JP5106410B2 - ３−アシルインドール誘導体、これらの調製および治療的使用 - Google Patents

３−アシルインドール誘導体、これらの調製および治療的使用 Download PDF

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Description

本発明の主題は、カンナビノイドＣＢ２受容体に対して親和力を有する新規の３−アシルインドール誘導体、これらの調製およびこれらの治療における適用である。
Δ９−ＴＨＣは、カンナビスサチバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）から抽出される主要な活性成分である［Ｐａｔｏｎ、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９７５）、１５、１９１−２２０頁］。
多くの論文が、カンナビノイドの向精神薬作用のみならず、免疫機能［Ｋｌｅｉｎ他、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ（１９９８）、１９、３７３−３８１頁］、疼痛の制御［Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）、６３、５６９−６１１頁］、食物摂取［Ｃｏｔａ他、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ（２００３）、２７、２８９−３０１頁］、および他の多くの生物学的機能［Ｎａｈａｓ他、Ｍａｒｉｈｕａｎａ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９９）、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、米国］に対する影響についても記載している。
カンナビノイドの作用は、中枢および末梢レベルに存在する特定の高い親和力のＧタンパク質共役受容体との相互作用によるものである［Ｈｏｗｌｅｔｔ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）、５４、１６１−２０２頁］。
カンナビノイドの主たる作用は、主として脳の中に存在するが末梢中にも同様に存在する、カンナビノイド受容体の第１型（ＣＢ１）に関係している［Ｍａｔｓｕｄａ他、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）、３４６、５６１−５６４頁］。さらに、Ｍｕｎｒｏ他は、末梢中、特に免疫系の細胞中に存在する、ＣＢ２と称するカンナビノイド受容体の第２型をクローニングした［Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）、３６５、６１−６５頁］。
従来技術において、幾つかのインドール誘導体が、ＣＢ２受容体に対する親和力を示すとして言及されてきた。
すなわち、特許ＵＳ５５３２２３７は、次式の化合物を開示している。
Figure 0005106410
 式中、置換基はさまざまな値を有する。
特許出願ＥＰ８３３８１８は、次式の化合物を開示している。
Figure 0005106410
 式中、置換基はさまざまな値を有する。
さらに、特許ＵＳ４５８１３５４は次式の鎮痛薬および坑炎症薬として活性インドール誘導体を開示している。
Figure 0005106410
 式中、Ｚは酸素またはＮＯＨ基を表すことができる。
国際特許出願ＷＯ２００２／４２２６９は、次式のアロイルインドール誘導体を開示している。
Figure 0005106410
 式中、置換基はさまざまな値を有する。
国際特許出願ＷＯ２００３／０９７５９７は、次式の化合物を開示している。
Figure 0005106410
 式中、置換基はさまざまな値を有する。
国際特許出願ＷＯ２００６／０６９１９６は、次式の化合物を開示している。
Figure 0005106410
 式中、置換基はさまざまな値を有する。
本発明の主題は、式（Ｉ）に相当する化合物である。：
Figure 0005106410
 式中、
Ｘは、酸素原子または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表し、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ３は、非置換であるか、または
ａ）１つ以上のハロゲン原子、
ｂ）飽和または不飽和であり、非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環、
ｃ）非置換であるか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ニトロもしくはシアノから独立に選択される置換基により１回以上置換されているフェニル、
ｄ）非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基により１回以上置換されているナフチル、
によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
飽和または不飽和であり、ならびに自体が非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニルによって置換されている、非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環、
ベンズヒドリルメチル、
を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはニトロを表し、
Ｒ６は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
ｎは、０、１または２を表し、
Ａｌｋは、非置換であるか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これら鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて本発明の一部を形成する。
Ｘが＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表す式（Ｉ）の化合物は、オキシムまたはオキシムエーテルであり、ＺおよびＥの２つの形態で存在することができる。本発明は、それぞれの２つの異性体およびこれら２つの異性体の混合物を、全ての割合で含む。
式（Ｉ）の化合物が硫黄原子を含む場合、全ての光学異性体および任意の割合のこれらの混合物は、本発明の主題である。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち水または溶媒の１つ以上の分子と組み合わせたまたは結合した形態において存在することができる。かかる水和物または溶媒和物も本発明の一部を形成する。
「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子を意味すると理解される。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、または「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシル基など、それぞれ１個から４個の炭素原子または１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基をそれぞれ意味すると理解される。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基など、１個から４個の炭素原子の直鎖または分枝アルコキシ基を意味すると理解される。
飽和または不飽和の非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環式基は、単環式または縮合した、架橋したまたはスピロ多環式基含む。単環式基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのシクロアルキル、あるいは例えばシクロヘキセニルのシクロアルケニルが含まれる。縮合型、架橋型またはスピロ型の二環基または三環基には、例えば、ノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ［５．５］ウンデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプチル基が含まれる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中から、以下の化合物が迸抜される：
式（ＩＡ）の化合物
［式中、Ｘは酸素原子を表し、Ｒ１からＲ５置換基は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］、
式（ＩＢ）の化合物
［式中、Ｘは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表し、Ｒ１からＲ６置換基は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］、
式（ＩＣ）の化合物、
［式中、Ｘは酸素原子を表し、Ｒ３は、非置換であるか、または
ａ）１つ以上のハロゲン原子、
ｂ）飽和または不飽和であり、非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって１回以上置換されている非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環、
ｃ）非置換であるか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ニトロもしくはシアノから独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニル、
ｄ）非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているナフチル、
によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ベンズヒドリルメチル
を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５置換基は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］、
式（ＩＤ）の化合物
［式中、Ｘは酸素原子を表し、
Ｒ３は、飽和または不飽和であり、自体が非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニルにより置換されている非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環
