JP4264258B2 - ３−アロイルインドール誘導体およびｃｂ２レセプターアゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
３−アロイルインドール誘導体およびｃｂ２レセプターアゴニストとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4264258B2 JP4264258B2 JP2002544405A JP2002544405A JP4264258B2 JP 4264258 B2 JP4264258 B2 JP 4264258B2 JP 2002544405 A JP2002544405 A JP 2002544405A JP 2002544405 A JP2002544405 A JP 2002544405A JP 4264258 B2 JP4264258 B2 JP 4264258B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- halogen atom
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(**)(CC(C)=C1)CC(*)=Cc2c1c(C(*)=O)c(*)[n]2 Chemical compound CC(**)(CC(C)=C1)CC(*)=Cc2c1c(C(*)=O)c(*)[n]2 0.000 description 6
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Description
【０００１】
本発明の主題は、CB2 カンナビノイドレセプターのアゴニストである、3-アロイルインドールから誘導された新規な化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物である。
Δ9-THCは、カンナビス サティバ(Cannabis sativa)から抽出された主要な有効成分である (Tuner、1985 ； In Marijuana 1984、Harvey編、DY、IRL Press、Oxford)。
多数の論文がカンナビノイドの向精神効果のみならず、後者の免疫機能に対する影響も記載している[HOLLISTER L.E.、J. Psychoact. Drugs、24 (1992)、159-164]。ほとんどのインビトロ試験は、カンナビノイドの免疫抑制効果を示した：マイトジェンにより誘発されたTリンパ球およびBリンパ球における増殖応答の阻害[Luo、Y.D. ら、Int. J. Immunopharmacol.、(1992) 14、49-56；Schwartz、H.ら、J. Neuroimmunol.、(1994) 55、107-115]、細胞障害性T細胞の活性阻害[Klein ら、J. Toxicol. Environ. Health、(1991) 32、465-477]、マクロファージの殺菌性活性およびTNFαの合成阻害[Arata、S. ら、Life Sci.、(1991) 49、473-479 ； Fisher-Stenger ら、J. Pharm. Exp. Ther.、(1993) 267、1558-1565]、大型顆粒リンパ球の細胞溶解およびTNFαの阻害[Kusher ら、Cell. Immun.、(1994) 154、99-108]。いくつかの研究において、増幅効果が観察された：TNFαの増加されたレベルの結果、マウス内在マクロファージまたは分化マクロファージ細胞株によるインターロイキン１の生物活性における増加[Zhu ら、J. Pharm. Exp. Ther.、(1994) 270、1334-1339； Shivers、S.C. ら、Life Sci.、(1994) 54、1281-1289]。
【０００２】
カンナビノイドの効果は、中枢レベル(Devane ら、Molecular Pharmacology (1988)、34、605-613)および末梢レベル(Nye ら、J. Pharmacol. and Exp. Ther. (1985)、234、784-791 ； Kaminski ら、Molecular Pharmacol. (1992)、42、736-742 ； Munro ら、Nature (1993)、365、61-65)において存在する、G蛋白に結合した、特異的で高親和性のレセプターとの相互作用の結果である。
カンナビノイドの中枢効果は、主として脳内に存在するばかりでなく末梢にも存在するカンナビノイドレセプター(CB1)の第１のタイプに関する。さらに、Munro らは、末梢、より具体的には免疫起源の細胞上に存在するカンナビノイドレセプターの第２のタイプ、CB2をクローンした[Nature、(1993) 365、61-65]。リンパ球細胞上のCB2カンナビノイドレセプターの存在は、カンナビノイドレセプターに対するアゴニストにより作用された上記の免疫調節を説明することができる。
【０００３】
ある種のインドール誘導体はCB2 レセプターに対して親和性を示すとして先行技術に記載されている。したがって、米国特許第5 532 237号は、式：
【化２３】
［式中、置換基は様々な意味を有する］
の化合物を開示しており；
【０００４】
特許出願EP 833 818号は、式：
【化２４】
［式中、置換基は様々な意味を有する］
の化合物を開示している。
【０００５】
本発明の主題は、式：
【化２５】
［式中：
− Arは：
a) ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルまたは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル；
b) 無置換あるいはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ-もしくはジ-置換されたナフチル；
を表し；
【０００６】
− AはC2-C6 アルキレン基を表し；
− YはSR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4またはNR7SO2NR5R6から選択された基を表し；
− R1、R3およびR'3は、それぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)アルコキシを表し；
− R2は水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R4は(C1-C4)アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
− R5およびR6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R7が水素または(C1-C4)アルキルを表す］
の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物である。
【０００７】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味すると解される。
用語「アルキル」または「アルキリデン」は、直鎖または枝分かれした基を意味すると解される。
式(Ｉ)の化合物が非対称の硫黄原子または非対称の炭素原子を含むときは、全ての光学異性体およびいかなる割合のそれらの混合物も、本発明の主題である。
【０００８】
一般に、塩は医薬的に許容される酸で調製されるが、式(Ｉ)の化合物の精製または単離において用いられるその他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容される塩は、例えばハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、ハイドロジェンサルフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート、パラ-トルエンスルホネート、マレエート、フマレ−ト、サクシネート、シトレート、アセテート、グルコネートまたはオキサレートである。
【０００９】
特に、本発明の主題は、式：
【化２６】
［式中：
− Arは：
a) ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルまたは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル；
b) 無置換あるいはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ-もしくはジ-置換されたナフチル；
を表し；
【００１０】
− nは2、3または4を表し；
− YはSR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4またはOR4から選択された基を表し；
− R1はハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)アルコキシを表し；
− R2は水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R3は水素、(C1-C4)アルキルまたはハロゲンを表し；
− R4は (C1-C4)アルキルを表し；
− RおよびR6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R7は水素または(C1-C4)アルキルを表す］
の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物である。
【００１１】
本発明によれば、R1がインドール核の7位にあり、メチルまたは塩素もしくは臭素原子を表す式(Ｉ)の化合物、およびR2が(C1-C4)アルキル、特にメチルを表す式(Ｉ)の化合物が好ましい。
R3が水素であるか、またはR3がインドール核の6位にあり、塩素原子もしくはメチルを表す式(Ｉ)の化合物が好ましい。
R'3が水素である式(Ｉ)の化合物が好ましい。
Arが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルによりモノまたはジ置換されたフェニルを表す式(Ｉ)の化合物が好ましい。
Yが、SO2R4またはNHSO2R4を表し、特にR4がメチルまたはエチルを表す式(Ｉ)の化合物も好ましい。
【００１２】
したがって；
− Arが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルにより、モノ-もしくはジ-置換されたフェニルを表し；
− Aが(CH2)n基を表し；
− nが2、3または4を表し；
− YがSO2R4またはNHSO2R4を表し；
− R1が、インドール核の7位にあるメチルまたは塩素もしくは臭素原子を表し；
− R2がメチルを表し；
− R3が水素であるか、またはR3がインドール核の6位にある塩素原子もしくはメチルを表し；
− R'3が水素であり；
− R4がメチルまたはエチルを表す；
を表す、式(Ｉ)の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物が、特に好ましい。
【００１３】
本発明の、もう一つの主題は、式(Ｉ)の化合物、それらの塩およびそれらの溶媒和物の製造方法である。
本発明による一つの方法は、製法Ａとして公知であり：
a) 式：
【化２７】
［式中、R1、R2、R3およびR'3は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、メチルマグネシウムハライドおよび式ArCOHal (ＩＩＩ) (ここで、Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す)の酸ハライドで処理する；
【００１４】
b) このようにして得られる、式：
【化２８】
の化合物を、塩基の存在下に、式Hal-A-Y (Ｖ)のハライド(ここで、-A-およびYは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す)で処理する。
もし適切であれば、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物を、その塩または溶媒和物に変換する。
【００１５】
上記の方法の工程a)において、アシル化はエーテルのような不活性溶媒中で行われる。
工程b)において、反応は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、水素化ナトリウムのようなハイドライド、または水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属のような塩基の存在下に、トルエン、DMSOまたはDMFのような溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。特に、用いられる塩基が水酸化アルカリ金属である場合、工程b)は、Tetrahedron Lett.、1987、28、2963に記載されているようなトリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(TDA-1)または硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような４級アンモニウム塩の存在下に行なうこともできる。
【００１６】
製法A1として知られている製法Aの別の形態が存在し、製法Aの工程b)が次の方法：
b1) 工程a)において得られる、式：
【化２９】
の化合物を、式Z-A-Cl (ＶＩ) (ここで、Zはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、-A-は式(Ｉ)について定義したとおりである)の化合物で処理し；
【００１７】
b2) このようにして得られる、式：
【化３０】
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理し；
b3) 工程b1)でこのようにして得られる式(ＶＩＩ)の化合物、または工程b2)における、式：
【化３１】
の化合物を、
【化３２】
アニオン(Yは式(Ｉ)について定義したとおりである)
で処理する方法に変更されている点に特徴がある。
【００１８】
Zがハロゲン原子を表すときは、工程b1)は塩基の存在下に行われ； Zがヒドロキシ基を表すときは、工程b1)はジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に行われる。
工程b2)において、後者が行われるときは、アセトニトリル、アセトンまたは別のケトンのような溶媒が用いられる。
工程b3)を実施する際に、DMFのような溶媒中、式YH (ＩＸ)の化合物とNaHとの反応により得られるアニオンが用いられる。
【００１９】
製法A1は、式(Ｉ) (ここで、YはSR4またはNHSO2R4を表す)の化合物の製造のために特に好ましい。
製法A2として知られている製法Aのもう一つの代替の形態によれば、式(I) (ここで、YはSR4基を表す)の化合物から、式(Ｉ) (ここで、YはSOR4基またはSO2R4基を表す)の化合物を製造することが可能である。この製法は、製法Aの工程b)または製法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の：
c1) 得られた式：
【化３３】
の化合物を、酸化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする。
【００２０】
酸化剤としては、過酸化水素水溶液または3-クロロ安息香酸が用いられ；用いられる酸化剤の当量数に依存して、また反応温度に依存して、スルホキサイド(Ｉ、Y = SOR4)またはスルホン(Ｉ、Y = SO2R4)が得られる。
製法A3として知られている製法Aのもう一つの代替の形態によれば、式(I) (ここで、YはNHSO2R4基を表す)の化合物から、式(Ｉ) (ここで、YはN(R7)SO2R4基(ここで、R7はH以外である)を表す)の化合物を製造することが可能である。この製法は、製法Aの工程b)または製法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の：
【００２１】
c2) 得られた式：
【化３４】
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする。
アルキル化剤としては、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下の、例えば式SO4(R7)2のジアルキルサルフェートまたは式R7Halのアルキルハライド(ここで、R7は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくはヨウ素を表す)が用いられる。
【００２２】
さらに、製法A4として知られている製法Aのもう一つの代替の形態によれば、式(Ｉ) (ここで、YはSO2NHR5基を表す)の化合物から、式(Ｉ) (ここで、YはSO2NR5R6基を表す)の化合物を製造することが可能である。
この製法は、製法Aの工程b)または製法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の：
c3) 得られた式：
【化３５】
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする。
【００２３】
アルキル化剤としては、水素化ナトリウムのような塩基の存在下の、例えば、式SO4(R6)2 のジアルキルサルフェートまたは式R6Halのアルキルハライド(ここで、R6は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくはヨウ素を表す)が用いられる。
式(Ｉ) (ここで、YはNR7SO2R4基またはNR7SO2NR5R6基を表す)の本発明による化合物の製造が所望されるときは、製法A5として知られている製法Aの代替の形態が挙げられる。
【００２４】
この方法は：
b4) 工程b1)で得られる式：
【化３６】
の化合物を、式：
【化３７】
［式中、R7が(Ｉ)について定義したとおりである］
の化合物に変換する；
c4) 処理を、式HalSO2R4またはHalSO2NR5R6のハライド(ここで、R4、R5およびR6は、 (Ｉ)について上記で与えられた意味をそれぞれ有する)で実施することを特徴とする。
【００２５】
工程b4)は、当業者に公知の種々の方法、例えばデレピン(Delepine)反応(Synthesis、1979、p. 161-179)、ガブリエル反応(Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1998、7、919-930またはヘブラルド(Hebrard)反応(Bull. Soc. Chim. Fr.、1970、1938)により実施され得る。
【００２６】
工程c4)は、トリエチルアミンのような塩基の存在下に実施され得る。
上記の製法Aに対する代替法およびその代替の形態によれば、先ず初めにインドール窒素のアルキル化を実施し、次いでこのようにして得られる化合物のアシル化を実施することが可能である。製法Bとして知られている代替の製法は：
i) 式：
【化３８】
［式中、R1、R2、R3およびR'3は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、塩基の存在下に、式Hal-A-Y (Ｖ) (ここで、-A-およびYは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す)のハライドで処理し；
【００２７】
ii) このようにして得られる、式：
【化３９】
の化合物を、式ArCOHal (ＩＩＩ)の酸ハライド(ここで、Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である)で処理することを特徴とする。
もし好適であれば、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物は、その塩または溶媒和物の一つに変換される。
【００２８】
上記の製法の工程i)は、製法Aの工程b)について記載した条件下に実施される。
工程ii)は、J. Med. Chem.、1995、38、3094に記載の方法に従って、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中、AlCl3またはエチルアルミニウムジクロライドのようなルイス酸の存在下に、フリーデル-クラフト条件下で実施される。
【００２９】
製法Bの工程i)には種々の代替の形態が存在する。これらの代替の形態も、本発明の主題を構成する。
したがって、製法Bの代替形態B1は：
i1) 式：
【化４０】
［式中、R1、R2、R3およびR'3は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、式Z-A-Cl (ＶＩ)の化合物(ここで、-A-は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Zはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す)で処理し；
【００３０】
i2) このようにして得られる、式：
【化４１】
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理し；
i3) 工程i1)または工程i2)で得られる、式：
【化４２】
の化合物を、式Y-(Yは式(Ｉ)について定義したとおりである)のアニオンで処理し；
【００３１】
ii) このようにして得られる、式：
【化４３】
の化合物を、式ArCOHal (ＩＩＩ)の酸ハライド(ここで、Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素である)で処理することを特徴とする。
もし好適であれば、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物をその塩または溶媒和物の一つに変換する。
