MXPA00008549A - Derivados novedosos de piridazina, y medicamentos que contienen los mismos como ingredientes efectivos - Google Patents

Derivados novedosos de piridazina, y medicamentos que contienen los mismos como ingredientes efectivos

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MXPA00008549A
MXPA00008549A MXPA/A/2000/008549A MXPA00008549A MXPA00008549A MX PA00008549 A MXPA00008549 A MX PA00008549A MX PA00008549 A MXPA00008549 A MX PA00008549A MX PA00008549 A MXPA00008549 A MX PA00008549A
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MX
Mexico
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pyridazin
methoxyphenyl
preparation
chloroform
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MXPA/A/2000/008549A
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English (en)
Inventor
Masao Ohkuchi
Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Tomoyuki Koshi
Takahiro Kitamura
Kyoko Kotaki
Hideo Yoshizaki
Yuriko Habata
Soichi Oda
Takauyuki Matsuda
Original Assignee
Kowa Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de piridazina representados por la fórmula general (1) o sales de los mismos, en los cuales R1 representa alcoxilo inferior, alquitio inferior o halógeno;R2 representa H, alcoxilo inferior, alquiltio inferior o halógeno:R3 representa OH, CN, halógeno, cicloalquilo inferior, alquilo inferior, o alquenilo inferior opcionalmente sustituidos con un grupo aromático opcionalmente sustituido o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido;R4 representa COOH, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente un ureido opcionalmente sustituido o ureido opcionalmente sustituido;y la línea punteada indica un enlace sencillo o un enlace doble entre losátomos de carbono en las posiciones 4 y 5;debido a que tienen un efecto excelente para regular la producción de interleucina-1ß, estos compuestos sonútiles como agentes preventivos/remedios para enfermedades inmunológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas, etc.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE PIRIDAZINA, Y MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN LOS MISMOS COMO INGREDIENTES EFECTIVOS CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a derivados novedosos de piridazina, los cuales exhiben actividad inhibidora excelente sobre la producción de interleucina-1ß, y los cuales son útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas y similares, y también a medicamentos que contienen los mismos como ingredientes efectivos.
TÉCNICA ANTECEDENTE En muchas enfermedades, por ejemplo, reumatismo, artritis, osteoporosis, colitis inflamatoria, síndrome de deficiencia inmune, icorremia, hepatitis, nefritis, enfermedades isquémicas, diabetes mellitus insulinodependiente, esclerosis arterial, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, leucemia, y similares, se observa la estimulación de la producción de interleucina-1ß, una citosina inflamatoria. La interleucina-1ß sirve para inducir la síntesis de una enzima la cual se considera interviene en la inflamación, tales como la colagenasa y PLA2 y, cuando se inyecta intraarticularmente a animales, causa destrucción multiarticular que asemeja en gran medida a la artritis reumatoide. Por otra parte, la interleucina-1 ß es controlada en actividad por el receptor de interleucina-1 , el receptor soluble de interleucina-1 y el antagonista del receptor de interleucina-1. A partir de las investigaciones realizadas que hacen uso de recombinantes de estas sustancias Inhibidoras de bioactividad, anticuerpos anti-interleucina-1 ß y anticuerpos anti-receptor contra varios modelos de enfermedad, se ha encontrado que la interleucina-1 ß desempeña una función importante en el cuerpo, conduciendo a un potencial creciente de sustancias que tienen actividad inhibidora de interleucina-1ß como terapéutica de dichas enfermedades. Por ejemplo, se ha reportado que inmunosupresores y esteroides que se usan para el tratamiento del reumatismo aparte de dichas enfermedades, inhiben la producción de interleucina-1ß. Incluso entre medicamentos actualmente bajo desarrollo, se ha reportado, por ejemplo, que KE298, un derivado de ácido benzoilpropiónico [The Japanese Society of Inflammation (onceava edición), 1990], exhibe actividad inhibidora sobre la producción de interleucina-1 ß, aunque es un inmunorregulador. La actividad inhibidora sobre la producción de interleucina-1ß se observa también en un grupo de compuestos denominados "inhibidores selectivos de COX-2", por ejemplo, nimesulide como un derivado de fenoxisulfonanilida (DE 2333643), T-614 como un derivado de fenoxibenzopirano (US 4954518), y tenidap (derivado de hidroxiindol) como un inhibidor doble (COX-1/5-LO). Para todos estos compuestos, sin embargo, la actividad inhibidora de la producción de interleucína-1ß no es su acción primaria, de modo que su actividad inhibidora sobre la producción de interleucina-1 ß es menor que su acción primaria. En años recientes, se están llevando a cabo investigaciones cada vez más activas para la síntesis de compuestos, en donde la atención se ha centrado en la actividad inhibidora sobre la producción de interleucina-1 ß. Los inhibidores sintetizados en dichas investigaciones se pueden clasificar en un grupo de compuestos que inhiben el proceso de transferencia de una señal inflamatoria hacia el núcleo de una célula, y otro grupo de compuestos que inhiben una enzima ICE que funciona en el procesamiento de un precursor de interleucina-1ß. Ejemplos conocidos de compuestos que se supone tienen la primaria acción, incluyen SB203580 [publicación abierta al público en lenguaje japonés (Kokai) (PCT) No. HEI 7-503017], FR167653 (Eur. J. Pharm., 327, 169-175, 1997), E-5090 (EP 376288), CGP47969A (Gastroenterology, 109, 812-828, 1995), derivados de hidroxiindol (Eur. J. Med. Chem. 31 , 187-198, 1996), y derivados de triarilpirrol (WO 97/05878), mientras que ejemplos conocidos de compuestos que se supone tienen la última acción, incluyen VE-13,045, el cual es un compuesto peptídico (Cytokine, 8(5), 377-386, 1996). Sin embargo, ninguno de estos compuestos puede exhibir actividad inhibidora suficiente contra la producción de ¡nterleucina-1ß. Por otra parte, se sabe que una variedad de derivados de 5,6-defenllpiridazina tienen acción analgésica y antiinflamatoria (EUR. J. MED. CHEM., 14, 53-60, 1979), y también que los derivados de piridazina 3,4,5,6- sustituidos exhiben actividad inhibidora sobre las enzimas convertidoras de interleucina-1ß [publicación de patente japonesa abierta al público (Kokai) No. HEI 7-69894]. Sin embargo, absolutamente nada se ha sabido con respecto a la actividad inhibidora de los derivados de piridazin-3-ona 2,4,6-sustituidos sobre la producción de interleucina-1 ß. Por lo tanto, un objetivo de la presente Invención es proveer un compuesto que exhiba actividad inhibidora excelente sobre la producción de interleucina-1ß, y también un medicamento que lo contenga como ingrediente efectivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Bajo dichas circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo una investigación extensiva. Como resultado, se ha encontrado que los derivados de piridazina representados por la fórmula (1 ) descrita más adelante, exhiben actividad inhibidora excelente sobre la producción de interleucina-1ß, y son útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas, y similares, llevando a la conclusión de la presente invención. A saber, la presente invención provee un derivado de piridazina representado por la fórmula (1 ) siguiente: en donde R1 representa un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior o un átomo de halógeno; R3 representa un grupo alquenilo inferior o alquilo inferior lineal o ramificado, el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo aromático sustituido o no sustituido o un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido; R4 representa un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo tiocarbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo amino sustituido o no sustituido o un grupo ureido sustituido o no sustituido; y la línea punteada indica que el enlace de carbono - carbono entre la posición 4 y la posición 5 es un enlace sencillo o un enlace doble; o una sal de los mismos. Además, la presente invención provee también un medicamento que comprende el derivado de piridazina (1) o la sal del mismo como ingrediente efectivo. Además, la presente invención provee también una composición farmacéutica que comprende el derivado de piridazina (1 ) o la sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención provee también el uso del derivado de piridazina (1 ) o la sal del mismo como medicamento. Además, la presente invención provee también un método para tratar una enfermedad causada por la estimulación de la producción de ¡nterleucina-1ß, el cual comprende administrar el derivado de piridazina (1 ) o la sal del mismo.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN El derivado de piridazina de conformidad con la presente Invención es representado por la fórmula (1 ). En la fórmula, ilustrativos de los grupos alcoxilo inferior representados por R1 y R2, pueden ser aquellos que tengan de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi y propoxi. Ilustrativos de los grupos alquiltio inferior, pueden ser aquellos que tengan de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metiltio, etiltio y propiltio. Ilustrativos de los átomos de halógeno pueden ser flúor, cloro, bromo y yodo. Preferido como R1 es un átomo de flúor, un grupo alcoxilo inferior o un grupo alquiltio inferior, mientras que preferido como R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior.
Ejemplos del grupo alquilo inferior aparte de los representados por R3, pueden incluir grupos alquilo inferior lineal o ramificado que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. Ejemplos del grupo alquenilo inferior pueden incluir grupos alquenilo inferior lineal o ramificado que tengan de 2 a 9 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, y de 1 a 3 dobles enlaces, por ejemplo, etenilo, propeniio y butenilo. Estos grupos alquilo Inferior y grupos alquileno inferior pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo aromático sustituido o no sustituido, o un grupo carbomoilo sustituido o no sustituido. Ejemplos del grupo cicloalquilo inferior pueden incluir aquellos que tengan de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Ejemplos del grupo aromático pueden incluir grupos hidrocarburo aromático y grupos heterocíclicos aromáticos, por ejemplo, fenilo, naftilo y piridilo, siendo particularmente preferidos fenilo y piridilo. Estos grupos aromáticos pueden contener cada uno de 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de dichos sustituyentes pueden incluir halógeno, nitro, amino y grupos carbonilamino sustituidos con un grupo aromático. Ilustrativos del grupo aromático sustituido en el grupo carbonilamino, pueden ser fenilo y piridilo. Ilustrativos de sustituyentes que el grupo carbamoilo puede tener, pueden ser grupos alquilo inferior, grupos alquilo inferior cada uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más grupos hidroxilo o grupos aromáticos, y grupos aromáticos cada uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más grupos alquiltio inferior. Además, ejemplos de los átomos de halógeno, grupos aromáticos, grupos alquilo inferior y grupos alquiltio inferior, pueden ser similares a los ejemplificados anteriormente (incluyendo aquellos ejemplificados como R1 y R2). R3 puede ser preferiblemente un grupo alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior que tenga de 2 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o un grupo ciano o un grupo cicloalquilo inferior; un grupo fenilo o piridilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino o un grupo carbonilamino sustituido con grupo aromático; o un grupo carbamoilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo alquilo inferior, grupo hidroxialquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático, o un grupo alquiltiofenil inferior. Ejemplos del grupo alcoxicarbonilo inferior aparte de aquellos representados por R4, pueden incluir grupos carbonilo cada uno de los cuales tiene un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo. Ejemplos de los sustituyentes en el grupo carbamoilo o tiocarbamoilo sustituido pueden incluir grupos alquilo inferior, los cuales pueden tener uno o más sustituyentes tales como grupos aromáticos, y grupos aromáticos. Ejemplos de los sustituyentes en el grupo amino sustituido pueden incluir grupos alcoxicarbonilo inferior, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustltuyentes tales como grupos aromáticos; grupos acilo; grupos alquilo inferior cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes tales como grupos aromáticos; y grupos alquilsulfonilo inferior. Ilustrativos de los grupos acilo, pueden ser aquellos que tengan de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo y butirilo. Ejemplos de los sustituyentes en el grupo ureido sustituido pueden incluir grupos alquilo inferior. A propósito, ejemplos específicos de los grupos individuales tales como el grupo alquilo inferior, grupo aromático y grupo alcoxilo inferior, representados por R4, pueden ser similares a aquellos ejemplificados anteriormente con respecto a R1 , R2 y R3. R4 puede ser preferiblemente un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo carbamoilo o tiocarbamoilo el cual puede tener uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de un grupo alquilo inferior, un grupo aromático o un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático; un grupo amino el cual puede tener uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con grupo aromático, un grupo acilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático; o un grupo ureido el cual puede tener uno o más grupos alquilo inferior como sustituyentes. Además, la línea punteada en la fórmula (1), a saber, el enlace de carbono-carbono entre la posición 4 y la posición 5, puede ser preferiblemente un doble enlace. Ejemplos preferidos del derivado de piridazina (1 ) pueden incluir aquellos representados por la misma fórmula en donde R1 representa un átomo de flúor, un grupo alcoxilo inferior o un grupo alquiltio inferior; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior; R3 representa un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior lineal o ramificado que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo fenilo o piridilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino o un grupo carbonilamino sustituido con grupo aromático; o un grupo carbamoilo el cual puede tener uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo alquiltiofenilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático; y R4 representa un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo carbamoilo o tiocarbamoilo el cual puede tener uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de un grupo alquilo inferior, un grupo aromático o un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático; un grupo amino el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con grupo aromático, un grupo acilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático; o un grupo ureido el cual puede tener uno o más grupos alquilo inferior como sustituyentes. Ejemplos específicos preferidos pueden incluir 2-isobutil-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona, 2-(ciclopropilmetil)-6-(4-metox¡fenil)-4-met¡lcarbamo¡l-2H-pir¡dazin-3-ona, 2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluoro-4-metoxifeniI)-4-metilcarbamoil-2H-piridaz¡n-3-ona, 2-(ciclopropilmetil)-4-etilcarbamoil-6-(4-metoxifen¡l)-2H-pir¡dazin-3-ona, 2-(4-clorocinamil)-4-etox¡carbonilamino-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona ó 2-(4-clorocinamil)-4-formilamino-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona. No se Impone limitación particular sobre la sal de piridazina (1), dicha sal perteneciendo también a la presente invención, en tanto sea una sal farmacológicamente aceptable. Ilustrativas pueden ser las sales acidas de adición de ácidos minerales, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; y sales acidas de adición de ácidos orgánicos tales como benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato y citrato. Además, los compuestos de conformidad con la presente invención pueden existir en forma de solvatos representados por hidratos, y también en forma de tautómeros de ceto-enol. Dichos solvatos e isómeros deben ser abarcados también por la presente invención. Los derivados de piridazina (1 ) de conformidad con la presente Invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante los siguientes procedimientos. en donde R5 representa un grupo alquilo inferior, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido o un grupo aromático, R8 representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, R9 representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, R10 representa un grupo acilo, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y R1, R2 y R3 tienen los mismos significados definidos anteriormente. Se hará específicamente una descripción acerca de los procedimientos de preparación respectivos de los compuestos (1a), (1 b), (1c), (1d), (1e), (1f), (1g), (1 h) y (1 i) entre los derivados de piridazina (1 ). (1) Preparación de compuestos (1a) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo alcoxicarbonilo inferior y un doble enlace se forma entre la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1a) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (3), el cual se ha obtenido esterificando un compuesto (2) mediante un método conocido per se en la técnica, con un compuesto (5), el cual es representado por R3-Y, en donde R3 tiene el mismo significado definido anteriormente, y Y representa un átomo de halógeno o un grupo OH ya convertido en un grupo éster reactivo, en presencia de una base en un solvente. El compuesto (2) utilizado en la presente se puede preparar, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente japonesa abierta al público (Kokai) No. HEI 7-69891. Como el grupo éster reactivo del grupo hidroxilo, se prefiere un grupo tosiloxi, un grupo mesiloxi, un grupo bencensulfoniloxi, o similares. Un compuesto que contenga dicho grupo se puede obtener haciendo reaccionar cloruro de para-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, anhídrido metansulfónico, cloruro de bencensulfonilo, o similares, con un derivado de hidroxilo en presencia de una base tal como piridina, trietilamina o colidina. La reacción se lleva a término de -15 a 50°C en 1 a 50 horas, de preferencia de -5 a 30°C en 1 a 10 horas. Como solvente se puede usar piridina, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o similares. Ejemplos de la base para su uso en la reacción entre el compuesto (3) y el compuesto (5), pueden incluir bases inorgánicas tales como carbonato de potasio y carbonato de sodio, y bases orgánicas tales como piridina, trietilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU). Ejemplos útiles del solvente pueden incluir N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metil etil cetona, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno y benceno. La reacción se lleva a término de 20 a 150°C en 1 a 20 horas, de preferencia de 50 a 130°C en 2 a 10 horas. Entre los compuestos (1a), uno que contenga un grupo aminofenilalquilo como R3 se puede obtener reduciendo el grupo nitro de un compuesto (1a), en donde R3 es un grupo nitrofenilalquilo. Además, la N-acilación del grupo aminofenilalquilo hace posible obtener un compuesto en donde R3 es un grupo N-acilaminofenilalquilo. (2) Preparación de compuestos (1 b) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, y un doble enlace se forma en la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1b) se puede obtener haciendo reaccionar en un solvente el compuesto (3) con una amina, la cual es representada por R6R7NH , en donde R6 y R7 tienen los mismos significados definidos anteriormente, para dar el compuesto (4), y haciéndolo reaccionar como materia prima en forma similar como en la reacción entre el compuesto (3) y el compuesto (5). En la reacción entre el compuesto (3) y la amina, se prefiere usar la amina en una cantidad de 1 a 30 equivalentes, especialmente de 2 a equivalentes respecto al compuesto (3). Ejemplos útiles del solvente pueden incluir metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a término de -10 a 200°C en 0.5 a 24 horas, de preferencia de 20 a 150°C en 0.5 a 3 horas. Por otra parte, la reacción entre el compuesto (4) y el compuesto (5) se lleva a término de 20 a 150°C en 1 a 20 horas, de preferencia de 50 a 130°C en 2 a 10 horas. Entre los compuestos (1 b), uno que contiene un grupo arilalqullcarbamoilalquilo o un grupo hidroxialqullcarbamoilalquilo como R3 se puede obtener haciendo reaccionar una arilalquilamina o una hidroxialquilamina con un compuesto (1b), en donde R3 es un grupo alcoxicarbonilalquilo. Cada uno de los compuestos (1 b) se puede obtener también haciendo reaccionar el compuesto (1a) como materia prima en forma similar como en la reacción llevada a cabo después de convertir el compuesto (3) en el compuesto (4). (3) Preparación de compuestos (1i) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, y un enlace sencillo se forma entre la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1i) se puede obtener sometiendo el compuesto (1 b) a reducción catalítica en una forma conocida per se en la técnica. La reacción se puede llevar a cabo efectuando hidrogenación a temperatura ambiente o bajo calentamiento en presencia de paladio sobre carbón, níquel de Raney o similares, como catalizador en un solvente tal como metanol, etanol o acetato de etilo. (4) Preparación de compuestos (1c) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo carboxilo, y un doble enlace se forma entre la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1c) se puede obtener hidrolizando el compuesto (1a) bajo condiciones acidas o básicas en un solvente mediante un método conocido per se en la técnica. Ejemplos de un ácido pueden incluir ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético, mientras que ejemplos de una base pueden incluir hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario. Ejemplos útiles del solvente pueden incluir solventes mixtos de agua con metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, y similares. La reacción se lleva a término de 0 a 150°C en 10 minutos a 5 horas, de preferencia de 20 a 100°C en 3 minutos a 2 horas. (5) Preparación de compuestos (1d) de la fórmula (1), en donde R4 es un grupo alcoxicarbonilamino sustituido o no sustituido, y un doble enlace se forma entre la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1d) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (1c) con un alcohol, el cual es representado por R8OH, en donde R8 tiene el mismo significado definido anteriormente, y difenilfosforil azida (DPPA) en presencia de una base en una forma sin solvente o en un solvente. Ejemplos del solvente pueden incluir benceno y tolueno. Ejemplos útiles de la base pueden incluir trietilamina. La reacción se lleva a término de 50 a 150°C en 0.5 a 24 horas, de preferencia de 80 a 120°C en 1 a 8 horas. (6) Preparación de compuestos (1e) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo amino sustituido por un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido y un grupo alcoxicarbonilo inferior, y un doble enlace se forma entre la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1e) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (1d) con un compuesto, el cual es representado por R9-Y, en donde R9 y Y tienen los mismos significados definidos anteriormente, en presencia de una base en un solvente. La reacción se puede llevar a cabo en forma similar como la reacción descrita anteriormente entre el compuesto (3) y el compuesto (5). (7) Preparación de compuestos (1f) de la fórmula (1), en donde R4 es un grupo amino sustituido por un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, y un doble enlace se forma entre la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1f) se puede obtener hidrolizando un compuesto (1e) bajo condiciones acidas o básicas en un solvente mediante un método conocido per se en la técnica. Ejemplos de un ácido pueden incluir ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, mientras que ejemplos de una base pueden incluir hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario. Ejemplos útiles del solvente pueden incluir solventes mixtos de agua con metanol, etanol, ¡sopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, y similares. La reacción se lleva a término de 0 a 180°C en 10 minutos a 24 horas, de preferencia de 20 a 120°C en 0.5 a 8 horas. (8) Preparación de compuestos (1g) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo amino, y un doble enlace se forma entre la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1g) se puede obtener hldrolizando el compuesto (1d) bajo condiciones acidas o básicas en un solvente mediante un método conocido per se en la técnica. Ejemplos de un ácido pueden incluir ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, mientras que ejemplos de una base pueden incluir hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario. Ejemplos útiles del solvente pueden incluir solventes mixtos de agua con metanol, etanol, ¡sopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformam¡da, y similares. La reacción se lleva a término de 0 a 180°C en 10 minutos a 24 horas, de preferencia de 2 a 120°C en 0.5 a 8 horas. (9) Preparación de compuestos (1 h) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo acilamino, un grupo alquilsulfonilamino inferior o un grupo ureido sustituido o no sustituido, y un doble enlace se forma entre la posición 4 y la posición 5: (i) Cada compuesto (1h), en donde R4 es un grupo acilamino, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto (1g) con un compuesto, el cual es representado por R11COX o (R11CO)2O, en donde R11 representa un grupo alquilo inferior, un grupo arilo o un grupo aralquilo inferior, y X representa un átomo de halógeno, en presencia de una base en un solvente. Ejemplos del solvente pueden incluir piridina, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, cloroformo, tolueno y benceno. También es posible usar un solvente mixto de agua y acetato de etilo, cloroformo, tolueno, benceno, o similares. Ejemplos útiles de la base pueden incluir bases orgánicas tales como piridina, trietilamlna y DBU, y bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. La reacción se lleva a término de -15 a 100°C en 1 a 50 horas, de preferencia de -5 a 50°C en 2 a 25 horas. (ii) Cada compuesto (1h), en donde R4 es un grupo alquilsulfonilamino inferior, se puede obtener haciendo reaccionar, en un solvente y en presencia de una base, el compuesto (1g) con 2 equivalentes o más de un compuesto, el cual es representado por R11S02X o (R11S?2)2?, en donde R11 y X tienen los mismos significados definidos anteriormente, en forma similar como en el procedimiento (i), para dar un derivado de dialqullsulfonilamino inferior, hidrolizándolo posteriormente bajo condiciones básicas en un solvente. Ejemplos del solvente para su uso en la hidrólisis pueden incluir solventes mixtos de agua y metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, y similares. Ejemplos útiles de la base pueden incluir bases orgánicas tales como piridina, y bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. La reacción se lleva a término de —15 a 100°C en 10 minutos a 10 horas, de preferencia de 0 a 80°C en 0.5 a 5 horas. (iii) Cada compuesto (1 h), en donde R4 es un grupo ureido sustituido o no sustituido, se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (1g) con un compuesto, el cual es representado por R11NCO, en donde R11 tiene el mismo significado definido anteriormente, en un solvente. Ejemplos útiles del solvente pueden incluir tolueno y benceno. La reacción se lleva a término de 20 a 150°C en 0.5 a 30 horas, de preferencia de 50 a 120°C en 1 a 8 horas. (10) Compuestos (1b) o compuestos (1 i) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo tiocarbamoilo sustituido o no sustituido, se pueden obtener convirtiendo X del compuesto (1b) o el compuesto (1 i), en donde X es un átomo de oxígeno, en un átomo de azufre. Por ejemplo, X en el compuesto (1 b), en donde X es un átomo de oxígeno, se puede convertir en un átomo de azufre haciendo reaccionar el compuesto (1b) con reactivo de Lawesson [2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-d¡fosfoetano] en un solvente. Se prefiere usar reactivo de Lawesson en 0.5 a 3 equivalentes, notablemente de 1 a 1.5 equivalentes respecto al compuesto (1 b). La reacción se lleva a término de 30 a 150°C en 1 a 20 horas, de preferencia de 50 a 100°C en 5 a 15 horas. Ejemplos útiles del solvente pueden incluir tolueno y xileno. (11) Preparación de compuestos (1¡) de la fórmula (1 ), en donde R4 es un grupo tiocarbamoilo o grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, y un enlace sencillo se forma entre la posición 4 y la posición 5: Cada compuesto (1 i) se puede preparar hidrogenando el compuesto (1b), en donde R4 es un grupo tiocarbamoilo o grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, en un solvente en presencia de paladio sobre carbón, o similares, como catalizador. Ejemplos útiles del solvente pueden incluir metanol, etanol, ¡sopropanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo y N,N-dimetiformamida. La reacción se lleva a término de 15 a 200°C en 1 a 50 horas, de preferencia de 50 a 120°C en 2 a 20 horas. Los intermediarios y compuestos objetivo obtenidos en las reacciones individuales descritas anteriormente, se pueden separar y purificar mediante métodos de purificación utilizados comúnmente en química de síntesis orgánica, por ejemplo, sometiéndolos a filtración, extracción, lavado, desecación, concentración, recristalización, varios tratamientos cromatográficos, y similares. Los intermediarios se pueden proveer para las siguientes reacciones, sin purificarlos específicamente. Además, también se pueden obtener como solvatos de solventes tales como solventes de reacción o solventes de recristalización, especialmente como hidratos. Los derivados de piridazina (1) y sus sales de conformidad con la presente invención, los cuales están disponibles como se describió anteriormente, exhiben actividad inhibidora excelente sobre la producción de interleuclna-1ß, y son útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades causadas por la estimulación de la producción de interleucina-1ß, por ejemplo, en enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas, osteoporosis, icorremia y similares, especialmente como medicamentos tales como preventivos y terapéuticos en reumatismo, síndrome de deficiencia inmune, artritis, colitis inflamatoria, enfermedades cardiacas isquémicas, encefalopatía isquémica, nefritis isquémica, hepatitis isquémica, diabetes mellitus insulinodependiente, esclerosis arterial, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, leucemia, y similares, o como inhibidores de la producción de interleucina-1 ß. Los medicamentos de conformidad con la presente invención contienen los derivados de piridazina (1 ) o sus sales como ingredientes efectivos. Sus vías de administración pueden incluir, por ejemplo, administración oral mediante tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes, o similares, y administración parenteral mediante inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, supositorios, inhalantes, preparaciones transdérmicas, gotas oculares, gotas nasales, o similares. Con base en la formulación de las composiciones farmacéuticas de estas diversas formas de dosificación unitaria, los ingredientes efectivos se pueden usar individualmente o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, excipientes, aglutinantes, extensores, desintegradores, agentes tensioactivos, lubricantes, dispersantes, reguladores de pH, conservadores, correctores, perfumes, agentes de recubrimiento, vehículos, diluyentes, o similares, según se desee. La dosificación de cada medicamento de conformidad con la presente invención varía, dependiendo de la edad, peso corporal, condiciones, forma de administración, frecuencia de administración, y similares. Sin embargo, en general, se prefiere administrar oralmente o parenteralmente a un adulto el ingrediente efectivo en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 1 ,000 mg, de preferencia de 0.1 a 100 mg por día una vez o en varias porciones.
EJEMPLOS A continuación se describirá la presente invención con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presente invención no está limitada a los mismos.
EJEMPLO 1 Preparación de 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-met¡l-2H-piridaz¡n-3- ona Se añadieron carbonato de potasio (346 mg, 2.50 mmoles) y yoduro de metilo (284 mg, 2.00 mmoles) a una solución de 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-p¡ridazin-3-ona (260 mg, 1.00 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), seguido de agitación a 60°C durante 2 horas. La materia inorgánica se filtró, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se separó y purificó entonces mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [gel de sílice: 20 g, acetato de etilo/hexano (2/1 )]. La cristalización se llevó a cabo a partir de cloroformo-hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (233 mg, 85.0%) como agujas de color amarillo. Punto de fusión: 109.2-109.5°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.23 (1 H, s). IR (KBr) cm1: 1743, 1713, 1660, 1607, 1518, 1278, 1250, 1141, 1120, 1101,839. Masa (m/z): 274 (M+).
EJEMPLO 2 Preparación de 2-et¡l-4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-píridazin-3- ona Usando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y yoduro de etilo como materiales de partida, se repitieron del mismo modo los procedimientos del ejemplo 1 , mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 79.4%. Agujas de color amarillo pálido (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 76.5-77.6°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.46 (3H, t, J=7.2Hz), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.2Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22 (1 H, s). IR(KBr)crrf1: 1749, 1721, 1712, 1661, 1599, 1519, 1272. Masa (m/z): 288 (M+).
EJEMPLO 3 Preparación de 2-c¡anometil-4-metoxicarbon¡l-6-(4-metox¡fenil)-2H- piridazin-2-ona Usando 4-metox¡carbonil-6-(4-metox¡fenil)-2H-p¡ridaz¡n-3-ona y bromoacetonitrilo como materiales de partida, se repitieron del mismo modo los procedimientos del ejemplol , mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 77.4%. Prismas de color amarillo (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 128.0-129.8°C (desc). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 7.78 (2H, d, J=9.0Hz), 8.31 (1 H, s). IR (KBr) crt?1: 1721 , 1669, 1608, 1520, 1313, 1276, 1251. Masa (m/z): 299 (M+).
EJEMPLO 4 Preparación de 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-n-propil-2H-piridazin- 3-ona Usando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromopropano como materiales de partida, se repitieron del mismo modo los procedimientos del ejemplo 1 , mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 78.3%. Agujas de color amarillo pálido (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 104.8-105.8°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.84-1.99 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.26 (2H, t, J=7.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.75 (2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (1H, s). IR (KBr)*cm"1: 1718, 1668, 1609, 1519, 1316, 1277, 1253, 1187, 1021,838,797.
Masa (m/z): 302 (M+).
EJEMPLO 5 Preparación de 2-(2-cianoetil)-4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y 3-cloropropionitrilo como materiales de partida, se repitieron del mismo modo los procedimientos del ejemplo 1 , mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 78.9%. Prismas de color amarillo (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 140.6-143.1°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.99 (2H, t, J=6.7Hz), 3.87 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.56 (2H, t, J=6.7Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0Hz), 7.77 (2H, d, J=9.0Hz), 8.28 (1 H, s). IR (KBr) cnT1: 2246, 1717, 1664, 1520, 1275, 1250. Masa (m/z): 313 (M+).
EJEMPLO 6 Preparación de 2-(2-cloroetip-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y 1-bromo-2-cloroetano como materiales de partida, se repitieron del mismo modo los procedimientos del ejemplo 1 , mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 88.8%. Agujas de color amarillo (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 97.2-97.7°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.43 (3H, t, J=7.3Hz), 3.87 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.4Hz), 4.45 (2H, q, J=7.3Hz), 4.61 (2H, t, J=6.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.75 (2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (1 H, s). IR (KBr) crt?1: 1707, 1673, 1605, 1523, 1389, 1321, 1275, 1261, 1184,1130,1034,842. Masa (m/z): 338 (M+), 336 (M+).
EJEMPLO 7 Preparación de 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-vinil-2H-piridazin-3-ona v 4-etoxicarbonil-2-(2-hidroxietil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Se añadió carbonato de potasio (115 mg, 0.83 mmoles) a una solución de 2-(2-cloroetil)-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (140 mg, 0.15 mmoles) en N,N-d¡metilformamida (1 ml), seguido de agitación a 80°C durante 2 horas. La materia orgánica se filtró, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se sometió entonces a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (gel de sílice: 5 g). A partir de fracciones eluidas de acetato de etilo/hexano (1/2), se obtuvo el compuesto del título [4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-v¡nil-2H-piridazin-3-ona; 34 mg, 27.2%) como un aceite de color amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.42 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.44 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.10 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.95 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.87 (1 H, dd, J= 8.5, 15.6 Hz), 8.18 (1 H, s). Posteriormente, a partir de fracciones eluidas de cloroformo/metanol (20/1 ), se obtuvo el compuesto del título [4-etoxicarbonil-2-(2-hidroxietil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (93 mg, 70.4%) como cristales de color amarillo. Agujas de color amarillo (cloroformo/hexano). Punto de fusión: 104.6-105.4°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.75 (1 H, br), 3.86 (3H, s), 4.11 (2H, t, J= 5.1 Hz), 4.44 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.50 (2H, t, J= 5.1 Hz), 6.99 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.19 (1 H, s). IR (KBr) crrf1: 3426, 1717, 1706, 1655, 1596, 1520, 1389, 1316, 1266, 1027, 831 , 795. Masa (m/z): 318 (M+).
EJEMPLO 8 Preparación de 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-cinamil-4-etoxicarbonil-2H- piridazin-3-ona Usando 6-(3-cloro-4-fluorofenll)-4-etoxicarbonil-2H-p¡ridaz¡n-3-ona y bromuro de cinamilo como materiales de partida, se repitieron del mismo modo los procedimientos del ejemplo 1 , mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido con un rendimiento de 59.3%. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.43 (3H, t, J= 7.3 Hz), 4.45 (2H, q, J= 7.3 Hz), 5.04 (2H, dd, J= 1.0, 6.6 Hz), 6.44 (1 H, td, J= 6.6, 15.8 Hz), 6.77 (1 H, d, J= 15.8 Hz), 7.21-7.41 (7H, m), 7.90 (1 H, dd, J= 2.3, 6.9 Hz), 8.17 (1 H, s). IR (película) cm"1: 1749, 1668, 1605, 1504, 1264, 1148, 1021 , 968, 924, 753, 693.