を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５置換基は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］、
式（ＩＥ）の化合物、
［式中、Ｘは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表し、Ｒ３は、非置換であるか、または
ａ）１個以上個のハロゲン原子、
ｂ）飽和または不飽和であり、非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって１回以上置換されている非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環、
ｃ）非置換であるか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ニトロもしくはシアノから独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニル、
ｄ）非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているナフチル
によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ベンズヒドリルメチル、
を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６置換基は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］、
式（ＩＦ）の化合物、
［式中、Ｘは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表し、Ｒ３は、
飽和または不飽和であり、自体が非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニルにより置換されている非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環、
を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６置換基は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、第１のグループの化合物は、
Ｘは、酸素原子または＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３もしくは＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３基を表し、
Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、
ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、アダマンチルメチル、フェニルメチル、（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、（２，４−ジクロロフェニル）メチル、（２，３−ジフルオロフェニル）メチル、［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル、（２−メチルフェニル）メチル、（２−ニトロフェニル）メチル、［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、（２−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルまたは（２−シアノフェニル）メチル、
１−フェニルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチルまたは１−フェニルシクロヘキシル、
ベンズヒドリルメチル、
を表し、
Ｒ４は、水素原子を表すか、またはインドールの６位にあり、塩素原子もしくはメチルを表し、
Ｒ５は、水素原子を表すか、またはインドールの７位にあり、臭素、塩素もしくはフッ素原子、メトキシもしくはニトロを表す
化合物、およびこれらの水和物または溶媒和物からなる。
後者グループの化合物のうちで、式（ＩＡ）の化合物
［ここで、
Ｘは酸素原子を表し、
Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、
ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、アダマンチルメチル、フェニルメチル、（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、（２，４−ジクロロフェニル）メチル、（２，３−ジフルオロフェニル）メチル、［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル、（２−メチルフェニル）メチル、（２−ニトロフェニル）メチル、［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、（２−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルまたは（２−シアノフェニル）メチル、
１−フェニルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチルまたは１−フェニルシクロヘキシル、
ベンズヒドリルメチル、
を表し、
Ｒ４は水素原子を表すか、またはインドールの６位にあり、塩素原子またはメチルを表し、
Ｒ５は水素原子を表すか、またはインドールの７位にあり、臭素、塩素またはフッ素原子、メトキシまたはニトロを表す。］
、およびこれらの水和物または溶媒和物を挙げることもできる。
式（ＩＢ）の化合物
［ここで、
Ｘは、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３基を表し、
Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチルを表し、
Ｒ３は、
（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチルまたは２−（２−クロロフェニル）エチル、
１−フェニルシクロペンチル、
を表し、
Ｒ４は、水素原子を表すか、またはインドールの６位にあり、塩素原子を表し、
Ｒ５は、インドールの７位にあり、塩素原子を表す。］
、およびこれらの水和物または溶媒和物も、同様に挙げることもできる。
式（ＩＣ）の化合物
［ここで、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、
ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、アダマンチルメチル、フェニルメチル、（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、（２，４−ジクロロフェニル）メチル、（２，３−ジフルオロフェニル）メチル、［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル、（２−メチルフェニル）メチル、（２−ニトロフェニル）メチル、［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、（２−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルまたは（２−シアノフェニル）メチル、
ベンズヒドリルメチル、
を表し、
Ｒ４は、水素原子を表すか、またはインドールの６位にあり、塩素原子またはメチルを表し、
Ｒ５は、水素原子を表すか、またはインドールの７位にあり、臭素、塩素またはフッ素原子、メトキシまたはニトロを表す。］
、およびこれらの水和物または溶媒和物も、挙げることもできる。
式（ＩＤ）の化合物
［ここで、
Ｘは酸素原子を表し、
Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
Ｒ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、１−フェニルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチルまたは１−フェニルシクロヘキシルを表し、
Ｒ４は、水素原子を表すか、またはインドールの６位にあり、塩素原子を表し、
Ｒ５は、水素原子を表すか、またはインドールの７位にあり、臭素または塩素原子を表す。］
、およびこれらの水和物または溶媒和物も、挙げることもできる。
式（ＩＥ）の化合物
［ここで、
Ｘは、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３基を表し、
Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
Ｒ２は、水素原子またはメチルを表し、
Ｒ３は、（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチルまたは２−（２−クロロフェニル）エチルを表し、
Ｒ４は、水素原子を表すかまたはインドールの６位にあり、塩素原子を表し、
Ｒ５は、インドールの７位にあり、塩素原子を表す。］
およびこれらの水和物または溶媒和物も、挙げることもできる。
式（ＩＦ）の化合物
［ここで、
Ｘは、＝Ｎ−ＯＣＨ３基を表し、
Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される基を表し、
Ｒ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、１−フェニルシクロペンチルを表し、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、インドールの７位にあり、塩素原子を表す。］
、およびこれらの水和物または溶媒和物も、挙げることもできる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、特に以下の化合物：
Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−（１−アダマンチルアセチル）−７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−３−［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［（１−フェニルシクロヘキシル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