【００３２】
特に、式(Ｉ)の化合物(ここで、Aは(CH2)2である)を製造することが所望されるときは、方法Aあるいは方法Bの工程の一つにおいて適当な長さのアルキル鎖を導入するための、当業者に公知の技術が用いられる。
式(ＩＩ)のインドールは公知であるか、またはJ. Am. Chem. Soc.、1974、96、5495および1974、96、5512もしくはTetrahedron Lett.、1989、30、2129に記載されているような公知の方法により製造される。
式：
【化４４】
［式中：
− R1aは塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
− R2aは(C1-C4)アルキルを表し；
− R3aは水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表す］
のインドールは新規であり、本発明の主題を構成する。
式ArCOCl (ＩＩＩ)の化合物は公知であるか、または公知の方法により製造される。
式Hal(CH2)nY (Ｖ)の化合物は公知であるか、または公知の方法により製造される。例えば、ω-ブロモメチルスルファニルアルキルは、PBr3の作用により、ω-ヒドロキシメチルスルファニルアルキルから製造され得る。
【００３３】
式：
【化４５】
［式中：
− R1aは塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
− R2aは(C1-C4)アルキルを表し；
− R3aは水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
− Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
の中間体化合物は、新規であり、本発明のさらなる主題を構成する。
【００３４】
式：
【化４６】
［式中、R1、R2、R3、R'3およびYは (Ｉ)について定義したとおりである］
の中間体化合物は新規であり、本発明のさらなる主題を表す。
本発明による化合物は、ヒトレセプターまたは齧歯動物のレセプターに関わらず、(CB2)カンナビノイドレセプターに対して良好なインビトロ親和物と、(CB1)カンナビノイドレセプターに対して顕著に弱いインビトロ親和物を示した。親和結合アッセイは、Devaneらにより記載された実験条件(Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605〜613)に従い、CB1レセプター(Matsudaら、Nature, 1990, 346, 561〜564)とCB2レセプター(Munroら、Nature, 1993, 365, 61〜65)が発現されたセル系からもたらされた膜を用いて行われた。ヒトレセプターに対して、Ki(阻止定数)の形で表わした、CB2カンナビノイドのインビトロ親和性は、nMオーダであり、CB1レセプターに対する親和性とCB2レセプターの親和性との比は少なくとも100である。
【００３５】
その上、本発明による化合物は、ヒトCB2カンビノイドレセプター対ヒトCB1カンビノイドレセプターに対して、特異的な拮抗剤としてインビトロで働き、アデニレートサイクラーゼを阻害することにより、ホスコリン刺激された細胞内でのcAMP産生を減少する。Matsudaら(Nature, 1990, 346, 561〜564)による記載の実験条件に従ってテストを行った。
本発明による化合物は、経口投与したとき、マウスの脾臓中に存在するカンナビノイドレセプターに対するインビトロ親和性も有する。Rinaldi-Carmonaら(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 644〜650)に記載の実験条件に従ってテストを行った。
【００３６】
かくして、実施例7, 44, 46, 72, 89, 106, 120, 130および132の化合物は、CB1レセプターの親和性の、CB2レセプターの親和性に対する比が400〜4000の間であり、0.2 mg/kg〜20 mg/kgの間のED50を有し、経口的に活性である。
本発明の化合物は、特に医薬組成物の活性成分であり、その毒性は医薬としての使用に矛盾しない。
１つの観点によれば、本発明は、CB2カンビノイドレセプターが関与する何れかの病状を予防もしくは治療することを意図した医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つの使用に関する。
【００３７】
例えば、次の疾患または症状：免疫系の障害、とりわけ自己免疫疾患：乾癬、紅班性狼瘡、結合組織の疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、リウマチ性関節炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶またはプラズマ細胞株に影響を及ぼす疾患； アレルギー性疾患：遅延型または即時型過敏症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎またはアレルギー性結膜炎； 感染性寄生虫、ウイルス性または細菌性疾患：AIDSまたは髄膜炎； 炎症性疾患、とりわけ関節の疾患：関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、脊椎炎、通風、脈管炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)または過敏性腸症候群(IBS)； 骨粗鬆症； 疼痛：炎症性タイプの慢性疼痛、神経障害性疼痛または急性末梢性疼痛； 眼の病気：高眼圧症または緑内障； 肺の病気：呼吸気管疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または肺気腫；中枢神経系の疾患および神経発生上の疾患：トゥーレット症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、てんかん、精神病、鬱病または脊髄損傷； 偏頭痛、眩暈、嘔吐または悪心、とりわけ化学療法の結果として生じるもの； 心血管疾患、とりわけ高血圧、動脈硬化、心臓発作または心虚血症； 腎虚血症； 悪性腫瘍：良性皮膚腫瘍、癌性の腫瘍および乳頭腫、前立腺腫瘍または脳腫瘍(グリア芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏枝神経膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果体の腫瘍、上衣芽腫、神経外胚葉、悪性骨髄腫、肉腫症、悪性黒色腫またはシュベンノマス(schwennomas))； 胃腸疾患；または肥満が挙げられる。
【００３８】
上記疾患の予防および/または治療用およびこれら疾患の治療を意図した医薬の製造における本発明の化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
上記の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つは、処置すべき哺乳動物の体重Kg当たり0.01〜100 mgの一日投薬量、好ましくは0.1〜50 mg/kgの一日投薬量で使用され得る。ヒトにおいては、投薬量は患者の年齢または予防的か治療的か、処置のタイプにより変動し、１日当たり0.1〜4,000 mgが好ましく、0.5〜1,000 mgがより好ましい。
【００３９】
医薬として使用するため、式(Ｉ)の化合物は、一般に、単位投与量で投与される。この単位投与量は、活性成分を１以上の賦形剤と調剤した医薬組成物として処方するのが好ましい。
したがって、他の観点によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つを含有する医薬組成物に関する。
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所もしくは直腸投与用の本発明の医薬組成物で、活性成分は通常の医薬賦形剤と混合して、動物またはヒトに単位投与形態で投与できる。適当な単位投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤と経口用溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下とバッカル投与形態、エアゾール剤、局所投与形態、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または点眼投与形態と直腸投与形態が含まれる。
【００４０】
固形組成物が、錠剤またはゼラチンカプセル剤の形に作られる際には、医薬賦形剤の混合物が、微粉化もしくは非微粉化の活性成分に加えられ、その混合物では、例えば乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、澱粉またはリン酸二カルシウム塩のような希釈剤、例えばポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、クロスカーメロースナトリウムのような崩壊剤、シリカもしくはタルクのような流動剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールトリベヘネート、ステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤で構成され得る。
【００４１】
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80またはポロキサマー188のような湿潤剤または界面活性剤が製剤に添加され得る。
錠剤は、各種の技法、直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化またはホットメルトで作ることができる。
錠剤は、素錠であってもよく、シュガー被覆(例えば蔗糖)、または各種のポリマーまたは他の適当な材料で被覆されていてもよい。
錠剤は、ポリマーマトリックスを作ることにより、またはフィルム被覆に特殊なポリマーを使用することにより、即時、遅延もしくは持続放出であってもよい。
【００４２】
ゼラチンカプセル剤は、軟カプセルまたは硬カプセルであり得、即時、持続もしくは遅延活性(例えば腸溶形態)を持たすようにフィルムで被覆されていても、されていなくてもよい。
これらは、錠剤用に上記のごとく製剤化された固形製剤のみならず、液体または半固体であることができる。
シロップまたはエリキシル形態の製剤は、活性成分と、甘味剤好ましくは低カロリー甘味剤、殺菌剤としてメチルパラベンとプロピルパラベン、矯味補強剤や適当な着色剤との組合せからなることができる。
水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁剤、例えばポリビニルピロリドンと、または甘味剤または矯味補強剤との混合物として活性成分を含むことができる。
【００４３】
直腸投与用には、直腸温度で溶ける結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐薬に頼る。
非経口、鼻腔内または点眼投与用には、薬理学的に相容な分散剤および／または溶解剤、例えばプロピレグリコールからなる、水性懸濁液、等張食塩溶液、滅菌注射液の使用が挙げられる。
かくして、静脈注射用の水溶液を作るには、例えばエタノールのようなアルコール、ポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコールのような共溶媒、ポリソルベート80もしくはポロキサマー188のような親水性界面活性剤を使用することができる。筋肉内注射用の油性液を作るには、活性成分はトリグリセリドまたはグリセロールエステルに溶解できる。
局所投与用には、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、洗眼剤またはスプレー剤が使用できる。
【００４４】
経皮投与用には、多層形態またはリザーバー形態のパッチが用いられ、活性成分はアルコール溶液中にまたはスプレー中に含まれる。
吸入投与用に、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代替品、またはその他の生理学的に相容な噴射ガスからなるエアゾールが用いられる。活性成分単独または、粉末形の賦形剤の組合せからなる系での使用もできる。
活性成分は、シクロデキストリン、例えばα-、β-またはγ-シクロデキストリンまたは２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの複合物の形態でも提供できる。
活性成分は、任意に１以上の賦形剤または添加剤と、マイクロカプセル剤またはミクロスフェアの形態にも製剤化できる。
【００４５】
慢性処置の場合の使用の持続放出形態の中でインプラントの使用が挙げられる。これらは、油性懸濁液の形態または、等張媒体中微細球の懸濁液の形態に調製され得る。
各単位投与量において、式(Ｉ)の活性成分は、考えられた１日投薬量に適当な量で存在する。一般に各単位投与量は、投薬量、予期される投与タイプ、例えば錠剤、ゼラチンカプセル剤など、サシエット、バイアル、シロップ剤など、またはドロップにより１日１〜４回投与として、単位投与量が活性成分の0.1〜1000 mg、好ましくは0.5〜250 mgになるように、適宜調製される。
【００４６】
これらの投与量は、平均状況の例であり、より高いか、より低い投与量が適当である特別なケースがあり得るが、この投与量も本発明の範囲である。普通の実験では、各患者に適当な投薬量は、投与方法、患者の年齢、体重と応答により医師により決定される。
本発明の組成物は、式(Ｉ)の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物の１つに加えて、上記した障害または疾患の治療に使用できる他の活性成分を含むことができる。
かくして、本発明のもう一つの主題は、種々の活性成分を組合わせて含有する医薬組成物であり、その１つが本発明の化合物である。
本発明による化合物は、家畜用のための組成物の製造にも使用できる。
その上、本発明による化合物は、そのまま、または放射同位元素標識の形態で、ヒトまたは動物において、検出およびCB2カンサビノイドレセプターの標識において、薬理学的道具として使用できる。
【００４７】
次の製造例および実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
製造例および実施例において、次の略語が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
AcOEt：酢酸エチル
TDA-1：トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン
ハイドロクロリックエーテル：塩酸のジエチルエーテル飽和溶液
トリトンB：N-ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキサイド
M.p.：融点
AT：室温
B.p.：沸点
【００４８】
プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、d6-DMSO中、d6-DMSOのピークを基準として用いて、200 MHzで記録されている。ケミカルシフトδは百万分の一 (ppm)で表されている。観測されたシグナルは次のように表される：s：シングレット； bs：ブロードシングレット； d：ダブレット； d.d：ダブルダブレット； t：トリプレット； dt：ダブルトリプレット； q：カルテット； qt：クインテット； m：解析不能なピーク； mt：マルチプレット； sp：セプテット。
【００４９】
式(II)のインドールの製造
製造例 1.1
2-メチル-7-クロロ-1H-インドール
2-クロロニトロベンゼン 42.1 gを窒素雰囲気下に、THF 850 mlに入れる。混合物を-40℃に冷却し、THF中の0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド1.6 Lを滴下する。-40℃で1時間撹拌後、混合物を飽和NH4Cl溶液400 mlで加水分解する。水相をエーテルで２回抽出し、有機相を乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間トルエンで溶出する。所期の化合物20.3 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：2.4 ：s ：3H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.9 ：t ：1H ； 7.1 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H ； 11.2 ：bs ：1H。
【００５０】
製造例 1.2
2-メチル-7-イソプロピル-1H-インドール
THF中の 0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド 1570 mlを調製し、-45℃に冷却する。この冷却した溶液を、窒素下に置かれた2 -イソプロピルニトロベンゼン 43.3 gのTHF (400 ml)溶液にゆっくり注ぐ。反応媒体を-40℃に冷却し、次いでこの温度で1時間半撹拌を維持しする。反応媒体を飽和NH4Cl溶液 1 Lに注ぐ。水相をエーテル次いでDCMで２回抽出し；飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(2/8、v/v)で溶出する。所期の化合物 23.7 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.1 ：d ：6H ； 2.4 ：s ：3H ； 3.3 ：mt ：1H ； 6 ：s ：1H ； 6.7 and 7.2 ：2 mt ：3H ； 10.8 ：bs ：1H。
【００５１】
製造例 1.3
7-ブロモ-2-エチル-1H-インドール
マグネシウム 2.4 gを丸底フラスコに入れ、マグネシウムをTHF 10 mlで覆う。2-ブロモ-1-ブテン1 g、それからTHF 10 ml、次いでTHF 30 ml中の2-ブロモ-1-ブテン12.5 gを再び加える。反応媒体が暖かくなるのを観察し、次いで付加反応の終了後に、それを60℃で30分間加熱する。混合物を引き続き-20℃に冷却し、THF 20 mlを加え、次いで2-ブロモニトロベンゼン6.7 gを-20℃で加える。混合物をATに戻す。反応媒体を飽和NaCl溶液200 mlに注ぐ。エーテルで抽出し、次いで抽出液を蒸発させ、残渣をDCM中に採取する。有機相を、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/AcOEt混液(9.5/0.5、v/v)で溶出する。所期の化合物3.45 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.3 ：t ：3H ； 2.8 ：q ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：t ：1H ； 7.2 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H ； 11 ：bs ：1H。
【００５２】
製造例 1.4
2-メチル-7-エチル-1H-インドール
2-エチルニトロベンゼン36.5 gのTHF (250 ml)溶液を、-20℃でTHF中の0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド1.6 Lに滴下する。反応媒体を撹拌しながら-20℃で2時間維持し、次いで媒体を飽和NaCl溶液800 mlに注ぐ。混合物を沈降により分離させ、次いでエーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/9、v/v)で溶出する。所期の化合物23.75 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.3 ：t ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.8 ：q ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：m ：2H ； 7.2 ：d ：1H ； 10.8 ：bs ：1H。
【００５３】
製造例 1.5
7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール
2-ブロモニトロベンゼン27.0 gをTHF 400 mlに入れる。媒体を窒素下に置き、-55℃に冷却し、次いでTHF中の0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド800 mlを滴下する。媒体を1時間撹拌放置し、次いでそれを飽和NH4Cl溶液に注ぐ。エーテルで抽出し、抽出液を蒸発させ、次いで残渣をDCM中に採取する。洗浄を飽和NaCl溶液で行う。有機相を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/9、v/v)で溶出する。所期の化合物10.7 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：2.4 ：s ：3H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.9 ：t ：1H ； 7.2 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H ； 11.2 ：bs ：1H。
【００５４】
製造例 1.6
6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール
THF中の0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド1 600 mlを窒素下に加え、-20℃に冷却し、無水THF 250 ml中の2,3-ジクロロニトロベンゼン51.2 gを加え、混合物を-20℃で1時間撹拌放置する。反応媒体を-20℃で、飽和NH4Cl溶液1 Lに注ぎ、混合物をEt2Oで希釈し、次いで水相をEt2Oで２回洗浄する。有機相を合わせ、濃縮乾固する。残渣をDCMで抽出し、有機相を、水次いで飽和NaCl溶液で２回洗浄する。それを乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をクロマトグラフ(ヘキサン/AcOEt混液(95/5、v/v))に付す。所期の化合物24.27 gを得る。M.p. = 70-71℃。
【００５５】
以下の表１に記載のインドール誘導体も製造した：
【化４７】
【００５６】
【表１】
【００５７】
実施例1 (方法 B)
(7-クロロ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -S-Me、A = (CH2)n、n = 3
A) 1-ブロモ-3-メチルスルファニルプロパン
撹拌しながら0℃で、PBr3 24 gを3-(メチルスルファニル)-1-プロパノール20 gと混合する。媒体をATに戻し、次いでそれを100℃で1時間加熱する。それをATまで冷却し、次いで氷浴中で冷却する。媒体をベンゼン中に採取し、次いでトルエンで抽出する。抽出液を1％Na2CO3溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それをMgSO4で乾燥し、濃縮し、次いで蒸留を行い、所期の化合物3.6 g 生成させる。
【００５８】
B) 7-クロロ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール
7-クロロ-2-メチル-1H-インドール1.5 gを、撹拌しながら粉砕した水酸化カリウム1.1 gおよびTDA-1 0.2 gと混合する。混合物をATで2時間撹拌放置し、次いで1-ブロモ-3-メチルスルファニルプロパン3.1 gを滴下し、混合物を24時間加熱還流する。粉砕した水酸化カリウム(0.5 g)、TDA-1 (0.1 g)および1-ブロモ-3-メチルスルファニルプロパン1.6 gを再び加える。還流温度で9時間加熱後に、1-ブロモ-3-メチルスルファニルプロパン1.6 gを再び加え、混合物を24時間加熱還流する。混合物をATに戻し、次いでトルエンで抽出する。有機相を10％HCl溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/トルエン混液(50/50、v/v)で溶出する。所期の化合物1.87 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.9 ：mt ：2H ； 2.1 ：s ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.5 ：mt ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 6.9 ：t ：1H ； 7.1 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H。
【００５９】
C) (7-クロロ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)-(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
DCM 50 ml中の前記の工程の化合物1.87 gおよび2,3-ジクロロベンゾイルクロライド2.06 gを混合し、その間窒素雰囲気下に撹拌する。温度を-5℃まで下げ、次いでトルエン中の1.8M ジクロロエチルアルミニウム9 mlを滴下する。混合物をATに戻し、撹拌を24時間維持する。媒体をDCMで抽出し、有機相を飽和NH4Cl溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/トルエン混液(50/50、v/v)で溶出する。得られた生成物をエタノール/ヘプタン混液から結晶化する。所期の化合物900 mgを得る。M.p. = 87℃。
NMR ：δ(ppm)：2 ：qt ：2H ； 2.1 ：s ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.6 ：t ：2H ； 4.6 ：mt ：2H ； 7〜7.9 ：m ：6H。
【００６０】
実施例2 (方法 A2)
(7-クロロ-2-メチル-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = SO2Me、A = (CH2)n、n = 3
実施例1の化合物0.73 gをDCM 5 mlに入れる。温度を0℃まで下げ、次いでDCM 10 ml中に希釈した3-クロロ安息香酸1.03 gを滴下し、混合物をATで24時間撹拌放置する。媒体をDCMで抽出し、次いで抽出液を5％Na2CO3溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、それを乾燥し、蒸発させる；得られた生成物をエーテル/ヘキサン混液から結晶化する。所期の化合物530 mgを得る。M.p. = 127℃。
NMR ：δ(ppm)：2.2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 3.0 ：s ：3H ； 3.3 ：mt ：3H ； 4.7 ：t ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2〜7.6 ：m ：4H ； 7.8 ：dd ：1H。
【００６１】
実施例3 (方法 B1)
N-(3-(7-クロロ-3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
I ：R1 = Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Y = NHSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
A) 7-クロロ-1-クロロプロピル-2-メチル-1H-インドール
7-クロロ-2-メチル-1H-インドール40 gをKOH 2.8 gと一緒に、窒素下にトルエン60 mlに入れる。ATで30分間撹拌後、3-クロロ-1-ブロモプロパン7.7 gを加え、次いで混合物を3時間加熱還流する。媒体をエーテルで抽出する。有機相を水、10％HCl溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、所期の化合物6.19 gを得る。
【００６２】
B) N-(3-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
油中60％NaH 2.2 gおよびDMF 170 mlからなる混合物を、窒素下に調製し、0℃に冷却する。NH2SO2CH3 4.0 gを加え、次いで混合物をATに戻し、前記の工程の化合物5.0 gを加える。混合物を130℃で6時間加熱する。媒体をDCMで抽出し、有機相を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/AcOEt混液(30/70、v/v)で溶出する。所期の化合物1.92 gを得る。
【００６３】
C) N-(3-(7-クロロ-3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
前記の工程の化合物0.80 gおよびDCM 60 ml中の2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド0.90 gを、窒素下に混合する。温度を0℃まで下げ、次いでトルエン中の1.8M ジクロロエチルアルミニウム34 mlを加える。媒体をATに戻し、次いで15時間撹拌する。それをDCMで抽出する。有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させる。生成物をDCM/エーテル混液から結晶化させる。所期の化合物550 mgを得る。M.p. = 168℃。
NMR ：δ(ppm)：2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 3.0 ：s ：3H ； 3.2 ：mt ：2H ； 4.7 ：mt ：2H ； 7〜7.5 ：m ：3H ； 7.7 ：t ：1H ； 8 ：t ：1H ； 8.2 ：t ：1H。
【００６４】
実施例4 (方法 A)
(7-イソプロピル-2-メチル-1-((2-エチルスルファニル)エチル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = iPr、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -S-Et、A = (CH2)n、n = 2
A) (7-イソプロピル-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
無水THF 120 mlを-5℃まで冷却し、エーテル中の3Mメチルマグネシウムブロマイド36 mlを加える。混合物を-30℃に冷却し、次いで7-イソプロピル-2-メチル-1H-インドール15 gを滴下する。混合物を-20℃〜-30℃の間で1時間撹拌放置し、次いでTHF 120 mlに溶解した2,3-ジクロロベンゾイルクロライド30.9 gを滴下する。媒体をATに戻るまで放置し、次いで飽和NH4Cl溶液300 mlに注ぐ。沈降により分離させ、有機相を蒸発させ、次いで残渣をDCM中に採取する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでそれを乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(3/7、v/v)で溶出する。
【００６５】
B) (7-イソプロピル-2-メチル-1-((2-エチルスルファニル)エチル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
粉砕した水酸化ナトリウム0.7 g、前記の工程の化合物1.5 g、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.15 gおよび1-クロロ-1-エチルスルファニルエタン2.2 gを混合する。トルエン60 mlおよび水0.2 gを加え、混合物を還流温度で3日間加熱する。媒体を冷却し、次いでそれを水(200 ml)に注ぐ。抽出をエーテル100 mlで行い、有機相を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(15/85、v/v)で溶出する。所期の化合物0.85 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 1.25 ：d ：6H ； 2.3〜2.6 ：m ：5H ； 2.8 ：t ：2H ； 3.45 ：sp ：1H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.9〜7.8 ：m ：6H。
【００６６】
実施例5 (方法 A)
(7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニルメタノン)
I ：R1 = Br、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = S-CH3、A = (CH2)n、n = 3
A) (7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-(2,3-ジクロロフェニルメタノン)
7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール10.7 gをTHF 100 mlに入れ、混合物を-10℃に冷却する。この温度で、エーテル中の3Mメチルマグネシウムブロマイド22 mlを加える。混合物をATに戻し、次いで-5℃に冷却し、THF 80 mlに溶解した2,3-ジクロロベンゾイルクロライド13.5 gを滴下する。媒体をATに戻し、次いで飽和NH4Cl溶液に注ぐ。エーテルで抽出し、次いで有機相を10％NaOH溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(10/90、v/v)で溶出する。得られた生成物をエーテルから結晶化して、所期の化合物5 gを得る。
【００６７】
B) (7-ブロモ-2-メチル-1-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
前記の工程の化合物3 g、TDA-1 0.3 gおよびトルエン100 mlを粉砕した水酸化カリウム1 g加え、次いで混合物を還流温度で30分間加熱し、1-ブロモ-3-クロロプロパン5 g を加える。媒体をATに冷却し、次いでそれを10％HCl溶液100 mlに注ぐ。媒体をトルエンで抽出し、次いで有機相を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間DCMで溶出する。所期の化合物3.25 gを得る。M.p. = 139℃。
【００６８】
C) (7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニルメタノン)
エタノール40 ml中ATで、前記の工程の化合物3 gおよびMeSNa 0.62 gを混合する。混合物を還流温度で2時間半加熱し、次いで冷却する。媒体を10％水酸化ナトリウム溶液に注ぐ。媒体をエーテルで抽出し、次いで有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物2 gを得る。M.p. = 119℃。
NMR ：δ(ppm)：2 ：mt ：2H ； 2.1 ：s ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.6 ：t ：2H ； 4.6 ：t ：2H ； 7 ：t ：1H ； 7.4〜7.6 ：m ：4H ； 7.8 ：dd：1H。
【００６９】
実施例6 (方法 A2)
(7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Br、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -SOMe、A = (CH2)n、n = 3
前記の実施例の化合物2.5 gを酢酸50 mlに入れ、混合物を10℃に冷却する。H2O2 0.8 mlを撹拌しながら加え、次いで混合物をATに戻し、撹拌を1.5時間維持する。媒体を蒸発させ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を10％NaOH溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを蒸発させ、得られた生成物をAcOEt/MeOH混液(9/1、v/v)から結晶化する。所期の化合物1.1 gを得る。M.p. = 137℃。
NMR ：δ(ppm)：2.1 ：qt ：2H ； 2.4 および 2.6 ：2s ：6H ； 2.8〜3.2 ：mt ：2H ； 4.8 ：t ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.5 ：m ：4H ； 7.9 ：d ：1H。
【００７０】
実施例7 (方法 A2)
(7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = SO2Me、A = (CH2)n、n = 3
3-クロロ安息香酸1.82 gをDCM 40 mlに入れ、混合物を0℃に冷却し、次いでDCM 30 mlに溶解した実施例5の化合物1.5 gを0℃で滴下する。混合物をATに戻し、次いで撹拌を2時間維持する。48時間撹拌後に、形成された析出物(過剰の酸)をろ取し、次いでろ液を30％NaOH溶液に注ぐ。媒体をEt2Oで２回抽出する。有機相を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEtで溶出する。所期の化合物0.92 gを得る。M.p. = 90℃。
NMR ：δ(ppm)：2.2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 3 ：s ：3H ； 3.3：t ：2H ； 4.7 ：t ：2H ； 6.9〜8 ：m ：6H。
【００７１】
実施例8 (方法 A1)
N-(3-(7-ブロモ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
I ：R1 = Br、R2 = Et、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = NHSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
A) (7-ブロモ-2-エチル-1H-インドール-3-イル)-(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
7-ブロモ-2-エチル-1H-インドール3.45 gを窒素下に、エーテル30 mlに入れ、混合物を+3℃に冷却する；エーテル20 ml中のメチルマグネシウムアイオダイド5.1 ml、次いでエーテル30 ml中のジクロロベンゾイルクロライド5.9 gを加える。THF 10 mlを加え、混合物をATに戻し、3時間撹拌する。媒体を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。有機相を10％HCl溶液、10％NaOH溶液、水およびNaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(3/7、v/v)で溶出する。所期の化合物2.18 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1 ：t ：3H ； 2.8 ：q ：2H ； 6.9 ：t ：1H ； 7.1 ：d ：1H ； 7.2〜7.6 ：m ：3H ； 7.8 ：dd ：1H ； 12.2 ：bs ：1H。
【００７２】
B) (7-ブロモ-1-(3-クロロプロピル)-2-エチル-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
前記の工程の化合物1.85 gをTDA-1 0.3 gと一緒にトルエン100 mlに入れ、粉砕した水酸化カリウム1 gを加え、混合物を、窒素下に加熱還流し、トルエン15 ml中に希釈した3-ブロモ-1-クロロプロパン3.2 gを加える。混合物を還流温度で一夜加熱し、次いで反応混合物をすばやく水に注ぐ。抽出をトルエンで行い、抽出液を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(3/7、v/v)で溶出する。所期の化合物2 gを得る。
【００７３】
C) (7-ブロモ-1-(3-ヨードプロピル)-2-エチル-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
前記の工程の化合物2.0 gおよびNaI 4.4 gを、CH3CN 120 ml中で混合し、次いで80℃で5日間加熱する。NaCl析出物が形成される。反応媒体を水に注ぎ、次いで抽出をトルエンで行い、抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物2.4 gを得る。
【００７４】
D) N-(3-(7-ブロモ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
油中60％NaH 0.74 gをDMF 80 mlに加え、混合物を+5℃に冷却する。DMF 50 ml中のMeSO2NH2 2 gを加え、混合物を10分間撹拌する。次いで、DMF 40 ml中の前記の工程の化合物2.4 gを加え、混合物を+5℃で3時間撹拌放置する。反応媒体をすばやく水に注ぎ、次いでDCMで抽出する。抽出液を水次いで濃NaCl水で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/1)で溶出する。所期の化合物1.1 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.05 ：t ：3H ； 1.9 ：mt ：2H ； 2.65〜3.2 ：m ：7H ； 4.5 ：mt ：2H ； 6.7〜7.8 ：m ：6H。
【００７５】
実施例9 (方法 A3)
N-(3-(7-ブロモ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)-N-メチルメタンスルホンアミド
I ：R1 = Br、R2 = Et、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = NMeSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
NaH 0.32 gを無水DMF 20 mlに入れ、DMF 20 mlに溶解した前記の実施例の化合物0.86 gを滴下する。ガスの発生が観察される。DMF 20 ml中のMeI 1.15 gを滴下し、反応媒体を2時間撹拌放置する。反応媒体を水に注ぎ、次いで沈降により分離させる。抽出をDCMで行い、次いで有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(2/1、v/v)で溶出する。所期の化合物0.5 gを得る。M.p. = 111℃。
NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 1.95 ：mt ：2H ； 2.6〜3 ：m ：8H ； 3.2 ：t ：2H ； 4.5 ：mt ：2H ； 6.8〜7.9 ：m ：6H。
