CN101031305A - 类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物,其含有2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤。本发明的药物能够经口给药,副作用少,表现出优良的抑制关节炎的作用。
Description
技术领域
本发明涉及类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物。
背景技术
类风湿性关节炎是在多个关节发生的伴有肿胀和疼痛的炎症,如果长期进展就会引起不可逆的关节变形和功能障碍,而显著降低生活质量(Quality of Life:QOL)。在日本,类风湿性关节炎的患者占人口的0.6%,占30岁以上人口的1%,特别是近年来,随着老龄化社会的进展,老年人中的类风湿患者不断增加。
类风湿性关节炎分为以下四个病期:“初期”,存在关节疼痛和关节炎的表现,但是尚不能明确诊断为类风湿性关节炎;“早期”,明确诊断为类风湿性关节炎,但是尚未出现或者仅出现轻微的不可逆的变化(早期类风湿性关节炎一般指从发病开始1~2年);“进展期”,出现不可逆的变化,表现出严重的疲劳、低热、体重减少等全身症状;“晚期”,关节的炎症几乎静止,但是残留有严重的关节变形和挛缩等不可逆的变化,以疼痛和功能障碍为主要症状。各病期的治疗方法不同。关于类风湿性关节炎的发病机制,尽管有研究报告显示其与遗传因素和后天因素(传染性疾病)有关,但是其原因仍然尚未阐明,因此,既无法完全治愈,也无法完全预防。
因此,目前的治疗目的为,早期诊断类风湿性关节炎,以尽可能快的速度且最大限度地抑制类风湿性关节炎的炎症,防止出现不可逆的变化,阻止其进展,以提高患者身体上、精神上、社会上的QOL。由此,在治疗类风湿性关节炎时,要对患者详细说明病情和治疗方法,在此基础上应用物理疗法、运动疗法、药物疗法、手术疗法等多种方法。
作为药物疗法,能够在临床应用非类固醇类抗炎药物(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、类固醇类药物等,最近,也应用将炎症性细胞因子作为靶的抗体等生物制剂(非专利文献1)。
根据作用机制,DMARDs可以分为免疫调节药物和免疫抑制药物两类,其中,其作用机制为叶酸代谢拮抗作用(二氢叶酸还原酶抑制作用)的免疫抑制药物甲氨蝶呤(methotrexate)(N-[4-[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)确认具有高效的作用。但是,甲氨蝶呤是从抗癌剂扩大功能而得到的药剂,可诱发以间质性肺炎为主的严重副作用,因此,存在有需要严格控制给药方法和用量这样的缺点。
此外,尽管生物制剂具有强有力的抗风湿作用,但是在医疗经济上,存在有价格昂贵这样的缺点,同时在方便性上,也存在有仅限于通过注射给药而无法经口给药这样的缺点。
作为炎症性细胞因子的白细胞介素-1β(IL-1β)在很多疾病中,例如,在类风湿性关节炎、变形性关节症、骨质疏松症、炎症性大肠炎、免疫缺陷综合征、败血症、肝炎、肾炎、缺血性疾病、胰岛素依赖性糖尿病、动脉硬化、帕金森氏病(Perkinson’s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、和白血病等中,被确认其产生亢进,已知IL-1β诱导胶原酶、COX和PLA2等被认为与炎症相关的酶的合成,而且,如果将其注射于动物的关节内,则会引起与类风湿性关节炎非常相似的关节破坏。因此,作为炎症性疾病的治疗药物,对IL-1β抑制剂进行了研究和开发,已知有IL-1受体拮抗剂(非专利文献2)等生物体成分由来的物质、T-614(非专利文献3)、S-2474(非专利文献4)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(专利文献1)、FR133605(非专利文献5)等低分子化合物。
类风湿性关节炎的病理情况在年龄、病期、并发症、副作用、QOL等方面,每个患者差异很大。而且,不仅不存在绝对的治疗药物,甚至存在有能够控制症状的治疗药物突然失去效果的“逃逸现象(escapephenomenon)”。在这样的背景下,在进行药物疗法时,经常采用更换药物和并用药物的方法,关于药物使用方法的临床研究也很盛行。
关于叶酸代谢拮抗剂和IL-1β抑制剂并用的效果,已经有关于甲氨蝶呤和IL-1抑制剂并用的报告(专利文献2、3;非专利文献6)。
但是,这里所提到的IL-1抑制剂是人重组体IL-1受体拮抗剂,是一种生物制剂,所以其剂型仅限于注射剂,对患者来说是很不方便的。此外,认为制剂给药后也会发生拒绝反应。因此,就需求能够经口给药、副作用少的类风湿性关节炎的预防、治疗方法。
此外,迄今为止,尚不清楚关于上述表现出IL-1β抑制作用的低分子化合物与叶酸代谢拮抗剂的并用效果。
专利文献1:WO99/25697
专利文献2:日本专利特表2002-509529
专利文献3:US2004/0044001
非专利文献1:American College of Rheumatology Subcommittee onRheumatoid Arthritis Guidelines,Arthritis & Rheumatism 46,pp 328-346,2002
非专利文献2:Arthritis & Rheumatism 42,pp 498-506,1999
非专利文献3:J.Pharmacobio-Dyn.11,pp 649-655,1992
非专利文献4:YAKUGAKU ZASSHI 123,pp 323-330,2003
非专利文献5:J.Rheumatol.23,pp 1778-1783,1996
非专利文献6:J.Rheumatol.26,pp 1225-1229,1999
发明内容
本发明者鉴于上述情况进行了深入研究,结果发现,通过并用作为IL-1β抑制剂的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和作为叶酸代谢拮抗剂的甲氨蝶呤,能够得到优良的关节炎抑制效果,从而完成本发明。