１−［７−クロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン；
２−（２−ブロモフェニル）−１−［６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノンオキシム；
２−（１−アダマンチル）−１−［６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン；
２−（１−アダマンチル）−１−［６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−２−メチル−３−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−２−メチル−３−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［［２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−フルオロ−３−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−フルオロ−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−２，６−ジメチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−メトキシ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−メチルフェニル］アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ニトロ−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ニトロ−３−［（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ニトロ−３−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−ブロモ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
およびこれらの水和物または溶媒和物を挙げることができる。
本発明によれば、Ｘが酸素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、次式の化合物を、
Figure 0005106410
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
ルイス酸の存在下、次式の酸ハロゲン化物と反応させることを特徴とする方法によって調製することができる。
Figure 0005106410
 ［式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］
反応は、フリーデル・クラフツ反応条件の下で、塩化アルミニウムまたはエチル塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中で、−３０℃と周囲温度の間の温度においてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３０９４頁に記載されている方法に従って行われる。
本発明によれば、Ｘが＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表す式（Ｉ）の化合物は、次式の化合物を、
Figure 0005106410
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
塩基の存在下、次式のヒドロキシルアミン誘導体と反応させることを特徴とする方法によって調製することができる。
Ｈ２Ｎ−Ｏ−Ｒ６ （ＩＶ）
［式中、Ｒ６は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
反応は、ピリジンなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間において行われる。得られる化合物は、通常オキシムまたはオキシムエーテルのＺおよびＥ異性体の混合物から構成される。ＺおよびＥ異性体は、例えば分取クロマトグラフィー法など、当業者に知られている方法を用いて分離することができる。
この方法の代替方式によれば、ＸがＮ−ＯＲ６（ここでＲ６＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（ここでＲ６＝Ｈ）を、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン化物または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル硫酸と反応させることで調製することもできる。反応は、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中で、または水酸化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間において行われる。
上記方法の別の代替方式によれば、Ｒ１が−ＳＯＲ８または−ＳＯ２Ｒ８である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１＝−ＳＲ８）を酸化剤と反応させることで調製することができる。酸化剤としては、過酸化水素水溶液またはジクロロメタンなどの溶媒中の３−クロロ過安息香酸を、０℃と周囲温度の間で使用することもできる。
使用する酸化剤の当量数および反応温度に基づき、スルホキシド（Ｒ１＝−ＳＯＲ８）またはスルホン（Ｒ１＝−ＳＯ２Ｒ８）が得られる。また、例えば分取クロマトグラフィーなど当業者に知られた方法を使用して分離される２つの化合物の混合物を得ることも可能である。
この様にして得られた式（Ｉ）の化合物は、この後反応媒体から分離し、結晶化またはクロマトグラフィーなど在来の方法により精製することができる。
式（ＩＩ）の化合物は周知であり、ＷＯ０２／４２２６９またはＷＯ０３／０９７５９７において開示されているような既知の方法により調製される。
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は周知であり、市販されているかまたは既知の方法により調製される。
以下の実施例では、本発明による幾つかの化合物の調製について説明する。これら実施例は、本発明を制限するものではなく、例示する役目だけのものである。実施例中の化合物の番号は、以下の表Ｉに示されている番号を指し、ここにおいて本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性が例示されている。調製および実施例において、以下の略語が使用される。
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周囲温度
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルは、ｄ６−ＤＭＳＯに中の２００ＭＨｚにおいて記録する。化学シフトδは１００万分の１（ｐｐｍ）で表現する。スペクトルを解釈するのに、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：成分に分解されないピーク、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅広一重線、ｓｄ：分割二重線の略語を使用する。
本発明による化合物を、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析法）を連動して分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）および分単位の保持時間（ｒｔ）を測定する。使用する条件は以下の通りである。
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍの対称形Ｃ１８カラムを、３０℃において流速０．４ｍｌ／分で使用する。
溶離液は、以下のように構成する。
溶媒Ａ：水中の０．００５％トリフルオロ酢酸（ｐＨ＝３．１５）、
溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．００５％のトリフルオロ酢酸
勾配：
Figure 0005106410
検出をλ＝２１０ｎｍで行い、分析した化合物のプロトン化の結果生じたイオン（ＭＨ＋）を観察するために、質量スペクトルを正の電気スプレー（ＥＳＩ）様式において記録する。
調製
１．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製１．１
Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ。
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における調製３．２２の表３に記載されており、引用されている方法に従って調製する。
調製１．２
Ｎ−［３−（７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−Ｂｒ。
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における調製３．５の表３に記載されており、引用されている方法に従って調製する。
調製１．３
Ｎ−［３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−Ｃｌ。
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における実施例３の段階Ｂに記載された方法に従って調製する。
調製１．４
Ｎ−［３−（７−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−Ｃｌ。
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における調製３．９の表３に記載されており、引用されている方法に従って調製する。
調製１．５
Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−Ｆ。
