TW502025B - Pyridazine derivatives having inhibitory activity against interleukin-1β production and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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TW502025B
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Masao Ohkuchi
Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Tomoyuki Koshi
Takahiro Kitamura
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Kowa Co
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Description

502025 五、發明說明(l) 技術範疇 本發明係關於具有優異之間白素_ i泠產生抑制作用而可 ΓJ :ΐ治療免疫性疾病、發炎性疾病、缺血性疾病等之 衍生物,及以其為有效成分之醫藥品。 终多疾病,例如ig、、月— 大腸炎、免疫不全、關節炎、骨質疏鬆症、發炎性 疾病、胰島素依存敗血症、肝炎、腎炎、缺血性 海默氏症、白血病#病、、動脈硬化、巴金森症、阿兹 間白素一 1万產生二、 被§忍為係因屬於發炎性細胞激素之 酶、PLA2等與炎===造成。該間白素―1万會誘導如膠原 關節内注射,會=爽’之酵素之合成,又在動物内若進行 壞。另一方面I二1與風濕性關節炎非常近似之關節破 白素-1受器或間白素^ A召經由間白素-1受器、可溶性間 針對各種疾病模型〜,党器拮抗劑而控制其活性。 體,藉由使用抗間白素此等體内活性抑制物質之基因重組 使用擊昏老鼠之研究y 1点‘抗體及抗受器抗體之研究,及 重要角色逐漸明朗^而使得間白素—1 /5在身體中所扮演之 被期待做為此等疾广 /、有間白素~~1/5抑制作用之物質乃 舉例而言,名二二 療藥物。
在此眾多:应、广I 制劑或類固醇,據報 ' ;丙中’治療風濕症使用之免疫抑 開發中之藥物當中,y抑制間白素-1石之產生。在目前 發炎症學會!回),1 2屬苄醯丙酸衍生物之KE2 98 (曰本 劑,而具有抑制間白素〜年),據報導可做為免疫調節 __ '万產星之作用。再者,所謂
第7頁 502025 發明說明(2) C0X-2選擇性阻害劑之一群化合物,例如屬苯氧磺醯扶 胺衍生物之尼美斯利朵(DE2333643 )、屬苯氧笨并 曰〜 生物之T-614(US49545 1 8),還有屬雙重抑制劑 °南何 (C0X-1/5-L0)之帖尼達普(氧卩引卩朵衍生物),也證垂| 制間白素-1冷產生之作用。 。有抑 然而,此等化合物中之任一個皆非以抑制間白素〜1 生為主要作用,而僅具比本來作用低之活性而已了
近年以來,以間白素-1万產生之抑制為目的之化合物之 合成研究大為增加。由此等研究所合成之產生抑制劑,可 分類為抑制炎症訊息傳至細胞核之傳導過程及轉譯階段之 化合物類,及阻礙將間白素—1冷前驅體加工之酵素I [ e之 化合物類。推斷具有前者作用之化合物有SB2 〇 3 5 8 〇 (特表 平7-503017) 、FR167653 (Eur· J· Pharm·, 327, 1997, 169- 175· )、E-50 9 0 (EP376288 )、CGP4796 9A (Gastroenterology,1 99 5,109,812-818)、羥基吲哚衍 生物(Eur· J· Med· Chem·,1 9 9 6,31,1 87- 1 98 )、及三 芳基吼咯衍生物(W097/05878 )等;而推斷具有後者作用之 化合物已知有肽化合物之VE—13,〇45 (Cytokine,8(5),
1996, 377-386)等。 然而’此等化合物中任一個,均無法得到非常良好之間 白素-1泠產生之抑制效果。 另一方面,已知多種5, 6-二笨基噠嗪衍生物具有鎮痛· 消炎作用(EUR· J· MED· CHEM·,1 979,14,53-60 )。然 而’此等5, 6-二苯基噠嗪衍生物之間白素―丨冷產生之抑制
第8頁 五、發明說明(3) 作用,則全然未 m ,,, 马人所知。 因此,本發明之 生抑制作用之儿A目的’乃在提供具有優良間白素—1 /3產 發明之揭示 初’及以其為有效成分之醫藥品。 本發明人等針對 發現下列通式(1 )、 關之貫際情況進行專心研究之結果’ 產生抑制作^。所示建嗦衍生物具有優異之間白素Η/5 疾病等之預除r可做為免疫性疾病、發炎性疾病、缺血性 亦即,本發i:;:醫藥品,因而完成本發明。 類: τ、徒供通式(1)所示之噠嗪衍生物或其鹽
(i) R3 :低示可具,取代基之芳&,r2表示至少在第4位 取杆反=f 土、低奴烷硫基、低碳亞磺醯基或低碳磺醯基 石山气/、=位置也可有取代基之苯基,R3為氫原子、低 =巧目齒代低碳烧基、低碳環烧基、可具有取代基之 =取代基之芳氧基、可具有取代基之含氮雜環 ^土、U取代基之胺幾基、或低碳烧幾基,Α表示單 、.、直鏈或分枝之低碳伸烷基或低碳伸烯基,χ表示氧原 子’虛ΐ表示第4 &與第5位碳原子間之鍵結為 早鍵或又鍵,但疋’ R3為函代低碳垸基時,Α為單鍵;再.'、、 者,RW4-曱氧苯基,X為氧原子,第4位與第5位碳原
五'發明說明(4) 子間之鍵結為雙鍵,A炎_ 基]。 A為早鍵時,R3非為氫原子或2-氯乙 再者,本發明又挺、 效成分之醫藥品。供M該噠嗪衍生物(1)或其鹽類為有 想:ΐ爲明又提供一種包含該噠嗪衍生物⑴或其賴 類及樂學上容許之載體之醫藥組合物。 ^ 极:者二t發明又提供一種將該噠嗪衍生物⑴或其鹽類 做為醫藥品之使用方法。 、 更且’本發明又提供-種以間白素-1/5產生亢進為主因 之疾病之治療方法,其特徵為投與該噠嗪衍生物(1) 鹽類。 八 以下所述之試驗例顯示,該奢嗪衍生物(1)或其鹽類抑 制間白素-1召產生之作用極強,可達前述已知之56 -二苯 基噠嗪衍生物(EUR· J· MED· CHEM·,1 979,14,’53 —6〇) 之作用之1 Ο 0〜1 Ο Ο 0倍。 ’ 本發明之建嗪衍生物為前述通式(1 )所示者。式中γ所 示之芳基,例如為苯基、萘基、吡啶基等,而以苯基、吡 啶基為特佳。此等芳基也可具有卜3個取代基,該取代基 例如為i素原子、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、 低碳亞磺醯基、低碳磺醯基、羧基、低碳烷氧樂基、硝 基、胺基、低礙烧胺基等。此處之鹵素原子例如有氟原 子、氯原子、溴原子、碘原子等。低碳烷基為碳數i〜6 者,例如曱基、,乙基、正丙基、異丙基、正丁基等。低碳 烷氧基為碳數卜6者,例如曱氧羞、乙氧基、丙氧基等。
第10頁 502025 五、發明說明(5) 低碳烷硫基’為碳數1〜6者,例如甲硫基、乙硫基、丙硫 基等。低碳亞磺醯基為碳數1〜6者,例如甲基亞續醯基、 乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基等。低碳磺醯基為碳數〗〜6 者’例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基等。低碳 烷氧羰基係具有碳數為1〜6之烷氧基者,例如甲氧幾基、 乙氧羰基、丙氧羰基等。低碳烷胺基,為具有卜2個碳數 為卜6之烧基者,例如甲胺基、乙胺基、丙胺基等。更 且’此等取代基之低碳烧基部分可為直鏈、分枝、或環狀 中之任一個。
R1 ’以可被1〜3個選自鹵素原子及低碳烷氧基之取代基 取代之苯基及吡啶基為較佳。此等取代基以存在於第3、4 或5位為較佳。 — R2,以第4位被低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳亞磺醯 基低兔〜醯基取代,而其他位置也可被1或2個選自鹵素 原子、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳亞磺醯基、低碳磺 1基之取代基取代之苯基為較佳。為於之苯基上取代基之 原子、低碳烧氧基、低碳烧硫基、低碳亞續醯基、低 石厌%,基者,與在前述R1之場合所列舉者相同。此等取代
基以單獨存在於第4位、或存在於第3及第4位、或第 及5位為較佳。 飞弟d 4 1所不者之中,低碳烷氧基及也可具有取代基之芳基與 在刖述R1之場合所列舉者相同。 鹵=低碳烷基.,如在前述R1之場合所列舉之在低碳烷基 上以自素原子取代者。 -
五、發明說日“ ,碜環烷基,為碳數3〜8者,例如严 ^ 戍基、環己基等。 衣丙基、% 丁基、環 芳氧基者,例如苯氧基箄,豆 合相同之取代基。 八也可具有與在前述R1之場 购:雜Ϊ㊁J基以:5哏:基、六氳D比咬基、六氫 含氮雜環殘基等?ι也可殘基,吡啶基等芳香族 代基。再者,其尚;i;基::在灣1之場合相同之取 胺幾基亦可具有與在前述R1之塥人 基、苯乙基等芳烧基。场合相同之取代基,或节 nrf,碳數卜6者,例如甲羰基、乙羰基等。 某乂 ·’:”子;低碳烷氧-基;鹵代低碳烷基;低碳 :;其可被y個選自函素原子、低碳烧基、低碳烧氧 t :+低奴烷軋羰基、硝基、胺基、低碳烷胺基及低 碳烷硫基中選出之取代基取代之苯基、吡啶基或苯氧基; 可具有取代基之N-六氫吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡哄基 或嗎啉代基;可具有取代基之胺羰基;或低碳烷羰基。 A所示者中,低碳伸烷基為碳數丨〜6之直鏈或分枝者’例 如亞曱基、伸乙基、三亞甲基等。再者,低碳伸烯基為碳 數1〜9之直鏈或分枝者,而以碳數為2〜β且具有卜3個雙鍵 者為較佳’例如伸乙稀基、伸丙稀基、伸丁稀基等。 Α者以碳數為1〜6之直鏈或分枝低碳伸烷基,或碳數為 2〜9之直鏈或分袜低碳伸烯基為較佳。 噠嗪竹生物(1 )者’ R1較佳為寸被1〜3個選自鹵素原子及
第12頁 502025
五、發明說明(7) 低碳烷氧基之取代基取代之苯基或吡啶基;R2較佳為第4 位被低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳亞磺醯基或低碳錯醯 基取代,而其他位置也可被1或2個選自函素原子、低碳烧 氧基、低碳烧硫基、.低碳亞續醯基及低碳續醯基中之取代 基取代之苯基;R3較佳為氫原子,低碳烧氧基,鹵代低碳 烧基,低碳環烷基,可被1〜3個選自函素原子、低碳烧 基、低碳烷氧基、羧基、低碳烷氧羰基、硝基、胺基、低 碳烧胺基及低碳烷硫基中之取代基取代之苯基、吡啶基或 苯氧基,可具有取代基之N-六氫吡啶基、六氫吡啶基:六 =吡哄基或嗎啉代基,可具有取代基之胺羰基,或低碳烷 羰基,A較佳為碳數為1〜6之直鏈或分枝低碳伸烷基,或碳 數為2〜9之直鏈或分枝低碳伸烯—基。 再者’本發明中’以下列通式(1A)所示之化合物為更
(Ία) % 低碳 [式中,R4表一 卢^ I /、不直鏈或分枝低碳烷基或低碳伸烯基 ϊ衣烧基或.低碳声^ 4 M n + A衣燒甲基,X表示氧原子或硫原子] 式C1A)中,一 一 κ所不者中,低碳烷基為碳數丨〜6者 而以
第13頁 502025 五、發明說明(8) 妷數卜4之直鏈或分枝狀者為較 丙基、異丙基、正丁基、異 ^ 佳,例如甲基、乙基、正 正戊基、異戊基、正己基等。丁基、第三丁基、 2〜4為較佳)且具有丨〜2個雙4低^烯基為碳數2~6(以碳數 基、丙烯基、丁烯基、显丁嫌/鏈或分枝者’例如乙烯 # . 〇 ” 丁烯基、丁二烯基等。低碳環烷 ; : 例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 同。氐奴%烷甲基中之低碳環烷基’與前面所列舉者相 R4 ’以碳數為卜4之烷基、碳數為2〜4之烯基 3〜6之環烷基或環烷甲基為較佳。 噠嗪衍生物(1)之較佳者,例如為5,6_貳(4_甲氣 -2-乙基-2Η-噠嗓-3-鲷、5,6_歡<4_甲氧苯基)_2其土) -2Η-噠嗪-3-酮、5,6—武(4_甲氧苯基)_2_異丙基甲基 -3-酮、5,6-武(4_甲氧苯基)_2_異丁基_2Η_噠嗪〜3Η建嗪 2 -烯丙基-5,6-貳(4-甲氧笨基)_211_噠嗪_3_酮、5 、 (j_甲氧苯严)-2-環丙基噠嘻_3_酮、5, 6_氣(4,二 本土一~2—裱丙曱基-2Η~·噠嗪-3-酮、5’6-貳(4-曱氣茨氧 環丙甲基-2Η-噠嚓、3_硫綱、5, 6_戴(4_甲氧笨基^基) 裱戊基-2Η-噠嗪-3-_]、5,6_貳(4_甲氧苯基)_2_環^ 2〜 -2Η-噠嗪-3-酮、5,6〜貳(4_曱氧苯基)一2_(4_氯桂皮甲基 -2Η-噠嗪-3-嗣、5-(4、氯笨基)_6一(4_曱硫苯基)〜2皮 -2Η-噠嗪-3-酮、5’ 6-貳(4_曱氧苯基)_2—苄基_2Η〜下基 -3-硫酮、5, 6-采(3-氟_4_甲氧苯基)_2_乙 建嚷 酮等。 一 笼噪〜3〜
第14頁 502025 五、發明說明(9) 再者,本發明之噠嗪衍生物(1 )之鹽類,若為藥理學上 容許之鹽類則並無特別之限制,舉例而言有鹽酸鹽、氳溴 酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等礦酸之酸加 成鹽,或安息香酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽等有機酸之酸加成鹽等。 再者,本發明化合物有以水合物為代表之溶媒合物形 態、及酮-烯醇互變異構體形態,該溶媒合物及異構體也 包含在本發明之中。
本發明之噠嗪衍生物(1 ),可由例如以下所示之方法製 造0 502025 五、發明說明(10) R2
[式中,R5表示烧基,R1、R2、R3及A所示之意義與前述相 同]。 噠嗪衍生物(1)中,化合物(la)、(lb)、(lc)、(Id)、
第16頁 502025 五、發明說明(11) (1 e)之製法將被各別具體地說明。 (^)4, 5-二氫—2H-噠嗪-3 -酮衍生物(la ;通式(1)中,A為 單鍵’ R3為氫原子,χ為氧原子,第4與5位間之鍵結為 單鍵者)之製造: 將2芳基乙醯苯衍生物(2 ),與鹵代錯酸酯反應,得到 化合物(3),藉由其與肼水合物反應,可得到4, 5_二氫 -2Η-噠嗪—3—酮衍生物(la)。 做為原料之2-芳基乙醯苯衍生物(2),可由例如)公知之 方法(葯學雜誌,74,495-497(1954))製造。 化合物(2)與鹵代醋酸酯之反應可在溶媒中及於鹼存在 下進行。此處所使用之鹼例如為第三丁氧化鉀、二異丙胺 化鋰(LDA)等,溶媒例如為四氫秩喃等。反應於_2〇〜4〇 進行卜10小時,而較佳於_5〜25。〇進行2〜5小時。 再者所得到化合物(3)與肼水合物之反應可在溶媒中 進行L肼水合物之外,亦可使用無水肼。關於溶劑,可使 :乙醇、曱醇、正丙醇、異丙醇等低碳醇类員,以及四氫呋 :、1,4-二氧陸圜等。反應於5〇〜15〇。〇進行5〜5〇小時,較 佳於8 0〜1 〇 〇 C進行1 〇〜3 〇小時。 (2) 4,_5-二氫-2H-噠嗪-3—酮衍生物(ld ;通 第5位間為單鍵,而X為氧原子者)之製造: )中弟,、 藉由化合物(3 ),在溶媒中及於醋酸鈉存 、 所示之化合物反應: 仕下’與下式 R3~A-NHNH2 · 2HC1 (式中,R3及A所示意義與前述著相同), 件到第2位經取
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五、發明說明(12) 代之4,5 -一氫- 2H-嚏嗪-3 -酮衍生物(id)。 此處所使用之溶劑有甲醇、乙醇、正丙醇、里丙醇、二 曱基亞碾、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、丨,4_二氧陸圜 等,而以低碳醇或含水低碳醇為特佳。反應M4〇~i5(rc, 進行1〜80小時,較佳於504 20它進行5〜5〇小時。 (3) 2H-噠嗪-3-酮衍生物(lb ;通式(1)中,A為單鍵,r3 為氫原子,X為氧原子,第4與第5位間為雙鍵者)之製造: (i)由脫氫反應製造: 將化合物(la)在醋酸中與脫氫劑反應,可得到2H_ - 3 -酮衍生物(lb)。 關於脫氫劑,可使用2,3_二氯—5,6_二氰基_1>4_苯醌 (DDQ)等。關於溶媒,可使用醋璇。反應於3〇〜15〇。〇進行 5〜50小時,較佳於50〜12(rc進行1〇〜3〇小時。 (i i )由脫水反應製造: 將2-芳基乙醯苯衍生物(2),與於酸性條件下及在酒石 酸中以過碘酸鈉作用所生成之乙醛酸,在鹼性條件下反 ί 基—4—氧基丁酸衍生物⑷,隨後將其在低碳 醇中與肼水合物反應,生成4,5—二氫-4-羥基-2Η—噠 酮衍生物(5),將其在溶媒中,以對甲苯磺酸水合物為 媒進行脫水反應,可得到2Η-噠嗪-3-酮衍生物(ib)。 化合物(2)舆乙醛酸之反應中,除了將酒石酸以過碘 鈉作用而生成之乙醛酸以外,亦可使用市面所販售之乙' 酸水合物。乙醛酸生成時所能|用之酸有硫酸、鹽酸、= 酸等無機酸。關於化合物(2)與乙醛酸之反應所使用之^
502025 =可性鋼、可性钾等無機驗,节基三甲基銨氫氧化物 (—r^ton^B、)等有機鹼等。至於反應,乙醛酸之合成步驟, ^而σ為於15〜30 C進行20〜180分鐘,較佳於約〇〜25 °C ,行30 60刀鐘。與化合物(2)之反應,可在〇〜120 〇c進 行’而以在至溫進行丨〇〜2 5小時,繼而於7 〇進行〇 5〜2小 時”溶齊],可使用乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇等 低碳醇類;以及四氯呋喃、丨,4_二氧陸圜等。化合物(4) 與肼水合物之反應,除肼水合物之外,亦可使用無水肼, 反應在50〜150°C進行5〜30小時,而以在8〇〜i〇(pc進行 10〜20小時為較佳。溶劑,可使用乙醇、曱醇、正丙醇、 異丙醇等低碳醇類,以及四氫呋喃、丨,4—二氧陸圜等。化 合物(5)之脫水反應,可使用對—曱苯磺酸水合物等作為觸 媒。溶媒則可使用曱苯、笨等。反應在5〇〜15〇。〇進行3〜5〇 小時,而以在80〜130 °C進行5〜30小時為較佳。 (4) 2H-噠嗪-3-酮衍生物(lc ;通式(1)中,χ為氧原子, 第4與第5位間為雙鍵者)之製造·· (i)來自化合物(1 b )之化合物(丨c)之製造: (a)藉由(lb)與i素或反應性酯類反應而製造·· 將化合物(lb),於鹼存在下,與下式所示之化合物·
R3-A - Y (式中,R3及A所示意義與前述者相同,γ表示鹵素原子或 反應性酯化之0H基)’在溶媒中反應,可得到第2位經取代 之2H-噠嗪-3-呵衍生物(lc)。 該反應所使用之驗有奴酸钾、·碳酸鈉等無機驗類,以及
五、發明說明(14) 金^醇鹽等有機鹼類。溶媒,可使 :甲基亞碉、丙酮、丁 _等。反應在2。 時’而以在5〇~13(TC進行2,小時為較佳。C進仃卜20小 再者,第2位為六氫吡噔栌| 料六氫吡啶烷醇之氮原子加^呆σ (lc),藉著將原 性酯之化合物,然後將其盥化二物 基被形成反應 護而製造。更,其可萨由、w】!()反應’繼而脫去保 基六氫吡啶烷衍生物,“反烷基化,製造N-低碳烷 關於六氫吡啶烷醇之氮屑早 、 苄氧羰基、二甲基硫膦基等妒佳土蕻:第三丁氧羰基、 合物,可由六氯吼咬燒;’f t等基保護之: 得到。關於溶媒,可使—用四基。二下乳幾基氯化物反應而
等!^二二5=酿胺甲基亞楓、乙 進行卜⑽小以、較佳C進行5〜50小時m卜20°C 關反應性醋基,以甲苯磺醯氧基、甲績酿氧 ί,C等為較佳,其可藉由將具有此等基之化合 U等=之六譲烧醇,在卩比咬、三乙胺、三甲 ί;1下’與對甲苯續ι氣、甲烧樹、無水 I $駄#本%醯氯等反應而得到。關於溶媒,可使用吡 :曱:、乙醚、醋酸乙酯、二氣曱烷、氯仿、N,N- 丁 士土」胺、.二曱基亞楓等。反應於-15〜50°C進行1~50 小時’而以於-5〜3(TC進行卜10〜小時為較佳。C切 第20頁 502025 五、發明說明(15) 化合物(1 b)與N-經保護之六氫吡啶烷醇之反應性酯基衍 生物之反應,可在溶媒中及於鹼存在下進行。此處所使用 之鹼有碳酸鉀、碳酸鈉等無機鹼類,以及金屬醇鹽等有機 鹼類。關於溶媒,可使用N,N一二曱基曱醯胺、二甲基亞 楓、丙酮、丁 _等。反應於2〇〜15(rc進行卜⑽小時,而以 在5 0〜1 3 0 °C進行2〜1 〇小時為較佳。 六氫吡啶基之氮原子上保護基之脫保護,可藉在溶媒中 於酸觸媒存在下加熱而進行。此處所用之酸有鹽酸、硫 酸、磷酸等,亦可將此等酸以水稀釋。以2〜1〇 N之鹽酸為 較佳,而以4〜8 N之鹽酸為特佳。關於溶媒,可使用四氫 呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基曱醯胺等。反應 在40〜150 C進行0.5〜10小時,雨以在5〇〜130 °C進行2〜5 小時為較佳。 經脫保護之六氫吡啶烷基之N -低碳烷基化,可於鹼存在 下及在溶媒中,藉由低碳烷基硫酸、由代低碳烷基等進行 i反應而得到。此處所使用之鹼有碳酸鈉、碳酸鉀等。關於 溶媒,以使用丙酮、二曱基亞楓、N,N一二甲基曱醯胺、四 氫咲喃及此等溶媒之混合溶媒等為較佳。反應在別〜丨5〇 t 進行0· 5〜10小時,而以在50〜130 °C進行1〜5小時為較佳。 (b)經由第2位羥烷基體之製造: 第2位為N-六氫吡啶烷基、六氫吡[I井烷基或嗎啉代基之 化合物(lc),可經由化合物(lb)與伸烷氯醇或碳酸伸烧酿 反應’以使第2位羥烧基體之羥基衍生為反應性酯類,然 後將其與各個對應之胺基反應系製造。 第21頁 502025 五、發明說明(16) 第2位羥烷基體之合成,舉例而言,可由公知之方法 (EUR. J. Med. Chem-Chim. Ther. , 1 979, 1 4 ( 1 ), 53-60·),在鹼存在下,將化合物(lb)與伸烷氯醇反應, 或者將化合物(lb)與碳酸伸烷酯於存在或不存在四級銨鹽 觸媒下,在溶媒中加熱而反應。此處所使用之四級銨鹽有 碘化四乙基銨、溴化四乙基銨、碘化四正丁基銨、溴化四 正丁基銨等。關於溶媒,有N,N-二甲基甲醯胺、二曱基亞 碉、N-曱基吡咯酮等。反應在8〇〜1 80 °C進行0. 5〜1 0小 時,而以在1 2 0〜1 6 0它進行1〜5小時為較佳。 關於羥基之反應性酯基,以甲苯磺醯氧基、曱磺醯氧 基、苯續酿氧基等為較佳,其可藉由將具有此等基之化合 物’與經烷基體,在吡啶、三&胺、三甲基吡啶等鹼存在 了 與對曱笨磺醯氯、曱烷磺醯氯、無水甲磺酸、苯磺醯 氯等反應而得到。關於溶媒,可使用吡啶、四氫呋喃、乙 謎、醋酸乙醋、二氯甲烷、氯仿、N,N-二曱基甲醯胺、二 甲基亞楓等。反應在-15〜50 t進行卜50小時,而以在 - 5〜3 Q C進行1〜1 〇小時為較佳。 反j性酯類衍生物與胺類之反應,可將反應性酯類衍生 广在,媒中 或無 >谷媒而有過剩胺類存在下加熱,或在口比 Ϊ古=^基胺、U8—二氮雙環[5·4·0]十一烷—7—烯(DBU) ’fe,故酸鉀、碳酸鈉等無機驗存在下,進行盥 反溶媒者,除N,N—二甲基甲酿胺之外,尚;;使用 土 碉、吡啶、氣仿、二氯甲烷、曱苯、苯等。反應 在0〜15(3它進行1〜10小時,而α在50〜130 t進行1〜5小心
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時為較佳。 (c)經由第2位之羧烷基體而製造: 第2位為胺羰烧基之化合物〇c)可經由下法製造:將化 〇物(1 b )與鹵代烷基碳酸酯反應以得到第2位之烷基碳酸 酯衍生物後,將醋基加水分解成為烷基碳酸衍生物,再將 其製成反應性醯基衍生物後,使其與對應之胺類反應,或 者將碳酸衍生物與對應之胺類,藉由丨,3-二環己基碳化二 亞胺(DCC)等縮合劑縮合。 化合物(1 b )與鹵代烷基碳酸酯反應所使用之鹼,有碳酸 鉀、碳酸鈉等無機鹼,或Triton β等有機鹼。關於溶媒, 可使用Ν,Ν-二甲基甲醯胺、二甲基亞碉、丙酮、甲基乙基 酮等。反應在20〜150°C進行卜30-小時,而以在50〜12(TC進 行2〜2 0小時為較佳。 酯基之加水反應,可將酯類體在苛性鈉、苛性鉀等鹼存 在下,依照一般之方法進行。 關於^反S文之反應性衍生物,有驢基鹵化物、混合酸酐 等,醯基鹵化物者,可藉由草醯氯、亞硫醯氯、亞硫醯溴 等製造,混合酸酐則可藉由無水醋酸、無水三曱基乙酸、 無水甲磺酸、對曱苯磺醯氯等合成。 此等反應性i旨類衍生物與胺類之反應,可將反應性酯類 衍生物在溶媒中,或無溶媒而與過剩之胺類反應,或在吼 啶、三乙基胺、DBU等有機胺以及碳酸鉀、碳酸鈉等無機 鹼存在下,進行.與胺之反應。關於溶媒,可使用四氫陕 喃、N,N-二曱基曱醯胺、二曱墓亞楓、吡啶、氯仿、二
JUZUZJ 五、發明說明(18) 進行1〜1 0小時,而 以 甲烧、甲笨、笨等。反應在0〜150 在5 0〜1 3 0 °C進行1〜5小時為較佳。 (d)藉由其他方法製造: 係之Λ生物(lc)中,為胺苯基之衍生物, 苯基之化合物之确基還原而得 :合: n—低碳燒化’可製造N-低碳烧胺苯基 硝基之還原,可在醋酸酯、 石卢武私P為炎紐# 乙醇等惰性溶媒中,以鈀- 反或拉尼鎳為觸媒,藉由加氫而進行。 更且,於鹼存在下及在溶嫫申 酸、南冲柄妙卜甘你 媒中經由其與低碳烷基硫 a夂、®代低妷烷基等之反應,可- A: Jr; ^ ^ τι ^ 進行N -低碳烧化,並從所 Λ基)體之混合,中,將各個單離出來。 應中所用之驗有後酸氣納、碳酸鉀、吼 -甲;ΐ溶媒’以丙_、二甲基亞楓、u- 一甲暴甲醯胺、四氫口去喊;5 ,卜μ堃、〜 佔f _ 士…η 寺溶媒之混合溶媒等為較 佳。反應在20〜150 °C進行5〜1〇小眩 1〜5小時為較佳。的10小時,而以在5。〜13。。。進行 (ii)由化合物(Id)製造化合物Qc) · 以化合物(1 d)為原料,用你#人& ,、 .,a n ^ ^ ^21 用攸化.合物(la)製造化合物(lb) 之相同方法,可製造化合物(lc)。 (i i i)化合物(1 c)中R1或R2兔供山 之f造· 為低蛱烷基亞磺醯苯基之化合物 化合物叫中,nR2為低魏基μ㈣基之衍生 物,可精由將化合物(lc)中,R「或R2為低碳烧基硫苯基之