【００７６】
実施例10 (製法A)
3-(3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-7-エチル-2-メチル-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチル-1-プロパンスルホンアミド
I ：R1 = Et、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -SO2NMe2、A = (CH2)n、n = 3
A) 3-クロロ-N,N-ジメチル-1-プロパンスルホンアミド
J. Am. Chem. Soc.、1951、73、3100に従って物質を製造する。
ジメチルアミンハイドロクロライド10 gを水60 mlに入れ、窒素雰囲気を適用し、溶液を0℃〜-5℃の間に冷却し、次いで3-クロロ-1-プロパンスルホニルクロライド18 mlを滴下する。水40 ml中の水酸化ナトリウム10.6 gを加え、その間-5℃に維持し、次いで混合物をATに戻し、撹拌を1時間維持する。濃HCl 1 mlを加え、次いで抽出をDCMで行う。有機相を10％NaOH溶液次いでNaCl溶液で洗浄する。所期の化合物15.1 gを得る。
【００７７】
B) (7-エチル-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
Et2O中の3M MeMgI 14.2 mlをアルゴン下に置き、Et2O 40 ml中の7-エチル-2-メチル-1H-インドール6.78 gを滴下する。30分後に、Et2O 60 ml中の2,3-ジクロロベンゾイルクロライド17.84 gを滴下し、反応媒体を2時間撹拌放置する。反応媒体をすばやく飽和NH4Cl溶液に注ぐ。抽出をEt2O (２回)で行い、次いで有機相を10％NaOH溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物5.5 gを得る。
【００７８】
C) 3-(3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-7-エチル-2-メチル-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチル-1-プロパンスルホンアミド
前記の工程の化合物1.5 g、工程Aの化合物3.34 gおよびTDA-1 0.15 gを含む混合物を調製し、粉砕した水酸化ナトリウム1.7 gを加え、混合物を還流温度で36時間加熱する。反応媒体を冷却し、次いでそれを水に注ぐ。抽出をトルエンで行い、次いで抽出液を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/1、v/v)で溶出する。得られた生成物をAcOEt/シクロヘキサン混液(3/7、v/v)から結晶化して、所期の化合物0.7 gを得る。M.p. = 118℃。
NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.8 ：s ：6H ； 2.9 ：mt ：2H ； 3.2 ：mt ：2H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.8〜7.2 ：m ：3H ； 7.3〜7.6 ：dd + t ：2H ； 7.8 ：dd ：1H。
【００７９】
以下に記載の式(IV)の中間体を製法Aを用いることにより調製する：
【化４８】
【００８０】
【表２】
【００８１】
以下に記載の式(XII)の中間体を方法 Bまたは方法 B1を用いることにより調製する：
【化４９】
【００８２】
【表３】
【００８３】
製造例 3.1 ：NMR ：δ(ppm)：1 ：t ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.5 ：mt ：2H ； 2.8 ：mt ：2H ； 4.5 ：mt ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：mt ：1H ； 7.2 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H。
製造例 3.2 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 2.4〜2.8 ：m ：5H ； 3 ：t ：2H ； 4.8 ：t ：2H ； 7〜8.2 ：m ：6H。
製造例 3.3 ：NMR ：δ(ppm)：1.8 ：qt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.9 ：s ：3H ； 3.0 ：t ：2H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.9 ：t ：1H ； 7 ：mt ：2H ； 7.4 ：dd ：1H。
【００８４】
製造例 3.4 ：NMR ：δ(ppm)：1.2 ：t ：3H ； 1.7 ：t ：2H ； 2.2 ：s ：3H ； 2.9 ：s+mt ：7H ； 4.2 ：t ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.9 ：m ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2 ：dd ：1H。
製造例 3.5 ：NMR ：δ(ppm)：1.8 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.8 ：s ：3H ； 3.0 ：qt ：2H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：t ：1H ； 7.0 ：t ：1H ； 7.2および7.4 ：dd ：2H。
製造例 3.6 ：NMR ：δ(ppm)：1.2 ：t ：3H ； 1.2〜2 ：2mt ：4H ； 3 ：mt ：4H ； 4.3 ：t ：2H ； 6.4 ：d ：1H ； 7 ：m ：4H ； 7.4 ：2mt ：2H。
【００８５】
製造例 3.7 ：NMR ：δ(ppm)：2.4 ：s ：3H ； 3.1 ：s ：3H ； 3.5 ：t ：2H ； 3.8 ：s ：3H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.1 ：s ：1H ； 6.5 ：d ：1H ； 6.8 ：t ：1H ； 7.0 ：d ：1H。
製造例 3.8 ：NMR ：δ(ppm)：1 ：t ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 3.3 ：q ：2H ； 3.6 ：t ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：t ：1H ； 7.2 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H。
製造例 3.10 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3 ：q ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 7〜7.5 ：m ：3H。
【００８６】
製造例 3.11 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3 ：q ：2H ； 3.95 ：s ：3H ； 4.3 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 7 ：d ：1H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2 ：d ：1H。
製造例 3.12 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：6H ； 2.90 ：s ：3H ； 3 ：q ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 7〜7.5 ：m ：3H。
製造例 3.13 ：NMR ：δ(ppm)：2.40 ：s ：3H ； 2.55 ：s ：6H ； 3.2 ：q ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 6.8〜7.6 ：m ：4H。
【００８７】
製造例 3.17 ：NMR ：δ(ppm)：1.80 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：3H ； 2.70 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3.00 ：q ：2H ； 4.30 ：t ：2H ； 6.20 ：s ：1H ； 7.00 ：d ：1H ； 7.10 ：t ：1H ； 7.25 ：d ：1H。
製造例 3.18 ：NMR ：δ(ppm)：1.80 ：qt ：2H ； 2.30 ：s ：3H ； 3.20 ：t ：2H ； 4.35 ：t ：2H ； 6.25 ：s ：1H ； 7.10 ：d ：1H ； 7.35 ：d ：1H ； 9.50 ：bs ：1H。
【００８８】
製造例 3.19 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.35 ：s ：3H ； 3.20 ：t ：2H ； 4.40 ：t ：2H ； 6.25 ：s ：1H ； 6.85 ：t ：1H ； 7.00 ：d ：1H ； 7.35 ：d ：1H ； 9.50 ：bs ：1H。
製造例 3.20 ：NMR ：δ(ppm)：1.20 ：t ：3H ； 1.80 ：mt ：2H ； 2.65 ：q ：2H ； 2.80 ：s ：3H ； 2.95 ：mt ：2H ； 4.40 ：t ：2H ； 6.20 ：s ：1H ； 6.80 ：t ：1H ； 7.00 ：s ：1H ； 7.20 ：d ：1H ； 7.40 ：d ：1H。
製造例 3.21 ：NMR ：δ(ppm)：1.30 ：t ：3H ； 2.10 ：mt ：2H ； 2.60〜3.40 ：m ：10H ； 4.50 ：t ：2H ； 6.30 ：s ：1H ； 6.90 ：t ：1H ； 7.20〜7.60 ：m ：2H。
【００８９】
製造例 3.22 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3.00 ：q ：2H ； 4.15 ：t ：2H ； 6.20 ：s ：1H ； 6.80〜7.60 ：m ：5H。
製造例 3.23 ：NMR ：δ(ppm)：1.80 ：qt ：2H ； 2.35 ：s ：3H ； 2.60 ：s ：6H ； 2.90 ：q ：2H ； 4.40 ：t ：2H ； 6.25 ：s ：1H ； 6.80 ：t ：1H ； 7〜7.50 ：m ：4H。
【００９０】
上記の方法の一つによる製造法を実施することにより、以下の表にまとめられる本発明による化合物を製造した：
【化５０】
【００９１】
【表４】
【００９２】
【表４つづき１】
【００９３】
【表４つづき２】
【００９４】
【表４つづき３】
【００９５】
【表４つづき４】
【００９６】
実施例11 ：NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 1.9 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.5〜2.7 ：mt ：4H ； 4.6 ：t ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2〜7.6 ：m ：4H ； 7.8 ：dd ：1H。
実施例20 ：NMR ：δ(ppm)：1.85〜2.2 ：m ：5H ； 2.3〜2.8 ：m ：8H ； 4.6 ：t ：2H ； 7〜7.6 ：m ：6H。
実施例27 ：NMR ：δ(ppm)：1.8〜2.8 ：m ：13H ； 4.6 ：t ：2H ； 6.8〜8.2 ：m ：6H。
【００９７】
実施例33 ：NMR ：δ(ppm)：2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.9 ：s ：3H ； 3.1 ：q ：2H ； 4.6 ：mt ：2H ； 7〜8.1 ：m ：7H。
実施例34 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 2.4〜2.8 ：m ：5H ； 3 ：t ：2H ； 4.8 ：t ：2H ； 7〜8.2 ：m ：6H。
実施例35 ：NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 2.5 ：s ：3H ； 3.2 ：q ：2H ； 3.6 ：t ：2H ； 4.9 ：t ：2H ； 7 ：t ：1H ； 7.3 ：mt ：2H ； 7.5 ：t ：1H ； 7.8 ：t ：1H ； 8 ：t ：1H。
実施例38 ：NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 2.3〜6 ：s+mt ：5H ； 2.9 ：t ：2H ； 4.7 ：t ：2H ； 7 ：t ：1H ； 7.2 ：dd ：1H ； 7.3 ：dd ：1H ； 7.7 ：m ：2H ； 8.2 ：mt ：1H。
【００９８】
実施例39 ：NMR ：δ(ppm)：2.1 ：mt ：2H ； 2.4〜2.6 ：2s ：6H ； 2.8 ：mt ：2H ； 4.7 ：mt ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2〜7.6 ：m ：4H ； 7.9 ：dd ：1H。
実施例50 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 2.45 ：s ：3H ； 3.05 ：q ：2H ； 3.7 ：t ：2H ； 5 ：t ：2H ； 7〜8.4 ：m ：6H。
【００９９】
実施例56 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 1.8〜2.15 ：m ：5H ； 2.4 ：t ：2H ； 4.35 ：t ：2H ； 7〜8.2 ：m ：2H。
実施例68 ：NMR ：δ(ppm)：1〜1.4 ：2t ：6H ； 1.8〜2 ：mt ：2H ； 2.7〜3.1 ：m+2s ：10H ； 3.2 ：t ：2H ； 4.3 ：t ：2H ； 6.9 ：m ：3H ； 7.5 ：t ：1H ； 7.8 ：t ：1H ； 8 ：t ：1H。
実施例69 ：NMR ：δ(ppm)：1 ：t ：3H ； 1.6 ：mt ：2H ； 1.8 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.8〜3.2 ：m ：7H ； 4.3 ：mt ：2H ； 6.9〜8.3 ：m ：7H。
【０１００】
実施例72 (方法 B)
N-(3-(6,7-ジクロロ-3-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
I ：R1 =R3 =Cl、R2 = Me、R'3 = H、Ar = 2-F-3-CF3-フェニル、Y = -NHSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
A) 6,7-ジクロロ-1-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1H-インドール
粉砕した水酸化ナトリウム7.84 g、トルエン190 ml、6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール7 g、トルエン85 mlおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.7 gを窒素下に加える。混合物を還流温度で30分間加熱し、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン14 mlを加え、還流を2時間維持する。反応媒体を水に注ぎ、水相をトルエンで洗浄する。抽出をトルエンで行い、次いで抽出液を水および飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、所期の化合物11.3 gを生成させる。
【０１０１】
B) 6,7-ジクロロ-1-(3-ヨードプロピル)-2-メチル-1H-インドール
前記の工程の化合物11.3 gをアセトニトリル520 mlおよびNaI 43 gに加え、次いで混合物を還流温度で3日間加熱する。反応媒体を水に注ぎ、トルエンで希釈し、次いで水相をトルエンで２回洗浄する。有機相を合わせ、次いで水その後飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、濃縮して所期の化合物13.93 gを生成させる。
【０１０２】
C) N-[3-(6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル]メタンスルホンアミド
60％NaH 6.04 gを窒素下に、無水DMF 400 mlに加える。混合物を5℃に冷却し、次いで無水DMF 200 ml中のメタンスルホンアミド14.35 gを加える。5℃で10分間撹拌後に、無水DMF 200 ml中の前記の工程で得られた化合物13.9 gを加え、混合物をATに戻す。3時間撹拌後に、反応媒体を水に注ぎ、次いでDCMで希釈する。水相をDCMで3回洗浄し、次いで有機相を合わせる。それを水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/AcOEt混液(50/50、v/v)で溶出する。所期の化合物7.43 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.80 ：mt ：2H ； 2.35 ：s ：3H ； 2.60 ：s ：6H ； 2.90 ：mt ：2H ； 4.40 ：t ：2H ； 6.30 ：s ：1H ； 7.10 ：d ：1H ； 7.20 ：mt ：1H ； 7.35 ：d ：1H。
【０１０３】
D) N-(3-(6,7-ジクロロ-3-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
前記の工程の化合物1 gおよび2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド1.35 gをDCM 120 mlに加える。混合物を-20℃〜-25℃の間に冷却し、シリンジを用いてジクロロエチルアルミニウム3.3 mlを加える。混合物を室温に戻し、3時間撹拌を維持する。反応媒体を水に注ぎ、水相をDCMで3回洗浄し、次いで有機相を合わせ、セライト(商標)でろ過する。合わせた有機相を10％NaOH溶液、水、10％HCl溶液次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物0.94 gを得、その化合物をエーテルから結晶化する。M.p. = 181℃。
【０１０４】
実施例73 (方法 B)
N-(2-(7-クロロ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)エチル)-N,N-ジメチルスルファミド
I ：R1 = 7-Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Y = NHSO2Me2、A = (CH2)n、n = 2、Ar = 2,3-ジクロロフェニル
A) 3-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロパンニトリル
7-クロロ-2-メチル-1H-インドール20 gを、ジオキサン100 ml中、トリトンB（ N- ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロオキシド）3gと混合し、アクリロニトリル3 gをゆっくり加え、ジオキサン250 mlを再び加え、次いで混合物を60℃で2時間加熱する。媒体を蒸発させ、次いで残渣をAcOEt中に採取する。形成された析出物を除き、得られた生成物をそのまま次の工程で用いる。
【０１０５】
B) 3-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピオン酸
KOH 35 gの水(350 ml)溶液を調製し、この溶液をエタノール175 ml中の前記の工程の化合物を含む混合物に加える。媒体を80℃に加熱し、次いで反応媒体を10％HCl溶液500 mlに注ぐ。抽出をDCMで行い、次いで抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物22.5 gを得る。
【０１０６】
C) 2-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)-1-エタンアミン
前記の工程の化合物22.5 g、ジフェニルホスホリルアジド27.2 gおよびトリエチルアミン10 gをtert-ブタノール400 ml中で混合し、混合物を80℃で3時間加熱する。反応媒体を飽和NaHCO3溶液500 mlに注ぎ、AcOEt 500 mlを加え、次いで沈降により分離させる。有機相を蒸発させ、残渣を濃HCl 10 mlのエタノール(500 ml)混液中に採取し、混合物を6時間加熱還流する。混合物を30％水酸化ナトリウムの添加によりpH 14まで塩基性にし、次いでAcOEtで抽出し、抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物2.61 gを得る。
【０１０７】
D) N'-(2-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)エチル)-N,N-ジメチルスルファミド