Ａ）７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ中のイソプロペニルマグネシウムブロミド０．５Ｍ溶液１６００ｍｌを、アルゴン雰囲気下−２５℃に冷却し、次いでＴＨＦ２５０ｍｌ中の２−フルオロニトロベンゼンの溶液３７．６５ｇを液滴状で加えて、混合物を−２０℃において１時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、水相をエーテルで抽出し、一緒にした有機相を真空下で濃縮する。残留物を水に溶解し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーで処理し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／５、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、予想された化合物１２．３５ｇを得る。
Ｂ）１−（３−クロロプロピル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
この前の段階で得られた化合物１０．４ｇのトルエン１７０ｍｌ中の溶液と、次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム１．０４ｇを、トルエン３００ｍｌ中の粉砕したＫＯＨ１５．６４ｇの混合物に加え、混合物を加熱して３０分間還流する。１−ブロモ−３−クロロプロパン２７．６ｍｌをこの後加えて、還流を３時間継続する。反応混合物を水に注ぎ、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。予想された化合物１６．５ｇを得る。
Ｃ）７−フルオロ−１−（３−インドプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
ＮａＩ７６．９ｇを、この前の段階で得られた化合物１６．５ｇのアセトニトリル９００ｍｌ中の溶液に加え、加熱して３日間還流する。これを真空下濃縮し、残留物を水に溶解し、トルエンで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。予想された化合物２０．８ｇを得る。
Ｄ）Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド
油中の６０％水酸化ナトリウム３．５３ｇを、窒素雰囲気の下２５０ｍｌのＤＭＦに導入し、混合物を５℃に冷却し、次いでＤＭＦ１２５ｍｌ中のメタンスルホンアミド８．４ｇの溶液を加え、混合物を５℃において１０分間撹拌する。この前の段階で得られた化合物７ｇのＤＭＦ１２５ｍｌ中の溶液をこの後加えて、混合物を４時間撹拌しこの間に温度をＡＴに戻す。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（６０／４０、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、予想された化合物４．４ｇを得る。
調製１．６
Ｎ−［３−（７−ブロモ−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝６−ＣＨ３、Ｒ５＝７−Ｂｒ。
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における調製３．２４の表３に記載されており、引用されている方法に従って調製する。
調製１．７
Ｎ−［３−（６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝６−Ｃｌ、Ｒ５＝７−Ｃｌ。
Ａ）６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ中のビニルマグネシウムブロミド１Ｍ溶液８００ｍｌを、窒素雰囲気下−４５℃に冷却し、次いでＴＨＦ１０００ｍｌ中の２，３−ジクロロニトロベンゼン５１．２ｇの溶液を液滴状で加え、混合物を−３０℃において１時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０００ｍｌに注いでエーテルで抽出し、一緒にした有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／５、ｖ／ｖ）で溶離する。予想された化合物２７．７５ｇを得る。
Ｂ）６，７−ジクロロ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール
この前の段階で得られた化合物２７．７５ｇのトルエン６００ｍｌ中の溶液、次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム２．８ｇを、トルエン６００ｍｌ中の粉砕したＫＯＨ３３．５ｇの混合物に加え、混合物を加熱して３０分間還流する。１−ブロモ−３−クロロプロパン５０ｍｌをこの後加え、還流を２時間継続する。ＡＴに冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。予想された化合物３９．２ｇを得る。
Ｃ）６，７−ジクロロ−１−（３−ヨードプロピル）−１Ｈ−インドール
ＮａＩ１５６．６ｇを、この前の段階で得られた化合物３９．２ｇのアセトニトリル１２００ｍｌ中の溶液に加え、混合物を加熱して３日間還流する。これを真空中で濃縮し、残留物を水に溶解し、トルエンで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。予想された化合物４６．８５ｇを得る。
Ｄ）Ｎ−［３−（６，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド
ＤＭＦ２５０ｍｌ中で、油中の６０％水酸化ナトリウム４．５ｇの混合物を５℃に冷却し、ＤＭＦ１２０ｍｌ中のメタンスルホンアミド１０．７ｇの溶液を液滴状で加え、混合物を５℃において１０分間撹拌する。ＤＭＦ１２０ｍｌ中のこの前の段階で得られた化合物の１０ｇの溶液をこの後加え、４時間撹拌しこの間に温度をＡＴに戻す。反応混合物を水に注ぎＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶離する。予想された化合物５ｇを得る。
調製１．８
Ｎ−［３−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝６−Ｃｌ、Ｒ５＝７−Ｃｌ
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における実施例７２の段階Ｃに記載された方法に従って調製する。
調製１．９
Ｎ−［３−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝−Ｃｌ、Ｒ５＝７−Ｃｌ
この化合物は、調製１．７のＡ、Ｂ、ＣおよびＤの段階に記載した方法に従って調製する。
調製１．１０
Ｎ−［３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−Ｃｌ
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における調製３．１９の表３に記載されており、引用されている方法に従って調製する。
調製１．１１
Ｎ’−［３−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝６−Ｃｌ、Ｒ５＝７−Ｃｌ
Ａ）６，７−ジクロロ−１−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における実施例７２の段階Ｂに記載された方法に従って調製する。
Ｂ）Ｎ’−［３−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
油中６０％水酸化ナトリウム２．８ｇのＤＭＦ２００ｍｌ中混合物を５℃に冷却し、ＤＭＦ１００ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド８．６８ｇの溶液を液滴状で加え、混合物を５℃において１０分間撹拌する。この前の段階で得られた化合物６．４５ｇのＤＭＦ１００ｍｌ中の溶液をこの後加え、混合物を４時間撹拌しこの間に温度をＡＴに戻す。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（７０／３０、ｖ／ｖ）で溶離する。予想された化合物４．０５ｇを得る。
調製１．１２
７−クロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール（ＩＩ）：Ｒ１＝−Ｓ−ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−Ｃｌ
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における実施例１の段階Ｂに記載された方法に従って調製する。
調製１．１３
６，７−ジクロロ−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール（ＩＩ）：Ｒ１＝−Ｓ−ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝６−Ｃｌ、Ｒ５＝７−Ｃｌ
ナトリウムメタンチオレート１８．５ｇを、調製１．７の段階Ｃで得られた化合物４６．８ｇのエタノール７００ｍｌ中の溶液に加え、混合物を加熱して一夜還流する。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を１０％ＮａＯＨ溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／５、ｖ／ｖ）で溶離する。予想された化合物２８．３ｇを得る。
調製１．１４
６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール（ＩＩ）：Ｒ１＝−Ｓ−ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝６−Ｃｌ、Ｒ５＝７−Ｃｌ
Ａ）６，７−ジクロロ−１−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
この化合物は、ＷＯ０２／４２２６９における実施例７２の段階Ｂに記載された方法に従って調製する。
Ｂ）６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール
この前の段階で得られた化合物１２．６ｇと、エタノール２５０ｍｌ中のナトリウムメタンチオレート４．７９ｇの混合物を加熱し２４時間還流する。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサンで溶離する。予想された化合物３．１ｇを得る。
調製１．１５
Ｎ−［３−（７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−ＯＣＨ３