EJEMPLO 9 Preparación de 4-etoxicarbonil-2-isopropil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin- 3-ona Usando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y 2-bromopropano como materiales de partida, se repitieron del mismo modo los procedimientos del ejemplo 1 , mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 86.7%.
Agujas de color amarillo pálido (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 140.6-141.1°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.42 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.44 (6H, d, J=6.6 Hz), 3.87 (3H, s), 4.44 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.39-5.54 (1 H, m), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.77 (2H, d, J= 9.0 Hz), 8.14 (1 H, s). IR (KBr) cm-1: 1713, 1664, 1601, 1518, 1390, 1323, 1271, 1177, 1132,1030,829. Masa (m/z): 316 (M+).
EJEMPLO 10 Preparación de 4-etoxicarbonil-2-isobutil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3- ona Se añadieron carbonato de potasio (605 mg, 4.38 mmoles) y 1-bromo-2-metilpropano (360 mg, 2.63 mmoles) a una solución de 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (600 mg, 2.19 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6 ml), seguido de agitación a 80°C durante 30 minutos. Después de que la materia inorgánica se filtró, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se separó y se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice [gel de sílice: 15 g, hexano/acetato de etilo (1/1)], mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (705 mg, 97.5%). Agujas de color amarillo pálido (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 83.0-83.3°C. 1H-RMN (CDCI3) d:_0.99 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.42 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.29-2.45 (1 H, m), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, d, J= 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.99 (2H, d, J= 8.9 Hz), 7.75 (2H, d, J= 8.9 Hz), 8.17 (1 H, s). IR (KBr) cm-1: 1717, 1709, 1665, 1599, 1518, 1388, 1333, 1271 , 1177, 1159, 1113, 1019, 829. Masa (m/z): 330 (M+).
EJEMPLO 11 Preparación de 6-(3,4-dimetox¡fenil)-2-isobutil-4-metoxicarbonil-2H- piridazin-3-ona Usando 6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona y 1-bromo-2-metilpropano como materiales de partida, se repitieron del mismo modo los procedimientos del ejemplo 1 , mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 86.6%. Agujas de color amarillo (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 104.2-105.5°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.00 (6H, d, J= 6.8 Hz), 2.29-2.45 (1 H, m), 3.94 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.13 (2H, d, J=7.3Hz), 6.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.33 (1 H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.38 (1 H, d, J=2.2Hz), 8.23 (1 H, s). IR (KBr) crn-1: 1710, 1665, 1522, 1429, 1423, 1297, 1248, 1228, 1177, 1112, 102. Masa (m/z): 346 (M+).
EJEMPLO 12 Preparación de 6-(3-fluoro- -metoxifenil)-2-isobutil-4-metoxicarbonil-2H- piridazin-3-ona Usando 6-(3-fluoro-4-metox¡fenil)-4-metoxi-carbonil-2H-pir¡dazin- 3-ona y 1-bromo-2-metilpropano como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 69.9%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 119.3-121.3°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.99 (6H, d, J=6.6Hz), 2.37-2.44 (1 H, m), 3.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.11 (2H, d, J=7.3Hz), 6.99-7.07 (1 H, m), 7.47-7.53 (1 H, m), 7.57-7.64 (1 H, m), 8.23 (1 H, s). IR (KBr) crrf1: 1746, 2660, 1522, 1434, 1290, 1195, 1178, 1136, 1099,1013.
EJEMPLO 13 Preparación de 6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-isobutil-4-metoxicarbonil-2H- piridazin-3-ona Usando 6-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona y 1-bromo-2-metilpropano como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 79.5%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 108.2-109.4°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.99 (6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.45 (1 H, m), 3.97 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.12 (2H, d, J=7.3Hz), 7.01 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.67 (1 H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.2Hz), 8.19 (1 H, s). IR (KBr) crrr1: 1713, 1663, 1603, 1510, 1293. Masa (m/Z): 352 (M+), 350 (M+).
EJEMPLO 14 Preparación de 2-¡sobutil-4-metoxicarbonil-6-[4-(metiltio)fen¡n-2H- piridazin-3-ona Usando 4-metoxicarbonil-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-pir¡dazin-3-ona y 1-bromo-2-metilpropano como materiales de partida, se repitieron del igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 77.3%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 904-91.4°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.99 (6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.42 (1 H, m), 2.53 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.12 (2H, d, J=7.3Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 8.23 (1 H, s). IR (KBr) cm-1: 1714, 1672, 1601 , 1502, 1268, 1251.
Masa (m/z): 332 (M+).
EJEMPLO 15 Preparación de 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y 1-bromo-3-metil-2-buteno como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 87.6%. Aceite. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.752 (3H, s), 1.86 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.87 (2H, d, J=7.1 Hz), 5.43-5.52 (1 H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.75 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 1745, 1713, 1668, 1609, 1309, 1260, 1181 , 1134, 1022, 835. Masa (m/z): 342 (M+).
EJEMPLO 16 Preparación de 2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y (clorometil)ciclopropano como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 89.6%. Agujas amarillas claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 80.1-80.9°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.46-0.59 (4H, m), 1.40-1.51 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.14 (2H, d, J=7.3Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0Hz), 7.75 (2H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.51 (2H, m), 8.18 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 1715, 1706, 1664, 1598, 1389, 1273, 1128, 1114, 1020,828. Masa (m/z): 328 (M+).
EJEMPLO 17 Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metoxicarbonil- 2H-pir¡dazin-3-ona Usando 6-(3,4-dimetox¡fenil)-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona y (clorometil)ciclopropano como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 78.7%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 136.5-137.3°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.46-0.62 (4H, m), 1.39-1.52 (1 H, m), 3.94 (3H, s), 3.97 (3Hh, s), 3.99 (3H, s), 4.16(2H, d, J=7.3Hz), 6.94 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.33 (1 H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 7.39 (1 H, d, J=2.2Hz), 8.23 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 1709, 1664, 1525, 1431 , 1300, 1248, 1229, 1176, 1120, 1026, 1020. Masa (m/z): 344 (M+).
EJEMPLO 18 Preparación de 2-c¡clopropilmet¡l-6-(3-fluoro-4-metoxifeniD-4- metox¡carbonil-2H-piridazin-3-ona Usando 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona y (clorometil)cicloporpano como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 54.7%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 113.6-116.6°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.44-0.62 (4H, m), 1.37-1.52 (1 H, m), 3.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.14 (2H, d, J=7.3Hz), 7.00-7.07 (1 H, m), 7.48-7.53 (1 H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 8.21 (1H, s). IR (KBr) crn"1: 1721, 1660, 1521, 1437, 1295, 1275, 1258, 1106, 1023.
EJEMPLO 19 Preparación de 6-(cloro-2-metoxifenil)-2-cicloprop¡lmetil-4- metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona Usando 6-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-metoxi-carbon¡l-2H-piridazin-3-ona y (clorometil)ciclopropano como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 72.7%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 101.4-103.8°C. 1H RMN (CDCI3) d: 0.45-0.62 (4H, m), 1.48-1.52 (1 H, m), 3.97 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1 H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 1718, 1660, 1602, 1509, 1293. Masa (m/z): 350 (M+), 348 (M+).
EJEMPLO 20 Preparación de 2-cloropropilmetil-4-metoxicarbonil-6-r4-(metiltio)fen¡ll- 2H-piridazin-3-ona Usando 4-metoxicarbon¡l-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-p¡ridazin-3-ona y (clorometil)ciclopropano como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 61.5%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 100.2-101.8°C. 1H RMN (CDCI3) d: 0.41-0.61 (4H, m), 1.38-1.51 (1 H, m), 2.53 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (1 H, s). IR (KBr) crrr1: 1713, 1668, 1328, 1267, 1249. Masa (m/z): 330 (M+).
EJEMPLO 21 Preparación de 2-ciclopentilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona y metansulfonato de ciclopentilmetilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 88.5%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 63.6-64-4°C. 1H RMN (CDCI3) d: 1.26-1.46 (5H, m), 1.49-1.81 (6H, m), 2.50-2.66 (1 H, m), 3.87 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.17 (1 H, s). IR (KBr) crt?1: 1708, 1667, 1601, 1518, 1388, 1272, 1178, 1130, 1114, 1027,827,794. Masa (m/z): 356 (M+).
EJEMPLO 22 Preparación de 2-bencil-4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridin-3- ona Usando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-pir¡daz¡n-3-ona y bromuro de bencilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 96.9%. Cristales amarillo claro. 1H RMN (CDCI3) d: 3.86 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1 H, s). Masa (m/z): 350 (M+).
EJEMPLO 23 Preparación de 2-benc¡l-4-etoxicarbonl-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3- ona Usando 4-etox¡carbon¡l-6-(4-metox¡fenil)-2H-pir¡dazin-3-ona y bromuro de bencilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 75.3%. Cristales amarillo claro.
EJEMPLO 24 Preparación de 2-(2,4-diclorobencil)-4-etoxicarbonl-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-(metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y cloruro de 2,4-diclorobencilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 88.3%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 135.7-136.3°C. 1H RMN (CDCI3) d: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.22(1 H,s). IR (KBr) cm"1: 1748, 1719, 1664, 1608, 1518, 1311, 1254, 1242, 1163, 1136, 1026,836. Masa (m/z): 436 (M+), 434 (M+), 432 (M+).
EJEMPLO 25 Preparación de 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-(4-nitrobenciD-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-(metoxifenil)-2-(4-n¡trobenc¡l)-2H-piridazin-3-ona y cloruro de 4-nitrobencilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 92.6%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 215.4-216.6°C. 1H RMN (CDCI3) d:3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1 H, s). IR(KBr)cm"1: 1720, 1663, 1601, 1522,1347, 1255. Masa (m/z): 395 (M+).
EJEMPLO 26 Preparación de 2-(4-aminobencil)-4-metoxicarbonl-6-(4-metoxifeniD-2H- piridazin-3-ona A una solución de 4-metoxicarbonil-6-(4-(metoxifenil)-2-(4-nitrobencil)-2H-piridazin-3-ona (100 mg, 0.25 mmoles) en metanol (30 ml), se le añadió paladio al 10% sobre carbón (40 mg), seguido por la reducción catalítica a temperatura ambiente bajo presión atmosférica. Treinta minutos después', se filtró el catalizador. El metanol se destiló bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de cloroformo-éter dietílico-hexano, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (91 mg, 98.5%) como agujas finas amarillas Punto de fusión: 160.0-161.9°C. 1H RMN (CDCI3) d: 3.65 (2H, br), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1 H, s). IR (KBr) cm'1: 3417, 3331, 1741, 1646, 1611, 1595, 1517, 1286, 1256, 1181. Masa (m/z): 365 (M+).
EJEMPLO 27 Preparación de 4-metox¡carbonil-6-(4-metoxi-feniD-2-r4-(3- píridilcarbonilamino)bencip-2H-piridazin-3-ona A una suspensión de ácido nicotínico (38 mg, 0.31 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml), se le añadió a temperatura ambiente clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)-prop¡l]-N'-etilcabodi¡m¡da (WSC?CI) (60 mg, 0.31 mmoles), seguido por la agitación durante 5 minutos. Después se añadió una solución de 2-(4-am¡nobencil)-4-metoxicarbon¡l-6-(4-metoxifenil)-2H-pir¡daz¡n-3-ona (76 mg, 0.21 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml), seguida por agitación a la misma temperatura durante 13 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo (30 ml). La solución se lavó sucesivamente con agua (30 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera) (30 ml), y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se separó y se purificó mediante cromatografía preparativa en gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (10/1)], seguida por cristalización a partir de cloroformo-hexano. Se obtuvo el compuesto del título (78 mg, 79.7%) como prismas amarillos. Punto de fusión: 235.7-236.9°C (desc). 1H-RMN (CDCI3) d:3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.00 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.40-7.46(1 H, m), 7.56 (2H, d, J= 8.5Hz), 7.63 (2H, d, J= 8.5Hz), 7.76 (2H, d, J= 9.0Hz), 8.07 (1 H, br), 8.19-8.25 (2H, m), 8.75-8.78(1 H, m), 8.99-9.12 (1H,s). IR (KBr) crt?1: 3303, 3266, 1740, 1668, 1640, 1606, 1542, 1518, 1412, 1321, 1253. Masa (m/z): 470 (M+).
EJEMPLO 28 Preparación de 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridilmetil)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y clorhidrato de 3-(cIorometil)piridina como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 38.5%. Agujas amarillo claro (cloroformo-éter-hexano). Punto de fusión: 112.3-115.3°C (desc). 1H-RMN (CDCI3) d:3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.99 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.24-7.30 (1 H, m), 7.74 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.86-7.92 (1 H, m), 8.24 (1H, s), 8.54-8.57 (1 H, m), 7.98-8.81 (1 H, m). IR(KBr)crt?1: 1720, 1665, 1599, 1518, 1311, 1270. Masa (m/z): 351 (M+).
EJEMPLO 29 Preparación de 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2-(3-fenilprop¡l)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromuro de 3-fenilpropilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 94.0%. Aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d:1.42 (3H, t, J= 1Hz), 2.17-2.30 (2H, m), 2.74 (2H, t, J= 7.8Hz), 3.86 (3H, s), 4.33 (2H, t, J= 7.1Hz), 4.44 (2H, q, J= 7.1Hz), 6.98 (2H, d, J= 8.9Hz), 7.13-7.30 (5H, m), 7.74 (2H, d, J= 8.9Hz), 8.14 (1 H, s). IR (película) cm"1: 1744, 1713, 1664, 1610, 1519, 1256, 1180, 1131 , 1021. Masa (m/z): 392 (M+). HRMS: Cale, para C23H24N2O4 (Encontrado): 392.17358 (392.17107).
EJEMPLO 30 Preparación de 2-cinamil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxufenil)-2H-piridazin- 3-ona Usando 4-etox¡carbonil-6-(4-metoxifen¡l)-2H-p¡ridazin-3-ona y bromuro de cinamilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 92.1 %. Aceite amarillo claro. 1H-RMN (CDCI3) d:1.42 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, q, J= 1 Hz), 5.03 (2H, d, J= 6.6Hz), 6.46 (1 H, td, J= 6.6, 15.9Hz), 6.75 (1 H, d, J= 15.9Hz), 6.99 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.20-7.41 (5H, m), 7.76 (2H, d, J= 9.0Hz), 8.19 (1H, s). IR (película) cm"1: 1744, 1713, 1668, 1609, 1518, 1309, 1256, 1025,835.
EJEMPLO 31 Preparación de 2-(4-cloroc¡nam¡l)-4-etoxi-carbonil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etox¡carbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-pir¡daz¡n-3-ona y cloruro de 4-clorocinamilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 85.7%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 127.0-127.9°C. 1H-RMN (CDCI3) d:1.42 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.45 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.02 (2H, td, J= 1.0, 6.6Hz), 6.42 (1 H, td, J= 6.6, 15.9Hz), 6.69 (1H, td, J= 1.0, 15.9Hz), 6.99 (2H, d, J= 9Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.9Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.9Hz), 7.76 (2H, d, J= 8.9Hz), 8.20 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 1705, 1662, 1601 , 1520, 1492, 1388, 1309, 1263, 1181 , 1149, 1026, 1015, 831. Masa (m/z): 426 (M+), 424 (M+).
EJEMPLO 32 Preparación de 2-(4-cloroc¡namil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metoxicarbonil- 2H-piridazin-3-ona Punto de fusión: 117.5-118.7°C. 1H-RMN (CDCI3) d:3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.03 (2H, dd, J= 1.0, 6.6Hz), 6.43 (1H, td, J= 6.6, 15.9Hz), 6.70 (1H, td, J= 1.0, 15.9Hz), 6.94 (1 H, d, J= 8.3Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.31 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.33 (1 H, dd, J= 2.2, 8.3Hz), 7.38 (1 H, d, J= 2.2Hz), 8.26 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3046, 1704, 1674, 1516, 1419, 1247, 1226, 1151, 1023,979. Masa (m/z): 442 (M+), 440 (M+).
EJEMPLO 33 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-4- metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona Usando 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-metoxi-carbonil-2H-piridazin-ona y cloruro de 4-clorocinamilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 75.5%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 131.3-132.3°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.95, (3H, s), 3.99 83H, s), 5.02 (2H, dd, J=1.1 , 6.7Hz), 6.42 (1H, td, J=6.7, 15.9Hz), 6.70 (1 H, td, J=1.1 , 15.9Hz), 7.00-7.07 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.9Hz), 7.31 (2H, d, J=8.9Hz), 7.48-7.53 (1 H, m), 7.59-7.66 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 1725, 1661 , 1654, 1523, 1319, 1271 , 1129. Masa (m/z): 430 (M+), 428 (M+).
EJEMPLO 34 Preparación de 2-(4-cloroc¡nam?T)-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-4- metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona Usando 6-(3-cloro-4-dimetoxifen¡l)-4-metoxicarbonil-2H-piridaz¡n-3-ona y cloruro de 4-clorocinamilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 76.8%. Prismas amarillos (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 179.7-181.6°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.97 (3H, s), 3.99 83H, s), 5.02 (2H, dd, J=1.1 , 6.7Hz), 6.42 (1 H, td, J=6.7, 15.9Hz), 6.71 (1 H, td, J=1.1 , 15.9Hz), 7.01 (1 H, d, J=8.6Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 81 H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, s). IR (JBr) cm"1: 1747, 1652, 1605, 1508, 1286, 1260, 1240. Masa (m/z): 446 (M+), 444 (M+).