3UZUZJ 五、發明說明(19) 而製造 衍生物選擇性氧化 jo選等擇二氧化’可使用間'氣過安息香酸、過氧化氫(雙氧 ~1◦小時,而以在-1〇 ::該反應在~30〜3(rc進行101 於溶媒,可使用二氯甲/進/30/鐘〜1小時為較#。 (iv)化合物(1C)中!^或凡、虱仿專。 製造: 為低碳烷基磺醯苯基之化合物之 乂匕3士)"1或R2為低碳烧基續醒苯基之衍生物,< 22合物(1〇情或於為低碳烧基硫 衍生物氧 化而製造。 ,化反應,可使用四氧化鐵-過碘酸鈉、間-氯過安息香 酸等做為氧化劑而進行,反應在-30〜50。。進行卜24小時’ 使用丙 關於溶媒,巧" 而以在0〜2(TC進行5〜1〇小時為較佳 酮水-氯仿等 (5) 2H-噠嗪-3-硫酮衍生物(u ;通式(1)中’χ為硫原 子,第4與第5位間為雙鍵者)之製造: 將2H-噠嗪-3-酮衍生物在溶媒,藉由Uwess〇n,s試藥 (2, 4 -貳(4-曱氧苯基)-1,3 -二硫雜一2, 4 -二磷乙烷_2, 4-二 硫化物)進行硫酮化,可得到2}1—噠嗪_3—硫酮衍生物 (le)。 所使用之Lawesson,s試藥,對2H-噠嗪一3_酮衍生物為 0.5〜3當1,而以1〜1.5當量為較佳。反應在3〇〜15〇〇c進行 1〜1 0小時,而以在5 0〜1 0 0 X:進行2〜8小時為較佳。再者使 用之溶媒有曱苯、二曱苯等。〜
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前述各反應所得到之中間體及目標化合物 :學合成常用之精製法’例如過濾、萃取、軾:有機 :縮、再結晶、各種層析法等,,以單離與精製。、 :間體中,可無需特別精製而直接供應下—反者’ 有得到反應溶媒、再結晶溶媒等溶 :者’ 是水合物。 合螺口物’尤其 所得到 白素-1 起之疾 骨質疏 濕症、 心臟疾 島素依 、白血 生之抑 明之醫 效成分 囊、顆 射劑、 、點鼻 醫藥組 於載體 面活十生 香料、 如此 異之間 進所引 疾病、 你文為風 血性 炎、胰 默氏症 β A 本發 t要有 劑、膠 脈内注 點眼劑 劑型之 ^。關 劑、界 味劑、 奉發明之噠嗪衍生物(1)或其鹽類,且 谷產生抑制作用,可做為間白素μ石、\優 j(例如免疫性疾病、發炎性疾病、缺二生充 症、敗血症等)之預防及治療劑,特 免疫不全症候群、關節炎、發炎性大腸 病、缺血性腦障礙-、缺血性腎炎 Χ、 , 人 缺血性肝 存性糖尿病、動脈硬化、巴金森症、阿^洛 病專預防及治療劑之醫藥,或做為' 制劑。 〜θ素 藥,為以前述噠嗪衍生物(1)或其鹽類做為 者,而其投與形態,舉例而言,可藉由鍵… 粒劑、散劑、糖漿劑等經口投與藉由靜 肌内注射劑、栓劑、吸入劑、繞皮吸收^ 劑等非經口途徑投與。為適合調製成該I種 合物,該有效成分可用藥學上容許之^體配 者,可將賦型劑、粘合劑、增量劑、崩散 劑,、光澤劑、分散劑、缓衝劑、保存劑、調 被膜劑、載體、#釋劑等加以適當組I而使
502025 五、發明說明(21) 用。 本發明醫藥之投與Ϊ,雖因年齡、體重、症狀、投與劑 型及投與次數而異’但成人每日劑量通常為〇 〇1〜1〇〇〇毫 克’可1次或分為數次經口投與或非經口投與。 實例 以下,舉出貫例進一步說明本發明,然而本發明並不為 此等實例所限定。 製·造例1 (03, 4-貳(4_甲氧笨基)—2一羥基一4 —氧基丁酸之製造: 在過峨酸納11.1公克(52·〇毫莫耳)之水(65毫升)溶液 中,冰水冷卻下,將濃硫酸丨· 12毫升在攪拌下以少量均勻 地滴下後,在室溫下將回收酒石_酸7· 81公克(52· 〇毫莫耳) 之,(^18毫升)溶液加入,攪拌5〇分鐘。在此反應液中、,加 入氫氧化鈉水溶液與2-(4-曱氧苯基)一4,-甲氧乙醯苯 13.32公克(52.0毫莫耳)之乙醇(16〇毫升)懸浮液,在4〇它 攪拌5小時及室溫攪拌17小時後,再在7〇它反應1小時。冷 卻後,將乙醇德去’殘留液用醋酸乙酯洗淨後,用鹽酸使 =酸性化,再用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和食^水洗 淨後’以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去,得到褐色$狀物 之標題化合物1 6 · 11公克(9 3 · 8 % )。 (2)^一家(4-曱氧苯基)一4, 5一二氫一4一羥基—2H—噠嗦一3一酮 之製造: 在3,4-家(4-甲氧苯基)—2-羥基-4-氧基丁酸1611公克 (48.8毫莫耳)之乙醇(24〇毫升)—溶液中,加入氫化肼24毫
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升(4 9 · 4 jfe莫耳)’在1 〇 〇艺浴溫回流加熱1 &小時。將乙醇 餘去’得到褐色油狀物之標題化合物15. 82公克(99. 4%)。 lH-NMR (CDC13) ^ : 3·75(3Η, s) ’3·78(3Η, s) ,4·02(1Η, brs), 4·25(1Η,d) ’4·44(1Η,d,J-3·91 Hz),6·81(2Η,d, J = 9.04 Hz) ’6·82(2Η,d,】 = 8·79 Hz),7·10(2Η,d, J=8·54 HZ) ’7·58(2Η, d, J=9.04 Hz) ,9·03(1Η, s)。 (3)5, 6-貳(4-曱氧苯基)— 2H—噠嗪一3_酮之製造: 在5,6武(4甲氧笨基)一4,5 一二氫-4-#呈基-2H-建嗪一 3-調15· 82公克(48· 5毫莫耳)之苯(3〇〇毫升)溶液中,加入對 甲苯磺酸「水合物182公克(9· 6毫莫耳),裝上丁 士塔克 回流裝置進行5小時加熱回流後―,更進一步追加對甲笨磺 酸一水合物0 · 5 0公克,加熱回流1 8小時。將苯餾去,殘渣 用醋酸乙酯(500毫升)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水 溶液洗淨後,再用飽和食鹽水洗淨,及以無水硫酸鈉乾 燥。將水層合併更進而用氣仿(2〇〇毫升x3)萃取,將有機 層用飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鈉乾燥。將錯酸乙醋 萃取液與氯仿萃取液之溶媒餾去,所得到殘渣以矽膠管柱 層析法(矽膠·· 50公克,氣仿/曱醇(50/1))分離精製,將 溶出液在減壓下乾固,所得到結晶以乙醇加溫溶解及再:冷 卻後,加入乙醚,並於室溫中放置。濾取析出之結晶,^ 60 °C減壓下乾燥,得到淡橙色結晶之標題化合物7.以八 (52·4%) 。 , a 兄 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己嬈)
502025 五、發明說明(23) 熔點:240.5-242.5 °C UMR (CDC13)占: 3·79(3Η,s),3·81(3Η,s),6·78(2Η,d,J = 9.03 Hz) ,6·82(2Η,d,J = 9.03 Hz),6.93(1H,s),7·06(2Η,d, J = 9· 0 3 Hz),7· 13(2H,d,J = 9· 0 4 Hz),11·42(1H,s)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 665,1 607,1510,1301,1 256,1 027, 838 〇 製造例2
4 -(4-曱氧苯基)-4 -氧基-3 -(4-吡啶基)丁酸甲酯之製造: 在鼠之氣圍氣下’將2 -(4 - D比咬基)- 4’ -曱氧乙酿苯(J· Am. Chem. Soc. , 1 990, 1 1 2, 2 1 6 3-3 1 68: Dimitrios
Stef anidis and John W. Bunt irng ) 9. 6 公克(4 2 · 3 毫莫耳) 懸浮於四氫呋喃(2 0 0毫升)中,在冰冷卻下將二異丙基胺 化鐘(2.0M溶液)25毫升(50.0毫莫耳)滴下,在同溫度攪拌 30分鐘。繼而將溴代醋酸甲酯6.0毫升(63.4毫莫耳)滴 下,在冰冷下攪拌1小時,再在室溫下攪拌2小時。將反應 液以曱苯稀釋,用2 N鹽酸、水、飽和食鹽水依順序洗淨 後,用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去,所得到殘渣以矽膠 管柱層析法(矽膠:100公克,己烷/醋酸乙酯(1/2))分離 精製,得到茶褐色油狀物之標題化合物1〇. 63公克 (84·1%) 〇 ' lH-NMR (CDC13) ^ :
第29頁 502025 五、發明說明(24) 5.04 (1H, dd, J = 5.37, 9-.28 Hz) 56.88(2H, d, J = 9.〇3 Hz),7·23(2Η, d,J = 6.10 Hz),7·93(2Η, d, >9· 03 Hz),8· 52(2H,d,J = 6· 10 Hz)。 iR(薄膜knr1 :1763,1674, 1600, 1512, 1418 ,1263, 1170。 製造例3 (1) 2-(4-氯笨基)-4’-(曱硫基)-乙酸笨之製造: 將對氯苯醋酸17.06公克(0.1莫耳)、茴香硫醚24 84公 克(〇 · 2莫耳)及聚磷酸6 7 · 5 9公克(0 · 2莫耳)之混合物在 1 〇 〇 °C加熱7小時。在已固化之沉積體中加入水,將不溶 於水之白色固體過濾,並以正己烧洗淨。將此固體在乙 醇、醋酸乙酯之混合溶媒中再結晶,得到標題化合物 21· 24公克(76. 7%)。再將母液以矽膠管柱層析法(醋酸乙 酉旨)分離精製後,以醋酸乙酯再結晶,得到標題化合物 2· 86 公克(1〇· 4%)。 口 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯)
熔點:161. 1-162. 1 °C iH-NMR (CDC13) 5 : 2·51(3H,s),4. 21(2H,s),7· 19 (2H,d, J = 8.55 Hz),7·26(2Η,d,1 = 8.91 Hz),7·29(2Η,d, J=8.55 Hz) , 7.89(2H, d, J=8. 91 Hz)。 (2) 3 -(4-氣苯基)—4 一 [4 — (曱硫基)苯基]-4 -氧基丁酸乙酯 之製造: 將2-(4~氯苯基)一4’-(曱硫基)-乙醯苯34.98公克(126.4
第30頁 502025 五、發明說明(25) 耄莫耳)之四氫陕喃(3 5 〇毫升)懸浮液以冰水冷卻,在氮氛 圍氣下加入第三丁氧化鉀17·〇1公克(151·6毫莫耳),在同 溫度攪拌1 〇分鐘。其次將漠化醋酸乙酯2 5 · 3 3公克 051· 7毫莫耳)用1〇分鐘時間滴下,在同溫度攪拌3〇分 鐘。將反應液注入350毫升之甲苯後,加入冰水35〇毫升萃 取,分離取出有機層。水層更進而以甲苯100毫升萃取, 將有機層合併後用飽和食鹽水3 0 0毫升洗淨,以無水硫酸 鈉乾燥後,將溶媒餾去,得到黃色油狀物之標題化合物 45· 54公克(定量地)。 lH-NMR (CDC13) ^ : 1·19(3Η,t,J = 7.1 Ηζ),2·47(3Η,s),2·70(1Η,dd, J = 5.4,16.9 Hz),3·31(1Η,dd,】 = 9·4,16.9 Hz), 4·09(2Η,q,J = 7.1 Hz),5·01(1Η,dd,J = 5.4, 9.4 Hz),7·16-7·28(6Η,m),7.86(2H,d,J:8.7 Hz)。 IR(薄膜knr1 :1738,1733,1683,1590,1252,1233, 1178 , 1094 , 820 。 製造例4 3 -(4-氯苯基)-4-[4-(甲硫基)本基]氧基丁酸甲酯之製 造 * 以2-(4-氯苯基)-4’ -(甲硫基)-乙醯笨為原料,用與製 造例2同樣之方法處理,得到淡黃色油狀物之標題化合 物,產率95· 8%。 iH-NMR (CDC13) ,δ : 2· 56(3H,s),2· 61(1H,dd, J = 5· 37,16· 9 7 Hz),
第31頁 502025 五、發明說明(26) 3.24(1H, dd, J=9.28, 16·97 Ηζ) ,3·55(3Η, s), 4·94(1Η,dd,J = 5.37,9·28 Hz),7·10(2Η,d, J = 8.55 Hz),7·12-7·20(4Η,m),7·77(2Η,d, J=8·84 Hz)。 IR(薄膜 jcnr1 :1736,1675,1590,1490,1437,1403, 1252 , 1234 , 1173 , 1094 。 製造例5 3 -(4-氟苯基)-4 - [4-(甲硫基)苯基]一 4一氧基丁酸曱酯之製 造:. 以2-(4-氟笨基)-4’-(甲硫基)_乙醯笨為原料,用盥製 造例2同樣之方法處理,得到淡黃色油狀物之標題化;^ 物,產率86· 5%。 — iH-NMR (CDC13) (5 : 2-;5(3H> S),2·7〇(1Η> cid, J-5.31, 16.91 Hz) > 风 4。,16.9"Ζ),3·63(3Η,s),) 5.04(1H, dd, J=5.11, 9.40 Hz) , 6 96(2H t J二8.67 Hz),7·18(2Η,d,j · C H,^ J^5.25, 8. 67 Hz) > 7.86(2H h Z) ’ 7·25(2H, dd, 製造例6 W,d,J = 8.79 Hz)。 ⑴基—4,—(曱硫基)〜乙醯笨之製造·· 在二氯乙烷25毫升中加入 ι衣把 後,於冰冷卻下加入笨乙醯二、呂5.61公克(42·1亳莫耳) 香硫醚6· 03公克(48· 5毫莫耳^ · 〇〇公克(32· 3毫莫耳)及茴 在反應液中加入冰水後用&二然後在室溫攪拌2 0小時。 氣方萃取,水洗後用無水硫酸鈉
第32頁
3UZUZD
乾燥。將溶媒餾去,殘渣在正己 再結晶,#到無色稜柱型結晶匕後,從乙醇中 (73.6%)。更且將再結晶母液藉丁/物5. 77公克 乙醋(20/1))分離精製後,得到 斤法(己烷/醋酸 又 付巧铩過化合物0 5 7公杳 (7· 3%)。 A 見 'H-NMR (CDC13) (5 : s) ’ 7· 20-7·36(7H, m) 1334 ’ 1221 , logo , 992
2·50(3H, s) , 4·23(2H, 7· 92(2H, d, J=8·8 Hz)。 IR(KBr)cm-1 ·· 1682,1587, 815 , 706 。 (2) 4-[4-(曱硫基)笨基]一4一氧其 # +丞」4虱暴—3-本丁酸甲酯之製造: 以本土 甲硫基)一乙醯苯為原料,用與製造例2同 樣之方法處理,得到標題化合物,產率86. 5%。 無色棱柱型結晶(醋酸乙酯—己烧) 熔點:82· 4-83. 0 °C UMR (CDC13) 5 :
2·46(3Η,s),2·7〇(ΐΗ,dd,J = 4.95,16·91 Hz), 3·36(1Η, dd, J-9.65, 16.91 Hz) ,3·65(3Η, s), 5.03(1H,dd,J = 4.45,9.65 Hz),7·18(2Η, d, J:8.55 Hz),7.20〜7.30(5H,m),7.88(2H,d, J:8·55 Hz) 。 ? IR(KBr)cm_1 : 1 740,1680,1 5 9 0,1 404,1 235,1 200, 1175 , 1094 。 製造例7 -
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3 -氟-4’ -甲氧-2-(4-甲氧苯基)乙醯笨之製造·· 在4-甲氧苯基醋酸3· 32公克(19· 98毫莫之苯(3〇毫 升)溶液中,加入亞硫醯氯3· 57公克,加熱回流3小時 後,將溶媒在減壓下餾去,在殘渣中加甲 與2-謝欧i。公克,在冰冷卻下再加= 升 a克,攪拌30分鐘後,在室溫攪拌2小時。在反應液加冰 水後用一氯甲烧萃取,用無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓餘 去,殘渣以矽膠管柱層析法分離精製後,從醋酸乙醋-己" 燒中再結晶’得到無色稜柱型結晶之標題化合物2 · 2 7公 克(49· 6%)。 “
熔點:141. 7-142· 7 °C 質譜(m/z) : 274 (M+) — [h-nmr (CDC13) 5 : 3,78(3H, s) ,3·94(3Η, s) ,41·5(2Η, s) ,6·86(2Η, d’ J=8.7 Hz) ,6·98(1Η, dd, J二8·5 Hz ,J=8.5 Hz), 7·17(2Η,d,J二8.7 Hz),7·73(1Η, dd,J = 12.0 Hz, J = 2.2 Hz),7.79(1H, ddd,J = 8.5 Hz,J二2.2 Hz, J=l·0 Hz) 〇
IR(KBr)cm_l ·· 1681,1613,1516,1 436,1 286,1254 1223 , 1177 , 1132 , 1034 , 1014 , 889 , 809 , 787 。 製造例8 3-(3-氟-4-曱氧苯基)-4-(4-甲氧苯基)-4-氧基丁酸乙酯 之製造: .. (1) 2-(3-氟-4-甲氧苯基)-4’1曱氧乙醯苯之製造:
mM
I mm
第34頁 502025 五、發明說明(29) 以3-氟-4-曱氧苯基醋酸與茴香醚為原料,用與製造例7 同樣之方法處理,得到標題化合物,產率5 7. 〇 %。 無色針狀結晶(醋酸乙酯〜己烧) 熔點:117. 0-117. 7 °C 質譜(m/z) : 274 (M+) -NMR (CDC13) 5 : 3·82(3Η,s),3.83(3H,s),4·13(2Η,s),6·85-7· 01 (5Η,m),7· 96(2Η,d, J = 9· 〇 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 682,1 60 0,1 524,1 278,1 263,1214, 1178 , 1127 , 1025 ° (2) 3-(3-氟-4-曱氧苯基)-4-(4-甲氧苯基)-4-氧基丁酸 乙酯之製造: - 以2 -(3-氣-4-曱氧苯基4 -曱氧乙酿笨為原料,用與 製造例2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率§ 5 5 %。 黃色油狀物 UMR (CDC13) ά : 1·14(3Η, t, J=7.1 Hz) ,2·71(1Η, dd, Hz J:5.1 Hz),3·33(1Η,dd,J二 16·3 Hz,J = 9.5 Hz), 3·695(3Η, s) ,3·703(3Η, s) ,4·〇6(2Η, q, J = 7.1 Hz),5·07(1Η,dd,>9.5 Hz,J = 5.1 Hz), 6.77-6. 91(3H,m),7·03(1Η,d,J:8.3 Hz),7·1〇(1Η, dd, J=12.0 Hz, J=2.0 Hz) ,7·99(2Η, d, j=88 Hz)。 製造例9 3,4-貳(3-氟-4-甲氧苯基)-4-氧基丁酸乙酯之製造:
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502025 五、發明說明(30) (1) 3’ -氟-2-(3-氟-4-甲氧苯基)- 4’ -甲氧乙醯苯之製 造: 以3-氟-4-甲氧笨基醋酸與2-氟茴香醚為原料,用與製 造例7同樣之方法處理,得到標題化合物,產率77. 5%。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 5 0 . 6 - 1 5 1 · 7 °C 質譜(m/z) : 2 92 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 · 3. 87(3H, s),3·95(3Η, s),4·14(2Η,s),6. 88-7·03(4Η, m) ,7·73(1Η, dd, J=12.0 Hz ,J=2.2 Hz), 7·78(1Η, ddd, J=8.5 Hz ,J=2:2 Hz ,J=1.0 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 677,1613,152^,1 436,1 282,1 265, 1224 , 1180 , 1124 ° (2) 3, 4-貳(3-氟-4-曱氧苯基)-4-氧基丁酸乙酯之製造: 以3’-氟-2- (3-氟-4-甲氧苯基)-4’ -甲氧乙酸苯為原 料,用與製造例2同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率62.3% 。 黃色油狀物 質譜(m/z) : 378 (M+) iH-NMR (CDC13) 5 : 1. 18C3H, t, J二7.1 Hz) ^ 2. 69(1H, dd, J = 17. 0 Hz, J = 5· 1 Hz),3· 30(1H,dd,J = 17· 0 Hz,J = 9· 5 Hz), 3.8K3H,s),3·89(3Η,s),4.09(2H,q, 1 = 1. 1 Hz), 4.94(1H,dd, J = 9.5 Hz, J二5·ί Hz),6.88(1H, dd,
502025 五、發明說明(31) J=8.5 Hz, J=8.5 Hz) »6.93(1H, dd, J=8.5 Hz, J=8.5 Hz) ,6·96-7·〇6 (2H, m) ,7·70 (1H, dd, J=12.0 Hz, J=2.0 Hz) ,7·77(1Η, d, J=8.5 Hz)。 HRMS 計算值:C2gH2qF2〇5 : 378. 1 2785。實測值: 378.12759。 實例1 5-(4-氯苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]-4,5-二氫-211-噠嗪 - 3-酮之製造: 在3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-4 -氧基丁酸乙酯 42.54公克(117.2毫莫耳)之乙醇(85毫升)溶液中,加入氫 化肼1 0 · 5 6公克(2 1 0 · 9毫莫耳),在1 0 0 °C浴溫進行1 5小時 加熱回流。反應液中加入4N氳氧·化鈉水溶液40毫升,以冰 水冷卻後,將所析出之結晶過濾,再用水洗(3 X 1 0 0毫升) 後,風乾,更進而減壓乾燥(1 0 0 °C,2小時),得到淡黃色 結晶性粉末之標題化合物31.49公克(81.2%)。 熔點:1 7 0 · 5 - 1 7 2 · 8 °C 實例2 4,5-二氫-5-(4-默苯基)-6 - [4-(甲硫基)笨基]—2H-噠嗓 〜3~酮之製造: 以3-(4-氣苯基)-4-[(4-甲硫基)苯基]〜4一氧基丁酸曱酯 為原料’與實例1同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率 3 3 · 1 %。 口 lH-NMR (CDC13) ^ : 2.47(3H,s) ’2.77ΠΗ,d,5二 17.01 ΗΖ),2 9 9 ( 1 Η,
502025 五、發明說明(32) dd, jm,17.01 Ηζ),4·41(1Η,d,1 = 7·73 HZ), 7·00(2Η, t, J=8.67 Hz) ,7·12〜7·29(4Η, π〇 ,7·59(2Η, d, J=8. 55 Ηζ)。 實例3 4,5-二氫- 6-(4-甲氧本基)5 (4〜D比淀基)一2Η〜嘍嗪一3-酮 之製造: 將4-(4-甲氧苯基)一4一氧基吡啶基)丁駿甲酯 10·63公克(35.6毫莫耳)在乙醇(200毫升)中溶解,將氫化 肼1· 77公克(35· 26毫莫耳)加入’加熱回流17小時。將反 應液減壓濃縮,所得到之殘渣以矽膠管柱層析法(石夕膠: 1〇〇公克’氯仿/甲醇(10/1))分離精製後,從乙醇-己炫中 再結晶,得到淡黃色結晶性粉来·之標題化合物5. 9 2公克 (59·3%)。 熔點:1 0 0 · 1 - 1 0 2 · 3 °C 4-NMR (CDC13) (5 : 2 · 8 0 (1 Η,d d,J = 1 · 71,1 7 · 0 9 Η z ),3 · 0 4 (1 Η,d d, J = 7.81,17·09 Ηζ),3·82(3Η,s),4·46(1Η,dd,
J = 1.71,7.81 Hz),6·89(2Η,d,J = 9.03 Hz), 7·15(2Η, d, J=6.10 Hz) ,7·62(2ΗΗ, d, J=9.03 Hz), 8·56(2Η, d, J=6'10 Hz) ,8·68(1Η, brs)。 IRUBrOcm] : 1 679,1611,1 5 97,1515,1 35 5,1 330, 1 2 5 9 ,11 6 7。 實例4 ^ 6-(3, 4 -二甲氧笨基)-5 -(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3 -酮之製
第38頁 502025 五、發明説明(33) 造: 以2 -(4曱乳本基)〜3’,4 -甲氧乙醢苯為起始原料,用 與製造例1同樣之方法處理後,從醋酸乙酯〜已烷中再結 晶,得到淡橙色結晶之標題化合物,產率2 9 %。 iH-NMR (CDC13) : 3.66(3H, s),3.8l(3H, s),3.87(3H, s),67〇(1H, d, J=1.65 Hz) , 6·75(1H, d, J=8·24 Hz) , 6·79(1H, dd, J=1.65, 8.25 Hz) »6.94 (2H, d, J=8.91 Hz) » 7·〇7(2H, d, J=8·90 Hz)。 實例5 6-(4-曱氧苯基)- 5-苯基-2H-噠嗪-3 -酮之製造: 以 2-苯基-4’ -甲氧乙醯苯(j· —Med. Chem., 1 982, 25, 1070-1077; Martin R. Schneider, Erwin von Angerer, Helmut Schonenberger, Ralf Th Michel, and H. F.
