MX2011010650A - Derivados de 1-alquil-cinolin-4 (1h)-ona sustituidos, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents

Derivados de 1-alquil-cinolin-4 (1h)-ona sustituidos, su preparacion y su uso en terapeutica.

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Claude Vernhet
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Abstract

La presente invención tiene por objeto compuestos que responden a la fórmula (I) en donde X es un radical bivalente alquileno de 2 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces por un grupo Alq; R1 es fenilo, naftilo, piridilo, 1-benzotienilo o un 1 ,3-benzodioxolilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAlq o bien un grupo seleccionado entre -S-Alq, -SO-Alq, -SO2-Alq, -CO-N(R4)-Alq, -N(R4)SO2-AIq, -N(R4)CO-Alq, -N(R4)SO2-N(Alq)2 R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAlq; R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Alq representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido o sustituido. Método de preparación y uso en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE 1 -A LQ U I L -C I N O L I N -4( 1 H ) -O N A SUSTITUIDOS, SU PREPARACION Y SU USO EN TERAPEUTICA Campo de la Invención 5 La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de 1 -alq uil-ci noli n-4( 1 H)-ona , que tienen una afinidad por los receptores de los cannabinoides de tipo 2 (CB2), su preparación y su uso en terapéutica.
Antecedentes de la Invención ID El A9-THC es el principal constituyente activo extraído de Cannabis sativa [Patón, Annual Review in Pharmacology (1975) 15: 191-220], Numerosos artículos han descrito no solamente efectos psicotrópicos de los cannabinoides, sino también una influencia I5 de estos últimos sobre la función inmunitaria [Klein y colaboradores, Immunology Today (1998) 19: 373-381], el control del dolor [Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63: 569-611], de la ingesta alimentaria [Cota y colaboradores International Journal of Obesity (2003) 27: 289-301] y de numerosas funciones 20 biológicas adicionales [Nahas y cola oradores Marihuana and medicine (1999) Humana Press: Totowa, Nueva Jersey, EE.UU.].
Los efectos de los cannabinoides se deben a una interacción con los receptores específicos de alta afinidad, acoplados a las proteínas G, presentes a nivel central y periférico [Howlett y 25 colaboradores, Pharmacological Reviews (2002) 54: 161-2002].
Los efectos centrales de los cannabinoides revelan un primer tipo de receptor (CB,) presente principalmente en el cerebro aunque también en la periferia [Matsuda y colaboradores, Nature (1990) 346: 561-564]. Por otra parte, Munro y 5 colaboradores [Nature (1993) 365: 61-65] an clonado un segundo tipo de receptor de los cannabinoides denominado CB2 que está presente en la periferia y en particular en las células del sistema inmunitario, aunque también en el cerebro en determinadas condiciones patológicas. id En la técnica anterior se ha citado que determinados derivados indólicos presentan una afinidad por los receptores CB2: se pueden citar las Solicitudes de Patentes US 5,532,237, EP 833,818, US 4,581 ,354, WO 2002/42269, WO2003/097597 , WO 2006/069 196, WO 2007/057 571.
I5 Los derivados de cinolina los han descrito E. Stern y colaboradores en J Med. Chem, 2007, 50, 5471-5484, en particular el compuesto de fórmula. 20 Ahora hemos encontrado nuevos derivados de 1 -alquil- cinolin-4(1 H)-ona que presentan una fuerte afinidad y una gran selectividad por los receptores CB2 de los cannabinoides. Estos compuestos presentan un efecto modulador sobre la actividad de los receptores CB2. Por efecto modulador se entiende principalmente efectos agonistas, antagonistas y/o agonistas inversos .
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): o x en donde: X representa un radical bivalente alquileno de 2 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un grupo Alq ; Ri representa: un fenilo sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq, un ciano, un grupo -NHS02Alq; un naftilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; un piridilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; un 1 -benzotienilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; un 1 ,3-benzodioxolilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq o bien un grupo seleccionado entre -S-Alq, -SO-Alq, -S02-Alq, -CO-N(R4)-Alq , -N(R4)S02-Alq, - (R4 ) C O -Alq , -N(R4)S02-N(Alq)2; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - Alq representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de flúor.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, aunque las sales de otros ácidos útiles para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman igualmente parte de la invención.
Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden un átomo de azufre, todos los isómeros ópticos, así como su mezcla en cualquier proporción, son objeto de la invención.
Por alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, se entiende un radical bivalente de dos a cinco átomos de carbono tal como el radical etileno, trimetileno, tetrametileno o pentametileno.
Por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, tal como el radical metilo, etilo, propilo, ísopropilo, n-butilo, /sobutilo, sec-butilo, ferc-butilo.
Por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono se entiende un átomo de oxigeno unido a un radical carbonado lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono tal como el radical metoxi, etoxi, propoxi, /sopropoxi, butoxi, /sobutoxi, sec-butoxi, /erc-butoxi.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de bromo, cloro, flúor o yodo.
Entre los compuestos de fórmula (I), objeto de la invención, se distinguen los compuestos para los que: X representa un radical bivalente alquileno de 2 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un grupo Alq; R, representa: un fenilo sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; un piridilo sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq; R2 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo Alq, OAIq, -S-Alq, -SO-Alq, un grupo -S02-Alq, -CO-N(R„)-Alq, -N(R4)S02-Alq, - N(R4)CO-Alq, -N(R4)-S02-N(Alq)2; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq o un grupo OAIq.
R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Alq representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de flúor; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Particularmente, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde: X representa un radical bivalente alquileno de 2 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un metilo; representa: 3-fluoro-2-trifluorometilfenilo, 2-fluoro- 3- trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 4- fluoro-2-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 2-(trifluorometil)p¡ridin- 3- i lo ; R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, un radical trifluorometilo, un grupo -OCH3, -OCH2CH3, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -SO-CH2-CH3, -S02CH3, -S02CH2CH3, -NHS02-CH3, -NHS02-CF3, -NHS02CHF2, - N (C H 3)-S02C H3 , -NH-CO-CF3, -N(CH3)-CO-CF3, -NH-S02-N(CH3)2, -CO-N(CH3)2, situados en posición terminal de la cadena alquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi o un radical trifluorometilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1-pentilcinolin-4( 1 H)-ona ; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1-pentilcinolin-4(1H)-ona; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-pentilcinolin-4(1H)-ona; - 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -(5,5,5-trifluoropentil)cinolin-4(1H)-ona; 8-metoxi-1-pentil-3-[3-(trifluorornetoxi)fenil]cinolin- 4(1 H)-ona; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -(4,4,4-trifluorobutil)cinolin-4( 1 H)-ona ; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 - [3-(metiltio)propil]cinolin-4(1H)-ona; 1 -(4-fluorobutil)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1-pentilcinolin-4(1H)-ona; 3-[3-(trifluorometil)fenil]-1-(5,5,5-trifluoropentil)cinolin 4(1 H)-ona; 3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-1-(5,5,5-trifluoropentil)cinolin-4(1H)-ona; 1-(3-cloropropil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H) ona; 1-pentil-3-[3-(trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 1-[3-(metiltio)propil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]cinolin- 4(1 H)-ona; 3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)cinolin 4(1 H)-ona; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)cinolin 4(1 H)-ona; 7-cloro-3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -(5,5,5-trifluoropentil)-4a,8a-dihidrocinolin-4(1H)-ona; N-(3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil)metanosulfonamida; N-[3-[3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil]metanosulfonamida; N-[3-[3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil]metanosulfonamida; N-[3-[3-(2,3-diclorofenil-8-metox¡-4-oxocinolin-1 (4H)-il)propil]metanosulfonamida; - N-[3-[8-metoxi-4-oxo-3-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]cinolin-1(4H)-il]propil]metanosulfonamida; N-[3-[3-(2,3-diclorofenil)-4-oxo-7-(trifluorometil)cinolin 1(4H)-il]propil]metanosulfonamida; 3-[2-fluoro-3-(trifluoromet i l)fenil]-1-(3-metanosul tonilpropil)-8-meto i-1H-cinolin-4-ona; N-{3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]-4-oxo-7-trifluorometil-4H-cinolin-1-il]-propil}-metanosulfonamida; N-{3-[3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-4-oxo-7-trifluorometil-4H-cinolin-1-il]-propil}-metanosulfonamida; - N-{3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]-4-oxo-4H-cinolin-1-il]-propil}-metanosulfonamida; N-{3-[3-[2-fluoro-3-(tnfluorometil)fenil]-7-metoxi-4-oxo 4H-cinolin-1-il]-propil}-metanosulfonamida; 1 - [2-(etiltio)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxic¡nol¡n-4(1H)-ona; 1 -[2-(etilsulfinil)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxicinolin-4(1 H ) - o n a ; 1 - [2-(etilsulfonil)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] 8-metoxicinolin-4(1 H)-ona; - 3-(2,3-diclorofenil)-1-[2-(etiltio)etil]-8-metoxicinolin- 4(1 H)-ona; 3-(2,3-diclorofenil)-1-[2-(etilsulfinil)etil]-8- metoxicinolin-4(1 H)-ona; 3- (2, 3-d icio rofen ¡I)- 1 - [2-(etilsu Ifo nil)etil]-8- 