，而以在 - 5〜3 Q C進行1〜1 〇小時為較佳。 反j性酯類衍生物與胺類之反應，可將反應性酯類衍生 广在，媒中 或無 >谷媒而有過剩胺類存在下加熱，或在口比 Ϊ古=^基胺、U8—二氮雙環[5·4·0]十一烷—7—烯（DBU) ’fe，故酸鉀、碳酸鈉等無機驗存在下，進行盥 反溶媒者，除N，N—二甲基甲酿胺之外，尚;;使用 土 碉、吡啶、氣仿、二氯甲烷、曱苯、苯等。反應 在0〜15(3它進行1〜10小時，而α在50〜130 t進行1〜5小心
第22頁
時為較佳。 (c)經由第2位之羧烷基體而製造： 第2位為胺羰烧基之化合物〇c)可經由下法製造：將化 〇物（1 b )與鹵代烷基碳酸酯反應以得到第2位之烷基碳酸 酯衍生物後，將醋基加水分解成為烷基碳酸衍生物，再將 其製成反應性醯基衍生物後，使其與對應之胺類反應，或 者將碳酸衍生物與對應之胺類，藉由丨，3-二環己基碳化二 亞胺（DCC)等縮合劑縮合。 化合物（1 b )與鹵代烷基碳酸酯反應所使用之鹼，有碳酸 鉀、碳酸鈉等無機鹼，或Triton β等有機鹼。關於溶媒， 可使用Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二甲基亞碉、丙酮、甲基乙基 酮等。反應在20〜150°C進行卜30-小時，而以在50〜12(TC進 行2〜2 0小時為較佳。 酯基之加水反應，可將酯類體在苛性鈉、苛性鉀等鹼存 在下，依照一般之方法進行。 關於^反S文之反應性衍生物，有驢基鹵化物、混合酸酐 等，醯基鹵化物者，可藉由草醯氯、亞硫醯氯、亞硫醯溴 等製造，混合酸酐則可藉由無水醋酸、無水三曱基乙酸、 無水甲磺酸、對曱苯磺醯氯等合成。 此等反應性i旨類衍生物與胺類之反應，可將反應性酯類 衍生物在溶媒中，或無溶媒而與過剩之胺類反應，或在吼 啶、三乙基胺、DBU等有機胺以及碳酸鉀、碳酸鈉等無機 鹼存在下，進行.與胺之反應。關於溶媒，可使用四氫陕 喃、N，N-二曱基曱醯胺、二曱墓亞楓、吡啶、氯仿、二
JUZUZJ 五、發明說明（18) 進行1〜1 0小時，而 以 甲烧、甲笨、笨等。反應在0〜150 在5 0〜1 3 0 °C進行1〜5小時為較佳。 (d)藉由其他方法製造： 係之Λ生物(lc)中，為胺苯基之衍生物， 苯基之化合物之确基還原而得 :合： n—低碳燒化’可製造N-低碳烧胺苯基 硝基之還原，可在醋酸酯、 石卢武私P為炎紐# 乙醇等惰性溶媒中，以鈀- 反或拉尼鎳為觸媒，藉由加氫而進行。 更且，於鹼存在下及在溶嫫申 酸、南冲柄妙卜甘你 媒中經由其與低碳烷基硫 a夂、®代低妷烷基等之反應，可- A： Jr； ^ ^ τι ^ 進行N -低碳烧化，並從所 Λ基)體之混合，中，將各個單離出來。 應中所用之驗有後酸氣納、碳酸鉀、吼 -甲；ΐ溶媒’以丙_、二甲基亞楓、u- 一甲暴甲醯胺、四氫口去喊；5 ,卜μ堃、〜 佔f _ 士…η 寺溶媒之混合溶媒等為較 佳。反應在20〜150 °C進行5〜1〇小眩 1〜5小時為較佳。的10小時，而以在5。〜13。。。進行 (ii)由化合物（Id)製造化合物Qc) · 以化合物（1 d)為原料，用你#人& ,、 .，a n ^ ^ ^21 用攸化.合物（la)製造化合物（lb) 之相同方法，可製造化合物（lc)。 (i i i)化合物（1 c)中R1或R2兔供山 之f造· 為低蛱烷基亞磺醯苯基之化合物 化合物叫中，nR2為低魏基μ㈣基之衍生 物，可精由將化合物（lc)中，R「或R2為低碳烧基硫苯基之
3UZUZJ 五、發明說明（19) 而製造 衍生物選擇性氧化 jo選等擇二氧化’可使用間'氣過安息香酸、過氧化氫(雙氧 ~1◦小時，而以在-1〇 ::該反應在~30〜3(rc進行101 於溶媒，可使用二氯甲/進/30/鐘〜1小時為較#。 (iv)化合物（1C)中!^或凡、虱仿專。 製造： 為低碳烷基磺醯苯基之化合物之 乂匕3士）"1或R2為低碳烧基續醒苯基之衍生物，< 22合物（1〇情或於為低碳烧基硫 衍生物氧 化而製造。 ，化反應，可使用四氧化鐵-過碘酸鈉、間-氯過安息香 酸等做為氧化劑而進行，反應在-30〜50。。進行卜24小時’ 使用丙 關於溶媒，巧" 而以在0〜2(TC進行5〜1〇小時為較佳 酮水-氯仿等 (5) 2H-噠嗪-3-硫酮衍生物（u ;通式（1)中’χ為硫原 子，第4與第5位間為雙鍵者）之製造： 將2H-噠嗪-3-酮衍生物在溶媒，藉由Uwess〇n，s試藥 (2, 4 -貳（4-曱氧苯基）-1，3 -二硫雜一2, 4 -二磷乙烷_2, 4-二 硫化物）進行硫酮化，可得到2}1—噠嗪_3—硫酮衍生物 (le)。 所使用之Lawesson，s試藥，對2H-噠嗪一3_酮衍生物為 0.5〜3當1，而以1〜1.5當量為較佳。反應在3〇〜15〇〇c進行 1〜1 0小時，而以在5 0〜1 0 0 X：進行2〜8小時為較佳。再者使 用之溶媒有曱苯、二曱苯等。〜
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前述各反應所得到之中間體及目標化合物 :學合成常用之精製法’例如過濾、萃取、軾：有機 :縮、再結晶、各種層析法等，，以單離與精製。、 :間體中，可無需特別精製而直接供應下—反者’ 有得到反應溶媒、再結晶溶媒等溶 ：者’ 是水合物。 合螺口物’尤其 所得到 白素-1 起之疾 骨質疏 濕症、 心臟疾 島素依 、白血 生之抑 明之醫 效成分 囊、顆 射劑、 、點鼻 醫藥組 於載體 面活十生 香料、 如此 異之間 進所引 疾病、 你文為風 血性 炎、胰 默氏症 β A 本發 t要有 劑、膠 脈内注 點眼劑 劑型之 ^。關 劑、界 味劑、 奉發明之噠嗪衍生物（1)或其鹽類，且 谷產生抑制作用，可做為間白素μ石、\優 j(例如免疫性疾病、發炎性疾病、缺二生充 症、敗血症等）之預防及治療劑，特 免疫不全症候群、關節炎、發炎性大腸 病、缺血性腦障礙-、缺血性腎炎 Χ、 , 人 缺血性肝 存性糖尿病、動脈硬化、巴金森症、阿^洛 病專預防及治療劑之醫藥，或做為' 制劑。 〜θ素 藥，為以前述噠嗪衍生物（1)或其鹽類做為 者，而其投與形態，舉例而言，可藉由鍵… 粒劑、散劑、糖漿劑等經口投與藉由靜 肌内注射劑、栓劑、吸入劑、繞皮吸收^ 劑等非經口途徑投與。為適合調製成該I種 合物，該有效成分可用藥學上容許之^體配 者，可將賦型劑、粘合劑、增量劑、崩散 劑，、光澤劑、分散劑、缓衝劑、保存劑、調 被膜劑、載體、#釋劑等加以適當組I而使
502025 五、發明說明（21) 用。 本發明醫藥之投與Ϊ，雖因年齡、體重、症狀、投與劑 型及投與次數而異’但成人每日劑量通常為〇 〇1〜1〇〇〇毫 克’可1次或分為數次經口投與或非經口投與。 實例 以下，舉出貫例進一步說明本發明，然而本發明並不為 此等實例所限定。 製·造例1 (03, 4-貳（4_甲氧笨基）—2一羥基一4 —氧基丁酸之製造： 在過峨酸納11.1公克（52·〇毫莫耳）之水（65毫升）溶液 中，冰水冷卻下，將濃硫酸丨· 12毫升在攪拌下以少量均勻 地滴下後，在室溫下將回收酒石_酸7· 81公克（52· 〇毫莫耳） 之，(^18毫升）溶液加入，攪拌5〇分鐘。在此反應液中、，加 入氫氧化鈉水溶液與2-（4-曱氧苯基）一4,-甲氧乙醯苯 13.32公克（52.0毫莫耳）之乙醇（16〇毫升）懸浮液，在4〇它 攪拌5小時及室溫攪拌17小時後，再在7〇它反應1小時。冷 卻後，將乙醇德去’殘留液用醋酸乙酯洗淨後，用鹽酸使 =酸性化，再用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和食^水洗 淨後’以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去，得到褐色$狀物 之標題化合物1 6 · 11公克（9 3 · 8 % )。 (2)^一家（4-曱氧苯基）一4, 5一二氫一4一羥基—2H—噠嗦一3一酮 之製造： 在3,4-家（4-甲氧苯基）—2-羥基-4-氧基丁酸1611公克 (48.8毫莫耳）之乙醇（24〇毫升）—溶液中，加入氫化肼24毫
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升（4 9 · 4 jfe莫耳）’在1 〇 〇艺浴溫回流加熱1 &小時。將乙醇 餘去’得到褐色油狀物之標題化合物15. 82公克（99. 4%)。 lH-NMR (CDC13) ^ ： 3·75(3Η， s) ’3·78(3Η， s) ，4·02(1Η， brs)， 4·25(1Η，d) ’4·44(1Η，d，J-3·91 Hz)，6·81(2Η，d， J = 9.04 Hz) ’6·82(2Η，d，】 = 8·79 Hz)，7·10(2Η，d， J=8·54 HZ) ’7·58(2Η， d， J=9.04 Hz) ，9·03(1Η， s)。 (3)5, 6-貳（4-曱氧苯基）— 2H—噠嗪一3_酮之製造： 在5,6武（4甲氧笨基）一4，5 一二氫-4-#呈基-2H-建嗪一 3-調15· 82公克（48· 5毫莫耳）之苯（3〇〇毫升）溶液中，加入對 甲苯磺酸「水合物182公克（9· 6毫莫耳），裝上丁 士塔克 回流裝置進行5小時加熱回流後―，更進一步追加對甲笨磺 酸一水合物0 · 5 0公克，加熱回流1 8小時。將苯餾去，殘渣 用醋酸乙酯（500毫升）萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水 溶液洗淨後，再用飽和食鹽水洗淨，及以無水硫酸鈉乾 燥。將水層合併更進而用氣仿（2〇〇毫升x3)萃取，將有機 層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將錯酸乙醋 萃取液與氯仿萃取液之溶媒餾去，所得到殘渣以矽膠管柱 層析法（矽膠·· 50公克，氣仿/曱醇（50/1))分離精製，將 溶出液在減壓下乾固，所得到結晶以乙醇加溫溶解及再:冷 卻後，加入乙醚，並於室溫中放置。濾取析出之結晶，^ 60 °C減壓下乾燥，得到淡橙色結晶之標題化合物7.以八 (52·4%) 。 ， a 兄 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己嬈）
502025 五、發明說明（23) 熔點：240.5-242.5 °C UMR (CDC13)占： 3·79(3Η，s)，3·81(3Η，s)，6·78(2Η，d，J = 9.03 Hz) ，6·82(2Η，d，J = 9.03 Hz)，6.93(1H，s)，7·06(2Η，d， J = 9· 0 3 Hz)，7· 13(2H，d，J = 9· 0 4 Hz)，11·42(1H，s)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 665，1 607，1510，1301，1 256，1 027， 838 〇 製造例2
4 -（4-曱氧苯基）-4 -氧基-3 -（4-吡啶基）丁酸甲酯之製造： 在鼠之氣圍氣下’將2 -（4 - D比咬基）- 4’ -曱氧乙酿苯（J· Am. Chem. Soc. , 1 990, 1 1 2, 2 1 6 3-3 1 68: Dimitrios
Stef anidis and John W. Bunt irng ) 9. 6 公克（4 2 · 3 毫莫耳） 懸浮於四氫呋喃（2 0 0毫升）中，在冰冷卻下將二異丙基胺 化鐘（2.0M溶液）25毫升（50.0毫莫耳）滴下，在同溫度攪拌 30分鐘。繼而將溴代醋酸甲酯6.0毫升（63.4毫莫耳）滴 下，在冰冷下攪拌1小時，再在室溫下攪拌2小時。將反應 液以曱苯稀釋，用2 N鹽酸、水、飽和食鹽水依順序洗淨 後，用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去，所得到殘渣以矽膠 管柱層析法（矽膠：100公克，己烷/醋酸乙酯（1/2))分離 精製，得到茶褐色油狀物之標題化合物1〇. 63公克 (84·1%) 〇 ' lH-NMR (CDC13) ^ ：
第29頁 502025 五、發明說明（24) 5.04 (1H, dd, J = 5.37, 9-.28 Hz) 56.88(2H, d, J = 9.〇3 Hz)，7·23(2Η, d，J = 6.10 Hz)，7·93(2Η, d, >9· 03 Hz)，8· 52(2H，d，J = 6· 10 Hz)。 iR(薄膜knr1 :1763，1674, 1600, 1512, 1418 ,1263， 1170。 製造例3 (1) 2-（4-氯笨基）-4’-(曱硫基）-乙酸笨之製造： 將對氯苯醋酸17.06公克（0.1莫耳）、茴香硫醚24 84公 克（〇 · 2莫耳）及聚磷酸6 7 · 5 9公克（0 · 2莫耳）之混合物在 1 〇 〇 °C加熱7小時。在已固化之沉積體中加入水，將不溶 於水之白色固體過濾，並以正己烧洗淨。將此固體在乙 醇、醋酸乙酯之混合溶媒中再結晶，得到標題化合物 21· 24公克（76. 7%)。再將母液以矽膠管柱層析法（醋酸乙 酉旨）分離精製後，以醋酸乙酯再結晶，得到標題化合物 2· 86 公克（1〇· 4%)。 口 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯）
熔點：161. 1-162. 1 °C iH-NMR (CDC13) 5 : 2·51(3H，s)，4. 21(2H，s)，7· 19 (2H，d， J = 8.55 Hz)，7·26(2Η，d，1 = 8.91 Hz)，7·29(2Η，d， J=8.55 Hz) ， 7.89(2H， d， J=8. 91 Hz)。 (2) 3 -（4-氣苯基）—4 一 [4 — (曱硫基）苯基]-4 -氧基丁酸乙酯 之製造： 將2-（4~氯苯基）一4’-（曱硫基）-乙醯苯34.98公克（126.4
第30頁 502025 五、發明說明（25) 耄莫耳）之四氫陕喃（3 5 〇毫升）懸浮液以冰水冷卻，在氮氛 圍氣下加入第三丁氧化鉀17·〇1公克（151·6毫莫耳），在同 溫度攪拌1 〇分鐘。其次將漠化醋酸乙酯2 5 · 3 3公克 051· 7毫莫耳）用1〇分鐘時間滴下，在同溫度攪拌3〇分 鐘。將反應液注入350毫升之甲苯後，加入冰水35〇毫升萃 取，分離取出有機層。水層更進而以甲苯100毫升萃取， 將有機層合併後用飽和食鹽水3 0 0毫升洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥後，將溶媒餾去，得到黃色油狀物之標題化合物 45· 54公克（定量地）。 lH-NMR (CDC13) ^ : 1·19(3Η，t，J = 7.1 Ηζ)，2·47(3Η，s)，2·70(1Η，dd， J = 5.4，16.9 Hz)，3·31(1Η，dd，】 = 9·4，16.9 Hz)， 4·09(2Η，q，J = 7.1 Hz)，5·01(1Η，dd，J = 5.4， 9.4 Hz)，7·16-7·28(6Η，m)，7.86(2H，d，J:8.7 Hz)。 IR(薄膜knr1 :1738，1733，1683，1590，1252，1233， 1178 ， 1094 ， 820 。 製造例4 3 -（4-氯苯基）-4-[4-（甲硫基）本基]氧基丁酸甲酯之製 造 * 以2-(4-氯苯基）-4’ -（甲硫基）-乙醯笨為原料，用與製 造例2同樣之方法處理，得到淡黃色油狀物之標題化合 物，產率95· 8%。 iH-NMR (CDC13) ,δ ： 2· 56(3H，s)，2· 61(1H，dd, J = 5· 37，16· 9 7 Hz)，
第31頁 502025 五、發明說明（26) 3.24(1H， dd， J=9.28， 16·97 Ηζ) ，3·55(3Η， s)， 4·94(1Η，dd，J = 5.37，9·28 Hz)，7·10(2Η，d， J = 8.55 Hz)，7·12-7·20(4Η，m)，7·77(2Η，d， J=8·84 Hz)。 IR(薄膜 jcnr1 :1736，1675，1590，1490，1437，1403， 1252 ， 1234 ， 1173 ， 1094 。 製造例5 3 -（4-氟苯基）-4 - [4-(甲硫基）苯基]一 4一氧基丁酸曱酯之製 造：. 以2-(4-氟笨基）-4’-(甲硫基）_乙醯笨為原料，用盥製 造例2同樣之方法處理，得到淡黃色油狀物之標題化;^ 物，產率86· 5%。 — iH-NMR (CDC13) (5 : 2-；5(3H> S)，2·7〇(1Η> cid, J-5.31, 16.91 Hz) > 风 4。，16.9"Ζ)，3·63(3Η，s),) 5.04(1H, dd, J=5.11, 9.40 Hz) ， 6 96(2H t J二8.67 Hz)，7·18(2Η，d，j · C H，^ J^5.25, 8. 67 Hz) > 7.86(2H h Z) ’ 7·25(2H， dd， 製造例6 W，d，J = 8.79 Hz)。 ⑴基—4,—(曱硫基)〜乙醯笨之製造·· 在二氯乙烷25毫升中加入 ι衣把 後，於冰冷卻下加入笨乙醯二、呂5.61公克（42·1亳莫耳） 香硫醚6· 03公克（48· 5毫莫耳^ · 〇〇公克（32· 3毫莫耳）及茴 在反應液中加入冰水後用&二然後在室溫攪拌2 0小時。 氣方萃取，水洗後用無水硫酸鈉
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3UZUZD
乾燥。將溶媒餾去，殘渣在正己 再結晶，#到無色稜柱型結晶匕後，從乙醇中 (73.6%)。更且將再結晶母液藉丁/物5. 77公克 乙醋（20/1))分離精製後，得到 斤法（己烷/醋酸 又 付巧铩過化合物0 5 7公杳 (7· 3%)。 A 見 'H-NMR (CDC13) (5 ： s) ’ 7· 20-7·36(7H， m) 1334 ’ 1221 ， logo ， 992
2·50(3H， s) ， 4·23(2H， 7· 92(2H， d， J=8·8 Hz)。 IR(KBr)cm-1 ·· 1682，1587， 815 ， 706 。 (2) 4-[4-（曱硫基）笨基]一4一氧其 # +丞」4虱暴—3-本丁酸甲酯之製造： 以本土 甲硫基）一乙醯苯為原料，用與製造例2同 樣之方法處理，得到標題化合物，產率86. 5%。 無色棱柱型結晶（醋酸乙酯—己烧） 熔點：82· 4-83. 0 °C UMR (CDC13) 5 :
2·46(3Η，s)，2·7〇(ΐΗ，dd，J = 4.95，16·91 Hz)， 3·36(1Η， dd， J-9.65， 16.91 Hz) ，3·65(3Η， s)， 5.03(1H，dd，J = 4.45，9.65 Hz)，7·18(2Η, d， J:8.55 Hz)，7.20〜7.30(5H，m)，7.88(2H，d， J:8·55 Hz) 。 ? IR(KBr)cm_1 : 1 740，1680，1 5 9 0，1 404，1 235，1 200， 1175 ， 1094 。 製造例7 -
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3 -氟-4’ -甲氧-2-(4-甲氧苯基）乙醯笨之製造·· 在4-甲氧苯基醋酸3· 32公克（19· 98毫莫之苯（3〇毫 升）溶液中，加入亞硫醯氯3· 57公克，加熱回流3小時 後，將溶媒在減壓下餾去，在殘渣中加甲 與2-謝欧i。公克，在冰冷卻下再加= 升 a克，攪拌30分鐘後，在室溫攪拌2小時。在反應液加冰 水後用一氯甲烧萃取，用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓餘 去，殘渣以矽膠管柱層析法分離精製後，從醋酸乙醋-己" 燒中再結晶’得到無色稜柱型結晶之標題化合物2 · 2 7公 克(49· 6%)。 “
熔點：141. 7-142· 7 °C 質譜（m/z) : 274 (M+) — [h-nmr (CDC13) 5 ： 3,78(3H， s) ，3·94(3Η， s) ，41·5(2Η， s) ，6·86(2Η， d’ J=8.7 Hz) ，6·98(1Η, dd， J二8·5 Hz ，J=8.5 Hz)， 7·17(2Η，d，J二8.7 Hz)，7·73(1Η, dd，J = 12.0 Hz， J = 2.2 Hz)，7.79(1H, ddd，J = 8.5 Hz，J二2.2 Hz， J=l·0 Hz) 〇
IR(KBr)cm_l ·· 1681，1613，1516，1 436，1 286，1254 1223 ， 1177 ， 1132 ， 1034 ， 1014 ， 889 ， 809 ， 787 。 製造例8 3-（3-氟-4-曱氧苯基）-4-(4-甲氧苯基）-4-氧基丁酸乙酯 之製造： .. (1) 2-(3-氟-4-甲氧苯基）-4’1曱氧乙醯苯之製造：
mM
I mm
第34頁 502025 五、發明說明（29) 以3-氟-4-曱氧苯基醋酸與茴香醚為原料，用與製造例7 同樣之方法處理，得到標題化合物，產率5 7. 〇 %。 無色針狀結晶（醋酸乙酯〜己烧） 熔點：117. 0-117. 7 °C 質譜（m/z) : 274 (M+) -NMR (CDC13) 5 : 3·82(3Η，s)，3.83(3H，s)，4·13(2Η，s)，6·85-7· 01 (5Η，m)，7· 96(2Η，d, J = 9· 〇 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 682，1 60 0，1 524，1 278，1 263，1214， 1178 ， 1127 ， 1025 ° (2) 3-（3-氟-4-曱氧苯基）-4-（4-甲氧苯基）-4-氧基丁酸 乙酯之製造： - 以2 -（3-氣-4-曱氧苯基4 -曱氧乙酿笨為原料，用與 製造例2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率§ 5 5 %。 黃色油狀物 UMR (CDC13) ά : 1·14(3Η， t， J=7.1 Hz) ，2·71(1Η， dd， Hz J:5.1 Hz)，3·33(1Η，dd，J二 16·3 Hz，J = 9.5 Hz)， 3·695(3Η， s) ，3·703(3Η， s) ，4·〇6(2Η， q， J = 7.1 Hz)，5·07(1Η，dd，>9.5 Hz，J = 5.1 Hz)， 6.77-6. 91(3H，m)，7·03(1Η，d，J:8.3 Hz)，7·1〇(1Η， dd， J=12.0 Hz， J=2.0 Hz) ，7·99(2Η， d， j=88 Hz)。 製造例9 3，4-貳（3-氟-4-甲氧苯基）-4-氧基丁酸乙酯之製造：
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502025 五、發明說明（30) (1) 3’ -氟-2-(3-氟-4-甲氧苯基）- 4’ -甲氧乙醯苯之製 造： 以3-氟-4-甲氧笨基醋酸與2-氟茴香醚為原料，用與製 造例7同樣之方法處理，得到標題化合物，產率77. 5%。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 5 0 . 6 - 1 5 1 · 7 °C 質譜（m/z) : 2 92 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 · 3. 87(3H, s)，3·95(3Η, s)，4·14(2Η，s)，6. 88-7·03(4Η， m) ，7·73(1Η， dd， J=12.0 Hz ，J=2.2 Hz)， 7·78(1Η， ddd， J=8.5 Hz ，J=2:2 Hz ，J=1.0 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 677，1613，152^，1 436，1 282，1 265， 1224 ， 1180 ， 1124 ° (2) 3, 4-貳（3-氟-4-曱氧苯基）-4-氧基丁酸乙酯之製造： 以3’-氟-2- (3-氟-4-甲氧苯基）-4’ -甲氧乙酸苯為原 料，用與製造例2同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率62.3% 。 黃色油狀物 質譜（m/z) : 378 (M+) iH-NMR (CDC13) 5 : 1. 18C3H, t, J二7.1 Hz) ^ 2. 69(1H, dd, J = 17. 0 Hz， J = 5· 1 Hz)，3· 30(1H，dd，J = 17· 0 Hz，J = 9· 5 Hz)， 3.8K3H，s)，3·89(3Η，s)，4.09(2H，q, 1 = 1. 1 Hz)， 4.94(1H，dd， J = 9.5 Hz， J二5·ί Hz)，6.88(1H， dd，
502025 五、發明說明（31) J=8.5 Hz, J=8.5 Hz) »6.93(1H, dd, J=8.5 Hz, J=8.5 Hz) ，6·96-7·〇6 (2H, m) ，7·70 (1H， dd， J=12.0 Hz, J=2.0 Hz) ，7·77(1Η， d， J=8.5 Hz)。 HRMS 計算值：C2gH2qF2〇5 : 378. 1 2785。實測值： 378.12759。 實例1 5-（4-氯苯基）-6-[4-（曱硫基）苯基]-4,5-二氫-211-噠嗪 - 3-酮之製造： 在3-(4-氯苯基）-4-[4-(甲硫基）苯基]-4 -氧基丁酸乙酯 42.54公克（117.2毫莫耳）之乙醇（85毫升）溶液中，加入氫 化肼1 0 · 5 6公克（2 1 0 · 9毫莫耳），在1 0 0 °C浴溫進行1 5小時 加熱回流。反應液中加入4N氳氧·化鈉水溶液40毫升，以冰 水冷卻後，將所析出之結晶過濾，再用水洗（3 X 1 0 0毫升） 後，風乾，更進而減壓乾燥（1 0 0 °C，2小時），得到淡黃色 結晶性粉末之標題化合物31.49公克（81.2%)。 熔點：1 7 0 · 5 - 1 7 2 · 8 °C 實例2 4，5-二氫-5-（4-默苯基）-6 - [4-（甲硫基）笨基]—2H-噠嗓 〜3~酮之製造： 以3-(4-氣苯基）-4-[(4-甲硫基）苯基]〜4一氧基丁酸曱酯 為原料’與實例1同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率 3 3 · 1 %。 口 lH-NMR (CDC13) ^ ： 2.47(3H，s) ’2.77ΠΗ，d，5二 17.01 ΗΖ)，2 9 9 ( 1 Η，
502025 五、發明說明（32) dd, jm，17.01 Ηζ)，4·41(1Η，d，1 = 7·73 HZ)， 7·00(2Η， t， J=8.67 Hz) ，7·12〜7·29(4Η， π〇 ，7·59(2Η， d， J=8. 55 Ηζ)。 實例3 4，5-二氫- 6-（4-甲氧本基）5 (4〜D比淀基）一2Η〜嘍嗪一3-酮 之製造： 將4-（4-甲氧苯基）一4一氧基吡啶基）丁駿甲酯 10·63公克（35.6毫莫耳）在乙醇（200毫升）中溶解，將氫化 肼1· 77公克（35· 26毫莫耳）加入’加熱回流17小時。將反 應液減壓濃縮，所得到之殘渣以矽膠管柱層析法（石夕膠： 1〇〇公克’氯仿/甲醇（10/1))分離精製後，從乙醇-己炫中 再結晶，得到淡黃色結晶性粉来·之標題化合物5. 9 2公克 (59·3%)。 熔點：1 0 0 · 1 - 1 0 2 · 3 °C 4-NMR (CDC13) (5 : 2 · 8 0 (1 Η，d d，J = 1 · 71，1 7 · 0 9 Η z )，3 · 0 4 (1 Η，d d， J = 7.81，17·09 Ηζ)，3·82(3Η，s)，4·46(1Η，dd，
J = 1.71，7.81 Hz)，6·89(2Η，d，J = 9.03 Hz)， 7·15(2Η， d， J=6.10 Hz) ，7·62(2ΗΗ， d， J=9.03 Hz)， 8·56(2Η， d, J=6'10 Hz) ，8·68(1Η， brs)。 IRUBrOcm] : 1 679，1611，1 5 97，1515，1 35 5，1 330， 1 2 5 9 ，11 6 7。 實例4 ^ 6-(3, 4 -二甲氧笨基）-5 -（4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3 -酮之製
第38頁 502025 五、發明説明（33) 造： 以2 -（4曱乳本基）〜3’，4 -甲氧乙醢苯為起始原料，用 與製造例1同樣之方法處理後，從醋酸乙酯〜已烷中再結 晶，得到淡橙色結晶之標題化合物，產率2 9 %。 iH-NMR (CDC13) : 3.66(3H， s)，3.8l(3H， s)，3.87(3H， s)，67〇(1H， d, J=1.65 Hz) ， 6·75(1H， d， J=8·24 Hz) ， 6·79(1H， dd, J=1.65, 8.25 Hz) »6.94 (2H, d, J=8.91 Hz) » 7·〇7(2H, d, J=8·90 Hz)。 實例5 6-(4-曱氧苯基）- 5-苯基-2H-噠嗪-3 -酮之製造： 以 2-苯基-4’ -甲氧乙醯苯（j· —Med. Chem.， 1 982， 25， 1070-1077; Martin R. Schneider, Erwin von Angerer, Helmut Schonenberger, Ralf Th Michel, and H. F.