EJEMPLO 35 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-4-metoxi-carbonil-6-r4-(metiltio)fenin- 2H-píridazin-3-ona Usando 4-metoxicarbon¡l-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-p¡ridazin-3-ona y cloruro de 4-clorocinamilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 82.3%. Prismas amarillos (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 123.3-126.2°C. 1H-RMN (CDCI3) d:2.53 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.03 (2H, dd, J=1.1 , 1.6Hz), 6.43 (1 H, td, J=6.7, 15.9Hz), 6.70 (1 H, td, J=1.1 , 15.9Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H, d, J=8.7Hz), 7.73 (2H, d, J=8.7Hz), 8.2681H, s). IR (KBr) cm"1: 1712, 1666, 1600, 1502, 1490, 1270, 1095, 977. Masa (m/z): 428 (M+), 426 (M+).
EJEMPLO 36 Preparación de 2-(2,4-difluorocinamil)-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y cloruro de 2,4-difluorocinamilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 92.0%. Aceite amarillo. .1H-RMN (CDCI3) d: 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.45 82H, q, J=7.1 Hz), 5.04 (2H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 6.48 (1 H, dd, J=6.6, 16.0Hz), 6.73-6.87 (3H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9hz), 7.37-7.47 (1H, m), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz), 8.20 (1 H, s). IR (película) cm "1: 3074, 1745, 1713, 1668, 1610, 1519, 1503, 1258, 1141 , 1026, 967. Masa (m/z): 426 (M+). HRMS: Cale, para C23H20F2N2O4 (Encontrado): 426.13908 (426.14058).
EJEMPLO 37 Preparación de 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil-2-r4- (metiltio)fenilcarbamoilmetill-2H-piridazin-3-ona (1 ) Preparación de 2-bromo-4'-(metiltio)acetanilida A una solución de 4-(metiltio)ani!ina (200 mg, 1.44 mmoles) en cloroformo (2 ml), se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (2 ml), seguida por la adición por goteo de una solución de bromuro de bromoacetilo (300 mg, 1.49 mmoles) en cloroformo (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó después durante 1 hora. La capa de cloroformo se separó, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2N (10 ml) y salmuera (10 ml) y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (356 mg, 95.3%) como cristales café claro. (2) Preparación de 4-metox¡carbon¡l-6-(4-metoxi-fen¡l)-2-[4-(metilt¡o)fenilcarbamo¡lmetip-2H-píridaz¡n-3-ona Usando 4-metoxicarbon¡l-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y 2-bromo-4'-(metiltio)acetanilida como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 90.0%. Prismas amarillos (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 130.2-132.4°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.4483H, s), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.19 (2H, d, J=8.7Hz), 7.46 (2H, d, J=8.7Hz), 7.78 (2H, d, J=8.9Hz), 8.32 (1H, s), 8.6481 H, br). IR (KBr) cm"1.3273, 1744, 1702, 1652, 1598, 1518, 1250. Masa (m/z): 439 (M+).
EJEMPLO 38 Preparación de 2-bencil-4-carbamoil-6-(4-metoxifen¡l)-2H-piridazon-3-ona A 2-bencil-4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (73 mg, 0.20 mmoles), se le añadió una solución de amoniaco-metanol (aproximadamente 10% P/P, 3 ml), seguida por agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (59 mg, 90.7%) como agujas finas incoloras. Punto de fusión: 196.0-198.0°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.87 (3H, s), 5.48 (2H, s), 5.93 81 H, brs), 6.99 (2H, d, J=9.0Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.49 (2H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 7.83 (2H, d, J=9.0Hz), 8.67 (1H, s), 9.41 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3157, 1703, 1518, 1391, 1255, 1034, 830, 729.
EJEMPLO 39 Preparación de 4-carbamoil-2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 38, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 90.5%. Prismas ligeramente amarillos (metanol-éter dietílico). Punto de fusión: 182.2-183.3°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.47-0.62(4H, m), 1.40-1.51 (1 H, m), 3.87 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=7.3 Hz), 5.95 (1H, br), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (2H, d, J=8.8Hz), 8.68 (1 H, s), 9.50 (1 H, br). IR (KBr cm'1: 3322, 3161, 1694, 1610, 1519, 1419, 1386, 1269, 1252,1184,1024,839. Masa (m/z): 299 (M+).
EJEMPLO 40 Preparación de 4-carbamo¡l-2-ciclopentilmetil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 2-ciclopentilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 38, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 91.5%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 182.2-183.3°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.31-1.46 (2H, m), 1.50-1.83 (6H, m), 2.48-2.65 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.28 (2H, d, J=7.6Hz), 5.94 (1H, br), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.82 (2H, d, J=8.9Hz), 8.67 (1 H, s), 9.51 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3350, 3158, 1701, 1517, 1457, 1389, 1254, 1189, 1177, 1131, 10.33,828,799. Masa (m/z): 327 (M+).
EJEMPLO 41 Preparación de 4-carbamoil-2-cinam¡l-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3- ona Usando 2-cinam¡l-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxi-fen¡l)-2H-p¡ridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 38, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 40.0%. Agujas finas incoloras (cloroformo-éter dietílico). Punto de fusión: 184.0-186.0°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.87 (3H, s), 5.08 (2H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 5.93 (1H, brs), 6.44 (1H, td, J=6.6, 15.9Hz), 6.75 (1H, td, J=1.0, 15.9 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.24-7.43 (5H, m), 7.83 (2H, d, J=9.0Hz), 8.69 (1H, s), 9.44 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 3347, 3148, 1704, 1633, 1610, 1517, 1391, 1254, 1034,829.
EJEMPLO 42 Preparación de 4-carbamoil-2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando 2-(4-clorocinamil)-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 38, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 96.6%. Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 195.1-195.5°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.87 (3H, s), 5.07 (2H, td, J=1.0, 6.6Hz), 5.98 (1H, br), 6.42(1 H, td, J=6.6, 15.8Hz), 6.69 (1H, td, J=1.0, 15.8Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 8.69 (1 H, s), 9.43 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3324, 3142, 1702, 1611, 1570, 1518, 1491, 1388, 1257, 1169, 1034,831. Masa (m/z): 397 (M+), 395 (M+).
EJEMPLO 43 Preparación de 2-isobutil-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H-piridaz¡n- 3-ona A 4-etoxicarbonil-2-isobutil-6-(4-metox¡-fenil)-2H-p¡ridazin-3-ona (40 mg, 0.13 mmoles), se le añadió una solución de metilamina-etanol al 30% (2 ml), seguida por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se cristalizó de cloroformo-hexano, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (35 mg, 91.9%) como agujas incoloras. Punto de fusión: 124.9-125.2°C. 1H-RMN (CDCI3) d:1.00 (6H, d, J=6.6Hz), 2.37-2.44 (1 H, m), 3.02 (3H, d, J=5.3Hz), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, d, J=7.3Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.82 (2H, d, J=8.9Hz), 8.67 (1H, s), 9.72 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 3244, 1686, 1590, 1253, 1184, 1026, 834. Masa (m/z): 315 (M+).
EJEMPLO 44 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-2-metil-4-metilcarbamoil-2H-pir¡dazin-3- ona Usando 2-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 95.3%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 150.5-150.7°C 1H-RMN (CDCI3) d: 3.03 (3H, d, J=5.0Hz), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.82 (2H, d, J=8.9Hz), 8.68 (1 H, s), 9.67 (1 H, br). IR (KBr) cm'1: 2348, 1679, 1625, 1610, 1517, 1459, 1284, 1249, 1185,1004,838.
EJEMPLO 45 Preparación de 2-et¡l-6-(4-metoxifenil)-4-metil-carbarnoil-2H-pirídazin-3- ona Usando 2-etil-4-metoxicarbonil-6-(4-metoxi-fen¡l)-2H-pir¡daz¡n-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 82.8%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 122.4-122.9°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.50 (3H, t, J=7.3Hz), 3.03 (3H, d, J=5.0Hz), 3.87 (3H, s); 4.38 (2H, q, J=7.3Hz), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 8.67 (1 H, s), 9.72(1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3241 , 1674, 1567, 1553, 1517, 1415, 1251 , 1183, 1025. Masa (m/z): 287 (M+).
EJEMPLO 46 Preparación de 2-cianometil-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H- piridazin-3-ona Usando 2-clanometil-4-metox¡carbon¡l-6-(4-metox¡fenil)-2H-plridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 82.8%. Prismas café claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 153.4-154.9°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.04 (3H, t, J=5.3Hz), 3.88 (3H, s), 5.16(2H, s), 7.01 (2H,d, J=8.9Hz), 7.83(2H, d, J=8.9 Hz), 8.74(1 H, s), 9.28(1 H, br). IR (KBr) cm"1": 3292, 2261 , 1690, 1679, 1554, 1517, 1257. Masa (m/z): 298 (M+).
EJEMPLO 47 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-4-metil-carbamoil-2-metilcarbamoilmetil- 2H-piridazin-3-ona (1) Preparación de 4-etoxicarbon¡l-2-etoxicarbonil-metil-6-(4-metoxifen¡l)-2H-piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromoacetato de etilo como materiales de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 84.5%. Agujas amarillo claro (cloroformo-éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 77.1-77.8°C 1H RMN (CDCI3) d: 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.41(3H, t, J=7.1 Hz), 3.86(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.1 Hz), 4.43(2H, q, J= 7.1 Hz), 4.99(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.9 Hz), 7.73(2H, d, J=8.9 Hz), 8.25(1 H,s). IR (KBr) cm"1: 1754, 1718, 1675, 1607, 1518, 1313, 1284, 1264, 1217, 1159, 1030, 1018, 842, 794. Masa (m/z): 360 (M+). (2) Preparación de 6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2-metilcarbamoilmetil-2H-pir¡daz¡n-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-2-etoxicarbonilmetil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 84.5%. Agujas finas incoloras Punto de fusión: 250.1-250.8°C 1H RMN (CDCI3) d: 2.87(3H, d, J=4.6 Hz), 2.99(3H, d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s), 4.95(2H, s), 6.14 (2H, br), 6.98(2H, d, J=9.1 Hz), 7.82(2H, d, J=9.1 Hz), 8.70(1 H, s), 9.44(1 H, br). IR (KBr) cm'1: 3293, 3114, 1683, 1666, 1516, 1252, 1164, 1026, 834, 798. Masa (m/z): 330 (M+).
EJEMPLO 48 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-4-metil-carbamoil-2-vinil-2H-piridazin-3- ona Usando 4-etox¡carbonil-6-(4-metoxifenil)-2-vinil-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 36.7%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 130.3-132.8°C 1H RMN (CDCI3) d: 3.03(3H, d, J=5.0 Hz), 3.88(3H, s), 5.18(1 H, d, J=8.6 Hz), 6.03(1 H, d, J= 15.4 Hz), 7.01 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.85(1 H, dd, J=8.6, 15.4 Hz), 7.89(2H, d, J=9.0 Hz), 8.70(1 H,s),.9.50(1H, br). IR (KBr) cm"1: 3238, 3121, 1683, 1632, 1607, 1548, 1615, 1411, 1314, 1272, 1245, 1180.
EJEMPLO 49 Preparación de 2-(2-hidroxietil)-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-2-(2-hidroxietil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 97.2%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 160.3-160.6°C. 1H RMN (CDCI3) d: 2.87(1 H, brt, J=5.1 Hz), 3.00(3H, d, J=5.1 Hz), 3.87(3H, s), 4.17-4.19(2H, m), 4.51-4.56(2H, m), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.80(2H, d, J=8.9 Hz), 8.69(1 H,s), 9.57(1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3462, 3228, 1671 , 1619, 1592, 1536, 1519, 1265, 1187, 1070, 833. Masa (m/z): 303 (M+).
EJEMPLO 50 Preparación de 2-(2-cianoetil)-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamo¡l-2H- piridazin-3-ona Usando 2-(2-clanoetil)-4-metoxicarbonil-6-(4-metox¡fenil)-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 90.3%. Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 164.5-167.2°C (desc.) 1H RMN (CDCI3) d: 2.99(2H, t, J=6.7 Hz), 3.03(3H, d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s), 4.59(2H, t, J=6.9 Hz), 7.00(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.83(2H, d, J=8.6 Hz), 8.71 (1 H, s), 9.44(1 H, br). IR (KBr) cm"1: 2246, 1717, 1664, 1520, 1275, 1250. Masa (m/z): 312 (M+).
EJEMPLO 51 Preparación de 6-(4-metox¡fenil)-4-metilcarbamoil-2-n-propil-2H-?iridazin- 3-ona Usando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-n-propil-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 85.3%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 106.5-107-1 °C. 1H RMN (CDCI3) d: 1.02(3H, t, J=7.3 Hz), 1.85-2.00(2H, m), 3.02(3H, d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s), 4.29(2H, t, J=7.3 Hz), 6.99(2H, d, J= 8.9 Hz), 7.82(2H, d, J=8.9 Hz), 8.66(1 H,s), 9.72(1 H, br). IR(KBr)cm"1: 3266, 1690, 1549, 1517, 1248, 1185, 1027. Masa (m/z): 301 (M+).
EJEMPLO 52 Preparación de 2-isopropil-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxlcarbonil-2-¡sopropil-6-(4-metoxifenil)-2H-pirazidin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 91.9%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 154.0-154.3°C. 1H RMN (CDCI3) d: 1.47(6H, d, J=6.6 Hz), 3.03(3H, d, J=5.0 Hz), 3.87(3H, s), 5.36-5.52(1 H, m), 7.00(2H, d, J= 8.9 Hz), 7.85(2H, d, J=8.9 Hz), 8.66(1 H, s), 9.77(1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3262, 1677, 1547, 1518, 1417, 1310, 1269, 1250, 1175, 1021 , 831 , 801. Masa (m/z): 301 (M+).
EJEMPLO 53 Preparación de 6-(3,4-d¡metoxifenil)-2-¡sobutil-4-metilcarbamoil-2H- piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(3,4-dimetoxifenil)-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 92.8%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 111.4-112.6°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.01 (6H, d,J=6.6Hz), 2.28-2.43 (1H, m), 3.03 (3H, d, J=5.0Hz), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.16 (2H, d, J=7.3Hz), 6.96 (1H, d, J=8.6Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 8.68 (1 H, s), 9.72 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3276, 1683, 1585, 1551, 1512, 1257, 1227, 1171, 1118, 1021,871. Masa (m/z): 345 (M+).
EJEMPLO 54 Preparación de 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-isobutil-4-metilcarbamo¡l-2H- piridazin-3-ona Usando 6-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)-2-isobutil-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 88.3%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 153.3-154.9°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.00 (6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.43 (1 H, m), 3.02 (3H, d, J=5.0Hz), 3.95 (3H, s), 4.15 (2H, d, J=7.3Hz), 7.00-7.08 (1H, m), 7.55-7.61 (1 H, m), 7.65-7.72 (1 H, m), 9.68 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3248, 1684, 1522, 1509, 1435, 1297, 1276. Masa (m/z): 333 (M+).
EJEMPLO 55 Preparación de 6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-isobut¡l-4-metilcarbamoil-2H- piridazin-3-ona Usando 6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-isobutil-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 94.3%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 181.8-183.5°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.00 (6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.43 (1 H, m), 3.02 (3H, d, J=5.0Hz), 3.97 (3H, s), 4.15 (2H, d, J=7.3Hz), 7.01 (1 H, d, J=8.6Hz), 7.72 (1H, dd, J=2.3, 8.6H), 7.85 (1H, d, J=2.3Hz), 8.64 (1H,s), 9.68 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 3248, 1685, 1546, 1509, 1410, 1294, 1264. Masa (m/z): 315 (M+), 349 (M+).
EJEMPLO 56 Preparación de 2-isobutil-4-metilcarbamoil-6-r4-(metiltio)fen¡n-2H- piridazin-3-ona Usando 2-isobutil-4-metilcarbamoil-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 92.3%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 129.6-130.6°C. H-RMN (CDCI3) d: 1.00 (6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.43 (1 H, m), 2.53 (3H, s), 3.02 (3H, d, J=4.9Hz), 4.16 (2H, d, J=7.3Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7H), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8.68 (1H, s), 9.69 (1H, br).
IR (KBr) cm"1: 3275, 1687, 1624, 1575, 1506, 1400, 1394. Masa (m/z): 331 (M+).
EJEMPLO 57 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-2-(3-metil-2-butenil)-4-metilcarbamoil- 2H-piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2-metil-2-butenil)-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento 79.0%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 103.6-104.0°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.77 (3H, s), 1.88 (3H, s), 3.02 (3H, d, J=5.0Hz), 3.87 (3H, s), 4.90 (2H, d, J=7.3Hz), 5.41-5.50 (1 H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.82 (2H, d, J=8.9Hz), 8.66 (1 H, s), 9.71 (1 H,br). IR (KBr) cm'1: 3244, 1675, 1546, 1517, 1248, 1175, 1025, 831, 798. Masa (m/z): 327 (M+).