Ａ）７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ中のイソプロペニルマグネシウムブロミド０．５Ｍ溶液８００ｍｌを、窒素雰囲気下−４０℃に冷却し、次いでＴＨＦ１２５ｍｌ中の２−メトキシニトロベンゼン溶液２０．４ｇを液滴状で加え、混合物を１時間撹拌してこの間に温度を０℃に戻す。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０、ｖ／ｖ）で溶離する。予想された化合物２．４５ｇを油の形態で得る。
Ｂ）１−（３−クロロプロピル）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
粉砕したＫＯＨ３．４１ｇおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．２４５ｇを、トルエン１００ｍｌ中のこの前の段階からの化合物２．４５ｇの溶液に加え、次いで混合物を加熱し２０分間還流する。１−ブロモ−３−クロロプロパン６ｍｌをこの後加え、還流を１時間継続する。ＡＴに冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、トルエンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。予想された化合物５．１５ｇを油の形態で得る。
Ｃ）１−（３−ヨードプロピル）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
ＮａＩ２２．３ｇを、アセトニトリル１４０ｍｌ中のこの前の段階からの化合物５．０５ｇの溶液に加え、混合物を加熱して一夜還流する。反応混合物を真空下濃縮して、残留物を水に溶解し、トルエンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下蒸発させる。予想された化合物６．３ｇを得る。
Ｄ）Ｎ−［３−（７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド
油中６０％水酸化ナトリウム３．０４ｇのＤＭＦ２００ｍｌ中混合物を５℃に冷却し、ＤＭＦ９０ｍｌ中のメタンスルホンアミド７．２ｇの溶液を加え、混合物を５℃において５分間撹拌する。ＤＭＦ９０ｍｌ中のこの前の段階からの化合物６．２５ｇの溶液をこの後加え、混合物一夜撹拌し、この間に温度をＡＴに戻す。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、（８０／２０、ｖ／ｖ）から（４０／６０、ｖ／ｖ）までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する。予想された化合物１．８５ｇを得る。
調製１．１６
Ｎ−［３−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−ＮＯ２
この化合物は、７−ニトロ−１Ｈ−インドールから、調製１．１５のＢ、ＣおよびＤの段階において記述された方法に従って調製する。
調製１．１７
Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］トリフルオロメタンスルホンアミド（ＩＩ）：Ｒ１＝−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝７−Ｆ
油中６０％水酸化ナトリウム４．１４ｇのＤＭＦ２００ｍｌ中混合物を５℃に冷却し、ＤＭＦ１５０ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホンアミド１５．４２ｇ溶液を加え、混合物を５℃において５分間撹拌する。調製１．５段階Ｃからの化合物８．２ｇのＤＭＦ１００ｍｌ中の溶液をこの後加え、混合物を一夜撹拌してこの間に温度をＡＴに戻す。反応混合物を水に注ぎＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８０／２０、ｖ／ｖ）で溶離する。予想された化合物３．８ｇを得る。
化合物Ｎｏ．１
Ｎ−［３−［３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド
調製１．１からの化合物０．９５ｇとＤＣＭ１２０ｍｌ中の３，３−塩化ジメチルブチリル０．９９ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下−２５℃に冷却し、トルエン中の塩化エチルアルミニウム１．８Ｍ溶液４ｍｌを加え、混合物を５時間撹拌しこの間に温度をＡＴに戻す。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を１０％ＨＣｌ溶液、１０％ＮａＯＨ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、溶離をＤＣＭで、次いで（１００／０．５、ｖ／ｖ）から（１００／２、ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配で行う。予想された化合物０．２２ｇ（Ｍ．Ｐ．＝１３９−１４２℃）を得る。
化合物Ｎｏ．１３
Ｎ−［３−［３−［２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−トキシエタニミドイル］−７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド
Ｎｏ．１２化合物０．３８ｇ、Ｏ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド０．７５ｇおよびエタノール３．５ｍｌ中のピリジン３ｍｌの混合物を加熱して一夜還流する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテル／１０％ＨＣｌ混合物に溶解し、沈降により相分離し、酸性水相をエーテルで抽出し、一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、溶離をＤＣＭで、次いで（９７／３、ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配で行う。予想された化合物０．３１ｇを得る。
化合物Ｎｏ．５３および化合物Ｎｏ．５４
１−［７−クロロ−２−メチル−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−１−オンおよび１−［７−クロロ−２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン
ＤＣＭ７２ｍｌ中の３−クロロ過安息香酸１．２８ｇの混合物を５℃に冷却し、ＤＣＭ７２ｍｌ中のＮｏ．５２化合物１．３１ｇの溶液を液滴状で加え、混合物を撹拌しこの間に温度をＡＴに戻す。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で、次いで１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。得られた２つの成分を、以下の条件に従って分取クロマトグラフィーにより分離する。
設備：ＤｅｌｔａＰｒｅｐ４０００分取ＨＰＬＣシステム
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ４０００ポンプ、
Ｐｒｏｃｈｒｏｍ動的軸圧縮カラム：長さ３００ｍｍ、直径５０ｍｍ、
ＴＰＳスペクトル１００単一波長検出器、
固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １０μｍ
圧縮圧力：５０ｂａｒ、
移動相：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９０／１０、ｖ／ｖ）＋０．１％ＴＦＡ
勾配：
Figure 0005106410
 流速：１２４ｍｌ／分、
ＵＶ検出：λ＝２３０ｎｍ、セル長さ３．５ｍｍ．
ＨＰＬＣ分析に使用した条件：
設備：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍソフトウェア付きのＷａｔｅｒｓ ｌｉｎｅ、
カラム：ＵｐｔｉｓｐｈｅｒｅＨＤＯ１５Ｑ５５μｍ、１５０ｘ４．６ｍｍ、
移動相：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９０／１０、ｖ／ｖ）＋０．１％ＴＦＡ
勾配：
Figure 0005106410
 流速：１ｍｌ／分、
波長：λ＝２３０ｎｍ．
化合物の分離後、以下を得る。
化合物Ｎｏ．５３：ｗ＝０．２５７ｇ、Ｍ．ｐ．＝１２３℃、この逆相純度は９９．８％である（ｒｔ＝３１．１３分）。
化合物Ｎｏ．５４：ｗ＝０．３５８ｇ、Ｍ．ｐ．＝１６７℃、この逆相純度は９８．３％である（ｒｔ＝３４．９５分）。
化合物Ｎｏ．５８
２−（２−ブロモフェニル）−１−［６，７−ジクロロ−１−［３−（メチルチオ）プロピル］インドール−３−イル］エタノンオキシム
エタノール１３ｍｌ中の化合物Ｎｏ．５７ １．４ｇ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド２．１ｇおよびピリジン１２ｍｌ混合物を加熱し１１５℃において一夜還流する。反応混合物を真空下で濃縮して、残留物をエーテル／１０％ＨＣｌ混合物中に溶解し、沈降により相分離し、酸性水相をエーテルで抽出し、一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。エーテルからの結晶化後、予想された化合物０．５６ｇ（Ｍ．ｐ．＝１３９−１４２℃）を得る。
化合物Ｎｏ．５９
２−（２−ブロモフェニル）−１−［６，７−ジクロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノンオキシム
ＤＣＭ７ｍｌ中の３−クロロ過安息香酸０．３２ｇの混合物を５℃に冷却し、ＤＣＭ１０ｍｌ中の化合物Ｎｏ．５８ ０．２５ｇの溶液を液滴状で加え、混合物を４時間撹拌する。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶離する。予想された化合物０．１４ｇ（Ｍ．ｐ．＝１９１℃−１９４℃）を得る。
化合物Ｎｏ．６４および化合物Ｎｏ．６５
２−（１−アダマンチル）−１−［６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノンおよび
２−（１−アダマンチル）−１−［６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン
これら２つの化合物は、化合物Ｎｏ．６３から実施例３において記載されている方法に従って調製する。得られた２つの化合物は、実施例３に記載されているのと同じ条件に従い、分取クロマトグラフィーにより分離する。以下を得る。