Fortmeyer)為起始原料，與製造例i同樣之方法處理後， 得到無色結晶之標題化合物，產率5 6 . 1 %。 lH-NMR (CDC13) 5 ： 1·57- 1·69(1Η，br)，3·78(3Η，s)，6·76(2Η，d， J=8.79 Hz) ，6·97(1Η， s) ，7·07-7·18(4Η， m) ，7·24- 7·40(3Η， m)。 實例δ 5-(4-氣苯基）-6-(4-甲氧笨基）- 2Η -噠嗪-3 -酮之製造： 以2-(4 -氯苯基）-4’-曱氧乙醯笨為起始原料，用與製造 例1同樣之方法處理後，得到淡&褐色結晶之標題化合物，
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五、發明說明（34) 產率1 1 %。 π-NMR (CDC13) 5 : 3·80(3Η， s) ，6·79(2Η, d， J=8.90 Ηζ) ，6·95(1Η s) ，7·07(2Η， d， J=8.90 Hz) ，7·1〇(2Η， d， J=8.91 Hz) ’7.29 (2H, d， J=8.58 Hz) ，11·73(1η， br ) o 實例7 5-（4-氯苯基）〜6一 [4一（甲硫基）苯基]-2H-噠嗪-3— _之製 造： $
將5-(4-氯笨基）一4, 5-二氫-6 -[4-(曱硫基）笨基]n哮 嗪-3-酮31. 49公克（95· 2毫莫耳）之醋酸（160毫升）溶液在 7 0 °C加熱攪拌，將溴1 5 · 2 1公克（9 5 · 2毫莫耳）之醋酸（6 〇毫 升）溶液以2 0分鐘時間滴下後，更進而持續加熱攪拌3 〇分 鐘。將反應液以冰水冷卻，慢慢接續加入1 〇 %亞硫酸氫鈉 水溶液（50毫升）及水（1· 1公升），將所析出之結晶過濾、 水洗後，風乾，得到淡褐色結晶性粉末33. 88公克。將其 懸洋於醋酸乙酯1 2 〇毫升中，在9 〇回流加熱3 〇分鐘後，
加入己烷1 20毫升並以冰水冷卻，所析出之結晶過濾後風 乾，得到淡褐色結晶性粉末之標題化合物29· 84公克 無色針狀結晶（氯仿—己燒） 熔點·· 2 0 1. 7 - 2 0 3 _ 了 t Η-NMR (CDC13) / : 7. 05-7. 16(6H, m) 2·47(3H，s)，6. 95(1H，s)
第40頁 502025 五、發明說明（35) 7·27(2Η， d， J=7.3 Hz) ，11·40(1Η， brs)。 IRCKBiOcnT1 ·· 1 656，1 584，1 490，1 282，1 092。 實例8 6-(4-甲氧苯基）-5-(4 -D比啶基）-2H -哮嗪一 3 -酮之製造： 將4, 5-二氫-6-（4-曱氧苯基）-5-（4 -吡啶基）一 2H -噠嗪 - 3 -酮5.4公克（19.2毫莫耳）溶解在醋酸（180毫升）中，然 後加入2，3 - 一氯U —二乱基— I，4-苯醒5. 0公克（22. 0毫莫 耳），反應體系内以氬氣置換，在70 °C攪拌18小時。將反 應液減壓？辰縮所付到之殘 >查以碎膠營柱層析法（碎膠：1 〇 〇 公克，氯仿/甲醇（10/1)〜氯仿/曱醇（含有氨） (2 0 / 1))分離精製後，再度以石夕膠管柱層析法（矽膠：2 〇 〇 公克，氯仿/甲醇（含有10%(W/W>氨）（20/1))進行分離精 製，所得到之粗結晶從氯仿-醋酸乙酯—乙醚中再結晶，得 到淡黃色結晶之標題化合物4 · 6 1公克（8 6. 0 % )。 熔點：2 3 6 · 0 - 2 3 7 · 6 °C iH-NMR (CDC13) ά ·· 3·80(3Η，s)，6·78(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7·03(1Η， s) ，7·08(2Η， d， J=6.10 Hz) ，7·09(2Η， d， J=8.79 Hz) ，8·60(2Η， d， J=6.1〇 Hz)。 IRaBrOcnr1 : 3236，1672，1 6 0 5，1515，1 254，1176。 實例9 5-（4-氟苯基）-6-[4-(曱硫基）苯基]一211-噠嗪-3-酮之製 造： 以4, 5 -二氫-5-(4 -氟苯基）-6 - [4-（曱硫基）苯基]-2H-噠
502025 五、發明說明（36) 嗪-3-酮為原料，用與實例8同樣之方法處理，得到標題化 合物，產率9 2 . 6 %。 淡黃色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：197· 4-198. 2 °C Mass (m/e) :312 (M+) 〇 UMR (CDC13) (5 ·· 2·47(3H， s) ， 6·96(2H， s) ， 7· 02(2H， t， J=8·59 Hz) ， 7·07-7·13(6H， m)。
IRUBiOcnr1 ·· 3122，1 660，1 597，1511，1 225，1171， 1026 ， 852 ， 818 ， 759 ， 699 。 實例10 4, 5 -二氫一5 —苯基一6- [4-（甲硫基）笨基]一2H-噠嗪一3_酮之 製造： 以4-[4-（甲硫基）苯基]-4-氧基〜# a 、 料，用與實例1同樣之方法處理，得土 丁 g义甲S曰為原 4 7.5%。 U標題化合物，產$ 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 溶點：212U13. 8 1H一NMR (CDC13) 5 :
2· 47(3H，s)，2· 81(1H，d，Jq · 6 3·01(1Η, dd，J = 7.88，16.97 Hz)，4’ 16·97 Hz) ’ J=1·65， 7·88 Hz) ， 7·14-7·43(7H ·45(1Η， dd， J二8.79 Hz) 。 ， m) ， 7·61(2Η， d 貝
502025 五、發明說明（37) 6-[4-(甲硫基）苯基]-5-苯基_2H_噠嗪_3__之.. 以4,5-二氫-6-[4-(甲硫基）苯基]_5_苯基_2h一 酮為原料，用與實例8同樣之方法處自， 二 物，產率為95. 7%。 ” 4 σ 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：1 85. 8- 1 86. 1 °C 1-NMR(CDC13)5: m
2·45(3Η，s)，7·04(1Η，s)，7·05-7.17(6H 7· 27-7· 40(3H，m)。 894 IIKKBiOcnr1 ·· 1 656，1 588，1 574，1491，1020 827 ， 774 ， 755 ， 701 。 實例1 2 — 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2-(4-氯桂皮基）— 2H-噠嗪—3—酮之製 造：
在5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮80 2毫克（2· 4毫莫 =)與碳酸鉀6 63毫克（4· 8毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（8 耄升）之懸浮溶液中，加入4-氯化桂皮基氯898毫克（4· 8毫 莫耳）’在7 0 C攪拌6小時。將反應液加水5 〇毫升後用醋酸 乙醋萃取，有機層依順序用水、飽和食鹽水洗淨後，以無 f硫酸納乾燥。將溶媒餾去，所得到橙色油狀物1 · 73公克 藉由石夕膠管柱層析法（矽膠：40公克，己烷/醋酸乙酯 (1 / 1))分離精製，得到淡黃色結晶粉末1 · 2 2公克。將其從 氣仿-乙-己稼中再結晶，得到淡黃色稜柱型結晶之標題 化合物1. 09公克（91· 3%)(於70 t及減壓下乾燥3小時）。
第43頁 502025 五、發明說明（38) 熔點：155. 0-156. 7 °C ^-NMR (CDC13) (5 ： 3·78(3Η，s)，3·80(3Η，s)，5·01(2Η，dd， J = 1.22，6·59 Hz)，6·45(1Η，dt，J = 15.87，6·59 Hz)， 6·69(1Η， d， J=15.87 Hz) ，6·79(2Η， d， J=8.79 Hz)， 6·81(2Η，d，J = 8.78 Hz)，6·91(1Η，s)，7·04(2Η，d， J = 8.78 Hz)，7.13(2H，d，J = 8.79 Hz)，7·26(2Η，d， J=8.54 Hz) ，7·33(1Η， d， J=8.79 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 665，1 60 9，1513，1 246，965，837， m 700 〇 實例13 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2-苄基—2 H-噠嗪-3 -酮之製造： 以5, 6 -武（4-曱氧苯基）-2 噠嗪-3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率74· 4。/〇。 無色棱柱型結晶（氯仿-己燒） 熔點：1 4 5. 0 - 1 4 5. 7 °C ^-NMR (CDCI3) 5 ： 3·79(3Η， s) ，3·80(3Η， s) ，5·41(2Η， s) ，6·78(2Η， d， J=9.04 Hz) ，6·80(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·89(1Η， s) ’7·02(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·11(2Η， d， J = 8.79 Hz)，7·11(2Η，d, j = 8.78 Hz)，7·27-7·40(3Η， m)，7· 50-7· 60 (2H，m)。 IRUBiOcnr1 : 1659，1 608，1515，U93，1 249，1186， 1177 ， 1029 ， 841 ， 702 ° “
第44頁 502025 五、發明說明（39) 實例1 4 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2 -（4-甲氧+基）-2H-噠嗪-3-酮之製 造： 以5,6-貳（4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率54. 5%。 無色稜柱型結晶（曱醇-乙醚） 熔點·· 1 71 -1 7 2 °C 1 -NMR (CDC13) ά : 3. 79(9H, s)，5·35(2Η，s)，6·78(2Η，d, J=8.79 Hz) ，6·83(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·87(1Η， s)， 7·01(2H， d， J=8·79 Hz)， 7·69(2H， d， J=8·79 Hz)。 1512 ， 1247 ， 1185 ， 1173 ， 6. 88(2H, d, J = 8. 79 Hz) 7.11(2H, d, J=9. 04 Hz) IR(KBr)cm-i : 1 664，1609 1023 ， 951 。 實例1 5 5，6 -武（4-甲氧苯基）-2-(3，4 -二甲氧^基）-2H-建曉-3-酮 之製造： 以5,6-貳（4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率1 7. 4°/〇。 淡黃色無定形固體 質譜（m/e) : 458 (M+) iH-NMR(CDCl3)5: 3·79(6Η，s):，3.87(3H，s)，3·90(3Η，s)，5·32(2Η， s) ^ 6. 78(2Η, d, J = 8. 79 Hz) 6. 80(2Η, d，
第45頁 502025 五、發明說明（40) J = 8.79 Ηζ)，6·85(1Η，d，J = 8.30 Hz)，6.88(1H，s)， 6. 96(2H, d, J = 8.79 Hz) 5 7. 10-7. 14(1H, m) 5 7·11(2Η， d, J=8.79 Hz) ，7·ΐ7(ιΗ， d， j=195 Hz)。 IR(薄膜knr1 :1660，1609，1515，1250，1028，834。 實例1 6 5,6-貳（4-甲氧苯基）-2-（3,4,5_三曱氧華基）-211-噠嗪-3- 酮之製造： 以5,6-家（4-曱氧苯基）〜2H -噠嗪-3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率73· 6〇/〇。 微黃色稜柱型結晶（氯仿-乙_) 熔點：1 3 8 · 0 - 1 3 9 · 0 °C Μ-NMR (CDC13) 5 : — 3·80(6Η，s)，3·84(3Η，s)，3·87(3Η，幻，5·33(2Η， s) ’6·78(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·80(2Η， d， J = 8.79 Hz)，6·82(2Η, s)，6·89(1Η，s)，7 〇2(2H，d， J-8.79 Hz) ’7.11(2H，d，j = 8 76 j|z)。 IRUBrOcm-1 : 1658 ’ 1 6 0 7，i59〇，1511，125〇，113〇， 1118 ， 840 〇 實例1 7 5, 6 -貳（4-甲氧苯基）-2-笨乙基-2H-噠嗪—3—酮之製造： 以5, 6 -貳（4-曱氧苯基）〜2H -噠嗪一 3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率8〇· 〇%。 微黃色針狀結聶（氯仿-己烷） 熔點：13H14(K 4 一
苐46頁 502025 五、發明說明（41) 'H-NMR (CDCI3) 5 ： 3·17-3·23(2Η，π〇、，3·?9(3Η，s)，3·81(3Η，s)， 4·46-4·52(2Η，m)，6·77(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6·81(2Η， d， J=9· 03 Hz) ， 6· 90(1H， s) ， 7· 02(2H， d， J=9.03 Hz) ’7·03(2Η， d， j=9e〇3 Hz) ，7·24-7·33(5Η， m) o 1512 ， 1245 ， 1177 ， 1029 IR(KBrkm·1 : 1 654，1 608 843 ， 743 ° 實例1 8 5，6-貳（4-甲氧苯基）-2-(3，4 -二甲氧苯乙基）-2 H-噠嗪-3- 酮之製造： 以5, 6-氣（4-甲氧苯基）〜2H -鸯嗪-3 -酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率77· 〇%。 淡黃色針狀結晶（醋酸乙酯—己院） 熔點：1 3 0 · 9 - 1 3 1 · 4 °C ^-NMR (CDCI3) (5 ： 3·12-3·17(2Η， m) ，3·79(3Η， s) ，3·81(3Η， s) ，3·84 (3H，s)，3.87(3H，s).’4.44-4·50(2Η，m)，6.76-6·85(7Η， m) ，6·91(1Η， s) ，7·02(2Η， d， J=9.03 Hz)， 7.04(1H，s)，7·05(2Η，d，《1 = 9.04 Hz)。 IR(KBr)cm-i : 1 655，1 6 0 8，1516，1 2 6 6，1 242，1 0 28 ' 842。 實例1 9 , 5,6 -貳（4-曱氧苯基）-2-(3 -苯呙基）-2H -噠嗪-3 -酮之製
第47頁 502025 五、發明說明（42) 造： 以5,6_貳（4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率8 1. 3°/〇。 褐色無定形固體 lH-NMR (CDC13) δ ： 2. 18-2. 30(2H, m)，2.76(2H，t, J = 8. 30 Hz)， 3.79(3H， s) ，3.80(3H, s) ，4·31(2Η， t， J=8.32 Hz)， 6.78(2H，d，J = 9.04 Hz)，6·81(2Η，d，J = 8.79 Hz)， 6.86(1H，s)，7·03(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7·12(2Η，d， J = 9. 03 Hz)，7」5-7. 30(5H，m) ° IR(薄膜 km-1 : : 1652，1 60 8，1515，1 29 5，1 247， 1177 ， 1031 ， 833 ， 750 ， 700 … 實例2 0 5,6-貳（4-曱氧苯基）-2-[3-（苯氧基）丙基]-211-噠嗪-3-酮 之製造： 以5,6-貳（4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率75. 5%。 淡黃色結晶性粉末（乙醚） 熔點：11 0. 0 -111. 0 °C 質譜（m/e) ·· 442 (M+) ^-NMR (CDCI3) 5 ： 2·37-2·42(2H， m) ， 3.78(3H， s) ，3·81(3Η， s)， 4.12(2H，t，J = 6.35 Hz)，4·47(2Η，t，J = 7.08 Hz)， 6·74(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6.8l(2H，d，J = 8.79 Hz)，
502025 五、發明說明（43) 5 7·03(4Η, d, J-9.04 Hz) ^ 7.24- 6· 88-6. 97(4H， m) 7· 30(2H， m)。 1609 1513 ， 1295 ， 1250 ， 1176 ， IR ( KBr) cm'1 -16 6 0 1027 ， 838 ， 753 ° 實例2 1 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2 -桂皮基一 2h-噠嗪—3—酮之製造： 以5,6-貳（4-甲氧苯基）〜2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理’得到標題化合物，產率5 〇 · 4 %。 黃色無定形固體 質譜（m/e) : 424 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 ： 3·79(3Η，s)，3·80(3Η，s)，—5 〇1(2h，dd，J = 〇 98， 6.59 Hz)，6.48(1H，dt，J = 15 87，6·59 Hz)，6·74(1Η， d，J = 15.87 Hz) ’6·78(2Η，d，I = 9.G3 Hz)，6·81(2Η， d， J-8·79 Hz) ’6·91(1Η， s) ，7·〇4(2Η d J=8.78 Hz) 57.13(2H, d, 1=9.03 Hz) ^ 7.20-7.33(3H, m)，7·37-7·42(2Η，m)。
IlUKBiOcm1 · 1 6 6 0 ’ 1 60 9，，1295，1 248，1177， 1027 ， 950 ， 833 °
«I 實例22 5, 6-貳（4-曱氧苯基）- 2-（4'甲氧桂皮基卜2H_噠嗪—3_酮之 製造： 以5, 6貳（4甲氧苯基）〜211-噠嗪-3—酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率丨6 ·丨％。
502025 五、發明說明（44) 淡黃色油狀物 質譜（m/e) : 454 (M+) lH-NMR (CDC13) 5 ： 3. 79(3H, s)，3·80(3Η，s)，4· 98(2Η，d， J=6.59 Hz) ，6·35(1Η， dt， J:15.87， 6·59 Hz)， 6·70(1Η， d， J=15.8 Hz) ，6·78(2Η， d， J=9.03 Hz)， 6.81(2H, d, J = 9· 03 Hz)，6.84(2H, d，J = 9.03 Hz)， 6·91(1Η，s)，7.04(2H，d，J = 9.04 Hz)，7·13(2Η，d， J = 8· 79 Hz)，7· 34(2H，d, J二8.79 Hz)。 IR(薄膜）cnr1 :1652，1608, 1514, 1297, 1248, 1177， 1031 ， 834 ， 754 ° 實例2 3 — 5, 6 -貳（4-曱氧苯基）-2-[3-(4-甲氧苯基）丙基]-2H-噠嗪 -3 -酮之製造： 以5,6-貳（4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率5 9. 4%。 淡黃色無定形固體 質譜（m/e) : 456 (M+) ^-NMR (CDCI3) (5 ： 2· 16-2. 27(2H，m)，2· 70(2H，t, J二7.32 Hz)， 3. 77(3H, s)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，4.29(2H，t， J = 7· 32 Hz)，6·79(2H，d, J = 8. 79 Hz)，6. 81 (4H，d， J=8.79 Hz) ，6、87(1H， s) ，7·03(2Η， d， J=9.03 Hz)， 7. 12(2H, d, J二8· 79 Hz)，7· Γ5(2Η, d， J = 7.81 Hz)。
第50頁 5U2U25 五、發明說明（45) IR(薄膜）cnri :1661，1609，1514，1297，1247，1179， 1034 ， 833 ， 754 。 實例24 5, 6-貳（4-曱氧笨基）一2-（4〜曱基桂皮基）一2 η—噠嗪一 3_酮之 製造： 以5,6-貳（4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率716%。 淡褐色油狀物 lH-NMR (CDC13) 5 ： 2·33(3Η， s) ，3·79(3Η， s) ，3·8〇(3Η， s) ，5〇〇(2H， d，J = 6.59 Hz) ’6·42(1Η，dt，J:15.87，6·60 Hz)， 6.72(1H, d, 1=15.87 Hz) >6.78(2H, d, 1=8.78 Hz) ^ 6.81(2H, d，J = 8.79 Hz)，6·91(1Η，s)，7·04(2Η, d， J = 8.78 Hz)，7·11(2Η，d，j = 7.32 Hz)，713(2H，d， J = 9. 04 Hz)，7· 30(2H，d，j = 8· 〇6 Hz)。 IR(薄膜 km1 ·1652，1610，i514，1296，125i，ii8〇， 1034 ， 834 ， 756 。 實例2 5 5，6-貳（4-甲氧苯基）-2-[3〜（4—甲苯基）丙基]—2H—噠嗪— 3 — 酮之製造： 以5,6-貳（4-甲氧苯基）〜2H-噠嗪—3-酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率3〇.4%。 淡黃色油狀物 ， ^-NMR (CDCI3) d ： ^
苐51頁 502025 五、發明說明（46) 2·22(2Η，quintet, J = 7.32 Hz)，2.30(3H，s)， 2·72(2Η，t，>7·33 Hz)，3·79(3Η，s)，3·80(3Η，s)， 4·30(2Η, t, 1 = 7.32 Hz) . 6.78(2H, d, 1 = 8.78 Hz) ^ 6-80(2H, d, 1 = 8.79 Hz)，6.86(1H, s) ^ 7.23(2H, d, J = 8.79 Hz)，7·09(2Η, d，J = 5.86 HZ)，7·11(2Η, d， J=9· 03 Hz)。 IR(薄膜km-1 :1652,1610，1514，1296，1247，1179， 1 033，833，807，755。 實例2 6 5, 6 -貳（4—曱氧苯基）一 2一氟不基）— 2H—噠嗪一3 —酮之製 造·· 以5, 6 -貳（4-甲氧苯基）〜2H-噠-嗪-3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率5 6 · 8%。 淡黃色針狀結晶（乙醚-己燒） 熔點·· 132. 3-132. 9 °C UMR (CDC13) 5 : 3·79(3Η，s)，3·80(3Η，s)，5·37(2Η，s)，6·78(2Η， d， J二8·78 Hz) ，6·80(2Η， d，j=9.03 Hz) ，7·02(2Η， d， J=9·03 Hz) 〇 IRUBiOcm] : 1 665，1 60 9，1515，1 294，1 247，1184， 1177 ， 1027 ， 839 〇 實例2 7 5, 6 -貳（4-曱氧苯基）-2-（2，4~二氟爷基）- 2H -噠嗪-3 -酮之 製造： 一
第52頁 502025 五、發明說明（47) 以5，6 -武（4_曱氧苯基）-2H -達嗪-3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率88. 4%。 淡黃色針狀結晶（醋酸乙醋-己烧） 熔點：1 5 0 · 1 - 1 5 0 · 9 °C 'H-NMR (CDC13) (5 · 3.79(3H，s)，38.1(3H，s)，5.44(2H，s)，6.77(2H， d， J=8·79 Hz) ， 6·81(2H， d， J=8· 79 Hz) ， 6·83-6·88(2Η，m)，6·89(1Η，s)，7·04(2Η，d，J = 8.78 Hz) ，7.09(2H, d，J = 9.03 Hz)，7·42 - 7·51(1Η，m)。 IRUBiOcm-1 ·· 1 667，1 60 8，1512，1 50 2，1 2 9 2，1 252， 1243 ， 1181 ， 840 ， 831° 實例2 8 — 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2-（3-氟-4-曱氧千基）-2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5, 6 -貳（4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率84. 3%。 淡黃色鱗片狀結晶（醋酸乙酯-乙醚） 熔點：1 6 6 · 5 - 1 6 7 · 5 °C lH-NMR (CDCI3) 5 ： 3.80(6H, s) ，3·87(3Η, s) ，5·32(2Η， s)，6.77- 6·82(1Η，m)，6·78(2Η，d，J = 9.03 Hz)，6·79(2Η，d， J=8.79 Hz) ，6·88(1Η， s) ，6·90-6·96(1Η， m)， 7.02C2H, d, J-8.79 Hz) ^7.11(2H, d, J-8. 78 Hz) ^ 7·27-7. 32(1H， m)。 ‘
502025 五、發明說明（48) IIUKBiOcm1 · 1 662，1 60 9，1516，1 275，1 248，1183 837 〇 實例2 9 說窄基h2!!-達嗦- J3 -酮之 5, 6 -貳（4-曱氧笨基）一2-（3, 4- 製造： 以5, 6 -貳（4-曱氧苯基）〜2H -噠嗪一 3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率5丨· 6%。 淡黃色稜柱型結晶（醋酸乙酯—乙趟）
熔點·· 15 5· 4-15 6· 1 °C -NMR (CDC13) 5 : |φ 3.79(3H, s) ^3.80(3H, s) ^5.34(2H, s) ^6.79(2H, d, J=8.79 Hz) »6.80(2H, d, 1=8.79 Hz) ^6.89(1H, s) ’7.03(2H， d, J=9.03 Hz) ，7·08-7·18(1Η, m)， 7·10(2Η，d, J = 8.79 Hz) u-7·31(1Η，m)，7·33- 7·40(1H， m)。 IRUBiOcnr1 : 1 6 6 0，1610，1516，1 293，1 286，1251， 1241 ， 1134 ， 1030 ， 847 。 實例30 5, 6 -貳（4-曱氧苯基）-2-（4〜氟桂皮基）一 2H-噠嗪-3 -酮之製 造： 以5, 6 -戴（4-曱氧苯基）〜2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率4丨· 〇 %。 淡黃色無定形軋體 質譜（m/e) : 442 (M+) “
苐54頁 502025 五、發明說明W9) !H-NMR (CDC13) (5 ： 3·79(3H， s) ， 3·80(3H， s) ， 5· 〇〇(2H， d， J = 6.84 Hz)，6·40(1Η，dt，j = 15.87，6·6〇 Hz)， 6·71(1Η，d，J = 15.86 Hz)，6·79(2Η，d，J = 8.79 Hz)， 6·81(2Η，d, J = 9.03 Hz)，6·91(1Η，s)，6·96-7·06(4Η， m) ，7·14(2Η， d， J=9.04 Hz) ，7·34-7·39(2Η， m)。 IR (K B r ) c m 1 · 1 6 6 0，1 6 0 9 ’ i 5 q 9，i 2 9 6，i 2 4 9 , 11 7 8， 1027 ， 833 。 實例3 1 5, 6-采（4-甲氧苯基）-2-（2, 4-二氟桂皮基）-2H-噠嗪-3-酮 之製造： 以5, 6-貳（4-曱氧苯基）〜2H-缝嗪-3 -酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率34· 8%。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-乙醚） 熔點·· 1 0 7 · 3 - 1 0 8 · 1 °C U-NMR (CDC13) 5 : 3·79(3H， s) ， 3·81(3H， s) ， 5. 01(2H， d， J-6.35 Hz) ’6·49(1Η，dt，J = 15.86，6.60 Hz)， 6·74-6·84(3Η，m)，6·79(2Η，d，J = 8.78 Hz)，6·81(2Η， d，J=8.79 Hz) ，6·91(1Η， s) ，7·04(2Η， d, J = 8.78 Hz)，7·14(2Η，d，J = 8.78 Hz)，7·39-7·48(1Η， m) 〇
IiUKBrOcnr1 ·· 16:64，1 608，1508，1 252，1244，1180， 1034 ， 973 ， 925 ， 833 。 “
第55頁 502025 五、發明說明（50) 實例3 2 5，6 -氣（4-甲氧苯基）-2 - [3 -（2，4 -二It苯基）丙基]-2H-違 嗪-3-酮之製造·· 以5,6-貳（4-甲氧苯基）- 2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率83. 7°/〇。 淡黃色無定形固體 質譜（m/e) : 462 (M+) 1 -NMR (CDC13) 5 : 2. 22(2H, q, J = 7· 57 Hz)，2· 57 (2H, t, J二7·56 Hz)， 3. 80(3H, s)，3·81(3Η，s)，4·30(2Η，t, J = 7. 57 Hz)， 6· 72-6· 83(2H，m)，6· 79(2H，d，J = 8· 79 Hz)，6· 81(2H d，J = 8.79 Hz)，6·87(1Η，s) -7.03(2H，d， J = 8.79 Hz)，7·12(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7·16-7·22(1Η， m) o IR(薄膜 km-1 ·· 1 660，1 6 08，1512，1 296，1 25 0，1178， 834 〇 實例33 5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-（4-氯$基）-2H-噠嗪-3 -酮之製 造： 以5, 6 -貳（4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實 產率89.2% 。 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物 淡黃色粉末（氯仿-乙醚） 熔點：124. 2-12.7. 3 °C 質譜（m/e) : 432 (M+) ‘
第56頁 502025 五、發明說明（51) ^-NMR (CDCI3) 5 ： 3·79(3Η， s) ’3·80(3Η， s) ，5·36(2Η， s) ，6·78(2Η， d，J = 8.79 Hz) ’6·80(2Η，d，J = 9.03 Hz)，6·88(1Η， s) ’7·02(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·〇6(2Η， d， J = 9.04 Hz) ’7·31(2Η，d，j = 8.30 Hz)，7·47(2Η，d， J=8.30 Hz) 0 IR(KBr)cnri : 1 667，1 60 9，m3，J 249，1184，1176， 83 5 ° 實例34 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2-（2, 4 -二氯辛基）-2H-噠嗪-3 -酮之 製造： 以5,6-C(4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理’得到標題化合物，產率6 7 · 了 ％。 微黃色針狀結晶（氯仿-乙鱗） 熔點·· 140. 7-141. 2 °C ^-NMR (CDCI3) (5 ： 3·78(3Η， s) ，3·81(3Η， s) ，5·31(2Η， m) ，6·76(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·82(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·93(1Η， s) ，7·06(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·09(2Η， d， J=9·03 Hz) ， 7·22-7·23(2H， m) ， 7·43(1H， d， J = l· 71 Hz)。 1664 ， 1608 834 ， 696 〇 1587 ， 1512 ， 1468 ， 1252 IR(KBr)cm-1 1181 ， 1032 實例3 5