Fortmeyer)為起始原料,與製造例i同樣之方法處理後, 得到無色結晶之標題化合物,產率5 6 . 1 %。 lH-NMR (CDC13) 5 : 1·57- 1·69(1Η,br),3·78(3Η,s),6·76(2Η,d, J=8.79 Hz) ,6·97(1Η, s) ,7·07-7·18(4Η, m) ,7·24- 7·40(3Η, m)。 實例δ 5-(4-氣苯基)-6-(4-甲氧笨基)- 2Η -噠嗪-3 -酮之製造: 以2-(4 -氯苯基)-4’-曱氧乙醯笨為起始原料,用與製造 例1同樣之方法處理後,得到淡&褐色結晶之標題化合物,
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五、發明說明(34) 產率1 1 %。 π-NMR (CDC13) 5 : 3·80(3Η, s) ,6·79(2Η, d, J=8.90 Ηζ) ,6·95(1Η s) ,7·07(2Η, d, J=8.90 Hz) ,7·1〇(2Η, d, J=8.91 Hz) ’7.29 (2H, d, J=8.58 Hz) ,11·73(1η, br ) o 實例7 5-(4-氯苯基)〜6一 [4一(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3— _之製 造: $
將5-(4-氯笨基)一4, 5-二氫-6 -[4-(曱硫基)笨基]n哮 嗪-3-酮31. 49公克(95· 2毫莫耳)之醋酸(160毫升)溶液在 7 0 °C加熱攪拌,將溴1 5 · 2 1公克(9 5 · 2毫莫耳)之醋酸(6 〇毫 升)溶液以2 0分鐘時間滴下後,更進而持續加熱攪拌3 〇分 鐘。將反應液以冰水冷卻,慢慢接續加入1 〇 %亞硫酸氫鈉 水溶液(50毫升)及水(1· 1公升),將所析出之結晶過濾、 水洗後,風乾,得到淡褐色結晶性粉末33. 88公克。將其 懸洋於醋酸乙酯1 2 〇毫升中,在9 〇回流加熱3 〇分鐘後,
加入己烷1 20毫升並以冰水冷卻,所析出之結晶過濾後風 乾,得到淡褐色結晶性粉末之標題化合物29· 84公克 無色針狀結晶(氯仿—己燒) 熔點·· 2 0 1. 7 - 2 0 3 _ 了 t Η-NMR (CDC13) / : 7. 05-7. 16(6H, m) 2·47(3H,s),6. 95(1H,s)
第40頁 502025 五、發明說明(35) 7·27(2Η, d, J=7.3 Hz) ,11·40(1Η, brs)。 IRCKBiOcnT1 ·· 1 656,1 584,1 490,1 282,1 092。 實例8 6-(4-甲氧苯基)-5-(4 -D比啶基)-2H -哮嗪一 3 -酮之製造: 將4, 5-二氫-6-(4-曱氧苯基)-5-(4 -吡啶基)一 2H -噠嗪 - 3 -酮5.4公克(19.2毫莫耳)溶解在醋酸(180毫升)中,然 後加入2,3 - 一氯U —二乱基— I,4-苯醒5. 0公克(22. 0毫莫 耳),反應體系内以氬氣置換,在70 °C攪拌18小時。將反 應液減壓?辰縮所付到之殘 >查以碎膠營柱層析法(碎膠:1 〇 〇 公克,氯仿/甲醇(10/1)〜氯仿/曱醇(含有氨) (2 0 / 1))分離精製後,再度以石夕膠管柱層析法(矽膠:2 〇 〇 公克,氯仿/甲醇(含有10%(W/W>氨)(20/1))進行分離精 製,所得到之粗結晶從氯仿-醋酸乙酯—乙醚中再結晶,得 到淡黃色結晶之標題化合物4 · 6 1公克(8 6. 0 % )。 熔點:2 3 6 · 0 - 2 3 7 · 6 °C iH-NMR (CDC13) ά ·· 3·80(3Η,s),6·78(2Η,d,J = 8.79 Hz),7·03(1Η, s) ,7·08(2Η, d, J=6.10 Hz) ,7·09(2Η, d, J=8.79 Hz) ,8·60(2Η, d, J=6.1〇 Hz)。 IRaBrOcnr1 : 3236,1672,1 6 0 5,1515,1 254,1176。 實例9 5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]一211-噠嗪-3-酮之製 造: 以4, 5 -二氫-5-(4 -氟苯基)-6 - [4-(曱硫基)苯基]-2H-噠
502025 五、發明說明(36) 嗪-3-酮為原料,用與實例8同樣之方法處理,得到標題化 合物,產率9 2 . 6 %。 淡黃色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:197· 4-198. 2 °C Mass (m/e) :312 (M+) 〇 UMR (CDC13) (5 ·· 2·47(3H, s) , 6·96(2H, s) , 7· 02(2H, t, J=8·59 Hz) , 7·07-7·13(6H, m)。
IRUBiOcnr1 ·· 3122,1 660,1 597,1511,1 225,1171, 1026 , 852 , 818 , 759 , 699 。 實例10 4, 5 -二氫一5 —苯基一6- [4-(甲硫基)笨基]一2H-噠嗪一3_酮之 製造: 以4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧基〜# a 、 料,用與實例1同樣之方法處理,得土 丁 g义甲S曰為原 4 7.5%。 U標題化合物,產$ 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 溶點:212U13. 8 1H一NMR (CDC13) 5 :
2· 47(3H,s),2· 81(1H,d,Jq · 6 3·01(1Η, dd,J = 7.88,16.97 Hz),4’ 16·97 Hz) ’ J=1·65, 7·88 Hz) , 7·14-7·43(7H ·45(1Η, dd, J二8.79 Hz) 。 , m) , 7·61(2Η, d 貝
502025 五、發明說明(37) 6-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基_2H_噠嗪_3__之.. 以4,5-二氫-6-[4-(甲硫基)苯基]_5_苯基_2h一 酮為原料,用與實例8同樣之方法處自, 二 物,產率為95. 7%。 ” 4 σ 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:1 85. 8- 1 86. 1 °C 1-NMR(CDC13)5: m
2·45(3Η,s),7·04(1Η,s),7·05-7.17(6H 7· 27-7· 40(3H,m)。 894 IIKKBiOcnr1 ·· 1 656,1 588,1 574,1491,1020 827 , 774 , 755 , 701 。 實例1 2 — 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2-(4-氯桂皮基)— 2H-噠嗪—3—酮之製 造:
在5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮80 2毫克(2· 4毫莫 =)與碳酸鉀6 63毫克(4· 8毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(8 耄升)之懸浮溶液中,加入4-氯化桂皮基氯898毫克(4· 8毫 莫耳)’在7 0 C攪拌6小時。將反應液加水5 〇毫升後用醋酸 乙醋萃取,有機層依順序用水、飽和食鹽水洗淨後,以無 f硫酸納乾燥。將溶媒餾去,所得到橙色油狀物1 · 73公克 藉由石夕膠管柱層析法(矽膠:40公克,己烷/醋酸乙酯 (1 / 1))分離精製,得到淡黃色結晶粉末1 · 2 2公克。將其從 氣仿-乙-己稼中再結晶,得到淡黃色稜柱型結晶之標題 化合物1. 09公克(91· 3%)(於70 t及減壓下乾燥3小時)。
第43頁 502025 五、發明說明(38) 熔點:155. 0-156. 7 °C ^-NMR (CDC13) (5 : 3·78(3Η,s),3·80(3Η,s),5·01(2Η,dd, J = 1.22,6·59 Hz),6·45(1Η,dt,J = 15.87,6·59 Hz), 6·69(1Η, d, J=15.87 Hz) ,6·79(2Η, d, J=8.79 Hz), 6·81(2Η,d,J = 8.78 Hz),6·91(1Η,s),7·04(2Η,d, J = 8.78 Hz),7.13(2H,d,J = 8.79 Hz),7·26(2Η,d, J=8.54 Hz) ,7·33(1Η, d, J=8.79 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 665,1 60 9,1513,1 246,965,837, m 700 〇 實例13 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2-苄基—2 H-噠嗪-3 -酮之製造: 以5, 6 -武(4-曱氧苯基)-2 噠嗪-3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率74· 4。/〇。 無色棱柱型結晶(氯仿-己燒) 熔點:1 4 5. 0 - 1 4 5. 7 °C ^-NMR (CDCI3) 5 : 3·79(3Η, s) ,3·80(3Η, s) ,5·41(2Η, s) ,6·78(2Η, d, J=9.04 Hz) ,6·80(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·89(1Η, s) ’7·02(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·11(2Η, d, J = 8.79 Hz),7·11(2Η,d, j = 8.78 Hz),7·27-7·40(3Η, m),7· 50-7· 60 (2H,m)。 IRUBiOcnr1 : 1659,1 608,1515,U93,1 249,1186, 1177 , 1029 , 841 , 702 ° “
第44頁 502025 五、發明說明(39) 實例1 4 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2 -(4-甲氧+基)-2H-噠嗪-3-酮之製 造: 以5,6-貳(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率54. 5%。 無色稜柱型結晶(曱醇-乙醚) 熔點·· 1 71 -1 7 2 °C 1 -NMR (CDC13) ά : 3. 79(9H, s),5·35(2Η,s),6·78(2Η,d, J=8.79 Hz) ,6·83(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·87(1Η, s), 7·01(2H, d, J=8·79 Hz), 7·69(2H, d, J=8·79 Hz)。 1512 , 1247 , 1185 , 1173 , 6. 88(2H, d, J = 8. 79 Hz) 7.11(2H, d, J=9. 04 Hz) IR(KBr)cm-i : 1 664,1609 1023 , 951 。 實例1 5 5,6 -武(4-甲氧苯基)-2-(3,4 -二甲氧^基)-2H-建曉-3-酮 之製造: 以5,6-貳(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率1 7. 4°/〇。 淡黃色無定形固體 質譜(m/e) : 458 (M+) iH-NMR(CDCl3)5: 3·79(6Η,s):,3.87(3H,s),3·90(3Η,s),5·32(2Η, s) ^ 6. 78(2Η, d, J = 8. 79 Hz) 6. 80(2Η, d,
第45頁 502025 五、發明說明(40) J = 8.79 Ηζ),6·85(1Η,d,J = 8.30 Hz),6.88(1H,s), 6. 96(2H, d, J = 8.79 Hz) 5 7. 10-7. 14(1H, m) 5 7·11(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·ΐ7(ιΗ, d, j=195 Hz)。 IR(薄膜knr1 :1660,1609,1515,1250,1028,834。 實例1 6 5,6-貳(4-甲氧苯基)-2-(3,4,5_三曱氧華基)-211-噠嗪-3- 酮之製造: 以5,6-家(4-曱氧苯基)〜2H -噠嗪-3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率73· 6〇/〇。 微黃色稜柱型結晶(氯仿-乙_) 熔點:1 3 8 · 0 - 1 3 9 · 0 °C Μ-NMR (CDC13) 5 : — 3·80(6Η,s),3·84(3Η,s),3·87(3Η,幻,5·33(2Η, s) ’6·78(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·80(2Η, d, J = 8.79 Hz),6·82(2Η, s),6·89(1Η,s),7 〇2(2H,d, J-8.79 Hz) ’7.11(2H,d,j = 8 76 j|z)。 IRUBrOcm-1 : 1658 ’ 1 6 0 7,i59〇,1511,125〇,113〇, 1118 , 840 〇 實例1 7 5, 6 -貳(4-甲氧苯基)-2-笨乙基-2H-噠嗪—3—酮之製造: 以5, 6 -貳(4-曱氧苯基)〜2H -噠嗪一 3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率8〇· 〇%。 微黃色針狀結聶(氯仿-己烷) 熔點:13H14(K 4 一
苐46頁 502025 五、發明說明(41) 'H-NMR (CDCI3) 5 : 3·17-3·23(2Η,π〇、,3·?9(3Η,s),3·81(3Η,s), 4·46-4·52(2Η,m),6·77(2Η,d,J = 8.79 Hz),6·81(2Η, d, J=9· 03 Hz) , 6· 90(1H, s) , 7· 02(2H, d, J=9.03 Hz) ’7·03(2Η, d, j=9e〇3 Hz) ,7·24-7·33(5Η, m) o 1512 , 1245 , 1177 , 1029 IR(KBrkm·1 : 1 654,1 608 843 , 743 ° 實例1 8 5,6-貳(4-甲氧苯基)-2-(3,4 -二甲氧苯乙基)-2 H-噠嗪-3- 酮之製造: 以5, 6-氣(4-甲氧苯基)〜2H -鸯嗪-3 -酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率77· 〇%。 淡黃色針狀結晶(醋酸乙酯—己院) 熔點:1 3 0 · 9 - 1 3 1 · 4 °C ^-NMR (CDCI3) (5 : 3·12-3·17(2Η, m) ,3·79(3Η, s) ,3·81(3Η, s) ,3·84 (3H,s),3.87(3H,s).’4.44-4·50(2Η,m),6.76-6·85(7Η, m) ,6·91(1Η, s) ,7·02(2Η, d, J=9.03 Hz), 7.04(1H,s),7·05(2Η,d,《1 = 9.04 Hz)。 IR(KBr)cm-i : 1 655,1 6 0 8,1516,1 2 6 6,1 242,1 0 28 ' 842。 實例1 9 , 5,6 -貳(4-曱氧苯基)-2-(3 -苯呙基)-2H -噠嗪-3 -酮之製
第47頁 502025 五、發明說明(42) 造: 以5,6_貳(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率8 1. 3°/〇。 褐色無定形固體 lH-NMR (CDC13) δ : 2. 18-2. 30(2H, m),2.76(2H,t, J = 8. 30 Hz), 3.79(3H, s) ,3.80(3H, s) ,4·31(2Η, t, J=8.32 Hz), 6.78(2H,d,J = 9.04 Hz),6·81(2Η,d,J = 8.79 Hz), 6.86(1H,s),7·03(2Η,d,J = 8.79 Hz),7·12(2Η,d, J = 9. 03 Hz),7」5-7. 30(5H,m) ° IR(薄膜 km-1 : : 1652,1 60 8,1515,1 29 5,1 247, 1177 , 1031 , 833 , 750 , 700 … 實例2 0 5,6-貳(4-曱氧苯基)-2-[3-(苯氧基)丙基]-211-噠嗪-3-酮 之製造: 以5,6-貳(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率75. 5%。 淡黃色結晶性粉末(乙醚) 熔點:11 0. 0 -111. 0 °C 質譜(m/e) ·· 442 (M+) ^-NMR (CDCI3) 5 : 2·37-2·42(2H, m) , 3.78(3H, s) ,3·81(3Η, s), 4.12(2H,t,J = 6.35 Hz),4·47(2Η,t,J = 7.08 Hz), 6·74(2Η,d,J = 8.79 Hz),6.8l(2H,d,J = 8.79 Hz),
502025 五、發明說明(43) 5 7·03(4Η, d, J-9.04 Hz) ^ 7.24- 6· 88-6. 97(4H, m) 7· 30(2H, m)。 1609 1513 , 1295 , 1250 , 1176 , IR ( KBr) cm'1 -16 6 0 1027 , 838 , 753 ° 實例2 1 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2 -桂皮基一 2h-噠嗪—3—酮之製造: 以5,6-貳(4-甲氧苯基)〜2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理’得到標題化合物,產率5 〇 · 4 %。 黃色無定形固體 質譜(m/e) : 424 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 : 3·79(3Η,s),3·80(3Η,s),—5 〇1(2h,dd,J = 〇 98, 6.59 Hz),6.48(1H,dt,J = 15 87,6·59 Hz),6·74(1Η, d,J = 15.87 Hz) ’6·78(2Η,d,I = 9.G3 Hz),6·81(2Η, d, J-8·79 Hz) ’6·91(1Η, s) ,7·〇4(2Η d J=8.78 Hz) 57.13(2H, d, 1=9.03 Hz) ^ 7.20-7.33(3H, m),7·37-7·42(2Η,m)。
IlUKBiOcm1 · 1 6 6 0 ’ 1 60 9,,1295,1 248,1177, 1027 , 950 , 833 °
«I 實例22 5, 6-貳(4-曱氧苯基)- 2-(4'甲氧桂皮基卜2H_噠嗪—3_酮之 製造: 以5, 6貳(4甲氧苯基)〜211-噠嗪-3—酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率丨6 ·丨%。
502025 五、發明說明(44) 淡黃色油狀物 質譜(m/e) : 454 (M+) lH-NMR (CDC13) 5 : 3. 79(3H, s),3·80(3Η,s),4· 98(2Η,d, J=6.59 Hz) ,6·35(1Η, dt, J:15.87, 6·59 Hz), 6·70(1Η, d, J=15.8 Hz) ,6·78(2Η, d, J=9.03 Hz), 6.81(2H, d, J = 9· 03 Hz),6.84(2H, d,J = 9.03 Hz), 6·91(1Η,s),7.04(2H,d,J = 9.04 Hz),7·13(2Η,d, J = 8· 79 Hz),7· 34(2H,d, J二8.79 Hz)。 IR(薄膜)cnr1 :1652,1608, 1514, 1297, 1248, 1177, 1031 , 834 , 754 ° 實例2 3 — 5, 6 -貳(4-曱氧苯基)-2-[3-(4-甲氧苯基)丙基]-2H-噠嗪 -3 -酮之製造: 以5,6-貳(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率5 9. 4%。 淡黃色無定形固體 質譜(m/e) : 456 (M+) ^-NMR (CDCI3) (5 : 2· 16-2. 27(2H,m),2· 70(2H,t, J二7.32 Hz), 3. 77(3H, s),3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.29(2H,t, J = 7· 32 Hz),6·79(2H,d, J = 8. 79 Hz),6. 81 (4H,d, J=8.79 Hz) ,6、87(1H, s) ,7·03(2Η, d, J=9.03 Hz), 7. 12(2H, d, J二8· 79 Hz),7· Γ5(2Η, d, J = 7.81 Hz)。
第50頁 5U2U25 五、發明說明(45) IR(薄膜)cnri :1661,1609,1514,1297,1247,1179, 1034 , 833 , 754 。 實例24 5, 6-貳(4-曱氧笨基)一2-(4〜曱基桂皮基)一2 η—噠嗪一 3_酮之 製造: 以5,6-貳(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率716%。 淡褐色油狀物 lH-NMR (CDC13) 5 : 2·33(3Η, s) ,3·79(3Η, s) ,3·8〇(3Η, s) ,5〇〇(2H, d,J = 6.59 Hz) ’6·42(1Η,dt,J:15.87,6·60 Hz), 6.72(1H, d, 1=15.87 Hz) >6.78(2H, d, 1=8.78 Hz) ^ 6.81(2H, d,J = 8.79 Hz),6·91(1Η,s),7·04(2Η, d, J = 8.78 Hz),7·11(2Η,d,j = 7.32 Hz),713(2H,d, J = 9. 04 Hz),7· 30(2H,d,j = 8· 〇6 Hz)。 IR(薄膜 km1 ·1652,1610,i514,1296,125i,ii8〇, 1034 , 834 , 756 。 實例2 5 5,6-貳(4-甲氧苯基)-2-[3〜(4—甲苯基)丙基]—2H—噠嗪— 3 — 酮之製造: 以5,6-貳(4-甲氧苯基)〜2H-噠嗪—3-酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率3〇.4%。 淡黃色油狀物 , ^-NMR (CDCI3) d : ^
苐51頁 502025 五、發明說明(46) 2·22(2Η,quintet, J = 7.32 Hz),2.30(3H,s), 2·72(2Η,t,>7·33 Hz),3·79(3Η,s),3·80(3Η,s), 4·30(2Η, t, 1 = 7.32 Hz) . 6.78(2H, d, 1 = 8.78 Hz) ^ 6-80(2H, d, 1 = 8.79 Hz),6.86(1H, s) ^ 7.23(2H, d, J = 8.79 Hz),7·09(2Η, d,J = 5.86 HZ),7·11(2Η, d, J=9· 03 Hz)。 IR(薄膜km-1 :1652,1610,1514,1296,1247,1179, 1 033,833,807,755。 實例2 6 5, 6 -貳(4—曱氧苯基)一 2一氟不基)— 2H—噠嗪一3 —酮之製 造·· 以5, 6 -貳(4-甲氧苯基)〜2H-噠-嗪-3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率5 6 · 8%。 淡黃色針狀結晶(乙醚-己燒) 熔點·· 132. 3-132. 9 °C UMR (CDC13) 5 : 3·79(3Η,s),3·80(3Η,s),5·37(2Η,s),6·78(2Η, d, J二8·78 Hz) ,6·80(2Η, d,j=9.03 Hz) ,7·02(2Η, d, J=9·03 Hz) 〇 IRUBiOcm] : 1 665,1 60 9,1515,1 294,1 247,1184, 1177 , 1027 , 839 〇 實例2 7 5, 6 -貳(4-曱氧苯基)-2-(2,4~二氟爷基)- 2H -噠嗪-3 -酮之 製造: 一
第52頁 502025 五、發明說明(47) 以5,6 -武(4_曱氧苯基)-2H -達嗪-3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率88. 4%。 淡黃色針狀結晶(醋酸乙醋-己烧) 熔點:1 5 0 · 1 - 1 5 0 · 9 °C 'H-NMR (CDC13) (5 · 3.79(3H,s),38.1(3H,s),5.44(2H,s),6.77(2H, d, J=8·79 Hz) , 6·81(2H, d, J=8· 79 Hz) , 6·83-6·88(2Η,m),6·89(1Η,s),7·04(2Η,d,J = 8.78 Hz) ,7.09(2H, d,J = 9.03 Hz),7·42 - 7·51(1Η,m)。 IRUBiOcm-1 ·· 1 667,1 60 8,1512,1 50 2,1 2 9 2,1 252, 1243 , 1181 , 840 , 831° 實例2 8 — 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2-(3-氟-4-曱氧千基)-2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5, 6 -貳(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率84. 3%。 淡黃色鱗片狀結晶(醋酸乙酯-乙醚) 熔點:1 6 6 · 5 - 1 6 7 · 5 °C lH-NMR (CDCI3) 5 : 3.80(6H, s) ,3·87(3Η, s) ,5·32(2Η, s),6.77- 6·82(1Η,m),6·78(2Η,d,J = 9.03 Hz),6·79(2Η,d, J=8.79 Hz) ,6·88(1Η, s) ,6·90-6·96(1Η, m), 7.02C2H, d, J-8.79 Hz) ^7.11(2H, d, J-8. 78 Hz) ^ 7·27-7. 32(1H, m)。 ‘
502025 五、發明說明(48) IIUKBiOcm1 · 1 662,1 60 9,1516,1 275,1 248,1183 837 〇 實例2 9 說窄基h2!!-達嗦- J3 -酮之 5, 6 -貳(4-曱氧笨基)一2-(3, 4- 製造: 以5, 6 -貳(4-曱氧苯基)〜2H -噠嗪一 3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率5丨· 6%。 淡黃色稜柱型結晶(醋酸乙酯—乙趟)
熔點·· 15 5· 4-15 6· 1 °C -NMR (CDC13) 5 : |φ 3.79(3H, s) ^3.80(3H, s) ^5.34(2H, s) ^6.79(2H, d, J=8.79 Hz) »6.80(2H, d, 1=8.79 Hz) ^6.89(1H, s) ’7.03(2H, d, J=9.03 Hz) ,7·08-7·18(1Η, m), 7·10(2Η,d, J = 8.79 Hz) u-7·31(1Η,m),7·33- 7·40(1H, m)。 IRUBiOcnr1 : 1 6 6 0,1610,1516,1 293,1 286,1251, 1241 , 1134 , 1030 , 847 。 實例30 5, 6 -貳(4-曱氧苯基)-2-(4〜氟桂皮基)一 2H-噠嗪-3 -酮之製 造: 以5, 6 -戴(4-曱氧苯基)〜2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率4丨· 〇 %。 淡黃色無定形軋體 質譜(m/e) : 442 (M+) “
苐54頁 502025 五、發明說明W9) !H-NMR (CDC13) (5 : 3·79(3H, s) , 3·80(3H, s) , 5· 〇〇(2H, d, J = 6.84 Hz),6·40(1Η,dt,j = 15.87,6·6〇 Hz), 6·71(1Η,d,J = 15.86 Hz),6·79(2Η,d,J = 8.79 Hz), 6·81(2Η,d, J = 9.03 Hz),6·91(1Η,s),6·96-7·06(4Η, m) ,7·14(2Η, d, J=9.04 Hz) ,7·34-7·39(2Η, m)。 IR (K B r ) c m 1 · 1 6 6 0,1 6 0 9 ’ i 5 q 9,i 2 9 6,i 2 4 9 , 11 7 8, 1027 , 833 。 實例3 1 5, 6-采(4-甲氧苯基)-2-(2, 4-二氟桂皮基)-2H-噠嗪-3-酮 之製造: 以5, 6-貳(4-曱氧苯基)〜2H-缝嗪-3 -酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率34· 8%。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-乙醚) 熔點·· 1 0 7 · 3 - 1 0 8 · 1 °C U-NMR (CDC13) 5 : 3·79(3H, s) , 3·81(3H, s) , 5. 01(2H, d, J-6.35 Hz) ’6·49(1Η,dt,J = 15.86,6.60 Hz), 6·74-6·84(3Η,m),6·79(2Η,d,J = 8.78 Hz),6·81(2Η, d,J=8.79 Hz) ,6·91(1Η, s) ,7·04(2Η, d, J = 8.78 Hz),7·14(2Η,d,J = 8.78 Hz),7·39-7·48(1Η, m) 〇
IiUKBrOcnr1 ·· 16:64,1 608,1508,1 252,1244,1180, 1034 , 973 , 925 , 833 。 “
第55頁 502025 五、發明說明(50) 實例3 2 5,6 -氣(4-甲氧苯基)-2 - [3 -(2,4 -二It苯基)丙基]-2H-違 嗪-3-酮之製造·· 以5,6-貳(4-甲氧苯基)- 2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率83. 7°/〇。 淡黃色無定形固體 質譜(m/e) : 462 (M+) 1 -NMR (CDC13) 5 : 2. 22(2H, q, J = 7· 57 Hz),2· 57 (2H, t, J二7·56 Hz), 3. 80(3H, s),3·81(3Η,s),4·30(2Η,t, J = 7. 57 Hz), 6· 72-6· 83(2H,m),6· 79(2H,d,J = 8· 79 Hz),6· 81(2H d,J = 8.79 Hz),6·87(1Η,s) -7.03(2H,d, J = 8.79 Hz),7·12(2Η,d,J = 8.79 Hz),7·16-7·22(1Η, m) o IR(薄膜 km-1 ·· 1 660,1 6 08,1512,1 296,1 25 0,1178, 834 〇 實例33 5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-(4-氯$基)-2H-噠嗪-3 -酮之製 造: 以5, 6 -貳(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實 產率89.2% 。 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物 淡黃色粉末(氯仿-乙醚) 熔點:124. 2-12.7. 3 °C 質譜(m/e) : 432 (M+) ‘
第56頁 502025 五、發明說明(51) ^-NMR (CDCI3) 5 : 3·79(3Η, s) ’3·80(3Η, s) ,5·36(2Η, s) ,6·78(2Η, d,J = 8.79 Hz) ’6·80(2Η,d,J = 9.03 Hz),6·88(1Η, s) ’7·02(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·〇6(2Η, d, J = 9.04 Hz) ’7·31(2Η,d,j = 8.30 Hz),7·47(2Η,d, J=8.30 Hz) 0 IR(KBr)cnri : 1 667,1 60 9,m3,J 249,1184,1176, 83 5 ° 實例34 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2-(2, 4 -二氯辛基)-2H-噠嗪-3 -酮之 製造: 以5,6-C(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理’得到標題化合物,產率6 7 · 了 %。 微黃色針狀結晶(氯仿-乙鱗) 熔點·· 140. 7-141. 2 °C ^-NMR (CDCI3) (5 : 3·78(3Η, s) ,3·81(3Η, s) ,5·31(2Η, m) ,6·76(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·82(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·93(1Η, s) ,7·06(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·09(2Η, d, J=9·03 Hz) , 7·22-7·23(2H, m) , 7·43(1H, d, J = l· 71 Hz)。 1664 , 1608 834 , 696 〇 1587 , 1512 , 1468 , 1252 IR(KBr)cm-1 1181 , 1032 實例3 5
第57頁 502025 五、發明說明(52) 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2-(3, 4-二氯^基)-2H-噠嗪-3-酮之 製造: 以5,6-貳(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率5 6 . 4°/〇。 無色鱗片狀結晶(醋酸乙酯-乙醚-己烷) 熔點:1 07. 8- 1 0 9. 5 °C 1 -NMR (CDC13) (5 : 3·79(3Η,s),3·80(3Η,s),5·34 (2H,s),6·79(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·81(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·89(1Η, s),7·03(2Η,d,J = 9.03 Hz),7·10(2Η,d, J = 9.04 Hz),7·37(1Η,dd,1 = 1.95,8.30 Hz), 7·42(1Η, d, J=8.06 Hz) ,7·63(1Η, d, J=1.71 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1661,1 60 9,1 514,1471,1 29 3,1 248, 1182 , 1024 , 834 ° 實例3 6 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2-(2, 6 -二氯卞基)-2H-噠嗪-3-酮之 製造: 以5,6-貳(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率70. 0%。 黃色針狀結晶(乙醚) 熔點:1 44. 0- 1 44. 5 °C iH-NMR (CDC13) ¢5 : 3·75(3Η, s)/3.80(3H, s) ,5.70(2H, s) ,6·67(2Η, d, J=8.78 Hz) ,6.81(2H, d, 7=9.28 Hz) ,6·92(2Η, d,