5 metoxicinolin-4(1H)-ona; N-(3-{8-metoxi-4-oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]cinolin- 1(4H)-il}propil)metanosulfonamida; 1 ,1 , 1 -trifluoro-N-(3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}propil)metanosulfonamida; 1 - 2,2,2-trifluoro-N-(3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}propil)acetamida; N-(3-{7-cloro-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4- oxocinolin-1(4H)-il}propil)metanosulfonamida; N-{3-[3-(2,3-diclorofenil)-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-\f> il]propil}-N-metilmetanosulfonamida; 1 - [2-(etiltio)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8- (trifluorometoxi)cinolin-4(1H)-ona, 7-cloro-1 - [2-(etiltio)etil]-3-[2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 0 - 7-cloro-1-[2-(etilsulfonil)etil]-3-[2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 7-cloro-3-(2,3-diclorofenil)-1-[2-(etiltio)etil]cinolin- 4(1 H)-ona; 2.2,2-trifluoro-N-(3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-25 8-metoxi-4-oxocinohn-1(4H)-il}propil)-N-metilacetamida; N-(3-{7-cloro-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fen¡l]-4-oxocinolin-1(4H)-¡l}prop¡l)metanosulfonam¡da; 7-cloro-1 - [2-(etilt¡o)etil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil] c¡ n ol i n -4( 1 H)-ona; - 7-cloro-3-(2,3-diclorofenil)-1-[2-(etilsulfinil)etil]cinolin- 4(1 H)-ona; 7-cloro-3-(2,3-d¡clorofenil)-1-[2-(etilsulfonil)etil]cinol¡n 4(1 H)-ona; 1-[2-(etiltio)etil]-8-metoxi-3-[3-(trifluorometox¡)fen¡l]cinolin-4(1H)-ona; 1-[2-(etilsulfonil)et¡l]-8-metoxi-3-[3-(tr¡fluorometoxi)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 3-(2,3-diclorofen¡l)-1-(2-etoxiet¡l)-8-metoxicinolin- 4(1 H)-ona; - 1-(2-etoxietil)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metox¡cinolin-4(1H)-ona; N'-{3-[3-(2,3-diclorofenil)-8-metoxi-4-oxoc¡nolin-1(4H)-il]propil}-N,N-d¡metilsulfamida; 1 , 1 - difluoro-N-(3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metox¡-4-oxocinol¡n-1(4H)-il}propil)metanosulfonamida; N-(2-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}etil)metanosulfonamida; 3-{3-[2-fluoro-3-(tr¡fluorometil)fenil]-8-metox¡-4-oxocinol¡n-1(4H)-¡l}-N,N-d¡metilpropanamida; - 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1 -(3-metox¡ 3-metilbutil)c¡nolin-4(1 H)-ona; 3-(2,3-diclorofenil)-8-metoxi-1-(3-metox¡-3-metilbutil)cinolin-4(1H)-ona; 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1-(3-metox¡-3-metilbutil)cinol¡n-4(1 H)-ona; 8-fluoro-3-[2-fluoro-3-(tr¡fluorometil)fenil]-1-(3-metoxi-3-metilbutil)cinolin-4(1H)-ona; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
En el texto que sigue, se entiende por grupo protector GP un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores asi como de métodos de protección y desprotección se proporcionan en "Protective Group in Organic Sinthesis", Green y colaboradores, 4a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 2007.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace hete ro I ¡tico , con salida de un par electrónico. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un meta nosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en "Advanced Organic Chemistry", M.B. Smith y J. March, 6a Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501.
De acuerdo a la invención, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo a un procedimiento que se caracteriza porque: Se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula: Hal R, - (II) en donde X, R2 y R3 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), y Hal representa un átomo de halógeno con un compuesto de fórmula: R,-B(OIl)2 (III) en donde Ri es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I).
La reacción puede efectuarse en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en presencia de una base tal como por ejemplo carbonato de sodio, en un solvente tal como por ejemplo tolueno, metanol, etanol o una mezcla de estos solventes, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100°C.
Opcionalmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales de adición con ácidos minerales y/o orgánicos.
Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos pueden separarse posteriormente del medio de reacción y purificarse de acuerdo a los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se aislan en forma de base libre o de sal, de acuerdo a las técnicas clásicas.
De acuerdo a una variante de este procedimiento, se puede preparar igualmente un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa un grupo -S-Alq, por reacción de un compuesto de fórmula: o en donde X, Ri y R3 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, con un derivado de alcanotiolato de sodio de fórmula: NaS-R2 (V) en donde R2 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I).
La reacción se efectúa en un solvente tal como etanol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
De acuerdo a otra variante de los procedimientos anteriores, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa -SOAIq o -S02Alq por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa -SAIq con un agente oxidante. Como agente oxidante se puede utilizar por ejemplo agua oxigenada o ácido 3-cloroperbenzoico , en un solvente tal como diclorometano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
De acuerdo al número de equivalentes de oxidante utilizado y de acuerdo a la temperatura de reacción, se obtiene un sulfóxido (R2 = -SOAIq) o una sulfona (R2 = -S02Alq). Se puede obtener igualmente una mezcla de dos compuestos que se separan utilizando procedimientos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, por cromatografía preparativa.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula: en donde R3 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno con un compuesto de fórmula: Y-X-R2 (VII) en donde X y R2 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) e Y representa un átomo de halógeno o un hidroxi.
Cuando Y = Hal, la reacción se efectúa en presencia de una base fuerte tal como por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente tal como, por ejemplo, N , -d i meti Iforma m id a a una temperatura comprendida entre 0° y temperatura de reflujo del solvente.
Cuando Y = OH, la reacción se efectúa en presencia de dietilazodicarboxilato y de trifenilfosfina en un solvente tal como, por ejemplo, tet ra h id rof u ra n o y a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente.
De acuerdo a una variante de este procedimiento, se pueden preparar igualmente los compuestos de fórmula (II) en donde R2 = -N(R4)-S02Alq con R4 = H, por reacción de un compuesto de fórmula: (XIX) en donde X y R3 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno con un compuesto de fórmula: Hal-S02Alq (XX) en donde Alq es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno.
La reacción se efectúa en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina , en un solvente tal como por ejemplo diclorometano y a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (II) en donde R2 = -N(R4)S02Alq con R4 diferente de H por reacción de los compuestos de fórmula (II) en donde R2 = -NHS02Alq con un agente alquilante, en presencia de una base. Como agente alquilante se utiliza, por ejemplo, un sulfato de dialquilo de fórmula S0 (R4)2 o un halogenuro de alquilo de fórmula R4Hal, fórmulas en donde R4 = alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base fuerte tal como por ejemplo hidruro de sodio por ejemplo.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula (II) en donde R2 = -N(R4)S02-N(Alq)2 de acuerdo a los mismos modos de operación anteriormente descritos para R2 = -N(R4)S02Alq a partir de un compuesto de fórmula (XIX) y de un compuesto de fórmula Hal-S02-N(Alq)2 (XXa).
Los compuestos de fórmula (III) son comerciales, conocidos o se preparan de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica .
Los compuestos de fórmula (IV) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula: ?;?? (VI I I) en donde X y R3 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno con un compuesto de fórmula (III).
La reacción se efectúa en presencia de un catalizador de paladio tal como por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en presencia de una base tal como por ejemplo carbonato de sodio, en un solvente tal como por ejemplo tolueno, metanol, etanol o una mezcla de estos solventes, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100°C.
Los compuestos de fórmula (V) son comerciales, conocidos o se preparan de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VI) en donde Hal representa un átomo de bromo, se preparan a partir de un compuesto de fórmula : en donde R3 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), por reacción con bromo, en presencia de una base tal como por ejemplo etilato de potasio, en un solvente tal como por ejemplo ácido acético y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de fórmula (VI) en donde Hal representa un átomo de yodo se preparan por reacción de un compuesto de fórmula (IX) con yodo, en presencia de fenil[bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)]-A3-yodano y de una base tal como, por ejemplo, piridina, en un solvente tal como, por ejemplo, diclorometano y a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (VII) son comerciales, conocidos o se preparan de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VIII) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula (VI) en donde R3 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórm u la : Hal-X-Hal (X) en donde Hal representa un átomo de halógeno y X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I). La reacción se efectúa en presencia de una base fuerte tal como por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente tal como por ejemplo N , N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de fórmula (IX) se preparan por ciclación de un compuesto de fórmula: (XI) en donde R3 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), en presencia de nitrito de sodio, en un solvente tal como por ejemplo ácido clorhídrico y a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (X) son comerciales, conocidos o se preparan de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica .
Los compuestos de fórmula (XI) en donde R3 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) se preparan de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción I .ll (XII) (XIII) (XIV) el CIU (XI) En la etapa a_1_ del Esquema de Reacción I, la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con cloruro de sulfonilo se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100°C.
En la etapa b_1_, el compuesto de fórmula (XIII) así obtenido se pone a reaccionar con malonato de dietilo, en presencia de magnesio, en un solvente tal como por ejemplo un éter (éter dietílico por ejemplo) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
El compuesto (XIV) asi obtenido se reduce en la etapa c1 en presencia de cinc, de ácido acético en un solvente tal como por ejemplo tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (XII) es comercial, conocido o se prepara de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técn ica .
De acuerdo a una variante de este procedimiento, se puede preparar igualmente un compuesto de fórmula (XI) en donde R3 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción II.
Esquema de Reacción II (XV) (XVI) (XVII) En la etapa a_2 del Esquema de Reacción II, se protege la amina del compuesto de fórmula (XV) de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica.
En la etapa b_2, el compuesto de fórmula (XVI) así obtenido se pone a reaccionar con N -metoxi meta n a m i n a , en presencia de un agente de acoplamiento utilizado en la química peptidica, tal como por ejemplo 1 ,3-dicíclohexilcarbodiimida (DCC) o hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dímetilamíno)fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de benzotriazol- 1 -ilox¡tris(pirrolidin)fosfonio (PyBOP) o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotnazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronío en presencia de una base, tal como por ejemplo trietilamina , N,N-diisoprop¡letil-amina ó 4-d i met i lam i n opi rid i na , en un solvente, tal como por ejemplo diclorometano, dicloroetano, N-N-dimetilformamida o tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo del solvente.
El compuesto (XVII) así obtenido se pone a reaccionar en la etapa c_2 con un compuesto organometálico tal como bromuro de metilmagnesio en un solvente tal como un éter (tetrahidrofurano, dioxano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -100°C y la temperatura ambiente.
El compuesto (XVIII) asi obtenido se desprotege en la etapa d_2.
Los compuestos (XIX) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula: (XXI) en donde X y R3 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno con hidrazina mono ¡drato en un solvente tal como por ejemplo metanol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de fórmula (XX) y (XXa) son comerciales, conocidos o se preparan de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XXI) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula (VI) en donde R3 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula: (XXII) en donde X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) e Y representa un átomo de halógeno o un hidroxi.
A título de alternativa al compuesto (XXII), se puede utilizar un compuesto de fórmula Hal-X-NHBOC con el compuesto de fórmula (VI).
Cuando Y = Hal, la reacción se efectúa en presencia de una base fuerte tal como por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente tal como por ejemplo ?,?-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente.
Cuando Y = OH, la reacción se efectúa en presencia de dietilazodicarboxilato y de trifenilfosfina en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXII) son comerciales, conocidos o se preparan de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica Los siguientes Ejemplos describen la preparación de algunos compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo son para ¡lustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos corresponden a los que se muestran en la Tabla I siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
En las Preparaciones y en los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOEt: acetato de etilo, AcONa: acetato de sodio, Boc: fec-butiloxicarbonilo, CLHP: cromatografía líquida de alta resolución, DCM: diclorometano, DIPEA: diisopropiletilamina, DMF: N.N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, éter: éter dietílico, éter ¡so: éter d i isopropí I ico , F: punto de fusión, HBr: ácido bromhídrico, MeOH: metanol, TA: temperatura ambiente, Tetraquis: tetraquis(trifenilfosfina)paladio, TFA: ácido trifluoroacético, THF: tetrahidrofurano.
Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN 1H) se registran a 200 MHz en DMSO-d6. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Para la interpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, t: triplete, qd: cuadruplete, m: masivo, mt: multiplete, se: singlete amplio, dd: doblete desdoblado.
Las mezclas de solventes se cuantifican en relaciones volumétricas.
Los compuestos de acuerdo a la invención se analizan por acoplamiento LC/UV/EM (Cromatografía Líquida / detección U V/Espectrometría de masas). Se mide el pico molecular (MH*) y el tiempo de retención (tr) en minutos.
Las condiciones utilizadas son las siguientes: Condiciones A Columna. Symmetry C18 (2.1 x 50 mm) 3.5 pm, Eluyente: A: H20 + 0.005 % TFA pH = 3; B: acetonitrilo / 0.005 % TFA; Gradiente: Tiempo (min.) % de A % de B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 0 100 20 0 100 Caudal. 0.4 ml/minuto; Detección UV: ? = 210 - 220 nm; Condiciones B Se utiliza una columna XTerra MS C18 (2.1 x 50 mm) 3.5 pm; Eluyente: A: 10 mM AcONH4 pH = 7; B : acetonitrilo; Gradiente: Tiempo (min) % de A % de B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 Caudal: 0.4 ml/minuto; Detección UV: ? = 220 nm; Condiciones C Se utiliza una columna Acquity BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1 Eluyente: A: H20 + 0.05 % TFA pH = 3; acetonitrilo (97/3) B: acetonitrilo / 0.035 % TFA; Gradiente: Tiempo (min) % de A % de B 0 100 0 2.3 5 95 2.9 5 95 3 100 0 3.5 100 0 Caudal: 1 ml/minuto; Detección UV: ? = 220 nm; El registro de los espectros de masa se efectúa en modo electropulverización (ESI) positiva, con el fin de observar los iones procedentes de la protonación de los compuestos analizados (MH + ), o de la formación de aducios con otros cationes tales como N + , K + , etc..
Preparaciones 1. Preparaciones de los compuestos de fórmula (XI).
Preparación 1.1 1-(2-amino-3-metoxifenil)etanona.
(XI): R3 = 3-OMe.
A- Cloruro de 3-metoxi-2-nitrobenzoilo .
Se calienta a 75°C durante 3 horas una mezcla de 10 g de ácido 3-metoxi-2-nitrobenzoico en 60 mi de cloruro de tionilo. Se concentra la mezcla de reacción en vacio y se obtienen 10.9 g del compuesto esperado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. B- 1-(3-metoxi-2-nitrofenil)etanona A una mezcla de 3 2 g de magnesio en 10 mi de éter se añade, gota a gota y a TA, una solución de 20 mi de malonato de dietilo en 12 mi de EtOH y, gota a gota, una solución de 10.9 g del compuesto de la etapa anterior en 40 mi de éter y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción en 50 mi de éter y se filtra el ¡nsoluble. Se recoge el insoluble con una solución saturada de NH4CI, se extrae con 100 mi de cloroformo, se acidifica la fase acuosa mediante la adición de 20 mi de una solución de HCI al 10 %, se vuelve a extraer la fase acuosa con 100 mi de cloroformo, se secan las fases orgánicas juntas sobre MgS04 y se evaporan los solventes en vacio. Se recoge el resto en una mezcla de 10 mi de ácido acético, 1.5 mi de H2S04 y 7 mi de agua y se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra el ácido acético en vacío, se recoge la mezcla de reacción con 100 mi de agua, se alcaliniza la fase acuosa mediante la adición de NH4OH, se extrae con 100 mi de cloroformo, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcOEt de (80/20; v/v) hasta (20/80; v/v). Se obtienen 3.3 g del compuesto esperado.
C- 1-(2-amino-3-metox¡fenil)etanona.
Se enfría a 0°C una solución de 3.3 g del compuesto de la etapa anterior en 100 mi de THF, se añaden 13.27 g de cinc y 15.7 mi de ácido acético, se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA y se deja 4 horas con agitación a TA. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite® y se concentra el filtrado en vacío. Se extrae el resto con THF, se lava la fase orgánica con 100 mi de una solución de NaOH al 10%, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcOEt de (80/20; v/v) a (60/40; v/v). Se obtienen 2 g del compuesto esperado.
Preparación 1.2 1-(2-Amino-4-clorofenil)etanona.
(XI): R3 = 4-CI.
A- Acido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-clorobenzoico.
A una mezcla de 10 g de ácido 2-amino-4-clorobenzoico en 45 mi de dioxano y 15 mi de agua se añaden 19.5 mi de trietilamina y, gota a gota, una solución de 14.73 g de di-rerc-butil dicarbonato en 30 mi de dioxano y se deja 48 horas con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción en vacío, se recoge el resto en 100 mi de una mezcla agua/AcOEt, se decanta, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcOEt de (80/20; v/v) a (50/50; v/v). Se obtienen 5.35 g del compuesto esperado.
B- [5-cloro-2-[metoxi(metil)carbamoil]fenil]carbamato de tere-butilo.