化合物Ｎｏ．６４：ｗ＝０．５４９ｇ、Ｍ．ｐ．＝１１６℃、この逆相純度は９９．７％である（ｒｔ＝４３．８分）。
化合物Ｎｏ．６５：ｗ＝０．４６２ｇ、Ｍ．ｐ．＝１７４℃、この逆相純度は９８．７％である（ｒｔ＝４６．１分）。
本発明による幾つかの実施例の化学的構造および物理的特性を以下の表に例示する。この表において、
ＭｅおよびＥｔは、それぞれメチル基およびエチル基を表す。
Figure 0005106410
Figure 0005106410
Figure 0005106410
Figure 0005106410
Figure 0005106410
Figure 0005106410
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Figure 0005106410
Figure 0005106410
Figure 0005106410
Figure 0005106410
Figure 0005106410
化合物Ｎｏ．１８：１Ｈ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．９５：ｍｔ：２Ｈ；２．７５：ｓ：３Ｈ；２．９５：ｓ：３Ｈ；３．１５：ｑ：２Ｈ；４．４−４．８：ｓ＋ｍｔ：４Ｈ；７．１５−７．４：ｍｔ：３Ｈ；７．５：ｍｔ：２Ｈ；７．６−７．８：ｍｔ：２Ｈ；８．１：ｄ：１Ｈ。
本発明による化合物は、ヒトの受容体であろうとげっ歯動物の受容体であろうと、（ＣＢ２）カンナビノイド受容体に対して良好な生体外親和力を示し、（ＣＢ１）カンナビノイド受容体に対して著しく低い生体外親和力を示した。Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９９８、２８７、６４４−６５０頁に記載されている実験条件に従い、げっ歯動物の組織から得られた膜ならびにＣＢ１受容体（Ｍａｔｓｕｄａ他、Ｎａｔｕｒｅ １９９０、３４６、５６１−５６４頁）およびＣＢ２受容体（Ｍｕｎｒｏ他、Ｎａｔｕｒｅ １９９３、３６５、６１−６５頁）が発現した株化細胞から得られた膜を用いて、親和力結合試験を実施した。カンナビノイド受容体に対する生体外親和力はＩＣ５０の形（特定の阻害制御で５０％阻害が生じる濃度）で表現される。
ヒトの受容体に関し、ＩＣ５０の形で表現されるＣＢ２カンナビノイドに対する生体外親和力は、５００ｎＭ未満である。
本発明による化合物のアゴニスト性は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７８、８７１−８７８頁および１９９８、２８４、６４４−６５０頁ならびにＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ他、Ｊ．ＢｉｏＩ Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、２２３３０−１２２３３９に記述されている、アデニル酸シクラーゼの阻害モデルにおいて得られた結果によって実証された。
本発明の化合物は、特に薬剤組成物のための有効成分であり、この毒性は薬物としての使用に適合している。
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物の１つの、ヒトの病態の防止もしくは治療および／またはＣＢ２カンナビノイド受容体に関係する動物への使用を意図する薬物の調製における使用に関する。
例えば、以下の疾患または状態を挙げることもできる。
免疫システムの障害、特に自己免疫疾患、乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織の疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎、関節リュウマチ、反関節炎、未分化脊髄関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミロイド蓄積症、免疫組織不適合または形質細胞系に影響を及ぼす疾患、アレルギー性疾患、遅発性または急性過敏症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎またはアレルギー性結膜炎、感染性寄生虫症、ウィルスまたは細菌性疾患、ＡＩＤＳまたは髄膜炎、アミロイド蓄積症、リンパ造血システムの系統に影響を及ぼす疾患、アルコールによる慢性肝疾患、ウィルスまたは毒源、同様に非アルコール性脂肪性肝炎および原発性肝癌、炎症性疾患、特に関節の疾患、関節炎、関節リュウマチ、変形性関節症、脊髄炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、もしくは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または膵炎、骨粗鬆症、疼痛、炎症性型の慢性疼痛、神経障害性疼痛または急性末梢性疼痛、目の病状、高眼圧症または緑内障、肺病状、気道の疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺気腫、中枢神経系の疾患および神経変性疾患、トゥレット・シンドローム、パーキンソンシ疾患、アルツハイマー疾患、老年性認知症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、てんかん、精神障害、抑うつまたは脊髄損傷、偏頭痛、めまい、嘔吐または吐き気、特に化学療法の結果生ずるもの、循環器疾患、特に高血圧症、動脈硬化症、心臓発作または心臓虚血、腎臓虚血、癌、良性皮膚腫瘍、癌性腫瘍および乳頭腫、前立腺腫瘍または脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、神経叢腫、神経上皮腫、骨端の腫瘍、上衣芽細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫または神経鞘腫）、胃腸疾患、肥満、あるいは糖尿病。
本発明による化合物の、上述の疾患の予防および／または治療のための使用ならびにこれら疾患の治療を意図した薬物の調製は、本発明の不可欠な部分である。
上の式（Ｉ）の化合物、またはこれらの医薬として許容できる塩または溶媒和物の１つは、治療する哺乳動物の体重のキログラム当たり０．０１から１００ｍｇの１日量で、好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇの１日量で使用することができる。ヒトにおいて、投与量は、治療する対象者の年齢または治療の種類、予防方法または治療方法に基づき、好ましくは、０．１から４０００ｍｇ／日、より好ましくは０．５から１０００ｍｇとすることができる。
従って、本発明は別の態様により、有効成分として、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容できる塩または溶媒和物の１つ、および同様に１つ以上の医薬として許容できる賦形剤を含む薬剤組成物に関する。
本発明の薬剤組成物の、経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸による投与において、有効成分は従来の薬剤媒介物との混合物として、単位投与形態で動物およびヒトに投与することができる。
適切な単位投与形態は、錠剤などの経口形態、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、経口の液剤または懸濁剤、舌下剤、口腔剤、気管内剤、眼球内剤、鼻腔内または吸入投与形態、エアロゾル、局所または経皮投与形態、インプラント、皮下、筋肉内または静脈投与形態および直腸投与形態を含む。
局所投与に関し、本発明による化合物は、クリーム、軟膏、ゲルまたはローションで使用することができる。
一例として、本発明による化合物の錠剤形態の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
経口的に、１日当たり投与される活性成分の用量は、１回または数回摂取されて、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇに、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに達する。
より高いあるいはより低い用量が適切である特別な事例もあり得るが、かかる用量も本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の慣行に従い、各患者に適切な用量は、投与の方法、および前記患者の体重および応答に基づき医師によって決定される。
また本発明は、別の態様により、本発明による化合物または水和物もしくは溶媒和物の有効量を、患者に投与することを含む、上で示した病態の治療のための方法に関する。
また本発明による化合物は、獣医の用途のための組成物の調製にも使用することができる。
さらに、本発明による化合物は、そのままの形態でまたは放射標識形態として、ヒトまたは動物におけるＣＢ２カンナビノイド受容体の検出および標識化の薬理学的手段として使用することができる。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）に相当する化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    Figure 0005106410
    ［式中、
    Ｘは、酸素原子または＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表し、
    Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される基を表し、
    Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
    Ｒ３は、非置換であるか、または
    ａ）１つ以上のハロゲン原子、
    ｂ）飽和または不飽和であり、および非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環、
    ｃ）非置換であるか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ニトロもしくはシアノから独立に選択される置換基により１回以上置換されているフェニル、
    ｄ）非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基により１回以上置換されているナフチル、
    によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    飽和または不飽和であり、ならびに自体が非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニルによって置換されている、非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環、