第58頁 502025 五、發明說明(53) J=9.28 Ηζ) ,7·04(2Η, d, j:8.79 Ηζ) ,7·21(1Η, dd, J=7·32, 8·79 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 664,1 608,m3,129〇,1 254,1182, 1027 , 834 , 786 ° 實例37 5, 6-武(4-甲氧苯基)- 2-(2, 4, 6 -三氯@基)-211-噠嗪-3 -酮 之製造: 以5, 6 -家(4-甲氧苯基)〜2H_噠嗪-3 -酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率28· 5%。 微貫色針狀結晶(乙鱗-己垸) 熔點:1 4 2 · 1 - 1 4 2 · 7 °C lH-NMR (CDC13) (5 : — 3·76(3Η, s) ,3·81(3Η, s) ,5·65(2Η, s) ,6·7〇(2Η, d,J = 9.Q3 Hz),6·81(2Η,d,HQ3 Hz),6·89(1Η, s) ’6·94(2Η, d, J=9.04 Hz) ,6·94(2Η, d, J=9·03 Hz) , 7.37(2H, s)。 IRCKBrOcm1 : 1663 , 1609 , 1512 , 1248 , 1177 , 1026 , 838 , 787 〇 實例38 5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-(4〜氯苯乙基)— 2H—噠嗪一3—酮之製 造: 以5,6-貳(4-曱氧苯基)〜2Η—噠嗪—3—酮為原料,與實例 12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率67· 4%。 淡黃色針狀結晶(醋酸乙|旨〜己.逢)
第59頁 502025 五、發明說明(54) 熔點:133· 0-134. 0 °C 4-瞻(CDC13) (5 : 3·17(2Η,t,J = 7.81 Hz),3·80(3Η,s),3·81(2Η, s) ’4·46(2Η,t,J = 7.81 Hz),6·78(2Η,d, J = 8.79 Hz),6·81(2Η,d,J = 8.79 Hz),6·89(1Η,s), 7·〇1(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·02(2Η, d, J=8.79 Hz), 7·22(2Η,d,J = 8.79 Hz),7·28(2Η,d,J = 8.54 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 648,1 60 8,1514,1 297,1 252,1175, 836 〇 實例3 9 5, 6-寒(4-甲氧苯基)一2 -(2, 4 -二氯苯乙基)-2H-°達嗪-3-酮 之製造·· _ 以5, 6-氣(4-甲氧笨基)-2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率8〇· 2%。 淡黃色稜柱型結晶(乙醚-己烧) 熔點:11 9 · 4 -1 2 0 · 1 °C ^-NMR (CDC13) (5 : 3·30(2Η,t,J = 7.08 Hz),3.79(3H,s),3·81(3Η, s) ,4·51(2Η, t, J=7.08 Hz) ,6·76(2Η, d, J=9.03 Hz) , 6.81(2H, d, J=9·03 Hz) , 6·87(1 H, s), 6·96(2Η,d,J = 8.79 Hz),7·02(2Η,d,J = 8.79 Hz), 7·18(2Η,d,J = Hz),7·40(1Η,d,J = 1.71 Hz)。 IlUKBrOcnr1 : 1 660,1 60 7,1513,1 294,1 249,1185, 832 0 ^
第60頁
實例4 Ο 貳(4-曱氧笨基)一2 一(2 之製造: 4- 一氣桂皮基)-2Η-健嗉-3-酮 例I:5同(上二氧*基]噠嗪-3_嗣為原料,用與實 ^ " 7 、處理,得到標題化合物,產率74. 5%。 乂頁色無定形固體 質譜(m/e):492,494(M+) 'H-NMR (CDC13) (5 : 3·79(3Η,s),3·81(3Η,s),5 〇4(2H,dd, J = 146,
6·59Ηζ),6·46(1Η,dt,J = 15.87,6·59Ηζ),6·78(2Η, d,J = 8.78 Hz),6·81(2Η,d,:Ν8·79 Hz),6·92(1Η, s),7·04(1Η,d,J = 15.87 Hz)-,7·〇5(2Η,d, J = 9.03 Hz),7·19(1Η,dd,J = 2.19,8·55 Hz), 7·37(1Η, d, J=2.20 Hz) ,7·84(1Η, d, J=8.54 Hz)。 IRi^KBrOcm·1 : 1 664,1 60 9,1512,1 469,1 24 8,95 0, 833 , 746 。 實例4 1 5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-(4-硝基f基)-2H-噠嗪-3-酮之製 造: 以5, 6 -貳(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率86· 2°/〇。 淡褐色.結晶 lH-NMR (CDC13) 5 : 3·80(3Η, s) ,3·81(3Η, s) 75·49(2Η, s) ,6·79(2Η,
第61頁 502025 五、發明說明(56) ~ d, 1^8.79 Hz),6.8K2H, d, 1 = 8.79 Hz) ^ 6.91(1H, s) ’7·03(2Η, d, J = 8.79 Hz),7.1〇(2H, d, J = 8.79 Hz) J8.21(2H, d, J = 8.79 Hz) 〇 IIUKBiOcnr1 : 1664,1 609,1 522,1 347,1 247,1185, 1025 , 835 。 實例42 5,6-貳(4-甲氧笨基)-2一(4—曱氧羰:^基)—2}1—噠嗪一3-酮之 製造: 以5, 6 -采(4-曱氧苯基)— 2H~噠嗪-3 -酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率7 8 · 8 %。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:1 8 5. 5 - 1 8 6. 6 t: — 質譜(m/e) ·· 456 (M+) 1 -NMR (CDC13) 5 : 3·79(3Η,s),3.80(2H,s),3·91(3Η,s),5·45(2Η, s) ’ 6·78(2Η, d, J=8·79 Hz) , 6· 80(2Η, d, J二9· 04 Hz),6· 90(1Η,s),7· 03(2Η,d,J = 8·79 Hz), ?·〇9(2Η, d,】=9·03 Hz) ,7·56(2Η, d, Ι=8·06 Hz), 8·06(2Η,d, J = 8· 54 Hz)。 IIUKBOcnr1 ·· 1722,1 659,1 608,1565,1514,1 249, Π83,1113,1021,835。 實例4 3 5, 6-貳(4-甲氧革基)-2-(2-吡啶甲基)- 2H-噠嗪-3 -酮之製 造: 一
第62頁 ^Ό2Ό25 五、發明說明(57) 顧一"一 以5_’6家(4-甲氧苯基)一 2Η—噠嗪一 3—酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率63·ι%。 微頁色稜柱型結晶(氣仿—乙醚—己烧) 炼點·116.〇- 質譜(m/e) :399 (Μ+) 'H-NMR (CDC13) <5 : 3·78(3Η,s),3·81(3Η,s),5·58(2Η,s),6·76(2Η, d,J = 8.79 Hz),6·82(2Η,d,Κ04 Hz),6·95(1Η, s),7· 06(2H,d,J = 8· 79 Hz),7· 12(2H,d,
J = 8.79 Hz) ’7·20(1Η,dd,J = 4.87,7.56 Hz), 7·30(1Η,d,J = 7.81 Hz),7·66(1Η, d,J = 7.81 Hz), 8·59(1Η,d,J = 4.88 Hz)。 - IRUBiOcnr1 : 1 65 6,1608,1514,1 246,1176,1 0 27, 843。 根據一般方法得到標題化合物之鹽酸鹽,產率9 6. 4%。 淡黃色無定形固體 lH-NMR (DMS0-d6) 5 :
3·73(3Η,s),3·76(3Η,s),5·54(2Η,s),6·84(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·90(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·95(1Η, s),7· 08(2H,d,J = 8·79 Hz),7· 14(2H,d, J = 8.79 Hz),7·54(1Η,d,J = 7.82 Hz),8.06(1H,s), 8·66(1Η, d, J = 4.64 Hz)。 IRUBrOcm·1 : 16:61,1609,1512,1 2 97,1 2 5 0,1177, 1026 , 835 。 一
第63頁 502025 五、發明說明(58) 實例44 5,6 -貳(4-甲氧苯基)-2-(3-吡啶甲基)-2H-噠嗪-3 -酮之製 造: 以5,6-貳(4-甲氧苯基)- 2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實 例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率7 1. 4%。 淡黃色稜柱型結晶(氯仿-乙醚) 熔點:1 67. 4-1 68. 4 °C 質譜(m/e) ·· 399 (M+) l-NMR (CDC13) (5 :
3·80(3H, s) , 5·42(2H, s) , 6· 78(2H, d, J = 8.79 Hz),6·80(2Η,d,J = 9v03 Hz),6.89(1H,s), 7. 02(2H, d,J = 8. 79 Hz),7.1K2H,d, J = 8. 79 Hz), 7·29(1Η, dd, J=4.88, 7.81 Hz) ,7·88(1Η, td, J=l.71,7·81 Hz) , 8·56(1H, dd, J=l.71, 4.88 Hz), 8.79(1H, d, J=l·47 Hz)。 IRUBrOcm-1 : 1 669,1 60 8,1514,1 294,1 249,1183, 839。
根據一般方法得到標題化合物之曱磺酸鹽,產率 8 9.1%。 無色棱柱型結晶(曱醇-乙醚) 熔點:214. 2-214. 8 °C ^-NMR (CDC13) 5 : 2. 89(3H, s) ; 3. 81(6H, s) ^ 5. 55(2H, s),6.80(2H, d, J-9.03 Hz) ,6·82(2Η, d, ]=8·79 Hz) ,6·91(1Η,
第64頁 502025 五、發明說明(59) s) ’ 7·04(2H, d, J=9·03 Hz) , 7·11(2H, d, J = 8.79 Hz),7·92(2Η,dd,J = 5.8 6,8.05 Hz),8·63(1Η, d, J=8.31 Hz) ,8·93(1Η, d, J=5.61 Hz) ,8·98 (1H, brs) 〇 iRUBOcnr1 ·· 1 655,1 60 3,1515,1 243,1156,1 034, 840 〇 實例4 5 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2 -(4〜吡啶曱基)-2H-噠嗪-3 -酮之製 造: 以5, 6 -貳(4-甲氧苯基)-2H-達嗪-3 -酮為原料,用與實 例12同樣之方法處理,得到標題化合物,產率76. 〇%。 橙色稜柱型結晶(氯仿-乙醚)— 熔點:1 82. 1 - 1 83. 1 °C 質譜(m/e) : 399 (M+) !H-NMR (CDC13) ¢5 ·· 3·79(3Η, s) ,3·81(3Η, s) ,5·40(2Η, s) ,6·78(2Η, d, J=8.78 Hz) ,6·81(2Η, d, J=8.06 Hz) ,6·92(1Η, s),7·04(2Η,dd,J = 2.20,9.03 Hz),7·10(2Η,dd, J二2.20, 8.79 Hz) ,7.36(2H, dd, J=1.71, 6·10 Hz), 8·59(2Η, dd, J=1.71, 6·1〇Ηζ)。 IRUBiOcm] : 1 660,1610,ι513,1294,1 247,1174, 1028 , 845 。 根據一般方法,得到標題化合物之曱磺酸鹽,產率 86.0%。 -
第65頁 502025 五、發明說明(60) 微黃色稜柱型結晶(甲醇-乙醚) 熔點:219· 0-221· 0 °C (分解) Μ-NMR (CD3OD) 5 : 2·70(3Η, s) ,3·77(3Η, s) ,3·79(3Η, s) ,5·73(2Η, s),6·82(2Η,d,J = 8.79 Hz),6·88(2Η,d, J=8.79 Hz) ,7·00(1Η, s) ,7·13(2Η, d, J=9.03 Hz), 7.15C2H, d, J = 8.79 Hz) J8.〇7(2H, d, J = 6. 84 Hz) 5 8·83(2H, d, J=6·83 Hz)。 IIKKBrOcnr1 ·· 1 656,1 603,1514,1 298,1 245,1178, 1163 , 1035 , 840 ° 實例4 6 6-(4-甲氧笨基)- 5-苯基-2 -桂皮~基一 2H-噠嗪-3-酮之製 造: 以6-(4-甲氧苯基)-5-苯基-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與 實例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率7 3 · 9 %。 禮·色棱柱型結晶(醋酸乙S旨-己烧) 熔點:1 35. 8- 1 37. 1 °C l-NMR (CDC13) <5 : 3·78(3Η, s) ,5·02(2Η, dd, J=〇.98, 6·67 Hz), 6·50(1Η,dt,J = 15.86,6·67 Hz),6·71 -6·80(3Η,m), 6·94(1Η,s),7·06-7·15(4Η,m),7·20-7·34(6Η, m), 7·36-7·44(2H, m)。 IRUBiOcnr1 : 16:64,1 60 9,1517,1 250,1182,1 0 23, 965 , 840 ° “
502025 五、發明說明(61) 實例47 6-( 3, 4-二甲氧苯基)-5-(4-曱氧苯基)-2-(2, 4-二氯f基) -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以6-(3,4-二甲氧苯基)-5-(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮 為原料,用與實例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物, 產率69. 5%。 無色針狀結晶(醋酸乙S旨-己烧) 熔點:11 8. 6 - 11 9 · 8 °C UMR (CDC13) 5 : 3. 18(2H, t, J = 7· 32 Hz),3· 63(3H,s),3· 80(3H, s),3·87(3Η,s),4.48(2H,t, J = 7. 32 Hz),6.52(1H, d,J = 1.95 Hz),6.67(1H,dd,-J=1.95,8·30 Hz), 6·76(1Η,d,JN8.30 Hz),6·81(2Η,d,J = 9.03 Hz), 6.9U1H,s),7·03(2Η,d,J = 8.79 Hz),7·21(2Η, d, J = 8. 55 Hz),7.28(2H,d, J = 8. 54 Hz) ° IRUBiOcur1 : 1 668,1519,1513,1 469,1 270,1 253, 1175 , 1140 。 實例48 6-( 3, 4-二曱氧苯基)-5-(4-曱氧苯基)-2-( 4-氯苯乙基) -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以6-(3, 4-二曱氧苯基)-5-(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3 -酮 為原料,用與實例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物, 產率87. 0% 〇 淡黃色無定形固體 ~
第67頁 502025 五、發明說明(62) 質譜(m/e) : 476 (M+) 1 -NMR(CDC13) (5
3·62(3Η,s),3·81(3Η,s) ’3·86(3Η,s),5 52(2H s) ’6·65(1Η,s) ’6·73(2Η,d,J = 1.22 Hz),6 83 ( 2H d, J = 8.79 Hz) .6.94C1H, s),7. 07(2H, d, J = 8.79 Hz),7·22(1Η,dd,J = 1.95,8.30 Hz), 7.30(1H, d, J=8.30 Hz) , 7·44(1H, d, J=2·20 Hz)。 IRCKBrOcnr1 : 1 660,1 608,1512,1 267,1251,1218, 1 175,1 027,834 °
實例49 5-(4-氯苯基)-6-(4-曱氧苯基)-2-节基-2H-噠嗪-3-酮之 製造: — 以5 -(4-氣笨基)-6-(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪一 3 -酮為原 料’用與貫例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 65· 5%。 淡黃色稜柱型結晶(乙醚-己烷) 熔點:1 6 5 · 0 - 1 6 7 · 0 °C 質譜(m/e) : 402,404 (M+)
^-NMR (CDC13) 5 : 3·80(3H, s) , 5·42(2H, s) , 6· 79(2H, d, J二8.79 Hz),6·89(1Η, s),7·03(2Η,d,J = 8.79 Hz), 7·08(2Η, d, J=9.04 Hz) ,7·27(2Η, d, J=8.79 Hz), 7·29-7·40(3Η,,m),7·52(2Η,dd,J = 1.71,8.06 Hz)。 IRCKBrOcnr1 ·· 1 672,1 608,151¾,1 248,1184,833 o
第68頁 502025 五、發明說明(63) 實例5 0 5-(4-氯苯基)-6-(4-曱氧苯基)-2-(4-吡啶甲基)-2H-噠嗪 -3-酮之製造: 以5-(4-氯苯基)-6-(4_甲氧苯基)-2H-噠嗪-3 -酮為原 料,用與實例1 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 73.2%。 微淡黃色稜柱型結晶(乙醚) 熔點:1 42. 0-1 43. 0 °C 質譜(m/e) ·· 403,405 (M+)
UMR (CDC13) 5 ·· 3. 80(3H, s),5·41 (2H,s),6. 79(2H,dd,J二2· 20, 8· 79 Hz),6· 95(1H,s),7· 06(~2H,dd, J = l. 95, 8.54 Hz),7·07(2Η,dd,J = 2.20,9.03 Hz),7.29(2H, dd, J=l. 95, 8·55 Hz) , 7·36(2H, dd, J=l.71, 6·11 Hz) , 8· 60(2H, dd, J=1.71, 6.11 Hz)。 IRaBrOcm-1 : 1 6 6 0,1601,1 587,1514,1 247,1174, 1091 , 953 , 844 , 789 °
根據一般方法得到標題化合物之曱磺酸鹽,產率 66.8%。 無色稜柱型結晶(甲醇-醋酸乙酯) 熔點·· 2 0 1. 5 - 2 0 3. 0 °C ^H-NMR (CDC13) 5 · 2·89(3Η,s).,3.81(3H,s),5·60(2Η,s),6·80(2Η, d,JN8.79 Hz),6·97(1Η,s)「7·06(2Η,d,
第69頁 502025 五、發明說明(64) J=9.04 Ηζ) ,7·07(2Η, d, J=8.79 Ηζ) ,7·31(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·95(2Η, d, J=6.83 Hz) ,8·88 (2H, d, J二6·83 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 662,1 60 9,1515,1 247,1 20 9,1192, 117 9 5 1 036,842,785 ° 實例5 1 2一 (¾)基一5-( 4-氯苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]-2H-噠嗪-3 - 酮之製造: ” 將5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]— 2H-噠嗪一3一酮 50 0毫克(1.52毫莫耳)溶解於無水N,N—二曱基曱醯胺(2〇毫 升炭ί钟420毫克(3·04毫莫耳),其次再在5代 加入吁基溴286笔克(1.67毫莫早)後,在7〇它攪拌4〇分 鐘。讓,應液回到室溫後,用醋酸乙g旨 立 次飽和食鹽水洗淨後,以益皮护舻 丹用& - (3/ 1))分離精製,得到淡黃色結 -己烷中再結晶,得到淡黃色稜柱型 552· 6 毫克(86,8%)。 去’所得到殘潰藉由石夕膠;柱;二〜燥。將溶媒減壓鶴 μ η、、丨、她w w ^ 一 &枉層析法(己烷/醋酸乙酯 結 將.此結晶從醋酸乙酯 晶之標題化合物 熔點:1 5 5 · 0 - 1 5 5 · 6 °C 質譜(m/e) : 418,42 0 (M+) LR (CDC13) 5 : 2·46(3Η,s),5·42(2Η, d, J = 8.40 Hz) / 7. 06(2H, J:8·59 Hz) , 7·27(2H, d ’ 6· 90(1H, s) , 7·〇4(2H, J = 8· 40 Hz),7· n(2H,d, 8·40 Hz) , 7·31-7·38(3H,
第70頁 502025 五、發明說明(65) m) , 7·53(2H, d, J=6·83 Hz)。 IRCKBiOcnr1 ·· 3032,2925,1 669,1581,1 493,1〇95, 950 , 829 , 695 〇 實例5 2 5 -(4-氯苯基)- 6 - [4-(曱硫基)苯基]- 2-環丙曱基一2h-噠嗦 -3-酮之製造: 以5 -(4-氯苯基)- 6 - [4-(甲硫基)苯基]〜2H-噠嗓-3 -酮為 原料’用與實例51同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率84·0% 。 。 淡黃色結晶性粉末(乙醚) 熔點:1 42. 0- 1 43. 0 °C 質譜(m/e) : 382,384 (M+) — ^-NMR (CDC13) ά : 0·48-0·61(4Η, m),1·42- 1·48(1Η,m),2·47(3Η s),4·12(2Η,d,J = 7.42 Hz),6·91(1Η,s),7 〇8,(2h d,J = 8· 40 Hz),7· 10(2H,d,J = 7· 62 H2),7· 13(2h d J = 8. 79 Hz) ^ 7. 29(2H, d, J = 8.40 Hz) 〇 ’ ’ IR(KBr)cnri : 1 664,1 598,1 583 ’ 1 493,1〇92,952, 829。 ’ 實例53 基)
5-(4-氯苯基)一6一 [4-(曱硫基)苯基]- 2-(2 4- -盡 - 2H -噠嗪之製造·· 以5-(4 -氯苯基)一6-[4-(甲硫基)苯基]〜2H -噠嗪_3-_為 原料’用與實例51同樣之方法4理’得到標題化合物,.轰
502025 五、發明說明(66) 率79. 〇% 〇 淡黃色棱柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點·· 157. 4-157. 5 °C 質譜(m/e) : 454,456 (M+)。 'H-NMR (CDC13) 5 : 2·46(3Η , s) ,5·45(2Η, s) ,6·82(2Η, m) ,6,91(1H, s),7·03-7·07(4Η,m),7·12(2Η,d,J = 8.40 Hz), 7·29(2Η,d, J = 8.40 Hz),7·45-7·51(1Η, m)。 IRUBrOcnr1 : 1 672,1 6 0 0,1 506,1 274,1140,1 0 93, 972 , 829 。 實例5 4 5-(4-氯苯基)-6 - [4-(曱硫基)苯基]-2-(2,4 -二氯$基) -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5-(4-氯苯基)-6 - [4-(曱硫基)笨基]〜2H- °達嗪-3_酮為 原料’用與實例51同樣之方法處理’得到標題化合物,產 率9 7 ·】%。 口 座 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 54. 5- 1 55. 0 °C 質譜(m/e) ·· 486,488,490 (M+) ^-NMR (CDCI3) 5 : 2.46(3H, s) ^ 5. 51(2H, s) ^ 6. 94(1h, ^ 7 Λ… s) ^ 1. 04(2H,
d,J = 8.55 Hz),7.09(2H, d,J = 8.55 H2),7 nQ,OTT J 1. u 〇 (^ z H, d J = 8· 79 Hz),7· 22(1H,dd,J = 8, 30, 1· 83 Hz),? 24 ’ 7·33(3H, m) , 7·43(1H, d, J:l·83 Hz) 。 ·—
502025 五、發明說明(67) IR(KBr)cm·1 :1660,1585,1484,1 095 ,928,819。 實例5 5 5 -(4-氯本基)- 6 - [4-(曱硫基)苯基]- 2 -(3〜卩比淀曱基)-2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5-(4-氯笨基)-6 - [4-(曱疏基)苯基]〜2H-噠B秦-3 -酮為 原料,用與實例5 1同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率 6 5 · 6 % 〇 淡黃色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷)
熔點:148. 4-1 48. 5 °C 質譜(m/e) : 419 (M+) lH~NMR (CDC13) δ : 2·47(3Η,s),5·42(2Η,s),-6·91(1Η,s),7 〇3一 7·13(6Η,m),7·27-7·32(3Η,m),7·88(ιη,u,81 1·95 Hz),8·57(1Η,dd,J = 4.88,1·71 Hz),8’·79(1Η,’ d, J=1.95 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 665 ,1 580,1 490,1 428,13u,1〇93, 834 ° 實例5 6 5-(4-氣苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-桂皮基一2H-璉嗪 -3 -酮之製造: ” 以5 (4氯本基)一 6 - [4-(曱硫基)苯基]〜2H-噠嗪-3 -酮為 原料,用與實例51同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率73· 90/〇。 無色稜柱型結晶(氯仿-己烷)—
第73頁 502025 五、發明說明(68) 熔點:109. 3-110. 2 °C 質譜(m/e) : 444,446 (M+) !H-NMR (CDC13) <5 : 2·47(3Η, , s) ,5·01(2Η, dd, J=6.71, ΐ·ΐ〇 Hz), 6·48(1Η,dt,J = 15.75,6.71 Hz),6·75(1Η,d, J = 15.75 Hz),6·93(1Η,s),7.00 - 7·14(6Η,m), 7.20-7·33(5Η,m),7·34-7·42(2Η,m)。 IRCKBiOcm·1 ·· 1 665,1 598,1 582,1 493,1 0 95,967, 948 ° m 實例5 7 5 -(4_氯苯基)- 6-[4-(甲硫基)笨基]- 2-(3-笨丙基)- 2H-達 嗪-3-酮之製造: — 以5-(4-氣苯基)-6 - [4-(甲硫基)苯基]〜2H-噠嗪-3-酮為 原料,用與實例5 1同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率 97· 5%。 淡黃色油狀物 質譜(m/e) : 446,448 (M+) UMR (CDC13) 5 : 2·23(2Η, q,J = 7.48 Hz),2·47(3Η,s),2·76(2Η,t, J二7.48 Hz),4·32(2Η,t,J:7.48 Hz),6·87(1Η,s), 7· 02-7· 3K13H,m)。 IRUBrOcnr1 : 1 665,1 598,1 583,1 493,1095,967, 948 〇 實例5 8 一
第74頁 502025 五、發明說明(69) 5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2 -環丙甲基-2H-噠嗪 -3 -酮之製造: 以5-(4- it苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-建嗦-3 -酮為 原料,用與實例5 1同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率 99· 7°/〇。 黃色無定形固體 LR (CDC13) (5 ·· 0·48-0·60(4Η,m),1·43-1·49(1Η,m),2·73(3Η,s) ,4·14(2Η, d, J=7.32 Hz) ,6·92(1Η, s) ,7·01(2Η, t, J=8.54 Hz) ,7·09-7·12(2Η, m) ,7·36(2Η, d, J = 8.05 Hz),7·56(2Η,d,J = 8V29 Hz)。 IR(KBr)cm-l : 1 664,1 5 9 9,15?8,1510,1 22 9,1 0 93, 840 〇 實例5 9 5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-(環戊甲基)-2H-噠 嗪-3 -酮之製造: 以5-(4-氣苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]- 2H -。達嚷·^ -嗣為 原料,用與實例5 8同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率 7 6 · 6 % 〇 無色無定形固體 質譜(m/e) ·· 394 (M+) iH-NMR (CDC13) (5 : 1·36- 1.45 ( 2Η,m),1·54-1·60(2Η,πι),1·66-1·80(4Η,m),2·46(3Η,s),2ΐ53-2·64(1Η,m),
第75頁 502025 五、發明說明(70). 4·21(2Η,d,J = 7.56 Ηζ),6·90(1Η,s),7.〇〇(2H,t, J=8·54 Hz) , 7·07-7·13(6Η, m)。 IRCKBiOcur1 : 1 669,1 598,1 578,1510,1 228,1160, 1096 , 840 , 680 〇 實例6 0 5 -(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]-2 -(2,2,2 -三氣乙基) -2H-達嗦-3-嗣之製造: 以5-(4-氟苯基)-6 - [4-(甲硫基)苯基]〜2H-噠嗪-3 -酮為
原料,用與實例58同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率72·3% 。 無色無定形固體 質譜(m/e) : 394,3 95 (M+) — rH-NMR (CDC13) 5 : 、 2·47(3Η,s),4·88(2Η,q,J = 8.40 Ηζ),6·95(1Η, s),6. 99-7· 14(8H,m)。 IR(KBr)cm-1 : 1 678,1 597,1513,1 335,1 263,1 088, 843 , 827 。 實例6 1
5-U-氟苯基)一6-[4-(甲硫基)苯基]-2-亨基—2H—噠嗦—3 — 酮之製造: 以5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]〜2H-°達嗪-3 -酮為 原料,用與實例58同樣之方法處理’得到標題化合物,產 率82· 〇% 。 t ° 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷厂
第76頁 502025 五、發明說明(71) 熔點·· 140· 6-140· 7 °C 質譜(m/e) ·· 402 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 : 2·46(3Η,s),5·42(2Η,s),6·90(1Η,s),6·95-7·12(8Η,m),7·31-7·39(3Η,m),7·52-7·55(2Η,m)。 IR(KBr)cm-1 : 1 664,1601,1509,1 232,1 098,841, 699 〇 實例62 * 5 -(4-氟苯基)- 6-[4-(甲硫基)本基]- 2-(4_甲氧卞 基)-2Η-σ達嗪-3 -酮之製造·· 以5-(4-氟苯基)- 6-[4-(甲硫基)苯基]-2Η-噠嗪-3 -酮為 原料,用與實例58同樣之方法處-理,得到標題化合物,產 率96· 2%。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 65. 3- 1 65. 7 t 質譜(m/e) : 432 (M+) ^-NMR (CDCI3) ^ : 2·46(3Η,s),3.80(3H,s),5·35(2Η,s),6·87(1Η, s),6.88(2Η,d,J = 6.83 Hz),6·98(2Η,t, J=8.66 Hz) ,7·01-7·16(6Η, m) ,7·50(2Η, d, J=8·78 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 6 63,1511,1 246,1 233,842。 實例6 3 5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)笨基]- 2-[4-(曱硫基
第77頁
五、發明說明(72) 基]-2H-噠嗪-3-酮之製造: 苯,]〜2H-噠嗪—3—酮為 ’得到標題化合物,產 以5 -(4-氟苯基)- 6-[4-(甲硫基) 原料,用與實例5 8同樣之方法處理 率80· 3%。
無色板狀結晶(醋酸乙酷-己燒) 熔點:11 6 · 0 -11 6 · 1 °C 質譜(m/e) : 448 (M+) 'H-NMR (CDC13) 5 : 2.4K6H,s),5.36(2H,s),6·89(1Η,s),6·99(2η ΐ,J = 8.69 Hz),7·04-7·12(6Η,m),7·24(2Η d J=8·40 Hz) , 7·47(2H, d, J=8·40 Hz)。 ’ ’ IRUBiOcnr1 : 1 6 6 0,1 5 9 9,1 5 76,1511,1 49 5,1 233, 1161 , 1093 , 950 , 841 , 678 0 實例64 5-(4-氟笨基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-(4〜氟f基)—2h—。達 曉- 3 -酮之製造: 以5 -(4-氟笨基)-6-[4-(曱硫基)苯基]〜2H-。達嗪-3 - g同為 原料,用與實例58同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率89· 80/〇 〇
無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:155. 9-156. 2 °C 質言兽(m/e):448,449 ( M+) iH-NMR (CDC13)彡: 2·46(3Η,s),5·37(2Η,s)「6·89(1Η,s),6·95 —
第78頁 502025 五、發明說明(73) 7·13(9Η,m),7·30-7·35(1Η,m),7·52(2Η,dd, J = 8, 54,5· 37 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 664,1 60 2,1510,1 225,847,812。 實例6 5 5-(4-氣苯基)- 6-[4-(曱硫基)苯基]- 2 -(2,4 -二氯节 基)-2H-噠嗦-3-酮之製造: 以5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]〜2H-噠嗪-3 -酮為 原料,用與實例5 8同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率 61· 70/〇。
無色針狀結晶(醋酸乙S旨-己烧)