前記の工程の化合物2.63 gを窒素下に、CH3CN 20 mlおよびトリエチルアミン2 ml中に懸濁させる。ジメチルスルファモイルクロライド2 gの水(20 ml)溶液を調製し、この溶液を反応媒体に注ぎ、-50℃に冷却する。反応媒体をATに戻し、次いで50℃で3時間加熱する。反応媒体を速やかに飽和NH4Cl溶液に注ぎ、次いでアセトニトリルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/1、v/v)で溶出する。所期の化合物0.86 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：2.40 ：s ：3H ； 2.55 ：s ：6H ； 3.2 ：q ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 6.8〜7.6 ：m ：4H。
【０１０８】
E) N-(2-(7-クロロ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)エチル)-N,N-ジメチルスルファミド
前記の工程の化合物0.86 gおよび2,3-ジクロロベンゾイルクロライド0.75 gを窒素下に、DCM 50 mlに加える。混合物を-50℃に冷却し、トルエン中の1.8M ジクロロエチルアルミニウム4.8 mlを、この温度で加える。混合物をATに戻し、3時間撹拌維持する。反応媒体を速やかにNH4Clに注ぎ、次いでDCMで抽出する。抽出液を10％HCl溶液、10％NaOH溶液次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/1、v/v)で溶出する。所期の化合物0.49 gを得る。M.p. = 75℃。
【０１０９】
【化５１】
【０１１０】
【表５】
【０１１１】
【表５つづき１】
【０１１２】
【表５つづき２】
【０１１３】
【表５つづき３】
【０１１４】
【表５つづき４】
【０１１５】
【表５つづき５】
【０１１６】
実施例81 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 1.95 ：mt ：2H ； 2.50 ：s ：3H ； 2.80 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3.05 ：q ：2H ； 3.20 ：t ：2H ； 4.35 ：t ：2H ； 6.90〜8.00 ：m ：6H。
実施例82 ：NMR ：δ(ppm)：1.15 ：t ：3H ； 2.00 ：mt ：2H ； 2.80 ：s ：3H ； 2.85〜3.10 ：m ：5H ； 3.25 ：t ：2H ； 4.55 ：t ：2H ； 6.90〜8.10 ：m ：6H。
実施例98 ：NMR ：δ(ppm)：1.9 ：qt ：2H ； 2.50 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3.05 ：q ：2H ； 4.30 ：t ：2H ； 7.00〜7.90 ：m ：7H。
実施例118 ：NMR ：δ(ppm)：1.9 ：mt ：2H ； 2.20 ：m ：6H ； 2.85 ：s ：3H ； 3.00 ：q ：2H ； 4.50 ：mt ：2H ； 7.05 ：t ：1H ； 7.20〜8.20 ：m ：5H。
本発明の主題は、CB2 カンナビノイドレセプターのアゴニストである、3-アロイルインドールから誘導された新規な化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物である。
Δ9-THCは、カンナビス サティバ(Cannabis sativa)から抽出された主要な有効成分である (Tuner、1985 ； In Marijuana 1984、Harvey編、DY、IRL Press、Oxford)。
多数の論文がカンナビノイドの向精神効果のみならず、後者の免疫機能に対する影響も記載している[HOLLISTER L.E.、J. Psychoact. Drugs、24 (1992)、159-164]。ほとんどのインビトロ試験は、カンナビノイドの免疫抑制効果を示した：マイトジェンにより誘発されたTリンパ球およびBリンパ球における増殖応答の阻害[Luo、Y.D. ら、Int. J. Immunopharmacol.、(1992) 14、49-56；Schwartz、H.ら、J. Neuroimmunol.、(1994) 55、107-115]、細胞障害性T細胞の活性阻害[Klein ら、J. Toxicol. Environ. Health、(1991) 32、465-477]、マクロファージの殺菌性活性およびTNFαの合成阻害[Arata、S. ら、Life Sci.、(1991) 49、473-479 ； Fisher-Stenger ら、J. Pharm. Exp. Ther.、(1993) 267、1558-1565]、大型顆粒リンパ球の細胞溶解およびTNFαの阻害[Kusher ら、Cell. Immun.、(1994) 154、99-108]。いくつかの研究において、増幅効果が観察された：TNFαの増加されたレベルの結果、マウス内在マクロファージまたは分化マクロファージ細胞株によるインターロイキン１の生物活性における増加[Zhu ら、J. Pharm. Exp. Ther.、(1994) 270、1334-1339； Shivers、S.C. ら、Life Sci.、(1994) 54、1281-1289]。
【０００２】
カンナビノイドの効果は、中枢レベル(Devane ら、Molecular Pharmacology (1988)、34、605-613)および末梢レベル(Nye ら、J. Pharmacol. and Exp. Ther. (1985)、234、784-791 ； Kaminski ら、Molecular Pharmacol. (1992)、42、736-742 ； Munro ら、Nature (1993)、365、61-65)において存在する、G蛋白に結合した、特異的で高親和性のレセプターとの相互作用の結果である。
カンナビノイドの中枢効果は、主として脳内に存在するばかりでなく末梢にも存在するカンナビノイドレセプター(CB1)の第１のタイプに関する。さらに、Munro らは、末梢、より具体的には免疫起源の細胞上に存在するカンナビノイドレセプターの第２のタイプ、CB2をクローンした[Nature、(1993) 365、61-65]。リンパ球細胞上のCB2カンナビノイドレセプターの存在は、カンナビノイドレセプターに対するアゴニストにより作用された上記の免疫調節を説明することができる。
【０００３】
ある種のインドール誘導体はCB2 レセプターに対して親和性を示すとして先行技術に記載されている。したがって、米国特許第5 532 237号は、式：
【化２３】
の化合物を開示しており；
【０００４】
特許出願EP 833 818号は、式：
【化２４】
の化合物を開示している。
【０００５】
本発明の主題は、式：
【化２５】
− Arは：
a) ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルまたは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル；
b) 無置換あるいはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ-もしくはジ-置換されたナフチル；
を表し；
【０００６】
− AはC2-C6 アルキレン基を表し；
− YはSR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4またはNR7SO2NR5R6から選択された基を表し；
− R1、R3およびR'3は、それぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)アルコキシを表し；
− R2は水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R4は(C1-C4)アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
− R5およびR6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R7が水素または(C1-C4)アルキルを表す］
の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物である。
【０００７】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味すると解される。
用語「アルキル」または「アルキリデン」は、直鎖または枝分かれした基を意味すると解される。
式(Ｉ)の化合物が非対称の硫黄原子または非対称の炭素原子を含むときは、全ての光学異性体およびいかなる割合のそれらの混合物も、本発明の主題である。
【０００８】
一般に、塩は医薬的に許容される酸で調製されるが、式(Ｉ)の化合物の精製または単離において用いられるその他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容される塩は、例えばハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、ハイドロジェンサルフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート、パラ-トルエンスルホネート、マレエート、フマレ−ト、サクシネート、シトレート、アセテート、グルコネートまたはオキサレートである。
【０００９】
特に、本発明の主題は、式：
【化２６】
− Arは：
a) ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルまたは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル；
b) 無置換あるいはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ-もしくはジ-置換されたナフチル；
を表し；
【００１０】
− nは2、3または4を表し；
− YはSR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4またはOR4から選択された基を表し；
− R1はハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)アルコキシを表し；
− R2は水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R3は水素、(C1-C4)アルキルまたはハロゲンを表し；
− R4は (C1-C4)アルキルを表し；
− RおよびR6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R7は水素または(C1-C4)アルキルを表す］
の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物である。
【００１１】
本発明によれば、R1がインドール核の7位にあり、メチルまたは塩素もしくは臭素原子を表す式(Ｉ)の化合物、およびR2が(C1-C4)アルキル、特にメチルを表す式(Ｉ)の化合物が好ましい。
R3が水素であるか、またはR3がインドール核の6位にあり、塩素原子もしくはメチルを表す式(Ｉ)の化合物が好ましい。
R'3が水素である式(Ｉ)の化合物が好ましい。
Arが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルによりモノまたはジ置換されたフェニルを表す式(Ｉ)の化合物が好ましい。
Yが、SO2R4またはNHSO2R4を表し、特にR4がメチルまたはエチルを表す式(Ｉ)の化合物も好ましい。
【００１２】
したがって；
− Arが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルにより、モノ-もしくはジ-置換されたフェニルを表し；
− Aが(CH2)n基を表し；
− nが2、3または4を表し；
− YがSO2R4またはNHSO2R4を表し；
− R1が、インドール核の7位にあるメチルまたは塩素もしくは臭素原子を表し；
− R2がメチルを表し；
− R3が水素であるか、またはR3がインドール核の6位にある塩素原子もしくはメチルを表し；
− R'3が水素であり；
− R4がメチルまたはエチルを表す；
を表す、式(Ｉ)の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物が、特に好ましい。
【００１３】
本発明の、もう一つの主題は、式(Ｉ)の化合物、それらの塩およびそれらの溶媒和物の製造方法である。
本発明による一つの方法は、製法Ａとして公知であり：
a) 式：
【化２７】
のインドールを、メチルマグネシウムハライドおよび式ArCOHal (ＩＩＩ) (ここで、Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す)の酸ハライドで処理する；
【００１４】
b) このようにして得られる、式：
【化２８】
もし適切であれば、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物を、その塩または溶媒和物に変換する。
【００１５】
上記の方法の工程a)において、アシル化はエーテルのような不活性溶媒中で行われる。
工程b)において、反応は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、水素化ナトリウムのようなハイドライド、または水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属のような塩基の存在下に、トルエン、DMSOまたはDMFのような溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。特に、用いられる塩基が水酸化アルカリ金属である場合、工程b)は、Tetrahedron Lett.、1987、28、2963に記載されているようなトリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン(TDA-1)または硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような４級アンモニウム塩の存在下に行なうこともできる。
【００１６】
製法A1として知られている製法Aの別の形態が存在し、製法Aの工程b)が次の方法：
b1) 工程a)において得られる、式：
【化２９】
【００１７】
b2) このようにして得られる、式：
【化３０】
b3) 工程b1)でこのようにして得られる式(ＶＩＩ)の化合物、または工程b2)における、式：
【化３１】
【化３２】
で処理する方法に変更されている点に特徴がある。
【００１８】
Zがハロゲン原子を表すときは、工程b1)は塩基の存在下に行われ； Zがヒドロキシ基を表すときは、工程b1)はジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に行われる。
工程b2)において、後者が行われるときは、アセトニトリル、アセトンまたは別のケトンのような溶媒が用いられる。
工程b3)を実施する際に、DMFのような溶媒中、式YH (ＩＸ)の化合物とNaHとの反応により得られるアニオンが用いられる。
【００１９】
製法A1は、式(Ｉ) (ここで、YはSR4またはNHSO2R4を表す)の化合物の製造のために特に好ましい。
製法A2として知られている製法Aのもう一つの代替の形態によれば、式(I) (ここで、YはSR4基を表す)の化合物から、式(Ｉ) (ここで、YはSOR4基またはSO2R4基を表す)の化合物を製造することが可能である。この製法は、製法Aの工程b)または製法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の：
c1) 得られた式：
【化３３】
【００２０】
酸化剤としては、過酸化水素水溶液または3-クロロ安息香酸が用いられ；用いられる酸化剤の当量数に依存して、また反応温度に依存して、スルホキサイド(Ｉ、Y = SOR4)またはスルホン(Ｉ、Y = SO2R4)が得られる。
製法A3として知られている製法Aのもう一つの代替の形態によれば、式(I) (ここで、YはNHSO2R4基を表す)の化合物から、式(Ｉ) (ここで、YはN(R7)SO2R4基(ここで、R7はH以外である)を表す)の化合物を製造することが可能である。この製法は、製法Aの工程b)または製法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の：
【００２１】
c2) 得られた式：
【化３４】
アルキル化剤としては、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下の、例えば式SO4(R7)2のジアルキルサルフェートまたは式R7Halのアルキルハライド(ここで、R7は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくはヨウ素を表す)が用いられる。
【００２２】
さらに、製法A4として知られている製法Aのもう一つの代替の形態によれば、式(Ｉ) (ここで、YはSO2NHR5基を表す)の化合物から、式(Ｉ) (ここで、YはSO2NR5R6基を表す)の化合物を製造することが可能である。
この製法は、製法Aの工程b)または製法A1の工程b2)もしくはb3)の後に、次の：
c3) 得られた式：
【化３５】
【００２３】
アルキル化剤としては、水素化ナトリウムのような塩基の存在下の、例えば、式SO4(R6)2 のジアルキルサルフェートまたは式R6Halのアルキルハライド(ここで、R6は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくはヨウ素を表す)が用いられる。
式(Ｉ) (ここで、YはNR7SO2R4基またはNR7SO2NR5R6基を表す)の本発明による化合物の製造が所望されるときは、製法A5として知られている製法Aの代替の形態が挙げられる。
【００２４】
この方法は：
b4) 工程b1)で得られる式：
【化３６】
【化３７】
の化合物に変換する；
c4) 処理を、式HalSO2R4またはHalSO2NR5R6のハライド(ここで、R4、R5およびR6は、 (Ｉ)について上記で与えられた意味をそれぞれ有する)で実施することを特徴とする。
【００２５】
工程b4)は、当業者に公知の種々の方法、例えばデレピン(Delepine)反応(Synthesis、1979、p. 161-179)、ガブリエル反応(Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、1998、7、919-930またはヘブラルド(Hebrard)反応(Bull. Soc. Chim. Fr.、1970、1938)により実施され得る。
【００２６】
工程c4)は、トリエチルアミンのような塩基の存在下に実施され得る。
上記の製法Aに対する代替法およびその代替の形態によれば、先ず初めにインドール窒素のアルキル化を実施し、次いでこのようにして得られる化合物のアシル化を実施することが可能である。製法Bとして知られている代替の製法は：
i) 式：
【化３８】
のインドールを、塩基の存在下に、式Hal-A-Y (Ｖ) (ここで、-A-およびYは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す)のハライドで処理し；
【００２７】
ii) このようにして得られる、式：
【化３９】
もし好適であれば、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物は、その塩または溶媒和物の一つに変換される。
【００２８】
上記の製法の工程i)は、製法Aの工程b)について記載した条件下に実施される。
工程ii)は、J. Med. Chem.、1995、38、3094に記載の方法に従って、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中、AlCl3またはエチルアルミニウムジクロライドのようなルイス酸の存在下に、フリーデル-クラフト条件下で実施される。
【００２９】
製法Bの工程i)には種々の代替の形態が存在する。これらの代替の形態も、本発明の主題を構成する。
したがって、製法Bの代替形態B1は：
i1) 式：
【化４０】
のインドールを、式Z-A-Cl (ＶＩ)の化合物(ここで、-A-は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Zはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す)で処理し；
【００３０】
i2) このようにして得られる、式：
【化４１】
i3) 工程i1)または工程i2)で得られる、式：
【化４２】
【００３１】
ii) このようにして得られる、式：
【化４３】
もし好適であれば、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物をその塩または溶媒和物の一つに変換する。
【００３２】
特に、式(Ｉ)の化合物(ここで、Aは(CH2)2である)を製造することが所望されるときは、方法Aあるいは方法Bの工程の一つにおいて適当な長さのアルキル鎖を導入するための、当業者に公知の技術が用いられる。
式(ＩＩ)のインドールは公知であるか、またはJ. Am. Chem. Soc.、1974、96、5495および1974、96、5512もしくはTetrahedron Lett.、1989、30、2129に記載されているような公知の方法により製造される。
式：
【化４４】
− R1aは塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