第57頁 502025 五、發明說明（52) 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2-（3, 4-二氯^基）-2H-噠嗪-3-酮之 製造： 以5,6-貳（4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率5 6 . 4°/〇。 無色鱗片狀結晶（醋酸乙酯-乙醚-己烷） 熔點：1 07. 8- 1 0 9. 5 °C 1 -NMR (CDC13) (5 : 3·79(3Η，s)，3·80(3Η，s)，5·34 (2H，s)，6·79(2Η, d， J=8.79 Hz) ，6·81(2Η, d, J=8.79 Hz) ，6·89(1Η， s)，7·03(2Η，d，J = 9.03 Hz)，7·10(2Η，d， J = 9.04 Hz)，7·37(1Η，dd，1 = 1.95，8.30 Hz)， 7·42(1Η， d， J=8.06 Hz) ，7·63(1Η， d， J=1.71 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1661，1 60 9，1 514，1471，1 29 3，1 248， 1182 ， 1024 ， 834 ° 實例3 6 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2-（2, 6 -二氯卞基）-2H-噠嗪-3-酮之 製造： 以5,6-貳（4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率70. 0%。 黃色針狀結晶（乙醚） 熔點：1 44. 0- 1 44. 5 °C iH-NMR (CDC13) ¢5 : 3·75(3Η， s)/3.80(3H， s) ，5.70(2H， s) ，6·67(2Η， d， J=8.78 Hz) ，6.81(2H， d, 7=9.28 Hz) ，6·92(2Η， d，
第58頁 502025 五、發明說明（53) J=9.28 Ηζ) ，7·04(2Η， d， j:8.79 Ηζ) ，7·21(1Η， dd， J=7·32， 8·79 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 664，1 608，m3，129〇，1 254，1182， 1027 ， 834 ， 786 ° 實例37 5, 6-武（4-甲氧苯基）- 2-（2, 4, 6 -三氯@基）-211-噠嗪-3 -酮 之製造： 以5, 6 -家（4-甲氧苯基）〜2H_噠嗪-3 -酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率28· 5%。 微貫色針狀結晶（乙鱗-己垸） 熔點：1 4 2 · 1 - 1 4 2 · 7 °C lH-NMR (CDC13) (5 ： — 3·76(3Η， s) ，3·81(3Η， s) ，5·65(2Η， s) ，6·7〇(2Η， d，J = 9.Q3 Hz)，6·81(2Η，d，HQ3 Hz)，6·89(1Η， s) ’6·94(2Η， d， J=9.04 Hz) ，6·94(2Η， d， J=9·03 Hz) ， 7.37(2H， s)。 IRCKBrOcm1 : 1663 ， 1609 ， 1512 ， 1248 ， 1177 ， 1026 ， 838 ， 787 〇 實例38 5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-(4〜氯苯乙基）— 2H—噠嗪一3—酮之製 造： 以5,6-貳（4-曱氧苯基）〜2Η—噠嗪—3—酮為原料，與實例 12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率67· 4%。 淡黃色針狀結晶（醋酸乙|旨〜己.逢）
第59頁 502025 五、發明說明（54) 熔點：133· 0-134. 0 °C 4-瞻（CDC13) (5 : 3·17(2Η，t，J = 7.81 Hz)，3·80(3Η，s)，3·81(2Η， s) ’4·46(2Η，t，J = 7.81 Hz)，6·78(2Η，d， J = 8.79 Hz)，6·81(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6·89(1Η，s)， 7·〇1(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·02(2Η， d， J=8.79 Hz)， 7·22(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7·28(2Η，d，J = 8.54 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 648，1 60 8，1514，1 297，1 252，1175， 836 〇 實例3 9 5, 6-寒（4-甲氧苯基）一2 -（2, 4 -二氯苯乙基）-2H-°達嗪-3-酮 之製造·· _ 以5, 6-氣（4-甲氧笨基）-2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率8〇· 2%。 淡黃色稜柱型結晶（乙醚-己烧） 熔點：11 9 · 4 -1 2 0 · 1 °C ^-NMR (CDC13) (5 ： 3·30(2Η，t，J = 7.08 Hz)，3.79(3H，s)，3·81(3Η， s) ，4·51(2Η， t， J=7.08 Hz) ，6·76(2Η， d， J=9.03 Hz) ， 6.81(2H， d， J=9·03 Hz) ， 6·87(1 H， s)， 6·96(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7·02(2Η，d，J = 8.79 Hz)， 7·18(2Η，d，J = Hz)，7·40(1Η，d，J = 1.71 Hz)。 IlUKBrOcnr1 : 1 660，1 60 7，1513，1 294，1 249，1185， 832 0 ^
第60頁
實例4 Ο 貳（4-曱氧笨基）一2 一（2 之製造： 4- 一氣桂皮基）-2Η-健嗉-3-酮 例I:5同(上二氧*基]噠嗪-3_嗣為原料，用與實 ^ " 7 、處理，得到標題化合物，產率74. 5%。 乂頁色無定形固體 質譜（m/e):492,494(M+) 'H-NMR (CDC13) (5 ： 3·79(3Η，s)，3·81(3Η，s)，5 〇4(2H，dd, J = 146，
6·59Ηζ)，6·46(1Η，dt，J = 15.87，6·59Ηζ)，6·78(2Η， d，J = 8.78 Hz)，6·81(2Η，d，：Ν8·79 Hz)，6·92(1Η， s)，7·04(1Η，d，J = 15.87 Hz)-，7·〇5(2Η，d， J = 9.03 Hz)，7·19(1Η，dd，J = 2.19，8·55 Hz)， 7·37(1Η， d， J=2.20 Hz) ，7·84(1Η， d， J=8.54 Hz)。 IRi^KBrOcm·1 : 1 664，1 60 9，1512，1 469，1 24 8，95 0， 833 ， 746 。 實例4 1 5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-(4-硝基f基）-2H-噠嗪-3-酮之製 造： 以5, 6 -貳（4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率86· 2°/〇。 淡褐色.結晶 lH-NMR (CDC13) 5 ： 3·80(3Η， s) ，3·81(3Η， s) 75·49(2Η， s) ，6·79(2Η，
第61頁 502025 五、發明說明（56) ~ d, 1^8.79 Hz)，6.8K2H, d, 1 = 8.79 Hz) ^ 6.91(1H, s) ’7·03(2Η, d, J = 8.79 Hz)，7.1〇(2H, d, J = 8.79 Hz) J8.21(2H, d, J = 8.79 Hz) 〇 IIUKBiOcnr1 : 1664，1 609，1 522，1 347，1 247，1185， 1025 ， 835 。 實例42 5,6-貳（4-甲氧笨基）-2一（4—曱氧羰：^基）—2}1—噠嗪一3-酮之 製造： 以5, 6 -采（4-曱氧苯基）— 2H~噠嗪-3 -酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率7 8 · 8 %。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：1 8 5. 5 - 1 8 6. 6 t： — 質譜（m/e) ·· 456 (M+) 1 -NMR (CDC13) 5 : 3·79(3Η，s)，3.80(2H，s)，3·91(3Η，s)，5·45(2Η， s) ’ 6·78(2Η， d， J=8·79 Hz) ， 6· 80(2Η， d， J二9· 04 Hz)，6· 90(1Η，s)，7· 03(2Η，d，J = 8·79 Hz)， ?·〇9(2Η， d，】=9·03 Hz) ，7·56(2Η， d， Ι=8·06 Hz)， 8·06(2Η，d, J = 8· 54 Hz)。 IIUKBOcnr1 ·· 1722，1 659，1 608，1565，1514，1 249， Π83，1113，1021，835。 實例4 3 5, 6-貳（4-甲氧革基）-2-（2-吡啶甲基）- 2H-噠嗪-3 -酮之製 造： 一
第62頁 ^Ό2Ό25 五、發明說明（57) 顧一"一 以5_’6家（4-甲氧苯基）一 2Η—噠嗪一 3—酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率63·ι%。 微頁色稜柱型結晶（氣仿—乙醚—己烧） 炼點·116.〇- 質譜（m/e) :399 (Μ+) 'H-NMR (CDC13) <5 ： 3·78(3Η，s)，3·81(3Η，s)，5·58(2Η，s)，6·76(2Η， d，J = 8.79 Hz)，6·82(2Η，d，Κ04 Hz)，6·95(1Η， s)，7· 06(2H，d，J = 8· 79 Hz)，7· 12(2H，d，
J = 8.79 Hz) ’7·20(1Η，dd，J = 4.87，7.56 Hz)， 7·30(1Η，d，J = 7.81 Hz)，7·66(1Η, d，J = 7.81 Hz)， 8·59(1Η，d，J = 4.88 Hz)。 - IRUBiOcnr1 : 1 65 6，1608，1514，1 246，1176，1 0 27， 843。 根據一般方法得到標題化合物之鹽酸鹽，產率9 6. 4%。 淡黃色無定形固體 lH-NMR (DMS0-d6) 5 :
3·73(3Η，s)，3·76(3Η，s)，5·54(2Η，s)，6·84(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·90(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·95(1Η， s)，7· 08(2H，d，J = 8·79 Hz)，7· 14(2H，d， J = 8.79 Hz)，7·54(1Η，d，J = 7.82 Hz)，8.06(1H，s)， 8·66(1Η, d, J = 4.64 Hz)。 IRUBrOcm·1 : 16:61，1609，1512，1 2 97，1 2 5 0，1177， 1026 ， 835 。 一
第63頁 502025 五、發明說明（58) 實例44 5,6 -貳（4-甲氧苯基）-2-(3-吡啶甲基）-2H-噠嗪-3 -酮之製 造： 以5,6-貳（4-甲氧苯基）- 2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實 例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率7 1. 4%。 淡黃色稜柱型結晶（氯仿-乙醚） 熔點：1 67. 4-1 68. 4 °C 質譜（m/e) ·· 399 (M+) l-NMR (CDC13) (5 :
3·80(3H， s) ， 5·42(2H， s) ， 6· 78(2H， d， J = 8.79 Hz)，6·80(2Η，d，J = 9v03 Hz)，6.89(1H，s)， 7. 02(2H, d，J = 8. 79 Hz)，7.1K2H，d, J = 8. 79 Hz)， 7·29(1Η， dd， J=4.88， 7.81 Hz) ，7·88(1Η， td， J=l.71，7·81 Hz) ， 8·56(1H， dd, J=l.71, 4.88 Hz)， 8.79(1H, d, J=l·47 Hz)。 IRUBrOcm-1 : 1 669，1 60 8，1514，1 294，1 249，1183， 839。
根據一般方法得到標題化合物之曱磺酸鹽，產率 8 9.1%。 無色棱柱型結晶（曱醇-乙醚） 熔點：214. 2-214. 8 °C ^-NMR (CDC13) 5 ： 2. 89(3H, s) ; 3. 81(6H, s) ^ 5. 55(2H, s)，6.80(2H， d， J-9.03 Hz) ，6·82(2Η， d， ]=8·79 Hz) ，6·91(1Η，
第64頁 502025 五、發明說明（59) s) ’ 7·04(2H， d， J=9·03 Hz) ， 7·11(2H， d， J = 8.79 Hz)，7·92(2Η，dd，J = 5.8 6,8.05 Hz)，8·63(1Η， d， J=8.31 Hz) ，8·93(1Η， d， J=5.61 Hz) ，8·98 (1H, brs) 〇 iRUBOcnr1 ·· 1 655，1 60 3，1515，1 243，1156，1 034， 840 〇 實例4 5 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2 -（4〜吡啶曱基）-2H-噠嗪-3 -酮之製 造： 以5, 6 -貳（4-甲氧苯基）-2H-達嗪-3 -酮為原料，用與實 例12同樣之方法處理，得到標題化合物，產率76. 〇%。 橙色稜柱型結晶（氯仿-乙醚）— 熔點：1 82. 1 - 1 83. 1 °C 質譜（m/e) : 399 (M+) !H-NMR (CDC13) ¢5 ·· 3·79(3Η， s) ，3·81(3Η， s) ，5·40(2Η， s) ，6·78(2Η， d， J=8.78 Hz) ，6·81(2Η， d， J=8.06 Hz) ，6·92(1Η， s)，7·04(2Η，dd，J = 2.20，9.03 Hz)，7·10(2Η，dd， J二2.20， 8.79 Hz) ，7.36(2H， dd， J=1.71， 6·10 Hz)， 8·59(2Η， dd， J=1.71， 6·1〇Ηζ)。 IRUBiOcm] : 1 660，1610，ι513，1294，1 247，1174， 1028 ， 845 。 根據一般方法,得到標題化合物之曱磺酸鹽，產率 86.0%。 -
第65頁 502025 五、發明說明（60) 微黃色稜柱型結晶（甲醇-乙醚） 熔點：219· 0-221· 0 °C (分解） Μ-NMR (CD3OD) 5 : 2·70(3Η， s) ，3·77(3Η， s) ，3·79(3Η， s) ，5·73(2Η， s)，6·82(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6·88(2Η，d， J=8.79 Hz) ，7·00(1Η， s) ，7·13(2Η， d， J=9.03 Hz)， 7.15C2H, d, J = 8.79 Hz) J8.〇7(2H, d, J = 6. 84 Hz) 5 8·83(2H, d, J=6·83 Hz)。 IIKKBrOcnr1 ·· 1 656，1 603，1514，1 298，1 245，1178， 1163 ， 1035 ， 840 ° 實例4 6 6-(4-甲氧笨基）- 5-苯基-2 -桂皮~基一 2H-噠嗪-3-酮之製 造： 以6-（4-甲氧苯基）-5-苯基-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與 實例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率7 3 · 9 %。 禮·色棱柱型結晶（醋酸乙S旨-己烧） 熔點：1 35. 8- 1 37. 1 °C l-NMR (CDC13) <5 : 3·78(3Η， s) ，5·02(2Η， dd， J=〇.98, 6·67 Hz)， 6·50(1Η，dt，J = 15.86，6·67 Hz)，6·71 -6·80(3Η，m)， 6·94(1Η，s)，7·06-7·15(4Η，m)，7·20-7·34(6Η, m)， 7·36-7·44(2H， m)。 IRUBiOcnr1 : 16:64，1 60 9，1517，1 250，1182，1 0 23， 965 ， 840 ° “
502025 五、發明說明（61) 實例47 6-（ 3, 4-二甲氧苯基）-5-(4-曱氧苯基）-2-(2, 4-二氯f基） -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以6-(3,4-二甲氧苯基）-5-(4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮 為原料，用與實例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物， 產率69. 5%。 無色針狀結晶（醋酸乙S旨-己烧） 熔點：11 8. 6 - 11 9 · 8 °C UMR (CDC13) 5 : 3. 18(2H, t, J = 7· 32 Hz)，3· 63(3H，s)，3· 80(3H， s)，3·87(3Η，s)，4.48(2H，t, J = 7. 32 Hz)，6.52(1H， d，J = 1.95 Hz)，6.67(1H，dd，-J=1.95，8·30 Hz)， 6·76(1Η，d，JN8.30 Hz)，6·81(2Η，d，J = 9.03 Hz)， 6.9U1H，s)，7·03(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7·21(2Η, d， J = 8. 55 Hz)，7.28(2H，d, J = 8. 54 Hz) ° IRUBiOcur1 : 1 668，1519，1513，1 469，1 270，1 253， 1175 ， 1140 。 實例48 6-( 3, 4-二曱氧苯基）-5-（4-曱氧苯基）-2-( 4-氯苯乙基） -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以6-（3, 4-二曱氧苯基）-5-(4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3 -酮 為原料，用與實例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物， 產率87. 0% 〇 淡黃色無定形固體 ~
第67頁 502025 五、發明說明（62) 質譜（m/e) : 476 (M+) 1 -NMR(CDC13) (5
3·62(3Η，s)，3·81(3Η，s) ’3·86(3Η，s)，5 52(2H s) ’6·65(1Η，s) ’6·73(2Η，d，J = 1.22 Hz)，6 83 ( 2H d, J = 8.79 Hz) .6.94C1H, s)，7. 07(2H, d, J = 8.79 Hz)，7·22(1Η，dd，J = 1.95，8.30 Hz)， 7.30(1H, d, J=8.30 Hz) ， 7·44(1H, d， J=2·20 Hz)。 IRCKBrOcnr1 : 1 660，1 608，1512，1 267，1251，1218， 1 175，1 027，834 °
實例49 5-（4-氯苯基）-6-（4-曱氧苯基）-2-节基-2H-噠嗪-3-酮之 製造： — 以5 -（4-氣笨基）-6-(4-甲氧苯基）-2H-噠嗪一 3 -酮為原 料’用與貫例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 65· 5%。 淡黃色稜柱型結晶（乙醚-己烷） 熔點：1 6 5 · 0 - 1 6 7 · 0 °C 質譜（m/e) : 402，404 (M+)
^-NMR (CDC13) 5 ： 3·80(3H， s) ， 5·42(2H， s) ， 6· 79(2H， d， J二8.79 Hz)，6·89(1Η, s)，7·03(2Η，d，J = 8.79 Hz)， 7·08(2Η， d， J=9.04 Hz) ，7·27(2Η， d， J=8.79 Hz)， 7·29-7·40(3Η，，m)，7·52(2Η，dd，J = 1.71，8.06 Hz)。 IRCKBrOcnr1 ·· 1 672，1 608，151¾，1 248，1184，833 o
第68頁 502025 五、發明說明（63) 實例5 0 5-（4-氯苯基）-6-（4-曱氧苯基）-2-（4-吡啶甲基）-2H-噠嗪 -3-酮之製造： 以5-(4-氯苯基）-6-（4_甲氧苯基）-2H-噠嗪-3 -酮為原 料，用與實例1 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 73.2%。 微淡黃色稜柱型結晶（乙醚） 熔點：1 42. 0-1 43. 0 °C 質譜（m/e) ·· 403，405 (M+)
UMR (CDC13) 5 ·· 3. 80(3H, s)，5·41 (2H，s)，6. 79(2H，dd，J二2· 20， 8· 79 Hz)，6· 95(1H，s)，7· 06(~2H，dd, J = l. 95, 8.54 Hz)，7·07(2Η，dd，J = 2.20，9.03 Hz)，7.29(2H， dd, J=l. 95, 8·55 Hz) ， 7·36(2H， dd， J=l.71, 6·11 Hz) ， 8· 60(2H， dd, J=1.71， 6.11 Hz)。 IRaBrOcm-1 : 1 6 6 0，1601，1 587，1514，1 247，1174， 1091 ， 953 ， 844 ， 789 °
根據一般方法得到標題化合物之曱磺酸鹽，產率 66.8%。 無色稜柱型結晶（甲醇-醋酸乙酯） 熔點·· 2 0 1. 5 - 2 0 3. 0 °C ^H-NMR (CDC13) 5 · 2·89(3Η，s).，3.81(3H，s)，5·60(2Η，s)，6·80(2Η， d，JN8.79 Hz)，6·97(1Η，s)「7·06(2Η，d，
第69頁 502025 五、發明說明（64) J=9.04 Ηζ) ，7·07(2Η， d， J=8.79 Ηζ) ，7·31(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·95(2Η， d， J=6.83 Hz) ，8·88 (2H， d， J二6·83 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 662，1 60 9，1515，1 247，1 20 9，1192， 117 9 5 1 036，842，785 ° 實例5 1 2一 (¾)基一5-( 4-氯苯基）-6-[4-（曱硫基）苯基]-2H-噠嗪-3 - 酮之製造： ” 將5-（4-氯苯基）-6-[4-（甲硫基）苯基]— 2H-噠嗪一3一酮 50 0毫克（1.52毫莫耳）溶解於無水N，N—二曱基曱醯胺（2〇毫 升炭ί钟420毫克（3·04毫莫耳），其次再在5代 加入吁基溴286笔克（1.67毫莫早）後，在7〇它攪拌4〇分 鐘。讓，應液回到室溫後，用醋酸乙g旨 立 次飽和食鹽水洗淨後，以益皮护舻 丹用& - (3/ 1))分離精製，得到淡黃色結 -己烷中再結晶，得到淡黃色稜柱型 552· 6 毫克（86,8%)。 去’所得到殘潰藉由石夕膠；柱；二〜燥。將溶媒減壓鶴 μ η、、丨、她w w ^ 一 &枉層析法（己烷/醋酸乙酯 結 將.此結晶從醋酸乙酯 晶之標題化合物 熔點：1 5 5 · 0 - 1 5 5 · 6 °C 質譜（m/e) : 418，42 0 (M+) LR (CDC13) 5 : 2·46(3Η，s)，5·42(2Η， d, J = 8.40 Hz) / 7. 06(2H, J:8·59 Hz) ， 7·27(2H, d ’ 6· 90(1H， s) ， 7·〇4(2H， J = 8· 40 Hz)，7· n(2H，d, 8·40 Hz) ， 7·31-7·38(3H，
第70頁 502025 五、發明說明（65) m) ， 7·53(2H， d， J=6·83 Hz)。 IRCKBiOcnr1 ·· 3032，2925，1 669，1581，1 493，1〇95， 950 ， 829 ， 695 〇 實例5 2 5 -（4-氯苯基）- 6 - [4-(曱硫基）苯基]- 2-環丙曱基一2h-噠嗦 -3-酮之製造： 以5 -（4-氯苯基）- 6 - [4-（甲硫基）苯基]〜2H-噠嗓-3 -酮為 原料’用與實例51同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率84·0% 。 。 淡黃色結晶性粉末（乙醚） 熔點：1 42. 0- 1 43. 0 °C 質譜（m/e) : 382，384 (M+) — ^-NMR (CDC13) ά ： 0·48-0·61(4Η, m)，1·42- 1·48(1Η，m)，2·47(3Η s)，4·12(2Η，d，J = 7.42 Hz)，6·91(1Η，s)，7 〇8，(2h d，J = 8· 40 Hz)，7· 10(2H，d，J = 7· 62 H2)，7· 13(2h d J = 8. 79 Hz) ^ 7. 29(2H, d, J = 8.40 Hz) 〇 ’ ’ IR(KBr)cnri : 1 664，1 598，1 583 ’ 1 493，1〇92，952， 829。 ’ 實例53 基）
5-(4-氯苯基）一6一 [4-（曱硫基）苯基]- 2-（2 4- -盡 - 2H -噠嗪之製造·· 以5-(4 -氯苯基）一6-[4-(甲硫基）苯基]〜2H -噠嗪_3-_為 原料’用與實例51同樣之方法4理’得到標題化合物，.轰
502025 五、發明說明（66) 率79. 〇% 〇 淡黃色棱柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點·· 157. 4-157. 5 °C 質譜（m/e) : 454，456 (M+)。 'H-NMR (CDC13) 5 ： 2·46(3Η ， s) ，5·45(2Η， s) ，6·82(2Η, m) ，6,91(1H， s)，7·03-7·07(4Η，m)，7·12(2Η，d，J = 8.40 Hz)， 7·29(2Η，d, J = 8.40 Hz)，7·45-7·51(1Η, m)。 IRUBrOcnr1 : 1 672，1 6 0 0，1 506，1 274，1140，1 0 93， 972 ， 829 。 實例5 4 5-（4-氯苯基）-6 - [4-（曱硫基）苯基]-2-(2，4 -二氯$基） -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5-(4-氯苯基）-6 - [4-(曱硫基）笨基]〜2H- °達嗪-3_酮為 原料’用與實例51同樣之方法處理’得到標題化合物，產 率9 7 ·】％。 口 座 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 54. 5- 1 55. 0 °C 質譜（m/e) ·· 486，488，490 (M+) ^-NMR (CDCI3) 5 ： 2.46(3H, s) ^ 5. 51(2H, s) ^ 6. 94(1h, ^ 7 Λ… s) ^ 1. 04(2H,
d，J = 8.55 Hz)，7.09(2H, d，J = 8.55 H2)，7 nQ,OTT J 1. u 〇 (^ z H, d J = 8· 79 Hz)，7· 22(1H，dd，J = 8, 30, 1· 83 Hz)，？ 24 ’ 7·33(3H， m) ， 7·43(1H， d， J:l·83 Hz) 。 ·—
502025 五、發明說明（67) IR(KBr)cm·1 :1660，1585，1484，1 095 ,928，819。 實例5 5 5 -（4-氯本基）- 6 - [4-（曱硫基）苯基]- 2 -（3〜卩比淀曱基）-2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5-(4-氯笨基）-6 - [4-（曱疏基）苯基]〜2H-噠B秦-3 -酮為 原料，用與實例5 1同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率 6 5 · 6 % 〇 淡黃色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷）
熔點：148. 4-1 48. 5 °C 質譜（m/e) : 419 (M+) lH~NMR (CDC13) δ ： 2·47(3Η，s)，5·42(2Η，s)，-6·91(1Η，s)，7 〇3一 7·13(6Η，m)，7·27-7·32(3Η，m)，7·88(ιη，u，81 1·95 Hz)，8·57(1Η，dd，J = 4.88，1·71 Hz)，8’·79(1Η，’ d， J=1.95 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 665 ,1 580，1 490，1 428，13u，1〇93， 834 ° 實例5 6 5-（4-氣苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-2-桂皮基一2H-璉嗪 -3 -酮之製造： ” 以5 (4氯本基）一 6 - [4-(曱硫基）苯基]〜2H-噠嗪-3 -酮為 原料，用與實例51同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率73· 90/〇。 無色稜柱型結晶（氯仿-己烷）—
第73頁 502025 五、發明說明（68) 熔點：109. 3-110. 2 °C 質譜（m/e) : 444，446 (M+) !H-NMR (CDC13) <5 ： 2·47(3Η, ， s) ，5·01(2Η， dd， J=6.71， ΐ·ΐ〇 Hz)， 6·48(1Η，dt，J = 15.75，6.71 Hz)，6·75(1Η，d， J = 15.75 Hz)，6·93(1Η，s)，7.00 - 7·14(6Η，m)， 7.20-7·33(5Η，m)，7·34-7·42(2Η，m)。 IRCKBiOcm·1 ·· 1 665，1 598，1 582，1 493，1 0 95，967， 948 ° m 實例5 7 5 -（4_氯苯基）- 6-[4-（甲硫基）笨基]- 2-(3-笨丙基）- 2H-達 嗪-3-酮之製造： — 以5-(4-氣苯基）-6 - [4-（甲硫基）苯基]〜2H-噠嗪-3-酮為 原料，用與實例5 1同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率 97· 5%。 淡黃色油狀物 質譜（m/e) : 446，448 (M+) UMR (CDC13) 5 : 2·23(2Η, q，J = 7.48 Hz)，2·47(3Η，s)，2·76(2Η，t， J二7.48 Hz)，4·32(2Η，t，J:7.48 Hz)，6·87(1Η，s)， 7· 02-7· 3K13H，m)。 IRUBrOcnr1 : 1 665，1 598，1 583，1 493，1095，967， 948 〇 實例5 8 一
第74頁 502025 五、發明說明（69) 5-（4-氟苯基）-6-[4-（甲硫基）苯基]-2 -環丙甲基-2H-噠嗪 -3 -酮之製造： 以5-(4- it苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-2H-建嗦-3 -酮為 原料，用與實例5 1同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率 99· 7°/〇。 黃色無定形固體 LR (CDC13) (5 ·· 0·48-0·60(4Η，m)，1·43-1·49(1Η，m)，2·73(3Η，s) ，4·14(2Η， d， J=7.32 Hz) ，6·92(1Η， s) ，7·01(2Η， t， J=8.54 Hz) ，7·09-7·12(2Η， m) ，7·36(2Η， d， J = 8.05 Hz)，7·56(2Η，d，J = 8V29 Hz)。 IR(KBr)cm-l : 1 664，1 5 9 9，15?8，1510，1 22 9，1 0 93， 840 〇 實例5 9 5-（4-氟苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-2-(環戊甲基）-2H-噠 嗪-3 -酮之製造： 以5-（4-氣苯基）-6-[4-（甲硫基）苯基]- 2H -。達嚷·^ -嗣為 原料，用與實例5 8同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率 7 6 · 6 % 〇 無色無定形固體 質譜（m/e) ·· 394 (M+) iH-NMR (CDC13) (5 : 1·36- 1.45 ( 2Η，m)，1·54-1·60(2Η，πι)，1·66-1·80(4Η，m)，2·46(3Η，s)，2ΐ53-2·64(1Η，m)，