熔點:1 3 9. 3 - 1 3 9. 5 °C 質譜(m/e) : 470,472 (M+) — lH-NMR (CDC13) (5 : 2·44(3Η,s),5.51(2H,s),6·94(1Η,s),6·97- 7·43(11Η, m)。 IRUBiOcnr1 : 1 665,1 583,1510,1 233,i〇98,828。 實例66 5 -(4- It 苯基)- 6 - [4-(曱硫基)苯基]- 2 -(2,4-二氟f 基)-2H-噠嗪-3-酮之製造: _為 ,產
以5-(4-复苯基)- 6-[4-(甲硫基)苯基]〜達B秦1 原料,用與實例58同樣之方法處理,得到標題化合# 率21·0% 。 ° 無色油狀物 H-NMR (CDC13) (5 :
第79頁 502025 五、發明說明(74) 2·46(3Η,s),5.45(2H,s),6·78-6·88(2Η,m), 6·91(1Η,s),6·98-7·12(8Η,m),7·37-7·49(ιη,m)。 IRUBiOcnr1 : 1 652,1 60 5,1 575,1 507,1 235,1091, 972 , 842 。 實例6 7 5 -(4- I笨基)- 6 - [4-(甲硫基)苯基]- 2 -(3〜卩比咬曱基)一 2H- 噠嗪-3-酮之製造: 以5-(4-氟苯基)-6 - [4-(曱硫基)苯基]〜2Η-σ達嗪-3 -酮為 原料,用與實例5 8同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率31·7% 。 無色針狀結晶(丙酮-水) 熔點:1 5 9 · 8 -1 6 0 · 7 °C - 質譜(m/e) :403 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 : 2.46(3H,s),5.43(2H,s),6.91(1H,s),6.96-7·13(8Η,m),7·30(1Η,dd,J = 8.30,5·37 Hz), 7·89(1Η,dt,J = 7.80,1.96 Hz),8.58(1H,dd, J=4.77, 1.51 Hz) ,8·79(1Η, d,】=1·71 Hz)。 IRUBrOcm-1 : 1661,1 58 0,1 5 0 9,1216,1 0 95,95 5, 852 , 832 , 680 〇 實例68 5 -(4-氟笨基)- 6-[4-(甲硫基)苯基]-2 -(4-D比咬甲基)- 2H-噠嗪-3 -酮之製毕: 以5-(4-氟苯基)-6 - [4-(曱硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮為
502025 五、發明說明(75) 原料,用與實例5 8同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率23· 5%。 無色結晶 熔點:223. 4-224. 3 °C 質譜(m/e) : 403 (M+) UMR (DMS0-d6) (5 : 2·44(3Η,s),5·39(2Η,s),7·04(1Η,s),7·08(2Η, d,J=8.29Hz),7.16(2H,d,J=8.54Hz),7.19-7·29(4Η,m),7·34(2Η,d,J = 5.61 Hz),8·35(2Η,d, J=5·85 Hz)。
IfUKBiOcm-1 : 1 664,1601,1 582,1 562,1510,1417, 1219 , 852 , 683 ° - 實例6 9 5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]-2-(2, 4-二氟桂皮基) -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]-2H-噠嗪-3 -酮為 原料,用與實例5 8同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率49.5% 。 無色無定形固體 質譜(m/e) : 464 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 : 2·46(3Η,s),5·02(2Η,d,J = 6.34 Hz),6·48(1Η, dt,J = 16.11,6..59 Hz),6·74-6·85(3Η,m),6·93(1Η, s) ,6·97-7·14(8Η , m) ,7·39:7·45(1Η, m)。
第81頁 502025 五、發明說明(76) IRUBiOcnr1 : 1 664,1 554,1 502,1 273,1 232,1 0 94, 966 , 841 。 實例7 0 2-(^4_氣桂皮基)- 5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]一 2H - 噠嗪-3 -酮之製造: 以5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基μ2Η—建嗪一3-酮為 原料’用與貫例5 8同樣之方法處理,得到標題化/合物,產 率67. 5% 。 ° 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:118. 6-118. 9 °C 'H-NMR (CDC13) 5 : 2·46(3Η,s),5·00(2Η,d,J1:5·62 Hz),6·44(1Η dt,J = 15.87,6·59 Hz),6·70(1Η,d,J = 16」2 Hz)’, 6·93(1Η,s),6.97-7.13(8H,m),7.26(2H,d, J=5.79 Hz) ,7·33(2Η, d, J:8.55 Hz)。 ’ IR(KBr)cm-i : 1 669,1 60 5,1 575,1509,1 492,1〇95, 841 , 830 〇 實例7 1 2—节基-6 - [4-(曱硫基)苯基]-5-笨基—噠嗪-3 —酮之 造: ’、 、 以6-[4-(曱硫基)苯基]-5-苯基〜2H-噠嗪-3 -酮為原料, 用與實例51同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 55.3% 〇 無色針狀結晶(醋酸乙SI )
第82頁 502025 五、發明說明(77) · 熔點·· 1 57. 3-1 58. 4 °C 質譜(m/e) : 384,386 (M+) 'H-NMR (CDC13) 5 · 2·45(3Η,s),5·43(2Η, s),6·92(1Η,s),7·〇5〜 7 · 1 2 ( 6 Η,m ),7 · 2 5 - 7 · 4 0 ( 6 Η,m ),7 · 5 1 - 7 · 5 7 ( 2 Η m ) IIUKBrOcnr1 : 1 665,1 597,1 585,1 493,775,711 〇 實例72 2-丙酮基-6-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基)— 2Η—噠嗪〜3一 之製造: '
以6-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基)-2Η-噠嗪-3 - _為原 料,將快丙基氯用與實例1 2同樣之方法處理,得到卢 合物,產率29. 3%。 — π 無色結晶性粉末(乙醚-己烷) 熔點:68· 3-70. 6 °C 1 -NMR (CDC13) (5 :
2.30C3H, s) «3.78C3H, s) >5.07(2H, s) >6 77(2H d’ J=8.54 Hz) ,6·98(1Η, s) ,7.04-7.l0(4H, m), ’ 8·58(2H, td, J=〇·85, 4·39 Hz)。 IR(KBr)Cm-i ·· 1 734,1 66 9,1610,1517,mo,1170。 基)-2H-噠嗪-3- 2-環丙曱基-6-(4-甲氧苯基)一5一(4 —吡啶 酮之製造: 料 用與二標 =:為原產
第83頁 502025 五、發明說明(78) 70· 8%。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烧). 熔點:1 28. 3- 1 30. 1 °C lH-NMR (CDC13) (5 : 0. 47-0. 54 ( 2H, m),0· 55-0· 62(2H,m),1.4〇-1·52(1Η, m) ,3·79(3Η, s) ,4·14(2Η, d, J=7.08 Hz), 6. 79(2H, d, J = 8. 92 Hz),6.95(1H,s),7.07(2H,dd, J二1.65, 4· 91 Hz) , 7· 09(2H, d, J:8· 92 Hz) , 8· 58 (2H, dd, J=l. 65, 4. 91 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 664,1610,1 582,1 5 72,1517,1 254, 1024 , 834 。 實例74 - 2-環戊甲基-6-(4-曱氧苯基)-5-(4 -吡啶基)-2H-噠嗪-3-酮之製造: 以6-(4—甲氧苯基)-5-(4 -吼咬基)-2H-健嘻-3 -酮為原 料,用與實例7 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 32.0%。 無色稜柱型結晶(二氯曱烷-己烷)
熔點:11 9 · 3 -1 2 0 · 2 t ^-NMR (CDCI3) (5 : 1.33-1.49(2H, m) , 1. 52-1. 64(2H, m) , 1.65- . 1.84(4H, m) ,2·59(1Η, septet, J=7.61 Hz) ,3·79(3Η, s) , 4· 22(2H, d, J=7· 61 Hz) , 6· 79(2H, d, J-8.85 Hz) ^6.94(1H, s) ^7.07(2H, dd, J-1.71,
第84頁 502025 五、發明說明(79) 4·44 Ηζ),7·09(2Η,d,J = 8.88 Ηζ),8·57(2Η,dd, J=l.71, 4.44 Hz)。 ’ IRUBiOcnr1 : 1 668,1610,1601,1 572,1517,125〇, 1180 , 827 。 實例7 5 2- 基-6-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基)〜2H-噠嗪-3-酮之 製造: 以6-(4-曱氧苯基)-5-(4- D比唆基)-2H〜噠嗪—3 -酮為原 料,用與實例72同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 4 3 · 1 %。 淡黃色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 5 3 · 9 - 1 5 5 · 1 °C — 1 -NMR (CDC13) 5 ·· 3· 78(3H,s),5·42(2H,s),6· 78(2H,d, J = 8.66 Hz),6·93(1Η,s),7·03(2Η,d,J = 5. 73 Hz) ? 7·06(2Η, d, J=8.66 Hz) ,7·35-7·39(3Η, m) ,7·54(2Η, d, J=7.〇7 Hz) ,8·56(2Η, d, J=5.73 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 668,1601,1517,1251,、1182,826, 761 ° · 實例76 2-(4_甲氧$基)-6-(4-曱氧苯基)-5 -(4 - D比咬基)一 2H -噠嗪 -3 _酮之製造·· 以6-(4-甲氧苯基)-5-(4-0比咬基)-2H -噠嗪-3-酮為原 料,用與實例7 2同樣之方法處i,得到標題化合物,產率
第85頁 502025 五、發明說明(80) 37.2%。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 4 2 · 6 - 1 4 3. 3 °C !H-NMR (CDC13) 5 : 3.78(6H, s) , 5·36(2H, s) , 6· 78(2H, d, J=8.66 Hz) ,6·88(2Η, d, J:8.42 Hz) ,6·92(1Η, d, J=1.46 Hz) ,7.02(2H, d, J=4.64 Hz) ,7·07(2Η, d, J = 8.66 Hz),7·50(2Η,d,J = 8.42 Ηζ),8·56(2Η,d, J=3·64 Hz)。 IRUBrOcm-1 : 1 665,1 6 0 9,1 5 98,1 570,1514,1 2 96, 1250 , 1179 , 1025 , 844 , 829 。 實例77 — 2-(4-氟车基)-6-(4-曱氧笨基)-5-(4-吡啶基)-2H-噠嗪 -3-酮之製造: 以6-(4-甲氧苯基5-(4 -吡啶基)-2H-噠嗪-3 -酮為原 料,用與實例72同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 42.2%。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 5 4. 3 - 1 5 5 . 2 °C ^-NMR (CDC13) (5 : 3·78(3H, s) , 5.38(2H, s) , 6· 79(2H, d, J:8.78 Hz) ,6·93(1Η, s) ,6.98-7.04(4H, m), 7.07(2H,d,J = 8.78Hz),7.53(2H,dd,J = 8.54, 5· 61 Hz),7· 56(2H,d,J = 5. Hz)。
502025 五、發明說明(81) iR(KBr)cm-i : 1 666,1 60 9,1601,1 572,1517,1 5 09, 1297 , 1253 , 1226 , 1182 , 1158 , 1028 , 842 , 826 。 實例78 2 -(4~氯辛基)-6 -(4-甲氧苯基)- 5-(4 - Π比嚏基)-2H -嚏嗉 -3-酮之製造: 以6-(4-甲氧苯基)- 5-(4 - D比唆基)-2H〜噠嗪-3-酮為原 料,用與實例7 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 81· 2% 〇 橙色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷)
熔點:1 75. 4-1 76. 1 °C LR (CDC13) (5 : - 3· 79(3H, s),5· 38(2H,s),-6· 79(2H,d, J=8.90 Hz) ,6·93(1Η, s) ,7·03(2Η, dd, J=1 70, 4.37 Hz) ’7·05(2Η, d, J=8.90 Hz) ,7 33(2H d J = 8.42 Hz),7·48(2Η,d,J = 8.42 Hz),8·56(2Η,dd J二1.70, 4. 37 Hz) 。 ·’ IRUBrOcm-1 : 1 6 65,1 608,1 5 98,1571,h17,14Q9 1 25 2,U81,843,827。 517 1492 實例7 9 2-(2, 4 - 一氯卞基)- 6-(4-曱氧苯基)一(4 —吡啶基)— 2H-噠 嗪一3-酮之製造: 以6-(4-甲氧苯基)- 5-(4-吡啶基)〜2H—噠嗪一 3_酮為原 料’用與實例72同樣之方法處理’得到標題化合物,產率 47.2%。 一
第87頁 502025 五、發明說明(82) 淡黃褐色稜柱型結晶(甲醇-乙醚) 熔點:151. 3-153. 0 °C lH-NMR (CDC13) 5 : 3.78(3H,《s),5·53(2Η,s),6.77(2H,d, J=8.79 Hz) ,6·98(1Η, s) ,7·04(2Η, d, J=8.79 Hz), 7·07(2Η,d,J = 6.10 Hz),7·22(1Η,dd,J = 1.96, 8·31 Hz) , 7· 29(2H, d, J=8·31 Hz) , 7·44(1H, d, J = l· 96 Hz),8· 59(2H,d, J = 6. 10 Hz)。
IRUBiOcnr1 : 1 658,1610,1 5 96,1517,1 490,1 250, 1185。 實例80 6-(4-曱氧苯基)- 5-(4-吡啶基2-(3-吡啶曱基)-2H-噠 嗪-3-酮之製造: 以6-(4-曱氧苯基)- 5-(4-吡啶基)-2H-噠嗪-3 -酮為原 料,用與實例72同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 5 5.1%。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷)
熔點:1 61. 7-1 62. 3 °C ^-NMR (CDCI3) 5 · 3.79(3H, s) , 5·44(2H, s) , 6· 79(2H, d, JU8 Hz),6·95 (1H,s),7·04 (2H,dd,J = 1.71, 4.39 Hz) ,7.06(2H, d, J=8.78 Hz) ,7·31(1Η, ddd, J = 0. 73, 4, 88,J· 81 Hz),7· 91(1H,td, J-l. 95, 7.81 Hz),8·56-8·60(3Η,m),“8·81(1Η,d,
第88頁 502025 五、發明說明(83) J=l·95 Hz) 〇 IRCKBiOcm'1 :1665,1610,1599,1587,1574,1518, 1 264,1 252,1181,1 023,839,8 29,716 〇 實例81 6 -(4-甲氧苯基)- 5-(4 -α比啶基)一2 -(4 - Q比咬甲基)-2Η -達嗪 - 3 -酮之製造: 以6-(4-曱氧苯基)-5-(4 -吡啶基)-2Η~噠嗪-3 -酮為原 料’用與貫例7 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 45· 4%。 無色稜柱型結晶(氯仿-己烷) 熔點:192. 8-1Θ4. 4 °C !H-NMR (CDC13) 3 : — 3·79(3H, s) , 5·42(2H, s) , 6· 79(2H, d, J=8.90 Hz) ,6·98(1Η, s) ,7·06(2Η, dd, J=1.71, 4· 39 Hz),7· 06(2H,d,J = 8· 90 Hz),7· 38(2h dd J-1.71, 4.39 Hz) ^8.58(2H, dd, J-1.71, 4 39 h^), 8·60(2H, dd, J=l·71, 4.39 Hz) 。 ’ · IRUBrOcnr1 : 1 665,1 60 2,1 585,1516,1417 , 1301, 1250 , 1174 , 838 , 720 。 實例82 2-桂皮基-6-(4-甲氧苯基)〜5-(4-吡啶基)—2H—噠嗪—3_酮 之製造: ’ 以6-(4-曱氧苯基)-5-(4〜吡啶基)一2H〜噠嗪—3-酮為原 料’用與實例72同樣之方法處理〜,得到標題化合物,產率
第89頁 502025 五、發明說明(84) 29.9%。 淡黃色無定形固體 !H-NMR (CDC13) (5 ·· 3. 79(3H, s),5.02(2H, dd,J = 0.98,6. 59 Hz), 6·47(1Η,td,J:6.59,15.86 Hz),6·77(1Η,dd, J=0.98, 15.86 Hz) ^ 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 6·96(1Η,s),7·05(2Η,d,J = 6.11 Hz),7·09(2Η,d, J = 8.79 Hz),7·21 -7·31(3Η,m),7·33-7·40(2Η,m), 8.57(2H, d, J=6·11 Hz)。
IRUBdcm-1 : 1 668,1 60 9,1516,1 485,1 482,1251, 1178。 實例83 — 6-(4-曱氧苯基)-5-(4-吡啶基)-2 -(3-苯丙基)-2H-噠嗪 - 3 -酮之製造: 以6-(4-甲氧苯基)-5-(4 -吡啶基)-2 H-噠嗪-3 -酮為原 料,用與實例7 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 70.7%。 赤褐色薇柱型結晶(醋酸乙酯-乙醚-己烷)
熔點:6 7. 7-6 8. 3 °C ^-NMR (CDCI3) 5 :. 2·26(2Η, quintet, J=7.33 Hz) ,2·77(2Η, t, J = 7. 33 Hz),3.79(3H,s),[33(2H,t, J = 7. 33 Hz), 6·79(2Η,d,J'8.79 Hz),6·90(1Η,s),7·01(2Η,d, J = 6. 11 Hz),7. 06(2H,d,J = 8.‘79 Hz),7· 15-7. 30(5H,
第90頁 502025 五、發明說明(85) m) ,8.57(2H, d, J=6.11 Hz)。 1496 , 1298 , 1252 IRCKBiOcnr1 : 1 665,1 60 8,1 517 1181 〇 實例84 2 -(2,4- 一氟桂皮基)-6 -(4-曱氧苯基)-5一(4 —卩比咬基)一一 σ達嗪-3 -酮之製造: 以6-(4-甲氧苯基)-5_(4 - D比啶基)—2Η〜建嗪-3 -嗣為原 料,用與實例72同樣之方法處理,得到標題化合物:產率 30· 7% 。 無色結晶性粉末(醋酸乙酯-乙醚) 熔點:55. 4-56. 9 °C iH-NMR(CDCl3) 5 : — 3·79(3Η,s) ’5·03(2Η,d,J = 6.5 9 Hz),6·49(1Η, td, J=6.59, 16.03 Hz) ,6·73-6·88(5Η, m) ,6·98(1Η, s),7·02-7·15(4Η,m),7·43(1Η,dd,J = 8.67, 15· 02 Hz) , 8.58(2H, brs)。 ’ IRUBiOcnr1 : 1 668,1610,1516,1 5 0 2,1 297,1251, 1178 , 965 , 829 〇 實例85 2-苄基-5 -(4-氣笨基)-6 - [4-(甲亞磺醯基)苯基]一 2h_噠嗪 -3-酮之製造: 將2-下基-5-(4-氯苯基)- 6-[4〜(甲硫基)苯基]-2H_噠嗪 -3-酮1。0 0毫克(〇· 23 9毫莫耳)溶解於二氣甲烷(5毫升)中, 在-2 0 C冷卻下加入間氯過安息、酸(6 〇 %) 6 8 · 7毫克(〇 · 2 3 9
第91頁 502025 五、發明說明(86) =耳)’〆整夜授拌直到達到室溫。加入飽和碳酸氮納水 H 1仿萃取後’水洗’再以無水硫酸納乾燥。將溶 =去’所得到殘漬以石夕膠分取層析法([烧/醋酸乙醋 (2))分離精製,得到標題化合物91. 8毫克(88· 4%)。 無色結晶性粉末(己烧~乙驗) 熔點·· 143· 7-144· 7 t: 質譜(m/e) : 434,43 6 (M+) l-NMR (CDC13) 5 ·· 2·72(3Η, s) ,5·43(2Η, s) ,6·94(1Η, s) ,7·02(2Η, d, J=8.59 Hz) ,7·27(2Η, d, J=8.30 Hz) ,7·29-7·40(5Η,m),7·49-7·52(2Η,m),7·55 (2H,d, J=8·54 Hz) 〇 — IRUBiOcm-1 ·· 1 665,1583,1 494,1091,1 0 5 0,1015, 951 , 833 〇 實例8 6 5 -(4 -氣苯基)- 2-環丙甲基-6 - [4-(甲亞磺醯基)苯基]〜2ίί 噠嗪-3-酮之製造:
以5-(4-氯苯基)- 2 -環丙曱基-6-[4-(曱硫基)苯基]〜2h 噠嗪-3-酮為原料,用與實例85同樣之方法處理,得到標 題化合物,產率77. 0%。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 52. 2- 1 52. 3 t: 質譜(m/e) ·· 398,,400 (M+) UMR (CDC13) 5 :
第92頁 502025 五、發明說明(87) 0.48-0·62(4Η, m),1·42- 1.49 ( 1 H,m),2·73(3Η, s),4·14(2Η, d, J = 7.42 Hz),6·95(1Η,s),7·05(2Η, d,J = 8.40 Hz),7·29(2Η,d,J = 8.40 Hz),7·36(2Η,d, J = 8.40 Hz),7·56(2Η,d,J = 8.40 Hz)。 IRUBrOcm] : 1661,1 584,1 494,1317,1 0 9 0,1051, 838 ° 實例87 2-環丙曱基-5-(4 -氟苯基)-6- [4-(曱亞磺醯基)苯基]-2 H-σ達嗪-3 -酮之製造·· 以2-環丙甲基-5-(4 -氟苯基)-6 - [4-(曱硫基)苯基]- 2Η -噠嗪-3 -酮為原料,用與實例8 5同樣之方法處理,得到標 題化合物,產率72.1%。 - 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 3 3. 3 - 1 3 3 · 5 °C 質譜(m/e) ·· 382 (M+) UMR (CDC13) 5 : 0.49-0·62(4ίί,m),1·42-1·48(1Η,m),3·05(3Η, s),4·14(2Η,d,J = 7.42 Hz),6·96(1Η,s),7·03(2Η, t, J=8.50 Hz) ,7·08-7·11(2Η, m) ,7·40(2Η, d, J二8·40 Hz) ,7·85(2Η, d, J=8.20 Hz)。 IRUBrOcnr1 ·· 1 6 64,1582,1511,1 22 0,1 0 5 5,840, 612 〇 實例88 2 -节基-δ-(4-氟苯基)-6_[4-(争亞續酿基)苯基]-2H- °達嗪
第93頁 502025 五、發明說明(88) -3-酮之製造: 以2-f基-5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪 -3-酮為原料,用與實例85同樣之方法處理,得到標題化 合物,產率24. 2%。 無色針狀結晶(醋酸乙i旨-己烧) 熔點:1 97. 7-1 98. 2 °C 〖Η-_ (CDC13) 5 : 2.72(3H,s),5.44(2H,s),6.99(lH,s),6.97-7·07(4Η, m) ,7·31-7·39(5Η, m) ,7·52-7·56(4Η, m)。 IRUBiOcnr1 : 1 665,1511,1231,1 049,954,840。 實例89 氟苯基)-2~~(4-曱氧采基)^6-[4-(曱亞石黃醢基)苯基] -2H-噠嗪-3-酮之·製造: 以5 -(4-氟苯基)- 2-(4-甲氧窄基)-6-[4-(甲硫基)苯基] -2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實例85同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率94. 3%。 無色粉末(醋酸乙酯-己烷) 熔點:81. 3-81. 5 °C 質譜(m/e) : 448 (M+) lH-NMR (CDC13) δ : 2·73(3Η, s) ,3·79(2Η, s) ,5·37(2Η, s) ,6·89(2Η, d, J:8.54 Hz) ,6·92(1Η, s) ,6·99(2Η, t, J=8· 66 Hz) , 7、03-7· 07(2H, m) , 7· 33(2H, d, J二8.54 Hz),7·50(2Η,d,J = 8?78 Hz),7·55(2Η,d,
第94頁 502025 五、發明說明(89) J=8·54 Hz)。 IRUBiOciir1 : 1 664,1512,1 248,1 047,840。 實例9 0 2 -(4-氟竿基)-5-(4-氟苯基)-6- [4-(甲亞磺醯基)苯基] -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以2- U-氟芩基)-5-U-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基] -2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例85同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率80. 6%。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷)
熔點:198.卜 198. 3 °C 'H-NMR (CDC13) (5 · 2·73(3Η,s),5·39(2Η,s),-6·94(1Η,s),6·94-U8(6H,m),7.32(2H,.d,J = 8.06Hz),7.50- 7·57 (2H, m)。 IR(KBr)cm-1 : 1 6 6 5,1 5 11,1 225,11 57,1 〇5 1,85 0, 842 〇 實例9 1 2-(2,4-二氟节基)-5-(4-氯苯基)—6一[4-(曱亞磺醯基)苯 基]-2H-噠嗪-3-酮之製造: 以2-(2, 4 -二氟韦基)-5-(4'氯笨基)一6-[4-(曱硫基)苯 基]-2H-噠嗪一3 —酮為原料,用與實例85同樣之方法處理, 得到標題化合物,產率8 1. 1 %。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 炫1 點:1 5 5 · 6 - 1 5 5 · 7 °C ‘
502025 五、發明說明(90) 質譜(m/e) ·· 470,472 (M+) 'H-NMR (CDC13) 5 · 2·72(3Η,s),5·46(2Η,s),6·83-6·90(2Η,m), 6·95(1Η, s) ,7·03(2Η, d, J=8.59 Hz) ,7·29(2Η, d, >8.40 Hz),7·31(2Η,d,J = 8.20 Hz),7·50-7·52(1Η, m) , 7.55(2H, d, J二8·20 Hz) 〇 ’ IIUKBiOcnr1 : 1 667,1 604,1 50 6,1 272,1 052,971, 951 , 838 。 實例92 5 -(4-氯苯基)-2 -(2, 4 -二氯f基)- 6-[4-(曱亞石黃醯基)苯 基]-2H-噠嗪-3-酮之製造: 基)-6- [ 4-(甲硫基)笨 以 5-(4-氣苯基)-2-(2, 4 基]-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例85同樣之方法處理, 得到標題化合物,產率71. 6%。 無色針狀結晶(氯仿-己烷) 熔點:236. 5-237. 3 t: 質譜(m/e) : 5 02,504 (M+) lH-NMR (CDC13) (5 : 2·72(3Η, s) ,5·53(2Η, s) ,6·98(1Η, s) ,7·〇5(2Η, d, J=8.55 Hz) ,7·24(1Η, dd, J=8.30, 2.03 Hz), 7·27-7·34(5Η,m),7·45(1Η,d,J = 8.03 Hz),7·54(2η d, J=8·79 Hz)。 ’ IRUBiOcnr1 : 16,65,1 588,1 492,1 473,1091,l〇5i, 1016 , 954 , 835 ° 〜
第96頁 502025 五、發明說明(91) 實例9 3 2 -(2,4 -二氯年基)-5-(4-IL苯基)-6-[4-(甲亞石黃酿基)苯 基]-2H-噠嗪-3-酮之製造: 以2-(2,4-二氯f基)- 5-(4- It苯基)-6-[4-(曱硫基)苯 基]-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例85同樣之方法處理, 得到標題化合物,產率86. 5%。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點·· 214. 4-214. 5 °C ^-NMR (CDC13) δ : 2.7K3H,s),5·53(2Η,s),6·98(1Η,s),6·99-7·12(4Η, m) ,7·22-7·31(4Η, m) ,7·44(1Η, d, J=l·95 Hz) , 7·54(2Η, d, J=8;05 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 668,1510,1 235,1 047,840,60 9。 實例94 5 -(4-氯苯基)-6 - [4-(曱亞磺醯基)苯基]- 2-(3 -吡啶甲基) -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-(3 -吡啶甲基) -2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實例85同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率98. 5%。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 54. 6- 1 54. 7 °C 質譜(m/e) : 435,437 (M+) lH-NMR (CDC13),(5 : 2.74(3H, s) ,5·45(2Η, s) > 6. 96(1H, s) ,7.03(2H,
第97頁 502025 五、發明說明(92) d, J=8.59 Ηζ) ,7.23-7·34(5Η, m) ,7·57(2Η, d, J = 8.40 Hz),7·89(1Η,tt,J = 7.81,1·95 Hz), 8·58(1Η,dd,J = 4.88, 1.66 Hz),8·79(1Η,d, J=l·56 Hz)。 IRCKBiOcm-1 : 1 664,1 584,1 494,1 0 9 0,1 0 5 0,837。 實例9 5 5~(4 -氟苯基)-6 - [4-(甲亞石黃酿基)苯基]- 2-(4~ □比咬曱基) -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5 -(4- I苯基)- 6 - [4-(曱硫基)苯基]- 2 -(4 - □比唆曱基) - 2 Η -噠嗪- 3 -酮為原料,用與實例8 5同樣之方法處理,得 到標題化合物,將其做成曱磺酸鹽(產率88. 1%)。 無色針狀結晶(甲醇-乙鍵) - 熔點:212. 8-218· 5 °C (分解) 'H-NMR (CDCI3-CD3OD) δ : 2·45(3Η, s) ,2·69(3Η, s) ,5·73(2Η, s) ,7·06(1Η, s),7·08(2Η,d,J = 8.77 Hz),7·14(4Η,s),7·25(2Η, dd, J=8.79, 5.12 Hz) ,8·05(2Η, d, J=6.10 Hz), 8·82(2Η,d,J = 6.83 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 664,1601,1510,1210,1192,1 0 5 0, 843 〇 實例9 6 2-(2,4-二氟桂皮基)- 5-(4-氟苯基)-6 - [4-(曱亞石黃Si基) 苯基]-2H-噠嗪'3-酮之製造: 以2-(2,4 -二氟桂皮基)- 5-(4;氟苯基)-6 - [4-(曱硫基)
第98頁 502025 五、發明說明(93) 笨基]-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例85同樣之方法處 理,得到標題化合物,產率5 8. 1 %。 無色無定形固體 lH-NMR (CDCI3-CD3OD) δ · 2·72(3Η, s) ,5·03(2Η, d, J=6.59 Hz) ,6·49(1Η, dt,J = 15.87,6·65 Hz),6·77-6·85(3Η,m),6·96(1Η, s) ’6.99-7.10(4H,m),7·35(2Η,d,J = 8.30 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 15.01, 8.42 Hz) >7.56(2H, d, J=8·06 Hz) 〇 IRUBiOcnr1 : 1665,1 502,1 274,1 230,1050,966, 841 〇 實例9 7 — 2- τ基-5-(4 -氣笨基)-6 -[4 -(甲石黃酿基)苯基]- 2H -達嗪 -3-酮之製造: 將2-节基-5 -(4-氯苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]一 2H -噠嗪 - 3-嗣159.2毫克(0.380毫莫耳)、過碘酸鈉325.2毫克 (1.402愛莫耳)’溶解於丙酮(4〇毫升)—水(2〇毫升)-氣仿 (5笔升)之混合液中,在冰冷卻下加入四氧化锇/第三丁醇 (1=克\25毫升)0.24毫升’整夜攪拌直到達到室溫。將反 =J濃縮後:仿萃取’以無水硫酸鈉乾燥後,將溶 媒德去’所得到殘渣以矽膠分取層析 u/m分離精製’得到標題化合:二去2醋酸乙自旨 無色結晶性粉末醋酸乙酯-己烷) 笔克(88· 2%)。 熔點:1 0 3. 2- 1 0 5. 7 °C ‘
第99頁 502025 五、發明說明(94) 質譜(m/e) : 450,452 (M+) lH-NMR (CDC13) (5 ·