A una solución de 5.35 g del compuesto de la etapa anterior en 200 mi de DCM se añaden 8.78 mi de trietilamina, 2.11 g de N-metoximetanamina y 11.27 g de PyBOP y se deja una noche con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, con una solución de NaOH al 10%, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcOEt de (80/20; v/v) a (60/40; v/v). Se obtienen 5.7 g del compuesto esperado.
C- (2-acetil-5-clorofenil)carbamato de tere butilo.
Se enfria a -40°C una solución de 5.7 g del compuesto de la etapa anterior en 445 mi de THF, se añaden, gota a gota, 38.8 mi de bromuro de metilmagnesio y se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución de HCI al 10%, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora en vacío el solvente. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/AcOEt (80/20; v/v) hasta 100% de AcOEt. Se obtienen 2.05 g del compuesto esperado.
D- 1-(2-amino-4-clorofenil)etanona.
A una solución de 0.9 g del compuesto de la etapa anterior en 17 mi de DCM se añaden, gota a gota, 2.55 mi de ácido trif I uoroacético y se deja una noche con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con una solución de NaOH al 10%, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente. Se obtienen 0.6 g del compuesto esperado. 2. Preparaciones de los compuestos de fórmula (IX).
Preparación 2.1. 8-metoxicinolin-4(1 H)-ona.
(IX): R3 = 8-OMe.
Se enfría a 0°C una solución de 2 g del compuesto de la preparación 1.2 en 8 mi de HCI concentrado, se añade, gota a gota, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10°C, una solución de 1.25 g de NaN02 en 2.7 mi de agua, se deja 2 horas con agitación a 0°C y una noche a TA. Se concentra la mezcla de reacción en vacío, se añaden 50 mi de una solución de AcONa, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con 20 mi de agua. Se obtienen 1.95 g del compuesto esperado.
Preparación 2.2 7-clorocinolin-4(1H)-ona.
(IX): R3 = 7-CI.
Se enfria a 0°C una solución de 1.8 g del compuesto de la preparación 1.2 en 7 mi de HCI concentrado, se añade, gota a gota, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10°C, una solución de 1.1 g de NaN02 en 2.39 mi de agua, se deja 2 horas con agitación a 0°C y una noche a TA. Se concentra la mezcla de reacción en vacio, se añaden 50 mi de una solución de AcONa, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con 20 mi de agua. Se obtienen 1.6 g del compuesto esperado. 3. Preparaciones de los compuestos de fórmula (VI).
Preparación 3.1 3-bromo-8-metoxicinolin-4(1H)-ona.
(VI): R3 = 8-OMe; Hal = Br.
A una mezcla de 1.95 g del compuesto de la preparación 2.1 en 20 mi de AcOH, se añaden 1.40 g de EtOK y se calienta a reflujo. Se añade, gota a gota, una solución de 0.68 mi de bromo en 2 mi de AcOH y se calienta a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Se concentra el AcOH en vacío, se recoge el resto con agua, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 2.8 g del compuesto esperado.
Preparación 3.2 5 3-bromo-7-clorocinolin-4(1H)-ona.
(VI): R3 = 7-CI; Hal = Br.
A una mezcla de 1.8 g del compuesto de la preparación 2.2 en 15 mi de AcOH, se añaden 1.26 g de EtOK y se calienta a reflujo. Se añade, gota a gota, una solución de 0.77 mi de bromo id en 5 mi de AcOH y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se concentra el AcOH en vacío, se recoge el resto con agua, se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y se seca.
Se obtienen 2.4 g del compuesto esperado.
Preparación 3.3 i5 3-bromocinolin-4(1 H)-ona.
(VI): R3 = H; Hal = Br.
Compuesto preparado de acuerdo al modo de operación descrito en la preparación 3.1.
Preparación 3.4 2ii 3-yodo-8-metoxicinolin-4(1H)-ona.
(VI): R3 = 8-O e; Hal = I.
A una mezcla de 9.5 g del compuesto de la preparación 2.1 y 13.91 g de fen i I [b is(2 ,2 , 2-trif I uo roacetoxi )]-A3-y oda no en 270 mi de DCM se añaden 8.2 g de yodo y 5.19 mi de piridina. Se deja 25 con agitación una noche a TA. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con n-pentano y se seca. Se obtienen 13.2 g del compuesto esperado. 4. Preparaciones de los compuestos de fórmula (II).
Preparación 4.1 3-bromo-8-metoxi-1-pentilcinolin-4(1H)-ona.
(II): X = -(CH2)5-, R2 = H, R3 = 8-OMe; Hal = Br.
Se enfría a 0-5°C una suspensión de 0.33 g de NaH al 60% en aceite, en 15 mi de DMF, se añade, gota a gota, una solución de 1.4 g del compuesto de la preparación 3.1 en 15 mi de DMF y una solución de 1.08 mi de 1 -yodopenta no en 10 mi de DMF y se calienta a 75°C durante 3 horas. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacio. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexa no/AcO Et de (80/20; v/v) a (50/50, v/v). Se obtienen 0.65 g del compuesto esperado.
Preparación 4.2 3-bromo-7-cloro-1-(5,5,5-trifluoropentil)cinol¡n-4(1H)-ona.
(II): X = -(CH2)4-, 2 = CF3, R3 = 7-CI; Hal = Br.
Se enfría de 0 a 5°C una suspensión de 0.55 g de NaH al 60% en aceite, en 20 mi de DMF, se añade, gota a gota, una solución de 2.4 g del compuesto de la preparación 3.2 en 30 mi de DMF, una solución de 2.8 mg de 5-bromo- 1 , 1 , 1 -trifluoropentano en 10 mi de DMF y se calienta a 75°C durante 3 horas. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcOEt de (80/20; v/v) a (40/60; v/v). Se obtienen 1.4 g del compuesto esperado.
Preparación 4.3 N-[3-(3-bromo-8-metoxi-4-oxocinol¡n-1(4H)-il)propil]metanosulfonamida.
(II): X = -(CH2)3-, R2 = -NHS02Me, R3 = 8-OMe; Hal = Br.
A- 2-[3-(3-bromo-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il)propil]- 1 H-isoindol-1 ,3(2H)-d¡ona (XXI).
Se enfría a 0-5°C una suspensión de 0.77 g de NaH al 60% en aceite, en 15 mi de DMF, se añade, gota a gota, una solución de 3.3 g del compuesto de la preparación 3.1 en 50 mi de DMF, una solución de 5.2 g de 2-(3-bromopropil)-1 H-isoindol- ,3(2H)-diona en 20 mi de DMF y se calienta a 75°C durante 6 horas y se deja que vuelva a TA durante una noche.
Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcO Et de (90/10; v/v) a (40/60; v/v). Se obtienen 5 g del compuesto esperado.
B- 1-(3-aminopropil)-3-bromo-8-metoxicinolin-4(1H)-ona (XIX) .
A una solución de 3 g del compuesto de la etapa anterior en 20 mi de MeOH se añaden 0.66 mi de hidrazina monohidrato y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se concentra la mezcla de reacción en vacio, se recoge el resto con una solución de NaOH al 10%, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS<04 y se evapora el solvente en vacío. Se obtienen 1.87 g del compuesto esperado. C- N-[3-(3-bromo-8-metox¡-4-oxocinolin-1 (4H)-il)propil] metanosulfonamida.
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 1.87 g del compuesto de la etapa anterior, 1.84 mi de trietilamina y 0.51 mi de cloruro de metanosulfonilo en 75 mi de DCM. Se lava la mezcla de reacción con una solución de HCI al 10%, con una solución de NaOH al 10 %, se filtra con succión el precipitado formado y se seca. Se obtienen 2 g del compuesto esperado.
Preparación 4.4 1,1,1-trifluoro-N-[3-(3-yodo-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il)propil]metanosulfonam¡da.
(II): X = -(CH2)3-; R2 = -NHS02CF3; R3 = 8-OMe; Hal = I Se enfría a 5°C una suspensión de 0.3 g de NaH al 60% en aceite en 5 mi de DMF, se añade, gota a gota, una solución de 0.75 g del compuesto de la preparación 3.4 en 10 mi de DMF, una solución de 2 g del compuesto de la preparación 7 en 10 mi de DMF y se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se calienta a 100°C durante 48 horas. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla cicIohexano/AcOEt de (80/20, v/v) a (50/50; v/v). Se obtiene el compuesto esperado. Preparación 4.5 8-fluoro-3-yodo-1-(3-metoxi-3-met¡lbutil)c¡nolin-4(1H)-ona.
(II): X = -CH2CH2C(CH3) 2-; 2 = -OCH3; R3 = 8-F; Hal = I.