− R2aは(C1-C4)アルキルを表し；
− R3aは水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表す］
のインドールは新規であり、本発明の主題を構成する。
式ArCOCl (ＩＩＩ)の化合物は公知であるか、または公知の方法により製造される。
式Hal(CH2)nY (Ｖ)の化合物は公知であるか、または公知の方法により製造される。例えば、ω-ブロモメチルスルファニルアルキルは、PBr3の作用により、ω-ヒドロキシメチルスルファニルアルキルから製造され得る。
【００３３】
式：
【化４５】
− R1aは塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
− R2aは(C1-C4)アルキルを表し；
− R3aは水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
− Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
の中間体化合物は、新規であり、本発明のさらなる主題を構成する。
【００３４】
式：
【化４６】
の中間体化合物は新規であり、本発明のさらなる主題を表す。
本発明による化合物は、ヒトレセプターまたは齧歯動物のレセプターに関わらず、(CB2)カンナビノイドレセプターに対して良好なインビトロ親和物と、(CB1)カンナビノイドレセプターに対して顕著に弱いインビトロ親和物を示した。親和結合アッセイは、Devaneらにより記載された実験条件(Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605〜613)に従い、CB1レセプター(Matsudaら、Nature, 1990, 346, 561〜564)とCB2レセプター(Munroら、Nature, 1993, 365, 61〜65)が発現されたセル系からもたらされた膜を用いて行われた。ヒトレセプターに対して、Ki(阻止定数)の形で表わした、CB2カンナビノイドのインビトロ親和性は、nMオーダであり、CB1レセプターに対する親和性とCB2レセプターの親和性との比は少なくとも100である。
【００３５】
その上、本発明による化合物は、ヒトCB2カンビノイドレセプター対ヒトCB1カンビノイドレセプターに対して、特異的な拮抗剤としてインビトロで働き、アデニレートサイクラーゼを阻害することにより、ホスコリン刺激された細胞内でのcAMP産生を減少する。Matsudaら(Nature, 1990, 346, 561〜564)による記載の実験条件に従ってテストを行った。
本発明による化合物は、経口投与したとき、マウスの脾臓中に存在するカンナビノイドレセプターに対するインビトロ親和性も有する。Rinaldi-Carmonaら(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 644〜650)に記載の実験条件に従ってテストを行った。
【００３６】
かくして、実施例7, 44, 46, 72, 89, 106, 120, 130および132の化合物は、CB1レセプターの親和性の、CB2レセプターの親和性に対する比が400〜4000の間であり、0.2 mg/kg〜20 mg/kgの間のED50を有し、経口的に活性である。
本発明の化合物は、特に医薬組成物の活性成分であり、その毒性は医薬としての使用に矛盾しない。
１つの観点によれば、本発明は、CB2カンビノイドレセプターが関与する何れかの病状を予防もしくは治療することを意図した医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つの使用に関する。
【００３７】
例えば、次の疾患または症状：免疫系の障害、とりわけ自己免疫疾患：乾癬、紅班性狼瘡、結合組織の疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、リウマチ性関節炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶またはプラズマ細胞株に影響を及ぼす疾患； アレルギー性疾患：遅延型または即時型過敏症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎またはアレルギー性結膜炎； 感染性寄生虫、ウイルス性または細菌性疾患：AIDSまたは髄膜炎； 炎症性疾患、とりわけ関節の疾患：関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、脊椎炎、通風、脈管炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)または過敏性腸症候群(IBS)； 骨粗鬆症； 疼痛：炎症性タイプの慢性疼痛、神経障害性疼痛または急性末梢性疼痛； 眼の病気：高眼圧症または緑内障； 肺の病気：呼吸気管疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または肺気腫；中枢神経系の疾患および神経発生上の疾患：トゥーレット症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、てんかん、精神病、鬱病または脊髄損傷； 偏頭痛、眩暈、嘔吐または悪心、とりわけ化学療法の結果として生じるもの； 心血管疾患、とりわけ高血圧、動脈硬化、心臓発作または心虚血症； 腎虚血症； 悪性腫瘍：良性皮膚腫瘍、癌性の腫瘍および乳頭腫、前立腺腫瘍または脳腫瘍(グリア芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏枝神経膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果体の腫瘍、上衣芽腫、神経外胚葉、悪性骨髄腫、肉腫症、悪性黒色腫またはシュベンノマス(schwennomas))； 胃腸疾患；または肥満が挙げられる。
【００３８】
上記疾患の予防および/または治療用およびこれら疾患の治療を意図した医薬の製造における本発明の化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
上記の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つは、処置すべき哺乳動物の体重Kg当たり0.01〜100 mgの一日投薬量、好ましくは0.1〜50 mg/kgの一日投薬量で使用され得る。ヒトにおいては、投薬量は患者の年齢または予防的か治療的か、処置のタイプにより変動し、１日当たり0.1〜4,000 mgが好ましく、0.5〜1,000 mgがより好ましい。
【００３９】
医薬として使用するため、式(Ｉ)の化合物は、一般に、単位投与量で投与される。この単位投与量は、活性成分を１以上の賦形剤と調剤した医薬組成物として処方するのが好ましい。
したがって、他の観点によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つを含有する医薬組成物に関する。
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所もしくは直腸投与用の本発明の医薬組成物で、活性成分は通常の医薬賦形剤と混合して、動物またはヒトに単位投与形態で投与できる。適当な単位投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤と経口用溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下とバッカル投与形態、エアゾール剤、局所投与形態、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または点眼投与形態と直腸投与形態が含まれる。
【００４０】
固形組成物が、錠剤またはゼラチンカプセル剤の形に作られる際には、医薬賦形剤の混合物が、微粉化もしくは非微粉化の活性成分に加えられ、その混合物では、例えば乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、澱粉またはリン酸二カルシウム塩のような希釈剤、例えばポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、クロスカーメロースナトリウムのような崩壊剤、シリカもしくはタルクのような流動剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールトリベヘネート、ステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤で構成され得る。
【００４１】
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80またはポロキサマー188のような湿潤剤または界面活性剤が製剤に添加され得る。
錠剤は、各種の技法、直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化またはホットメルトで作ることができる。
錠剤は、素錠であってもよく、シュガー被覆(例えば蔗糖)、または各種のポリマーまたは他の適当な材料で被覆されていてもよい。
錠剤は、ポリマーマトリックスを作ることにより、またはフィルム被覆に特殊なポリマーを使用することにより、即時、遅延もしくは持続放出であってもよい。
【００４２】
ゼラチンカプセル剤は、軟カプセルまたは硬カプセルであり得、即時、持続もしくは遅延活性(例えば腸溶形態)を持たすようにフィルムで被覆されていても、されていなくてもよい。
これらは、錠剤用に上記のごとく製剤化された固形製剤のみならず、液体または半固体であることができる。
シロップまたはエリキシル形態の製剤は、活性成分と、甘味剤好ましくは低カロリー甘味剤、殺菌剤としてメチルパラベンとプロピルパラベン、矯味補強剤や適当な着色剤との組合せからなることができる。
水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁剤、例えばポリビニルピロリドンと、または甘味剤または矯味補強剤との混合物として活性成分を含むことができる。
【００４３】
直腸投与用には、直腸温度で溶ける結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐薬に頼る。
非経口、鼻腔内または点眼投与用には、薬理学的に相容な分散剤および／または溶解剤、例えばプロピレグリコールからなる、水性懸濁液、等張食塩溶液、滅菌注射液の使用が挙げられる。
かくして、静脈注射用の水溶液を作るには、例えばエタノールのようなアルコール、ポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコールのような共溶媒、ポリソルベート80もしくはポロキサマー188のような親水性界面活性剤を使用することができる。筋肉内注射用の油性液を作るには、活性成分はトリグリセリドまたはグリセロールエステルに溶解できる。
局所投与用には、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、洗眼剤またはスプレー剤が使用できる。
【００４４】
経皮投与用には、多層形態またはリザーバー形態のパッチが用いられ、活性成分はアルコール溶液中にまたはスプレー中に含まれる。
吸入投与用に、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代替品、またはその他の生理学的に相容な噴射ガスからなるエアゾールが用いられる。活性成分単独または、粉末形の賦形剤の組合せからなる系での使用もできる。
活性成分は、シクロデキストリン、例えばα-、β-またはγ-シクロデキストリンまたは２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの複合物の形態でも提供できる。
活性成分は、任意に１以上の賦形剤または添加剤と、マイクロカプセル剤またはミクロスフェアの形態にも製剤化できる。
【００４５】
慢性処置の場合の使用の持続放出形態の中でインプラントの使用が挙げられる。これらは、油性懸濁液の形態または、等張媒体中微細球の懸濁液の形態に調製され得る。
各単位投与量において、式(Ｉ)の活性成分は、考えられた１日投薬量に適当な量で存在する。一般に各単位投与量は、投薬量、予期される投与タイプ、例えば錠剤、ゼラチンカプセル剤など、サシエット、バイアル、シロップ剤など、またはドロップにより１日１〜４回投与として、単位投与量が活性成分の0.1〜1000 mg、好ましくは0.5〜250 mgになるように、適宜調製される。
【００４６】
これらの投与量は、平均状況の例であり、より高いか、より低い投与量が適当である特別なケースがあり得るが、この投与量も本発明の範囲である。普通の実験では、各患者に適当な投薬量は、投与方法、患者の年齢、体重と応答により医師により決定される。
本発明の組成物は、式(Ｉ)の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物の１つに加えて、上記した障害または疾患の治療に使用できる他の活性成分を含むことができる。
かくして、本発明のもう一つの主題は、種々の活性成分を組合わせて含有する医薬組成物であり、その１つが本発明の化合物である。
本発明による化合物は、家畜用のための組成物の製造にも使用できる。
その上、本発明による化合物は、そのまま、または放射同位元素標識の形態で、ヒトまたは動物において、検出およびCB2カンサビノイドレセプターの標識において、薬理学的道具として使用できる。
【００４７】
次の製造例および実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
製造例および実施例において、次の略語が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
AcOEt：酢酸エチル
TDA-1：トリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン
ハイドロクロリックエーテル：塩酸のジエチルエーテル飽和溶液
トリトンB：N-ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキサイド
M.p.：融点
AT：室温
B.p.：沸点
【００４８】
プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、d6-DMSO中、d6-DMSOのピークを基準として用いて、200 MHzで記録されている。ケミカルシフトδは百万分の一 (ppm)で表されている。観測されたシグナルは次のように表される：s：シングレット； bs：ブロードシングレット； d：ダブレット； d.d：ダブルダブレット； t：トリプレット； dt：ダブルトリプレット； q：カルテット； qt：クインテット； m：解析不能なピーク； mt：マルチプレット； sp：セプテット。
【００４９】
式(II)のインドールの製造
製造例 1.1
2-メチル-7-クロロ-1H-インドール
2-クロロニトロベンゼン 42.1 gを窒素雰囲気下に、THF 850 mlに入れる。混合物を-40℃に冷却し、THF中の0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド1.6 Lを滴下する。-40℃で1時間撹拌後、混合物を飽和NH4Cl溶液400 mlで加水分解する。水相をエーテルで２回抽出し、有機相を乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間トルエンで溶出する。所期の化合物20.3 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：2.4 ：s ：3H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.9 ：t ：1H ； 7.1 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H ； 11.2 ：bs ：1H。
【００５０】
製造例 1.2
2-メチル-7-イソプロピル-1H-インドール
THF中の 0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド 1570 mlを調製し、-45℃に冷却する。この冷却した溶液を、窒素下に置かれた2 -イソプロピルニトロベンゼン 43.3 gのTHF (400 ml)溶液にゆっくり注ぐ。反応媒体を-40℃に冷却し、次いでこの温度で1時間半撹拌を維持しする。反応媒体を飽和NH4Cl溶液 1 Lに注ぐ。水相をエーテル次いでDCMで２回抽出し；飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(2/8、v/v)で溶出する。所期の化合物 23.7 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.1 ：d ：6H ； 2.4 ：s ：3H ； 3.3 ：mt ：1H ； 6 ：s ：1H ； 6.7 and 7.2 ：2 mt ：3H ； 10.8 ：bs ：1H。
【００５１】
製造例 1.3
7-ブロモ-2-エチル-1H-インドール
マグネシウム 2.4 gを丸底フラスコに入れ、マグネシウムをTHF 10 mlで覆う。2-ブロモ-1-ブテン1 g、それからTHF 10 ml、次いでTHF 30 ml中の2-ブロモ-1-ブテン12.5 gを再び加える。反応媒体が暖かくなるのを観察し、次いで付加反応の終了後に、それを60℃で30分間加熱する。混合物を引き続き-20℃に冷却し、THF 20 mlを加え、次いで2-ブロモニトロベンゼン6.7 gを-20℃で加える。混合物をATに戻す。反応媒体を飽和NaCl溶液200 mlに注ぐ。エーテルで抽出し、次いで抽出液を蒸発させ、残渣をDCM中に採取する。有機相を、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/AcOEt混液(9.5/0.5、v/v)で溶出する。所期の化合物3.45 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.3 ：t ：3H ； 2.8 ：q ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：t ：1H ； 7.2 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H ； 11 ：bs ：1H。
【００５２】
製造例 1.4
2-メチル-7-エチル-1H-インドール
2-エチルニトロベンゼン36.5 gのTHF (250 ml)溶液を、-20℃でTHF中の0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド1.6 Lに滴下する。反応媒体を撹拌しながら-20℃で2時間維持し、次いで媒体を飽和NaCl溶液800 mlに注ぐ。混合物を沈降により分離させ、次いでエーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/9、v/v)で溶出する。所期の化合物23.75 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.3 ：t ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.8 ：q ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：m ：2H ； 7.2 ：d ：1H ； 10.8 ：bs ：1H。
【００５３】
製造例 1.5
7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール
2-ブロモニトロベンゼン27.0 gをTHF 400 mlに入れる。媒体を窒素下に置き、-55℃に冷却し、次いでTHF中の0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド800 mlを滴下する。媒体を1時間撹拌放置し、次いでそれを飽和NH4Cl溶液に注ぐ。エーテルで抽出し、抽出液を蒸発させ、次いで残渣をDCM中に採取する。洗浄を飽和NaCl溶液で行う。有機相を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/9、v/v)で溶出する。所期の化合物10.7 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：2.4 ：s ：3H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.9 ：t ：1H ； 7.2 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H ； 11.2 ：bs ：1H。
【００５４】
製造例 1.6
6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール
THF中の0.5Mイソプロペニルマグネシウムブロマイド1 600 mlを窒素下に加え、-20℃に冷却し、無水THF 250 ml中の2,3-ジクロロニトロベンゼン51.2 gを加え、混合物を-20℃で1時間撹拌放置する。反応媒体を-20℃で、飽和NH4Cl溶液1 Lに注ぎ、混合物をEt2Oで希釈し、次いで水相をEt2Oで２回洗浄する。有機相を合わせ、濃縮乾固する。残渣をDCMで抽出し、有機相を、水次いで飽和NaCl溶液で２回洗浄する。それを乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をクロマトグラフ(ヘキサン/AcOEt混液(95/5、v/v))に付す。所期の化合物24.27 gを得る。M.p. = 70-71℃。
【００５５】
以下の表１に記載のインドール誘導体も製造した：
【化４７】
【表１】
実施例1 (方法 B)