3·06(3Η,s) ’5·43(2Η,s),6·95(1Η,s),7 01(2H d,J — 8.59 Hz) j7.30(2H, d, J = 8.59 Hz) >7 33 — 7·41(5Η, m),7·49-7·55(2Η,m),7·84 (2H, d J=8·79 Hz)。 ’ ’ IR(KBr)cm_1 : 1668,1316,1153,1091,95i。 實例98 5-(4-氯苯基)-6-[4_(甲磺醯基)苯基]-2H-噠嗪酮之製 _ 造: ’、 衣 以5-(4-氯苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]〜2H-建嗪一3-酮為 原料,用與實例97同樣之方法處-理,得到標題化合物,產 率 60· 90/〇。 無色稜柱型結晶(二氯曱烷-曱醇-己烷) 熔點:254. 0-254. 7 °C 質譜(m/e) : 360,362 (M+) ^-NMR (CDCI3) 5 : 3· 07(3H,s),7· 02(1H,s),7· 06(2H,d, J=8.55 Hz) ,7·22(2Η, d, J=8.55 Hz) ,7·42(2Η, d, J = 8.55 Hz),7·86(2Η,d,J = 8.55 Ηζ),12·40(1Η, br s ) 0 IRUBiOcm] ·· 1661,1 587,1 316,1153,1 0 9 5。’ 實例9 9 5 -(4-氯苯基)- 2-環丙曱基-6-[i-(曱磺醯基)笨基]-2H-建
第100頁 502025 五、發明說明(95) 嗪-3-酮之製造: 以5-(4_氯苯基)-2 -環丙甲基-6-[4-(曱硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例97同樣之方法處理,得到標 題化合物,產率20. 6%。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:139. 7-139. 8 °C 質譜(m/e) : 414,416 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 : 0·49-0·63(4Η,m),1·41 - 1·49(1Η,m),3.06(3H, s)、,4.14 (2H,d,J = 7.22 Hz),6·96(1Η,s),7·05(2Η, d,J = 8.59 Hz),7·31(2Η,d,J = 8.59 Hz),7.41(2H, d, J = 8· 59 Hz),7· 86(2H,d, J = 8·-59 Hz)。 IRUBiOcm-1 ·· 1 664,1 584,1313,1 303,1151。 實例1 0 0 2-環丙曱基-5-(4-敦苯基)- 6 - [ 4 -(曱石黃酿基)苯基]-2Η-σ達 嗪-3 -酮之製造:
以2-環丙曱基-5 -(4-氣苯基)- 6-[4-(曱硫基)苯基]-2Η -噠嗪-3-酮為原料,用與實例97同樣之方法處理,得到標 題化合物,產率8 7. 1 %。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:1 2 3. 8 - 1 2 3 · 9 °C 質譜(m/e) : 398 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 : 0·48-0·63(4Η, m) ,1·42-l.i9(lH, m) ,3·05(3Η,
第101頁 502025 五、發明說明(96) s),4·14(2Η,d,J = 7.42 Hz),6.96(1H,s),7·〇3(2Η, t,J = 8.50 Hz),7·08-7·11(2Η,m),7·40(2Η,d, >8·40 Hz),7·85(2Η,d,J = 8.20 Hz)。 IIUKBrOcnr1 : 1 664,1511,1316,1 229,1153,954, 852 , 613 。 實例1 0 1 基-5-(4-氟苯基)- 6-[4-(甲石黃Si基)苯基]- 2H-建嗪 -3-酮之製造: 以2 -卞基- 5- (4- II苯基)-6 - [4-(甲硫基)苯基]—2H -噠嗦 -3 -酮為原料,用與實例9 7同樣之方法處理,得到標題化 合物,產率99. 0%。 … 淡黃色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:187. 6-188. 0 °C ^-NMR (CDC13) (5 : 3·05(3Η,s),5·43(2Η,s),6·95(1Η,s),7·〇ΐ — 7·07(4Η,m),7·33-7·40(5Η,m),7·53(2Η,dd, J二7.69, 1·83 Hz) ,7·84(2Η, d, J=8.55 Hz)。 IfKKBrOcnr1 : 1 668,1 59 5,1 582,1510,1313,1154, 955 , 849 , 779 。
實例1 0 2 5 -(4-氟苯基)-2 -(4-甲氧f基)- 6 - [4-(曱磺醯基)笨基] -2H - σ達嗦-3 -酮之製造: 以5-U-氟苯基〕-2-(4-曱氧节基> - 6—[4 —(曱硫基)苯基] - 2 Η _噠嗪-3 ~酮為原料,用與實例9 7同樣之方法處理,得
第102頁 502025 五、發明說明(97) 到標題化合物,產率9 9 · 0 %。 無色無定形固體 質譜(m/e) : 464 (M+) ^-NMR (CDC13) ^ · 3·05(3Η, s),3·80(3Η,s),5·37(2Η,s),6·89(2Η, d,J = 8.01 Hz),6·93(1Η,s),7·01 -7·05(4Η,m), 7·36(2Η,d,J = 8.20 Hz),7·48(2Η,d,J = 8.01 Hz), 7· 83(2H,d,J = 8·01 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 668,1512,1315,1 248,1153,842。 實例103 2-(2, 4-二氟千基)_5-(4-氯苯基)-6- [4-(曱磺醯基)苯基] - 2H -噠嗪-3 -酮之製造: - 以2-(2,4 -二氟爷基)-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯 基]-2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實例97同樣之方法處理, 得到標題化合物,產率9 4. 5 %。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:173· 8-173· 9 t: 質譜(m/e) : 486,488 (M+) 'H-NMR (CDCI3) : 3·05(3Η, s) ,5·46(2Η, s) ,6·83-6·90(2Η, m), 6·96(1Η,s),7·03(2Η,d,J = 8.40 Hz),7·31(2Η,d, J二8.40 Hz),7.35(2H, d,J = 8.20 Hz),7·48-7·54(1Η, m) 5 7.84(2H, d, J = 8. 20 Hz) 〇 IIUKBiOcnr1 : 1 668,1 50 7,131一6,1153,1 0 9 3,972,
第103頁 502025 五、發明說明(98) 837。 實例104 5-(4-氯苯基)- 2-(2,4 -二氯f基)-6 - [4-(曱石黃醯基)苯基] -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5-(4 -氯苯基)-2 -(2,4 -二氯竿基)- 6 - [4-(甲硫基)苯 基]-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例97同樣之方法處理, 得到標題化合物,產率53. 3°/〇。 無色鱗片狀結晶(氯仿-己烷) _ 熔點:232. 7-234. 5 °C 質譜(m/e) : 518,520 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 : · 3· 05(3H,s),5· 54(2H,s),-6· 99(1H,s),7· 03(2H, d, J二8· 30 Hz),7· 25(1H,dd,J = 8. 30, 2.12 Hz), 7.28-7·40(5Η,m),7·45(1Η,d,J = 2.12 Hz),7·83(2Η, d, J=8.30 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 6 65,1 324,1314,1158,1 0 93。 實例1 0 5 2-(2,4 -二氯$基)-5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱石黃蕴基)苯基] -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以2-(2,4 -二氯f基)-5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯 基]-2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實例97同樣之方法處理, 得到標題化合物,產率1 0. 3°/〇。 無色針狀結晶(輯酸乙酯-己烧) 熔點:2 11. 8 - 2 1 2 · 2 °C ‘
第104頁 502025 五、發明說明(99) 'H-NMR (CDCI3) (5 : , 3·04(3Η,s),5·54(2Η,s),6·99(1Η,s),7·(Π -7·11(4Η,m),7·23-7·35(5Η,m),7·45(1Η, d, J = 2.20 Hz),7·82(2Η,d,J = 6.59 Hz)。 IRCKBiOcnr1 : 1 669,1 590,1510,1314,1 236,1156, 954 , 842 , 554 〇 實例1 0 6 5 -(4-氯苯基)- 6 - [4 -(甲石黃酸基)苯基]- 2 -(3 - D比咬甲基) -2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5-(4-氯苯基)-6-[ 4-(曱硫基)苯基]-2-( 3-吡啶曱基) -2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例97同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率57. 5%。 — 無色結晶性粉末(醋酸乙酯-己烷) 熔點:248. 0-248. 1 °C 質譜(m/e) : 451 (M+) 'H-NMR (CDCI3) ^ : 3·08(3Η, s) ,5·37(2Η, s) ,6·98(1Η, s) ,7·03(2Η, d,J = 8.40 Hz),7·30-7·33(1Η, m),7·32(2Η,d, J = 8.40 Hz),7·49(1Η,d,>7·81 Hz),7·86(2Η,d, J = 8.40 Hz),8·17(2Η,d,J = 6.44 Hz),8·34(1Η,s)。 IRUBiOcnr1 : 1 664,1 555,1314,1 278,1153,1091。 實例1 0 7 5-(4-氟苯基)-6厂[4-(甲磺醯基)苯基]-2-(4-吡啶曱基) -2H-噠嗪-3-酮之製造: 一
第105頁 502025 五、發明說明(100) 以5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-(4-吡啶曱基) - 2 Η -嗅嗦-3 -綱為原料,用與實例9 7同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率8 9. 1 %。 淡黃色稜柱型結晶(醋酸乙S旨-己烧) 熔點:253. 3-254. 5 °C 質譜(m/e) : 435 (M+) -NMR (CDC13) <5 : 3·05(3Η, s) ,5·42(2Η, d, J=4.15 Ηζ) ,7·00(1Η, s),7·03-7·10(4Η,m),7·35-7·38(4Η,m),7·85(2Η, d,J = 8. 30 Hz),8·61(2Η,d,J = 5. 81 Hz) ° IRUBiOcnr1 : 1 666,1 602,1 582,1511,1315,1 237, 1154 , 944 , 848 。 - 實例1 0 8 5-(4-氯苯基)-6-[4-(曱磺醯基)苯基]-2-( 3-苯丙基)-2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲琉基)苯基]-2-(3 -苯丙基) -2噠嗪-3-酮為原料,用與實例97同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率72. 5%。 無色結晶性粉末(醋酸乙酯-己烷) 熔點:7 0 · 2 - 7 1 · 6 °C 質譜(m/e) : 478,480 (M+) 丨11 -NMR (CDC13) 5 ·· 2. 26(2H, q, J = 7. 45 Hz),2. 77(2H,t, J = 7.45 Hz),3.06(3H,s),4·Β4(2Η,t,J = 7.45 Hz),
第106頁 502025 五、發明說明(101) 6·91(1Η, s) ,7·02(2Η, d, J:8.79 Ηζ) ,7·14-7·33(7Η, m) , 7·38(2H, d, J=8· 54 Hz) , 7· 85(2H, d, J = 8· 54 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 664,1 584,1 494,1314,1152,1091, 835 , 540 〇 實例1 0 9 2 - 基- 6 - [4 -(甲石黃醯基)苯基]- 5-苯基- 2H-噫嗪-3 -酮之 製造: 以2- 基-6 - [4-(曱硫基)苯基]-5 -苯基-2H-噠嗪-3 -酮 為原料,用與實例9 7同樣之方法處理,得到標題化合物, 產率 72. 4%。 - 無色針狀結晶(氯仿-己烷) - 熔點:211. 0-212. 0 °C 質譜(m/e) ·· 416,418 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 : 3.04(3H,s),5.44(2H,s),6.97(1H,s),7.04」 7·09(2Η,m),7·24-7·41(8Η,m),7·50-7·56(2Η,m), 7· 81(2Η,d,J = 8· 54 Hz)。 IRUBiOcnr1 ·· 1 6 6 3,1 5 9 0,1497,1 320,1311,1 304, 1154 , 957 , 779 , 720 , 707 。 實例11 0 2-(4 -胺 基)-5,6-貳(4-曱氧苯基)-2H -噠嗪-3 -酮之製 造: : 在5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-(4:硝基 基)-2H_噠嗪-3-酮
第107頁 502025 五、發明說明(102) 300毫克(0.68毫莫耳)之醋酸乙酯(30毫升)溶液中,加入 10%鈀-碳200毫克,在常溫常壓下進行接觸還原。90分鐘 後將反應液過濾,以醋酸乙酯將觸媒洗淨後,濾液與洗液 合併,將溶媒餾去,得到淡黃色油狀物2 5 3毫克。將此淡 黃色油狀物253毫克以带膠分取層析法(展開溶媒·氣仿/ 甲醇(2 0 / 1 ))分離精製,得到淡黃色無定形之標題化合物 250 毫克(89·2%)。 1 -NMR (CDC13) 5 ·· 3·70(2H, brs) , 3·79(6H, s) , 5·29(2H, d, J = 8.30 Hz),6·77(2Η,d,J = 9.03 Hz),6·79(2Η,d, J = 8.79 Hz),6·85(1Η,s),7·00(2Η,d,J = 9.03 Hz), 7·10(2Η,d,J = 8.79Hz),7.37(2H,d,J = 8.54Hz)。 根據一般方法得到標題化合物之鹽酸鹽,產率39. 〇%。 無色結晶性粉末(甲醇~乙謎) 熔點·· 171· 0-173· 0 °C(分解) IRUBrOcm-1 : 36 68,3419,2 906,2835,1641,1 6 06, 1 51 0,1 257,1176,1 025,834。 實例111 5,6 -貳(4-曱氧苯基)-2-[ 4-(二曱胺基)节基]一 2H-噠嗪-3-酮及5,6-貳(4-甲氧笨基)—2-[4-(甲胺基)$基]一211-噠嗪 -3-酮之製造: 在2-(4 -胺苄基)- 5, 6 -貳(4-曱氧苯基)-2H -噠嗪-3-酮 245毫克(〇·6毫莫耳)之丙酮/N,N—二曱基曱醯胺(5/1)(6毫 升)之溶液中,加入碳酸氫鈉3f8毫克(4· 5毫莫耳)與二曱
第108頁 502025 五、發明說明(103) 基硫酸之丙酮溶液(二曱基硫酸631亳$夕工 毫升(3.0毫莫耳),斷4 全量』 丙顚1餾去後,殘渣用醋酸乙酯萃取,右撬a 刀鐘將 1俄增依序用k、激 和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鈉乾燥。腺w M ^ m 到淡橙色油狀物238毫克藉由矽膠分取居 卞所付 氯仿/曱醇(20/1 ))分離精製,從Rf值較大、展開溶媒· 色油狀物之5, 6-家U-曱氧苯基)-2- [4:(大分;寻;j赤褐 基]-2H-噠嗪-3-酮80· 6毫克(30· 8%)。 下 'H-NMR (CDC13) 5 : 2·94(6Η,s),3·79(6Η,s),5·32(2Η,s),6 Π(2Η d, 1 = 8.79 Hz) ^ 6.78C2H, d, J-8.79 Hz) . 6 79 ( 2H d J = 9.〇3 Hz),6·85(1Η,s),7.(H7(2H,d,j = 8 79 Hz’),’ 7.11(2H,d,J = 9.03 Hz),7·48(2Η,d,J = 8 79 Hz)。 藉由一般方法,得到5,6-貳(4-甲氧苯基)-2 —[4一^二甲 胺基)爷基]-211-噠嗪酮之鹽酸鹽,產率α 7%。 黃色針狀結晶(甲醇-乙醚)
熔點:1 22- 1 2 6 °C lH-NMR (DMS0-d6 + D20) 5 : 3·06(6Η, s) ’3·74(3Η, s) ,3·75(3Η, s) ,5 33(2H s) ,6·86(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·89(2Η, d, J=8.30 Hz) ,6·91(1Η, s) ,7.11(4H, d, J=8.79 Hz) ,7·30(2Η, d,J二8·79 Hz),7·46(2Η,d,J = 8.79 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 36:68,3383,1655,1 60 9,1513,1 2 98, 1 247,1182,1174,837,827。一
第109頁 502025 五、發明說明(104) 再者’從Rf值較小之部分得到淡褐色油狀物之5, 6-貳 (4-曱氧苯基)—2-[4-(甲胺基作基]一2H-噠嗪-3 -酮47.4毫 克(18· 7%)。 !H-NMR (CDC13) (5 : 2·82(3Η, s) ,3·79(6Η, s) ,5·30(2Η, s) ,6·58(2Η, d, J=8.54 Hz) ,6·77(2Η, d, J=9.03 Hz) ,6.79(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6.85(1H, s) ,7·00(2Η, d, J=8.79 Hz), 7·11(2Η,d,J = 8.78 Hz),7·42(2Η,d,J = 8.54 Hz)。 iR(薄膜 knr1 :3410,3373,1652,1610,1515,1296, 1249 , 1181 , 1029 , 833 , 754 。 實例112 … ^ 5, 6-貳(4-甲氧苯基)- 2 -(4 -羧f基)-2H -噠嗪-3 -酮之製 造: ’、 在5, 6 -貳(4-甲氧笨基)-2-(4~甲氧羰$基)一 2H—噠嗪一3 一 酮168毫克(0·37毫莫耳)之甲醇(4毫升)溶液中,加入“氫 氧化鈉水溶液1.84毫升,在40它加熱攪拌4小時。將甲醇 餾去後,在殘潰中加入2N鹽酸水溶液使呈酸性(pH<1)後, 用醋酸乙酯萃取,有機層依順序用水、飽和食鹽水洗淨 後,以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去,將所得到殘渣丨6 j 笔克從氯仿/甲醇中再結晶,得到無色針狀結晶之標題化 合物138毫克(84· 7%)。
熔點:24 1. 0-242· 〇 °C 質譜(m/e) : 442 (M+) ^-NMR (CDCI3) 5 : ^
502025 五、發明說明(105) 3·79(3Η, s) ,3·80(3Η, s) ,5·48(2Η, s) ,6·78(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·80(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·93(1Η, s) ,7·04(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·10(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·59(2Η, d, J=8.55 Hz) ,8·08(2Η, d, J = 8· 30 Hz)。 IRCKBiOcnr1 : 1 706,1 632,1611,1 553,1 254,1180, 1025 , 829 。 實例11 3 5, 6-貳(4-曱氧苯基)—2-[2-(4-甲基六氫吡畊羰基)乙基] -2 Η - σ達嗪-3 -酮之製造: (1)5,6-貳(4-甲氧笨基)-2-(2-乙氧羰乙基)-211-噠嗪-3- 酮之製造: - 在5,6 -底(4-甲氧苯基)- 2Η~β達嗦-3 -嗣308毫克(1毫莫 耳)之Ν,Ν -二曱基甲醯胺(3毫升)之溶液中,加入碳酸鉀 276宅克(2宅莫耳)與3 -氯丙酸乙i旨273毫克(2毫莫耳),在 8 0 °C加熱攪拌1 6小時。放冷後,在反應液中加水,並用醋 酸乙酯萃取,有機層依順序用水、飽和食鹽水洗淨後,以 無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去,所得到殘渣41 6毫克藉由 矽膠管柱層析法(矽膠:11公克,氯仿/甲醇(2〇/1))分離 精製,得到淡黃色油狀物之標題化合物390毫克(97%)。 lH-NMR (CDC13) ^ : 1·22(3Η,t,J = 7.〇8 Ηζ),2·91(2Η,t,J = 7.32 Hz), 3·79(3Η,s),3·.·81(3Η,s),4·!4(2Η,q,J = 7.08 Hz), 4.55(2H, t, J = 7.32 Hz) ^6.78(2H, d, J = 8. 79 Hz) ^
第111頁 502025 五、發明說明(106) 6·81(2Η,d,J = 8.79 Ηζ),6·88(1Η,s),7·04(2Η,d, J=8.79 Hz) ’7·11(2Η, d, J=8.79 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 733,1 65 9,1 607,1515,1 297,1 250, 1179 , 1029 , 845 ° (2)5,6-家(4-甲乳笨基)- 2 -(2 -羧乙基)- 2H -建嚷-3 -酮之 製造:
在5, 6-貳(4-甲氧苯基)- 2-(2-乙氧羰乙基噠嗪-3 -酮3 90毫克(0· 97毫莫耳)之甲醇(7毫升)溶液中,加入2N氫 氧化鈉水溶液,將析出之結晶加熱溶解後,在室溫攪拌25 小時。將曱醇餾去後,將殘渣溶於水,加入2 n鹽酸水溶液 使呈酸性後,用醋酸乙酯萃取v有機層依順序用水、餘和 食鹽水洗淨後,以無水硫酸鈉乾·燥。將溶媒餾去,所得到 殘渣377毫克藉由矽膠管柱層析法(矽膠:2公克,氯仿/甲 醇(1 0 / 1 ))分離精製,得到淡黃色無定形之標題化合物3 5 6 毫克(96· 5%)。 質譜(m/e) : 380 (M+) 1 -NMR (CDC13) 5 ·· 2.97(2H, t, J = 7. 08 Hz) 53.78(3H, s) 53.80(3H, s) ,4·57(2Η, t,J = 70.8 Hz),6·77(2Η, d,J:8.79 Hz), 6·80(2Η,d,J = 8.79 Hz),6·93(1Η,s),7·03(2Η,d, J = 8·79 Hz),7· 11(2H,d,J = 8· 79 Hz)。 ’ IRUBrOcnr1 ·· 3427,1 637,1 609,1511,1 297,1 249, 1178,834。 .. (3)5, 6 -貳(4-甲氧苯基)- 2-[2-(4-甲基六氫吡哄羰基)乙
第112頁 五、發明說明(107) 基]-2H-噠嗪-3- _之制· 在5, 6-貳(4-甲氣装^ 1 , 266毫克(〇·7毫莫耳)土斤一(2 一羧乙基)一 2H—噠嗪一 3 一酮 醯氯133毫克(ι·5當^四氫呋喃(1·3毫升)溶液中,將草 拌90分鐘。繼而,在冰水冷卻下緩慢滴下,在室溫攪 吡畊102毫克(ΐ·5卷二乙胺2 83毫克(4·0當量)與1^—六氫 攪拌4小時。將四之四氫咲嗔(2毫升)溶液,在室溫 有機層依順序用以;^去後’殘㈣㈣6SI萃取’ 以無水硫酸鈉乾燥。^虱鈉、水、飽和食鹽水洗淨後, 蕤Λ放眼其姓® 4、、將溶媒鶴去,將所得到殘潰293毫克 " ^ B日析法(矽膠·· 9公克,氯仿/曱醇(50/1))分 離精製,得到淡黃色無定形之標題化合物272毫克 (84·0%) 〇 _ 質譜(m/e) : 462 (M+) 1 -NMR(CDC13) (5 : 2·28(3Η,s),2·36-2·38(4Η,m),2·94(2Η,t, J = 7.81 Hz),3·48-3·52(2Η,m),3·63-3·66(2Η,m), 3·79(2Η,s),3·81(2Η, s),4·56(2Η,t,J = 7.81 Hz), 6·78(2Η,d,J = 9.04 Hz),6·81(2Η,d,J = 7.89 Hz), 6·88(1Η,s),7·04(2Η, d,J = 8.79 Hz),7·12(2Η,d, J = 8· 78 Hz) 〇 IRUBiOcnr1 : 1 652,1 6 0 9,1513,1 46 0,1 259,1 249, 1175 , 1028 , 834 。 實例11 4 · 5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2 -(4-甲基六氫吡畊羰甲基)-2H-噠
第113頁 502025 五、發明說明(108) 嗪-3-酮之製造: 將5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2 -(2-羧甲基)-2H-噠嗪-3-酮 (Eur. J· Med· Chem·,1 979,14,53·)依照實例 113-(3) 同樣之方法與草醯氯反應後,再與4-甲基六氫吡畊反應, 得到標題化合物,產率20. 7%。 橙色無定形 'H-NMR (CDC13) 5 : 2·30(3Η,s),2·45(4Η,m),3·66-3·71(4Η,m), 3·79(3Η,s),3.81(3H,s),5.32(2H, s),6.78(2H,d, J = 8.79 Hz),6·82(2Η, d,>8·79 Hz),6·90(1Η,s), 7.06(2H,d, J = 8.79 Hz),7.13(2H,d,J = 8.79 Hz)。 IRCKBiOcnr1 ·· 1 659,1 60 9,1513,1 463,1 294,1 2 59, 1176 , 1028 , 834 。 實例11 5 5,6-武(4-曱氧苯基)-2-[2-(:^:胺幾基)乙基]-211-健嚷-3-酮之製造: 將5,6 -戴(4-甲氧苯基)- 2-(2 -魏乙基)-噠D秦一 3-酮依 照實例11 3 - (3 )同樣之方法與乙二醯氯反應後,再與 胺 反應,得到標題化合物,產率5 2. 2 %。 無色微細針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 35. 0- 1 37. 0 °C 質譜(m/e) : 469 (M+) ^-NMR (CDCI3) ,5 : 2·88(2Η,t,J = 6.83 Hz),3:79(3H,s),3·81(3Η,
第114頁 502025 五、發明說明(109) s),4.43(2H,d,J = 5.85 Ηζ),4·57(2Η,ΐ, J=6.83 Hz) ,6·71(1Η, m) ,6·76(2Η, d, J=8.79 Hz), 6·81(2Η,d,J = 8.79 Hz),6·85(1Η,s),7·01(2Η,d, J=8.79 Hz) ,7.10(2H, d, J=8.79 Hz) ,7·24-7·38(5Η, m) 〇
IfKKBiOcnr1 : 3434,32 97,1 642,1 60 9,1510,1 247, 1177 , 1029 , 831 。 實例11 6 5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-[2-(4-甲基六氫吡啡)乙基]-2H-噠嗪-3-酮之製造: (1) 5, 6-貳(4-甲氧苯基)一 2-(2 -羥乙基)-2H -噠嗪-3-酮之 製造: — 在5,6-貳(4-曱氧苯基)—211-噠嗪-3-酮154毫克(0.5毫莫 耳)之N,N-二曱基曱醯胺(〇· 〇3毫升)之溶液中,加入碘化 四乙基铵413毫克(1.5毫莫耳)與碳酸伸乙酯132毫克(1.5 毫莫耳)、,在145-150 °C攪拌2小時。放冷後,在反應液中 加水,並用醋酸乙酯萃取,有機層依順序用水、飽和食縫 ΓΛ ^ 柱層析法(石夕膠:4公克,酷酸乙輯)分 離精衣,付到淡褐色油狀物之標題化合 l-NMR (CDC13) 5 : ^ ^C94/〇) 3·58(1Η,t,J = 5.86 Hz),3·80(3Η, s),4· 05-4· 15(..2H,m),4· 48(2H,dd, , 4·88ΗΖ),6·79(2Η,d,ΐϋ9Ηζ),6·82,(亂 d,
第115頁 502025 五、發明說明(110) J = 8.79 Ηζ),6·94(1Η,s),7·05(2Η,d,J = 8.79 Hz), 7· 12(2H,d,J = 9·28 Hz)。 (2) 5, 6-貳(4_甲氧苯基)—2-[2-(4-甲基六氫吡畊)乙基] -2H-噠嗪-3-酮之製造: 在對甲本磺醯氣357毫克(4當量)之卩比唆(〇·5毫升)溶液 中’加入5,6-貳(4-曱氧笨基)一2-(2-羥乙基)-2H-噠嗪-3-_165毫克(〇·47毫莫耳)之吡啶(1〇毫升)溶液中,在室溫 攪拌2小時。將反應液注入冰水後,用醋酸乙酯萃取,有 機層依序用水、飽和食鹽水洗淨後·,以無水硫酸鈉乾燥。 將溶媒德去,殘渣中加入Ν—曱基六氫吡啡〇·丨5毫升(3當 量)’在90-1 〇〇 °C攪拌2小時。將反應液中加入水後,用醋 酸乙龍萃取,有機層依序用水、一飽和食鹽水洗淨後,以無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去,殘渣中加入乙醇,重複三次 共丨弗以將水分除去,所得到之殘渣2 5 6毫克藉由矽膠管柱 層析法(矽膠:8公克,氯仿/曱醇(2 〇 / 1 ))分離精製,得到 黃色油狀物1 6 5毫克(8 1 %)。將此油狀物放置冷藏庫所析出 之結晶以曱醇-乙醚混合溶媒洗淨,得到淡黃色稜柱型結 晶之標題化合物65毫克(32°/。)。 '熔點:1 0 9. 7 - 11 〇 β 8。(3 ^-NMR (CDC13) 5 : 2·29(3Η,s),2·46(4Η,brs),2·64(4Η,brs), 2·87(2Η,t,J = 6.83 Hz),3·80(3Η,s),3·81(3Η,s), 4.40(2H, t, J-6.84 Hz) ^6.79(2H, d, J = 9. 03 Hz) ? 6.81(2H,d,Jl78 Hz),6·8,(1Η,s),7·02(2Η,d,
第116頁 502025 五、發明說明(ill) >8· 79 Hz),7· 12(2H,d,J = 9· 03 Hz)。 IRUBOcm-1 : 1659,1 608,1513,1 295,1 250,1177, 1013。 實例11 7 5, 6-貳(4-甲氧苯基)- 2-[2-(嗎啉代基)乙基]- 2H-噠嗪-3-酮之製造: 將5,6-家(4-曱氧苯基)一 2 -(2 - ♦乙基)- 2H-健嗦-3 -闕依 照實例11 6- ( 2 )同樣之方法與對甲苯磺醯氯反應後,再與 嗎啉代基反應,得到標題化合物,產率42· 6%。 _ 淡育色針狀.結晶(曱醇—乙醚) 熔點:145. 1-145. 8 t lH-NMR (CDC13) (5 : — 2·59(4Η,t,J = 4.46 Hz),2·86(2Η,t,J = 6.83 Hz), 3.75(4H,t,J = 4.64 Hz),3.81(3H,s),3·81(3Η,s), 4.40(2H,t,J = 7.〇8 Hz),6.79(2H,d,J = 8.79 Hz), 6·81(2Η,d,J = 8.79 Hz),6·88(1Η,s),7·05(2Η,d, J-8.79 Hz) ^ 7. 12(2H, d, J = 8. 78 Hz) 0 IRUBiOcnr1 : 1 664,1608,1513,1 247,1181,1119, 834 〇 實例11 8 5,6_家(4-曱氧苯基)—2—[2 —以—六氫吡啶基)乙基]-211-噠 嗪-3 -酮之製造: 將^^-貳㈠-甲氧笨基^一卜^—羥乙基:^-噠嗪^-酮依 照貫例1 1 6 - ( 2 )同樣之方法與對〜甲苯磺醯氯反應後,再與
第117頁 502025 五、發明說明(112) ^ --- 六氫卩比咬反應,得到择% &人& . ^ ^ 4知題化合物,產率3 8 1 %。 黃色油狀物 _ 質譜(m/e) : 419 (Μ+) 'H-NMR (CDC13) 5 : 1.44- 1·46(2Η,m) ’1·56- 1·64(4Η, m),2·52-2·56(4Η,m),2·84(2Η,t,J = 7.33 Hz),3·79(3Η,s), 3.80(3H,s) ’4·40(2Η,t,J = 7.33 Hz),6·78(2Η,d, J = 8.79 Hz),6·81(2Η,d,J = 8.30 Hz),6·87(1Η,s), 7·04(2Η,d,J = 8.79 Hz),7·13(2Η,d,J = 8.79 Hz)。 IR(薄膜 knr1 :1660,1609, 1514, 1296, 1250 ,1177, 1033 , 834 。 實例11 9 — 5, 6-貳(4-甲氧苯基)- 2-(3 -六氫吡啶甲基)一 2H-噠嗪-3-酮 之製造: (1) 3-(經曱基)-1-(第三丁氧獄基)六氫d比咬之製造: 在3-(經曱基)六氫D比咬1.15公克(10¾莫耳)之四氫咲喃 (15毫升)溶液中,加入三乙胺2.8毫升(20毫莫耳),再在 室溫攪拌下,加入碳酸二(第三丁)酯2· 62公克(1〇毫莫耳) 之四氫呋喃(5毫升)溶液,在'室溫攪拌20小時。將溶媒餾 去,然後將所得到之殘渣溶於醋酸乙酯(5 0毫升)中,依序 用水、飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾 去,得到無色結晶之標題化合物2. 15公克(100%)。 ^-NMR (CDCI3) ^ : 1·46(9Η,s),1·2-1·4(2Η,m),1·5- 1·9(4Η,m),
第118頁 502025 五、發明說明(113) 2·8~3.3(2Η, in) 53.51(2H, t, J = 6.10 Hz) 5 3. 6-3·9(2H, m)。 IRCKBiOcur1 : 349 1,1 742,1 674,1 428,1 269,1177, 1153 , 858 , 769 ° (2) 1-(第三丁氧羰基)-3 —(甲苯磺醯氧甲基)一六氫吡啶之 製造:
在3-(羥甲基)-卜(第三丁氧羰基)六氫吡啶2〇〇毫克(0.9 毫莫耳)之無水吡啶(4毫升)溶液中,於冰水冷卻下,一邊 攪拌一邊將對甲苯磺酸8 9 0毫克以少量均勻地滴下,5分鐘 後’回到室溫,並繼續攪拌2小時。將反應液注入冰水後 ,用醋酸乙醋萃取,有機層依序用水、飽和食鹽水洗淨, 以無水硫酸納乾燥後,將溶媒饊去,得到無色油狀之標題 化合物343毫克(100%)。 H-NMR (CDC13) 5 : 1·卜 1·3(2Η,m),1·44(9Η,s),1·4- 1·9(2Η,m) 2·46(3Η,s),2·[2·9(1Η,m),3.8 —4·1(4Η,m), 3.89C2H, d, J-6.11 Hz) >7.35(2H, d, 1=8.54 Hz) 7·78(2H, d, J=8· 30 Hz)。
甲氧苯基)-2—[3—(1 一(第三丁氧殽基)六氫 2〇〇在古m丁古氧m基)一3—(甲苯磺酿氧曱基)—六氫㈣ 中,笔加人r =莫耳)二曱基甲醯胺(4毫升)溶液 ϋ ,氧(4—曱氧笨基)-2Η-噠嗪-3-酮343毫克 (〇.93毫莫耳)與碳酸鉀m毫克毫莫耳射