EJEMPLO 58 Preparación de 6-(4-metox¡fenil)-4-metilcarbamoil-2-(2- pirid¡lmetil)carbamoilmet¡l-2H-piridazin-3-ona (1) Preparación de 6-(4-metoxifenil)-4-met¡lcarbamo¡l-2H-piridazin-3-ona Usando 4-etoxicarbabonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 43, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 97.9% Agujas incoloras (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 246.5-246.9°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.06 (3H, d, J=5.0Hz), 3.87 (3H, s), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 8.74 (1H, s), 9.46 (1H, br), 11.89 (1H, br). IR (KBr) cm'1: 3219, 3142, 1675, 1568, 1518, 1257, 1226, 1184, 1032,832. Masa (m/z): 259 (M+). (2) Preparación de 2-etox¡carbonilmetil-6-(4-metoxifenil)-4-met¡lcarbamoil-2H-piridaz¡n-3-ona Usando 6-(4-metoxifen¡l)-4-metilcarbamoil-2H-piridaz¡n-3-ona como un material de partida, se repitieron de igual manera los procedimientos del ejemplo 47-(1), con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 98.5%. Punto de fusión: 141.0-142.2°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 3.01 (3H, d, J=5.0Hz), 3.87 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.3Hz), 5.02 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.72 (1 H, s), 9.47 (1 H, br). IR (KBr)cm'1: 3283, 1735, 1691, 1508, 1259, 1226, 1169, 1028. Masa (m/z): 345 (M+). (3) Preparación de -6-(4-metox¡fenil)-4-metilcarbamoil-2-(2-pir¡d¡lmetil)carbamoilmetíl-2H-piridaz¡n-3-ona En xileno, 2-etoxicarbonilmetil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona y 2-(aminometil)p¡rid¡na se llevaron a reflujo a 150°C durante 7 horas. Los post-tratamientos se llevaron a cabo como en el ejemplo 47-(2), con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 44.5%. Prismas ligeramente amarillos (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 194.7-195.8°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.00 (3H, t, J=5.0Hz), 3.87 (3H, s), 4.62 (2H,d,J=5.0Hz), 5.06 (2H,s), 6.98 (2H,d,J=8.9Hz), 7.15-7.21 (1H,m), 7.33-7.38 (1H,m), 7.35 (1 H,brt,J=5.0Hz), 7.61-7.69 (1 H,m), 7.83 (2H,d,J=8.9Hz), 8.43-8.47 (1 H,m), 8.72 (1H,s), 9.49 (1 H,br). IR (KBr) cm'1: 3283, 1681, 1664, 1518, 1251, 1167, 1024. Masa (m/z): 407 (M+).
EJEMPLO 59 Preparación de 2-(hidroxietil)carbamo¡lmetil-6-(4-metoxifenil)-4- metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona En metanol, 2-etoxicarbonilmetil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona y 2-aminoetanol se calentaron bajo reflujo durante 4 horas. Los tratamientos posteriores se realizaron como en el ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 91.0%. Agujas finas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 240.2 - 241.2°C 1H-RMN (CDCI3) d: 2.34 (1 H,t,J=5.7Hz), 2.98 (3H,d,J=5.1 Hz), 3.46 - 3.53 (2H,m), 3.72-3.80 (2H,m), 3.87 (3H,s), 4.98 (2H,s), 6.52 (1 H,br), 6.99 (2H,d,J=8.9Hz), 7.82 (2H,d,J=8.9Hz), 8.70 (1H,s), 9.42 (1H,br). IR (KBr) cm"1: 3405, 3288, 1675, 1657, 1574, 1554, 1519, 1508, 1416, 1402, 1253, 1074, 835. Masa (m/z): 360 (M+).
EJEMPLO 60 Preparación de 6-(4-metoxifenil-4-metil-carbamoil-2-[4- (metiltio)fenilcarbamoilmet¡n-2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-[4-(metiltio) fenilcarbamoilmetil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 92.2%. Prismas ligeramente amarillos (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 230.6 - 232.0 °C 1H-RMN (CDCI3) d: 2.46 (3H,s), 3.03 (3H,d,J=5.0HZ), 3.87 (3H,s), 3.98 (3H,s), 5.10 (2H,s), 6.99 (2H,d,J=9.1Hz), 7.23 (2H,d,J=8.7Hz), 7.46 (2H,d,J=8.7Hz), 7.84 (2H,d,J=9.1 Hz), 8.16 (1 H,br), 8.74 (1H,s), 9.42 (1H,br). IR (KBr) cm"1; 3290, 3236, 1680, 1539, 1518, 1254. Masa (m/z): 438 (M+).
EJEMPLO 61 Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxi-fenil)-4-metilcarbamo¡l-2H- piridazin-3-ona Utilizando 2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifen¡l)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 89.1%. Agujas ligeramente amarillas (metanol-éter dietílico) Punto de fusión: 136.6 - 137.5°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.47 - 0.62 (4H, m), 1.39 - 1.49 (1 H,m), 3.03 (3H,d,J=5.1 Hz), 3.87 (3H,s), 4.18 (2H,d,J=7.3Hz), 7.00 (2H,d,J=8.9Hz), 7.83 (2H,d,J=8.9Hz), 8.67(1 H,s), 9.72(1 H,brd,J=5.1Hz). IR (KBr) cm"1: 3339, 1684, 1627, 1609, 1518, 1252, 1183, 1027, 845,836,811. Masa (m/z): 313 (M+).
EJEMPLO 62 Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(3,4-dimetox¡-fenil)-4-metilcarbamoil- 2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-ciclopropilmetil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metoxicarbonil-2H-plridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 95.3%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 156.1 - 154.1°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.47 - 0.65 (4H,m), 1.38 - 1.51 (1 H,m), 3.03 (3H,d,J=5.0Hz), 3.95 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.19 (2H,d,J=7.3Hz), 6.96 (1H,d,J=8.9Hz), 7.43 (1 H,d,J=2.3Hz), 7.44 (1 H,dd,J=2.3,8.9Hz), 8.69 (1 H,s), 9.72 (1 H,br). IR (KBr) cm"1: 3267, 1686, 1552, 1520, 1508, 1422, 1255, 1232, 1034. Masa (m/z): 343 (M+).
EJEMPLO 63 Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4- metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-ciclopropilmetil-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 90.3%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 139.6 - 140.7°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.45 - 0.64 (4H,m), 1.36 - 1.51 (1H,m), 3.03 (3H,d,J=5.0Hz), 3.96(3H,s), 4.18 (2H,d,J=7.3Hz), 7.01 - 7.08 (1 H,m), 7.56 -7.61 (1 H,m), 7.65 - 7.72 (1 H,m), 8.66 (1 H,s), 9.69 (1H,br). IR (KBr) cm"1: 3281, 1688, 1523, 1510, 1436, 1299, 1275. Masa (m/z): 331 (M+).
EJEMPLO 64 Preparación de 6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-4- metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona Utilizando 6-(3 cloro-4-metoxifenil)-2-ciclo-propilmetil-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 90.3%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 172.4 - 173.4°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.46 - 0.64 (4H,m), 1.38 - 1.50 (1 H,m), 3.03 (3H,d,J=5.3Hz), 3.97 (3H,s), 4.18 (2H,d,J=7.3Hz), 7.02 (1H,d,J=8.8Hz), 7.73 (1H,dd,J=2.3, 8.8Hz), 7.95 (1H,d,J=2.3Hz), 8.65 (1H,s), 9.68 (1H,br). IR (KBr) cm"1: 3244, 1684, 1552, 1509, 1410, 1294, 1264. Masa (m/z): 349 (M+), 347 (M+).
EJEMPLO 65 Preparación de 2-ciclopropilmetil-4-metil-carbamoil-6-r4-(metilt¡o)fen¡l1- 2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-ciclopropilmetil-4-metoxicarbon¡l-6-[4-(metilt¡ofenil)]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 94.3%. Prismas amarillos (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 116.5-118.0°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.45-0.64 (4H, m), 1.36-1.51 (1 H, m), 2.53 (3H, s), 3.03 (3H, d, J=4.9Hz), 4.18 (2H, d, J=7.3Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8.69 (1 H, s), 9.69 (1 H, br). IR (KBr)cm"1: 3275, 1686, 1625, 1595, 1545, 1505, 1400. Masa (m/z): 329 (M+).
EJEMPLO 66 Preparación de 2-ciclopropilmetil-4-etilcarbamoil-6-(4-metoxifen¡l)-2H- piridazin-3-ona En metanol, 2-ciclopropilmetil-4-etoxi-carbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y una solución acuosa al 70% de etilamina se hicieron reaccionar a 70°C durante 4 horas. Los tratamientos posteriores se realizaron como en el ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 80.2%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 136.3-136.9°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.47-0.64 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.37-1.53 (1 H, m), 3.51 (2H, d, J=8.9Hz), 3.87 (3H, s), 4.18 (2H, d, J=7.3Hz), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 8.68 (1 H, s), 9.76 (1 H, brt, J=5.9Hz). IR (KBr) crrT: 3211, 1679, 1622, 1610, 1517, 1417, 1249, 1182, 1033, 834. Masa (m/z): 327 (M+).
EJEMPLO 67 Preparación de 2-cicloprop¡lmetil-6-(4-metoxifenil)-4-n-propilcarbamoil- 2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y una solución de n-propilamin-metanol como materiales de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 65.4%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 101.3-101.6°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.46-0.63 (4H, m), 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.39-1.52 (1 H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 3.44 (2H, d, J=6.9Hz), 3.87 (3H, s), 4.18 (2H, d, J=7.3Hz), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 8.68 (1 H, s), 9.81 (1 H. br). IR (KBr) cm"1: 3216, 1679, 1622, 1608, 1517, 1416, 1252, 1182, 1033,833. Masa (m/z): 341 (M+).
EJEMPLO 68 Preparación de 4-bencilcarbamoil-2-cicloprop¡l-metil-6-(4-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona Se añadió bencilamina (318 mg, 2.97 mmoles) a una solución de 2-ciclopropilmet¡l-4-etoxicarbonil-6-(4-metox¡fenil)-2H-piridazin-3-ona (65 mg, 0.20 mmoles) en xileno(1 ml), seguido de agitación a 140°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se añadió con acetato de etilo (20 ml), se lavó posteriormente con ácido 2N-clorhídrico (20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló y el residuo (98 mg) se cristalizó a partir de cloroformo-hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (72 mg, 93.4%) como agujas finas de color amarillo claro. Punto de fusión: 119.7-120.1 °C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.44-0.62 (4H, m), 1.37-1.50 (1 H, m), 3.89 (3H, s), 4.16 (2H, d, J=7.3Hz), 4.67 (2H, d, J=5.9Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.41 (5H, m), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 8.71 (1 H, s), 10.18 (1 H, brt, J=5.9Hz). IR (KBr) cm"1: 3210, 1675, 1622, 1610, 1516, 1274, 1250, 1185, 1028,838. Masa (m/z): 389 (M+).
EJEMPLO 69 Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-4-(2- peridilmetil)carbamoil-2H-piridazin-3-ona En xileno, 2-ciclopropilmet¡l-4-etoxlcarbon¡l-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y 2-amino-metil)piridina se hicieron reaccionar a 140°C durante 1 hora. Los tratamientos posteriores se realizaron como en el ejemplo 58-(3), mediante el cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 84.2%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 98.6-99.3°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.46-0.63 (4H, m), 1.39-1.55 (1 H, m), 3.87 (3H, s), 4.20 (2H, d, J=7.3Hz), 4.83 (2H, d, J=5.4Hz), 7.00 (2H, d, J=9.3Hz), 7.17-7.23 (1 H, m), 7.32-7.37 (1 H, m), 7.63-7.71 (1 H, m), 7.83 (2H, d, J=9.3Hz), 8.61-8.65 (1 H, m), 8.71 (1 H, s), 10.55 (1 H, brt, J=5.4Hz). IR (KBr) crn'1: 3252, 1683, 1624, 1609, 1516, 1417, 1273, 1253, 1181, 1022,834. Masa (m/z): 390 (M+). 8 EJEMPLO 70 Preparación de 2-c¡clopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-4-(4-piridil)carbamoil- 2H-piridazin-3-ona Se añadió hidruro de sodio (9 mg, 0.38 mmoles; empleado después de eliminar el aceite lavándolo con tolueno) a una solución de 4-aminopiridina (34 mg, 0.361 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (0.5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, se añadió 2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbon¡l-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (80 mg, 0.24 mmoles), seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió la mezcla de reacción con acetato de etilo (30 ml), después se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló y el residuo (61 mg) se separó y purificó mediante cromatografía preparatoria de gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (10/1)], mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (61 mg, 61.1 %). Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 181.3-181.5°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.49-0.68 (4H, m), 1.40-1.56(1 H, m), 3.89 (3H, s), 4.24 (2H, d, J=7.3Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=6.3Hz), 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 8.57 (2H, d, J=6.3Hz), 8.75 (1 H, s), 12.25 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 1697, 1629, 1607, 1517, 1273, 1254, 1184, 1017, 835,813,805,791.
Masa (m/z): 376 (M+).
EJEMPLO 71 Preparación de 2-c¡clopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-4-fenilcarbamoil-2H- piridazin-3-ona 2-Ciclopropilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-p¡ridazin-3-ona y anilina se procesaron como en el ejemplo 70, mediante el cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 12.2%. Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 162.8-163.3°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.49-0.67 (4H, m), 1.41-1.68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.75-7.81 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.77 (1H, s), 12.00 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3189, 1687, 1602, 1518, 1274, 1254, 1184, 1025, 834,804,791. Masa (m/z): 375 (M+).
EJEMPLO 72 Preparación de 2-ciclopentilmetil-6-(4-metoxifen¡l)-4-met¡lcarbamo¡l-2H- piridazin-3-ona Utilizando 2-ciclopentilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 75.2%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 107.4-107.8°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.30-1.45 (2H, m), 1.50-1.82 (6H, m), 2.47-2.64 (1H, m), 3.02 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.66 (1H, s), 9.74 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 3218, 1679, 1624, 1611, 1560, 1550, 1517, 1414, 1249, 1188, 1138, 1030, 844, 802. Masa (m/z): 341 (M+).
EJEMPLO 73 Preparación de 2-ciclopentilmetil-4-etilcarbamoil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona En metanol, 2-ciclopentilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y una solución acuosa al 70% de etilamina se procesaron como en el ejemplo 43, mediante el cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 82.2%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 129.1-129.4°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.50-1.82 (6H, m), 2.48-2.65 (1 H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.67 (1 H,s), 9.76 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3242, 1683, 1623, 1609, 1518, 1417, 1311, 1249, 1181,1033,834,800. Masa (m/z): 355 (M+).
EJEMPLO 74 Preparación de 2-ciclopentilmetil-6-(4-metoxifenil)-4-n-propilcarbamo¡l- 2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-ciclopentilmet¡l-4-etox¡carbon¡l-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 67, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 79.1%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 109.9-110.2°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.46 (2H, m), 1.50-1.83 (8H, m), 2.48-2.65 (1H, m), 3.44 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.67 (1H,s), 9.81 (1H, br). IR (KBr) cm'1: 3246, 1683, 1544, 1519, 1417, 1311, 1273, 1252, 1030,835,797. Masa (m/z): 369 (M+).
EJEMPLO 75 Preparación de 4-bencilcarbamoil-2-c¡clopentilmetil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona En xileno, 2-clclopent¡Imetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bencilamina se hicieron reaccionar a 140°C durante 2 horas. Los tratamientos posteriores se realizaron como en el ejemplo 68, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 78.5%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 107.6-108.1 °C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.28-1.44 (2H, m), 1.48-1.81 (6H, m), 2.46-2.63 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23-7.40 (5H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.70 (1H, s), 10.18 (1 H, brt, J = 5.9 Hz). IR (KBr) cm"1: 3251, 1677, 1624, 1611, 1517, 1386, 1259, 1179, 1136, 1033,831.
Masa (m/z): 417 (M+).
EJEMPLO 76 Preparación de 2-ciclopentilmetil-6-(4-metoxifenil)-4-(2- pirid¡lmetil)carbamoil-2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-ciclopent¡lmet¡l-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifen¡l)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 58-(3), mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 88.6%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 126.6-127.5°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.30-1.46 (2H, m), 1.49-1.82 (6H, m), 2.50- 2.67 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.9 HZ), 8.60-8.64 (1 H, m), 8.69 (1 H, s), 10.53 (1 H, brt, J = 5.3 Hz). IR (KBr) cm'1: 3255, 1673, 1624, 1610, 1511, 1457, 1433, 1259, 1251, 1028,832. Masa (m/z): 418 (M+).