Se enfría a 5°C una mezcla de 0.72 g de 8-fluoro-3-yodocinolin-4( 1 H)-ona y 0.48 mi de 3-metoxí-3-metilbutan-1 -ol en 20 mi de THF, se añaden 0.97 g de trifenilfosfina, lentamente 0.65 g de dietilazodícarboxilato y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción en vacío y se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con la mezcla cicIohexano/AcOEt (75/25; v/v) y con AcOEt. Se obtiene el compuesto esperado.
Preparación 4.6 N-[2-(3-yodo-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)il)etil]metanosulfonamida.
(II): X = -(CH2)2-; R2 = -NHS02Me; R3 = 8-OMe; Hal = I.
A 2-[2-(3-yodo-8-metox¡-4-oxocinolin - 1 (4H)etil)-1 H-isoindol- 1 ,3(2H)-d¡ona (XXI).
Se enfría a 5°C una mezcla de 2 g del compuesto de la preparación 3.4 y 2.5 g de 2-( 2 - h id rox iet i I )- 1 H -isoi nd ol- 1 , 3 (2 H )-diona en 50 mi de THF, se añaden 3.47 g de trifenilfosfina y lentamente 2.3 g de dietilazodicarboxilato. Después de 45 minutos con agitación a TA, se concentra la mezcla de reacción en vacio, se recoge el resto con DCM y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 3.15 g del compuesto esperado. B Hidrocloruro de 1 -(2-aminoetil)-3-yodo-8-metoxicinolin-4(1 H)-ona (XIX).
A una solución de 1.5 g del compuesto de la etapa anterior en 12 mi de MeOH se añaden 0.31 mi de hidrazina monohidrato y se calienta a 65°C durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción en vacio, se recoge el resto con una solución de NaOH al 10%, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO„ y se evapora el solvente en vacio. Se disuelve el producto así obtenido en una mezcla DCM/MeOH, se añade éter clorhídrico 2 N y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0.88 g del compuesto esperado.
C N-[2-(3-yodo-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)il)etil]metanosulfonamida.
Se deja 48 horas con agitación a TA una mezcla de 0.4 g del compuesto de la etapa anterior, 0.58 mi de trietilamina y 0.09 mi de cloruro de metanosulfonilo en 20 mi de DCM. Se diluye la mezcla de reacción mediante la adición de una mezcla DCM/agua y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0.21 g del compuesto esperado. 5. Preparaciones de los compuestos de fórmula (VIII). 3-bromo-1-(3-cloropropil)cinolin-4(1H)-ona.
(VIII): X = -(CH2)3-, R3 = H, Hal = Cl Se enfría a 5°C una suspensión de 1.06 g de NaH al 60% en aceite en 80 mi de DMF, se añade, gota a gota, una solución de 4 g del compuesto de la preparación 3.3 en 50 mi de DMF, una solución de 2.64 mi de 1 -bromo-3-cloropropano en 50 mi de DMF y se deja una noche con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se obtienen 4.9 g del compuesto esperado. 6. Preparaciones de los compuestos de fórmula (IV). 1-(3-cloropropil)-3-[2-fluoro-(3-trifluorometil)fenil]cinolin-4(1 H)-ona.
(IV) : X =-(CH2)3- ,= H ; Hal = Cl A una mezcla de 1.4 g del compuesto de la preparación 5 en 90 mi de una mezcla de tolueno/MeOH (70/30; v/v), se añaden 1.16 g de ácido (2-fluoro-3-trifluorometilfenil) borónico y 7.66 mi de una solución 2M de Na2C03. Se hace burbujear nitrógeno en la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añaden 1.07 g de Tetraquis y se calienta a reflujo durante 1 hora 30 minutos. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite® y se concentra el filtrado en vacio. Se extrae el resto con DCM, se lava la fase orgánica con una solución de 10% de NaOH, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/AcO Et (70/30, v/v) a 100% de AcOEt. Se obtienen 3.3 g del compuesto esperado. 7. Preparaciones de los compuestos de fórmula (VII).
N-(3-bromopropil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida.
(VII): X = -(CH2)3-; Y = Br; R2 = -NHS02CF3.
A una solución de 2 g de 3-bromopropan-1 -amina en 180 mi de DCM, se añaden, bajo atmósfera de nitrógeno, 5.1 mi de t riet i lam i n a , 1.06 mi de cloruro de trifluorometanosulfonilo y se deja una noche con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con una solución amortiguador pH = 2, con una solución saturada de NaCI, se seca la fase orgánica sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se obtienen 0.48 g del compuesto esperado en forma de aceite .
Ejemplo 1: Compuesto N°2 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1-pentilcinolin-4(1 H)-ona.
A una solución de 0.15 g del compuesto de la Preparación 4.1 en 10 mi de una mezcla de tolueno/MeO H (70/30; v/v), se añaden 0.11 g de ácido [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]borónico y 0.76 mi de una sol ución 2 M de NajCOs. Se hace burbujear nitrógeno en la mezcla de reacción durante 20 minutos, se añaden 0.11 g de Tetraquis y se calienta a 80°C durante 18 horas. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite y se lava con AcOEt. Se lava el filtrado con 30 mi de NaOH al 10%, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evaporan los solventes en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcOEt de (90/10; v/v) a (70/30, v/v). Se obtienen 0.11 g del compuesto esperado, F = 82 - 84°C.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): d (ppm): 0.84: t: 3H; 1.22 -1.42: m: 4H; 1.69 - 1.95 m: 2H; 4.03: s: 3H; 4.61 - 4.86: m: 2H; 7.42 - 7.61: m: 3H; 7.74 - 8.00: m: 3H.
Ejemplo 2: Compuesto N°17 7-cloro-3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(5,5,5-trifluoropentil)-4a,8a-dihidrocinolin-4(1H)-ona.
A una solución de 0.25 g del compuesto de la Preparación 4.2 en 13 mi de una mezcla de tolueno/MeOH (70/30; v/v), se añaden 0.16 g de ácido [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]borónico y 1.08 mi de una solución 2M de Na2C03. Se hace burbujear nitrógeno en la mezcla de reacción durante 20 minutos, se añaden 0.15 g de Tetraquis y se calienta a 80°C durante 18 horas. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite® y se lava con AcOEt. Se lava el filtrado con 30 mi de NaOH al 10%, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evaporan los solventes en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclo hexa no/AcO Et de (90/10; v/v) a (70/30; v/v). Se obtienen 0.19 g del compuesto esperado, F = 137 - 138°C.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 MHz): d (ppm): 1.46 - 1.71 : m: 2H; 1.78 - 2.01 : m: 2H; 2.16 - 2.42: m: 2H; 4.57: t: 2H; 7.55 - 7.64: m, 1 H; 7.69: t: 1H, 7.77 - 7.85: m: 1H; 7.94 - 8.04: m; 1H; 8.17 -8.26: m: 2 H.
Ejemplo 3: Compuesto N°7 3-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-[3-(metiltio)propil]c¡nol¡n-4(1 H)-ona.
Se calienta a reflujo durante 18 horas una mezcla de 0.33 g del compuesto de la Preparación 6, de 0.12 g de metanotiolato de sodio, en 5 mi de etanol y se deja 24 horas con agitación. Se concentra la mezcla de reacción en vacío, se extrae el resto con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora el solvente en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcOEt de (80/20; v/v) a (50/50; v/v). Se obtienen 0.21 g del compuesto esperado, F = 80 -83°C.
RMN 1H: DMSO-d6 (250 ???,): d (ppm): 1.99: s: 3H; 2.02 -2.16: m: 2H; 2.55: t: 2H; 4.52 - 4.67: m: 2H; 7.43 - 7.60: m: 2H; 7.77 - 8.01 : m: 4H; 8.13 - 8.25: m : 1H.
Ejemplo 4: Compuesto N°18 N-(3-[3-[2-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil)metanosulfonamida.
A una solución de 0.3 g del compuesto de la Preparación 4.3 en 15 mi de una mezcla tolueno/MeOH (70/30; v/v), se añaden 0.19 g de ácido [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]borónico y 1.27 mi de una solución 2M de Na2C03. Se hace burbujear nitrógeno en la mezcla de reacción durante 20 minutos, se añaden 0.18 g de Tetraquis y se calienta a 75°C durante una noche. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite®, se lava el filtrado con una solución de NaOH al 10%, con una solución saturada de NaCI, se seca la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporan los solventes en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con la mezcla H20/MeOH (50/50; v/v). Se obtienen 0.085 g del compuesto esperado, F = 62 - 64°C RMN H: DMSO-c/6 (250 M Hz , ) : d (ppm): 1.98 - 2.10: m: 2H; 2.88; s: 3H; 3.00 - 3.10: m: 2H; 4.05: s: 3H; 4.75 - 4.85: m: 2H; 7.08: t: 1H; 7.50 - 7.60: m: 3H; 7.80 - 8.00: m: 3H.
Ejemplo 5: Compuesto N°33 3-(2,3-diclorofenil)-1 - [2-(etilsulfinil)etil]-8-metoxicinol¡n-4(1H)-ona.