(7-クロロ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -S-Me、A = (CH2)n、n = 3
A) 1-ブロモ-3-メチルスルファニルプロパン
撹拌しながら0℃で、PBr3 24 gを3-(メチルスルファニル)-1-プロパノール20 gと混合する。媒体をATに戻し、次いでそれを100℃で1時間加熱する。それをATまで冷却し、次いで氷浴中で冷却する。媒体をベンゼン中に採取し、次いでトルエンで抽出する。抽出液を1％Na2CO3溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それをMgSO4で乾燥し、濃縮し、次いで蒸留を行い、所期の化合物3.6 g 生成させる。
【００５８】
B) 7-クロロ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール
7-クロロ-2-メチル-1H-インドール1.5 gを、撹拌しながら粉砕した水酸化カリウム1.1 gおよびTDA-1 0.2 gと混合する。混合物をATで2時間撹拌放置し、次いで1-ブロモ-3-メチルスルファニルプロパン3.1 gを滴下し、混合物を24時間加熱還流する。粉砕した水酸化カリウム(0.5 g)、TDA-1 (0.1 g)および1-ブロモ-3-メチルスルファニルプロパン1.6 gを再び加える。還流温度で9時間加熱後に、1-ブロモ-3-メチルスルファニルプロパン1.6 gを再び加え、混合物を24時間加熱還流する。混合物をATに戻し、次いでトルエンで抽出する。有機相を10％HCl溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/トルエン混液(50/50、v/v)で溶出する。所期の化合物1.87 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.9 ：mt ：2H ； 2.1 ：s ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.5 ：mt ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 6.9 ：t ：1H ； 7.1 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H。
【００５９】
C) (7-クロロ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)-(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
DCM 50 ml中の前記の工程の化合物1.87 gおよび2,3-ジクロロベンゾイルクロライド2.06 gを混合し、その間窒素雰囲気下に撹拌する。温度を-5℃まで下げ、次いでトルエン中の1.8M ジクロロエチルアルミニウム9 mlを滴下する。混合物をATに戻し、撹拌を24時間維持する。媒体をDCMで抽出し、有機相を飽和NH4Cl溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/トルエン混液(50/50、v/v)で溶出する。得られた生成物をエタノール/ヘプタン混液から結晶化する。所期の化合物900 mgを得る。M.p. = 87℃。
NMR ：δ(ppm)：2 ：qt ：2H ； 2.1 ：s ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.6 ：t ：2H ； 4.6 ：mt ：2H ； 7〜7.9 ：m ：6H。
【００６０】
実施例2 (方法 A2)
(7-クロロ-2-メチル-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = SO2Me、A = (CH2)n、n = 3
実施例1の化合物0.73 gをDCM 5 mlに入れる。温度を0℃まで下げ、次いでDCM 10 ml中に希釈した3-クロロ安息香酸1.03 gを滴下し、混合物をATで24時間撹拌放置する。媒体をDCMで抽出し、次いで抽出液を5％Na2CO3溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、それを乾燥し、蒸発させる；得られた生成物をエーテル/ヘキサン混液から結晶化する。所期の化合物530 mgを得る。M.p. = 127℃。
NMR ：δ(ppm)：2.2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 3.0 ：s ：3H ； 3.3 ：mt ：3H ； 4.7 ：t ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2〜7.6 ：m ：4H ； 7.8 ：dd ：1H。
【００６１】
実施例3 (方法 B1)
N-(3-(7-クロロ-3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
I ：R1 = Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、Y = NHSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
A) 7-クロロ-1-クロロプロピル-2-メチル-1H-インドール
7-クロロ-2-メチル-1H-インドール40 gをKOH 2.8 gと一緒に、窒素下にトルエン60 mlに入れる。ATで30分間撹拌後、3-クロロ-1-ブロモプロパン7.7 gを加え、次いで混合物を3時間加熱還流する。媒体をエーテルで抽出する。有機相を水、10％HCl溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、所期の化合物6.19 gを得る。
【００６２】
B) N-(3-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
油中60％NaH 2.2 gおよびDMF 170 mlからなる混合物を、窒素下に調製し、0℃に冷却する。NH2SO2CH3 4.0 gを加え、次いで混合物をATに戻し、前記の工程の化合物5.0 gを加える。混合物を130℃で6時間加熱する。媒体をDCMで抽出し、有機相を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/AcOEt混液(30/70、v/v)で溶出する。所期の化合物1.92 gを得る。
【００６３】
C) N-(3-(7-クロロ-3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
前記の工程の化合物0.80 gおよびDCM 60 ml中の2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド0.90 gを、窒素下に混合する。温度を0℃まで下げ、次いでトルエン中の1.8M ジクロロエチルアルミニウム34 mlを加える。媒体をATに戻し、次いで15時間撹拌する。それをDCMで抽出する。有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させる。生成物をDCM/エーテル混液から結晶化させる。所期の化合物550 mgを得る。M.p. = 168℃。
NMR ：δ(ppm)：2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 3.0 ：s ：3H ； 3.2 ：mt ：2H ； 4.7 ：mt ：2H ； 7〜7.5 ：m ：3H ； 7.7 ：t ：1H ； 8 ：t ：1H ； 8.2 ：t ：1H。
【００６４】
実施例4 (方法 A)
(7-イソプロピル-2-メチル-1-((2-エチルスルファニル)エチル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = iPr、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -S-Et、A = (CH2)n、n = 2
A) (7-イソプロピル-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
無水THF 120 mlを-5℃まで冷却し、エーテル中の3Mメチルマグネシウムブロマイド36 mlを加える。混合物を-30℃に冷却し、次いで7-イソプロピル-2-メチル-1H-インドール15 gを滴下する。混合物を-20℃〜-30℃の間で1時間撹拌放置し、次いでTHF 120 mlに溶解した2,3-ジクロロベンゾイルクロライド30.9 gを滴下する。媒体をATに戻るまで放置し、次いで飽和NH4Cl溶液300 mlに注ぐ。沈降により分離させ、有機相を蒸発させ、次いで残渣をDCM中に採取する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでそれを乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(3/7、v/v)で溶出する。
【００６５】
B) (7-イソプロピル-2-メチル-1-((2-エチルスルファニル)エチル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
粉砕した水酸化ナトリウム0.7 g、前記の工程の化合物1.5 g、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.15 gおよび1-クロロ-1-エチルスルファニルエタン2.2 gを混合する。トルエン60 mlおよび水0.2 gを加え、混合物を還流温度で3日間加熱する。媒体を冷却し、次いでそれを水(200 ml)に注ぐ。抽出をエーテル100 mlで行い、有機相を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(15/85、v/v)で溶出する。所期の化合物0.85 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 1.25 ：d ：6H ； 2.3〜2.6 ：m ：5H ； 2.8 ：t ：2H ； 3.45 ：sp ：1H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.9〜7.8 ：m ：6H。
【００６６】
実施例5 (方法 A)
(7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニルメタノン)
I ：R1 = Br、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = S-CH3、A = (CH2)n、n = 3
A) (7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-(2,3-ジクロロフェニルメタノン)
7-ブロモ-2-メチル-1H-インドール10.7 gをTHF 100 mlに入れ、混合物を-10℃に冷却する。この温度で、エーテル中の3Mメチルマグネシウムブロマイド22 mlを加える。混合物をATに戻し、次いで-5℃に冷却し、THF 80 mlに溶解した2,3-ジクロロベンゾイルクロライド13.5 gを滴下する。媒体をATに戻し、次いで飽和NH4Cl溶液に注ぐ。エーテルで抽出し、次いで有機相を10％NaOH溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(10/90、v/v)で溶出する。得られた生成物をエーテルから結晶化して、所期の化合物5 gを得る。
【００６７】
B) (7-ブロモ-2-メチル-1-(3-クロロプロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
前記の工程の化合物3 g、TDA-1 0.3 gおよびトルエン100 mlを粉砕した水酸化カリウム1 g加え、次いで混合物を還流温度で30分間加熱し、1-ブロモ-3-クロロプロパン5 g を加える。媒体をATに冷却し、次いでそれを10％HCl溶液100 mlに注ぐ。媒体をトルエンで抽出し、次いで有機相を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間DCMで溶出する。所期の化合物3.25 gを得る。M.p. = 139℃。
【００６８】
C) (7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルファニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニルメタノン)
エタノール40 ml中ATで、前記の工程の化合物3 gおよびMeSNa 0.62 gを混合する。混合物を還流温度で2時間半加熱し、次いで冷却する。媒体を10％水酸化ナトリウム溶液に注ぐ。媒体をエーテルで抽出し、次いで有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物2 gを得る。M.p. = 119℃。
NMR ：δ(ppm)：2 ：mt ：2H ； 2.1 ：s ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.6 ：t ：2H ； 4.6 ：t ：2H ； 7 ：t ：1H ； 7.4〜7.6 ：m ：4H ； 7.8 ：dd：1H。
【００６９】
実施例6 (方法 A2)
(7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Br、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -SOMe、A = (CH2)n、n = 3
前記の実施例の化合物2.5 gを酢酸50 mlに入れ、混合物を10℃に冷却する。H2O2 0.8 mlを撹拌しながら加え、次いで混合物をATに戻し、撹拌を1.5時間維持する。媒体を蒸発させ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を10％NaOH溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを蒸発させ、得られた生成物をAcOEt/MeOH混液(9/1、v/v)から結晶化する。所期の化合物1.1 gを得る。M.p. = 137℃。
NMR ：δ(ppm)：2.1 ：qt ：2H ； 2.4 および 2.6 ：2s ：6H ； 2.8〜3.2 ：mt ：2H ； 4.8 ：t ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.5 ：m ：4H ； 7.9 ：d ：1H。
【００７０】
実施例7 (方法 A2)
(7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = SO2Me、A = (CH2)n、n = 3
3-クロロ安息香酸1.82 gをDCM 40 mlに入れ、混合物を0℃に冷却し、次いでDCM 30 mlに溶解した実施例5の化合物1.5 gを0℃で滴下する。混合物をATに戻し、次いで撹拌を2時間維持する。48時間撹拌後に、形成された析出物(過剰の酸)をろ取し、次いでろ液を30％NaOH溶液に注ぐ。媒体をEt2Oで２回抽出する。有機相を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEtで溶出する。所期の化合物0.92 gを得る。M.p. = 90℃。
NMR ：δ(ppm)：2.2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 3 ：s ：3H ； 3.3：t ：2H ； 4.7 ：t ：2H ； 6.9〜8 ：m ：6H。
【００７１】
実施例8 (方法 A1)
N-(3-(7-ブロモ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
I ：R1 = Br、R2 = Et、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = NHSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
A) (7-ブロモ-2-エチル-1H-インドール-3-イル)-(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
7-ブロモ-2-エチル-1H-インドール3.45 gを窒素下に、エーテル30 mlに入れ、混合物を+3℃に冷却する；エーテル20 ml中のメチルマグネシウムアイオダイド5.1 ml、次いでエーテル30 ml中のジクロロベンゾイルクロライド5.9 gを加える。THF 10 mlを加え、混合物をATに戻し、3時間撹拌する。媒体を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。有機相を10％HCl溶液、10％NaOH溶液、水およびNaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(3/7、v/v)で溶出する。所期の化合物2.18 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1 ：t ：3H ； 2.8 ：q ：2H ； 6.9 ：t ：1H ； 7.1 ：d ：1H ； 7.2〜7.6 ：m ：3H ； 7.8 ：dd ：1H ； 12.2 ：bs ：1H。
【００７２】
B) (7-ブロモ-1-(3-クロロプロピル)-2-エチル-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
前記の工程の化合物1.85 gをTDA-1 0.3 gと一緒にトルエン100 mlに入れ、粉砕した水酸化カリウム1 gを加え、混合物を、窒素下に加熱還流し、トルエン15 ml中に希釈した3-ブロモ-1-クロロプロパン3.2 gを加える。混合物を還流温度で一夜加熱し、次いで反応混合物をすばやく水に注ぐ。抽出をトルエンで行い、抽出液を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(3/7、v/v)で溶出する。所期の化合物2 gを得る。
【００７３】
C) (7-ブロモ-1-(3-ヨードプロピル)-2-エチル-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
前記の工程の化合物2.0 gおよびNaI 4.4 gを、CH3CN 120 ml中で混合し、次いで80℃で5日間加熱する。NaCl析出物が形成される。反応媒体を水に注ぎ、次いで抽出をトルエンで行い、抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物2.4 gを得る。
【００７４】
D) N-(3-(7-ブロモ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
油中60％NaH 0.74 gをDMF 80 mlに加え、混合物を+5℃に冷却する。DMF 50 ml中のMeSO2NH2 2 gを加え、混合物を10分間撹拌する。次いで、DMF 40 ml中の前記の工程の化合物2.4 gを加え、混合物を+5℃で3時間撹拌放置する。反応媒体をすばやく水に注ぎ、次いでDCMで抽出する。抽出液を水次いで濃NaCl水で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/1)で溶出する。所期の化合物1.1 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.05 ：t ：3H ； 1.9 ：mt ：2H ； 2.65〜3.2 ：m ：7H ； 4.5 ：mt ：2H ； 6.7〜7.8 ：m ：6H。
【００７５】
実施例9 (方法 A3)
N-(3-(7-ブロモ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)-N-メチルメタンスルホンアミド
I ：R1 = Br、R2 = Et、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = NMeSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
NaH 0.32 gを無水DMF 20 mlに入れ、DMF 20 mlに溶解した前記の実施例の化合物0.86 gを滴下する。ガスの発生が観察される。DMF 20 ml中のMeI 1.15 gを滴下し、反応媒体を2時間撹拌放置する。反応媒体を水に注ぎ、次いで沈降により分離させる。抽出をDCMで行い、次いで有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(2/1、v/v)で溶出する。所期の化合物0.5 gを得る。M.p. = 111℃。
NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 1.95 ：mt ：2H ； 2.6〜3 ：m ：8H ； 3.2 ：t ：2H ； 4.5 ：mt ：2H ； 6.8〜7.9 ：m ：6H。
【００７６】
実施例10 (製法A)
3-(3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-7-エチル-2-メチル-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチル-1-プロパンスルホンアミド
I ：R1 = Et、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -SO2NMe2、A = (CH2)n、n = 3
A) 3-クロロ-N,N-ジメチル-1-プロパンスルホンアミド
J. Am. Chem. Soc.、1951、73、3100に従って物質を製造する。