苐119頁 五、發明說明(114) 8小時。放冷後,反應液中加水並用醋酸乙酯萃取,有機 ,依序用水(兩次)、飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鈉乾 燥。將溶媒餾去’所得到褐色油狀物4〇5毫克藉由矽膠分 取層析法(氯仿/曱醇(20/1 ))分離精製,得到淡褐色油狀 物之標題化合物3 8 3毫克(定量地)。 ^-NMR (CDC13) 5 : 120-1.40(211, m),1·41(9Η,m),1·60- 1·90(2Η, ’2·15-2·35(1Η, m) ,2·65-2·90(2Η, m) ,3·80(3Η, s),3·8ι(3Η,s),3·85-4·25(4Η,m),6·79(2Η,d, J = 8.79 Hz),6·80(2Η,d,J = 8.78 Hz),7·04(2Η,d, J=8.79 Hz) ,7·13(2Η, d, J=8/79 Hz)。 (4) 5, 6 -貳(4-甲氧笨基)-2-(3 —六氫吡啶甲基)-2H-噠嗪 - 3-顯J之製造: 在5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-[3-(1-(第三丁氧羰基)六氫 吡啶基)曱基]-2H -噠嗪-3 -酮69毫克(含量59毫克(0· 12毫 莫耳))之四氫呋喃(2毫升)溶液中,加入6N鹽酸水溶液〇. 2 宅升(1 · 2宅莫耳)’然後於7 〇。〇授拌1小時。放冷後,館去 >谷媒,在殘 >查中加入乙醇並共沸,如此反覆三次以除去水 分,將所得到之殘渣(油狀物)94毫克藉由矽膠分取層析法 (氯仿/曱醇(含有l〇%(W/ff)氨)(3〇 ·· 1))分離精製,得到淡 黃色油狀物之標題化合物46毫克(97.0%)。 lH-NMR (CDCI3) (5 : 1.20 - 1·40(1Η..,m),1.40 - 1·58(1Η,m),l.65 — 1·80(1Η,m),2·1〇-2·20(1Η,ιϊι),2·45-2·68(2Η,m),
502025 五、發明說明(115) 2· 94-3. 12(2H,m),3· 79(3H,s),3·81(3H,s), 4.04-5·04(2Η, m) ,6·78(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·81(2Η, t J=8.79 Hz) ,6·88(1Η, s) ,7·〇4(2Η, d, J=8.54 Hz) ,7.12(2H, d, J=8.55 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 3313,30 03,2 935,2840,1 668,1 6 52, 1609 , 1296 , 1251 , 1178 , 1030 , 834 。 實例1 2 0 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2-[3 -(1-甲基六氫吡啶基)曱基] -2Η-σ達嗪-3-酮之製造:
在5,6-貳(4-甲氧苯基)-2-(3-六氫吡啶曱基)-211-噠嗪 - 3 -酮203毫克(〇·5毫莫耳)之丙酮/二曱基亞碾(5/1)(6毫 升)溶液中,加入碳酸氫鈉800毫克(9·5毫莫耳),二甲基 硫酸之丙酮溶液(631毫克以丙酮作成全量5毫升之溶液) 1 · 0宅升(1 · 0 t莫耳)’在6 〇。〇攪拌2小時。放冷後,將溶 媒餾去,在殘渣中加入乙醇並共沸,如此重覆三次以除去 水分,所得到之殘渣(油狀物)94毫克藉由矽膠分取層析法 (氯仿/甲醇(含有10%(W/W)氨)(15 :1))分離精製,得到淡 黃色油狀物之標題化合物63.2毫克(30.0%)。 ^-NMR (CDC13) 5 :
1·50-2·00(6Η,πι),2·27(3Η,s),2.25-2,42 ( 1 H m),2.73-2·87(2Η,m),3·80(3Η,s),3·81(3Η,s’), 4·10(1Η, dd, J=6.35, 12·69 Hz) ,4·21(1Η, dd, J = 7· 81,12· 69 :Hz),6· 79(2H,d,>8. 79 k),’ 6·81(2Η,d,J = 8.55 Hz),6·8‘8(1Η,s),?·〇5(2Η,d,
第121頁 502025 五、發明說明(116) 1295 , 1248 J = 8.79 Hz) ^7. 12(2H, d, J = 9. 03 Hz)( IR(薄膜km·1 :1652,1610,1514,1464 1176 , 1029 , 833 , 754 。 實例1 2 1 2-巧基-5-(4-氯苯基)-4, 5 -二氫-6 - [4-(甲硫基)苯基] -2H-噠嗪-3-酮之製造: 將3 -(4-氯苯基)- 4 - [4-(甲硫基)苯基]- 4-氧基丁酸甲酯 525毫克(1·505毫莫耳)、窄肼二鹽酸鹽262.6毫克(1.655 毫莫耳)、醋酸鈉467.4毫克(4.966毫莫耳)在85 %乙醇6毫 升中溶解,加熱回流2日。將反應溶液濃縮後,加入2Ν鹽 酸水溶液,用氯仿萃取,水洗後’以無水硫酸鈉乾燥。將 溶媒餾去,所得到殘渣藉由矽膠分取層析法(己烷/醋酸乙 酯(2 / 1))分離精製,得到標題化合物2 9 〇 · 3毫克(4 5 · 8 %)。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:113. 5-113. 9 t: 質譜(m/e) ·· 420,422 (M+) β-NMR(CDC13)(5: 2·33(3Η,s),2·68(1Η,d,J = 16.47 Hz),2·86(1Η, dd, J:7.42, 16·47 Hz) ,4·28(1Η, d, J二7.42 Hz), 4·75(1Η, d, 14·06 Hz) ,5·29(1Η, d, 14.06 Hz), 6·79(2Η,d,J = 8.20 Hz),7.03(2H,d,J = 8.2〇 Hz), 7.11(2H,d,J=8.30Hz),7v17-7.29(3H,m),7.31-7. 38(2H,m),?· 58(2H,d,J = 8· 30 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 659,1593,1387,1 343,1141,72 9。
第122頁 502025
實例1 2 2 皮基)-2H-噠嗪-3、硫綱之 5,6-系4(4-甲氧苯基)一2 -(4-氯桂 製造: ^ 在5, 6-貳(4-曱氧苯基)一2 —(4-氯桂皮基)—2H 一噠嗪一酮 146¾克(〇·32毫莫耳)之甲苯(5毫升)溶液中,加入 Lawesson’s試藥140毫克(〇·35毫莫耳),在氮之氛圍氣 I,於°C攪拌5小時。在反應液中,加入飽和碳酸鈉水 溶液1 0毫升,用氯仿萃取,及用飽和食鹽水洗淨後,以無 水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去,所得到黃色油狀物藉由矽膠
官柱層析法(矽膠:3 6公克,氯仿)分離精製,得到標題化 合物 106 毫克(70· 1%)。 · " 橙色稜柱型結晶(乙醚-己烷)-- 熔點:173. 3-176. 2 °C UMR (CDC13) 5 : 3·80(3Η,s),3·81(3Η,s),5·52(2Η,d, J=6.58 Hz) ,6·57(1Η, dt, J=15.86, 6.60 Hz), 6·75(1Η,d,J = 15.86 Hz),6·81(2Η,d,J = 9.03 Hz), 6·82(2Η,d,J = 8.79 Hz),7.07(2H,d,J = 8.79 Hz), 7·89(2Η,d,J = 8.79 Hz),7·27(2Η,d,1=8.54 Hz),
7·35(2H, d, J=8·54 Hz) , 7·81(1H, s)。 IRUBiOcnr1 : 1 608,1513,1 397,1256,1178,1162, 1257 , 1089 , 836 。 實例123 5,6-貳(4-曱氧笨基)-2-苄基-211-噠嗪-3-硫酮之製造··
第123頁 502025 五、發明說明(118) 以5, 6 -貳(4-曱氧苯基)-2-亨基-2 H-噠嗪-3 -酮為原料, 與實例1 2 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 83.4%。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 34. 7-1 48. 6 °C 質譜(m/e) : 414 (M+) W-NMR (CDC13) (5 : 3·80(6Η, s) ,6·00(2Η, s) ,6·80(2Η, d, J = 9. 03 Hz),6· 81(2Η,d,J = 9· 04 Hz),7· 06(2H,d, J = 8. 79 Hz) ^ 7. 16(2H, d, J = 8.79 Hz) ^ 7. 31-7. 36(2H, m) o — IRUBiOcm-1 ·· 1 6 07,1514,1 396,1 250,1174,1160, 1153 , 1029 , 833 ° 實例124 5, 6 -貳(4-曱氧苯基)-2-(4-氟不基)-2H-噠嗪-3-硫酮之製 造: 以5, 6 -貳(4-甲氧苯基)-2-(4-氟节基)-2H-噠嗪-3 -酮為 原料,用與實例1 2 2同樣之方法處理,得到標題化合物, 產率71. 3% 。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-乙醚) 熔點:1 3 7. 1 - 1 3 7 · 8 °C ^-NMR (CDC13) 5 : 3. 81 (6H, s).,5.95(2H,s),6·80(4Η,d, J = 8.79 Hz),7·01-7·07(2Η,πΓ),7·〇6(2Η,d,
第124頁 502025 五、發明說明(119) J=8.79 Ηζ) ,7·15(2Η, d, J=8.79 Ηζ) ,7·31-7·36(3Η, m),7· 60-7· 65(2H,m),7· 79(1H,s)。 IRUBrOcnr1 : 1 60 9,1512,1 397,1 29 9,1 25 3,1176, 1154 , 1047 , 832 。 實例125 5, 6-貳(4-甲氧笨基)-2-(2, 4-二氯$基)-2H_噠嗪一3-硫酮 之製造: 以5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-(2, 4-二氯亨基)-2H-噠嗪-3- 酮為原料,用與實例1 22同樣之方法處理,得到標題化合 物,產率84. 4%。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯) 熔點:1 6 9 · 6 - 1 7 0 · 2 °C — lH-NMR (CDC13) (5 : 3·79(3Η,s),3·82(3Η,s),6·01(2Η,s),6·77(2Η, d, J=8.78 Hz) ,6·83(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·1〇(2Η, d, J-8.79 Hz) ^7.12(2H, d, J-8.79 Hz) -7.14(2, H, d, J=8.30 Hz) ,7·21(1Η, dd, J=1.96, 8·30 Hz), 7.45(1H,d,J = 2.20 Hz),7·83(1Η,s)。 IRaBiOcm-1 : 1 60 9,1513,1 472,1 397,1 297,1251, 1177 , 1162 , 1045 , 834 。 實例1 2 6 5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-(2,4-二氟$基)-2H-噠嗪-3-硫酮 之製造: , 以5,6-貳(4-曱氧苯基)-2-(2了4-二氟苄基)-21^噠嗪-3-
第125頁 502025 五、發明說明(120) 酮為原料,用與實例1 2 2同樣之方法處理,得到標題化合 物,產率57. 6%。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-乙醚) 熔點:175. 4-175. 7 °C ^-NMR (CDC13) (5 : 3·79(3Η, s) ,3·81(3Η, s) ,5·98(2Η, s) ,6·78(2Η, d,J=8.79Hz),6.82(2H,d,J=8.79Hz),6.83-6· 89(2H,m),7· 08(2H,d,J = 8· 79 Hz ),7· 13(2H,d, J = 8.54 Hz),7·47-7·65(1Η,m),7.80(1H,s)。 IIUKBiOcm-1 : 1 6 0 9,1514,1 5 04,1 3 97,1 3 0 0,1 2 52, 1 174,1156,1 046,833。 實例127 — 5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-( 3, 4, 5-三甲氧年基)-2H-噠嗪-3-硫酮之製造: 以5, 6 -貳(4-甲氧苯基)-2-(3, 4, 5 -三甲氧^基)-2H-噠 嗪-3-酮為原料,用與實例122同樣之方法處理,得到標題 化合物,產率35.1%。 黃色稜柱型結晶(醋酸乙酯-乙醚) 熔點:1 42. 4- 1 46. 4 t ^-NMR (CDCI3) (5 · 3.81(6H, s) ,3·84(3Η, s) ,3·87(6Η, s) ,5·92(2Η, s),6·80(2Η,d, J = 9· 03 Hz),6. 81 (2Η,d,J = 9.03 Hz),6.97(2H,;s),7.06(2H, d, J=8.79Hz),7.15(2H, d, J-8. 79 Hz) , 7. 80(1H, s):
第126頁 502025 五、發明說明(121) IRUBiOcm-1 : 1 606,1511,1 459,1 423,1 2 5 0,1127, 1033 , 842 。 實例128 5,6-家(4-曱氧笨基)- 2-(3-〇比咬甲基)-2H-建嗪一 3 -硫酿1之 製造: 以5,6 -武(4-甲氧苯基)-2 -(3 - 〇比咬甲基)-2H-建嗪-3-酮 為原料,用與實例1 22同樣之方法處理,得到標題化合 物,產率86. 7%。
黃褐色稜柱型結晶 熔點:162· 7-163. 7 °C lH-NMR (CDC13) (5 : 3· 81(6H,s),6· 00(2H,s),-6· 80(2H,d, J=8.79Hz) ,6.81(2H, d, J=9.04 Hz) ,7·〇6(2Η, d J=9.03 Hz) ,7·15(2Η, d, J=9.03 Hz) ,7·29(1Η, dd, J=4.88, 7.81 Hz) ,7·79(1Η, s) ,8.02(1H, d, J = 8.06 Hz),8·57(1Η,dd,J = 1.46,4.76 Hz), 8·86(1Η,d, J = 1.46)。 IRUBrOcnr1 : 1 608,1514,1 397,1 249,1181,1152, 1020 , 837 。
實例1 2 9 5, 6-貳(4-曱氧苯基)-2-(4-吡啶曱基)-2H-噠嗪硫酮之 製造: 、 瓜 以5,6-貳(4-甲氧苯基)-2-(4 -D比咬曱基)-2H-缝嗪-3 -酮 · 為原料,用與實例1 22同樣之方~法處理,得到標題化合物
第127頁 502025 五、發明說明(122) ,產率84. 5°/。。 黃褐色稜柱型結晶(曱醇-醋酸乙酯) 熔點:1 59. 6- 1 59. 9 °C 4-NMR (CDC13) ά : 3·81(3Η, s) ,3·82(3Η, s) ,5·98(2Η, s) ,6·81(2Η, d, J=9. 03 Hz) ,6.82(2H, d, J=9. 03 Hz) ,7.09(2H, d, J = 9· 04 Hz),7· 15(2H,d,J = 8· 79 Hz),7·40(2H,d, J = 6· 10 Hz),7·81(1H,s),8· 60(2H,d,J = 5.86 Hz)。 依據一般方法,得到標題化合物之曱磺酸鹽,產率 56.7%。 黃色稜柱型結晶(曱醇-醋酸乙酯) 熔點:1 9 8. 5 - 1 9 9 · 8 °C — lH-NiMR (CDC13) 5 : 2·89(3Η, s) ,3·82(3Η, s) ,3·82(3Η, s) ,6·14(2Η, s) ,6·82(2Η, d, J=9· 03 Hz) , 6· 84(2H, d, J=9.04 Hz) ,7.10(2H, d, J=9.04 Hz) ,7·16(2Η, d, J=9.04 Hz) ,7.79(1H, s) ,7.95(2H, d, J=6.83 Hz), 8. 86(2H, d,J = 6· 59 Hz)。 IRUBrOcm-1 : 1 640,1 6 0 6,1511,1 3 9 6,1 247,1175, 1152 , 1027 , 838 , 800 , 769 ° 實例1 3 0 5,6 -家(4-甲氧苯基)- 2-(2,4 -二氣桂皮基)-2Η-σ達嗦-3-硫 酮之製造: , 以5,6 -歡(4-甲氧苯基)-2 -(2,4 -二氟桂皮基)-2Η-噠嗪
第128頁 502025 五、發明說明(123) - 3 -酮為原料,與實例1 2 2同樣之方法處理,得到標題化合 物,產率40. 6%。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-乙醚) 熔點:140. 7-141. 4 T: 1 -NMR (CDC13) (5 : 3· 80(3H,s),3· 8K3H,s),5. 54(2H,d, J = 6.59 Hz),6.54(1H,dt,J = 16.11,6.59 Hz),6·75» 6·82(2Η,m),6·81(2Η,d,J = 9.03 Hz),6·82(2Η,d, J = 9.04 Hz),6.89(1H,d,J = 16.12 Hz),7.08(2H,d, J = 8· 79 Hz),7· 19(2H,d,J = 9 · 03 Hz ),7·43-7· 51(1H, m) , 7·81(1H, s)。 IRUBrOcm·1 : 1 608,1 502,1 3 98,1 255,1 237,1180, 1154 , 1035 , 963 , 835 ° 實例1 31 5 -(4-氣苯基)- 6-[4-(曱硫基)苯基]-2-環丙曱基-2H-健嗦 -3-硫酮之製造: 以5-(4-氣苯基)-6~~[4-(甲硫基)苯基]- 2-環丙曱基-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例122同樣之方法處理,得到標 題化合物,產率64.5%。 黃色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 35. 3- 1 35. 4 °C 質譜(m/e) ·· 3 98,400 (M+) ^-NMR (CDC13) 5 : 0·54-0·62(4Η, m) ,1·68-1·卞5(1H, m) ,4·63(2Η, d,
第129頁 502025 五、發明說明(124) J = 7.42 Ηζ),7·10(2Η,d,J = 8.20 Ηζ),7·14(4Η,s), 7·30(2Η,d,J = 8.20 Hz),7·81(1Η,s)。 IRUBiOcor1 : 1 600,1 490,1 477,1129,1101,828 〇 實例132 2 -卞基-5 -(4-氯苯基)- 6-[4-(甲硫基)苯基]- 2H-健嗪一3 — 硫酮之製造: 以2-竿基- 5-(4-氯苯基} -6-[4-(曱硫基)苯基]—2H~噠嗪 - 3 -酮為原料,用與實例1 2 2同樣之方法處理,得到標題化 合物,產率77. 6%。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-己烧)
熔點:1 0 3. 2 - 1 0 3. 3 °C 質譜(m/e) : 434,436 (M+) — lH~NMR (CDC13) ^ : 2·48(3Η,s),5.99(2H,s),7·07-7·14(8Η,m), 7.26-7·39(3Η, m) ,7·60(2Η, d, J=6.64 Hz) ,7·79(1Η, s ) ° IRUBrOcr! : 1 597,1491,1413,1 345,1145 , 11〇〇, 825 〇 實例1 3 3 5-^4-虱笨基)一2一(2, 4一二氣苄基)一6一 [4_(甲硫基)笨 基]-2H-噠嗪硫酮之製造: 11以^(4〜氯苯基)—2 — (2,4〜二氟予基)-6一[4 —(曱硫基)苯 土 達嗪—3-酮為原料,用與實例122同樣之方法處 理,得到標題化合物,產率65 。
苐130頁 502025 五、發明說明(125) 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:176. 5-176. 6 °C 質譜(m/e) : 470,472 (M+) ^-NMRCCDCla) δ : 2·47(3Η,s),5·97(2Η,s),6·86(2Η,t, J=8.30 Hz) ,7·05-7·12(6Η, m) ,7·30(2Η, d, 7·53(1H, dd, J=14· 64, 8·20 Hz), J=8.59 Hz) ^80(1H, s) 1604 , 1506 , 1410 , 1336 , 1154 , 1101 _ IR(KBr)cm-1 1 089,829。 實例134 - 5 -(4 -氯苯基)-2 -(2,4 -二氯夺基0-6-[4-(甲硫基)苯 基]-2H-噠嗪-3-硫酮之製造: 以5-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯^基)-6-[4-(曱硫基)苯 基]-2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例122同樣之方法處 理,得到標題化合物,產率77. 2%。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點·· 1 8 3 · 2 -1 8 3 · 4 DC 質譜(m/e) : 50 2 (M+) UMR (CDC13) 5 : 2·46(3Η,s),6·00(2Η,s),7·04-7·32(10Η,m), 7·46(1H,d,J = 2· 15 Hz),7· 82(1H,s)。 IRUBrOcnr1 ·· 15:94,1 477,1 40 9,1138,1 0 9 9,824。 實例1 3 5 ‘
第131頁 502025 五、發明說明(126) 5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-(3-吡啶曱基)-2}1-噠嗪-3-硫酮之製造: 以5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2-(3 -吡啶甲基) -2H-噠嗪-3-酮為原料,與實例122同樣之方法處理,得到 標題化合物,產率99%。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:130. 3-131. 0 °C 質譜(m/e) : 435,437 (M+) 1 -NMR (CDC13) (5 : 2.48(3H, s),5·99(2Η,s),7. 06-7· 1 5(6H,m), 7·29-7·31(3Η,m),7·78(1Η,S),8·05(1Η,d, J = 8.20 Hz),8·58(1Η,d,J = 3·-32 Hz),8·86(1Η,s)。 IRUBiOcnr1 : 1 596,1413,1147,1101,826。 實例1 3 6 5 -(4-氟苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3 -硫酮之製 造: 以5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]-2H-噠嗪-3 -酮為 原料,與實例1 2 2同樣之方法處理,得到標題化合物,產 岸84. 3%。 黃色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:218. 7-218. 9 °C 質譜(m/e) : 328 (M+) ^-NMR (CDC13) ,5 : 2. 47(3H, s),7.03(2H,t,*1 = 8.59 Hz),7·09 -
第132頁 502025 五、發明說明(127) 7· 16(6H,m)。 IRUBiOcnr1 : 3133,1 60 5,1 5 97,1 50 9,1 388,1318, 1109 , 842 , 827 ° 實例1 3 7 2-環丙曱基-5-(4-氟苯基)-6-[ 4-(曱硫基)苯基]-2H-噠嗓 - 3-硫酮之製造: 以2-環丙曱基-5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯基]n 噠嗪-3-酮為原料,用與實例122同樣之方法處理,得到寺票 題化合物,產率95. 6%。 ' 黃色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:135. 7-135. 8 t 質譜(m/e) : 382 (M+) — 1 -NMR (CDC13) ά ·· 0·54-0·64(4Η,πι),1·67-1·77(1Η,m),2.47(3H, s),4·64(2Η,d,J = 7.32 Hz),7·02(2Η,t, J=8.66 Hz) ,7·09-7·17(6Η, m) ,7·81(1Η, s)。 IRUBiOcnr1 : 1 60 5,1 50 9,1 476,1412,1 23 0,1158, 1101 , 843 ° 實例1 3 8 2-卞基(4-氟本基)- 6-[4-(甲硫基)苯基]—2H- σ達嗪—3 — 硫酮之製造: 以2 -节基-5 - U -氟苯基} 一 6一[4 —(曱硫基)苯基卜U一達嗦 -3 -酮為原料,用與實例1 2 2同樣之方法處理,得到杇顥於 合物,產率95. 6%。 “ ^
第133 502025 五、發明說明(128) " 〜η 黃色針狀結晶(乙醚-己烷) 熔點:1 0 8 · 1 - 1 0 8 · 2 °c 質譜(m/e) : 418 (M+) l-NMR (CDC13) (5 : 2·46(3Η,s),5·99(2Η,s),6·97-7·14(7Η,m), 7.32-7·37(3Η, m) ,7·60(2Η, d, J=6.10 Hz) ,7·79(1η s)。 ’
IiKKBiOcnr1 : 1 60 5,1 50 9,1417,1162,1101,836。 實例1 3 9 2 —卞基-5 -(4-氟苯基)-6 - [4 -(曱石黃醯基)苯基]-2H-嚏π秦 -3~硫酮之製造: · 、 以2 -卞基-5 -(4-氟苯基6-[4-(甲石黃醯基)苯基]—2Η〜建 嗪-3-酮為原料,用與實例122同樣之方法處理,得到檩^ 化合物,產率1 0 0 %。 、 黃色棱柱型結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:181. 8-182. (TC 質譜(m/e) : 450 (Μ+) 4 —NMR (CDC13) 5 : 3·06(3Η, s) ,5.99(2H, s) ,7·00-7·11(4Η, m), 7·30-7·42(5Η, m) ,7·58(2Η, dd, J=8.01, 1·56 Hz), 7· 84(1H,s),7. 87(2H,d, J = 10· 35 Hz)。 IRCKBiOcnr1 ·· 1 604,1511,1 308,1163,1152,1 0 83, 848 , 571 〇 實例1 4 0 ‘
第134頁 502025 五、發明說明(129) 5-(4-氟苯基)-2-(4-曱氧f基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-噠嗪-3-硫酮之製造: 以5-(4-敦苯基)- 2-(4-甲氧f基)-6-[4-(曱疏基)苯基] -2H-噠嗪-3-酮為原料,用與實例1 22同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率92. 2%。 黃色粉末(醋酸乙酯-己烷) 熔點:112. 7-112. 9 °C 質譜(m/e) ·· 448 (M+) 'H-NMR (CDC13) (5 : 2· 4K3H,s),3· 79(3H,s),5· 92(2H,s),6· 89(2H, d,J = 8· 54 Hz),6· 99(2H,d,J = 8· 54 Hz),7· 09-7·14(6Η,m),7·60(2Η,d,J = 8'54 Hz),7·78(1Η,s)。 IiUKBiOcm-1 : 1 607,1511,1 248,1162,1101。 實例1 41 2-(2,4 -二氣节基)- 5-(4- It苯基)-6 - [4-(曱硫基)苯基] -2H-噠嗪-3-硫酮之製造: 以2-(2,4 -二氯节基)- 5-(4-氟苯基)-6-[4-(曱硫基)苯 基]-2H-噠嗪-3 -酮為原料,用與實例122同樣之方法處 理,得到標題化合物,產率79. 8%。 黃色針狀結晶(醋酸乙酯-己貌) 熔點:1 54. 0- 1 54. 2 °C 質譜(m/e) : 487 (M+) 丨 Η-NMR (CDC13) $ : 2. 45C3H, s),6·00(2Η,s)「7· 00 - 7· 1 0 ( 6 Η,m),
第135頁 502025 五、發明說冏(130) 7^3-7.22(41 m),7·45(1Η,d,J = 1.95 Ηζ),7·82(1ή s) ° ’ IR(KBr)cm] :1597 , 1509 , 1414 , 1099 , 839 , 824 。 實例142 2-(4-氯T基)-6一(4_甲氧苯基)一卜“—吡啶基卜別—噠^秦 -3 -硫_之製造: 以2-(4-氯予基)-6-(4-曱氧苯基)-5-(4-吡啶基)〜2H〜建 嗪—3-酮為原料,用與實例122同樣之方法處理,得到襟題 化合物,產率45. 3%。
黃色稜柱型結晶(氯仿-己烷). 熔點:1 44. 4- 1 45. 1 °C · 1 -NMR (CDC13) (5 : - 3· 7·9(3Η,s),5· 92(2H, s),6· 81(2H,d, J = 8.90 Hz),7·05(2Η,dd,J = 1.65,4·45 Hz), 7.11(2H,d,J = 8.90 Hz),7·31(2Η,d,J = 8.42 Hz), 7·55(2Η,d,J = 8.42 Hz),7·77(1Η,s),8·57(2Η,dd, J = 1.6 5,4·45 Hz) 〇
IRUBiOcur1 : 1 60 9,1516,1491,1 477,1416,1 399, 1343 , 1252 , 1163 , 1146 。 實例143 6-(3-氟-4-甲氧苯基5 -(4-曱氧苯基)-2H -健嗦-3_酮之 製造: 在過碘酸鈉1 · ..6 6公克之1 〇毫升水溶液中,冰冷卻下加入 硫酸0· 163毫升,然後再加入酒—石酸1· 16公克之3毫升水漆
第136頁 502025 五、發明說明(131) 液’在室溫授拌30分鐘。在此溶液中,加入3’ -氟-4’ -甲 氧基-2-(4-甲氧苯基)—乙醯苯2·ΐ2公克(7.73毫莫耳)、氫 氧化納0.92公克之15毫升水溶液及乙醇20毫升,在室溫下 攪拌一夜。在70 °C加熱40分鐘後,將乙醇餾去,加水並以 醋酸乙酯洗淨。水層用鹽酸使酸性化後,用醋酸乙酯萃 取’依序用水、飽和食鹽水洗淨後,以無水疏酸鈉乾燥。 將溶媒減壓下餾去,所得到粗油狀物1 · 2 9公克溶解於乙醇 50毫升中,加入氫化肼356毫克,並加熱回流一夜。在反 應〉谷液中加入2 N氫氧化納水溶液4 〇毫升後,加熱回流2小 時。將反應溶液以鹽酸中和後,用醋酸乙酯萃取,有機層 用飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒餾去, 所得到殘渣藉由矽膠管柱層析务分離精製,從乙醇中結 晶,得到黃色稜柱型結晶之標題化合物764毫克(30. 3%)。 熔點:221· 8-223. 0 °C 質譜(m/e) : 326 (M+) lH-NMR (CDC13) 5 : 3·82(3Η,s),3·88(3Η,s),6·80-6·87(3Η,m), 6.91(1Η, ddd, J=8.5 Ηζ, J=2.2 Ηζ, J=1.0 Hz), 6·94(1Η,s),6.98(1H,dd,J = 12.0 Hz,J = 2.2 Hz), 7·06(2Η, d, J=9.0 Hz) ,ii.9〇(ih, brs)。 IRUBrOcm-1 : 1 652,1610,1515,i3ii,1 298,1271, 1261 , 1249 , 1025 ° 實例144 2-苄基-6-(3-氟-曱氧苯基)-¾一(4-曱氧苯基)一2H—噠嗪
第137頁 502025 五、發明說明(132) -3-酮之製造: 以6-(3-氟-4-曱氧苯基)-5-(4-甲氧苯基)-211-噠嗪-3-酮與溴化窄為原料,用與實例1 2同樣之方法處理,得到標 題化合物,產率95. 8%。 淡黃色棱柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 3 6 · 6 - 1 3 7. 8 °C 質譜(m/e) : 416 (M+) UMR (CDC13) (5 : 3·81(3Η, s) ,3·87(3Η, s) ,5·41(2Η, s) ,6·76-6·83(3Η,, m) ,6·85(1Η, dd, J=8.5 Hz, J=2.0 Hz), 6·88(1Η, s) ,6.97(1H, dd, J=12.0 Hz, J=2.0 Hz), 7. 02(2H, d, J = 8. 5 Hz),7. 27-7. 41 (3H,m),7.53(2H, d, J=7·1 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1671,1610,1519,1511,1 432,1 304, 1292 , 1275 , 1249 , 1177 , 822 。 實例145 2-(4-氣桂皮基)-6-(3- H-4-甲氧苯基)-5-(4-甲氧苯基) -2H-達嗦-3-嗣之製造·· 以6-(3-氟-4-曱氧苯基)一 5-(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮與4-氯桂皮基氯為原料,用與實例1 2同樣之方法處理, 得到標題化合物,產率72. 5%。 無色結晶性粉末(醋酸乙酯-己烷) 熔點:144. 0-U5. 4 t 質譜(m/e) : 476 (M+) ‘
第138頁 502025 五、發明說明(133) 1 -NMR (CDC13) (5 ·· 3·81(3Η,s),3·87(3Η,s),4·99(2Η,d, J=6.6 Hz) ,6·44(1Η, dt, J=15.9 Ηζ, J=6.6 Hz), 6·69(1Η, d, J=15.9 Hz) ,6·79-6·90(4Η, m) ,6.91(1H, s) ,7·01(1Η, dd, J=12.2 Hz, J=2.0 Hz) ,7·04(2Η, d, J = 8.5 Hz),7·27(2Η,d,J = 8.5 Hz),7·32(2Η,d, J=8·5 Hz) o IRUBiOcnf1 : 1 666,1610,1 520,1512,1 279,1 247 o 實例146 2-乙基-6-(3-氟-4-曱氧苯基)一 5一(4-曱氧苯基)-2H—噠嗪 -3-酮之製造: - 在6-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4—曱氧苯基)— 2H -噠嗪-3-酮150毫克(0.46¾莫耳)之N,N-二甲基曱醯胺(15毫升)溶 液中’加入碳酸鉀317.6毫克與乙基碘179.2毫克,在7〇 授拌3小h。將反應〉谷液濃縮後,加水,並用醋酸乙酯萃 取,以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓下餾去,所得到殘渣 藉由分取用石夕膠層析法分離精製後,從醋酸乙酯_己烧中 結晶,得到淡黃色針狀結晶之標題化合物丨5 6毫克 (95·8%)。 熔點:1 22. 6- 1 23. 5 °C 質譜(m/e) : 354 (M+) lH-NMR (CDC13) 5 : 1·46(3Η,t,..J = 7.2 Hz),3·81(3Η,s),3·87(3Η, s),4·30(2Η,q,J = 7.2 Hz) ’6.79一6·86(3Η,m),6·87_