Se enfría a 5°C una solución de 0.104 g del compuesto N° 32 en 3 mi de ácido acético, se añaden 0.03 mi de una solución al 30% de H202 en agua y se deja 2 horas con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se concentra la mezcla de reacción en vacio, se extrae el resto con DCM, se lava la fase orgánica con una solución de NaOH al 10%, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y se evapora el solvente en vacío. Se obtienen 0.047 g del compuesto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/éter, F = 128 - 130°C.
Ejemplo 6: Compuesto N°34 3-(2,3-diclorofenil)-1-[2-(etilsulfon¡l)et¡l]-8-metoxicinol¡n-4(1 H)-ona.
Se enfría a 5°C una solución de 0.245 g de ácido 3-cloroperbenzoico en 5 mi de DCM, se añade gota a gota una solución de 0.16 g del compuesto N° 32 en 10 mi de DCM y se deja 1 hora 30 minutos con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se lava la mezcla de reacción con una solución de NaOH al 10%, con una solución saturada de NaCI, se seca la fase orgánica sobre MgSO, y se evapora el solvente en vacío. Se obtienen 0.15 g del compuesto, F = 127 - 129°C.
Ejemplo 7: Compuesto N°60 8-fluoro-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(3-metox¡-3-metilbutil)cinolin-4(1H)-ona.
A una solución de 0,4 g del compuesto de la Preparación 4.5 en 25 mi de una mezcla tolueno/MeO H (70/30; v/v), se añaden 0.25 g de ácido [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]borónico y 1.5 mi de una solución 2M de Na2C03. Se hace burbujear nitrógeno en la mezcla de reacción durante 10 minutos, se añaden 0.24 g de Tetraquis y se calienta 65°C durante 1 hora y 30 minutos y se agita una noche a TA. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite® y se concentra el filtrado en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla ciclohexano/AcOEt de (90/10; v/v) y luego (65/35; v/v) hasta (20/80; v/v). Se obtienen 0.24 g del compuesto esperado.
Ejemplo 8: Compuesto N°55 N-(2-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}etil)metanosulfonamida.
A una solución de 0.21 g del compuesto de la Preparación 4.6 en 12 mi de una mezcla tolueno/MeOH (75/25; v/v), se añaden 0.124 g de ácido [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]borónico y 0.74 mi de una solución 2M de Na2C03. Se hace burbujear nitrógeno en la mezcla de reacción durante 10 minutos, se añaden 0.115 g de Tetraquis y se calienta a 65°C durante 1 hora y 30 minutos. Se filtra la mezcla de reacción sobre Celite® y se concentra el filtrado en vacío. Se cromatografía el resto en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/AcOEt de (85/15; v/v) y con AcOEt. Se recoge el producto obtenido en una mezcla éter/DCM y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0.045 g del compuesto esperado.
La siguiente Tabla ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo a la invención, obtenidos de acuerdo a los modos de operación descritos en los Ejemplos anteriores.
Tabla I ? Sal F°C; Compuesto Ri -X-R2 R3 MH + ; No. tr (min.) Condiciones -(CH2)4- 1 X 8-OCH3 F~X-F CH3 409; 1.99 F C 2 I -(CH2)4- F 8-OCH3 82 - 84°C CH3 F F F 409; 11.07 B F — F -(CH2)4- 3 H 78 - 80°C ' CH3 379; 11.01 A F — F -(CH2)4- 4 H 118 - 120°C xj í CF3 433; 10.47 A -(CH2)4- 5 XX 8-OCH3 50 - 52°C F F CH3 407; 2.24 F C Sal F°C; Compuesto i -X-R2 R3 MH + ; No. tr (min.) Condiciones 6 -(CH2)3- F F F CF3 H 96 - 99°C 419; 10.22 A 7 -(CH2)3-S- '^F^^F CH3 H 80 - 83°C 397; 10.08 A 8 XI P -(CH2)„-F H 91 - 93°C F F F 383; 9.74 A 9 F -(CH2)4- Cl F F CH3 H 90 - 91°C 425; 11.57 A 10 ---Q F -(CH2)4- H 80 - F F CF3 81°C 415; 10.94 A Sal F°C; Compuesto R1 -X-R2 3 MH + ; No. tr (min.) Condiciones -(CH2)4- 11 H 97 - 98°C CF3 395; 9.5 A -(CH2)3- 12 Xx , H Cl F F 367; 10,45 A -(CH2)4- 13 H 53 - 55°C CH3 F F 361 : 18.48 A -(CH2)3- 14 F H S-CH3 F F 379; 10.64 A -(CH2)3- 15 H CF3 \ 381; 9,25 CH3 A Sal F°C; Compuesto Ri -X-R2 R3 MH + ; No. tr (min.) Condiciones 4 -(CH2)3- 16 H 118 - 121°C CF3 381 ; 9.24 0-CH3 A -(CH2)4- 17 7-CI 137 - 138°C CF3 Cl p/^F 483; 1.96 C -(CH2)3- 18 8-OCH3 62 - 64°C NHS02Me F F F 474; 1.41 C -(CH2)3- 19 F 8-OCH3 95 - 98°C NHS02Me Cl p/ 490; 1.42 C -(CH2)3- 20 8-OCH3 66 - 68°C F F r NHSO? e 474; 1.31 F C Sal F°C; Compuesto R 1 -X-R2 MH + ; No. tr (min.) Condiciones -(CH2)3- 21 J 8-OCH3 66 - 68°C NHS02Me Cl Cl 456; 1.35 C HCI // -(CH2)3- 22 r"N 8-OCH3 187 - 189°C F— — F NHS02Me 457; 1.23 F C -(CH2)3- 23 7-CF3 80 - 83°C Y C Cl NHS02Me 494; 1.52 C -(CH2)3- 24 ) F 8-OCH3 138 - 139 S02Me F F F 459; 1.41 C -(CH2)3- 25 ) F 7-CF3 128 - 130 NHS02Me F F F 512; 1.57 C Sal F°C; Compuesto Ri -X-R2 R3 MH + ; No. tr (min.) Condiciones -(CH2)3- 26 x 7-CF3 Fx F NHS02Me 512; 1.49 F C -(CH2)3- 149 - 152 27 H NHS02Me 444; 1.32 F F F C (CH2)3- 28 -O - F 7-OCH3 54 - 56 NHS02Me F F^F (CH2)2-S- 73 - 75 29 8-OCH3 C H 2 ~ C H 3 427; 1.92 F A C (CH2)2- 99 - 101 30 F SO-CH2- 8-OCH3 443; 1.33 F F F CH3 C Sal F°C; Compuesto i -X-R; MH + ; No. tr (min.) Condiciones (CH2)2- 31 so2- 8-OCH. 138 - 139 C H 2 - C H 3 459; 1.5 C (CH2)2- 32 S-CH2- 8-OCH3 CH3 409; 1.89 C (CH2)2- 33 SO-CH2- 8-OCH3 128 - 130 CH3 425; 1.26 C (CH2)2- 34 so2- 8-OCH3 127 - 129 C H 2 - C H 3 441 ; 1.44 C (CH2)3- 35 NH-S02- 8-OCH3 98 - 101 CH3 472; 1.58 C Sal F°C; Compuesto i -X-R2 R3 MH + ; No. tr (min.) Condiciones (CH2)3- - 36 NH-S02- 8-OCH3 127 - 130 F F F CF3 528; 1.76 C (CH2)3- - 37 \ .F NH-CO- 8-OCH3 51 - 53 F F F CF3 492; 1.65 C (CH2)3- - 38 ^ .F NH-S02- 7-CI 155 - 157 478; 1.5 F F F CH3 C (CH2)3- - 39 N(CH3)- 8-OCH3 179 - 181 Cl Cl SO2-CH3 470; 1.51 C (CH2)2- - 40 ^ F S-CH2- 8-OCF3 F CH3 481 ; 2.1 C Sal F°C; Compuesto i X-R; MH + ; No. tr (min.) Condiciones (CH2)2- 41 S-CH2- 7-CI 117 - 119 CH3 431 ; 2 (CH2)2- 42 so2- 7-CI 183 - 184 C H 2 - C H 3 469; 1.56 C (CH2)2- 43 S-CH2- 7-CI 75 - 77 CH3 413; 1.94 C (CH2)3- 44 N(CH3)- 8-OCH- CO-CF3 506; 1.77 C (CH2)3- 45 NH-S02- 7-CI 177 - 179 CH3 478; 1.41 C Sal F°C; Compuesto i -X-R2 3 MH + ; No. tr (min.) Condiciones (CH2)2- 46 S-CH2- 7-CI 66 - 68 429, 2.11 CH3 F X C (CH2)2- 47 SO-CH2- 7-CI 75 - 77 Cl 429; 1.34 CH3 Cl C (CH2)2- 48 S02- 7-CI 76 - 79 Cl C H 2 - C H 3 445; 1.51 Cl C (CH2)2- 49 S-CH2- 8-OCH3 86 - 89 X 425; 2.07 CH3 F C (CH2)2- 50 so2- 8-OCH3 130 - 132 C H 2 - C H 3 457; 1.64 F X C Sal F°C; Compuesto i -X-R2 R3 H + ; No. tr (min.) Condiciones (CH2)2- 51 0-CH2- 8-OCH3 134 - 135 Cl Cl CH3 393; 1.7 C (CH2)2- 52 \ .F 0-CH2- 8-OCH3 90 - 93 .75 F F F CH3 411; 1 C (CH2)3- 53 NH-S02- 8-OCH3 62 - 65 Cl 485; 1 51 Cl N-(CH3)2 C (CH2)3- 54 \ .F NH-S02- 8-OCH3 F F F CHF2 510; 1.66 C (CH2)2- 145 - 146 55 ^ F NH-S02- 8-OCH3 460; 1.73 F f CH3 C Sal F°C; Compuesto Ri -X-R2 R3 H + ; No. tr (min.) Condiciones (CH2)2- 56 \ .F CO- 8-OCH3 F A N(CH3)2 438; 1.73 C (CH2)2- 57 \ ^ C(CH3)2- 8-OCH3 439; 2.17 F A OCH3 C (CH2)2- 58 C(CH3)2- 8-OCH3 Cl 421 ; 2.13 Cl OCH3 C (CH2)2- 59 F C(CH3)2- 8-OCH3 F OCH3 439; 2.07 f - F C (CH2)2- 60 C(CH3)2- 8-F F A OCH3 427; 2.2 C Los compuestos de acuerdo a la invención han mostrado una afinidad muy buena in vitro (Cl50 < 500 nM) por los receptores CB2 humano y de roedor. Los ensayos de unión por afinidad (binding) se han realizado de acuerdo a las condiciones experimentales descritas por M. Rinaldi-Carmona en J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650, con membranas procedentes bien de tejidos de roedor, bien de líneas celulares recombinantes en donde se han expresado los receptores CB2 humanos (Munro y colaboradores, Nature 1993, 365, 61-65). La afinidad de los compuestos se expresa en forma de Cl50 (concentración que causa una inhibición de 50% de la unión específica del ligando tritiado utilizado in vitro).