第75頁 502025 五、發明說明（70). 4·21(2Η，d，J = 7.56 Ηζ)，6·90(1Η，s)，7.〇〇(2H，t， J=8·54 Hz) ， 7·07-7·13(6Η， m)。 IRCKBiOcur1 : 1 669，1 598，1 578，1510，1 228，1160， 1096 ， 840 ， 680 〇 實例6 0 5 -（4-氟苯基）-6-[4-（曱硫基）苯基]-2 -（2，2，2 -三氣乙基） -2H-達嗦-3-嗣之製造： 以5-(4-氟苯基）-6 - [4-（甲硫基）苯基]〜2H-噠嗪-3 -酮為
原料，用與實例58同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率72·3% 。 無色無定形固體 質譜（m/e) : 394，3 95 (M+) — rH-NMR (CDC13) 5 : 、 2·47(3Η，s)，4·88(2Η，q，J = 8.40 Ηζ)，6·95(1Η， s)，6. 99-7· 14(8H，m)。 IR(KBr)cm-1 : 1 678，1 597，1513，1 335，1 263，1 088， 843 ， 827 。 實例6 1
5-U-氟苯基）一6-[4-（甲硫基）苯基]-2-亨基—2H—噠嗦—3 — 酮之製造： 以5-(4-氟苯基）-6-[4-（甲硫基）苯基]〜2H-°達嗪-3 -酮為 原料，用與實例58同樣之方法處理’得到標題化合物，產 率82· 〇% 。 t ° 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷厂
第76頁 502025 五、發明說明（71) 熔點·· 140· 6-140· 7 °C 質譜（m/e) ·· 402 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 ： 2·46(3Η，s)，5·42(2Η，s)，6·90(1Η，s)，6·95-7·12(8Η，m)，7·31-7·39(3Η，m)，7·52-7·55(2Η，m)。 IR(KBr)cm-1 : 1 664，1601，1509，1 232，1 098，841， 699 〇 實例62 * 5 -（4-氟苯基）- 6-[4-（甲硫基）本基]- 2-（4_甲氧卞 基）-2Η-σ達嗪-3 -酮之製造·· 以5-（4-氟苯基）- 6-[4-（甲硫基）苯基]-2Η-噠嗪-3 -酮為 原料，用與實例58同樣之方法處-理，得到標題化合物，產 率96· 2%。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 65. 3- 1 65. 7 t 質譜（m/e) : 432 (M+) ^-NMR (CDCI3) ^ : 2·46(3Η，s)，3.80(3H，s)，5·35(2Η，s)，6·87(1Η， s)，6.88(2Η，d，J = 6.83 Hz)，6·98(2Η，t， J=8.66 Hz) ，7·01-7·16(6Η， m) ，7·50(2Η， d， J=8·78 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 6 63，1511，1 246，1 233，842。 實例6 3 5-（4-氟苯基）-6-[4-(甲硫基）笨基]- 2-[4-(曱硫基
第77頁
五、發明說明（72) 基]-2H-噠嗪-3-酮之製造： 苯，]〜2H-噠嗪—3—酮為 ’得到標題化合物，產 以5 -（4-氟苯基）- 6-[4-（甲硫基） 原料，用與實例5 8同樣之方法處理 率80· 3%。
無色板狀結晶（醋酸乙酷-己燒） 熔點：11 6 · 0 -11 6 · 1 °C 質譜（m/e) : 448 (M+) 'H-NMR (CDC13) 5 ： 2.4K6H，s)，5.36(2H，s)，6·89(1Η，s)，6·99(2η ΐ，J = 8.69 Hz)，7·04-7·12(6Η，m)，7·24(2Η d J=8·40 Hz) ， 7·47(2H， d， J=8·40 Hz)。 ’ ’ IRUBiOcnr1 : 1 6 6 0，1 5 9 9，1 5 76，1511，1 49 5，1 233， 1161 ， 1093 ， 950 ， 841 ， 678 0 實例64 5-（4-氟笨基）-6-[4-（甲硫基）苯基]-2-(4〜氟f基）—2h—。達 曉- 3 -酮之製造： 以5 -（4-氟笨基）-6-[4-（曱硫基）苯基]〜2H-。達嗪-3 - g同為 原料，用與實例58同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率89· 80/〇 〇
無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：155. 9-156. 2 °C 質言兽（m/e):448，449 ( M+) iH-NMR (CDC13)彡： 2·46(3Η，s)，5·37(2Η，s)「6·89(1Η，s)，6·95 —
第78頁 502025 五、發明說明（73) 7·13(9Η，m)，7·30-7·35(1Η，m)，7·52(2Η，dd， J = 8, 54，5· 37 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 664，1 60 2，1510，1 225，847，812。 實例6 5 5-（4-氣苯基）- 6-[4-（曱硫基）苯基]- 2 -（2，4 -二氯节 基）-2H-噠嗦-3-酮之製造： 以5-（4-氟苯基）-6-[4-（曱硫基）苯基]〜2H-噠嗪-3 -酮為 原料，用與實例5 8同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率 61· 70/〇。
無色針狀結晶（醋酸乙S旨-己烧）
熔點：1 3 9. 3 - 1 3 9. 5 °C 質譜（m/e) : 470，472 (M+) — lH-NMR (CDC13) (5 ： 2·44(3Η，s)，5.51(2H，s)，6·94(1Η，s)，6·97- 7·43(11Η， m)。 IRUBiOcnr1 : 1 665，1 583，1510，1 233，i〇98，828。 實例66 5 -（4- It 苯基）- 6 - [4-(曱硫基）苯基]- 2 -（2，4-二氟f 基）-2H-噠嗪-3-酮之製造： _為 ，產
以5-(4-复苯基）- 6-[4-(甲硫基）苯基]〜達B秦1 原料，用與實例58同樣之方法處理，得到標題化合# 率21·0% 。 ° 無色油狀物 H-NMR (CDC13) (5 ：
第79頁 502025 五、發明說明（74) 2·46(3Η，s)，5.45(2H，s)，6·78-6·88(2Η，m)， 6·91(1Η，s)，6·98-7·12(8Η，m)，7·37-7·49(ιη，m)。 IRUBiOcnr1 : 1 652，1 60 5，1 575，1 507，1 235，1091， 972 ， 842 。 實例6 7 5 -（4- I笨基）- 6 - [4-（甲硫基）苯基]- 2 -（3〜卩比咬曱基）一 2H- 噠嗪-3-酮之製造： 以5-（4-氟苯基）-6 - [4-（曱硫基）苯基]〜2Η-σ達嗪-3 -酮為 原料，用與實例5 8同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率31·7% 。 無色針狀結晶（丙酮-水） 熔點：1 5 9 · 8 -1 6 0 · 7 °C - 質譜（m/e) :403 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 ： 2.46(3H，s)，5.43(2H，s)，6.91(1H，s)，6.96-7·13(8Η，m)，7·30(1Η，dd，J = 8.30，5·37 Hz)， 7·89(1Η，dt，J = 7.80，1.96 Hz)，8.58(1H，dd， J=4.77， 1.51 Hz) ，8·79(1Η， d，】=1·71 Hz)。 IRUBrOcm-1 : 1661，1 58 0，1 5 0 9，1216，1 0 95，95 5， 852 ， 832 ， 680 〇 實例68 5 -（4-氟笨基）- 6-[4-(甲硫基）苯基]-2 -（4-D比咬甲基）- 2H-噠嗪-3 -酮之製毕： 以5-(4-氟苯基）-6 - [4-(曱硫基）苯基]-2H-噠嗪-3-酮為
502025 五、發明說明（75) 原料，用與實例5 8同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率23· 5%。 無色結晶 熔點：223. 4-224. 3 °C 質譜（m/e) : 403 (M+) UMR (DMS0-d6) (5 : 2·44(3Η，s)，5·39(2Η，s)，7·04(1Η，s)，7·08(2Η， d，J=8.29Hz)，7.16(2H，d，J=8.54Hz)，7.19-7·29(4Η，m)，7·34(2Η，d，J = 5.61 Hz)，8·35(2Η，d， J=5·85 Hz)。
IfUKBiOcm-1 : 1 664，1601，1 582，1 562，1510，1417， 1219 ， 852 ， 683 ° - 實例6 9 5-（4-氟苯基）-6-[4-（曱硫基）苯基]-2-(2, 4-二氟桂皮基） -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5-（4-氟苯基）-6-[4-(曱硫基）苯基]-2H-噠嗪-3 -酮為 原料，用與實例5 8同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率49.5% 。 無色無定形固體 質譜（m/e) : 464 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 ： 2·46(3Η，s)，5·02(2Η，d，J = 6.34 Hz)，6·48(1Η， dt，J = 16.11，6..59 Hz)，6·74-6·85(3Η，m)，6·93(1Η， s) ，6·97-7·14(8Η ， m) ，7·39:7·45(1Η， m)。
第81頁 502025 五、發明說明（76) IRUBiOcnr1 : 1 664，1 554，1 502，1 273，1 232，1 0 94， 966 ， 841 。 實例7 0 2-(^4_氣桂皮基）- 5-（4-氟苯基）-6-[4-（甲硫基）苯基]一 2H - 噠嗪-3 -酮之製造： 以5-（4-氟苯基）-6-[4-（曱硫基）苯基μ2Η—建嗪一3-酮為 原料’用與貫例5 8同樣之方法處理，得到標題化/合物，產 率67. 5% 。 ° 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：118. 6-118. 9 °C 'H-NMR (CDC13) 5 ： 2·46(3Η，s)，5·00(2Η，d，J1:5·62 Hz)，6·44(1Η dt，J = 15.87，6·59 Hz)，6·70(1Η，d，J = 16」2 Hz)’， 6·93(1Η，s)，6.97-7.13(8H，m)，7.26(2H，d， J=5.79 Hz) ，7·33(2Η， d， J:8.55 Hz)。 ’ IR(KBr)cm-i : 1 669，1 60 5，1 575，1509，1 492，1〇95， 841 ， 830 〇 實例7 1 2—节基-6 - [4-（曱硫基）苯基]-5-笨基—噠嗪-3 —酮之 造： ’、 、 以6-[4-(曱硫基）苯基]-5-苯基〜2H-噠嗪-3 -酮為原料， 用與實例51同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 55.3% 〇 無色針狀結晶（醋酸乙SI )
第82頁 502025 五、發明說明（77) · 熔點·· 1 57. 3-1 58. 4 °C 質譜（m/e) : 384，386 (M+) 'H-NMR (CDC13) 5 · 2·45(3Η，s)，5·43(2Η, s)，6·92(1Η，s)，7·〇5〜 7 · 1 2 ( 6 Η，m )，7 · 2 5 - 7 · 4 0 ( 6 Η，m )，7 · 5 1 - 7 · 5 7 ( 2 Η m ) IIUKBrOcnr1 : 1 665，1 597，1 585，1 493，775，711 〇 實例72 2-丙酮基-6-（4-甲氧苯基）-5-（4-吡啶基）— 2Η—噠嗪〜3一 之製造： '
以6-（4-甲氧苯基）-5-（4-吡啶基）-2Η-噠嗪-3 - _為原 料，將快丙基氯用與實例1 2同樣之方法處理，得到卢 合物，產率29. 3%。 — π 無色結晶性粉末（乙醚-己烷） 熔點：68· 3-70. 6 °C 1 -NMR (CDC13) (5 :
2.30C3H, s) «3.78C3H, s) >5.07(2H, s) >6 77(2H d’ J=8.54 Hz) ，6·98(1Η, s) ,7.04-7.l0(4H, m)， ’ 8·58(2H， td, J=〇·85， 4·39 Hz)。 IR(KBr)Cm-i ·· 1 734，1 66 9，1610，1517，mo，1170。 基）-2H-噠嗪-3- 2-環丙曱基-6-(4-甲氧苯基）一5一（4 —吡啶 酮之製造： 料 用與二標 =:為原產
第83頁 502025 五、發明說明（78) 70· 8%。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烧）. 熔點：1 28. 3- 1 30. 1 °C lH-NMR (CDC13) (5 ： 0. 47-0. 54 ( 2H, m)，0· 55-0· 62(2H，m)，1.4〇-1·52(1Η， m) ，3·79(3Η， s) ，4·14(2Η， d， J=7.08 Hz)， 6. 79(2H, d, J = 8. 92 Hz)，6.95(1H，s)，7.07(2H，dd， J二1.65， 4· 91 Hz) ， 7· 09(2H， d, J:8· 92 Hz) ， 8· 58 (2H, dd， J=l. 65, 4. 91 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 664，1610，1 582，1 5 72，1517，1 254， 1024 ， 834 。 實例74 - 2-環戊甲基-6-(4-曱氧苯基）-5-（4 -吡啶基）-2H-噠嗪-3-酮之製造： 以6-（4—甲氧苯基）-5-(4 -吼咬基）-2H-健嘻-3 -酮為原 料，用與實例7 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 32.0%。 無色稜柱型結晶（二氯曱烷-己烷）
熔點：11 9 · 3 -1 2 0 · 2 t ^-NMR (CDCI3) (5 ： 1.33-1.49(2H, m) ， 1. 52-1. 64(2H, m) ， 1.65- . 1.84(4H， m) ，2·59(1Η， septet， J=7.61 Hz) ，3·79(3Η， s) ， 4· 22(2H， d， J=7· 61 Hz) ， 6· 79(2H， d， J-8.85 Hz) ^6.94(1H, s) ^7.07(2H, dd, J-1.71,
第84頁 502025 五、發明說明（79) 4·44 Ηζ)，7·09(2Η，d，J = 8.88 Ηζ)，8·57(2Η，dd， J=l.71， 4.44 Hz)。 ’ IRUBiOcnr1 : 1 668，1610，1601，1 572，1517，125〇， 1180 ， 827 。 實例7 5 2- 基-6-（4-甲氧苯基）-5-（4-吡啶基）〜2H-噠嗪-3-酮之 製造： 以6-（4-曱氧苯基）-5-(4- D比唆基）-2H〜噠嗪—3 -酮為原 料，用與實例72同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 4 3 · 1 %。 淡黃色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 5 3 · 9 - 1 5 5 · 1 °C — 1 -NMR (CDC13) 5 ·· 3· 78(3H，s)，5·42(2H，s)，6· 78(2H，d, J = 8.66 Hz)，6·93(1Η，s)，7·03(2Η，d，J = 5. 73 Hz) ? 7·06(2Η， d， J=8.66 Hz) ，7·35-7·39(3Η， m) ，7·54(2Η， d， J=7.〇7 Hz) ，8·56(2Η, d， J=5.73 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 668，1601，1517，1251，、1182，826， 761 ° · 實例76 2-（4_甲氧$基）-6-(4-曱氧苯基）-5 -（4 - D比咬基）一 2H -噠嗪 -3 _酮之製造·· 以6-(4-甲氧苯基）-5-(4-0比咬基）-2H -噠嗪-3-酮為原 料，用與實例7 2同樣之方法處i，得到標題化合物，產率
第85頁 502025 五、發明說明（80) 37.2%。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 4 2 · 6 - 1 4 3. 3 °C !H-NMR (CDC13) 5 : 3.78(6H, s) ， 5·36(2H， s) ， 6· 78(2H， d， J=8.66 Hz) ，6·88(2Η， d， J:8.42 Hz) ，6·92(1Η， d， J=1.46 Hz) ，7.02(2H， d， J=4.64 Hz) ，7·07(2Η， d， J = 8.66 Hz)，7·50(2Η，d，J = 8.42 Ηζ)，8·56(2Η，d， J=3·64 Hz)。 IRUBrOcm-1 : 1 665，1 6 0 9，1 5 98，1 570，1514，1 2 96， 1250 ， 1179 ， 1025 ， 844 ， 829 。 實例77 — 2-（4-氟车基）-6-（4-曱氧笨基）-5-(4-吡啶基）-2H-噠嗪 -3-酮之製造： 以6-(4-甲氧苯基5-(4 -吡啶基）-2H-噠嗪-3 -酮為原 料，用與實例72同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 42.2%。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 5 4. 3 - 1 5 5 . 2 °C ^-NMR (CDC13) (5 ： 3·78(3H， s) ， 5.38(2H， s) ， 6· 79(2H， d， J:8.78 Hz) ，6·93(1Η， s) ，6.98-7.04(4H， m)， 7.07(2H，d，J = 8.78Hz)，7.53(2H，dd，J = 8.54， 5· 61 Hz)，7· 56(2H，d，J = 5. Hz)。
502025 五、發明說明（81) iR(KBr)cm-i : 1 666，1 60 9，1601，1 572，1517，1 5 09， 1297 ， 1253 ， 1226 ， 1182 ， 1158 ， 1028 ， 842 ， 826 。 實例78 2 -（4~氯辛基）-6 -（4-甲氧苯基）- 5-(4 - Π比嚏基）-2H -嚏嗉 -3-酮之製造： 以6-（4-甲氧苯基）- 5-(4 - D比唆基）-2H〜噠嗪-3-酮為原 料，用與實例7 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 81· 2% 〇 橙色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷）
熔點：1 75. 4-1 76. 1 °C LR (CDC13) (5 : - 3· 79(3H, s)，5· 38(2H，s)，-6· 79(2H，d， J=8.90 Hz) ，6·93(1Η， s) ，7·03(2Η， dd， J=1 70， 4.37 Hz) ’7·05(2Η， d， J=8.90 Hz) ，7 33(2H d J = 8.42 Hz)，7·48(2Η，d，J = 8.42 Hz)，8·56(2Η，dd J二1.70， 4. 37 Hz) 。 ·’ IRUBrOcm-1 : 1 6 65，1 608，1 5 98，1571，h17，14Q9 1 25 2，U81，843，827。 517 1492 實例7 9 2-（2, 4 - 一氯卞基）- 6-（4-曱氧苯基）一（4 —吡啶基）— 2H-噠 嗪一3-酮之製造： 以6-（4-甲氧苯基）- 5-（4-吡啶基）〜2H—噠嗪一 3_酮為原 料’用與實例72同樣之方法處理’得到標題化合物，產率 47.2%。 一
第87頁 502025 五、發明說明（82) 淡黃褐色稜柱型結晶（甲醇-乙醚） 熔點：151. 3-153. 0 °C lH-NMR (CDC13) 5 ： 3.78(3H，《s)，5·53(2Η，s)，6.77(2H，d， J=8.79 Hz) ，6·98(1Η， s) ，7·04(2Η， d， J=8.79 Hz)， 7·07(2Η，d，J = 6.10 Hz)，7·22(1Η，dd，J = 1.96， 8·31 Hz) ， 7· 29(2H， d， J=8·31 Hz) ， 7·44(1H， d, J = l· 96 Hz)，8· 59(2H，d, J = 6. 10 Hz)。
IRUBiOcnr1 : 1 658，1610，1 5 96，1517，1 490，1 250， 1185。 實例80 6-(4-曱氧苯基）- 5-（4-吡啶基2-(3-吡啶曱基）-2H-噠 嗪-3-酮之製造： 以6-（4-曱氧苯基）- 5-（4-吡啶基）-2H-噠嗪-3 -酮為原 料，用與實例72同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 5 5.1%。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷）
熔點：1 61. 7-1 62. 3 °C ^-NMR (CDCI3) 5 · 3.79(3H， s) ， 5·44(2H， s) ， 6· 79(2H， d， JU8 Hz)，6·95 (1H，s)，7·04 (2H，dd，J = 1.71， 4.39 Hz) ，7.06(2H， d， J=8.78 Hz) ，7·31(1Η， ddd， J = 0. 73, 4, 88，J· 81 Hz)，7· 91(1H，td, J-l. 95, 7.81 Hz)，8·56-8·60(3Η，m)，“8·81(1Η，d，
第88頁 502025 五、發明說明（83) J=l·95 Hz) 〇 IRCKBiOcm'1 :1665，1610，1599，1587，1574，1518， 1 264，1 252，1181，1 023，839，8 29，716 〇 實例81 6 -（4-甲氧苯基）- 5-(4 -α比啶基）一2 -（4 - Q比咬甲基）-2Η -達嗪 - 3 -酮之製造： 以6-（4-曱氧苯基）-5-（4 -吡啶基）-2Η~噠嗪-3 -酮為原 料’用與貫例7 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 45· 4%。 無色稜柱型結晶（氯仿-己烷） 熔點：192. 8-1Θ4. 4 °C !H-NMR (CDC13) 3 : — 3·79(3H， s) ， 5·42(2H， s) ， 6· 79(2H， d， J=8.90 Hz) ，6·98(1Η， s) ，7·06(2Η， dd， J=1.71， 4· 39 Hz)，7· 06(2H，d，J = 8· 90 Hz)，7· 38(2h dd J-1.71, 4.39 Hz) ^8.58(2H, dd, J-1.71, 4 39 h^), 8·60(2H, dd， J=l·71， 4.39 Hz) 。 ’ · IRUBrOcnr1 : 1 665，1 60 2，1 585，1516，1417 , 1301， 1250 ， 1174 ， 838 ， 720 。 實例82 2-桂皮基-6-(4-甲氧苯基）〜5-(4-吡啶基）—2H—噠嗪—3_酮 之製造： ’ 以6-(4-曱氧苯基）-5-(4〜吡啶基）一2H〜噠嗪—3-酮為原 料’用與實例72同樣之方法處理〜，得到標題化合物，產率
第89頁 502025 五、發明說明（84) 29.9%。 淡黃色無定形固體 !H-NMR (CDC13) (5 ·· 3. 79(3H, s)，5.02(2H, dd，J = 0.98，6. 59 Hz)， 6·47(1Η，td，J:6.59，15.86 Hz)，6·77(1Η，dd， J=0.98, 15.86 Hz) ^ 6.79(2H, d, J=8.79 Hz)， 6·96(1Η，s)，7·05(2Η，d，J = 6.11 Hz)，7·09(2Η，d， J = 8.79 Hz)，7·21 -7·31(3Η，m)，7·33-7·40(2Η，m)， 8.57(2H, d, J=6·11 Hz)。
IRUBdcm-1 : 1 668，1 60 9，1516，1 485，1 482，1251， 1178。 實例83 — 6-(4-曱氧苯基）-5-（4-吡啶基）-2 -（3-苯丙基）-2H-噠嗪 - 3 -酮之製造： 以6-（4-甲氧苯基）-5-(4 -吡啶基）-2 H-噠嗪-3 -酮為原 料，用與實例7 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 70.7%。 赤褐色薇柱型結晶（醋酸乙酯-乙醚-己烷）
熔點：6 7. 7-6 8. 3 °C ^-NMR (CDCI3) 5 ：. 2·26(2Η， quintet， J=7.33 Hz) ，2·77(2Η， t， J = 7. 33 Hz)，3.79(3H，s)，[33(2H，t, J = 7. 33 Hz)， 6·79(2Η，d，J'8.79 Hz)，6·90(1Η，s)，7·01(2Η，d， J = 6. 11 Hz)，7. 06(2H，d，J = 8.‘79 Hz)，7· 15-7. 30(5H，
第90頁 502025 五、發明說明（85) m) ，8.57(2H， d， J=6.11 Hz)。 1496 ， 1298 ， 1252 IRCKBiOcnr1 : 1 665，1 60 8，1 517 1181 〇 實例84 2 -（2，4- 一氟桂皮基）-6 -（4-曱氧苯基）-5一（4 —卩比咬基）一一 σ達嗪-3 -酮之製造： 以6-(4-甲氧苯基）-5_(4 - D比啶基）—2Η〜建嗪-3 -嗣為原 料，用與實例72同樣之方法處理，得到標題化合物:產率 30· 7% 。 無色結晶性粉末（醋酸乙酯-乙醚） 熔點：55. 4-56. 9 °C iH-NMR(CDCl3) 5 : — 3·79(3Η，s) ’5·03(2Η，d，J = 6.5 9 Hz)，6·49(1Η， td， J=6.59， 16.03 Hz) ，6·73-6·88(5Η， m) ，6·98(1Η， s)，7·02-7·15(4Η，m)，7·43(1Η，dd，J = 8.67， 15· 02 Hz) ， 8.58(2H， brs)。 ’ IRUBiOcnr1 : 1 668，1610，1516，1 5 0 2，1 297，1251， 1178 ， 965 ， 829 〇 實例85 2-苄基-5 -（4-氣笨基）-6 - [4-(甲亞磺醯基）苯基]一 2h_噠嗪 -3-酮之製造： 將2-下基-5-(4-氯苯基）- 6-[4〜（甲硫基）苯基]-2H_噠嗪 -3-酮1。0 0毫克（〇· 23 9毫莫耳）溶解於二氣甲烷（5毫升）中， 在-2 0 C冷卻下加入間氯過安息、酸（6 〇 %) 6 8 · 7毫克（〇 · 2 3 9
第91頁 502025 五、發明說明（86) =耳）’〆整夜授拌直到達到室溫。加入飽和碳酸氮納水 H 1仿萃取後’水洗’再以無水硫酸納乾燥。將溶 =去’所得到殘漬以石夕膠分取層析法（[烧/醋酸乙醋 (2))分離精製，得到標題化合物91. 8毫克（88· 4%)。 無色結晶性粉末（己烧~乙驗） 熔點·· 143· 7-144· 7 t： 質譜（m/e) : 434，43 6 (M+) l-NMR (CDC13) 5 ·· 2·72(3Η， s) ，5·43(2Η， s) ，6·94(1Η， s) ，7·02(2Η， d， J=8.59 Hz) ，7·27(2Η， d， J=8.30 Hz) ，7·29-7·40(5Η，m)，7·49-7·52(2Η，m)，7·55 (2H，d， J=8·54 Hz) 〇 — IRUBiOcm-1 ·· 1 665，1583，1 494，1091，1 0 5 0，1015， 951 ， 833 〇 實例8 6 5 -（4 -氣苯基）- 2-環丙甲基-6 - [4-(甲亞磺醯基）苯基]〜2ίί 噠嗪-3-酮之製造：
以5-(4-氯苯基）- 2 -環丙曱基-6-[4-（曱硫基）苯基]〜2h 噠嗪-3-酮為原料，用與實例85同樣之方法處理，得到標 題化合物，產率77. 0%。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 52. 2- 1 52. 3 t： 質譜（m/e) ·· 398,，400 (M+) UMR (CDC13) 5 :
第92頁 502025 五、發明說明（87) 0.48-0·62(4Η, m)，1·42- 1.49 ( 1 H，m)，2·73(3Η， s)，4·14(2Η, d, J = 7.42 Hz)，6·95(1Η，s)，7·05(2Η， d，J = 8.40 Hz)，7·29(2Η，d，J = 8.40 Hz)，7·36(2Η，d， J = 8.40 Hz)，7·56(2Η，d，J = 8.40 Hz)。 IRUBrOcm] : 1661，1 584，1 494，1317，1 0 9 0，1051， 838 ° 實例87 2-環丙曱基-5-（4 -氟苯基）-6- [4-(曱亞磺醯基）苯基]-2 H-σ達嗪-3 -酮之製造·· 以2-環丙甲基-5-(4 -氟苯基）-6 - [4-（曱硫基）苯基]- 2Η -噠嗪-3 -酮為原料，用與實例8 5同樣之方法處理，得到標 題化合物，產率72.1%。 - 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 3 3. 3 - 1 3 3 · 5 °C 質譜（m/e) ·· 382 (M+) UMR (CDC13) 5 : 0.49-0·62(4ίί，m)，1·42-1·48(1Η，m)，3·05(3Η， s)，4·14(2Η，d，J = 7.42 Hz)，6·96(1Η，s)，7·03(2Η， t， J=8.50 Hz) ，7·08-7·11(2Η， m) ，7·40(2Η， d， J二8·40 Hz) ，7·85(2Η， d， J=8.20 Hz)。 IRUBrOcnr1 ·· 1 6 64，1582，1511，1 22 0，1 0 5 5，840， 612 〇 實例88 2 -节基-δ-(4-氟苯基）-6_[4-(争亞續酿基）苯基]-2H- °達嗪
第93頁 502025 五、發明說明（88) -3-酮之製造： 以2-f基-5-(4-氟苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-2H-噠嗪 -3-酮為原料，用與實例85同樣之方法處理，得到標題化 合物，產率24. 2%。 無色針狀結晶（醋酸乙i旨-己烧） 熔點：1 97. 7-1 98. 2 °C 〖Η-_ (CDC13) 5 : 2.72(3H，s)，5.44(2H，s)，6.99(lH，s)，6.97-7·07(4Η， m) ，7·31-7·39(5Η， m) ，7·52-7·56(4Η， m)。 IRUBiOcnr1 : 1 665，1511，1231，1 049，954，840。 實例89 氟苯基）-2~~(4-曱氧采基）^6-[4-（曱亞石黃醢基）苯基] -2H-噠嗪-3-酮之·製造： 以5 -（4-氟苯基）- 2-(4-甲氧窄基）-6-[4-(甲硫基）苯基] -2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實例85同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率94. 3%。 無色粉末（醋酸乙酯-己烷） 熔點：81. 3-81. 5 °C 質譜（m/e) : 448 (M+) lH-NMR (CDC13) δ ： 2·73(3Η， s) ，3·79(2Η， s) ，5·37(2Η， s) ，6·89(2Η， d， J:8.54 Hz) ，6·92(1Η， s) ，6·99(2Η， t， J=8· 66 Hz) ， 7、03-7· 07(2H， m) ， 7· 33(2H， d， J二8.54 Hz)，7·50(2Η，d，J = 8?78 Hz)，7·55(2Η，d，