EJEMPLO 77 Preparación de 4-bencilcarbamoil-6-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3- ona En xileno, 4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona y bencilamina se hicieron reaccionar a 140°C durante 1 hora. Los tratamientos posteriores se realizaron como en el ejemplo 68, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 94.2%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 144.8-145.8°C 1H-RMN (CDCI3) d: 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23-7.40 (5H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.71 (1 H, s), 10.13 (1 H, brt, J = 5.9 Hz). IR (KBr) cm"1: 3244, 1679, 1624, 1583, 1516, 1455, 1251, 1182, 1030,836. Masa (m/z): 349 (M+).
EJEMPLO 78 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(2-piridilmetil)carbamoil-2H- piridazin-3-ona Utilizando 4-etoxicarbonil-2-metil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 58-(3), mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 86.1 %. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 122.4-122.9°C 1H-RMN (CDCI3) d: 3.87 (3H,s), 3.97 (3H, s), 4.82 (2H, d, J= 5.6Hz), 7.00 (2H, d, J= 8.9Hz), 7.17-7.23 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.63-7.71 (1 H, m), 7.82 (2H, d, J=8.9Hz), 8.61-8.65 (1H, m), 8.71 (1 H, s), 10.53 (1H, brt, J= 5.6Hz). IR (KBr) cm"1: 3238, 1683, 1625, 1613, 1516, 1435, 1248, 1180, 1035,836. Masa (m/z): 350 (M+).
EJEMPLO 79 Preparación de 2-bencil-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3- ona y 2-bencil-4-dimet¡lcarbamoil-6-(4-metox¡fen¡l)-2H-p¡ridazin-3-ona A una solución acuosa al 40% de dimetilamina (3 ml), se añadió 2-bencil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-pir¡dazin-3-ona (71 mg, 0.19 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente se destiló, y el residuo (74 mg) se separó y purificó mediante cromatografía preparatoria en gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (20/1)]. A partir de fracciones de valores Rf considerables, se obtuvo el compuesto del título [2-bencil-6-(4-metoxifen¡l)-4-metilcarbamoil-2H-p¡ridazin- 3-ona] (29.4 mg, 44.7%). Agujas amarillo claro (cloroformo-éter dietílico) Punto de fusión: 181.7-182.1 °C 1H-RMN (CDCI3) d: 3.00 (3H, d, J= 4.9Hz), 3.87 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.00 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.47 (2H, d, J= 6.4Hz), 7.84 (2H, d, J= 9.3Hz), 8.67 (1H, s), 9.65 (1 H, br). IR (KBr) cm'1: 3270, 1680, 1607, 1518, 1408, 1251 , 1026, 850, 743. A partir de fracciones de valores Rf menores, también se obtuvo el compuesto del título [2-bencil-6-(4-metoxifenil)-4-(dimetil-carbamoil)-2H-piridazln-3-ona] (10.5 mg, 14.8%). Agujas finas incoloras (cloroformo-éter dietílico-hexano) Punto de fusión: 183.0-184.0°C 1H-RMN (CDCI3) d: 2.96 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.97 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.50 (2H, dd, J= 2.0, 8.0Hz), 7.72 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.74 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 1654, 1641, 1610, 1521, 1250, 1025, 832.
EJEMPLO 80 Preparación de 6-(4-metoxifenip-4-metil-carbamoil-2-(4-nitrobencil)-2H- piridazin-3-ona Utilizando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifenil)-2-(4-n¡trobencil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 92.2%. Agujas amarillas (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 198.8-199.4°C 1H-RMN (CDCI3) d: 3.01 (3H, d, J= 5.0Hz), 3.88 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.01 (2H, d, J= 9.2Hz), 7.62 (2H, d, J= 8.9Hz), 7.82 (2H, d, J= 9.2Hz), 8.22 (2H, d, J= 8.9Hz), 8.71 (1 H, s), 9.48(1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3282, 1680, 1515, 1344, 1254. Masa (m/z): 394 (M+).
EJEMPLO 81 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-4-metil-carbamoil-2-r4-(3- p¡ridilcarbonilamino)bencin-2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-[metoxicarbonil-4-metilcarbamoil-2-[4-(3-p¡r¡dilcarbon¡l-am¡no)bencil]-2H-piridaz¡n-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 92.7%. Agujas finas ligeramente amarillas (cloroformo/hexano) Punto de fusión: 226.7-227.6°C (desc.) 1H-RMN (CDCI3) d: 3.00 (3H, d, J= 5.0Hz), 3.87 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.00 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.44 (1 H, ddd, J= 1.1 , 4.6, 6.8Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.5Hz), 7.63 (2H, d, J= 8.5Hz), 7.83 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.87 (1 H, br), 8.19 (2H, ddd, J= 1.6, 1.7, 8.1 Hz), 8.66 (1H, s), 8.78 (1 H, dd, J= 1.7, 4.6Hz), 9.08 (1 H, dd, J= 1.1, 1.6Hz), 9.62 (1H, brq, J= 5.0Hz). IR (KBr) cm"1: 3339, 1679, 1601, 1535, 1515, 1412, 1317, 1253. Masa (m/z): 469 (M+).
EJEMPLO 82 Preparación de 2-(2,4-d¡clorobencil)-6-(4-metoxifen¡l)-4-metilcarbamoil- 2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-(2,4-d¡clorobencil)-4-etox¡carbonil-6-(4-metox¡fen¡l)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 97.4%. Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 154.2-156.2°C 1H-RMN (CDCI3) d: 3.01 (3H, d, J= 5.0Hz), 3.86 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.98 (2H, d, J= 8.9Hz), 7.16 (1 H, d, J= 8.3Hz), 7.22 (1 H, dd, J= 2.0, 8.3Hz), 7.45 (1H, d, J= 2.0Hz), 7.79 (2H, d, J= 8.§Hz), 8.72 (1H, s), 9.54 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 3288, 1683, 1629, 1610, 1592, 1474, 1516, 1411, 1255, 1165,834. Masa (m/z): 421 (M+), 419 (M+), 417 (M+).
EJEMPLO 83 Preparación de 6-(4-metox¡fenil)-4-metil-carbamoil-2-(3-piridilmet¡l)-2H- piridazin-3-ona Utilizando 4-metoxicarbon¡l-6-(4-metoxifenil)-2-(3-pir¡dilmetil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 87.7%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 153.8-154.3°C (desc.) 1H-RMN (CDCI3) d: 3.01 (3H, d, J= 5.0Hz), 3.87 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.00 (2H, d, J= 9.1 Hz), 7.25-7.32 (1 H, m), 7.78-7.85 (3H, m), 8.56-8.59 (1H, m), 8.67 (1 H, s), 8.77-8.80 (1 H, m) 9.55 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3253, 1679, 1547, 1518, 1417, 1316, 1251, 1028, 833, 796. Masa (m/z): 350 (M+).
EJEMPLO 84 Preparación de 2-cinamil-6-(4-metoxilfenil)-4-metilcarbamo¡l-2H-piridazin- 3-ona Utilizando 2-cinamil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de100%. Prismas amarillo claro (cloroformo-éter dietílico-hexano) Punto de fusión: 160.0-161.0°C 1H RMN (CDCI3) d: 3.02 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.86 (3H, s), 5.07 (2H, dd, J = 1.2, 6.6 Hz), 6.43 (1H, td, J = 6.6, 15.8 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.34 (3H, m), 7.40 (2H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.68 (1H, s), 9.66 (1 H, brs). IR (KBr) cm"1: 3245, 1686, 1611, 1516, 1024,835.
EJEMPLO 85 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H- piridazin-3-ona Utilizando 2-(4-clorocinamil-4-etox¡carbonil-6-(4-metox¡fen¡l)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 43, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 93.3%. Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 184.2-185.4°C 1H RMN (CDCI3) d: 3.03 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.87 (3H, s), 5.06 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.40 (1 H, td, J = 6.6, 15.8 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1 H, s), 9.63 (1 H, brd, J = 4.6 Hz). IR (KBr) cm'1: 3246, 1677, 1550, 1519, 1491, 1402, 1260, 1186, 1158, 1029,841. Masa (m/z): 411 (M+), 409 (M+).
EJEMPLO 86 Preparación de 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-(4-metox¡fen¡l)-2H- piridazin-3-ona A una suspensión de 2-(4-clorocinamil)-4-metoxicarbon¡l-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (1.35 g, 3.29 mmoles) en metanol (50 ml), se agregó una solución acuosa 4N de hidróxido de sodio (20 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, el metanol se destiló bajo presión reducida, y se añadió agua (100 ml) al residuo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico bajo enfriamiento con agua helada, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y se obtuvo el compuesto del título (1.30 g, 99.7%) como cristales amarillos. Punto de fusión: 222.6-224.0°C (desc.) 1H RMN (CDCI3) d: 3.88 (3H, s), 5.10 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.40 (1H, td, J = 6.8, 15.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 14.10 (1H, brd). IR (KBr) cm"1: 1743, 1630, 1609, 1561, 1518, 1475, 1420, 1252, 1029,900,837,814. Masa (m/z): 398 (M+), 396 (M+).
EJEMPLO 87 Preparación de 2-f4-clorocinamil)-4-etoxicarbonilamino-6-(4-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona A una suspensión de 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-2H-pir¡daz¡n-3-ona (657 mg, 1.66 mmoles) en benceno (15 ml), se agregaron trietilamina (168 mg, 1.66 mmoles) y difenilfosforilazida (456 mg, 1.66 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se calentó bajo reflujo a 100°C durante 30 minutos. Después se añadió etanol (20 ml) a la mezcla de reacción, seguido de calentamiento bajo reflujo a 100°C durante 15 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se separó y purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice [gel de sílice: 50g, hexano/etilacetato (3/1)]. La cristalización se realizó a partir de cloroformo-hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (327 mg, 44.9%) como agujas finas ligeramente amarillas. Punto de fusión: 171.2-172.1 °C 1H RMN (CDCI3) d: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.99 (2H, dd, J = 1.0, 6.3 Hz), 6.40 (1H, td, J = 6.3, 15.9 Hz), 6.65 (1H, td, J = 1.0, 15.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.26 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3224, 1727, 1642, 1606, 1540, 1518, 1491 , 1256, 1225, 1177, 830. Masa (m/z): 441 (M+), 439 (M+).
EJEMPLO 88 Preparación de 2-(4-clorocinam¡l)-6-(4-metox¡fen¡D-4- isopropoxicarbonilamino-2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-carboxi-2-(4-clorocinamil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 87, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 41.4%. Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 123.9-127.4°C 7 1H RMN (CDCI3) d: 1.33 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.86 (3H, s), 4.97-5.10 (3H, m), 6.40 (1H, td, J = 6.4, 15.9 Hz), 6.64 (1H, td, J = 1.2, 15.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.03 (1 H, brs), 8.26 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3370, 3056, 1732, 1645, 1613, 1535, 1518, 1497, 1256, 1178, 1111 , 832. Masa (m/z): 455 (M+), 453 (M+).
EJEMPLO 89 Preparación de 4-n-butoxicarbonilamino-2-(4-clorocinamil)-6-(4- metoxifenil)-2H-p¡ridazin-3-ona Utilizando 4-carboxi-2-(4-clorocinamil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 87, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 37.3%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 150.2-150.9°C 1H RMN (CDCI3) d: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.99 (2H, dd, J = 1.2, 6.4 Hz), 6.40 (1 H, td, J = 6.4, 15.8 Hz), 6.64 (1 H, td, J = 1.2, 15.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (2H, d, J= 8.9 Hz) 8.08 (1 H, brs), 8.26 (1 H, s).
IR (KBr) cm"1: 3223, 3031, 1728, 1641 , 1606, 1541 , 1516, 1491 , 1247, 1220, 1181. Masa (m/z): 469 (M+), 467 (M+).
EJEMPLO 90 Preparación de 4-benciloxicarbonilamino-2-(4-clorocinamiD-6-(4- metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-carboxi-2-(4-clorocinamil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 87, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 12.1%. Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 190.5-191.7°C 1H-RMN (CDCI3) d: 3.85 (3H, s), 4.98 (2H, dd, J=1.0, 6.4Hz), .25 (2H, s), 6.39 (1 H, td, J=6.4, 15.9Hz), 6.63 (1 H, td, J=1.0, 15.9Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 7.77 (2H, d, J=9.0Hz), 8.17 (1 H, brs), 8.26 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3231 , 3034, 1729, 1640, 1607, 1540, 1516, 1252, 1223, 1210. Masa (m/z): 503 (M+), 501 (M+).
EJEMPLO 91 Preparación de 2-(4-clorocínamil)-6-(4-metoxifenil)-4-r4- (metÍltio)benciloxicarbonilamino1-2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, los procedimientos del ejemplo 87 se repitieron de manera similar en alcohol 4-(metiltio)bencílico, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 46.0%. Agujas finas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 187.6-188.7°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.49 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.98 (2H, dd, J=1.2, 6.4Hz), 5.20 (2H, s), 6.39 (1 H, td, J=6.4, 15.9Hz), 6.42 (1 H, td, J=1.2, 15.9Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.23-7.36(8H, m), 7.77 (2H, d, J=8.9Hz), 8.15 (1 H, brs), 8.24 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3224, 3028, 1729, 1640, 1605, 1541, 1518, 1501 , 1491 , 1252, 1176. Masa (m/z): 549 (M+), 547 (M+).
EJEMPLO 92 Preparación de 4-carboxi-6-(4-metoxifenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2H- pirídazin-3-ona Utilizando 6-(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-(3-metil-2-butenil)- 2H-piridaz¡n-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 86, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 93.1 %. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 153.5-156.6°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.78(3H, s), 1.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.94 (2H, d, J=6.8Hz), 5.38-5.54 (1 H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 8.62 (1H, s), 14.27 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 1740, 1653, 1629, 1609, 1517, 1477, 1420, 1252, 900. Masa (m/z): 314 (M+).
EJEMPLO 93 Preparación de 4-etoxicarbonilamino-6-(4-metoxifenil)-2-(3-metil-2- butenil)-2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-carboxi-6-(4-metoxifenil)-2-(3-metil-2-butenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 87, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 25.9%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 130.2-131.2°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.75 (3H, s), 1.87 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.84 (2H, d, J=7.1Hz), 5.41-5.50 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 8.09 (1 H, br), 8.23 (1H, s) IR (KBr) cm"1: 3216, 1722, 1644, 1605, 1539, 1518, 1255, 1225, 1176, 1027,832. Masa (m/z): 357 (M+).
EJEMPLO 94 Preparación de 4-carboxi-2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-2H- pirisazin-3-ona Utilizando 2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbonil-6-(4-metoxifenll)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 86, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 99.7%. Cristales amarillos Punto de fusión: 153.9-154.7°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.50-0.66 (4H, m), 1.41-1.51 (1 H, m), 3.88 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=7.3Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.64 (1 H, s), 14.31 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 1743, 1630, 1608, 1558, 1515, 1482, 1461 , 1418.
EJEMPLO 95 Preparación de 2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbonil-amino-6-(4-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-carboxi-2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 87, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 44.2%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 119.1-119.6°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.45-0.60 (4H, m), 1.32-1.45 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.11 (2H, d, J=7.3Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (2H, d, J=8.9Hz), 8.10 (1 H, br= 8.25 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3320, 1722, 1636, 1606, 1541, 1515, 1250, 1178, 1031, 1021,887,836. Masa (m/z): 343 (M+).
EJEMPLO 96 Preparación de 2-bencil-4-carboxi-6-(4-metoxífenil)-2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-bencil-4-etox¡carbonil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 86, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 94.8%. Cristales amarillos 1H-RMN (CDCI3) d: 3.88 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 8.62 (1H, s), 14.14 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 1750, 1633, 1607, 1516, 1472, 1457, 1419, 1250, 1026,898,838. Masa (m/z): 336 (M+).
EJEMPLO 97 Preparación de 2-bencil-4-etoxicarbonilamino-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Utilizando 2-bencil-4-carboxi-6-(4-metoxifen¡l)-2H-pir¡dazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 87, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 11.2%.
Agujas amarillo claro (cloroformo-éter dietílico) Punto de fusión: 152.1-162.5°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.86 (3H,s), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.40 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.27-7.38 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.07 (1H, brs), 8.24 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 3225, 1728, 1641, 1606, 1540, 1516, 1256, 1226, 1180,1171,829. Masa (m/z): 379 (M+).
EJEMPLO 98 Preparación de 4-carboxi-6-(4-metoxifenil)-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3- ona Utilizando 4-metoxicarbonil-6-(4-metoxifen¡l)-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 86, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 85.8%. Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 121.0-122.1 °C 1H-RMN (CDCI3) d: 2.23-2.36 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.41 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14-7.30 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (1 H, s), 14.21 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 1740, 1632, 1609, 1515, 1474, 1451 , 1417, 1249, 1187, 837.
EJEMPLO 99 Preparación de 4-etoxicarbonílamino-6-(4-metoxifenil)-2-(3-fenilpropil)- 2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-carboxi-6-(4-metoxifenil)-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 87, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 41.1%. Agujas incoloras (cloroformo-éter dietílico-hexano) Punto de fusión: 100.9-101.3°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.35 (3H, t, J=7.76 Hz), 2.16-2.28 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.30 (2H, t, J=7.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.14-7.31 (5H, m), 7.77 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (1 H, brs), 8.22 (1 H, s). IR (KBr) cm'1: 3223, 1725, 1641 , 1608, 1547, 1517, 1225, 1200, 1175.