Los compuestos de acuerdo a la invención han mostrado un efecto modulador sobre los receptores CB2. Principalmente, los compuestos de acuerdo a la invención presentan propiedades de naturaleza agonista, agonista inverso y/o antagonista.
La naturaleza agonista de los compuestos de acuerdo a la invención se ha demostrado en los modelos de inhibición de la adenilato-ciclasa (estimulada por forscolina) como se describe en M. Rinaldi-Carmona y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 y 1998, 284, 644-650 y M Bouaboula y colaboradores, J. Biol Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La naturaleza antagonista de los compuestos de acuerdo a la invención se ha demostrado en los modelos de reversión de la inhibición de la adenilato-ciclasa (estimulada por la forscolina) inducida por un agonista de los receptores CB2 como se describe en M . Rinaldi-Carmona y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 y 1998, 284, 644-650.
La naturaleza agonista inversa de los compuestos de acuerdo a la invención se ha demostrado en los modelos de activación de la adenilato-ciclasa (estimulada por forscolina) como se describe en M Portier y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589.
Los compuestos de acuerdo a la invención poseen igualmente una buena afinidad in vivo por los receptores CB2 presentes a nivel del bazo de ratón cuando se administran por vía oral. Los ensayos se realizaron de acuerdo a las condiciones experimentales descritas por Rinaldi-Carmona y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 644-650. La afinidad de los compuestos se expresa en forma de DE50 (dosis que causa una inhibición de 50% de la unión específica del ligando tritiado utilizado ex vivo).
Los compuestos de la presente invención son principalmente principios activos compatibles con su uso como medicamentos y/o composiciones farmacéuticas.
De acuerdo a uno de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, farmacéuticamente aceptable para la preparación de medicamentos destinados a prevenir o a tratar cualquier patología humana y/o para uso veterinario. Asi, los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse en el hombre o en animales (principalmente en mamíferos incluyendo de manera no limitativa perros, gatos, caballos, ganado vacuno y carneros) para la prevención o el tratamiento de enfermedades en donde están implicados los receptores CB2.
Se pueden citar por ejemplo las enfermedades o afecciones siguientes: - Los trastornos del sistema inmunitario: principalmente las enfermedades auto-inmunes incluyendo de manera no exhaustiva: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjógrer, espondilartritis anquilosante, poliartritis reumatoide, artritis reactiva, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Charcot, enfermedad de Behcet, anemias auto-inmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, y las enfermedades que afectan la línea plasmocitaria; Las enfermedades alérgicas: principalmente hipersensibilidad retardada o inmediata, asma, rinitis alérgica, dermatitis de contacto y conjuntivitis alérgica; Las enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas incluyendo principalmente SIDA y meningitis; - La amilosis y las enfermedades que afectan las líneas del sistema línfo-hematopoyético; Las enfermedades crónicas del hígado de origen alcohólico, cirrosis, viral y tóxica así como esteatohepatitis de origen no alcohólico y cáncer primario del hígado; Las enfermedades inflamatorias: principalmente enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, enfermedad de colon irritable, síndrome de colon irritable (en inglés IBD: inflammatory bowel disease e IBS: irritable bowel syndrome) y colitis ulcerosa pancreatitis aguda - Las enfermedades óseas y osteoporosis.
El dolor: principalmente dolores crónicos de tipo inflamatorio, dolores neuropáticos y dolores agudos periféricos.
Las afecciones oculares: principalmente hipertensión ocular y glaucoma.
- Las afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias (en inglés COPD: chronic obstructive pulmonary disease), enfisema.
- Las enfermedades del sistema nervioso central y las enfermedades neurodegenerativas, principalmente síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea, corea de Huntington, epilepsia, psicosis, depresión y las lesiones de la médula espinal.
El compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la invención puede utilizarse como medicamento para el tratamiento o prevención de migraña, estrés, enfermedades de origen psicosomático, crisis de ataques de pánico, epilepsia, trastornos del movimiento, vértigos, vómitos, náuseas en particular las debidas a una quimioterapia.
La migraña, estrés, enfermedades de origen psicosomático , crisis de pánico (ataque de pánico o crisis de angustia aguda), epilepsia, trastornos del movimiento, vértigos, vómitos, náuseas en particular las debidas a una quimioterapia.
Las enfermedades cardiovasculares en particular hipertensión, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemia cardiaca.
- La isquemia renal.
- Los cánceres: principalmente los tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cancerosos, tumores de la próstata, tumores cerebrales (ejemplos: glioblastomas, médulo-epiteliomas, méduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas , astroblastomas , ependimomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuro-epiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, neuroectodérmico, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas).
- Los trastornos gastro-intestinales, trastornos diarreicos, úlceras, trastornos vesicales y urinarios, nefritis, trastornos de origen endocrino, choque hemorrágico, choque séptico, enfermedad de Raynaud y trastornos de la fertilidad.
- La obesidad; diabetes de tipo II, síndrome metabólico, resistencia a la insulina e inflamación del tejido adiposo.
Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención serán útiles para la preparación de medicamentos que permitan la prevención y/o el tratamiento del dolor, enfermedades inflamatorias, enfermedades auto-inmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, cánceres, enfermedades gastro-intestinales, obesidad, diabetes de tipo II, resistencia a la insulina e inflamación del tejido adiposo.
El uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, asi como para la preparación de medicamentos destinados a tratar estas enfermedades, forma parte integrante de la invención Los compuestos de fórmula (I) anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en dosis diarias de 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0.1 a 50 mg/kg. En el humano, la dosis puede variar preferentemente de 0.1 a 4000 mg al día, más particularmente de 0.5 a 1000 mg, de acuerdo a la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Así, de acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal , intranasal, transdérmica, local o rectal, los principios activos se pueden administrar en forma unitaria de administración, mezclados con soportes farmacéuticos clásicos, a animales y humanos.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, aerosoles, las formas de administración tópica, transdérmica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa y las formas de administración rectal.
Para la administración tópica, pueden utilizarse los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo a la invención: 50.0 mg Manitol: 223.75 mg Croscarmelosa sódica: 6.0 mg Almidón de maíz: 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa: 2.25 mg Estearato de magnesio: 3.0 mg Por vía oral, la dosis de principio activo administrada al día puede alcanzar de 0.01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente de 0.02 a 50 mg/kg.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; no estando tales dosificaciones fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo a la invención podrán utilizarse igualmente para la preparación de composiciones de uso veterinario.