第94頁 502025 五、發明說明（89) J=8·54 Hz)。 IRUBiOciir1 : 1 664，1512，1 248，1 047，840。 實例9 0 2 -（4-氟竿基）-5-（4-氟苯基）-6- [4-（甲亞磺醯基）苯基] -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以2- U-氟芩基）-5-U-氟苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基] -2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例85同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率80. 6%。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷）
熔點：198.卜 198. 3 °C 'H-NMR (CDC13) (5 · 2·73(3Η，s)，5·39(2Η，s)，-6·94(1Η，s)，6·94-U8(6H，m)，7.32(2H，.d，J = 8.06Hz)，7.50- 7·57 (2H， m)。 IR(KBr)cm-1 : 1 6 6 5，1 5 11，1 225，11 57，1 〇5 1，85 0， 842 〇 實例9 1 2-（2,4-二氟节基）-5-（4-氯苯基）—6一[4-(曱亞磺醯基）苯 基]-2H-噠嗪-3-酮之製造： 以2-(2, 4 -二氟韦基）-5-（4'氯笨基）一6-[4-（曱硫基）苯 基]-2H-噠嗪一3 —酮為原料，用與實例85同樣之方法處理， 得到標題化合物，產率8 1. 1 %。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 炫1 點：1 5 5 · 6 - 1 5 5 · 7 °C ‘
502025 五、發明說明（90) 質譜（m/e) ·· 470，472 (M+) 'H-NMR (CDC13) 5 · 2·72(3Η，s)，5·46(2Η，s)，6·83-6·90(2Η，m)， 6·95(1Η， s) ，7·03(2Η， d， J=8.59 Hz) ，7·29(2Η， d， >8.40 Hz)，7·31(2Η，d，J = 8.20 Hz)，7·50-7·52(1Η， m) ， 7.55(2H， d， J二8·20 Hz) 〇 ’ IIUKBiOcnr1 : 1 667，1 604，1 50 6，1 272，1 052，971， 951 ， 838 。 實例92 5 -（4-氯苯基）-2 -（2, 4 -二氯f基）- 6-[4-（曱亞石黃醯基）苯 基]-2H-噠嗪-3-酮之製造： 基）-6- [ 4-（甲硫基）笨 以 5-(4-氣苯基）-2-(2, 4 基]-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例85同樣之方法處理， 得到標題化合物，產率71. 6%。 無色針狀結晶（氯仿-己烷） 熔點：236. 5-237. 3 t： 質譜（m/e) : 5 02，504 (M+) lH-NMR (CDC13) (5 ： 2·72(3Η, s) ，5·53(2Η， s) ，6·98(1Η， s) ，7·〇5(2Η， d， J=8.55 Hz) ，7·24(1Η， dd， J=8.30， 2.03 Hz)， 7·27-7·34(5Η，m)，7·45(1Η，d，J = 8.03 Hz)，7·54(2η d， J=8·79 Hz)。 ’ IRUBiOcnr1 : 16,65，1 588，1 492，1 473，1091，l〇5i， 1016 ， 954 ， 835 ° 〜
第96頁 502025 五、發明說明（91) 實例9 3 2 -（2，4 -二氯年基）-5-(4-IL苯基）-6-[4-(甲亞石黃酿基）苯 基]-2H-噠嗪-3-酮之製造： 以2-(2，4-二氯f基）- 5-（4- It苯基）-6-[4-(曱硫基）苯 基]-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例85同樣之方法處理， 得到標題化合物，產率86. 5%。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點·· 214. 4-214. 5 °C ^-NMR (CDC13) δ ： 2.7K3H，s)，5·53(2Η，s)，6·98(1Η，s)，6·99-7·12(4Η， m) ，7·22-7·31(4Η， m) ，7·44(1Η， d， J=l·95 Hz) ， 7·54(2Η， d， J=8;05 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 668，1510，1 235，1 047，840，60 9。 實例94 5 -（4-氯苯基）-6 - [4-(曱亞磺醯基）苯基]- 2-(3 -吡啶甲基） -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5-(4-氯苯基）-6-[4-（甲硫基）苯基]-2-(3 -吡啶甲基） -2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實例85同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率98. 5%。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 54. 6- 1 54. 7 °C 質譜（m/e) : 435，437 (M+) lH-NMR (CDC13),(5 ： 2.74(3H, s) ，5·45(2Η， s) > 6. 96(1H, s) ，7.03(2H，
第97頁 502025 五、發明說明（92) d， J=8.59 Ηζ) ，7.23-7·34(5Η， m) ，7·57(2Η， d， J = 8.40 Hz)，7·89(1Η，tt，J = 7.81，1·95 Hz)， 8·58(1Η，dd，J = 4.88, 1.66 Hz)，8·79(1Η，d， J=l·56 Hz)。 IRCKBiOcm-1 : 1 664，1 584，1 494，1 0 9 0，1 0 5 0，837。 實例9 5 5~(4 -氟苯基）-6 - [4-（甲亞石黃酿基）苯基]- 2-（4~ □比咬曱基） -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5 -（4- I苯基）- 6 - [4-（曱硫基）苯基]- 2 -（4 - □比唆曱基） - 2 Η -噠嗪- 3 -酮為原料，用與實例8 5同樣之方法處理，得 到標題化合物，將其做成曱磺酸鹽（產率88. 1%)。 無色針狀結晶（甲醇-乙鍵） - 熔點：212. 8-218· 5 °C (分解） 'H-NMR (CDCI3-CD3OD) δ ： 2·45(3Η， s) ，2·69(3Η, s) ，5·73(2Η， s) ，7·06(1Η， s)，7·08(2Η，d，J = 8.77 Hz)，7·14(4Η，s)，7·25(2Η， dd， J=8.79， 5.12 Hz) ，8·05(2Η， d， J=6.10 Hz)， 8·82(2Η，d，J = 6.83 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 664，1601，1510，1210，1192，1 0 5 0， 843 〇 實例9 6 2-(2，4-二氟桂皮基）- 5-(4-氟苯基）-6 - [4-（曱亞石黃Si基） 苯基]-2H-噠嗪'3-酮之製造： 以2-（2,4 -二氟桂皮基）- 5-(4;氟苯基）-6 - [4-(曱硫基）
第98頁 502025 五、發明說明（93) 笨基]-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例85同樣之方法處 理，得到標題化合物，產率5 8. 1 %。 無色無定形固體 lH-NMR (CDCI3-CD3OD) δ · 2·72(3Η， s) ，5·03(2Η， d， J=6.59 Hz) ，6·49(1Η， dt，J = 15.87，6·65 Hz)，6·77-6·85(3Η，m)，6·96(1Η， s) ’6.99-7.10(4H，m)，7·35(2Η，d，J = 8.30 Hz)， 7.44 (1H, dd, J = 15.01, 8.42 Hz) >7.56(2H, d, J=8·06 Hz) 〇 IRUBiOcnr1 : 1665，1 502，1 274，1 230，1050，966， 841 〇 實例9 7 — 2- τ基-5-(4 -氣笨基）-6 -[4 -（甲石黃酿基）苯基]- 2H -達嗪 -3-酮之製造： 將2-节基-5 -（4-氯苯基）-6-[4-(曱硫基）苯基]一 2H -噠嗪 - 3-嗣159.2毫克（0.380毫莫耳）、過碘酸鈉325.2毫克 (1.402愛莫耳）’溶解於丙酮（4〇毫升）—水（2〇毫升）-氣仿 (5笔升）之混合液中，在冰冷卻下加入四氧化锇/第三丁醇 (1=克\25毫升）0.24毫升’整夜攪拌直到達到室溫。將反 =J濃縮後:仿萃取’以無水硫酸鈉乾燥後，將溶 媒德去’所得到殘渣以矽膠分取層析 u/m分離精製’得到標題化合：二去2醋酸乙自旨 無色結晶性粉末醋酸乙酯-己烷） 笔克（88· 2%)。 熔點：1 0 3. 2- 1 0 5. 7 °C ‘
第99頁 502025 五、發明說明（94) 質譜（m/e) : 450，452 (M+) lH-NMR (CDC13) (5 ·
3·06(3Η，s) ’5·43(2Η，s)，6·95(1Η，s)，7 01(2H d，J — 8.59 Hz) j7.30(2H, d, J = 8.59 Hz) >7 33 — 7·41(5Η, m)，7·49-7·55(2Η，m)，7·84 (2H, d J=8·79 Hz)。 ’ ’ IR(KBr)cm_1 : 1668，1316，1153，1091，95i。 實例98 5-（4-氯苯基）-6-[4_(甲磺醯基）苯基]-2H-噠嗪酮之製 _ 造： ’、 衣 以5-（4-氯苯基）-6-[4-（曱硫基）苯基]〜2H-建嗪一3-酮為 原料，用與實例97同樣之方法處-理，得到標題化合物，產 率 60· 90/〇。 無色稜柱型結晶（二氯曱烷-曱醇-己烷） 熔點：254. 0-254. 7 °C 質譜（m/e) : 360，362 (M+) ^-NMR (CDCI3) 5 ： 3· 07(3H，s)，7· 02(1H，s)，7· 06(2H，d， J=8.55 Hz) ，7·22(2Η, d， J=8.55 Hz) ，7·42(2Η， d， J = 8.55 Hz)，7·86(2Η，d，J = 8.55 Ηζ)，12·40(1Η， br s ) 0 IRUBiOcm] ·· 1661，1 587，1 316，1153，1 0 9 5。’ 實例9 9 5 -（4-氯苯基）- 2-環丙曱基-6-[i-（曱磺醯基）笨基]-2H-建
第100頁 502025 五、發明說明（95) 嗪-3-酮之製造： 以5-(4_氯苯基）-2 -環丙甲基-6-[4-(曱硫基）苯基]-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例97同樣之方法處理，得到標 題化合物，產率20. 6%。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：139. 7-139. 8 °C 質譜（m/e) : 414，416 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 : 0·49-0·63(4Η，m)，1·41 - 1·49(1Η，m)，3.06(3H， s)、，4.14 (2H，d，J = 7.22 Hz)，6·96(1Η，s)，7·05(2Η， d，J = 8.59 Hz)，7·31(2Η，d，J = 8.59 Hz)，7.41(2H, d， J = 8· 59 Hz)，7· 86(2H，d, J = 8·-59 Hz)。 IRUBiOcm-1 ·· 1 664，1 584，1313，1 303，1151。 實例1 0 0 2-環丙曱基-5-(4-敦苯基）- 6 - [ 4 -(曱石黃酿基）苯基]-2Η-σ達 嗪-3 -酮之製造：
以2-環丙曱基-5 -（4-氣苯基）- 6-[4-（曱硫基）苯基]-2Η -噠嗪-3-酮為原料，用與實例97同樣之方法處理，得到標 題化合物，產率8 7. 1 %。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：1 2 3. 8 - 1 2 3 · 9 °C 質譜（m/e) : 398 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 ： 0·48-0·63(4Η， m) ，1·42-l.i9(lH， m) ，3·05(3Η，
第101頁 502025 五、發明說明（96) s)，4·14(2Η，d，J = 7.42 Hz)，6.96(1H，s)，7·〇3(2Η， t，J = 8.50 Hz)，7·08-7·11(2Η，m)，7·40(2Η，d， >8·40 Hz)，7·85(2Η，d，J = 8.20 Hz)。 IIUKBrOcnr1 : 1 664，1511，1316，1 229，1153，954， 852 ， 613 。 實例1 0 1 基-5-(4-氟苯基）- 6-[4-(甲石黃Si基）苯基]- 2H-建嗪 -3-酮之製造： 以2 -卞基- 5- (4- II苯基）-6 - [4-(甲硫基）苯基]—2H -噠嗦 -3 -酮為原料，用與實例9 7同樣之方法處理，得到標題化 合物，產率99. 0%。 … 淡黃色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：187. 6-188. 0 °C ^-NMR (CDC13) (5 ： 3·05(3Η，s)，5·43(2Η，s)，6·95(1Η，s)，7·〇ΐ — 7·07(4Η，m)，7·33-7·40(5Η，m)，7·53(2Η，dd， J二7.69， 1·83 Hz) ，7·84(2Η， d， J=8.55 Hz)。 IfKKBrOcnr1 : 1 668，1 59 5，1 582，1510，1313，1154， 955 ， 849 ， 779 。
實例1 0 2 5 -（4-氟苯基）-2 -（4-甲氧f基）- 6 - [4-（曱磺醯基）笨基] -2H - σ達嗦-3 -酮之製造： 以5-U-氟苯基〕-2-（4-曱氧节基> - 6—[4 —(曱硫基）苯基] - 2 Η _噠嗪-3 ~酮為原料，用與實例9 7同樣之方法處理，得
第102頁 502025 五、發明說明（97) 到標題化合物，產率9 9 · 0 %。 無色無定形固體 質譜（m/e) : 464 (M+) ^-NMR (CDC13) ^ · 3·05(3Η, s)，3·80(3Η，s)，5·37(2Η，s)，6·89(2Η， d，J = 8.01 Hz)，6·93(1Η，s)，7·01 -7·05(4Η，m)， 7·36(2Η，d，J = 8.20 Hz)，7·48(2Η，d，J = 8.01 Hz)， 7· 83(2H，d，J = 8·01 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 668，1512，1315，1 248，1153，842。 實例103 2-（2, 4-二氟千基）_5-（4-氯苯基）-6- [4-（曱磺醯基）苯基] - 2H -噠嗪-3 -酮之製造： - 以2-(2，4 -二氟爷基）-5-(4-氯苯基）-6-[4-（甲硫基）苯 基]-2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實例97同樣之方法處理， 得到標題化合物，產率9 4. 5 %。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：173· 8-173· 9 t： 質譜（m/e) : 486，488 (M+) 'H-NMR (CDCI3) ： 3·05(3Η， s) ，5·46(2Η， s) ，6·83-6·90(2Η， m)， 6·96(1Η，s)，7·03(2Η，d，J = 8.40 Hz)，7·31(2Η，d， J二8.40 Hz)，7.35(2H, d，J = 8.20 Hz)，7·48-7·54(1Η， m) 5 7.84(2H, d, J = 8. 20 Hz) 〇 IIUKBiOcnr1 : 1 668，1 50 7，131一6，1153，1 0 9 3，972，
第103頁 502025 五、發明說明（98) 837。 實例104 5-(4-氯苯基）- 2-(2,4 -二氯f基）-6 - [4-(曱石黃醯基）苯基] -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5-(4 -氯苯基）-2 -（2，4 -二氯竿基）- 6 - [4-（甲硫基）苯 基]-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例97同樣之方法處理， 得到標題化合物，產率53. 3°/〇。 無色鱗片狀結晶（氯仿-己烷） _ 熔點：232. 7-234. 5 °C 質譜（m/e) : 518，520 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 ： · 3· 05(3H，s)，5· 54(2H，s)，-6· 99(1H，s)，7· 03(2H， d, J二8· 30 Hz)，7· 25(1H，dd，J = 8. 30, 2.12 Hz)， 7.28-7·40(5Η，m)，7·45(1Η，d，J = 2.12 Hz)，7·83(2Η， d, J=8.30 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 6 65，1 324，1314，1158，1 0 93。 實例1 0 5 2-(2，4 -二氯$基）-5-（4-氟苯基）-6-[4-（曱石黃蕴基）苯基] -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以2-(2，4 -二氯f基）-5-(4-氟苯基）-6-[4-（曱硫基）苯 基]-2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實例97同樣之方法處理， 得到標題化合物，產率1 0. 3°/〇。 無色針狀結晶（輯酸乙酯-己烧） 熔點：2 11. 8 - 2 1 2 · 2 °C ‘
第104頁 502025 五、發明說明（99) 'H-NMR (CDCI3) (5 ： ， 3·04(3Η，s)，5·54(2Η，s)，6·99(1Η，s)，7·(Π -7·11(4Η，m)，7·23-7·35(5Η，m)，7·45(1Η, d， J = 2.20 Hz)，7·82(2Η，d，J = 6.59 Hz)。 IRCKBiOcnr1 : 1 669，1 590，1510，1314，1 236，1156， 954 ， 842 ， 554 〇 實例1 0 6 5 -（4-氯苯基）- 6 - [4 -（甲石黃酸基）苯基]- 2 -（3 - D比咬甲基） -2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5-(4-氯苯基）-6-[ 4-（曱硫基）苯基]-2-（ 3-吡啶曱基） -2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例97同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率57. 5%。 — 無色結晶性粉末（醋酸乙酯-己烷） 熔點：248. 0-248. 1 °C 質譜（m/e) : 451 (M+) 'H-NMR (CDCI3) ^ : 3·08(3Η， s) ，5·37(2Η， s) ，6·98(1Η， s) ，7·03(2Η， d，J = 8.40 Hz)，7·30-7·33(1Η, m)，7·32(2Η，d， J = 8.40 Hz)，7·49(1Η，d，>7·81 Hz)，7·86(2Η，d， J = 8.40 Hz)，8·17(2Η，d，J = 6.44 Hz)，8·34(1Η，s)。 IRUBiOcnr1 : 1 664，1 555，1314，1 278，1153，1091。 實例1 0 7 5-（4-氟苯基）-6厂[4-（甲磺醯基）苯基]-2-（4-吡啶曱基） -2H-噠嗪-3-酮之製造： 一
第105頁 502025 五、發明說明（100) 以5-(4-氟苯基）-6-[4-（甲硫基）苯基]-2-(4-吡啶曱基） - 2 Η -嗅嗦-3 -綱為原料，用與實例9 7同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率8 9. 1 %。 淡黃色稜柱型結晶（醋酸乙S旨-己烧） 熔點：253. 3-254. 5 °C 質譜（m/e) : 435 (M+) -NMR (CDC13) <5 : 3·05(3Η， s) ，5·42(2Η, d， J=4.15 Ηζ) ，7·00(1Η， s)，7·03-7·10(4Η，m)，7·35-7·38(4Η，m)，7·85(2Η， d，J = 8. 30 Hz)，8·61(2Η，d，J = 5. 81 Hz) ° IRUBiOcnr1 : 1 666，1 602，1 582，1511，1315，1 237， 1154 ， 944 ， 848 。 - 實例1 0 8 5-(4-氯苯基）-6-[4-(曱磺醯基）苯基]-2-( 3-苯丙基）-2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5-(4-氯苯基）-6-[4-(甲琉基）苯基]-2-(3 -苯丙基） -2噠嗪-3-酮為原料，用與實例97同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率72. 5%。 無色結晶性粉末（醋酸乙酯-己烷） 熔點：7 0 · 2 - 7 1 · 6 °C 質譜（m/e) : 478，480 (M+) 丨11 -NMR (CDC13) 5 ·· 2. 26(2H, q, J = 7. 45 Hz)，2. 77(2H，t, J = 7.45 Hz)，3.06(3H，s)，4·Β4(2Η，t，J = 7.45 Hz)，
第106頁 502025 五、發明說明（101) 6·91(1Η， s) ，7·02(2Η， d， J:8.79 Ηζ) ，7·14-7·33(7Η， m) ， 7·38(2H， d， J=8· 54 Hz) ， 7· 85(2H， d， J = 8· 54 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 664，1 584，1 494，1314，1152，1091， 835 ， 540 〇 實例1 0 9 2 - 基- 6 - [4 -（甲石黃醯基）苯基]- 5-苯基- 2H-噫嗪-3 -酮之 製造： 以2- 基-6 - [4-(曱硫基）苯基]-5 -苯基-2H-噠嗪-3 -酮 為原料，用與實例9 7同樣之方法處理，得到標題化合物， 產率 72. 4%。 - 無色針狀結晶（氯仿-己烷) - 熔點：211. 0-212. 0 °C 質譜（m/e) ·· 416，418 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 ： 3.04(3H，s)，5.44(2H，s)，6.97(1H，s)，7.04」 7·09(2Η，m)，7·24-7·41(8Η，m)，7·50-7·56(2Η，m)， 7· 81(2Η，d，J = 8· 54 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 6 6 3，1 5 9 0，1497，1 320，1311，1 304， 1154 ， 957 ， 779 ， 720 ， 707 。 實例11 0 2-（4 -胺 基）-5,6-貳（4-曱氧苯基）-2H -噠嗪-3 -酮之製 造： ： 在5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-（4:硝基 基）-2H_噠嗪-3-酮
第107頁 502025 五、發明說明（102) 300毫克（0.68毫莫耳）之醋酸乙酯（30毫升）溶液中，加入 10%鈀-碳200毫克，在常溫常壓下進行接觸還原。90分鐘 後將反應液過濾，以醋酸乙酯將觸媒洗淨後，濾液與洗液 合併，將溶媒餾去，得到淡黃色油狀物2 5 3毫克。將此淡 黃色油狀物253毫克以带膠分取層析法（展開溶媒·氣仿/ 甲醇（2 0 / 1 ))分離精製，得到淡黃色無定形之標題化合物 250 毫克（89·2%)。 1 -NMR (CDC13) 5 ·· 3·70(2H， brs) ， 3·79(6H， s) ， 5·29(2H， d， J = 8.30 Hz)，6·77(2Η，d，J = 9.03 Hz)，6·79(2Η，d， J = 8.79 Hz)，6·85(1Η，s)，7·00(2Η，d，J = 9.03 Hz)， 7·10(2Η，d，J = 8.79Hz)，7.37(2H，d，J = 8.54Hz)。 根據一般方法得到標題化合物之鹽酸鹽，產率39. 〇%。 無色結晶性粉末（甲醇~乙謎） 熔點·· 171· 0-173· 0 °C(分解） IRUBrOcm-1 : 36 68，3419，2 906，2835，1641，1 6 06， 1 51 0，1 257，1176，1 025，834。 實例111 5,6 -貳（4-曱氧苯基）-2-[ 4-（二曱胺基）节基]一 2H-噠嗪-3-酮及5,6-貳（4-甲氧笨基）—2-[4-（甲胺基）$基]一211-噠嗪 -3-酮之製造： 在2-(4 -胺苄基）- 5, 6 -貳（4-曱氧苯基）-2H -噠嗪-3-酮 245毫克（〇·6毫莫耳）之丙酮/N，N—二曱基曱醯胺（5/1)(6毫 升）之溶液中，加入碳酸氫鈉3f8毫克（4· 5毫莫耳）與二曱
第108頁 502025 五、發明說明（103) 基硫酸之丙酮溶液（二曱基硫酸631亳$夕工 毫升(3.0毫莫耳)，斷4 全量』 丙顚1餾去後，殘渣用醋酸乙酯萃取，右撬a 刀鐘將 1俄增依序用k、激 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。腺w M ^ m 到淡橙色油狀物238毫克藉由矽膠分取居 卞所付 氯仿/曱醇（20/1 ))分離精製，從Rf值較大、展開溶媒· 色油狀物之5, 6-家U-曱氧苯基）-2- [4:(大分;寻;j赤褐 基]-2H-噠嗪-3-酮80· 6毫克（30· 8%)。 下 'H-NMR (CDC13) 5 ： 2·94(6Η，s)，3·79(6Η，s)，5·32(2Η，s)，6 Π(2Η d, 1 = 8.79 Hz) ^ 6.78C2H, d, J-8.79 Hz) . 6 79 ( 2H d J = 9.〇3 Hz)，6·85(1Η，s)，7.(H7(2H，d，j = 8 79 Hz’），’ 7.11(2H，d，J = 9.03 Hz)，7·48(2Η，d，J = 8 79 Hz)。 藉由一般方法，得到5,6-貳（4-甲氧苯基）-2 —[4一^二甲 胺基）爷基]-211-噠嗪酮之鹽酸鹽，產率α 7%。 黃色針狀結晶（甲醇-乙醚）
熔點：1 22- 1 2 6 °C lH-NMR (DMS0-d6 + D20) 5 : 3·06(6Η， s) ’3·74(3Η， s) ，3·75(3Η， s) ，5 33(2H s) ，6·86(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·89(2Η， d， J=8.30 Hz) ，6·91(1Η， s) ，7.11(4H， d， J=8.79 Hz) ，7·30(2Η， d，J二8·79 Hz)，7·46(2Η，d，J = 8.79 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 36:68，3383，1655，1 60 9，1513，1 2 98， 1 247，1182，1174，837，827。一
第109頁 502025 五、發明說明（104) 再者’從Rf值較小之部分得到淡褐色油狀物之5, 6-貳 (4-曱氧苯基）—2-[4-(甲胺基作基]一2H-噠嗪-3 -酮47.4毫 克（18· 7%)。 !H-NMR (CDC13) (5 : 2·82(3Η， s) ，3·79(6Η， s) ，5·30(2Η， s) ，6·58(2Η， d， J=8.54 Hz) ，6·77(2Η， d， J=9.03 Hz) ，6.79(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6.85(1H， s) ，7·00(2Η， d， J=8.79 Hz)， 7·11(2Η，d，J = 8.78 Hz)，7·42(2Η，d，J = 8.54 Hz)。 iR(薄膜 knr1 :3410，3373，1652，1610，1515，1296， 1249 ， 1181 ， 1029 ， 833 ， 754 。 實例112 … ^ 5, 6-貳（4-甲氧苯基）- 2 -（4 -羧f基）-2H -噠嗪-3 -酮之製 造： ’、 在5, 6 -貳（4-甲氧笨基）-2-（4~甲氧羰$基）一 2H—噠嗪一3 一 酮168毫克（0·37毫莫耳）之甲醇（4毫升）溶液中，加入“氫 氧化鈉水溶液1.84毫升，在40它加熱攪拌4小時。將甲醇 餾去後，在殘潰中加入2N鹽酸水溶液使呈酸性（pH<1)後， 用醋酸乙酯萃取，有機層依順序用水、飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去，將所得到殘渣丨6 j 笔克從氯仿/甲醇中再結晶，得到無色針狀結晶之標題化 合物138毫克（84· 7%)。
熔點：24 1. 0-242· 〇 °C 質譜（m/e) : 442 (M+) ^-NMR (CDCI3) 5 : ^
502025 五、發明說明（105) 3·79(3Η， s) ，3·80(3Η， s) ，5·48(2Η， s) ，6·78(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·80(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·93(1Η， s) ，7·04(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·10(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·59(2Η， d， J=8.55 Hz) ，8·08(2Η， d， J = 8· 30 Hz)。 IRCKBiOcnr1 : 1 706，1 632，1611，1 553，1 254，1180， 1025 ， 829 。 實例11 3 5, 6-貳（4-曱氧苯基）—2-[2-（4-甲基六氫吡畊羰基）乙基] -2 Η - σ達嗪-3 -酮之製造： (1)5,6-貳（4-甲氧笨基）-2-（2-乙氧羰乙基）-211-噠嗪-3- 酮之製造： - 在5，6 -底（4-甲氧苯基）- 2Η~β達嗦-3 -嗣308毫克（1毫莫 耳）之Ν，Ν -二曱基甲醯胺（3毫升）之溶液中，加入碳酸鉀 276宅克（2宅莫耳）與3 -氯丙酸乙i旨273毫克（2毫莫耳），在 8 0 °C加熱攪拌1 6小時。放冷後，在反應液中加水，並用醋 酸乙酯萃取，有機層依順序用水、飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去，所得到殘渣41 6毫克藉由 矽膠管柱層析法（矽膠：11公克，氯仿/甲醇（2〇/1))分離 精製，得到淡黃色油狀物之標題化合物390毫克（97%)。 lH-NMR (CDC13) ^ : 1·22(3Η，t，J = 7.〇8 Ηζ)，2·91(2Η，t，J = 7.32 Hz)， 3·79(3Η，s)，3·.·81(3Η，s)，4·!4(2Η，q，J = 7.08 Hz)， 4.55(2H, t, J = 7.32 Hz) ^6.78(2H, d, J = 8. 79 Hz) ^
第111頁 502025 五、發明說明（106) 6·81(2Η，d，J = 8.79 Ηζ)，6·88(1Η，s)，7·04(2Η，d， J=8.79 Hz) ’7·11(2Η, d， J=8.79 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 733，1 65 9，1 607，1515，1 297，1 250， 1179 ， 1029 ， 845 ° (2)5，6-家（4-甲乳笨基）- 2 -（2 -羧乙基）- 2H -建嚷-3 -酮之 製造：
在5, 6-貳（4-甲氧苯基）- 2-（2-乙氧羰乙基噠嗪-3 -酮3 90毫克（0· 97毫莫耳）之甲醇（7毫升）溶液中，加入2N氫 氧化鈉水溶液，將析出之結晶加熱溶解後，在室溫攪拌25 小時。將曱醇餾去後，將殘渣溶於水，加入2 n鹽酸水溶液 使呈酸性後，用醋酸乙酯萃取v有機層依順序用水、餘和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾·燥。將溶媒餾去，所得到 殘渣377毫克藉由矽膠管柱層析法（矽膠：2公克，氯仿/甲 醇（1 0 / 1 ))分離精製，得到淡黃色無定形之標題化合物3 5 6 毫克（96· 5%)。 質譜（m/e) : 380 (M+) 1 -NMR (CDC13) 5 ·· 2.97(2H, t, J = 7. 08 Hz) 53.78(3H, s) 53.80(3H, s) ，4·57(2Η, t，J = 70.8 Hz)，6·77(2Η, d，J:8.79 Hz)， 6·80(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6·93(1Η，s)，7·03(2Η，d， J = 8·79 Hz)，7· 11(2H，d，J = 8· 79 Hz)。 ’ IRUBrOcnr1 ·· 3427，1 637，1 609，1511，1 297，1 249， 1178，834。 .. (3)5, 6 -貳（4-甲氧苯基）- 2-[2-(4-甲基六氫吡哄羰基）乙