EJEMPLO 100 Preparación de 4-benc¡loxicarbonilamino-6-(4-metoxifen¡l)-2-(3- fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-carboxil-6-(4-metoxifenil)-2-(3-fenllprop¡l)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 90, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 52.8%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 117.6-118.1 °C (dec). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.15-2.27 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.29 (2H, t, J=7.1 Hz), 5.23 (2H, s), 6.36 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.13-7.30 (5H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.76 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.16 (1 H, brs), 8.22 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3221, 1733, 1640, 1604, 1539, 1516, 1500, 1252, 1220, 1175.
EJEMPLO 101 Preparación de 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Utilizando 2-(4-clorocinamil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-metoxicarbonil-2H-piridaz¡n-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 86, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 99.1%. Agujas finas amarillas (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 229.5-230.9°C (dec). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.95 (6H, s), 5.11 (2H, dd, J=1.0, 6.8 Hz), 6.40 (1H, td, J=6.8, 16.1 Hz), 6.75 (1H, td, J=1.0, 16.1 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 8.67 (1H, s), 14.09 (1H, brs). IR (KBr) cm"1: 1753, 1635, 1570, 1520, 1471, 1460, 1238. Masa (m/z): 428 (M+), 426 (M+).
EJEMPLO 102 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-4- etoxicarbonilamino-2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-(3,4-dimetoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 87, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 43.6%. Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 183.8-184.8°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.35 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.01 (2H, dd, J=1.0, 6.6 Hz), 6.41 (1H, td, J=6.3, 15.8 Hz), 6.65 (1 H, dt, J=15.8, 1.0 Hz), 6.92 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=2.2, 8.2 Hz), 7.42 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.09 (1H, br), 8.27 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 3232, 3023, 1725, 1636, 1607, 1544, 1519, 1491, 1423, 1262, 1223, 1151, 1022. Masa (m/z): 471 (M+), 469 (M+).
EJEMPLO 103 Preparación de 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Utilizando 2-(4-clorocinamil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron de manera similar los procedimientos del ejemplo 86, mediante los cuales se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 96.5%. Agujas finas amarillo claro (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 215.8-219.2°C 1H-RMN (CDCI3) d: 3.97 (3H, s), 5.10 (2H, dd, J=1.5, 6.8 Hz), 6.39 (1H, td, J=6.8, 16.1 Hz), 6.75 (1H, td, J=1.5, 16.1 Hz), 7.03-7.10 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.54-7.59 (1 H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.61 (1 H, s), 13.99 (1 H, br). IR (KBr) cm'1: 1745, 1628, 1523, 1481, 1437, 1271. Masa (m/z): 416 (M+), 414 (M+).
EJEMPLO 104 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-4-etoxi-carbonilamino-6-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Se repitieron los procedimientos del ejemplo 87 en forma similar utilizando 4-carboxi-2-(4-cloroc¡nam¡l)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3- ona como material de partida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 29.4%. Agujas finas de color ligeramente amarillo (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 186.7-7.187.5°C. H RMN (CDCI3) d: 1.35 (3H, t, J =7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.99 (2H, dd, J = 1.2, 6.6 Hz), 6.39 (1 H, td, J = 6.6, 16.1 Hz), 6.65 (1H, td, J = 1.2, 16.1 Hz), 6.97-7.04 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51-7.56 (1 H, m), 7.62-7.68 (1 H, m), 8.08 (1H, brs), 8.24 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 3217, 1728, 1644, 1610, 1544, 1520. Masas (m/z): 459 (M+), 457 (M+).
EJEMPLO 105 Preparación de 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Se repitieron los procedimientos del ejemplo 86 en forma similar, utilizando 2-(4-clorocinamil)-6-(3-cloro-4-metox¡fenil)-4-metoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 95.1 %. Polvo cristalino de color amarillo pálido (cloroformo-hexano). 1H RMN (CDCI3) d: 3.98 (3H, s), 5.11 (2H, dd, J = 1.0, 6.8 Hz), 6.39 (1H, td, J = 6.8, 15.6 Hz), 6.76 (1 H, td, J = 1.0, 15.6 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J 2.1 , 8.6 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.63 (1 H, s), 13.99 (1H, br). IR (KBr) cm"1: 1748, 1628, 1508, 1481, 1407, 1292, 1260. Masas (m/z): 432 (M+), 430 (M+).
EJEMPLO 106 Preparación de 2-(4-clococinamil)-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-4- etox¡carbonilamino-2H-piridazin-3-ona Se repitieron los procedimientos del ejemplo 87 en forma similar, utilizando 4-carboxi-2-(4-cloroccinamil)-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2H-piridaziin-3-ona como material de partida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 44.9%. Agujas finas incoloras (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 183.0-183.8°C. 1H RMN (CDCI3) d: 1.35 (3H, t, J = 1 Hz), 3.95 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.99 (2H, dd, J = 1.0, 6.6 Hz), 6.40 (1 H, td, J = 6.6, 15.8 Hz), 6.66 (1 H, dt, J = 15.8, 1.0 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.09 (1 H, brs), 8.24 (1 H, s). IR (KBr) cm'1: 3235, 1724, 1641, 1606, 1540, 1508, 1264, 1264, 1229. Masas (m/z): 475 (M+), 473 (M+).
EJEMPLO 107 Preparación de 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-r4-(metiltio)fen¡n-2H- piridazin-3-ona Se repitieron los procedimientos del ejemplo 86 en forma similar utilizando 2-(4-clorocinamil)-4-metoxicarbonil-6-[4-(metiltio)fen¡l]-2H-pir¡dazin-3-ona como material de partida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 77.1 %. Prismas de color amarillo (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 176.0-177.6°C (dec). 1H RMN (CDCI3) d: 2.54 (3H, s), 5.11 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.39 (1 H, td, J = 6.8, 15.9 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 7.25-7.37 (6H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1 H, s), 14.01 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 1749, 1655, 1630, 1594, 1567, 1492, 1474, 1403. Masas (m/z): 414 (M+), 412 (M+).
EJEMPLO 108 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-4-etoxi-carbonilamino-6-r4- (metiltio)fen¡n-2H-piridazin-3-ona Se repitieron los procedimientos del ejemplo 87 en forma similar, utilizando 4-carboxi-2-(4-clorocinamil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 13.6%. Agujas finas de color amarillo (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 158.3-162.1 °C. 1H RMN* (CDCI3) d: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (2H, dd, J = 1.1 , 6.5 Hz), 6.40 (1 H, td, J = 6.5, 15.9 Hz), 6.65 (1H, td, J = 1.1 , 15.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1 H, br), 8.27 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3220, 1728, 1641, 1606, 1538, 1501, 1491. Masas (m/z): 457 (M+), 455 (M+).
EJEMPLO 109 Preparación de 4-carboxi-2-(2,4-difluorocinamil)-6-(4-metox¡fenil)-2H- piridazin-3-ona Se repitieron los procedimientos del ejemplo 86 en forma similar utilizando 2-(2,4-difluorocinamil)-4-metoxicarbon¡l-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 93.1%. Agujas finas de color ligeramente amarillo (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 200.3-201.3°C. 1H RMN (CDCI3) d: 3.88 (3H, s), 5.11 (2H, dd, J = 1.2, 6.8 Hz), 6.45 (1H, td, J = 6.8, 16.1 Hz), 6.73-6.92 (3H, m), 7.01 (2h, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.48 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 14.09 (1H, brs). IR (KBr) cm'1: 3065, 1471 , 1632, 1608, 1504, 1474, 1419, 1252, 967. Masas (m/z): 398 (M+).
EJEMPLO 110 Preparación de 2-(2,4-difluorocinamil)-4-etoxi-carbonílamino-6-(4- metoxifeníl)-2H-p¡ridazin-3-ona Se repitieron los procedimientos del ejemplo 87 en forma similar utilizando 4-carboxi-2-(2,4-difluorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 30.0%. Agujas de color amarillo pálido (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 128.3-128.9°C. 1H RMN (CDCI3) d: 3.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, dd, J = 1.2, 6.6 Hz), 6.44 (1 H, td, J = 6.6, 16.1 Hz), 6.73-6.86 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.46 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.26 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3221 , 3073, 1728, 1641 , 1605, 1541 , 1519, 1502, 1256, 1224, 1176. Masas (m/z): 398 (M+).
EJEMPLO 111 Preparación de 4-amino-2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin- 3-ona A una suspensión de 2-(4-clorocinamil)-4-etoxicarbonilamino-(4-metoxifenil)-2H-pir¡dazin-3-ona (335 mg, 0.76 mmoles) en metanol (40 ml) se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa 4N (20 ml), seguido por agitación a 70°C durante 30 minutos. El metanol se destiló. Se agregó agua (100 ml) al residuo seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (gel de sílice: 10 g, cloroformo). La cristalización se condujo con cloroformo-hexano, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (266 mg, 95.0%) como agujas finas incoloras. Punto de fusión: 142.7-143.2°C. 1H RMN (CDCI3) d: 3.84 (3h, s), 4.93-5.01 (4H, m), 6.43 (1 H, td. J = 6.4, 15.9 Hz), 6.64 (1H, td, J = 1.0, 15.9 Hz), 6.69 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.9 Hz). IR (KBr) cm"1: 3435, 3325, 3038, 1646, 1612, 1597, 1521, 1491, 1252, 1238, 833. Masas (m/z): 369 (M+), 367 (M+).
EJEMPLO 112 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-4-formilamino-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona A una solución de 4-amino-2-(4-clorocinamil)-6-(4-metox¡fenil)- 2H-piridazin-3-ona (40 mg, 0.11 mmol) en benceno (2 ml), se agregaron trietilamina (151 mg, 1.49 mmol) y una solución mezclada (1 :1) de ácido fórmico-ácido acético (0.5 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó en forma sucesiva con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y después se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló y el residuo se cristalizó con cloroformo-hexano, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo (41 mg, 95.2%) como agujas incoloras. Punto de fusión: 213.0-213.8aC 1HRMN (CDCI3) d3.86 (3H, s), 5.00 (2H, dd, J=1.0, 6.5 Hz), 6.40 (1 H, td, J=6.5, 15.9 Hz), 6.66 (1 H, td, J=1.0, 15.9 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.59 (1 H, s), 8.64 (1H, s), 8.79 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 3277, 1702, 1634, 1601 , 1549, 1518, 1491 , 1418, 1245, 1138, 1033, 812. Masas (m/z): 397 (M+), 395 (M+).
EJEMPLO 113 Preparación de 4-acetilamino-2-(4-clorocinamíl)-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Se agregó anhídrido acético (0.5 ml) a 4-amino-2-(clorocinamil)- 6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (40 mg, 0.11 mmol), seguido por calentamiento con agitación a 70°C durante 12 horas. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se separó y purificó mediante cromatografía preparativa en gel de sílice [revelador: hexano/acetato de etilo (1/1)]. La cristalización se condujo con cloroformo-hexano, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo (31 mg, 70.0%) como agujas de color ligeramente café. Punto de fusión: 158.7-161.9°C 1HRMN (CDCL3) d: 2.27 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.00 (2H, dd, J=2, 6.4 Hz), 6.39 (1H, td, J=6.5, 15.9 Hz), 6.65 (1H, td, J=1.2, 15.9 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.79 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.58 (1 H, s), 8.61 (1 H, brs). IR (KBr) cm"1: 3274, 3002, 1701, 1634, 1603, 1537, 1516, 1491, 1405, 1252, 1180, 1070. Masas (m/z): 411 (M+), 409 (M+).
EJEMPLO 114 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-propionilamino-2H- piridazin-3-ona Se trataron 4-amino-2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y anhídrido propiónico en la misma manera forma que en el ejemplo 113, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo en un rendimiento de 84.6%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 147.7-148.6°C 1HRMN (CDCI3) d: 1.26 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.51 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 5.00 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 6.40 (1H, td, J=6.4, 15.9 Hz), 6.65 (1H, td, J=1.2, 15.9 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.61 (1H, brs), 8.62 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 3270, 3046, 1633, 1599, 1534, 1516, 1492, 1255, 1173, 833, 772. Masas (m/z): 425 (M+), 423 (M+).
EJEMPLO 115 Preparación de 4-n-butirilamino-2-(4-cloro-cinamil)-6-(4-metixifenil)-2H- piridazin-3-ona Se trataron 4-amino-2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y anhídrido butírico en la misma forma que en el ejemplo 113 con el cual se obtuvo el compuesto del titulo en un rendimiento de 88.2%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 152.1-152.7°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.04 (3H, tt, J=7.5 Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.32 Hz), 3.86 (3H, s), 5.00 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 6.41 (1 H, td, J=6.4, 15.9 Hz), 6.64 (1H, td, J=1.2, 15.9 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.60 (1H, brs), 8.62 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 3271 , 3051 , 3034, 1632, 1598, 1532, 1517, 1500, 1258, 1172. Masas (m/z): 439 (M+), 437 (M+) EJEMPLO 116 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-4-(N- met¡letox¡carbonilamino)-2H-piridazin-3-ona Se agitó 2-(4-clorocinamil)-4-etoxicarbonilamino-6-(4-metixifenil)- 2H-piridazin-3-ona (100 mg) en N,N-d¡metilformamida a 80°C durante una hora en presencia de yoduro de metilo y carbonato de potasio. Después se repitieron los procedimientos del ejemplo 1 en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo (92 mg, 89.2%). Agujas finas de color ligeramente amarillo (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 130.8-131.5°C 1H-NM (CDI3) d: 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.00 (2H, dd, J=1.0, 6.3 Hz), 6.42 (1H, td, J=6.6, 15.9 Hz), 6.67 (1H, td, J=1.0, 15.9 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.71 (2H, d, J=9.0 Hz). IR(KBr)cm'1: 1706, 1655, 1611, 1520, 1316, 1307, 1252, 1176. Masas (m/z): 455 (M+), 453 (M+).
EJEMPLO 117 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-metilamino-2H- piridazin-3-ona Utilizando 4-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifeil)-4-(N-metiletoxicarbonilamino)-2H-pir¡dazin-3-ona (68 mg) como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 111 en forma similar (agitando a 70°C durante 1 hora), con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo (49 mg, 93.9%). Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 148.4-149.2°C 1H-RMN (CDCI3) d: 2.96 (3H, d, J=5.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.96 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.77 (2H, brq, J=5.1 Hz), 6.33 (1H, s), 6.42 (1H, td, J=6.4, 15.9 Hz), 6.62 (1H, td, J=1.2, 16.9 Hz), 6.96 (2H, dd, J=9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.74 (2H, d, J=9.0 Hz). IR (KBr) cm"1: 3318, 1630, 1606, 1519, 1432, 1240. Masas (m/z): 383 (M+), 381 (M+).
EJEMPLO 118 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-rN-(3- fenilpropil)etoxicarbon¡laminol-2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-(4-clorocinamil)-4-etoxicarbonilamino-6-(4-metoxifenil)-2H-piridaz¡n-3-ona (70 mg) y bromuro de 3-fenilpropilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 116 en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo (61 mg, 68.7%). Agujas finas incoloras (cloroformo-éter dietílico-hexano) Punto de fusión: 113.5-114.2°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.85-1.98 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.79 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.99 (2H, dd, J=1.0, 6.3 Hz), 6.42 (1 H, td, J=6.6, 15.9 Hz), 6.65 (1 H, td, J=1.0, 15.9 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.10-7.33 (9H, m), 7.48 (1 H, s), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz). IR(KBr)cm"1: 1678, 1657, 1616, 1522, 1305, 1252, 1183, 1166. Masas (m/z): 559 (M+), 557 (M+).
EJEMPLO 119 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-(3- fenilpropil)amino)-2H-piridazín-3-ona Utilizando 2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-4[N-(3-fen¡lpropil)etoxicarbonilamino]-2H-pir¡daz¡n-3-ona (31 mg) como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 111 en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo (26 mg, 96.3%). Agujas finas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 161.2-162.6°C 1H-RMN (CDCI3) d: 1.96-2.09 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.17-3.26 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.96 (2H, dd, J=1.2, 6.4 Hz), 5.79 (1H, t ancho, J=5.5 Hz), 6.25 (1H, s), 6.43 (1H, td, J=6.4, 15.9 Hz), 6.63 (1H, td, J=1.2, 15.9 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.17-7.34 (9H, m), 7.68 (2H, d, J=8.9 Hz). IR (KBr) cm"1: 3315, 1630, 1602, 1519, 1258, 1177, 821. Masas (m/z): 487 (M+), 485 (M+).