第139頁 502025 五、發明說明(134) 6·92(2Η, m) ,7·01(1Η, dd, J二12·2 Hz, J=2.0 Hz), 7.04(2H, d, J=8·8 Hz)。 IRUBiOcnr1 : 1 6 5 9,1 6 0 9,1 520,1512,1 30 5,1 2 97, 1277 , 1244 , 1181 , 1131 , 1022 , 837 , 實例1 4 7 6-(3-乱-4-甲氧本基)-2-異丁基-5-(4-曱氧苯基)-2H-達 嗪-3-酮之製造: 以6 -(3-乳-4曱氧本基5 -(4~甲氧苯基)- 2 Η - σ達嗦- 3 -酮與異丁基溴為原料,用與實例1 4 6同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率91. 3%。 無色針狀結晶(乙醚-己烷) 熔點:86. 8-87. 4 °C - 質譜(m/e) : 382 (M+) 'H-NMR (CDC13) 5 : 1.0K6H, d, J = 6.8 Hz) ^2.37(1H, tsep, J = 7. 3 Hz, J=6.8 Hz) ,3·81(3Η, s) ,3·87(3Η, s) ,4.08(2H, d, J = 7.3 Hz),6.79-6·86(3Η,m),6.87(1H,dd, J = 2.1 Hz,J-0.6 Hz),6.89(1H, s),7·00(1Η,dd, >12·1 Hz, J = 2.1 Hz),7·〇5(2Η, d,J = 9.0 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1 6 6 0,1610,1521,1512,1 30 5,1 2 97, 1277 , 1245 , 1177 。 實例1 4 8 2-環丙甲基-6 -〔3 -氟-4-甲氧苯基)- 5 -(4-曱氧笨基)—2H - 噠嗪-3-酮之製造: ‘
第140頁 502025 五、發明說明(135) 以6-(3-氟-4-曱氧苯基)-5-(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮與(氯甲基)環丙烷為原料,與實例146同樣之方法處 理,得到標題化合物,產率93. 0%。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:1 3 2 · 2 - 1 3 2 · 6 °C 質譜(m/e) : 380 (M+) !H-NMR (CDC13) 5 : 0. 46-0. 62(4H, m) ^1.45(1H, ttt, J = 7. 8 Hz, J = 7.3 Hz, J = 4.9 Hz),3.82(3H,s),3.87(3H, s), 4·11(2Η, d, J=7.3 Hz) ,6·80-6·91(5Η, m) ,7·01(1Η, dd,J = 12. 2 Hz, 1 = 2. 0 Hz),7/06(2H,d,J = 9. 0 Hz)。 IR(KBr)cm-] : 1 660,1612,1521-,1511,1 30 6,1 295, 1278 , 1244 , 1176 , 1019 , 828 。 實例1 4 9 4, 5-二氫-5-(3-氟-4一甲氧苯基)-6-(4-曱氧苯基)-2H-建 嗪-3-酮之製造: 以3-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-(4-甲氧苯基)-4-氧基丁酸 乙酯為原料,用與實例1同樣之方法處理,得到標題化合 物,產率5 5. 3 %。 淡黃色鱗片狀結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:171. 2-173. 4 °C 質譜(m/e) : 328 (M+) ^-NMR (CDCI3) .5 : 2·75(1Η,dd,J = 16.8 Hz,J:1.2 Hz),2·97(1Η,dd,
第141頁 502025 五、發明說明(136) J = 16.8 Hz,J = 7.7 Hz),3·82(3Η,s),3.85(3H,S), 4·4〇(1Η, dd, J = 7.6 Ηζ,J = 1.2 Hz),6·85-6·98(5Η, m),7·64(2Η,d,J = 8.8 Hz),8·54(1Η,brs)。 WUBiOcnr1 : 1 675,1 66 0,1616,1516,1351,1278, 1255 , 1174 〇 實例150 5-(3-氟-4_甲氧苯基)-6-(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3 -酮之 製造: 4, 5-二氫-5-( 3-氟-4-甲氧苯基)- 6-(4-曱氧笨基)-2H〜 噠嗪-3-酮為原料,用與實例7同樣之方法處理,得到標題 化合物,產率90· 2%。 · 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷)-熔點:212. 8-213. 4 °C 質譜(m/e) : 326 (M+) 4-NMR (CDC13) 5 : 3·80(3H, s) , 3·89(3H, s) , 6· 79(2H, d, J = 8.8 Hz),6·85(1,d,J = 11.7 Hz),6·87-6·93(2Η, m),6·96(1Η,s),7·13(2Η,d,J = 8.8 Hz),12·75(1Η, br s )。 IR(KBr)cm-i : 1 667,1614,1 520,1 30 8,1 278,1 254, 1132 , 1022 , 835 ° 實例1 5 1 2-苄基-5-(3-氟-4-曱氧苯基)-6-(4-甲氧苯基)-2H-哮嗪 -3-酮之製造: 一
第142頁 502025 五、發明說明(137) 5-(3_氟-4-曱氧苯基)- 6-(4-甲氧苯基)-2H -達嗦-3-酮 與苄基溴為原料,用與實例1 2同樣之方法處理,得到標題 化合物,產率95. 6%。 無色針狀結晶(醋酸乙S旨-己烧) 熔點:1 0 9. 6 -111. 6 °C 質譜(m/e) ·· 416 (M+) -NMR (CDC13) (5 : 3·79(3H, s) , 3·87(3H, s) , 5· 41(2H, s),6.76-6.89(6H, m) , 7·10(2H, d, J=8·8 Hz) , 7.27-7.38(3H, m) , 7·50-7·55(2H, m)。 IRCKBiOcm-1 : 1 667,1 6 08,1516,1 462,1 2 9 5,1 276, 1 248,1181,1131,1021,873 -。 實例152 2-(4-氯桂皮基)- 5-(3-鉱-4-曱氧苯基)-6-(4-曱氧苯基) -2H -達嗦-3-嗣之製造: 5-(3-氟-4-甲氧苯基)-6-(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮 與4-氯桂皮基氯為原料,用與實例1 2同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率58. 7%。 無色結晶性粉末(醋酸乙醋-己烧) 熔點:1 0 9. 2 - 111 · 0 °C 質譜(m/e) : 476 (M+) lH-NMR (CDC13) (5 : 3.79(3H, s) ; 3.88(3H, s) , 4. 99(2H, d, J = 6.6 Hz),6.44(1H,dt,】:Γ5.9 Hz,J = 6.6 Hz),
第143頁 502025 五、發明說明(138) 6.68(1H, d, J=15.9 Hz) »6.80(2H, d, J=9.0 Hz) ^ 6.82-6·90(3Η, m),6·91(1Η,s),7·13(2Η, d, J = 9 · 0 H z ),7 · 2 6 ( 2 H,d,J = 8 · 5 H z ),7 · 3 2 ( 2 H,d, J=8·5 Hz)。 IRCKBiOcnr1 : 1 655,1611,1515,1491,1 30 6,1275, 1250 , 1177 , 1129 。 實例1 5 3 2-乙基-5-(3-氟-4-曱氧苯基6-(4-甲氧苯基)-2H-噠嗪 -3-酮之製造: 5 -(3-氟-4-曱氧苯基)-6 -(4-曱氧苯基)-2H-噠嗪-3-酮 與乙基碘為原料,用與實例1 46同樣之方法處理,得到標 題化合物,產率97. 8°/。。 - 無色針狀結晶(醋酸乙酯-乙醚)
熔點:161. 1-162. 2 °C 質譜(m/e) : 354 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 : 1·46(3Η,t,J = 7.1 Hz),3·80(3Η,s),3·89(3Η, s) ,4·31(2Η, q, J=7.1 Hz) ,6·78-6·92(6Η, m), 7· 13(1H,d,J = 8· 8 Hz)。 IRUBrOcnr1 : 1655,1612,1519,1515,1 30 5,1 297, 1278 , 1252 , 1175 , 1130 , 1022 , 833 。 實例1 5 4 5-(3-氟-4-曱氧..苯基)-2-異丁基-6 -(4-曱氧苯基)-2H-噠 嗪-3 -酮之製造: ‘
第144頁 502025 五、發明說明(139) 以5-(3- 1-4-曱氧苯基)-6-(4-甲氧苯基)-2H-建嗦-3-酮與異丁基溴為原料,用與實例1 4 6同樣之方法處理,得 到標題化合物,產率75. 1%。 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 24. 6-1 25. 0 °C 質譜(m/e) : 382 (M+) ^-NMR (CDC13) (5 : 1.0K6H, d, J = 6.8 Hz) ^2.37(1H, tsep, J = 7. 6 Hz, J = 6· 8 Hz),3· 80(3H,s),3·89(3Η,s),4 · 0 8 (2H,d, J = 7.6 Hz),6·80(2Η,d,J = 9.0 Hz),6·84(1Η,dd, J=ll.3 Hz, J=l.3 Hz) , 6.87-6.91(3H, m) ,7:12(2H, d, J:9.0 Hz)。 — IRCKBiOcm-1 : 1 660,1612,1517,1 463,1 443,1 3 08, 1299 , 1281 , 1251 , 1238 , 1178 , 1133 , 1023 ° 實例1 5 5 2-環丙曱基-5-(3-氟-4-曱氧苯基)-6-(4-曱氧笨基)-2H-噠嗪-3-酮之製造: 以5-(3-氟-4-曱氧苯基)-6-(4-甲氧苯基)- 2H -建嗪-3-酮與(氣曱基)環丙烷為原料,用與實例146同樣之方法處 理,得到標題化合物,產率9 3. 8%。 無色棱柱型結晶(醋酸乙酯-己烧) 熔點:1 35. 2- 1 3 5. 7 °C 質譜(m/z) : 380: (M+) ^-NMR (CDCI3) δ : “
第145頁 502025 五、發明說明(140) 〇·46-0·62(4Η,m),1·42(1Η,ttt, J = 7.8 Hz, J=7.3 Hz, J=4.9 Hz) ,3·80(3Η, s) ,389(3H, s), 4·11(2Η, d, J=7.3 Hz) ,6,80(2H, d, J=8.8 Hz), 6·82-6·93(4Η,m),7·13(2Η,d,J:8.8 Hz)〇 IR(KBr)cm] : 1661,1611,1 586,1519,1 309,1 295, 1282 , 1249 , 1181 , 1130 , 1021 , 823 。 實例1 5 e 5, 6-貳(3-氟-4-甲氧苯基)- 4, 5-二氫一 2 H-噠嗪-3_酮之製 造: 以3,4 -貳(3 -氟-4-甲氧苯基)-4-氧基丁酸乙酯為原料, 用與實例1同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 22.9%。 - 無色針狀結晶(醋酸乙_ -己烧) 熔點:195· 7-197. 7 °C 質譜(m/z) : 346 (M+) lH-NMR (CDC13) 5 : 2.76C1H, d, J = 17.1 Hz) 52.97(1H, dd, J = 17.1 Hz, J = 7.6 Hz),3.85(3H, s),3.89(3H,s),4·35(1Η,d, J = 7. 6 H z),6 · 8 4 - 6 · 9 5 (4 H,m),7 · 3 5 (1 h,d, J=8.8 Hz) ,7·51(1Η, dd, J=12.6 Hz, J=1.6 Hz), 8·71(1H, brs)。 IRUBiOcnr1 ·· 1661,1 622,1519,1351,1 279。 實例1 5 7 5,6-家(3-氟-4-曱氧苯基)-2H-噫嗪—3 —酮之製造:
第146頁 502025 五、發明說明(141) 5, 6-武(3-氟-4-甲氧笨基)-4, 5 -二氫〜2H-噠嗪一3 -酮為 原料’用與實例7同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率94· 9%。 口 黃色稜柱型結晶(氯仿-甲醇-己烷) 熔點:204. 8-205. 7 °C 質譜(m/z) : 344 (M+) !H-NMR (CDC13) (5 3·89(3Η,s),3·91(3Η,s),6·81 -6·95(6Η,m), 6·97(1Η,dd,J = 12.0 Hz, J = 2.2 Hz),ΐ2·〇4’(1Η br s ) 0 IRUBrOcnr1 : 1 652,1618,1 589,1519,1 439,13〇8, 1 278,1139,1128,1 023,815-實例158
2-苄基-5, 6-貳(3-氟-4-甲氧苯基噠嗪一3—酮之 造: I 以5, 6-貳(3-氟-4-曱氧苯基)-2H_噠嗪〜3-酮與辛其、、 原料,用與實例1 2同樣之方法處理,得到標題化人二/臭為 率99.9% 。 Ό物’產 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:11 4 · 1 -11 5 · 2 °C 質譜(m/z) : 434 (M+) lH-NMR (CDCI3) δ : 3·88(3Η,s),,3.89(3H,s),5.40(2H,s)n 7.01(7H,m),7.28 - 7·39(3Η,ίη),7·52(2Η,dd·
502025
502025 五、發明說明(143) 原料,與實例1 46同樣之方法處理,得到標題化合物,產 率 97· 2%。 無色針狀結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 77. 8-1 78. 5 °C 質譜(m/z) ·· 372 (M+) -NMR (CDC13) 5 : 1·46(3Η,t,J = 7.1 Hz),3·89(3Η,s),3·91(3Η, s) ,4·30(2Η, q, J=7.1 Hz) ,6·79-6·95(6Η, m) , / 7·00(1H, dd, J=ll·1 Hz, J=l·8 Hz)。 IRCKBrOcnr1 : 1 655,1519,1 30 6,1 286,1 275,1133, 11 2 7,1 0 2 3 〇 實例1 6 1 - 5,6-^(3-氟-4-曱氧苯基)-2 -異丁基-2H〜噠嗪-3 —酮之製 造: ^ 以5, 6 -貳(3-氟-4-甲氧苯基)-2H-噠嗪-3- _與溴化異Ί 基為原料,用與實例1 4 6同樣之方法處理,得到找 人 物(定量地)。 π增化β 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點:1 54. 0- 1 54· 5 °C % ^(πι/ζ) · 400 (Μ+) lH-NMR (CDC13) (5 : 1·〇1(6Η,d,J = 6.8 Hz),2·36(1Η,tsep, j = 7 3 Hz J = 6· 8 Hz),3· P(3H,s),3· 91(3H,s),4· 〇8(2h / J = 7· 3 Hz),6· 81-6. 94(6H,m)‘,6. 99(1H,dd, ’ ’
第149頁 1274 502025 五、發明說明(144) J=12·3 Hz, J=l·8 Hz)。 IRaBiOcnr1 ·· 1 660,1521,1 438,1 308,1289 1134 , 1021 。 實例1 6 2 5,6-武(3-氟-4-甲氧苯基)- 2-環丙曱基-2Η-σ達曉-嗣之 製造: 以5,6-武(3-氟-4-曱氧苯基)- 2Η -噠嗪一 3 -酮與(氯甲美) 環丙烧為原料’用與實例1 4 6同樣之方法處理,得到標題 化合物(定量地)。 $
無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-己烷) 熔點·· 142· 3-142. 7 °C 質譜(m/z) : 3 98 (M+) — !H-NMR (CDC13) δ :
0·45 - 0·52(2Η,πι),0·54 - 0·62(2Η,π〇,1·44(1Η, ttt,J = 7.6 Hz, J = 7.3 Ηζ,J = 4.9 Hz),3·89(3Η,s), 3·91(3Η, s) ’4·11(2Η, d, J=7.3 Hz) ,6.81-6.94(6H m) , 7.00(1H, dd, J=12.1 Hz, J=l·8 Hz)。 ’ IRUBrOcm-1 ·· 1 66 0,1 5 9 0,1522,1515,1 447,1 427, 1308 ,1278 ,1145 ,1129 ,l〇18 ,862 ,761 。
實例1 6 3 5,6 -武(4-甲氧笨基)-2-乙基-2H-噠嗪-3 -酮之製造·· 在5, 6-貳(4-甲氧苯基)— 2H-噠嗪-3 -酮463毫克(1· 5毫莫 與碳酸鉀3 11,毫克(2· 25毫莫耳)之N,N—二甲基甲醯胺(5 笔升)懸浮液中,加入乙基碘28〇毫克(ι·8毫莫耳),在7〇
第150頁 502025 五、發明說明、(145) C加熱攪拌9· 5小時。在反應液中加水後,用醋酸乙酯萃 取外依序用水、飽和食鹽水洗淨後,以無水硫酸鈉乾燥。 將溶媒減壓餾去,所得到殘渣藉由矽膠管柱層析法(矽膠 :lj公克)分離精製,得到黃色結晶466毫克。將其從醋酸 乙酯-正己烷再結晶,得到淡黃色稜柱型結晶之標題化合 物360 毫克(78·3%)。 炼點· 1 4 2 · 8 - 1 4 3. 4。〇 lH-NMR (CDC13) (5 : 1.46C3H, t, 1 = 7.08 Hz) ^3.80(3H, s) ^3.81(3H,
s),4·31(2Η,q,J = 7.〇8 Hz),6·79(2Η,d,J = 9.03’Hz) ,6·81(2Η,d,J = 8.79 Hz),6V89(1H,s),7·〇4(2Η,d, J = 8.79 Hz),7·14(2Η,d,J = 9·-〇3 Hz)。 IRUBiOcnfi ·· 3447,1 65 6,1 6 08,1513,1 294,1 249, 1183 ,1 023 ,840 0 實例164 甲基-2H-噠嗪〜3—酮之製造: 法處理,得到標題化合物,產率
5, 6-貳(4-甲氧苯基)- 2〜 用與實例1 6 3同樣之方 100% ° 無色油狀物 ^-NMR (CDCI3) (5 : ’ 3· 88(3H, s) , 6·79(2H, J=8·79 Hz) , 6.91(1H, 5 7· 14(2H, d, 3.79(3H, s) , 3·80(3H, s) d, J=8·79 Hz) , 6·81(2H, d, s),7· 04(2H, d·.,J = 8. 78 Hz) J二9· 03 Hz)。
502025 五、發明說明(146) IR(薄膜 knr1 : 3479,2972,2937,2839,1 660,1 6 0 9, 1514 , 1296 , 1247 , 1180 , 1031 , 997 , 834 ° 實例165 5,6-家(4-甲氧苯基)- 2-異丙基-2H-建嗪-3 -酮之製造: 用與實例1 6 3同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 100〇/〇 〇 淡黃色無定形固體 UMR (CDC13) 5 : 1·44(6Η, d,J = 6.54 Hz),3·80(3Η,s),3·81(3Η, s) ,5.39(1H, seplet, J=6.60 Hz) ,6·79(2Η, d, J=8.79 Hz) , 6·83(2Η, d, J二8/79 Hz) , 6·87(1Η, s), 7·06(2Η,d,J = 8.79 Hz),7.5(K2H,d,J = 9.〇4 Hz)。 IRCKBiOcm1 · 1656 ’1609 ’1513,1295,1248,1176, 1026 , 833 ° 實例1 6 6 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2 -異丁基-2H-璉嗪—3 —酮之製造: 用與貫例1 6 3同樣之方法處理’得到標題化合物,產率 6 8 · 1 % 〇 無色稜柱型結晶(醋酸乙酯-乙醚) 熔點:1 28. 3- 1 29. 1 °C LR (CDClJ (5 : 1·00(3Η, s) ,1·02(3Η, s) ,2·35〜2·40(1Η, m), 3·79(3Η,s),3.”81(3H,s),4·08(2Η,d,J4.57 Hz) 6.79(2H, d, J=8.79 Hz) ,6.8l(2H, d, ;=8·79 Hz),
第152頁 502025 五、發明說明(147) 6·89(1Η,s) ’7·〇5(2Η,d, J = 8.79 Ηζ),7·12(2Η,d, J=9.04 Hz) 。 ·’ ’ IRCKBiOcm1 · 2958 , 1660 , 1606 , 1515 , 1248 , 1177 , 1027 , 837 。 實例1 6 7 2 -烯丙基-5,6 -底(4-曱氧苯基)-2H -建嚷—3 -酮之製造: 用與貫例1 6 3同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 40· 20/〇。 淡黃色針狀結晶(醋酸乙酯-正己烷)
熔點:114· 0-115. 0 °C ]H-NMR (CDC13) (5 : 3·79(3Η,s),3·81(3Η,s),-4·86(2Η,d, J = 5.86 Hz),5·28(1Η,d,J = 10.25 Hz),5·33(1Η,d, J = 17.09 Hz),6·10(1Η,tdd,J = 5.86,ΐ〇·25,17.09 Hz) ,6·78(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·81(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·90(1Η, s) ,7.04(2H, d, J=9.〇3 Hz), 7· 12(2H,d,J = 8·79 Hz)。
ItKKBiOcnr1 : 1 662,1 608,1511,1 29 6,1 250,1 022, 836 〇 實例168 5,6-家(4-甲氧苯基)- 2-環丙基-2H-嚏嗪一3 —酮之製造: 用與實例1 6 3同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 2· 30/〇。 / 淡黃色油狀物
502025 五、發明說明(148) 質譜(m/e) : 348 (M+) 'H-NMR (CDC13) (5 : 1·00- 1·18(2Η,m),1·20-2·25(2Η,m),3·79(3Η, s),3·81(3Η,s),4·20-4·30(1Η,m),6·77(2Η,d, J = 9.28 Hz),6·81(2Η,d,J = 8.79 Hz),6·89(1Η,s), 7·05(2Η,d,J = 9.03 Hz),7·14(2Η, d,J = 9.03 Hz)。 IIUKBiOcnr1 : 1 733,1661,1 652,1 6 0 9,1515,1 296, 1250 , 1179 , 1111 , 1026 , 834 。 實例1 6 9 5, 6 -武(4-曱氧苯基2-環丙甲基-2H-建π秦-3 -酮之製造: 用與實例1 6 3同樣之方法處理·,得到標題化合物,產率 89· 6% 〇 — 淡黃色結晶性粉末(氯仿-乙鍵-正己烧) 熔點·· 1 2 8 · 8 - 1 2 9 · 3 °C ^-NMR (CDCI3) 5 : 0·46-0·62(4Η,ιη),1·38 - 1·54(1Η,πι),3·80(3Η, s),3·81(3Η,s),4·12(2Η,d,J = 7.〇8 Hz),6·79(2Η, d, 1=9.04 Hz) ,6.81(2H,d, J=8.79 Hz) ,6·90(1Η, s) ,7·06(2Η, d, J=8.79 Hz) ,7·10(2Η, d, J二8·79 Hz) 〇 IRUBiOcm·1 : 1 65 6,1 6 0 9,1 56 6,1514,1 247,1183, 1028 , 838 。 實例170 ·· 5,6-系4(4-甲氧苯基)-2-環丙曱基-211-°達嗓-3-硫酮之製
第154頁 502025 五、發明說明(149) 造: 將5, 6 -貳(4-甲氧苯基)- 2-環丙甲基-2 H-噠嗪-3 -酮165 毫克(0.46毫莫耳)之甲苯(6毫升)溶液中,加入 Lawesson’s試藥184毫克(0.46毫莫耳),在氮之氛圍氣 下,於7 0 °C攪拌1小時。將溶媒餾去,所得到殘渣藉由矽 膠管柱層析法(矽膠:18公克,正己烷/醋酸乙酯(4/1))分 離精製後,從醋酸乙酯-乙醚中結晶化,得到黃色鱗片狀 結晶之標題化合物127毫克(72.9%)。
熔點:147· 5-148. 5 °C
β-NMR (CDC13) (5 : 〇·56-〇·62(4Η,ιη),1·68-1·75(1Η,π〇,3·81(3Η, s) ’3·82(3Η,s),4·64(2Η,d「J = 7.33 Hz),6·81(2Η, d, J-9.04 Hz) j6.82(2H, d, J = 9.〇3 Hz) »7.09(2H, d 1 = 8.79 Hz) i7.19(2H, d, J = 9. 03 Hz),7.82(1Η, s) 〇 IR(KBr)cnri " 60 9,1513,1416,1 248,ii86,n8i, 1122 , 1021 , 834 。 實例1 71 環戊基-2H-噠嗪酮之製造: 法處理,得到標題化合物,產率 5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2〜
用與實例1 6 3同樣之方 65.4%。 淡黃色稜柱型結晶(氯仿—正己烧) 熔點:141. 2-142· 2 °C 質譜(m/e) : 376: (M+) H-NMR (CDC13) δ : “
第155頁 502025 五、發明說明(150) U0一ΐ·80(2Η,m),1·80-2·20(6Η,m),3.80(3H,s) ’3·81(3Η, s) ,5·25(2Η, qnintet, J=6.6〇 Hz), 6·78(2Η,d,J = 8.79 Hz),6·82(2Η,d,J = 8.79 Hz), 6·86(1Η,s),7·06(2Η,d,J = 9.03 Hz),7·14(2Η,d, J=9.03 Hz) o IR(KBr)cm_1 : 1661,1611,1512,1 295,1255,1175, 1020 , 833 。 實例172 5,6-家(4-甲氧苯基)-2-環戊曱基-2H -噠嗓一 3 -酮之製造: 用與實例1 6 3同樣之方法處理,得到標題化合物,產率 57. 1% 〇 無色鱗片狀結晶(if酸乙酯-乙醚) 熔點:130. 3-131. 4 °C ^-NMR (CDC13) (5 : 1'37- 1·79(8Η,m),2·56(1Η,quintet, J = 7.57 Hz), 3·80(3Η,s),3·81(3Η,s),4.21(2H,d,J = 7.82 Hz), 6·79(2Η, d, J=8.79 Hz) ,6·81(2Η, d, J=8.54 Hz), 6·89(1Η,s),7·05(2Η,d,J:9.04 Hz),7·13(2Η,d, J:9·04 Hz)。 IRUBiOcm-1 : 1 664,1 60 9,1513,1 292,1 25 0,1179, 1023 , 831 。 試驗例1 (間白素-1召產參抑制作用) 使用在10%牛胎兒血清(FBS)加RPM II 640培養基中培養4
第156頁 J^〇25 五、發明說明 曰而匯聚之HL-60細胞。將HL-60細胞離心,除去上清部 分,將細胞懸浮在含3%FBS之RPMI 1 640培養基中,並使其 濃度成為1 X 1 〇6細胞/毫升,以及添加脂多糖並使其最終 濃度成為1〇微克/毫升,再在24穴平皿上、以平均^毫升/ 穴之量接種。其中,將藥物以丨微升/穴之量添加, 3曰。3曰後,以EUSA測定培養液中之間白 口養 著與在未添加藥物場合所產生之量加以比//量。藉 值。代表性化合物之結果被示於表Η比車乂,求得ICs。 鲁
第157頁 502025 五、發明說明(152 S 1間白素-1 3 (IL-1 3 )產生抑刳作污
ί 3 L C
\ly Μ (η η 綠化会物 i L- I j (¾¾倒香号)ί C,:i (.->0 *345678015041515 8 -9- ο - 9- 9- 9- 2 3 3 3 4 X- - D - ο 8 s - / 丨 4 9 5 .0:5)93)736^8 5 8 9 了 9 1 了 3 9 5 i 9 9 —‘202032 !- 1 ·―<21022422233 ooo^n^n^A^A^AU^A^A^n^n^A^An^AU^A^n^An^A^n^AU^ 232S2334353T42606364656869T0TIT2化化化化 *i* !* *f .— ί d--ί *11 t‘ !—* 1ϊ^ *-^ tf ^ ^&0 ο ο ο ο ο ο ο ο ο 1‘ .—二 / 丨-—I -—- ο ο 9 6 ο 2 4 0 3 !ι 9 τ 8 9 I 3 2 8 ο 9 1 I 3 0,1 i* 4 δ 1 3 9 8 1 5 -—< 8 〇ch3 (比S化合物2) CCHs
'CH9CH9C l
xch.?ch9gh (趙化约3 ) QCH3 (比較化合物4) CCH3
第158頁 502025 五、發明說明(153) 試驗例2 (TNF- α產生抑制作用) 使用在含10%牛胎兒血清(FBS)之DMEM培養基中培養至匯 聚之RAW2 64· 7細胞,並以同樣培養基調整成濃度為1x1 〇6 細胞/毫升,然後以平均100微升/穴之量接種在96穴平孤 上。在其中,添加以同樣培養基稀釋之藥物(50微升/ 穴),及濃度為4微克/毫升之脂多糖(50微升/穴),培養20 小時後,採取培養液。 所得到RAW264· 7細胞培養液之TNF- α量,係利用對TNF-α感受性細胞(L-929細胞)之細胞障害性,依下列方式測 定。亦即,10%FBS加DMEM培養基培養之L-929細胞,藉由 同樣培養基调製成濃度為2 X 1 G-5細胞/毫升,然後以以平 均100微升升/穴之量接種在96穴平皿上,培養1夜後,添 加從60 0單位/毫升逐倍稀釋之TNF- α標準溶液,及前述 RAW264.7細胞培養液之1〇〇倍、20 0倍、400倍稀釋液(50微 升/穴),及濃度為4微克/毫升之放射菌素〇(50微升/穴), 更進而培養20小時。20小時後,以PBS將各穴洗淨,存活 之細胞以結晶紫染色,藉由T N F - α之標準曲線,調查有無 抑制TNF- α產生之活性。結果如表2所示。 (I L - 6產生抑制作用) 使用在含10%牛胎兒血清(FBS)之DM ΕΜ培養基中培養至匯 聚之RAW264. 7細胞,並以同樣培養基調整成濃度為1 X 1〇6 細胞/毫升,然後以平均100微升/穴之量接種在穴平皿 上在其中’添加以同樣培養墓稀釋之藥物(5〇微升/
第159頁 502025 五、發明說明(154) 穴),及濃度為4微克/毫升之脂多糖(5〇微升/穴),培養2〇 小時後,採取培養液。 所得到RAW264.7細胞培養液之IL-6量,係藉ELISA測 疋’藉由IL-6之標準曲線,調查有無抑制il — 6產生之活 性。結果如表2所示。 表2 TNF- α及IL-6產生抑制作用 被驗化合物 TNF-a IL-6 (實例編號) ic50(_ Ι^5〇( β Μ) 163 1.2 - 0.40 比較化合物1 — i〇 - 65 比較化合物2 26 44 從上述試驗例1及2顯示,本發明化合物與已知具有消炎 鎮痛作用之比較化合物卜4(EUR. J. MED. CHEM.,1979, 14,53-60記載之化合物)比較,確知具有極優之—丨石產 生抑制作用。 試驗例3 根據Nature 283,666 - 668,1980之記載,使用老鼠之 膠原關節炎模型對關節炎治療效果進行評價。其結果如表 3所示,本發明化合物顯示優良之關節炎治療效果。
第160頁 502025 五、發明說明(155) 表3 被驗化合物 (實例編號) 投與量 (mg/kg,口服) 發病之抑制率^ (%) 腫脹之抑制率*2 (%) 51 1 40 33.3 51 3 50 77.4 *1 :腫脹之有無 *2 ··腫脹之定量 試驗例4 . 對大鼠及犬進行連續2週,1日1次之經口投與,以尋求 無影響量(顯示無毒性之量)。其結果,實例5 1之化合物在 表4所示之投與量下,完全沒有觀察到毒性,因此可以判 定本發明之化合物安全性甚高。 表4 被驗化合物 無影響量 無影響量 (實例編號) (鼠) (狗) 51 100 mg/kg 30 mg/kg 產業上之利用可能性 本發明之噠嗪衍生物(Ο或其鹽類,具有優異之間白素 -1召產生抑制作用,可做為免疫性疾病、發炎性疾病、缺 血性疾病等之預防·治療劑之醫藥。
第161頁

Claims (1)

  1. 87119032; ;; 中年)月 曰 修正本 1 · 一種通式(η所示之噠嗪化合物或其鹽類: 87119032; ;; 中年)月 曰 修正本
    (式中,Ri表示為可具有1 -3個選自鹵素原子及cn-c6烷氧 基的取代基之苯基或吡啶基;R2表示可在第4位被C1-C 6烷 氧基、C1-C6烷硫基、CM-C6烷塞亞磺醯基或C1-C6烷基磺 醯基取代,且其他位置可由1或2個選自鹵素原子、C1-C6 烧氧基、Cl-C6烧硫基、C1-C6烧基亞磺酿基及Cl-C6烧基 磺醯基之取代基所取代的苯基;R3為氫原子,C卜C 6烷氧 基,鹵代C1-C6烷基,C3 - C7環烷基,或可具1 -3個選自鹵 素原子、C1-C6烷基、C卜C6烷氧基、羧基、Cl-C6烷氧羰 基、硝基、胺基、Cl-C6烷胺基及Cl-C6烷硫基之苯基、吡 啶基或苯氧基,N -六氫吡啶基,六氫吡啶基,由(M-C6烷 基取代之六氫哦咬基,N -六氫D比畊基,由C 1 - C 6烧基取代 之N -六氫D比哄基,嗎啉代基,N -六氫唯哄基幾基,由 C1-C6烷基取代之N-六氫吡畊基羰基,苄胺基羰基,由 Cl-C6烷基取代之苄胺基羰基,或是C1-C6烷羰基;A表示 直鏈或分枝狀之C1-C6伸烷基或直鏈或分枝狀之C2-C6伸烯 基,X表示氧原子或硫原子;惟當R3為鹵代(Π - C 6烷基時, A為單鍵;再者,不包括以及以為4-甲氧苯基、X為氧原
    O:\55\55881-910709.ptc 第163頁 502025 案號 87119032 年 月 曰 修正 其 六、申請專利範圍 子、A為單鍵,R3為氫原子或2-氣乙基之組合)。 2 .根據申請專利範圍第1項之噠嗪化合物或其鹽類 為具有通式(1A)之化合物:
    么 (式中,R4表示直鏈或分枝狀C1-C6烷基或C2-C6烯基、 C3-C7環烷基或C3-C7環烷甲基,X表示氧原子或硫原子)。 3.根據申請專利範圍第1項之噠嗪化合物或其鹽類,其 係5, 6 -貳(4-甲氧苯基)- 2 -乙基-噠嗪-3 -酮、5, 6-貳 (4-甲氧苯基)- 2-甲基-2H -噠嗪-3 -酮、5, 6 -貳(4-甲氧苯 基)-2 -異丙基-2H-噠嗪-3 -酮、5, 6 -貳(4-甲氧苯基)- 2-異 丁基-2H-噠嗪-3-酮、2 -烯丙基-5, 6-貳(4-甲氧苯基)-2 H-噠嗪-3 -酮、5, 6 -貳(4-甲氧苯基)- 2-環丙基-2 H-噠嗪-3 -酮、5, 6 -貳(4-甲氧苯基)- 2-環丙甲基-2H -噠嗪-3 -酮、5, 6-貳(4-甲氧笨基)- 2 -環丙甲基-2H -噠嗪-3-硫酮、5, 6-貳 (4-甲氧苯基)- 2-環戊基-2 H-噠嗉-3-酮、5, 6 -貳(4-曱氧 苯基)-2-環戊甲基-2H-噠嗪-3-酮、5, 6 -貳(4-甲氧苯基) - 2-(4-氣桂皮基)-2H-噠嗪-3 -酮、5-(4-氯苯基)- 6-(4-甲
    G:\55\55881-910709.ptc 第164頁 502025 _案號87119032_年月日_魅__ 六、申請專利範圍 硫笨基)-2 -苄基-2H -噠嗪-3-酮、5, 6 -貳(4-甲氧笨基2-苄基-2H -噠嗪-3 -硫酮、或5, 6 -貳(3-氟-4-甲氧苯基)-2-乙基-2Η-α達嗦-3-酮等。 4. 一種用於治療間白素-1 /3產生亢進起因疾病之醫藥組 合物,其係以申請專利範圍第1至3項中任一項之噠嗉化合 物或其鹽類做為有效成分。 5 .根據申請專利範圍第4項之用於治療間白素-1 /5產生 亢進起因疾病之醫藥組合物,其係做為免疫性疾病、發炎 性疾病、缺血性疾病、骨質疏鬆症或敗血症之治療劑。 6 ·根據申請專利範圍第4項之用於治療間白素-1 /5產生 亢進起因疾病之醫藥組合物,其係做為風濕症、關節炎或 發炎性大腸炎之治療劑。 7.根據申請專利範圍第4項之用於治療間白素-1泠產生 亢進起因疾病之醫藥組合物,其係做為間白素-1冷產生抑 制劑。 8 .根據申請專利範圍第4項之用於治療間白素-1冷產生 亢進起因疾病之醫藥組合物,其係具有間白素-1 /3產生抑 制作用。 ‘
    O:\55\5588i-910709.ptc 第165頁
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