Además, los compuestos de acuerdo a la invención, tal cual o en forma radiomarcada, pueden utilizarse como herramientas farmacológicas en el humano o en el animal, para la detección y el mareaje de los receptores de los cannabinoides CB2.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que responde a la fórmula (I): o \ X / (i) en donde: - X representa un radical bivalente alquileno de 2 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un grupo Alq ; - Ri representa: un fenilo sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq, un ciano, un grupo -NHS02Alq; un naftilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; un piridilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq: un 1 -benzotienilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; un 1 ,3-benzodioxolilo no sustituido o sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; - R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq, OAIq o bien un grupo seleccionado entre -S-Alq, -SO-Alq, -S02-Alq, -C O-N (R4)-Alq , -N(R4)S02-Alq, -N(R4)CO-Alq, -N(R4)S02-N(Alq)2; - R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq o un grupo OAIq; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; - Alq representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de flúor; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
2 Compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: - X representa un radical bivalente alquileno de 2 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un grupo Alq; - R-i representa: un fenilo sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq, un grupo OAIq; un piridilo sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo Alq; - R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq, OAIq, -S-Alq, -SO-Alq, -S02Alq, -CO-N(R4)-Alq, -N(R4)S02-Alq , - N ( R4 ) C O- A Iq , - N ( R4 )- S02- N ( A I q ) 2¦ - R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo Alq o un grupo OAIq; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; - Alq representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un átomo de flúor; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
3. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: - X representa un radical bivalente alquileno de 2 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces con un metilo; - R -t representa: 3-fluoro-2-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 2-trifluorometil)piridin-3-ilo; - R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, de cloro, un radical trifluorometilo, un grupo -OCH3, -OCH2CH3, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -SO-CH2-CH3, -S02CH3, -S02CH2CH3, -NHS02CH3, -NHS02-CF3, -NHS02CHF2, - N (C H 3)-S02C H 3, -NH-CO-CF3, -N(CH3)-CO-CF3, -NH-S02-N(CH3)2, -CO-N(CH3)2, situados en posición terminal de la cadena alquilo; - R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo, metoxi o un radical trifluorometilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
4. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , de fórmula (I) seleccionado entre: 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1-pentilcinolin-4(1 H)-ona; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metox¡-1-pentilcinolin-4(1H)-ona; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-pentilcinolin-4(1H)-on a ; 3-[2 -f I uoro-3- (triflu oro metil)fe ni l]-1 -(5,5,5-trifluoropentil)cinolin-4(1H)-ona; 8-metoxi-1-pentil-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]cinolin- 4(1 H)-ona; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(4,4,4-trifluorobutil)cinolin-4(1H)-ona; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 - [3-(metiltio)propil]cinolin-4(1H)-ona; 1 -(4-fluorobutil)-3-[2-fluoro-3-(trifiuorometil)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1- pentilcinolin-4(1 H)-ona; 3-[3-(trifluorometil)fenil]-1-(5,5,5-trifluoropentil)cinolin 4(1 H)-ona; 3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-1-(5,5,5-trifluoropentil)cinolin-4(1H)-ona; 1-(3-cloropropil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H) ona; 1-pentil-3-[3-(trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 1-[3-(metiltio)propil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]cinolin- 4(1 H)-ona; 3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)cinolin 4(1H)-ona; 3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)cinolin 4(1 H)-ona; 7-cloro-3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -(5,5,5-trifluoropentil)-4a,8a-dihidrocinolin-4(1H)-ona; N-(3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil)metanosulfonamida; N-[3-[3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil]metanosulfonamida; N-[3-[3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil]metanosulfonamida; N-[3-[3-(2,3-diclorofenil-8-metoxi-4-oxocinol¡n-1 (4H)-il)propil]metanosulfonamida; N-[3-[8-metoxi-4-oxo-3-[2-(trifluorometit)piridin-3- il]cinolin-1(4H)-il]propil]metanosulfonamida; N-[3-[3-(2,3-diclorofenil)-4-oxo-7-(trifluorometil)cinolin 1(4H)-¡l]propil]metanosulfonamida; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(3-metanosulfonil-propil)-8-metoxi-1H-cinolin-4-ona; N-{3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]-4-oxo-7-trifluorometil-4H-cinolin-1-il]-propil}-metanosulfonamida; N-{3-[3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-4-oxo-7-trifluorometil-4H-cinolin-1-il]-propil}-metanosu!fonamida; - N-{3-[3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]-4-oxo-4H-cinolin-1-il]-propil}-metanosulfonamida; N-{3-[3-[2-fluoro-3-(tnfluorometil)fenil]-7-metoxi-4-oxo 4H-cinolin-1-il]-propil}-metanosulfonamida; 1 - [2-(etiltio)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxicinolin-4( 1 H)-ona; 1-[2-(etilsulfinil)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxicinolin-4(1 H)-ona; 1-[2-(etilsulfonil)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] 8-metoxicinolin-4(1 H)-ona; - 3-(2,3-diclorofenil)-1-[2-(etiltio)etil]-8-metoxicinolin- 4(1 H)-ona; 3-(2,3-diclorofenil)-1-[2-(etilsulfinil)etil]-8-metoxicinolin-4(1 H)-ona; 3-(2,3-diclorofenil)-1 - [2-(etilsulfonil)etil]-8-metoxicinolin-4( 1 H)-ona ; N-(3-{8-metoxi-4-oxo-3-[3-(trifluorometox¡)fen¡l]c¡nol¡n 1(4H)-¡l}prop¡l)metanosulfonam¡da, 1 , 1 , 1 - tr¡fluoro-N-(3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}propil)metanosulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-(3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}propil)acetamida; N-(3-{7-cloro-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxocinolin-1(4H)-il}propil)metanosulfonamida; N-{3-[3-(2,3-diclorofenil)-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil}-N-metilmetanosulfonamida; 1 - [2-(etMtio)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-(trifluorometoxi)cinolin-4(1H)-ona; 7-cloro-1 - [2-(etiltio)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 7-cloro-1 - [2-(etilsulfonil)etil]-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 7-cloro-3-(2,3-diclorofenil)-1-[2-(etiltio)etil]cinolin- 4(1 H)-ona; 2,2,2-trifluoro-N-(3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}propil)-N-metilacetamida; N-(3-{7-cloro-3-[3-fluoro-2-(trifluorometit)fenil]-4-oxocinolin-1( H)-il}propil)metanosulfonamida; 7-cloro-1 - [2-(etiltio)etil]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil] ci n ol i n-4 ( 1 H)-ona; 7-cloro-3-(2,3-diclorofenil)-1 - [2-(etilsulfinil)etM]cinolin 4(1 H)-ona; 7-cloro-3-(2,3-diclorofen¡l)-1-[2-(etilsulfonil)etil]cinolin 4(1 H)-ona; 1-[2-(etiltio)etil]-8-metoxi-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 1-[2-(etilsulfonil)etil]-8-metoxi-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]cinolin-4(1H)-ona; 3-(2, 3-d icio rofenil)-1-(2-etoxietil)-8-metoxicinolin- 4(1 H)-ona; 1 - (2-etoxietil)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxicinolin-4(1 H)-ona; N'-{3-[3-(2,3-diclorofenil)-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il]propil}-N,N-dimetilsulfamida; 1 , 1 -difluoro-N-(3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}propil)metanosulfonamida; N-(2-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}etil)metanosulfonamida; 3-{3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-4-oxocinolin-1(4H)-il}-N,N-dimetilpropanamida; 3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-metoxi-1-(3-metoxi 3-metilbutil)cinolin-4(1H)-ona; 3-(2,3-diclorofenil)-8-metoxi-1-(3-metoxi-3-metilbutil)cinolin-4(1H)-ona; 3-[3-fluoro-2-(tr¡fluorometil)fenM]-8-metox¡-1-(3-metox¡ 3-metilbutil)cinolin-4(1H)-ona; 8-fluoro-3-[2-fluoro-3-(tr¡fluorometil)fenil]-1-(3-metox¡-3-metilbutil)cinolin-4(1 H)-ona; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
5. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: Se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula: (M) en donde X, R2 y R3 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno con un compuesto de fórmula: ,-B(OH)2 (III) en donde R-, es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) en donde R2 representa un grupo -S-Alq, de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula: o \ X / ll»l (IV) en donde X, R, y R3 son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno, con un derivado de alcanotiolato de sodio de fórmula: NaS-R? (V) en donde R2 es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1.
7. Medicamento, caracterizado porque contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o también una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado a tratar y prevenir cualquier patología en donde están implicados los receptores de los cannabinoides CB2.
10. Uso de acuerdo a la reivindicación 9, para el tratamiento y prevención del dolor, enfermedades inflamatorias, enfermedades auto-inmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, cánceres, enfermedades gastrointestinales, obesidad, diabetes de tipo II, resistencia a la insulina e inflamación del tejido adiposo.
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