第112頁 五、發明說明（107) 基]-2H-噠嗪-3- _之制· 在5, 6-貳（4-甲氣装^ 1 , 266毫克（〇·7毫莫耳）土斤一（2 一羧乙基）一 2H—噠嗪一 3 一酮 醯氯133毫克（ι·5當^四氫呋喃（1·3毫升）溶液中，將草 拌90分鐘。繼而，在冰水冷卻下緩慢滴下，在室溫攪 吡畊102毫克（ΐ·5卷二乙胺2 83毫克（4·0當量）與1^—六氫 攪拌4小時。將四之四氫咲嗔（2毫升）溶液，在室溫 有機層依順序用以；^去後’殘㈣㈣6SI萃取’ 以無水硫酸鈉乾燥。^虱鈉、水、飽和食鹽水洗淨後， 蕤Λ放眼其姓® 4、、將溶媒鶴去，將所得到殘潰293毫克 " ^ B日析法（矽膠·· 9公克，氯仿/曱醇（50/1))分 離精製，得到淡黃色無定形之標題化合物272毫克 (84·0%) 〇 _ 質譜（m/e) : 462 (M+) 1 -NMR(CDC13) (5 : 2·28(3Η，s)，2·36-2·38(4Η，m)，2·94(2Η，t， J = 7.81 Hz)，3·48-3·52(2Η，m)，3·63-3·66(2Η，m)， 3·79(2Η，s)，3·81(2Η, s)，4·56(2Η，t，J = 7.81 Hz)， 6·78(2Η，d，J = 9.04 Hz)，6·81(2Η，d，J = 7.89 Hz)， 6·88(1Η，s)，7·04(2Η, d，J = 8.79 Hz)，7·12(2Η，d， J = 8· 78 Hz) 〇 IRUBiOcnr1 : 1 652，1 6 0 9，1513，1 46 0，1 259，1 249， 1175 ， 1028 ， 834 。 實例11 4 · 5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2 -（4-甲基六氫吡畊羰甲基）-2H-噠
第113頁 502025 五、發明說明（108) 嗪-3-酮之製造： 將5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2 -（2-羧甲基）-2H-噠嗪-3-酮 (Eur. J· Med· Chem·，1 979，14，53·)依照實例 113-(3) 同樣之方法與草醯氯反應後，再與4-甲基六氫吡畊反應， 得到標題化合物，產率20. 7%。 橙色無定形 'H-NMR (CDC13) 5 ： 2·30(3Η，s)，2·45(4Η，m)，3·66-3·71(4Η，m)， 3·79(3Η，s)，3.81(3H，s)，5.32(2H, s)，6.78(2H，d， J = 8.79 Hz)，6·82(2Η, d，>8·79 Hz)，6·90(1Η，s)， 7.06(2H，d, J = 8.79 Hz)，7.13(2H，d，J = 8.79 Hz)。 IRCKBiOcnr1 ·· 1 659，1 60 9，1513，1 463，1 294，1 2 59， 1176 ， 1028 ， 834 。 實例11 5 5，6-武（4-曱氧苯基）-2-[2-（：^：胺幾基）乙基]-211-健嚷-3-酮之製造： 將5，6 -戴（4-甲氧苯基）- 2-(2 -魏乙基）-噠D秦一 3-酮依 照實例11 3 - (3 )同樣之方法與乙二醯氯反應後，再與 胺 反應，得到標題化合物，產率5 2. 2 %。 無色微細針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 35. 0- 1 37. 0 °C 質譜（m/e) : 469 (M+) ^-NMR (CDCI3) ,5 ： 2·88(2Η，t，J = 6.83 Hz)，3:79(3H，s)，3·81(3Η，
第114頁 502025 五、發明說明（109) s)，4.43(2H，d，J = 5.85 Ηζ)，4·57(2Η，ΐ， J=6.83 Hz) ，6·71(1Η， m) ，6·76(2Η， d， J=8.79 Hz)， 6·81(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6·85(1Η，s)，7·01(2Η，d， J=8.79 Hz) ，7.10(2H， d， J=8.79 Hz) ，7·24-7·38(5Η， m) 〇
IfKKBiOcnr1 : 3434，32 97，1 642，1 60 9，1510，1 247， 1177 ， 1029 ， 831 。 實例11 6 5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-[2-(4-甲基六氫吡啡）乙基]-2H-噠嗪-3-酮之製造： (1) 5, 6-貳（4-甲氧苯基）一 2-(2 -羥乙基）-2H -噠嗪-3-酮之 製造： — 在5,6-貳（4-曱氧苯基）—211-噠嗪-3-酮154毫克（0.5毫莫 耳）之N，N-二曱基曱醯胺（〇· 〇3毫升）之溶液中，加入碘化 四乙基铵413毫克（1.5毫莫耳）與碳酸伸乙酯132毫克（1.5 毫莫耳）、，在145-150 °C攪拌2小時。放冷後，在反應液中 加水，並用醋酸乙酯萃取，有機層依順序用水、飽和食縫 ΓΛ ^ 柱層析法（石夕膠：4公克，酷酸乙輯）分 離精衣，付到淡褐色油狀物之標題化合 l-NMR (CDC13) 5 : ^ ^C94/〇) 3·58(1Η，t，J = 5.86 Hz)，3·80(3Η， s)，4· 05-4· 15(..2H，m)，4· 48(2H，dd， ， 4·88ΗΖ)，6·79(2Η，d，ΐϋ9Ηζ)，6·82，(亂 d，
第115頁 502025 五、發明說明（110) J = 8.79 Ηζ)，6·94(1Η，s)，7·05(2Η，d，J = 8.79 Hz)， 7· 12(2H，d，J = 9·28 Hz)。 (2) 5, 6-貳（4_甲氧苯基）—2-[2-（4-甲基六氫吡畊）乙基] -2H-噠嗪-3-酮之製造： 在對甲本磺醯氣357毫克（4當量）之卩比唆（〇·5毫升）溶液 中’加入5,6-貳（4-曱氧笨基）一2-(2-羥乙基）-2H-噠嗪-3-_165毫克（〇·47毫莫耳）之吡啶（1〇毫升）溶液中，在室溫 攪拌2小時。將反應液注入冰水後，用醋酸乙酯萃取，有 機層依序用水、飽和食鹽水洗淨後·，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶媒德去，殘渣中加入Ν—曱基六氫吡啡〇·丨5毫升（3當 量）’在90-1 〇〇 °C攪拌2小時。將反應液中加入水後，用醋 酸乙龍萃取，有機層依序用水、一飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去，殘渣中加入乙醇，重複三次 共丨弗以將水分除去，所得到之殘渣2 5 6毫克藉由矽膠管柱 層析法（矽膠：8公克，氯仿/曱醇（2 〇 / 1 ))分離精製，得到 黃色油狀物1 6 5毫克（8 1 %)。將此油狀物放置冷藏庫所析出 之結晶以曱醇-乙醚混合溶媒洗淨，得到淡黃色稜柱型結 晶之標題化合物65毫克（32°/。）。 '熔點：1 0 9. 7 - 11 〇 β 8。(3 ^-NMR (CDC13) 5 ： 2·29(3Η，s)，2·46(4Η，brs)，2·64(4Η，brs)， 2·87(2Η，t，J = 6.83 Hz)，3·80(3Η，s)，3·81(3Η，s)， 4.40(2H, t, J-6.84 Hz) ^6.79(2H, d, J = 9. 03 Hz) ? 6.81(2H，d，Jl78 Hz)，6·8，（1Η，s)，7·02(2Η，d，
第116頁 502025 五、發明說明（ill) >8· 79 Hz)，7· 12(2H，d，J = 9· 03 Hz)。 IRUBOcm-1 : 1659，1 608，1513，1 295，1 250，1177， 1013。 實例11 7 5, 6-貳（4-甲氧苯基）- 2-[2-（嗎啉代基）乙基]- 2H-噠嗪-3-酮之製造： 將5，6-家（4-曱氧苯基）一 2 -（2 - ♦乙基）- 2H-健嗦-3 -闕依 照實例11 6- ( 2 )同樣之方法與對甲苯磺醯氯反應後，再與 嗎啉代基反應，得到標題化合物，產率42· 6%。 _ 淡育色針狀.結晶（曱醇—乙醚） 熔點：145. 1-145. 8 t lH-NMR (CDC13) (5 ： — 2·59(4Η，t，J = 4.46 Hz)，2·86(2Η，t，J = 6.83 Hz)， 3.75(4H，t，J = 4.64 Hz)，3.81(3H，s)，3·81(3Η，s)， 4.40(2H，t，J = 7.〇8 Hz)，6.79(2H，d，J = 8.79 Hz)， 6·81(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6·88(1Η，s)，7·05(2Η，d， J-8.79 Hz) ^ 7. 12(2H, d, J = 8. 78 Hz) 0 IRUBiOcnr1 : 1 664，1608，1513，1 247，1181，1119， 834 〇 實例11 8 5,6_家（4-曱氧苯基）—2—[2 —以—六氫吡啶基）乙基]-211-噠 嗪-3 -酮之製造： 將^^-貳㈠-甲氧笨基^一卜^—羥乙基：^-噠嗪^-酮依 照貫例1 1 6 - ( 2 )同樣之方法與對〜甲苯磺醯氯反應後，再與
第117頁 502025 五、發明說明（112) ^ --- 六氫卩比咬反應，得到择％ &人& . ^ ^ 4知題化合物，產率3 8 1 %。 黃色油狀物 _ 質譜（m/e) : 419 (Μ+) 'H-NMR (CDC13) 5 ： 1.44- 1·46(2Η，m) ’1·56- 1·64(4Η, m)，2·52-2·56(4Η，m)，2·84(2Η，t，J = 7.33 Hz)，3·79(3Η，s)， 3.80(3H，s) ’4·40(2Η，t，J = 7.33 Hz)，6·78(2Η，d， J = 8.79 Hz)，6·81(2Η，d，J = 8.30 Hz)，6·87(1Η，s)， 7·04(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7·13(2Η，d，J = 8.79 Hz)。 IR(薄膜 knr1 :1660，1609, 1514, 1296, 1250 ,1177， 1033 ， 834 。 實例11 9 — 5, 6-貳（4-甲氧苯基）- 2-(3 -六氫吡啶甲基）一 2H-噠嗪-3-酮 之製造： (1) 3-(經曱基）-1-(第三丁氧獄基）六氫d比咬之製造： 在3-(經曱基）六氫D比咬1.15公克（10¾莫耳）之四氫咲喃 (15毫升）溶液中，加入三乙胺2.8毫升（20毫莫耳），再在 室溫攪拌下，加入碳酸二（第三丁）酯2· 62公克（1〇毫莫耳） 之四氫呋喃（5毫升）溶液，在'室溫攪拌20小時。將溶媒餾 去，然後將所得到之殘渣溶於醋酸乙酯（5 0毫升）中，依序 用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾 去，得到無色結晶之標題化合物2. 15公克（100%)。 ^-NMR (CDCI3) ^ : 1·46(9Η，s)，1·2-1·4(2Η，m)，1·5- 1·9(4Η，m)，
第118頁 502025 五、發明說明（113) 2·8~3.3(2Η, in) 53.51(2H, t, J = 6.10 Hz) 5 3. 6-3·9(2H， m)。 IRCKBiOcur1 : 349 1，1 742，1 674，1 428，1 269，1177， 1153 ， 858 ， 769 ° (2) 1-（第三丁氧羰基）-3 —(甲苯磺醯氧甲基）一六氫吡啶之 製造：
在3-(羥甲基）-卜（第三丁氧羰基）六氫吡啶2〇〇毫克（0.9 毫莫耳）之無水吡啶（4毫升）溶液中，於冰水冷卻下，一邊 攪拌一邊將對甲苯磺酸8 9 0毫克以少量均勻地滴下，5分鐘 後’回到室溫，並繼續攪拌2小時。將反應液注入冰水後 ，用醋酸乙醋萃取，有機層依序用水、飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸納乾燥後，將溶媒饊去，得到無色油狀之標題 化合物343毫克（100%)。 H-NMR (CDC13) 5 ： 1·卜 1·3(2Η，m)，1·44(9Η，s)，1·4- 1·9(2Η，m) 2·46(3Η，s)，2·[2·9(1Η，m)，3.8 —4·1(4Η，m)， 3.89C2H, d, J-6.11 Hz) >7.35(2H, d, 1=8.54 Hz) 7·78(2H， d, J=8· 30 Hz)。
甲氧苯基）-2—[3—(1 一（第三丁氧殽基）六氫 2〇〇在古m丁古氧m基）一3—(甲苯磺酿氧曱基）—六氫㈣ 中，笔加人r =莫耳）二曱基甲醯胺（4毫升）溶液 ϋ ，氧（4—曱氧笨基）-2Η-噠嗪-3-酮343毫克 (〇.93毫莫耳)與碳酸鉀m毫克毫莫耳射
苐119頁 五、發明說明（114) 8小時。放冷後，反應液中加水並用醋酸乙酯萃取，有機 ，依序用水（兩次）、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶媒餾去’所得到褐色油狀物4〇5毫克藉由矽膠分 取層析法（氯仿/曱醇（20/1 ))分離精製，得到淡褐色油狀 物之標題化合物3 8 3毫克（定量地）。 ^-NMR (CDC13) 5 ： 120-1.40(211, m)，1·41(9Η，m)，1·60- 1·90(2Η， ’2·15-2·35(1Η， m) ，2·65-2·90(2Η， m) ，3·80(3Η， s)，3·8ι(3Η，s)，3·85-4·25(4Η，m)，6·79(2Η，d， J = 8.79 Hz)，6·80(2Η，d，J = 8.78 Hz)，7·04(2Η，d， J=8.79 Hz) ，7·13(2Η， d， J=8/79 Hz)。 (4) 5, 6 -貳（4-甲氧笨基）-2-（3 —六氫吡啶甲基）-2H-噠嗪 - 3-顯J之製造： 在5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-[3-(1-(第三丁氧羰基）六氫 吡啶基）曱基]-2H -噠嗪-3 -酮69毫克（含量59毫克（0· 12毫 莫耳））之四氫呋喃（2毫升）溶液中，加入6N鹽酸水溶液〇. 2 宅升（1 · 2宅莫耳）’然後於7 〇。〇授拌1小時。放冷後，館去 >谷媒，在殘 >查中加入乙醇並共沸，如此反覆三次以除去水 分，將所得到之殘渣（油狀物）94毫克藉由矽膠分取層析法 (氯仿/曱醇（含有l〇%(W/ff)氨）（3〇 ·· 1))分離精製，得到淡 黃色油狀物之標題化合物46毫克（97.0%)。 lH-NMR (CDCI3) (5 ： 1.20 - 1·40(1Η..，m)，1.40 - 1·58(1Η，m)，l.65 — 1·80(1Η，m)，2·1〇-2·20(1Η，ιϊι)，2·45-2·68(2Η，m)，
502025 五、發明說明（115) 2· 94-3. 12(2H，m)，3· 79(3H，s)，3·81(3H，s)， 4.04-5·04(2Η， m) ，6·78(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·81(2Η， t J=8.79 Hz) ，6·88(1Η， s) ，7·〇4(2Η， d， J=8.54 Hz) ，7.12(2H， d， J=8.55 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 3313，30 03，2 935，2840，1 668，1 6 52， 1609 ， 1296 ， 1251 ， 1178 ， 1030 ， 834 。 實例1 2 0 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2-[3 -（1-甲基六氫吡啶基）曱基] -2Η-σ達嗪-3-酮之製造：
在5,6-貳（4-甲氧苯基）-2-（3-六氫吡啶曱基）-211-噠嗪 - 3 -酮203毫克（〇·5毫莫耳）之丙酮/二曱基亞碾（5/1)(6毫 升）溶液中，加入碳酸氫鈉800毫克（9·5毫莫耳），二甲基 硫酸之丙酮溶液（631毫克以丙酮作成全量5毫升之溶液） 1 · 0宅升（1 · 0 t莫耳）’在6 〇。〇攪拌2小時。放冷後，將溶 媒餾去，在殘渣中加入乙醇並共沸，如此重覆三次以除去 水分，所得到之殘渣（油狀物）94毫克藉由矽膠分取層析法 (氯仿/甲醇（含有10%(W/W)氨）（15 :1))分離精製，得到淡 黃色油狀物之標題化合物63.2毫克（30.0%)。 ^-NMR (CDC13) 5 ：
1·50-2·00(6Η，πι)，2·27(3Η，s)，2.25-2,42 ( 1 H m)，2.73-2·87(2Η，m)，3·80(3Η，s)，3·81(3Η，s’）， 4·10(1Η， dd， J=6.35， 12·69 Hz) ，4·21(1Η， dd， J = 7· 81，12· 69 :Hz)，6· 79(2H，d，>8. 79 k)，’ 6·81(2Η，d，J = 8.55 Hz)，6·8‘8(1Η，s)，？·〇5(2Η，d，
第121頁 502025 五、發明說明（116) 1295 ， 1248 J = 8.79 Hz) ^7. 12(2H, d, J = 9. 03 Hz)( IR(薄膜km·1 :1652，1610，1514，1464 1176 ， 1029 ， 833 ， 754 。 實例1 2 1 2-巧基-5-（4-氯苯基）-4, 5 -二氫-6 - [4-(甲硫基）苯基] -2H-噠嗪-3-酮之製造： 將3 -（4-氯苯基）- 4 - [4-（甲硫基）苯基]- 4-氧基丁酸甲酯 525毫克（1·505毫莫耳）、窄肼二鹽酸鹽262.6毫克（1.655 毫莫耳）、醋酸鈉467.4毫克（4.966毫莫耳）在85 %乙醇6毫 升中溶解，加熱回流2日。將反應溶液濃縮後，加入2Ν鹽 酸水溶液，用氯仿萃取，水洗後’以無水硫酸鈉乾燥。將 溶媒餾去，所得到殘渣藉由矽膠分取層析法（己烷/醋酸乙 酯（2 / 1))分離精製，得到標題化合物2 9 〇 · 3毫克（4 5 · 8 %)。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：113. 5-113. 9 t： 質譜（m/e) ·· 420，422 (M+) β-NMR(CDC13)(5: 2·33(3Η，s)，2·68(1Η，d，J = 16.47 Hz)，2·86(1Η， dd， J:7.42， 16·47 Hz) ，4·28(1Η， d, J二7.42 Hz)， 4·75(1Η， d， 14·06 Hz) ，5·29(1Η， d， 14.06 Hz)， 6·79(2Η，d，J = 8.20 Hz)，7.03(2H，d，J = 8.2〇 Hz)， 7.11(2H，d，J=8.30Hz)，7v17-7.29(3H，m)，7.31-7. 38(2H，m)，？· 58(2H，d，J = 8· 30 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 659，1593，1387，1 343，1141，72 9。
第122頁 502025
實例1 2 2 皮基）-2H-噠嗪-3、硫綱之 5，6-系4(4-甲氧苯基）一2 -（4-氯桂 製造： ^ 在5, 6-貳（4-曱氧苯基）一2 —(4-氯桂皮基）—2H 一噠嗪一酮 146¾克（〇·32毫莫耳）之甲苯（5毫升）溶液中，加入 Lawesson’s試藥140毫克（〇·35毫莫耳），在氮之氛圍氣 I，於°C攪拌5小時。在反應液中，加入飽和碳酸鈉水 溶液1 0毫升，用氯仿萃取，及用飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去，所得到黃色油狀物藉由矽膠
官柱層析法（矽膠：3 6公克，氯仿）分離精製，得到標題化 合物 106 毫克（70· 1%)。 · " 橙色稜柱型結晶（乙醚-己烷）-- 熔點：173. 3-176. 2 °C UMR (CDC13) 5 : 3·80(3Η，s)，3·81(3Η，s)，5·52(2Η，d， J=6.58 Hz) ，6·57(1Η， dt， J=15.86， 6.60 Hz)， 6·75(1Η，d，J = 15.86 Hz)，6·81(2Η，d，J = 9.03 Hz)， 6·82(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7.07(2H，d，J = 8.79 Hz)， 7·89(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7·27(2Η，d，1=8.54 Hz)，
7·35(2H， d, J=8·54 Hz) ， 7·81(1H, s)。 IRUBiOcnr1 : 1 608，1513，1 397，1256，1178，1162， 1257 ， 1089 ， 836 。 實例123 5,6-貳（4-曱氧笨基）-2-苄基-211-噠嗪-3-硫酮之製造··
第123頁 502025 五、發明說明（118) 以5, 6 -貳（4-曱氧苯基）-2-亨基-2 H-噠嗪-3 -酮為原料， 與實例1 2 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 83.4%。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 34. 7-1 48. 6 °C 質譜（m/e) : 414 (M+) W-NMR (CDC13) (5 : 3·80(6Η， s) ，6·00(2Η, s) ，6·80(2Η， d， J = 9. 03 Hz)，6· 81(2Η，d，J = 9· 04 Hz)，7· 06(2H，d， J = 8. 79 Hz) ^ 7. 16(2H, d, J = 8.79 Hz) ^ 7. 31-7. 36(2H, m) o — IRUBiOcm-1 ·· 1 6 07，1514，1 396，1 250，1174，1160， 1153 ， 1029 ， 833 ° 實例124 5, 6 -貳（4-曱氧苯基）-2-(4-氟不基）-2H-噠嗪-3-硫酮之製 造： 以5, 6 -貳（4-甲氧苯基）-2-（4-氟节基）-2H-噠嗪-3 -酮為 原料，用與實例1 2 2同樣之方法處理，得到標題化合物， 產率71. 3% 。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-乙醚） 熔點：1 3 7. 1 - 1 3 7 · 8 °C ^-NMR (CDC13) 5 ： 3. 81 (6H, s).，5.95(2H，s)，6·80(4Η，d， J = 8.79 Hz)，7·01-7·07(2Η，πΓ)，7·〇6(2Η，d，
第124頁 502025 五、發明說明（119) J=8.79 Ηζ) ，7·15(2Η， d， J=8.79 Ηζ) ，7·31-7·36(3Η， m)，7· 60-7· 65(2H，m)，7· 79(1H，s)。 IRUBrOcnr1 : 1 60 9，1512，1 397，1 29 9，1 25 3，1176， 1154 ， 1047 ， 832 。 實例125 5, 6-貳（4-甲氧笨基）-2-（2, 4-二氯$基）-2H_噠嗪一3-硫酮 之製造： 以5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-（2, 4-二氯亨基）-2H-噠嗪-3- 酮為原料，用與實例1 22同樣之方法處理，得到標題化合 物，產率84. 4%。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯） 熔點：1 6 9 · 6 - 1 7 0 · 2 °C — lH-NMR (CDC13) (5 ： 3·79(3Η，s)，3·82(3Η，s)，6·01(2Η，s)，6·77(2Η， d， J=8.78 Hz) ，6·83(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·1〇(2Η， d， J-8.79 Hz) ^7.12(2H, d, J-8.79 Hz) -7.14(2, H, d, J=8.30 Hz) ，7·21(1Η, dd， J=1.96， 8·30 Hz)， 7.45(1H，d，J = 2.20 Hz)，7·83(1Η，s)。 IRaBiOcm-1 : 1 60 9，1513，1 472，1 397，1 297，1251， 1177 ， 1162 ， 1045 ， 834 。 實例1 2 6 5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-(2,4-二氟$基）-2H-噠嗪-3-硫酮 之製造： ， 以5,6-貳（4-曱氧苯基）-2-(2了4-二氟苄基）-21^噠嗪-3-
第125頁 502025 五、發明說明（120) 酮為原料，用與實例1 2 2同樣之方法處理，得到標題化合 物，產率57. 6%。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-乙醚） 熔點：175. 4-175. 7 °C ^-NMR (CDC13) (5 ： 3·79(3Η， s) ，3·81(3Η， s) ，5·98(2Η， s) ，6·78(2Η， d，J=8.79Hz)，6.82(2H，d，J=8.79Hz)，6.83-6· 89(2H，m)，7· 08(2H，d，J = 8· 79 Hz )，7· 13(2H，d， J = 8.54 Hz)，7·47-7·65(1Η，m)，7.80(1H，s)。 IIUKBiOcm-1 : 1 6 0 9，1514，1 5 04，1 3 97，1 3 0 0，1 2 52， 1 174，1156，1 046，833。 實例127 — 5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-( 3, 4, 5-三甲氧年基）-2H-噠嗪-3-硫酮之製造： 以5, 6 -貳（4-甲氧苯基）-2-（3, 4, 5 -三甲氧^基）-2H-噠 嗪-3-酮為原料，用與實例122同樣之方法處理，得到標題 化合物，產率35.1%。 黃色稜柱型結晶（醋酸乙酯-乙醚） 熔點：1 42. 4- 1 46. 4 t ^-NMR (CDCI3) (5 · 3.81(6H, s) ，3·84(3Η， s) ，3·87(6Η， s) ，5·92(2Η， s)，6·80(2Η，d, J = 9· 03 Hz)，6. 81 (2Η，d，J = 9.03 Hz)，6.97(2H，；s)，7.06(2H， d, J=8.79Hz)，7.15(2H， d， J-8. 79 Hz) ， 7. 80(1H， s):
第126頁 502025 五、發明說明（121) IRUBiOcm-1 : 1 606，1511，1 459，1 423，1 2 5 0，1127， 1033 ， 842 。 實例128 5，6-家（4-曱氧笨基）- 2-（3-〇比咬甲基）-2H-建嗪一 3 -硫酿1之 製造： 以5，6 -武（4-甲氧苯基）-2 -（3 - 〇比咬甲基）-2H-建嗪-3-酮 為原料，用與實例1 22同樣之方法處理，得到標題化合 物，產率86. 7%。
黃褐色稜柱型結晶 熔點：162· 7-163. 7 °C lH-NMR (CDC13) (5 ： 3· 81(6H，s)，6· 00(2H，s)，-6· 80(2H，d， J=8.79Hz) ，6.81(2H， d， J=9.04 Hz) ，7·〇6(2Η， d J=9.03 Hz) ，7·15(2Η， d， J=9.03 Hz) ，7·29(1Η， dd， J=4.88， 7.81 Hz) ，7·79(1Η， s) ，8.02(1H， d， J = 8.06 Hz)，8·57(1Η，dd，J = 1.46，4.76 Hz)， 8·86(1Η，d, J = 1.46)。 IRUBrOcnr1 : 1 608，1514，1 397，1 249，1181，1152， 1020 ， 837 。
實例1 2 9 5, 6-貳（4-曱氧苯基）-2-(4-吡啶曱基）-2H-噠嗪硫酮之 製造： 、 瓜 以5，6-貳（4-甲氧苯基）-2-(4 -D比咬曱基）-2H-缝嗪-3 -酮 · 為原料，用與實例1 22同樣之方~法處理，得到標題化合物
第127頁 502025 五、發明說明（122) ，產率84. 5°/。。 黃褐色稜柱型結晶（曱醇-醋酸乙酯） 熔點：1 59. 6- 1 59. 9 °C 4-NMR (CDC13) ά : 3·81(3Η， s) ，3·82(3Η， s) ，5·98(2Η， s) ，6·81(2Η， d, J=9. 03 Hz) ，6.82(2H， d, J=9. 03 Hz) ，7.09(2H， d, J = 9· 04 Hz)，7· 15(2H，d，J = 8· 79 Hz)，7·40(2H，d， J = 6· 10 Hz)，7·81(1H，s)，8· 60(2H，d，J = 5.86 Hz)。 依據一般方法，得到標題化合物之曱磺酸鹽，產率 56.7%。 黃色稜柱型結晶（曱醇-醋酸乙酯） 熔點：1 9 8. 5 - 1 9 9 · 8 °C — lH-NiMR (CDC13) 5 ： 2·89(3Η， s) ，3·82(3Η， s) ，3·82(3Η， s) ，6·14(2Η， s) ，6·82(2Η， d, J=9· 03 Hz) ， 6· 84(2H， d， J=9.04 Hz) ，7.10(2H， d， J=9.04 Hz) ，7·16(2Η， d， J=9.04 Hz) ，7.79(1H， s) ，7.95(2H， d， J=6.83 Hz)， 8. 86(2H, d，J = 6· 59 Hz)。 IRUBrOcm-1 : 1 640，1 6 0 6，1511，1 3 9 6，1 247，1175， 1152 ， 1027 ， 838 ， 800 ， 769 ° 實例1 3 0 5，6 -家（4-甲氧苯基）- 2-(2，4 -二氣桂皮基）-2Η-σ達嗦-3-硫 酮之製造： ， 以5，6 -歡（4-甲氧苯基）-2 -（2，4 -二氟桂皮基）-2Η-噠嗪
第128頁 502025 五、發明說明（123) - 3 -酮為原料，與實例1 2 2同樣之方法處理，得到標題化合 物，產率40. 6%。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-乙醚） 熔點：140. 7-141. 4 T： 1 -NMR (CDC13) (5 : 3· 80(3H，s)，3· 8K3H，s)，5. 54(2H，d， J = 6.59 Hz)，6.54(1H，dt，J = 16.11，6.59 Hz)，6·75» 6·82(2Η，m)，6·81(2Η，d，J = 9.03 Hz)，6·82(2Η，d， J = 9.04 Hz)，6.89(1H，d，J = 16.12 Hz)，7.08(2H，d， J = 8· 79 Hz)，7· 19(2H，d，J = 9 · 03 Hz )，7·43-7· 51(1H， m) ， 7·81(1H， s)。 IRUBrOcm·1 : 1 608，1 502，1 3 98，1 255，1 237，1180， 1154 ， 1035 ， 963 ， 835 ° 實例1 31 5 -（4-氣苯基）- 6-[4-（曱硫基）苯基]-2-環丙曱基-2H-健嗦 -3-硫酮之製造： 以5-（4-氣苯基）-6~~[4-（甲硫基）苯基]- 2-環丙曱基-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例122同樣之方法處理，得到標 題化合物，產率64.5%。 黃色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 35. 3- 1 35. 4 °C 質譜（m/e) ·· 3 98，400 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 ： 0·54-0·62(4Η， m) ，1·68-1·卞5(1H， m) ，4·63(2Η， d，
第129頁 502025 五、發明說明（124) J = 7.42 Ηζ)，7·10(2Η，d，J = 8.20 Ηζ)，7·14(4Η，s)， 7·30(2Η，d，J = 8.20 Hz)，7·81(1Η，s)。 IRUBiOcor1 : 1 600，1 490，1 477，1129，1101，828 〇 實例132 2 -卞基-5 -（4-氯苯基）- 6-[4-（甲硫基）苯基]- 2H-健嗪一3 — 硫酮之製造： 以2-竿基- 5-（4-氯苯基} -6-[4-（曱硫基）苯基]—2H~噠嗪 - 3 -酮為原料，用與實例1 2 2同樣之方法處理，得到標題化 合物，產率77. 6%。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-己烧）
熔點：1 0 3. 2 - 1 0 3. 3 °C 質譜（m/e) : 434，436 (M+) — lH~NMR (CDC13) ^ : 2·48(3Η，s)，5.99(2H，s)，7·07-7·14(8Η，m)， 7.26-7·39(3Η， m) ，7·60(2Η， d， J=6.64 Hz) ，7·79(1Η， s ) ° IRUBrOcr! : 1 597，1491，1413，1 345，1145 , 11〇〇， 825 〇 實例1 3 3 5-^4-虱笨基）一2一（2, 4一二氣苄基）一6一 [4_(甲硫基）笨 基]-2H-噠嗪硫酮之製造： 11以^(4〜氯苯基）—2 — (2,4〜二氟予基）-6一[4 —(曱硫基）苯 土 達嗪—3-酮為原料，用與實例122同樣之方法處 理，得到標題化合物，產率65 。