即,本发明提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物,其特征在于,其含有2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤。
此外,本发明提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法,其特征在于,给药2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤。
此外,本发明提供2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤在制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中的使用。
本发明的药剂能够经口给药,副作用等少,表现出优良的关节炎抑制作用,对类风湿性关节炎的预防和/或治疗是有用的。
附图说明
图1是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A)30mg/kg给药组、甲氨蝶呤(药剂B)0.05mg/kg给药组、以及药剂A和药剂B并用给药组中,大鼠胶原诱发关节炎模型在首次致敏30天后双后肢浮肿容积的图。另外,提示有逃逸现象的个体的各例值以黑色圆点表示。
具体实施方式
在本发明中使用的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮能够以例如国际公开号第WO99/25697中所述的方法或者类似的方法制造。即,使用聚磷酸等缩合剂,使对氯苯乙酸与茴香硫醚(thioanisole)发生反应,得到2-(4-氯苯基)-4’-(甲硫基)苯乙酮。使2-(4-氯苯基)-4’-(甲硫基)苯乙酮和叔丁醇钾等碱在四氢呋喃中发生反应,然后添加溴乙酸乙酯,得到2-(4-氯苯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代丁酸乙酯。使2-(4-氯苯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代丁酸乙酯与肼水合物在乙醇中发生反应,得到5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。使用碳酸钾等碱,使如此得到的5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4,5-二氢-2H-哒嗪-3-酮与溴化苄在N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中反应,就能够制造出2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮。
此外,在本发明中使用的叶酸代谢拮抗剂优选为甲氨蝶呤。甲氨蝶呤能够使用市售品,例如SIGMA公司生产的甲氨蝶呤。
如果并用2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤,则相比于分别单独使用上述药物的情况,对类风湿性关节炎具有非常显著的治疗作用。
2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤的配合量,以质量比计优选在1000∶1~1∶1的范围内。
2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤可以同时或者以一定间隔经口给药各自的制剂,也可以作为配合剂经口给药。
本发明的药剂的给药方式没有特殊限制,能够根据治疗的目的而适宜地选择,例如,能够举出以锭剂、胶囊剂、颗粒剂、薄膜衣剂、散剂、糖浆剂等经口给药,或者以注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等非经口给药,特别优选经口给药。
适合这些给药方式的医药制剂,能够使用药学容许的载体,例如,淀粉类、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸等赋形剂和增量剂;琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的复合硅酸盐等崩解剂;羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯树胶等粘合剂;滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、或者其混合物等润滑剂;乳糖、玉米淀粉等稀释剂;柠檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸等有机酸、盐酸等无机酸、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱、三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺等胺类等的缓冲剂;对羟基安息香酸酯类、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)等防腐剂;硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂、苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、西吡氯铵(cetylpyridiniumchloride)等阳离子性表面活性剂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯等非离子性表面活性剂等乳化剂;亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、EDTA等稳定剂,此外,根据需要,也能够进一步适宜地组合使用矫臭剂、分散剂、保存剂、香料等。
本发明的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤可以一天给药一次或者分成两次以上给药。
实施例
以下,例举实施例对本发明作更加具体的说明,但是本发明不限于这些实施例。
实施例1