EJEMPLO 120 Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(4-metoxi-fenil)-4-rN-(2- piridilmetil)etoxicarbonilamino]-2H-piridaz¡n-3-ona Se trataron 2-(4-clorocinamil)-4-etoxicarboilamino-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (70 mg) y bromuro de 2-piridilmetilo tal como en el ejemplo 116 (agitando a 70°C durante 4 horas), con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo (82 mg, 97.0%). Aceite de color café pálido 1H-RMN (CDCI3) d: 1.18 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.98 (2H, dd, J=1.0, 6.3 Hz), 5.05 (2H, s), 6.40 (1H, td, J=6.6, 15.9 Hz), 6.63 (1 H, td, J=1.0, 15.9 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.40-7.45 (1 H, m), 7.59-7.64 (1 H, m), 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1 H, s), 8.49-8.53 (1 H, m). IR (película) cm"1: 1719, 1660, 1652, 1610, 1519, 1305, 1252, 1209,1169. Masas (m/z): 532 (M+), 530 (M+). En una forma ya conocida en la técnica, se obtuvo el monoclorhidrato del compuesto del titulo en un rendimiento de 74.2%. Sólido amorfo de color café pálido Punto de fusión: 90°C (se ablandó) 1H-RMN (CDCI3) d: 1.16 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.05 (2H, dd, J=1.0, 6.4 Hz), 5.09 (2H, s), 6.48 (1H, td, J= 6.4, 24 .9 Hz), 6.69 (1 H, td, J=1.0, 15.9 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72-7.79 (1 H, m), 7.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.97-8.03 (1 H, m), 8.16 (1 H, s), 8.27-8.36 (1 H, m), 8.69-8.74 (1 H, m). IR (KBr) cm"1: 1717, 1652, 1570, 1519, 1305, 1251 , 1225, 1169.
EJEMPLO 121 Preparación de 4-amino-2-bencil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Utilizando 2-bencil-4-etoxicarbonilamino-6-(4-metox¡fenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 111 en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 57.4%. Prismas de color ligeramente café (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 115.1-115-6°C 1H RMN (CDCI3) d: 3.85 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.37 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) cm"1:3419, 3322, 3286, 3259, 1644, 1600, 1519, 1251 , 1184, 1021 , 839. Masas (m/z): 307 (M+).
EJEMPLO 122 Preparación de -2-bencil-4-metansulfonilamino-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona (1) Preparación de 2-bencil-4-dimetansulfonilamino-6-(4-metoxifen¡l)-2H-piridaz¡n-3-ona. A una solución de 4-amino-2-bencil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (60 mg, 0.20 mmoles) y trietilamina (80 mg, 0.79 mmoles) en tolueno (1 ml), se agregó cloruro de metansulfonilo (70 mg, 0.61 mmoles), seguido por calentamiento bajo agitación a 40°C durante 1 hora. Se agregó cloroformo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó después con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida y el residuo se separó y purificó mediante cromatografía preparativa en gel de sílice [revelador: hexano/acetato de etilo (1/1)], con lo cual se obtuvo el compuesto del título (76 mg, 90.4%). 1H RMN (CDCI3) d: 3.55 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.70 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.27-7.37 (3H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.65-7.70 (3H, m). (2) Preparación de 2-benc¡l-4-metansulfonilam¡no-6-(4-metoxifenil)-2H-p¡radizin-3-ona A una solución de 2-bencil-4-dimetansulfonilam¡no-6-(4-metoxifenil)-2H-p¡ridazin-3-ona (36 mg, 0.08 mmoles) en metanol (1 ml), se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (1 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico bajo enfriamiento con hielo, se agregó agua (30 ml), y después se extrajo con cloroformo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló y el residuo (31 mg) se cristalizó con cloroformo-hexano, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (26 mg, 86.9%) como agujas de color ligeramente café. Punto de fusión: 195.0-195.5°C 1H RMN (CDCI3) d: 3.13 (3H, m), 3.86 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.39 (3H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47-7.51 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1 H, ancho). IR (KBr) cm"1:3151, 1634, 1599, 1440, 1250, 1154, 1021, 835, 770, 753, 700. Masas (m/z): 385 (M+).
EJEMPLO 123 Preparación de 2-bencil-4-(3-isopropilureido)-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona A una solución de 4-amino-2-bencil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (50 mg, 0.16 mmoles) en benceno (2 ml), se agregó isocianato de isopropilo (0.1 ml, 1.02 mmoles), seguido por agitación a 60°C durante 17 horas. El solvente se destiló, y el residuo se separó y purificó mediante cromatografía preparativa en gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (15/1)]. Los cristales crudos (63 mg) se recristalizaron con cloroformo-hexano, con lo cual se obtuvo el compuesto del título (56 mg, 87.7%) como agujas incoloras. Punto de fusión: 200.2-201 -0°C 1H RMN (CDCI3) d: 1.15 (3H, s), 1.18 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92-4.07 (1 H,m), 5.38-5.52 (3H, m), 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.25-7.45 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.31 (1H, s ancho), 8.47 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 3370, 3283, 1698, 1624, 1592, 1517, 1255, 1175, 1032,830,701. Masas (m/z): 392 (M+).
EJEMPLO 124 Preparación de 4-amino-2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-2H-pir¡dazin- 3-ona Utilizando 2-ciclopropilmetil-4-etoxicarbonilamino-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 111 en forma similar (agitando a 60°C durante 40 minutos), con lo cual se obtuvo el compuesto del título (82 mg, 97.0%). Agujas incoloras (.cloroformo-hexano). Punto de fusión: 110.8-111.3°C 1H RMN (CDCI3) d: 0.44-0.59 (4H, m), 1.35-1.52 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.95 (2H, ancho), 6.68 (1H, s), 6.95 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (2H, d, J= 8.9 Hz). IR (KBr) cm"1: 3455, 3300, 3261 , 3206, 1641 , 1601 , 1575, 1520, 1420, 1246, 1239, 1025, 835. Masas (m/z): 271 (m+).
EJEMPLO 125 Preparación de 2-ciclopropilmetil-4- 3-isopropil-ureido)-6-(4-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona Utilizando 4-amino-2-ciclopropilmet¡l-6-(4-metoxifen¡l)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 123 en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo en un rendimiento de 77.0% Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 195.8-197.0°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.45-0.62 (4H, m), 1.24 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.34-1.51 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.00-4.15 (3H, m), 5.85 (1H, d ancho, J= 7.9 Hz), 6.95 (2H, d, J= 8.9 Hz), 7.81 (2H, d, J= 8.9 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.55 (1 H, s ancho). IR (KBr) cm"1: 3324, 1694, 1622, 1611, 1591, 1538, 1516, 1253, 1175, 1033,836. Masas (m/z): 356 (M+).
EJEMPLO 126 Preparación de 2-ciclopropilmetil-4-metan-sulfonilamino-6-(4- metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (1) Preparación de 2-c¡cloprop¡lmetil-4-dimetansulfonilamino-6-(4-metox¡fenil)-2H-piridaz¡n-3-ona Utilizando (4-amino-2-ciclopropilmetil)-6-(4-metoxifen¡l)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 122-(1) en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 90.1 % 1H-RMN (CDCI3) d: 0.43-0.63 (4H, m), 1.33-1.49 (1H, m), 3.57 (6H, s), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, d, J= 7.3 Hz), 6.99 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.72 (1 H, s). (2) Preparación de 2-c¡cloprop¡lmet¡l-4-metansulfonilam¡no-6-(4-metox¡fenil)-2H-piridaz¡n-3-ona Utilizando 2-ciclopropilmetil-4-d¡metansulfonilamino-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 122-(2) en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 81.0%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 203.3-203.9°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.45-0.63 (4H, m), 1.35-1.50 (1 H, m), 3.16 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.12 (2H, d, J= 7.3 Hz), 6.98 (2H, d J= 8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.75 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.09 (1H, ancho). IR (KBr) cm"1: 3124, 1641, 1604, 1583, 1517, 1448, 1347, 1253, 1148, 1025,864,833. Masas (m/z): 349 (M+) EJEMPLO 127 Preparación de 4-carbamil-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-cinamil-2H-piridazin- 3-ona Utilizando 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-cinamil-4-etox¡carbon¡l-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 38 en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 64.8%. Agujas de color amarillo pálido (metanol) Punto de fusión: 211.0-212.0°C 1H-RMN (DMSO-de) d: 5.05 (2H, d, J= 5.9 Hz), 6.52 (1H, td, J= 5.9, 15.8 Hz), 6.68 (1H, d, J= 15.8 Hz), 7.22-7.38 (3H, m), 7.47 (2H, d, J= 6.9 Hz), 7.55 (1 H, t, J= 8.9 Hz), 7.95-8.02 (1 H, m), 7.08-8.20 (2H, m), 8.59 (1 H, s), 8.82 (1H, s ancho). IR (KBr) cm"1: 3306, 3135, 1705, 1632, 1578, 1506, 1407, 1266, 959,816,801,735. Masas (m/z): 385 (M+), 383 (M+).
EJEMPLO 128 Preparación de 4,5-d¡h¡dro-2-¡sobutil-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil- 2H-piridaz¡n-3-ona A una solución de 2-isobutil-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil- 2H-piridazin-3-ona (50 mg, 0.16 mmoles) en N,N-d¡metilformamida (10 ml), se agregó paladio al 10% sobre carbón (45 mg), seguido por reducción catalítica a 80°C. 14 horas después, el catalizador se filtró, el solvente se destiló a presión reducida y el residuo se separó y purificó mediante cromatografía preparativa en gel de sílice [revelador: hexano/acetato de etilo (1/1)]. La cristalización se condujo después con cloroformo-hexano con lo cual se obtuvo el compuesto del título (22 mg, 43.7%) como agujas incoloras. Punto de fusión: 124.2-125.0°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.926 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.932 (3H, d, J= 6.8 Hz), 2.07-2.24 (1 H, m), 2.82 (3H, d, J= 4.6 Hz), 3.05-3.17 (1 H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.36 (1 H, ancho), 8.24 (2H, d, J= 9.0 Hz). IR (KBr) cm"1: 3392, 3015, 1675, 1646, 1515, 1405, 1364, 1256, 1177, 1026. Masas (m/z): 317 (M+).
EJEMPLO 129 Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4- metilt¡ocarbamoil-2H-piridazin-3-ona A una solución de 2-ciclopropilmetil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilcarbamil-2H-pir¡dazin-3-ona (133 mg, 0.40 mmol) en tolueno (10 ml), se agregó reactivo de Lawesson (162 mg, 0.40 mmoles) seguido por agitación a 85°C durante 12 horas bajo argón. El tolueno se destiló y el residuo se separó y purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice [gel de sílice 6 g, hexano/acetato de etilo (4/1 hasta 2/1)]. La cristalización se condujo con cloroformo-acetato de etilo, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo (109 mg, 78.4%) como agujas de color anaranjado. Punto de fusión: 178.0-178.5°C 1H-RMN (CDCI3) d: 0.47-0.63 (4H, m), 1.40-1.47 (1H, m), 3.39 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.96 (3H, s), 4.20 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.61-7.64 (1 H, m) 7.68-7.72 (1 H, m), 9.26 (1 H, m), 12.34 (1 H, ancho). IR(KBr)cm"1: 3111, 1641, 1548, 1521, 1506, 1425, 1289, 1267, 1117, 1015. Masas (m/z: 347 (M+).
EJEMPLO 130 Preparación de 2-isobutil-6-(4-metoxifenil)-4-met¡ltiocarbamoilo-2H- piridazin-3-ona Utilizando 2-isobutil-6-(4-metoxifenil)-4-metil-carbamoilo-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del ejemplo 129 en forma similar, con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo en rendimiento de 27.7% Agujas de color anaranjado (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión: 116.0-116.6°C 1HRMN (CDCI3) d: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.36 (1 H, sept, J=6.8 Hz), 3.38 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.87 (3H, s), 4.17 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 9.28 (1 H, s), 12.40 (1 H, br). IR (KBr) cm"1: 2960, 1640, 1544, 1515, 1503, 1266, 1249. Masas (m/z): 331 (M+).
PRUEBA 1 (Actividad inhibidora contra la producción de interleucina-1ß) Se cultivaron células HL-60 durante 4 días hasta confluencia en medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal bovino (FBS) agregado al mismo. El medio se centrifugó. El sobrenadante se desechó, y las células se suspendieron después a 1 X 106 células/ml en medio RPMI 1640 con 3% de FBS, y se agregó lipopolisacárido para dar una concentración final de 10 µg/ml. El cultivo se inoculó a 1 ml/cavidad a una placa de 24 cavidades. Se agregó un compuesto a 1 //cavidad seguido por cultivo durante 3 días.
Después de 3 días se determinó la cantidad de interleucina-1ß en cada valor de Cl50 mediante una comparación de rendimiento con un control al cual no se agregó la muestra de prueba. Los resultados de algunos compuestos representativos se muestran en el cuadral .
CUADRO 1 Actividad inhibidora contra la producción de interleucina-1ß (IL-1 B) Compuesto de prueba IL-1ß (Ejemplo No.) IC50(µM) 43 0.357 61 0.038 63 0.31 66 0.11 87 0.05 111 0.53 112 0.387 128 0.40 Compuesto comparativo 1 29 Compuesto comparativo 2 46 Compuesto comparativo 4 >100 Compuesto comparativo 5 31.6 (Compuesto Comparativo 1 ) (Compuesto Comparativo 2) (Compuesto Comparativo 3) (Compuesto Comparativo 4) Como es evidente a partir del cuadro 1 , se ha descubierto que los compuestos de conformidad con la presente invención tienen una actividad inhibidora de IL-1ß extremadamente buena en comparación con los compuestos comparativos, los cuales son los compuestos descritos en EOR. J. MED. CHEM., 14, 53-60, 1979 y que se sabe tienen acción antinflamatoria y analgésica.
Capacidad de explotación industrial Los derivados de piridazina (1) y sus sales las cuales pertenecen a la presente invención, tienen excelente actividad inhibidora contra la producción de interleucina-1ß, y son útiles como medicamentos tales como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades inflamatorias y enfermedades isquémicas.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de piridazina representado por la fórmula (1) siguiente: caracterizado porque R1 representa un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior o un átomo de halógeno; R3 representa un grupo alquenilo inferior o alquilo inferior lineal o ramificado, el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo aromático sustituido o no sustituido o un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido; R4 representa un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo tiocarbamoilo sustituido o no sustituido, un grupo amino sustituido o no sustituido o un grupo ureido sustituido o no sustituido; y la línea punteada indica que el enlace carbono-carbono entre la 1 8 posición 4 y la posición 5 es un enlace sencillo o un enlace doble; o una sal de los mismos.
2.- Un derivado de piridazina o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el enlace carbono-carbono entre la posición 4 y la posición 5 en la fórmula (1) es un doble enlace.
3.- Un derivado de piridazina o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R1 representa un átomo de flúor, un grupo alcoxilo inferior o un grupo alquiltio inferior; y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior.
4.- Un derivado de piridazina o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque: R3 representa un grupo alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior que tenga de 2 a 9 átomos de carbono, lineales o ramificados, los cuales pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo inferior; un grupo fenilo o piridilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino o un grupo carbonilamino sustituido con grupo aromático; o un grupo carbamoilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de un grupo alquilo inferior, grupo hidroxialquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático, o un grupo alquiltlofenil inferior; y R4 representa un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo carbamoilo o tiocarbamoilo el cual puede tener uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de un grupo alquilo inferior, un grupo aromático o un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático; un grupo amino el cual puede tener uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con grupo aromático, un grupo acilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con grupo aromático; o un grupo ureido el cual puede tener uno o más grupos alquilo inferior como sustituyentes.
5.- Un derivado de piridazina o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , el cual es 2-¡sobutil-6-(4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona, 2-(ciclopropilmetil)-6-(4-metox¡fen¡l)-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona, 2-(ciclopropilmetil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilcarbamoil-2H-piridazin-3-ona, 2-(ciclopropilmetil)-4-etilcarbamoll-6-(4-metoxifenil)-2H-p¡ridazin-3-ona, 2-(4-clorocinamil)-4-etoxicarbonilamino-6-(4-metoxifenil)-2H-piridaz¡n-3-ona ó 2-(4-clorocinamil)-4-formilamino-6-(4-metoxifen¡l)-2H-pir¡dazin-3-ona.
6.- Un medicamento que comprende, como ingrediente activo, un derivado de piridazina o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
7.- Un medicamento de conformidad con la reivindicación 6, el cual es un inhibidor de la producción de interleucina-1ß.
8.- Un medicamento de conformidad con la reivindicación 6, el cual es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad ocasionada por la producción de interleucina-1ß.
9.- Un medicamento de conformidad con la reivindicación 6, el cual es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad del sistema inmunológico, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad isquémica, osteoporosis o icorremia.
10.- Un medicamento de conformidad con la reivindicación 6, el cual es un agente preventivo o terapéutico para reumatismo, artritis o colitis inflamatoria.
11.- Un inhibidor de la producción de interleucina-1 ß que comprende, como ingrediente activo, un derivado de piridazina o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
12.- Una composición farmacéutica que comprende un derivado de piridazina o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13.- El uso de un derivado de piridazina o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocasionada por estimulación de la producción de interleucina-1ß.
MXPA/A/2000/008549A 1998-03-02 2000-08-31 Derivados novedosos de piridazina, y medicamentos que contienen los mismos como ingredientes efectivos MXPA00008549A (es)

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