苐130頁 502025 五、發明說明（125) 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：176. 5-176. 6 °C 質譜（m/e) : 470，472 (M+) ^-NMRCCDCla) δ ： 2·47(3Η，s)，5·97(2Η，s)，6·86(2Η，t， J=8.30 Hz) ，7·05-7·12(6Η， m) ，7·30(2Η， d， 7·53(1H， dd， J=14· 64， 8·20 Hz)， J=8.59 Hz) ^80(1H, s) 1604 ， 1506 ， 1410 ， 1336 ， 1154 ， 1101 _ IR(KBr)cm-1 1 089，829。 實例134 - 5 -（4 -氯苯基）-2 -（2，4 -二氯夺基0-6-[4-（甲硫基）苯 基]-2H-噠嗪-3-硫酮之製造： 以5-（4-氯苯基）-2-（2,4-二氯^基）-6-[4-(曱硫基）苯 基]-2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例122同樣之方法處 理，得到標題化合物，產率77. 2%。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點·· 1 8 3 · 2 -1 8 3 · 4 DC 質譜（m/e) : 50 2 (M+) UMR (CDC13) 5 : 2·46(3Η，s)，6·00(2Η，s)，7·04-7·32(10Η，m)， 7·46(1H，d，J = 2· 15 Hz)，7· 82(1H，s)。 IRUBrOcnr1 ·· 15:94，1 477，1 40 9，1138，1 0 9 9，824。 實例1 3 5 ‘
第131頁 502025 五、發明說明（126) 5-（4-氯苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-2-（3-吡啶曱基）-2}1-噠嗪-3-硫酮之製造： 以5-（4-氯苯基）-6-[4-（甲硫基）苯基]-2-（3 -吡啶甲基） -2H-噠嗪-3-酮為原料，與實例122同樣之方法處理，得到 標題化合物，產率99%。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：130. 3-131. 0 °C 質譜（m/e) : 435，437 (M+) 1 -NMR (CDC13) (5 : 2.48(3H, s)，5·99(2Η，s)，7. 06-7· 1 5(6H，m)， 7·29-7·31(3Η，m)，7·78(1Η，S)，8·05(1Η，d， J = 8.20 Hz)，8·58(1Η，d，J = 3·-32 Hz)，8·86(1Η，s)。 IRUBiOcnr1 : 1 596，1413，1147，1101，826。 實例1 3 6 5 -（4-氟苯基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-2H-噠嗪-3 -硫酮之製 造： 以5-(4-氟苯基）-6-[4-(曱硫基）苯基]-2H-噠嗪-3 -酮為 原料，與實例1 2 2同樣之方法處理，得到標題化合物，產 岸84. 3%。 黃色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：218. 7-218. 9 °C 質譜（m/e) : 328 (M+) ^-NMR (CDC13) ,5 ： 2. 47(3H, s)，7.03(2H，t，*1 = 8.59 Hz)，7·09 -
第132頁 502025 五、發明說明（127) 7· 16(6H，m)。 IRUBiOcnr1 : 3133，1 60 5，1 5 97，1 50 9，1 388，1318， 1109 ， 842 ， 827 ° 實例1 3 7 2-環丙曱基-5-（4-氟苯基）-6-[ 4-（曱硫基）苯基]-2H-噠嗓 - 3-硫酮之製造： 以2-環丙曱基-5-（4-氟苯基）-6-[4-(曱硫基）苯基]n 噠嗪-3-酮為原料，用與實例122同樣之方法處理，得到寺票 題化合物，產率95. 6%。 ' 黃色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：135. 7-135. 8 t 質譜（m/e) : 382 (M+) — 1 -NMR (CDC13) ά ·· 0·54-0·64(4Η，πι)，1·67-1·77(1Η，m)，2.47(3H， s)，4·64(2Η，d，J = 7.32 Hz)，7·02(2Η，t， J=8.66 Hz) ，7·09-7·17(6Η， m) ，7·81(1Η， s)。 IRUBiOcnr1 : 1 60 5，1 50 9，1 476，1412，1 23 0，1158， 1101 ， 843 ° 實例1 3 8 2-卞基(4-氟本基）- 6-[4-(甲硫基）苯基]—2H- σ達嗪—3 — 硫酮之製造： 以2 -节基-5 - U -氟苯基} 一 6一[4 —(曱硫基）苯基卜U一達嗦 -3 -酮為原料，用與實例1 2 2同樣之方法處理，得到杇顥於 合物，產率95. 6%。 “ ^
第133 502025 五、發明說明（128) " 〜η 黃色針狀結晶（乙醚-己烷） 熔點：1 0 8 · 1 - 1 0 8 · 2 °c 質譜（m/e) : 418 (M+) l-NMR (CDC13) (5 : 2·46(3Η，s)，5·99(2Η，s)，6·97-7·14(7Η，m)， 7.32-7·37(3Η， m) ，7·60(2Η， d， J=6.10 Hz) ，7·79(1η s)。 ’
IiKKBiOcnr1 : 1 60 5，1 50 9，1417，1162，1101，836。 實例1 3 9 2 —卞基-5 -（4-氟苯基）-6 - [4 -（曱石黃醯基）苯基]-2H-嚏π秦 -3~硫酮之製造： · 、 以2 -卞基-5 -（4-氟苯基6-[4-(甲石黃醯基）苯基]—2Η〜建 嗪-3-酮為原料，用與實例122同樣之方法處理，得到檩^ 化合物，產率1 0 0 %。 、 黃色棱柱型結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：181. 8-182. (TC 質譜（m/e) : 450 (Μ+) 4 —NMR (CDC13) 5 : 3·06(3Η， s) ，5.99(2H， s) ，7·00-7·11(4Η， m)， 7·30-7·42(5Η， m) ，7·58(2Η， dd， J=8.01， 1·56 Hz)， 7· 84(1H，s)，7. 87(2H，d, J = 10· 35 Hz)。 IRCKBiOcnr1 ·· 1 604，1511，1 308，1163，1152，1 0 83， 848 ， 571 〇 實例1 4 0 ‘
第134頁 502025 五、發明說明（129) 5-(4-氟苯基）-2-（4-曱氧f基）-6-[4-(甲硫基）苯基]-2H-噠嗪-3-硫酮之製造： 以5-（4-敦苯基）- 2-(4-甲氧f基）-6-[4-（曱疏基）苯基] -2H-噠嗪-3-酮為原料，用與實例1 22同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率92. 2%。 黃色粉末（醋酸乙酯-己烷） 熔點：112. 7-112. 9 °C 質譜（m/e) ·· 448 (M+) 'H-NMR (CDC13) (5 ： 2· 4K3H，s)，3· 79(3H，s)，5· 92(2H，s)，6· 89(2H， d，J = 8· 54 Hz)，6· 99(2H，d，J = 8· 54 Hz)，7· 09-7·14(6Η，m)，7·60(2Η，d，J = 8'54 Hz)，7·78(1Η，s)。 IiUKBiOcm-1 : 1 607，1511，1 248，1162，1101。 實例1 41 2-(2，4 -二氣节基）- 5-(4- It苯基）-6 - [4-(曱硫基）苯基] -2H-噠嗪-3-硫酮之製造： 以2-（2，4 -二氯节基）- 5-（4-氟苯基）-6-[4-（曱硫基）苯 基]-2H-噠嗪-3 -酮為原料，用與實例122同樣之方法處 理，得到標題化合物，產率79. 8%。 黃色針狀結晶（醋酸乙酯-己貌） 熔點：1 54. 0- 1 54. 2 °C 質譜（m/e) : 487 (M+) 丨 Η-NMR (CDC13) $ : 2. 45C3H, s)，6·00(2Η，s)「7· 00 - 7· 1 0 ( 6 Η，m)，
第135頁 502025 五、發明說冏（130) 7^3-7.22(41 m)，7·45(1Η，d，J = 1.95 Ηζ)，7·82(1ή s) ° ’ IR(KBr)cm] :1597 ， 1509 ， 1414 ， 1099 ， 839 ， 824 。 實例142 2-（4-氯T基）-6一（4_甲氧苯基）一卜“—吡啶基卜別—噠^秦 -3 -硫_之製造： 以2-(4-氯予基）-6-（4-曱氧苯基）-5-(4-吡啶基）〜2H〜建 嗪—3-酮為原料，用與實例122同樣之方法處理，得到襟題 化合物，產率45. 3%。
黃色稜柱型結晶（氯仿-己烷）. 熔點：1 44. 4- 1 45. 1 °C · 1 -NMR (CDC13) (5 : - 3· 7·9(3Η，s)，5· 92(2H, s)，6· 81(2H，d， J = 8.90 Hz)，7·05(2Η，dd，J = 1.65，4·45 Hz)， 7.11(2H，d，J = 8.90 Hz)，7·31(2Η，d，J = 8.42 Hz)， 7·55(2Η，d，J = 8.42 Hz)，7·77(1Η，s)，8·57(2Η，dd， J = 1.6 5，4·45 Hz) 〇
IRUBiOcur1 : 1 60 9，1516，1491，1 477，1416，1 399， 1343 ， 1252 ， 1163 ， 1146 。 實例143 6-（3-氟-4-甲氧苯基5 -（4-曱氧苯基）-2H -健嗦-3_酮之 製造： 在過碘酸鈉1 · ..6 6公克之1 〇毫升水溶液中，冰冷卻下加入 硫酸0· 163毫升，然後再加入酒—石酸1· 16公克之3毫升水漆
第136頁 502025 五、發明說明（131) 液’在室溫授拌30分鐘。在此溶液中，加入3’ -氟-4’ -甲 氧基-2-(4-甲氧苯基）—乙醯苯2·ΐ2公克（7.73毫莫耳）、氫 氧化納0.92公克之15毫升水溶液及乙醇20毫升，在室溫下 攪拌一夜。在70 °C加熱40分鐘後，將乙醇餾去，加水並以 醋酸乙酯洗淨。水層用鹽酸使酸性化後，用醋酸乙酯萃 取’依序用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水疏酸鈉乾燥。 將溶媒減壓下餾去，所得到粗油狀物1 · 2 9公克溶解於乙醇 50毫升中，加入氫化肼356毫克，並加熱回流一夜。在反 應〉谷液中加入2 N氫氧化納水溶液4 〇毫升後，加熱回流2小 時。將反應溶液以鹽酸中和後，用醋酸乙酯萃取，有機層 用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去， 所得到殘渣藉由矽膠管柱層析务分離精製，從乙醇中結 晶，得到黃色稜柱型結晶之標題化合物764毫克（30. 3%)。 熔點：221· 8-223. 0 °C 質譜（m/e) : 326 (M+) lH-NMR (CDC13) 5 ： 3·82(3Η，s)，3·88(3Η，s)，6·80-6·87(3Η，m)， 6.91(1Η， ddd， J=8.5 Ηζ， J=2.2 Ηζ， J=1.0 Hz)， 6·94(1Η，s)，6.98(1H，dd，J = 12.0 Hz，J = 2.2 Hz)， 7·06(2Η， d， J=9.0 Hz) ，ii.9〇(ih， brs)。 IRUBrOcm-1 : 1 652，1610，1515，i3ii，1 298，1271， 1261 ， 1249 ， 1025 ° 實例144 2-苄基-6-（3-氟-曱氧苯基）-¾一（4-曱氧苯基）一2H—噠嗪
第137頁 502025 五、發明說明（132) -3-酮之製造： 以6-(3-氟-4-曱氧苯基）-5-(4-甲氧苯基）-211-噠嗪-3-酮與溴化窄為原料，用與實例1 2同樣之方法處理，得到標 題化合物，產率95. 8%。 淡黃色棱柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 3 6 · 6 - 1 3 7. 8 °C 質譜（m/e) : 416 (M+) UMR (CDC13) (5 : 3·81(3Η， s) ，3·87(3Η， s) ，5·41(2Η， s) ，6·76-6·83(3Η，， m) ，6·85(1Η， dd， J=8.5 Hz， J=2.0 Hz)， 6·88(1Η， s) ，6.97(1H， dd， J=12.0 Hz， J=2.0 Hz)， 7. 02(2H, d, J = 8. 5 Hz)，7. 27-7. 41 (3H，m)，7.53(2H， d， J=7·1 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1671，1610，1519，1511，1 432，1 304， 1292 ， 1275 ， 1249 ， 1177 ， 822 。 實例145 2-(4-氣桂皮基）-6-(3- H-4-甲氧苯基）-5-(4-甲氧苯基） -2H-達嗦-3-嗣之製造·· 以6-(3-氟-4-曱氧苯基）一 5-(4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮與4-氯桂皮基氯為原料，用與實例1 2同樣之方法處理， 得到標題化合物，產率72. 5%。 無色結晶性粉末（醋酸乙酯-己烷） 熔點：144. 0-U5. 4 t 質譜（m/e) : 476 (M+) ‘
第138頁 502025 五、發明說明（133) 1 -NMR (CDC13) (5 ·· 3·81(3Η，s)，3·87(3Η，s)，4·99(2Η，d, J=6.6 Hz) ，6·44(1Η, dt， J=15.9 Ηζ， J=6.6 Hz)， 6·69(1Η， d， J=15.9 Hz) ，6·79-6·90(4Η， m) ，6.91(1H， s) ，7·01(1Η， dd， J=12.2 Hz， J=2.0 Hz) ，7·04(2Η, d， J = 8.5 Hz)，7·27(2Η，d，J = 8.5 Hz)，7·32(2Η，d， J=8·5 Hz) o IRUBiOcnf1 : 1 666，1610，1 520，1512，1 279，1 247 o 實例146 2-乙基-6-（3-氟-4-曱氧苯基）一 5一（4-曱氧苯基）-2H—噠嗪 -3-酮之製造： - 在6-（3-氟-4-甲氧苯基）-5-（4—曱氧苯基）— 2H -噠嗪-3-酮150毫克（0.46¾莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺（15毫升）溶 液中’加入碳酸鉀317.6毫克與乙基碘179.2毫克，在7〇 授拌3小h。將反應〉谷液濃縮後，加水，並用醋酸乙酯萃 取，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓下餾去，所得到殘渣 藉由分取用石夕膠層析法分離精製後，從醋酸乙酯_己烧中 結晶，得到淡黃色針狀結晶之標題化合物丨5 6毫克 (95·8%)。 熔點：1 22. 6- 1 23. 5 °C 質譜（m/e) : 354 (M+) lH-NMR (CDC13) 5 ： 1·46(3Η，t，..J = 7.2 Hz)，3·81(3Η，s)，3·87(3Η， s)，4·30(2Η，q，J = 7.2 Hz) ’6.79一6·86(3Η，m)，6·87_
第139頁 502025 五、發明說明（134) 6·92(2Η， m) ，7·01(1Η， dd, J二12·2 Hz, J=2.0 Hz)， 7.04(2H， d， J=8·8 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 6 5 9，1 6 0 9，1 520，1512，1 30 5，1 2 97， 1277 ， 1244 ， 1181 ， 1131 ， 1022 ， 837 ， 實例1 4 7 6-（3-乱-4-甲氧本基）-2-異丁基-5-(4-曱氧苯基）-2H-達 嗪-3-酮之製造： 以6 -（3-乳-4曱氧本基5 -（4~甲氧苯基）- 2 Η - σ達嗦- 3 -酮與異丁基溴為原料，用與實例1 4 6同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率91. 3%。 無色針狀結晶（乙醚-己烷） 熔點：86. 8-87. 4 °C - 質譜（m/e) : 382 (M+) 'H-NMR (CDC13) 5 ： 1.0K6H, d, J = 6.8 Hz) ^2.37(1H, tsep, J = 7. 3 Hz, J=6.8 Hz) ，3·81(3Η， s) ，3·87(3Η, s) ，4.08(2H， d， J = 7.3 Hz)，6.79-6·86(3Η，m)，6.87(1H，dd， J = 2.1 Hz，J-0.6 Hz)，6.89(1H, s)，7·00(1Η，dd， >12·1 Hz, J = 2.1 Hz)，7·〇5(2Η, d，J = 9.0 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 6 6 0，1610，1521，1512，1 30 5，1 2 97， 1277 ， 1245 ， 1177 。 實例1 4 8 2-環丙甲基-6 -〔3 -氟-4-甲氧苯基）- 5 -（4-曱氧笨基）—2H - 噠嗪-3-酮之製造： ‘
第140頁 502025 五、發明說明（135) 以6-（3-氟-4-曱氧苯基）-5-(4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮與（氯甲基）環丙烷為原料，與實例146同樣之方法處 理，得到標題化合物，產率93. 0%。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：1 3 2 · 2 - 1 3 2 · 6 °C 質譜（m/e) : 380 (M+) !H-NMR (CDC13) 5 ： 0. 46-0. 62(4H, m) ^1.45(1H, ttt, J = 7. 8 Hz, J = 7.3 Hz, J = 4.9 Hz)，3.82(3H，s)，3.87(3H, s)， 4·11(2Η， d， J=7.3 Hz) ，6·80-6·91(5Η， m) ，7·01(1Η， dd，J = 12. 2 Hz, 1 = 2. 0 Hz)，7/06(2H，d，J = 9. 0 Hz)。 IR(KBr)cm-] : 1 660，1612，1521-，1511，1 30 6，1 295， 1278 ， 1244 ， 1176 ， 1019 ， 828 。 實例1 4 9 4, 5-二氫-5-（3-氟-4一甲氧苯基）-6-(4-曱氧苯基）-2H-建 嗪-3-酮之製造： 以3-(3-氟-4-甲氧苯基）-4-(4-甲氧苯基）-4-氧基丁酸 乙酯為原料，用與實例1同樣之方法處理，得到標題化合 物，產率5 5. 3 %。 淡黃色鱗片狀結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：171. 2-173. 4 °C 質譜（m/e) : 328 (M+) ^-NMR (CDCI3) .5 ： 2·75(1Η，dd，J = 16.8 Hz，J:1.2 Hz)，2·97(1Η，dd，
第141頁 502025 五、發明說明（136) J = 16.8 Hz，J = 7.7 Hz)，3·82(3Η，s)，3.85(3H，S)， 4·4〇(1Η, dd, J = 7.6 Ηζ，J = 1.2 Hz)，6·85-6·98(5Η， m)，7·64(2Η，d，J = 8.8 Hz)，8·54(1Η，brs)。 WUBiOcnr1 : 1 675，1 66 0，1616，1516，1351，1278， 1255 ， 1174 〇 實例150 5-（3-氟-4_甲氧苯基）-6-(4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3 -酮之 製造： 4, 5-二氫-5-（ 3-氟-4-甲氧苯基）- 6-(4-曱氧笨基）-2H〜 噠嗪-3-酮為原料，用與實例7同樣之方法處理，得到標題 化合物，產率90· 2%。 · 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷）-熔點：212. 8-213. 4 °C 質譜（m/e) : 326 (M+) 4-NMR (CDC13) 5 : 3·80(3H， s) ， 3·89(3H， s) ， 6· 79(2H, d， J = 8.8 Hz)，6·85(1，d，J = 11.7 Hz)，6·87-6·93(2Η， m)，6·96(1Η，s)，7·13(2Η，d，J = 8.8 Hz)，12·75(1Η， br s )。 IR(KBr)cm-i : 1 667，1614，1 520，1 30 8，1 278，1 254， 1132 ， 1022 ， 835 ° 實例1 5 1 2-苄基-5-（3-氟-4-曱氧苯基）-6-(4-甲氧苯基）-2H-哮嗪 -3-酮之製造： 一
第142頁 502025 五、發明說明（137) 5-（3_氟-4-曱氧苯基）- 6-（4-甲氧苯基）-2H -達嗦-3-酮 與苄基溴為原料，用與實例1 2同樣之方法處理，得到標題 化合物，產率95. 6%。 無色針狀結晶（醋酸乙S旨-己烧） 熔點：1 0 9. 6 -111. 6 °C 質譜（m/e) ·· 416 (M+) -NMR (CDC13) (5 : 3·79(3H， s) ， 3·87(3H， s) ， 5· 41(2H， s)，6.76-6.89(6H， m) ， 7·10(2H， d， J=8·8 Hz) ， 7.27-7.38(3H， m) ， 7·50-7·55(2H， m)。 IRCKBiOcm-1 : 1 667，1 6 08，1516，1 462，1 2 9 5，1 276， 1 248，1181，1131，1021，873 -。 實例152 2-（4-氯桂皮基）- 5-(3-鉱-4-曱氧苯基）-6-(4-曱氧苯基） -2H -達嗦-3-嗣之製造： 5-（3-氟-4-甲氧苯基）-6-(4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮 與4-氯桂皮基氯為原料，用與實例1 2同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率58. 7%。 無色結晶性粉末（醋酸乙醋-己烧） 熔點：1 0 9. 2 - 111 · 0 °C 質譜（m/e) : 476 (M+) lH-NMR (CDC13) (5 ： 3.79(3H, s) ; 3.88(3H, s) ， 4. 99(2H， d, J = 6.6 Hz)，6.44(1H，dt，】：Γ5.9 Hz，J = 6.6 Hz)，
第143頁 502025 五、發明說明（138) 6.68(1H, d, J=15.9 Hz) »6.80(2H, d, J=9.0 Hz) ^ 6.82-6·90(3Η, m)，6·91(1Η，s)，7·13(2Η, d， J = 9 · 0 H z )，7 · 2 6 ( 2 H，d，J = 8 · 5 H z )，7 · 3 2 ( 2 H，d， J=8·5 Hz)。 IRCKBiOcnr1 : 1 655，1611，1515，1491，1 30 6，1275， 1250 ， 1177 ， 1129 。 實例1 5 3 2-乙基-5-(3-氟-4-曱氧苯基6-（4-甲氧苯基）-2H-噠嗪 -3-酮之製造： 5 -（3-氟-4-曱氧苯基）-6 -（4-曱氧苯基）-2H-噠嗪-3-酮 與乙基碘為原料，用與實例1 46同樣之方法處理，得到標 題化合物，產率97. 8°/。。 - 無色針狀結晶（醋酸乙酯-乙醚）
熔點：161. 1-162. 2 °C 質譜（m/e) : 354 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 ： 1·46(3Η，t，J = 7.1 Hz)，3·80(3Η，s)，3·89(3Η， s) ，4·31(2Η， q， J=7.1 Hz) ，6·78-6·92(6Η， m)， 7· 13(1H，d，J = 8· 8 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1655，1612，1519，1515，1 30 5，1 297， 1278 ， 1252 ， 1175 ， 1130 ， 1022 ， 833 。 實例1 5 4 5-（3-氟-4-曱氧..苯基）-2-異丁基-6 -（4-曱氧苯基）-2H-噠 嗪-3 -酮之製造： ‘
第144頁 502025 五、發明說明（139) 以5-(3- 1-4-曱氧苯基）-6-(4-甲氧苯基）-2H-建嗦-3-酮與異丁基溴為原料，用與實例1 4 6同樣之方法處理，得 到標題化合物，產率75. 1%。 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 24. 6-1 25. 0 °C 質譜（m/e) : 382 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 ： 1.0K6H, d, J = 6.8 Hz) ^2.37(1H, tsep, J = 7. 6 Hz, J = 6· 8 Hz)，3· 80(3H，s)，3·89(3Η，s)，4 · 0 8 (2H，d， J = 7.6 Hz)，6·80(2Η，d，J = 9.0 Hz)，6·84(1Η，dd， J=ll.3 Hz, J=l.3 Hz) ， 6.87-6.91(3H， m) ，7:12(2H， d， J:9.0 Hz)。 — IRCKBiOcm-1 : 1 660，1612，1517，1 463，1 443，1 3 08， 1299 ， 1281 ， 1251 ， 1238 ， 1178 ， 1133 ， 1023 ° 實例1 5 5 2-環丙曱基-5-(3-氟-4-曱氧苯基）-6-(4-曱氧笨基）-2H-噠嗪-3-酮之製造： 以5-(3-氟-4-曱氧苯基）-6-(4-甲氧苯基）- 2H -建嗪-3-酮與（氣曱基）環丙烷為原料，用與實例146同樣之方法處 理，得到標題化合物，產率9 3. 8%。 無色棱柱型結晶（醋酸乙酯-己烧） 熔點：1 35. 2- 1 3 5. 7 °C 質譜（m/z) : 380: (M+) ^-NMR (CDCI3) δ ： “
第145頁 502025 五、發明說明（140) 〇·46-0·62(4Η，m)，1·42(1Η，ttt, J = 7.8 Hz, J=7.3 Hz， J=4.9 Hz) ，3·80(3Η, s) ，389(3H， s)， 4·11(2Η， d， J=7.3 Hz) ，6,80(2H， d， J=8.8 Hz)， 6·82-6·93(4Η，m)，7·13(2Η，d，J:8.8 Hz)〇 IR(KBr)cm] : 1661，1611，1 586，1519，1 309，1 295， 1282 ， 1249 ， 1181 ， 1130 ， 1021 ， 823 。 實例1 5 e 5, 6-貳（3-氟-4-甲氧苯基）- 4, 5-二氫一 2 H-噠嗪-3_酮之製 造： 以3,4 -貳（3 -氟-4-甲氧苯基）-4-氧基丁酸乙酯為原料， 用與實例1同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 22.9%。 - 無色針狀結晶（醋酸乙_ -己烧） 熔點：195· 7-197. 7 °C 質譜（m/z) : 346 (M+) lH-NMR (CDC13) 5 ： 2.76C1H, d, J = 17.1 Hz) 52.97(1H, dd, J = 17.1 Hz, J = 7.6 Hz)，3.85(3H, s)，3.89(3H，s)，4·35(1Η，d, J = 7. 6 H z)，6 · 8 4 - 6 · 9 5 (4 H，m)，7 · 3 5 (1 h，d， J=8.8 Hz) ，7·51(1Η， dd， J=12.6 Hz, J=1.6 Hz)， 8·71(1H， brs)。 IRUBiOcnr1 ·· 1661，1 622，1519，1351，1 279。 實例1 5 7 5，6-家（3-氟-4-曱氧苯基）-2H-噫嗪—3 —酮之製造：
第146頁 502025 五、發明說明（141) 5, 6-武（3-氟-4-甲氧笨基）-4, 5 -二氫〜2H-噠嗪一3 -酮為 原料’用與實例7同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率94· 9%。 口 黃色稜柱型結晶（氯仿-甲醇-己烷） 熔點：204. 8-205. 7 °C 質譜（m/z) : 344 (M+) !H-NMR (CDC13) (5 3·89(3Η，s)，3·91(3Η，s)，6·81 -6·95(6Η，m)， 6·97(1Η，dd，J = 12.0 Hz, J = 2.2 Hz)，ΐ2·〇4’(1Η br s ) 0 IRUBrOcnr1 : 1 652，1618，1 589，1519，1 439，13〇8， 1 278，1139，1128，1 023，815-實例158
2-苄基-5, 6-貳（3-氟-4-甲氧苯基噠嗪一3—酮之 造： I 以5, 6-貳（3-氟-4-曱氧苯基）-2H_噠嗪〜3-酮與辛其、、 原料，用與實例1 2同樣之方法處理，得到標題化人二/臭為 率99.9% 。 Ό物’產 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：11 4 · 1 -11 5 · 2 °C 質譜（m/z) : 434 (M+) lH-NMR (CDCI3) δ ： 3·88(3Η，s),，3.89(3H，s)，5.40(2H，s)n 7.01(7H，m)，7.28 - 7·39(3Η，ίη)，7·52(2Η，dd·
502025
502025 五、發明說明（143) 原料，與實例1 46同樣之方法處理，得到標題化合物，產 率 97· 2%。 無色針狀結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 77. 8-1 78. 5 °C 質譜（m/z) ·· 372 (M+) -NMR (CDC13) 5 : 1·46(3Η，t，J = 7.1 Hz)，3·89(3Η，s)，3·91(3Η， s) ，4·30(2Η, q， J=7.1 Hz) ，6·79-6·95(6Η， m) ， / 7·00(1H， dd， J=ll·1 Hz, J=l·8 Hz)。 IRCKBrOcnr1 : 1 655，1519，1 30 6，1 286，1 275，1133， 11 2 7，1 0 2 3 〇 實例1 6 1 - 5，6-^(3-氟-4-曱氧苯基）-2 -異丁基-2H〜噠嗪-3 —酮之製 造： ^ 以5, 6 -貳（3-氟-4-甲氧苯基）-2H-噠嗪-3- _與溴化異Ί 基為原料，用與實例1 4 6同樣之方法處理，得到找 人 物（定量地）。 π增化β 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點：1 54. 0- 1 54· 5 °C % ^(πι/ζ) · 400 (Μ+) lH-NMR (CDC13) (5 ： 1·〇1(6Η，d，J = 6.8 Hz)，2·36(1Η，tsep, j = 7 3 Hz J = 6· 8 Hz)，3· P(3H，s)，3· 91(3H，s)，4· 〇8(2h / J = 7· 3 Hz)，6· 81-6. 94(6H，m)‘，6. 99(1H，dd， ’ ’
第149頁 1274 502025 五、發明說明（144) J=12·3 Hz, J=l·8 Hz)。 IRaBiOcnr1 ·· 1 660，1521，1 438，1 308，1289 1134 ， 1021 。 實例1 6 2 5，6-武（3-氟-4-甲氧苯基）- 2-環丙曱基-2Η-σ達曉-嗣之 製造： 以5，6-武（3-氟-4-曱氧苯基）- 2Η -噠嗪一 3 -酮與（氯甲美） 環丙烧為原料’用與實例1 4 6同樣之方法處理，得到標題 化合物（定量地）。 $
無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-己烷） 熔點·· 142· 3-142. 7 °C 質譜（m/z) : 3 98 (M+) — !H-NMR (CDC13) δ ：
0·45 - 0·52(2Η，πι)，0·54 - 0·62(2Η，π〇，1·44(1Η， ttt，J = 7.6 Hz, J = 7.3 Ηζ，J = 4.9 Hz)，3·89(3Η，s)， 3·91(3Η， s) ’4·11(2Η， d， J=7.3 Hz) ,6.81-6.94(6H m) ， 7.00(1H， dd， J=12.1 Hz， J=l·8 Hz)。 ’ IRUBrOcm-1 ·· 1 66 0，1 5 9 0，1522，1515，1 447，1 427， 1308 ，1278 ，1145 ，1129 ，l〇18 ，862 ，761 。