2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(使用以上述方法合成的)和甲氨蝶呤的并用给药以及分别单独给药时,抑制双后肢浮肿的作用采用以下方法(大鼠胶原诱发关节炎模型)测定(FDA,CBER,CDER,CDRH:Guidance for industry-Clinical development programs for drugs,devices,and biological productsfor the treatment of rheumatoid arthritis(RA)-.(1999))。并且,试验动物使用雌性Lewis大鼠(LEW/Crj)(Charles River Laboratories Japan,Inc.)。
使用小动物用的足容积测定装置(TK-101CMP,Unicom)测定8周龄LEW/Crj大鼠的双后肢的踝前端部分的容积(以下称为双后肢容积),作为试验开始时的双后肢容积(以下称为Pre值)。以该Pre值作为指标,进行以单参数的区组分配,使得各组达到均衡。
用于对大鼠诱发关节炎的致敏胶原乳剂是使用Handy MicroHomogenizer((株)Microtec Nition),将0.3%的II型胶原液(胶原技术研修会)、佐剂肽(Adjuvant peptide)(肽研究所)、以及弗氏不完全佐剂(Adjuvant Incomplete Freund)(DIFCO)在冰冷的条件下混匀而制备的。将制备好的胶原乳剂以0.1mL/site皮下给药于大鼠背部10处,进行首次致敏。在首次致敏7天后,将相同乳剂0.12mL皮下给药于尾根部,进行加强致敏。
从首次致敏的第2天开始到第29天为止进行给药。在2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮单独给药组,早晨(9:00-11:00)和晚上(15:30-17:30)分两次以30mg/kg经口给药。在甲氨蝶呤单独给药组,白天(11:30-13:30)以0.05mg/kg经口给药一次。而在2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤并用给药组,2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮在早晨(9:00-11:00)和晚上(15:30-17:30)以30mg/kg经口给药,甲氨蝶呤在白天(11:30-13:30)以0.05mg/kg经口给药。
首次致敏的30天之后,再次测定双后肢容积,求出该值与Pre值之差,计算出双后肢浮肿容积。
表1和图1表示2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮单独给药组、甲氨蝶呤单独给药组、以及两种药物并用给药组在首次致敏的30天之后的双后肢浮肿容积。双后肢浮肿容积(mL)以各组7只大鼠的平均值±标准误差表示。此外,降低率以(对照组双后肢浮肿容积平均值-各组双后肢浮肿容积平均值)/(对照组双后肢浮肿容积平均值)×100表示;相对指数以(各组双后肢浮肿容积平均值)/(对照组双后肢浮肿容积平均值)表示。
结果显示,2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮单独给药和甲氨蝶呤单独给药没有表现出很强的抑制浮肿的作用,浮肿容积没有降低至对照组的50%以下。
另一方面,两种药物并用给药能够很强地降低双后肢浮肿容积,其相对指数(0.21)小于各单独给药组的相对指数的积(0.52),确认其并用具有明确的相乘效果。此外,也能够避免逃逸现象。
[表1]
被试验药物 | 双后肢浮肿容积(mL) | 降低率(%) | 相对指数 |
对照组 | 1.57±0.13 | ||
2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮单独给药组(30mg/kg) | 1.04±0.32 | 34 | 0.66 |
甲氨蝶呤单独给药组(0.05mg/kg) | 1.24±0.35 | 21 | 0.79 |
两种药物并用给药组 | 0.33±0.11 | 79 | 0.21 |
双后肢浮肿容积以各组7只大鼠的平均值±标准误差表示。
Claims (9)
1.一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物,其特征在于:
含有2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤。
2.如权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物,其特征在于:类风湿性关节炎伴有关节的炎症。
3.如权利要求1或2所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物,其特征在于:剂型为经口给药制剂。
4.2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤在制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中的使用。
5.如权利要求4所述的使用,其特征在于:
类风湿性关节炎伴有关节的炎症。
6.如权利要求4或5所述的使用,其特征在于:
剂型为经口给药制剂。
7.一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法,其特征在于:
给药2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和甲氨蝶呤。
8.如权利要求7所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法,其特征在于:类风湿性关节炎伴有关节的炎症。
9.如权利要求7或8所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法,其特征在于:给药方法为经口给药。
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