    ベンズヒドリルメチル、
    を表し、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはニトロを表し、
    Ｒ６は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
    Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
    Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し、
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
    ｎは、０、１または２を表し、
    Ａｌｋは、非置換であるか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。］。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、Ｘは酸素原子を表し、およびＲ１からＲ５の置換基は請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、Ｘは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表し、およびＲ１からＲ６の置換基は請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、Ｘは酸素原子を表し、ならびにＲ３は、非置換であるか、または
    ａ）１つ以上のハロゲン原子、
    ｂ）飽和または不飽和であり、および非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって１回以上置換されている非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環、
    ｃ）非置換であるか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ニトロもしくはシアノから独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニル、
    ｄ）非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているナフチル、
    によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ベンズヒドリルメチル、
    を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５置換基は請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、Ｘは酸素原子を表し、ならびにＲ３は、
    飽和または不飽和であり、ならびに自体が非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニルにより置換されている非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環
    を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５置換基は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、Ｘは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表し、ならびにＲ３は、非置換のまたは
    ａ）１個以上個のハロゲン原子、
    ｂ）飽和または不飽和であり、および非置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって１回以上置換されている非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環、
    ｃ）非置換であるか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ニトロもしくはシアノから独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニル、
    ｄ）非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているナフチル、
    によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ベンズヒドリルメチル、
    を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６置換基は請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］。
  7. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、Ｘは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表し、ならびにＲ３は、
    飽和または不飽和であり、ならびに自体が非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択される置換基によって１回以上置換されているフェニルにより置換されている非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環、
    を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６置換基は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、
    Ｘは、酸素原子または＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３もしくは＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３基を表し、
    Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、メチルまたはエチルを表し、
    Ｒ３は、
    ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、アダマンチルメチル、フェニルメチル、（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、（２，４−ジクロロフェニル）メチル、（２，３−ジフルオロフェニル）メチル、［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル、（２−メチルフェニル）メチル、（２−ニトロフェニル）メチル、［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、（２−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルまたは（２−シアノフェニル）メチル、
    １−フェニルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチルまたは１−フェニルシクロヘキシル、
    ベンズヒドリルメチル、
    を表し、
    Ｒ４は、水素原子を表すか、またはインドールの６位にあり、および塩素原子またはメチルを表し、
    Ｒ５は、水素原子を表すか、またはインドールの７位にあり、および臭素、塩素もしくはフッ素原子、メトキシまたはニトロを表す。］。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、
    Ｘは酸素原子を表し、
    Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、メチルまたはエチルを表し、
    Ｒ３は、
    ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、アダマンチルメチル、フェニルメチル、（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、（２，４−ジクロロフェニル）メチル、（２，３−ジフルオロフェニル）メチル、［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル、（２−メチルフェニル）メチル、（２−ニトロフェニル）メチル、［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、（２−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルまたは（２−シアノフェニル）メチル、
    １−フェニルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチルまたは１−フェニルシクロヘキシル、
    ベンズヒドリルメチル、
    を表し、
    Ｒ４は水素原子を表すか、またはインドールの６位にあり、および塩素原子またはメチルを表し、
    Ｒ５は水素を表すか、またはインドールの７位にあり、および臭素、塩素またはフッ素原子、メトキシまたはニトロを表す。］。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、
    Ｘは、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３基を表し、
    Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
    Ｒ２は、水素原子またはメチルを表し、
    Ｒ３は、
    （２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチルまたは２−（２−クロロフェニル）エチル、
    １−フェニルシクロペンチル、
    を表し、
    Ｒ４は、水素原子を表すか、またはインドールの６位にあり、および塩素原子を表し、
    Ｒ５は、インドールの７位にあり、および塩素原子を表す。］。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、
    Ｘは、酸素原子を表し、
    Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、−ＳＯ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、メチルまたはエチルを表し、
    Ｒ３は、
    ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、アダマンチルメチル、フェニルメチル、（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、（２，４−ジクロロフェニル）メチル、（２，３−ジフルオロフェニル）メチル、［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、ナフチルメチル、（２−メチルフェニル）メチル、（２−ニトロフェニル）メチル、［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、（２−メトキシフェニル）メチル、［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルまたは（２−シアノフェニル）メチル、
    ベンズヒドリルメチル、
    を表し、
    Ｒ４は、水素原子を表すかまたはインドールの６位にあり、および塩素原子またはメチルを表し、
    Ｒ５は、水素を表すかまたはインドールの７位にあり、および臭素、塩素またはフッ素原子、メトキシまたはニトロを表す。］。
  12. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、
    Ｘは酸素原子を表し、
    Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される基を表し、
    Ｒ２は、メチルを表し、
    Ｒ３は、１−フェニルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチルまたは１−フェニルシクロヘキシルを表し、
    Ｒ４は、水素原子を表すかまたはインドールの６位にあり、および塩素原子を表し、
    Ｒ５は、水素原子を表すかまたはインドールの７位にあり、および臭素または塩素原子を表す。］。
  13. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、
    Ｘは、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＣＨ３または＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３基を表し、
    Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３または−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される基を表し、
    Ｒ２は、水素原子またはメチルを表し、
    Ｒ３は、（２−ブロモフェニル）メチル、（２−クロロフェニル）メチルまたは２−（２−クロロフェニル）エチルを表し、
    Ｒ４は、水素原子を表すかまたはインドールの６位にあり、および塩素原子を表し、
    Ｒ５は、インドールの７位にあり、および塩素原子を表す。］。
  14. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物
    ［式中、
    Ｘは、＝Ｎ−ＯＣＨ３基を表し、
    Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される基を表し、
    Ｒ２は、メチルを表し、
    Ｒ３は、１−フェニルシクロペンチルを表し、
    Ｒ４は、水素原子を表し、
    Ｒ５は、インドールの７位にあり、および塩素原子を表す。］。
  15. Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−（１−アダマンチルアセチル）−７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−３−［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［（１−フェニルシクロヘキシル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−（３，３−ジメチルブタノイル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    １−［７−クロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−２−メチル−３−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−２−メチル−３−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−クロロ−２−メチル−３−［［２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−フルオロ−３−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−フルオロ−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−２，６−ジメチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−メトキシ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−クロロフェニル）アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−メチルフェニル］アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ニトロ−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ニトロ−３−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ニトロ−３−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−ブロモフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−ブロモ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［７−フルオロ−２−メチル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］メタンスルホンアミド；
    ２−（２−ブロモフェニル）−１−［６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノンオキシム；
    ２−（１−アダマンチル）−１−［６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルチオ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン；
    ２−（１−アダマンチル）−１−［６，７−ジクロロ−２−メチル−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン；
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびこの水和物またはこの溶媒和物。
  16. Ｘが酸素原子を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、次式の化合物を、
    Figure 0005106410
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
    ルイス酸の存在下、次式の酸ハロゲン化物
    Figure 0005106410
    ［式中、Ｒ３は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］
    と反応させることを特徴とする、調製方法。
  17. Ｘが＝Ｎ−Ｏ−Ｒ６基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、次式の化合物を、
    Figure 0005106410
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
    塩基の存在下、次式のヒドロキシルアミン誘導体
    Ｈ２Ｎ−Ｏ−Ｒ６ （ＩＶ）
    ［式中、Ｒ６が請求項１において式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
    と反応させることを特徴とする、調製方法。
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GB9115951D0 (en) * 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
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FR2816938B1 (fr) * 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ATE478670T1 (de) * 2001-01-29 2010-09-15 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
FR2839718B1 (fr) * 2002-05-17 2004-06-25 Sanofi Synthelabo Derives d'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2847899B1 (fr) * 2002-11-29 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derives d'indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1689389A4 (en) * 2003-12-04 2009-06-17 Nat Health Research Institutes Indole compounds
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