實例1 6 3 5，6 -武（4-甲氧笨基）-2-乙基-2H-噠嗪-3 -酮之製造·· 在5, 6-貳（4-甲氧苯基）— 2H-噠嗪-3 -酮463毫克（1· 5毫莫 與碳酸鉀3 11,毫克（2· 25毫莫耳）之N，N—二甲基甲醯胺（5 笔升）懸浮液中，加入乙基碘28〇毫克（ι·8毫莫耳），在7〇
第150頁 502025 五、發明說明、(145) C加熱攪拌9· 5小時。在反應液中加水後，用醋酸乙酯萃 取外依序用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶媒減壓餾去，所得到殘渣藉由矽膠管柱層析法（矽膠 :lj公克）分離精製，得到黃色結晶466毫克。將其從醋酸 乙酯-正己烷再結晶，得到淡黃色稜柱型結晶之標題化合 物360 毫克（78·3%)。 炼點· 1 4 2 · 8 - 1 4 3. 4。〇 lH-NMR (CDC13) (5 ： 1.46C3H, t, 1 = 7.08 Hz) ^3.80(3H, s) ^3.81(3H,
s)，4·31(2Η，q，J = 7.〇8 Hz)，6·79(2Η，d，J = 9.03’Hz) ，6·81(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6V89(1H，s)，7·〇4(2Η，d， J = 8.79 Hz)，7·14(2Η，d，J = 9·-〇3 Hz)。 IRUBiOcnfi ·· 3447，1 65 6，1 6 08，1513，1 294，1 249， 1183 ，1 023 ，840 0 實例164 甲基-2H-噠嗪〜3—酮之製造： 法處理，得到標題化合物，產率
5, 6-貳（4-甲氧苯基）- 2〜 用與實例1 6 3同樣之方 100% ° 無色油狀物 ^-NMR (CDCI3) (5 ： ’ 3· 88(3H， s) ， 6·79(2H， J=8·79 Hz) ， 6.91(1H， 5 7· 14(2H, d, 3.79(3H， s) ， 3·80(3H, s) d, J=8·79 Hz) ， 6·81(2H， d， s)，7· 04(2H, d·.，J = 8. 78 Hz) J二9· 03 Hz)。
502025 五、發明說明（146) IR(薄膜 knr1 : 3479，2972，2937，2839，1 660，1 6 0 9， 1514 ， 1296 ， 1247 ， 1180 ， 1031 ， 997 ， 834 ° 實例165 5，6-家（4-甲氧苯基）- 2-異丙基-2H-建嗪-3 -酮之製造： 用與實例1 6 3同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 100〇/〇 〇 淡黃色無定形固體 UMR (CDC13) 5 : 1·44(6Η, d，J = 6.54 Hz)，3·80(3Η，s)，3·81(3Η， s) ，5.39(1H， seplet， J=6.60 Hz) ，6·79(2Η， d， J=8.79 Hz) ， 6·83(2Η， d， J二8/79 Hz) ， 6·87(1Η， s)， 7·06(2Η，d，J = 8.79 Hz)，7.5(K2H，d，J = 9.〇4 Hz)。 IRCKBiOcm1 · 1656 ’1609 ’1513，1295，1248，1176， 1026 ， 833 ° 實例1 6 6 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2 -異丁基-2H-璉嗪—3 —酮之製造： 用與貫例1 6 3同樣之方法處理’得到標題化合物，產率 6 8 · 1 % 〇 無色稜柱型結晶（醋酸乙酯-乙醚） 熔點：1 28. 3- 1 29. 1 °C LR (CDClJ (5 : 1·00(3Η， s) ，1·02(3Η， s) ，2·35〜2·40(1Η， m)， 3·79(3Η，s)，3.”81(3H，s)，4·08(2Η，d，J4.57 Hz) 6.79(2H， d， J=8.79 Hz) ，6.8l(2H， d， ；=8·79 Hz)，
第152頁 502025 五、發明說明（147) 6·89(1Η，s) ’7·〇5(2Η，d, J = 8.79 Ηζ)，7·12(2Η，d， J=9.04 Hz) 。 ·’ ’ IRCKBiOcm1 · 2958 ， 1660 ， 1606 ， 1515 ， 1248 ， 1177 ， 1027 ， 837 。 實例1 6 7 2 -烯丙基-5，6 -底（4-曱氧苯基）-2H -建嚷—3 -酮之製造： 用與貫例1 6 3同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 40· 20/〇。 淡黃色針狀結晶（醋酸乙酯-正己烷）
熔點：114· 0-115. 0 °C ]H-NMR (CDC13) (5 ： 3·79(3Η，s)，3·81(3Η，s)，-4·86(2Η，d, J = 5.86 Hz)，5·28(1Η，d，J = 10.25 Hz)，5·33(1Η，d， J = 17.09 Hz)，6·10(1Η，tdd，J = 5.86，ΐ〇·25，17.09 Hz) ，6·78(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·81(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·90(1Η, s) ，7.04(2H， d， J=9.〇3 Hz)， 7· 12(2H，d，J = 8·79 Hz)。
ItKKBiOcnr1 : 1 662，1 608，1511，1 29 6，1 250，1 022， 836 〇 實例168 5，6-家（4-甲氧苯基）- 2-環丙基-2H-嚏嗪一3 —酮之製造： 用與實例1 6 3同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 2· 30/〇。 / 淡黃色油狀物
502025 五、發明說明（148) 質譜（m/e) : 348 (M+) 'H-NMR (CDC13) (5 ： 1·00- 1·18(2Η，m)，1·20-2·25(2Η，m)，3·79(3Η， s)，3·81(3Η，s)，4·20-4·30(1Η，m)，6·77(2Η，d， J = 9.28 Hz)，6·81(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6·89(1Η，s)， 7·05(2Η，d，J = 9.03 Hz)，7·14(2Η, d，J = 9.03 Hz)。 IIUKBiOcnr1 : 1 733，1661，1 652，1 6 0 9，1515，1 296， 1250 ， 1179 ， 1111 ， 1026 ， 834 。 實例1 6 9 5, 6 -武（4-曱氧苯基2-環丙甲基-2H-建π秦-3 -酮之製造： 用與實例1 6 3同樣之方法處理·，得到標題化合物，產率 89· 6% 〇 — 淡黃色結晶性粉末（氯仿-乙鍵-正己烧） 熔點·· 1 2 8 · 8 - 1 2 9 · 3 °C ^-NMR (CDCI3) 5 ： 0·46-0·62(4Η，ιη)，1·38 - 1·54(1Η，πι)，3·80(3Η， s)，3·81(3Η，s)，4·12(2Η，d，J = 7.〇8 Hz)，6·79(2Η， d， 1=9.04 Hz) ，6.81(2H，d， J=8.79 Hz) ，6·90(1Η， s) ，7·06(2Η， d， J=8.79 Hz) ，7·10(2Η， d， J二8·79 Hz) 〇 IRUBiOcm·1 : 1 65 6，1 6 0 9，1 56 6，1514，1 247，1183， 1028 ， 838 。 實例170 ·· 5，6-系4(4-甲氧苯基）-2-環丙曱基-211-°達嗓-3-硫酮之製
第154頁 502025 五、發明說明（149) 造： 將5, 6 -貳（4-甲氧苯基）- 2-環丙甲基-2 H-噠嗪-3 -酮165 毫克（0.46毫莫耳）之甲苯（6毫升）溶液中，加入 Lawesson’s試藥184毫克（0.46毫莫耳），在氮之氛圍氣 下，於7 0 °C攪拌1小時。將溶媒餾去，所得到殘渣藉由矽 膠管柱層析法（矽膠：18公克，正己烷/醋酸乙酯（4/1))分 離精製後，從醋酸乙酯-乙醚中結晶化，得到黃色鱗片狀 結晶之標題化合物127毫克（72.9%)。
熔點：147· 5-148. 5 °C
β-NMR (CDC13) (5 : 〇·56-〇·62(4Η，ιη)，1·68-1·75(1Η，π〇,3·81(3Η， s) ’3·82(3Η，s)，4·64(2Η，d「J = 7.33 Hz)，6·81(2Η， d, J-9.04 Hz) j6.82(2H, d, J = 9.〇3 Hz) »7.09(2H, d 1 = 8.79 Hz) i7.19(2H, d, J = 9. 03 Hz)，7.82(1Η, s) 〇 IR(KBr)cnri " 60 9，1513，1416，1 248，ii86，n8i， 1122 ， 1021 ， 834 。 實例1 71 環戊基-2H-噠嗪酮之製造： 法處理，得到標題化合物，產率 5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2〜
用與實例1 6 3同樣之方 65.4%。 淡黃色稜柱型結晶（氯仿—正己烧） 熔點：141. 2-142· 2 °C 質譜（m/e) : 376: (M+) H-NMR (CDC13) δ ： “
第155頁 502025 五、發明說明（150) U0一ΐ·80(2Η，m)，1·80-2·20(6Η，m)，3.80(3H，s) ’3·81(3Η， s) ，5·25(2Η， qnintet， J=6.6〇 Hz)， 6·78(2Η，d，J = 8.79 Hz)，6·82(2Η，d，J = 8.79 Hz)， 6·86(1Η，s)，7·06(2Η，d，J = 9.03 Hz)，7·14(2Η，d， J=9.03 Hz) o IR(KBr)cm_1 : 1661，1611，1512，1 295，1255，1175， 1020 ， 833 。 實例172 5，6-家（4-甲氧苯基）-2-環戊曱基-2H -噠嗓一 3 -酮之製造： 用與實例1 6 3同樣之方法處理，得到標題化合物，產率 57. 1% 〇 無色鱗片狀結晶（if酸乙酯-乙醚） 熔點：130. 3-131. 4 °C ^-NMR (CDC13) (5 ： 1'37- 1·79(8Η，m)，2·56(1Η，quintet, J = 7.57 Hz)， 3·80(3Η，s)，3·81(3Η，s)，4.21(2H，d，J = 7.82 Hz)， 6·79(2Η， d， J=8.79 Hz) ，6·81(2Η， d， J=8.54 Hz)， 6·89(1Η，s)，7·05(2Η，d，J:9.04 Hz)，7·13(2Η，d， J:9·04 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 664，1 60 9，1513，1 292，1 25 0，1179， 1023 ， 831 。 試驗例1 (間白素-1召產參抑制作用） 使用在10%牛胎兒血清（FBS)加RPM II 640培養基中培養4
第156頁 J^〇25 五、發明說明 曰而匯聚之HL-60細胞。將HL-60細胞離心，除去上清部 分，將細胞懸浮在含3%FBS之RPMI 1 640培養基中，並使其 濃度成為1 X 1 〇6細胞/毫升，以及添加脂多糖並使其最終 濃度成為1〇微克/毫升，再在24穴平皿上、以平均^毫升/ 穴之量接種。其中，將藥物以丨微升/穴之量添加， 3曰。3曰後，以EUSA測定培養液中之間白 口養 著與在未添加藥物場合所產生之量加以比//量。藉 值。代表性化合物之結果被示於表Η比車乂，求得ICs。 鲁
第157頁 502025 五、發明說明（152 S 1間白素-1 3 (IL-1 3 )產生抑刳作污
ί 3 L C
\ly Μ (η η 綠化会物 i L- I j (¾¾倒香号）ί C,：i (.->0 *345678015041515 8 -9- ο - 9- 9- 9- 2 3 3 3 4 X- - D - ο 8 s - / 丨 4 9 5 .0:5)93)736^8 5 8 9 了 9 1 了 3 9 5 i 9 9 —‘202032 !- 1 ·―<21022422233 ooo^n^n^A^A^AU^A^A^n^n^A^An^AU^A^n^An^A^n^AU^ 232S2334353T42606364656869T0TIT2化化化化 *i* !* *f .— ί d--ί *11 t‘ !—* 1ϊ^ *-^ tf ^ ^&0 ο ο ο ο ο ο ο ο ο 1‘ .—二 / 丨-—I -—- ο ο 9 6 ο 2 4 0 3 !ι 9 τ 8 9 I 3 2 8 ο 9 1 I 3 0,1 i* 4 δ 1 3 9 8 1 5 -—< 8 〇ch3 (比S化合物2) CCHs
'CH9CH9C l
xch.?ch9gh (趙化约3 ) QCH3 (比較化合物4) CCH3
第158頁 502025 五、發明說明（153) 試驗例2 (TNF- α產生抑制作用） 使用在含10%牛胎兒血清（FBS)之DMEM培養基中培養至匯 聚之RAW2 64· 7細胞，並以同樣培養基調整成濃度為1x1 〇6 細胞/毫升，然後以平均100微升/穴之量接種在96穴平孤 上。在其中，添加以同樣培養基稀釋之藥物（50微升/ 穴），及濃度為4微克/毫升之脂多糖（50微升/穴），培養20 小時後，採取培養液。 所得到RAW264· 7細胞培養液之TNF- α量，係利用對TNF-α感受性細胞（L-929細胞）之細胞障害性，依下列方式測 定。亦即，10%FBS加DMEM培養基培養之L-929細胞，藉由 同樣培養基调製成濃度為2 X 1 G-5細胞/毫升，然後以以平 均100微升升/穴之量接種在96穴平皿上，培養1夜後，添 加從60 0單位/毫升逐倍稀釋之TNF- α標準溶液，及前述 RAW264.7細胞培養液之1〇〇倍、20 0倍、400倍稀釋液（50微 升/穴），及濃度為4微克/毫升之放射菌素〇(50微升/穴）， 更進而培養20小時。20小時後，以PBS將各穴洗淨，存活 之細胞以結晶紫染色，藉由T N F - α之標準曲線，調查有無 抑制TNF- α產生之活性。結果如表2所示。 (I L - 6產生抑制作用） 使用在含10%牛胎兒血清（FBS)之DM ΕΜ培養基中培養至匯 聚之RAW264. 7細胞，並以同樣培養基調整成濃度為1 X 1〇6 細胞/毫升，然後以平均100微升/穴之量接種在穴平皿 上在其中’添加以同樣培養墓稀釋之藥物（5〇微升/
第159頁 502025 五、發明說明（154) 穴），及濃度為4微克/毫升之脂多糖（5〇微升/穴），培養2〇 小時後，採取培養液。 所得到RAW264.7細胞培養液之IL-6量，係藉ELISA測 疋’藉由IL-6之標準曲線，調查有無抑制il — 6產生之活 性。結果如表2所示。 表2 TNF- α及IL-6產生抑制作用 被驗化合物 TNF-a IL-6 (實例編號） ic50(_ Ι^5〇( β Μ) 163 1.2 - 0.40 比較化合物1 — i〇 - 65 比較化合物2 26 44 從上述試驗例1及2顯示，本發明化合物與已知具有消炎 鎮痛作用之比較化合物卜4(EUR. J. MED. CHEM.，1979， 14，53-60記載之化合物）比較，確知具有極優之—丨石產 生抑制作用。 試驗例3 根據Nature 283，666 - 668，1980之記載，使用老鼠之 膠原關節炎模型對關節炎治療效果進行評價。其結果如表 3所示，本發明化合物顯示優良之關節炎治療效果。
第160頁 502025 五、發明說明（155) 表3 被驗化合物 (實例編號） 投與量 (mg/kg，口服） 發病之抑制率^ (%) 腫脹之抑制率*2 (%) 51 1 40 33.3 51 3 50 77.4 *1 :腫脹之有無 *2 ··腫脹之定量 試驗例4 . 對大鼠及犬進行連續2週，1日1次之經口投與，以尋求 無影響量（顯示無毒性之量）。其結果，實例5 1之化合物在 表4所示之投與量下，完全沒有觀察到毒性，因此可以判 定本發明之化合物安全性甚高。 表4 被驗化合物 無影響量 無影響量 (實例編號） (鼠） (狗） 51 100 mg/kg 30 mg/kg 產業上之利用可能性 本發明之噠嗪衍生物（Ο或其鹽類，具有優異之間白素 -1召產生抑制作用，可做為免疫性疾病、發炎性疾病、缺 血性疾病等之預防·治療劑之醫藥。
第161頁

Claims (1)

  1. 87119032； ;； 中年)月 曰 修正本 1 · 一種通式（η所示之噠嗪化合物或其鹽類： 87119032； ;； 中年)月 曰 修正本
    (式中，Ri表示為可具有1 -3個選自鹵素原子及cn-c6烷氧 基的取代基之苯基或吡啶基；R2表示可在第4位被C1-C 6烷 氧基、C1-C6烷硫基、CM-C6烷塞亞磺醯基或C1-C6烷基磺 醯基取代，且其他位置可由1或2個選自鹵素原子、C1-C6 烧氧基、Cl-C6烧硫基、C1-C6烧基亞磺酿基及Cl-C6烧基 磺醯基之取代基所取代的苯基；R3為氫原子，C卜C 6烷氧 基，鹵代C1-C6烷基，C3 - C7環烷基，或可具1 -3個選自鹵 素原子、C1-C6烷基、C卜C6烷氧基、羧基、Cl-C6烷氧羰 基、硝基、胺基、Cl-C6烷胺基及Cl-C6烷硫基之苯基、吡 啶基或苯氧基，N -六氫吡啶基，六氫吡啶基，由(M-C6烷 基取代之六氫哦咬基，N -六氫D比畊基，由C 1 - C 6烧基取代 之N -六氫D比哄基，嗎啉代基，N -六氫唯哄基幾基，由 C1-C6烷基取代之N-六氫吡畊基羰基，苄胺基羰基，由 Cl-C6烷基取代之苄胺基羰基，或是C1-C6烷羰基；A表示 直鏈或分枝狀之C1-C6伸烷基或直鏈或分枝狀之C2-C6伸烯 基，X表示氧原子或硫原子；惟當R3為鹵代(Π - C 6烷基時， A為單鍵；再者，不包括以及以為4-甲氧苯基、X為氧原
    O:\55\55881-910709.ptc 第163頁 502025 案號 87119032 年 月 曰 修正 其 六、申請專利範圍 子、A為單鍵，R3為氫原子或2-氣乙基之組合）。 2 .根據申請專利範圍第1項之噠嗪化合物或其鹽類 為具有通式（1A)之化合物：
    么 (式中，R4表示直鏈或分枝狀C1-C6烷基或C2-C6烯基、 C3-C7環烷基或C3-C7環烷甲基，X表示氧原子或硫原子）。 3.根據申請專利範圍第1項之噠嗪化合物或其鹽類，其 係5, 6 -貳（4-甲氧苯基）- 2 -乙基-噠嗪-3 -酮、5, 6-貳 (4-甲氧苯基）- 2-甲基-2H -噠嗪-3 -酮、5, 6 -貳（4-甲氧苯 基）-2 -異丙基-2H-噠嗪-3 -酮、5, 6 -貳（4-甲氧苯基）- 2-異 丁基-2H-噠嗪-3-酮、2 -烯丙基-5, 6-貳（4-甲氧苯基）-2 H-噠嗪-3 -酮、5, 6 -貳（4-甲氧苯基）- 2-環丙基-2 H-噠嗪-3 -酮、5, 6 -貳（4-甲氧苯基）- 2-環丙甲基-2H -噠嗪-3 -酮、5, 6-貳（4-甲氧笨基）- 2 -環丙甲基-2H -噠嗪-3-硫酮、5, 6-貳 (4-甲氧苯基）- 2-環戊基-2 H-噠嗉-3-酮、5, 6 -貳（4-曱氧 苯基）-2-環戊甲基-2H-噠嗪-3-酮、5, 6 -貳（4-甲氧苯基） - 2-(4-氣桂皮基）-2H-噠嗪-3 -酮、5-（4-氯苯基）- 6-（4-甲
    G:\55\55881-910709.ptc 第164頁 502025 _案號87119032_年月日_魅__ 六、申請專利範圍 硫笨基）-2 -苄基-2H -噠嗪-3-酮、5, 6 -貳（4-甲氧笨基2-苄基-2H -噠嗪-3 -硫酮、或5, 6 -貳（3-氟-4-甲氧苯基）-2-乙基-2Η-α達嗦-3-酮等。 4. 一種用於治療間白素-1 /3產生亢進起因疾病之醫藥組 合物，其係以申請專利範圍第1至3項中任一項之噠嗉化合 物或其鹽類做為有效成分。 5 .根據申請專利範圍第4項之用於治療間白素-1 /5產生 亢進起因疾病之醫藥組合物，其係做為免疫性疾病、發炎 性疾病、缺血性疾病、骨質疏鬆症或敗血症之治療劑。 6 ·根據申請專利範圍第4項之用於治療間白素-1 /5產生 亢進起因疾病之醫藥組合物，其係做為風濕症、關節炎或 發炎性大腸炎之治療劑。 7.根據申請專利範圍第4項之用於治療間白素-1泠產生 亢進起因疾病之醫藥組合物，其係做為間白素-1冷產生抑 制劑。 8 .根據申請專利範圍第4項之用於治療間白素-1冷產生 亢進起因疾病之醫藥組合物，其係具有間白素-1 /3產生抑 制作用。 ‘
    O:\55\5588i-910709.ptc 第165頁
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WO (1) WO1999025697A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI395741B (zh) * 2005-12-05 2013-05-11 Merck Patent Gmbh 嗒酮衍生物

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2307111C (en) * 1997-11-19 2009-06-30 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
ES2162731B1 (es) * 1999-06-04 2003-02-16 Faes Fabrica Espanola De Produ Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas.
PE20011333A1 (es) 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
US6664256B1 (en) * 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
AU761191B2 (en) * 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
EP1431293B1 (en) * 2001-09-26 2011-06-08 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
MY128945A (en) * 2002-04-16 2007-03-30 Kowa Co Solid dispersion composition
US7074959B2 (en) * 2002-08-01 2006-07-11 New Mexico Highlands University Methods and systems for remediating hydrazine-contaminated equipment and/or surfaces
NZ541064A (en) * 2003-03-07 2007-09-28 Kowa Co Benzofuran derivative
CA2518227A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Kowa Co., Ltd Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
US8105630B2 (en) * 2003-04-29 2012-01-31 Kowa Co., Ltd. Composition containing medicine extremely slightly soluble in water being excellent in eluting property and method for preparation thereof
MY147403A (en) * 2003-04-29 2012-11-30 Kowa Co Composition containing medicine extremely slightly solube in water and method for preparation thereof
WO2005012259A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Kowa Co., Ltd. オステオポンチン産生抑制方法
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
CN101031305A (zh) * 2004-09-29 2007-09-05 兴和株式会社 类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物
WO2006104172A1 (ja) * 2005-03-29 2006-10-05 Kowa Co., Ltd. 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
EP1920772A4 (en) * 2005-08-31 2010-11-17 Kowa Co PROPHYLACTIC AND / OR THERAPEUTIC METHOD FOR COMBATING RHEUMATOID ARTHRITIS
WO2007044796A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
EP1941911A4 (en) * 2005-10-28 2011-01-12 Kowa Co METHOD FOR PREVENTING AND / OR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS
US20090203701A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Kowa Co., Ltd Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
EP2099770B1 (en) 2006-12-21 2015-06-10 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
MX2009008059A (es) 2007-01-29 2009-08-12 Kowa Co Agente para tratamiento de esclerosis multiple.
WO2008111295A1 (ja) 2007-03-09 2008-09-18 Kowa Co., Ltd. 全身性エリテマトーデスの予防及び／又は治療剤
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
TWI510241B (zh) 2010-02-18 2015-12-01 Vtv Therapeutice Llc 苯基－雜芳基衍生物及其使用方法
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CN102603676B (zh) * 2012-02-20 2014-02-12 徐江平 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂
MA44674B1 (fr) 2016-04-15 2020-06-30 Abbvie Inc Inhibiteurs de bromodomaine
WO2018081381A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
WO2021163519A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Fmc Corporation Substituted 5,6-diphenyl-3(2h)-pyridazinones for use as fungicides
TW202222163A (zh) * 2020-08-14 2022-06-16 瑞士商先正達農作物保護公司 化學方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206496A1 (es) 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
WO1983000863A1 (en) * 1981-09-11 1983-03-17 Diamond Shamrock Corp Antiinflammatory and analgetic 4-pyridylpyridazin(2h)-3-ones
JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
JPH01258671A (ja) * 1987-12-01 1989-10-16 Morishita Pharmaceut Co Ltd ５−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
FI91062C (fi) 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
EP0530264B1 (en) * 1990-05-15 1996-10-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal tetrahydropyridazines
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
JPH08311032A (ja) * 1995-05-18 1996-11-26 Eisai Co Ltd α，β−不飽和ケトン誘導体
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2001514669A (ja) 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピリダジノン類
ATE319691T1 (de) 1997-08-22 2006-03-15 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren
CA2299300C (en) 1997-08-22 2007-04-17 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
CA2307111C (en) * 1997-11-19 2009-06-30 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI241295B (en) * 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
TR200101765T2 (tr) 1998-10-27 2002-02-21 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoksit H sentaz biyosentez inhibitörleri
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
US6664256B1 (en) * 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI395741B (zh) * 2005-12-05 2013-05-11 Merck Patent Gmbh 嗒酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US20040147516A1 (en) 2004-07-29
CN1279672A (zh) 2001-01-10
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NO316021B1 (no) 2003-12-01
DE69840755D1 (de) 2009-05-28
US20060160804A1 (en) 2006-07-20
RU2209813C2 (ru) 2003-08-10
DK1043317T3 (da) 2009-07-06
EP1043317A4 (en) 2003-03-05
KR20010031880A (ko) 2001-04-16
ES2324126T3 (es) 2009-07-30
CA2307111A1 (en) 1999-05-27
EP1043317B1 (en) 2009-04-15
HUP0100059A3 (en) 2002-08-28
ID24166A (id) 2000-07-13
MXPA00004955A (es) 2002-10-17
NO20002169L (no) 2000-05-18
KR100626605B1 (ko) 2006-09-22
US20020123496A1 (en) 2002-09-05
EP2017266A1 (en) 2009-01-21
CN1142148C (zh) 2004-03-17
NZ504045A (en) 2001-06-29
EP1043317A1 (en) 2000-10-11
NO20002169D0 (no) 2000-04-27
AU9762698A (en) 1999-06-07
ATE428700T1 (de) 2009-05-15
CA2307111C (en) 2009-06-30
US20050065155A1 (en) 2005-03-24
US20070208025A1 (en) 2007-09-06
US20070049595A1 (en) 2007-03-01

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