ジメチルアミンハイドロクロライド10 gを水60 mlに入れ、窒素雰囲気を適用し、溶液を0℃〜-5℃の間に冷却し、次いで3-クロロ-1-プロパンスルホニルクロライド18 mlを滴下する。水40 ml中の水酸化ナトリウム10.6 gを加え、その間-5℃に維持し、次いで混合物をATに戻し、撹拌を1時間維持する。濃HCl 1 mlを加え、次いで抽出をDCMで行う。有機相を10％NaOH溶液次いでNaCl溶液で洗浄する。所期の化合物15.1 gを得る。
【００７７】
B) (7-エチル-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
Et2O中の3M MeMgI 14.2 mlをアルゴン下に置き、Et2O 40 ml中の7-エチル-2-メチル-1H-インドール6.78 gを滴下する。30分後に、Et2O 60 ml中の2,3-ジクロロベンゾイルクロライド17.84 gを滴下し、反応媒体を2時間撹拌放置する。反応媒体をすばやく飽和NH4Cl溶液に注ぐ。抽出をEt2O (２回)で行い、次いで有機相を10％NaOH溶液、水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物5.5 gを得る。
【００７８】
C) 3-(3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-7-エチル-2-メチル-1H-インドール-1-イル)-N,N-ジメチル-1-プロパンスルホンアミド
前記の工程の化合物1.5 g、工程Aの化合物3.34 gおよびTDA-1 0.15 gを含む混合物を調製し、粉砕した水酸化ナトリウム1.7 gを加え、混合物を還流温度で36時間加熱する。反応媒体を冷却し、次いでそれを水に注ぐ。抽出をトルエンで行い、次いで抽出液を水次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/1、v/v)で溶出する。得られた生成物をAcOEt/シクロヘキサン混液(3/7、v/v)から結晶化して、所期の化合物0.7 gを得る。M.p. = 118℃。
NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.8 ：s ：6H ； 2.9 ：mt ：2H ； 3.2 ：mt ：2H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.8〜7.2 ：m ：3H ； 7.3〜7.6 ：dd + t ：2H ； 7.8 ：dd ：1H。
【００７９】
以下に記載の式(IV)の中間体を製法Aを用いることにより調製する：
【化４８】
【表２】
以下に記載の式(XII)の中間体を方法 Bまたは方法 B1を用いることにより調製する：
【化４９】
【表３】
製造例 3.1 ：NMR ：δ(ppm)：1 ：t ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.5 ：mt ：2H ； 2.8 ：mt ：2H ； 4.5 ：mt ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：mt ：1H ； 7.2 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H。
製造例 3.2 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 2.4〜2.8 ：m ：5H ； 3 ：t ：2H ； 4.8 ：t ：2H ； 7〜8.2 ：m ：6H。
製造例 3.3 ：NMR ：δ(ppm)：1.8 ：qt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.9 ：s ：3H ； 3.0 ：t ：2H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.9 ：t ：1H ； 7 ：mt ：2H ； 7.4 ：dd ：1H。
【００８４】
製造例 3.4 ：NMR ：δ(ppm)：1.2 ：t ：3H ； 1.7 ：t ：2H ； 2.2 ：s ：3H ； 2.9 ：s+mt ：7H ； 4.2 ：t ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.9 ：m ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2 ：dd ：1H。
製造例 3.5 ：NMR ：δ(ppm)：1.8 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.8 ：s ：3H ； 3.0 ：qt ：2H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：t ：1H ； 7.0 ：t ：1H ； 7.2および7.4 ：dd ：2H。
製造例 3.6 ：NMR ：δ(ppm)：1.2 ：t ：3H ； 1.2〜2 ：2mt ：4H ； 3 ：mt ：4H ； 4.3 ：t ：2H ； 6.4 ：d ：1H ； 7 ：m ：4H ； 7.4 ：2mt ：2H。
【００８５】
製造例 3.7 ：NMR ：δ(ppm)：2.4 ：s ：3H ； 3.1 ：s ：3H ； 3.5 ：t ：2H ； 3.8 ：s ：3H ； 4.4 ：t ：2H ； 6.1 ：s ：1H ； 6.5 ：d ：1H ； 6.8 ：t ：1H ； 7.0 ：d ：1H。
製造例 3.8 ：NMR ：δ(ppm)：1 ：t ：3H ； 2.4 ：s ：3H ； 3.3 ：q ：2H ； 3.6 ：t ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.2 ：s ：1H ； 6.8 ：t ：1H ； 7.2 ：d ：1H ； 7.4 ：d ：1H。
製造例 3.10 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3 ：q ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 7〜7.5 ：m ：3H。
【００８６】
製造例 3.11 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3 ：q ：2H ； 3.95 ：s ：3H ； 4.3 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 7 ：d ：1H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2 ：d ：1H。
製造例 3.12 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：6H ； 2.90 ：s ：3H ； 3 ：q ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 7〜7.5 ：m ：3H。
製造例 3.13 ：NMR ：δ(ppm)：2.40 ：s ：3H ； 2.55 ：s ：6H ； 3.2 ：q ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 6.8〜7.6 ：m ：4H。
【００８７】
製造例 3.17 ：NMR ：δ(ppm)：1.80 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：3H ； 2.70 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3.00 ：q ：2H ； 4.30 ：t ：2H ； 6.20 ：s ：1H ； 7.00 ：d ：1H ； 7.10 ：t ：1H ； 7.25 ：d ：1H。
製造例 3.18 ：NMR ：δ(ppm)：1.80 ：qt ：2H ； 2.30 ：s ：3H ； 3.20 ：t ：2H ； 4.35 ：t ：2H ； 6.25 ：s ：1H ； 7.10 ：d ：1H ； 7.35 ：d ：1H ； 9.50 ：bs ：1H。
【００８８】
製造例 3.19 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.35 ：s ：3H ； 3.20 ：t ：2H ； 4.40 ：t ：2H ； 6.25 ：s ：1H ； 6.85 ：t ：1H ； 7.00 ：d ：1H ； 7.35 ：d ：1H ； 9.50 ：bs ：1H。
製造例 3.20 ：NMR ：δ(ppm)：1.20 ：t ：3H ； 1.80 ：mt ：2H ； 2.65 ：q ：2H ； 2.80 ：s ：3H ； 2.95 ：mt ：2H ； 4.40 ：t ：2H ； 6.20 ：s ：1H ； 6.80 ：t ：1H ； 7.00 ：s ：1H ； 7.20 ：d ：1H ； 7.40 ：d ：1H。
製造例 3.21 ：NMR ：δ(ppm)：1.30 ：t ：3H ； 2.10 ：mt ：2H ； 2.60〜3.40 ：m ：10H ； 4.50 ：t ：2H ； 6.30 ：s ：1H ； 6.90 ：t ：1H ； 7.20〜7.60 ：m ：2H。
【００８９】
製造例 3.22 ：NMR ：δ(ppm)：1.85 ：qt ：2H ； 2.40 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3.00 ：q ：2H ； 4.15 ：t ：2H ； 6.20 ：s ：1H ； 6.80〜7.60 ：m ：5H。
製造例 3.23 ：NMR ：δ(ppm)：1.80 ：qt ：2H ； 2.35 ：s ：3H ； 2.60 ：s ：6H ； 2.90 ：q ：2H ； 4.40 ：t ：2H ； 6.25 ：s ：1H ； 6.80 ：t ：1H ； 7〜7.50 ：m ：4H。
【００９０】
上記の方法の一つによる製造法を実施することにより、以下の表にまとめられる本発明による化合物を製造した：
【化５０】
【表４】
【表４つづき１】
【表４つづき２】
【表４つづき３】
【表４つづき４】
実施例11 ：NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 1.9 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.5〜2.7 ：mt ：4H ； 4.6 ：t ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2〜7.6 ：m ：4H ； 7.8 ：dd ：1H。
実施例20 ：NMR ：δ(ppm)：1.85〜2.2 ：m ：5H ； 2.3〜2.8 ：m ：8H ； 4.6 ：t ：2H ； 7〜7.6 ：m ：6H。
実施例27 ：NMR ：δ(ppm)：1.8〜2.8 ：m ：13H ； 4.6 ：t ：2H ； 6.8〜8.2 ：m ：6H。
【００９７】
実施例33 ：NMR ：δ(ppm)：2 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.9 ：s ：3H ； 3.1 ：q ：2H ； 4.6 ：mt ：2H ； 7〜8.1 ：m ：7H。
実施例34 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 2.4〜2.8 ：m ：5H ； 3 ：t ：2H ； 4.8 ：t ：2H ； 7〜8.2 ：m ：6H。
実施例35 ：NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 2.5 ：s ：3H ； 3.2 ：q ：2H ； 3.6 ：t ：2H ； 4.9 ：t ：2H ； 7 ：t ：1H ； 7.3 ：mt ：2H ； 7.5 ：t ：1H ； 7.8 ：t ：1H ； 8 ：t ：1H。
実施例38 ：NMR ：δ(ppm)：1.1 ：t ：3H ； 2.3〜6 ：s+mt ：5H ； 2.9 ：t ：2H ； 4.7 ：t ：2H ； 7 ：t ：1H ； 7.2 ：dd ：1H ； 7.3 ：dd ：1H ； 7.7 ：m ：2H ； 8.2 ：mt ：1H。
【００９８】
実施例39 ：NMR ：δ(ppm)：2.1 ：mt ：2H ； 2.4〜2.6 ：2s ：6H ； 2.8 ：mt ：2H ； 4.7 ：mt ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.2〜7.6 ：m ：4H ； 7.9 ：dd ：1H。
実施例50 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 2.45 ：s ：3H ； 3.05 ：q ：2H ； 3.7 ：t ：2H ； 5 ：t ：2H ； 7〜8.4 ：m ：6H。
【００９９】
実施例56 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 1.8〜2.15 ：m ：5H ； 2.4 ：t ：2H ； 4.35 ：t ：2H ； 7〜8.2 ：m ：2H。
実施例68 ：NMR ：δ(ppm)：1〜1.4 ：2t ：6H ； 1.8〜2 ：mt ：2H ； 2.7〜3.1 ：m+2s ：10H ； 3.2 ：t ：2H ； 4.3 ：t ：2H ； 6.9 ：m ：3H ； 7.5 ：t ：1H ； 7.8 ：t ：1H ； 8 ：t ：1H。
実施例69 ：NMR ：δ(ppm)：1 ：t ：3H ； 1.6 ：mt ：2H ； 1.8 ：mt ：2H ； 2.4 ：s ：3H ； 2.8〜3.2 ：m ：7H ； 4.3 ：mt ：2H ； 6.9〜8.3 ：m ：7H。
【０１００】
実施例72 (方法 B)
N-(3-(6,7-ジクロロ-3-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
I ：R1 =R3 =Cl、R2 = Me、R'3 = H、Ar = 2-F-3-CF3-フェニル、Y = -NHSO2Me、A = (CH2)n、n = 3
A) 6,7-ジクロロ-1-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1H-インドール
粉砕した水酸化ナトリウム7.84 g、トルエン190 ml、6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール7 g、トルエン85 mlおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.7 gを窒素下に加える。混合物を還流温度で30分間加熱し、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン14 mlを加え、還流を2時間維持する。反応媒体を水に注ぎ、水相をトルエンで洗浄する。抽出をトルエンで行い、次いで抽出液を水および飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、所期の化合物11.3 gを生成させる。
【０１０１】
B) 6,7-ジクロロ-1-(3-ヨードプロピル)-2-メチル-1H-インドール
前記の工程の化合物11.3 gをアセトニトリル520 mlおよびNaI 43 gに加え、次いで混合物を還流温度で3日間加熱する。反応媒体を水に注ぎ、トルエンで希釈し、次いで水相をトルエンで２回洗浄する。有機相を合わせ、次いで水その後飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、濃縮して所期の化合物13.93 gを生成させる。
【０１０２】
C) N-[3-(6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル]メタンスルホンアミド
60％NaH 6.04 gを窒素下に、無水DMF 400 mlに加える。混合物を5℃に冷却し、次いで無水DMF 200 ml中のメタンスルホンアミド14.35 gを加える。5℃で10分間撹拌後に、無水DMF 200 ml中の前記の工程で得られた化合物13.9 gを加え、混合物をATに戻す。3時間撹拌後に、反応媒体を水に注ぎ、次いでDCMで希釈する。水相をDCMで3回洗浄し、次いで有機相を合わせる。それを水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン/AcOEt混液(50/50、v/v)で溶出する。所期の化合物7.43 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：1.80 ：mt ：2H ； 2.35 ：s ：3H ； 2.60 ：s ：6H ； 2.90 ：mt ：2H ； 4.40 ：t ：2H ； 6.30 ：s ：1H ； 7.10 ：d ：1H ； 7.20 ：mt ：1H ； 7.35 ：d ：1H。
【０１０３】
D) N-(3-(6,7-ジクロロ-3-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
前記の工程の化合物1 gおよび2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド1.35 gをDCM 120 mlに加える。混合物を-20℃〜-25℃の間に冷却し、シリンジを用いてジクロロエチルアルミニウム3.3 mlを加える。混合物を室温に戻し、3時間撹拌を維持する。反応媒体を水に注ぎ、水相をDCMで3回洗浄し、次いで有機相を合わせ、セライト(商標)でろ過する。合わせた有機相を10％NaOH溶液、水、10％HCl溶液次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物0.94 gを得、その化合物をエーテルから結晶化する。M.p. = 181℃。
【０１０４】
実施例73 (方法 B)
N-(2-(7-クロロ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)エチル)-N,N-ジメチルスルファミド
I ：R1 = 7-Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Y = NHSO2Me2、A = (CH2)n、n = 2、Ar = 2,3-ジクロロフェニル
A) 3-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロパンニトリル
7-クロロ-2-メチル-1H-インドール20 gを、ジオキサン100 ml中、トリトンB（ N- ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロオキシド）3gと混合し、アクリロニトリル3 gをゆっくり加え、ジオキサン250 mlを再び加え、次いで混合物を60℃で2時間加熱する。媒体を蒸発させ、次いで残渣をAcOEt中に採取する。形成された析出物を除き、得られた生成物をそのまま次の工程で用いる。
【０１０５】
B) 3-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロピオン酸
KOH 35 gの水(350 ml)溶液を調製し、この溶液をエタノール175 ml中の前記の工程の化合物を含む混合物に加える。媒体を80℃に加熱し、次いで反応媒体を10％HCl溶液500 mlに注ぐ。抽出をDCMで行い、次いで抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物22.5 gを得る。
【０１０６】
C) 2-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)-1-エタンアミン
前記の工程の化合物22.5 g、ジフェニルホスホリルアジド27.2 gおよびトリエチルアミン10 gをtert-ブタノール400 ml中で混合し、混合物を80℃で3時間加熱する。反応媒体を飽和NaHCO3溶液500 mlに注ぎ、AcOEt 500 mlを加え、次いで沈降により分離させる。有機相を蒸発させ、残渣を濃HCl 10 mlのエタノール(500 ml)混液中に採取し、混合物を6時間加熱還流する。混合物を30％水酸化ナトリウムの添加によりpH 14まで塩基性にし、次いでAcOEtで抽出し、抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物2.61 gを得る。
【０１０７】
D) N'-(2-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)エチル)-N,N-ジメチルスルファミド
前記の工程の化合物2.63 gを窒素下に、CH3CN 20 mlおよびトリエチルアミン2 ml中に懸濁させる。ジメチルスルファモイルクロライド2 gの水(20 ml)溶液を調製し、この溶液を反応媒体に注ぎ、-50℃に冷却する。反応媒体をATに戻し、次いで50℃で3時間加熱する。反応媒体を速やかに飽和NH4Cl溶液に注ぎ、次いでアセトニトリルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/1、v/v)で溶出する。所期の化合物0.86 gを得る。
NMR ：δ(ppm)：2.40 ：s ：3H ； 2.55 ：s ：6H ； 3.2 ：q ：2H ； 4.5 ：t ：2H ； 6.3 ：s ：1H ； 6.8〜7.6 ：m ：4H。
【０１０８】
E) N-(2-(7-クロロ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)エチル)-N,N-ジメチルスルファミド
前記の工程の化合物0.86 gおよび2,3-ジクロロベンゾイルクロライド0.75 gを窒素下に、DCM 50 mlに加える。混合物を-50℃に冷却し、トルエン中の1.8M ジクロロエチルアルミニウム4.8 mlを、この温度で加える。混合物をATに戻し、3時間撹拌維持する。反応媒体を速やかにNH4Clに注ぎ、次いでDCMで抽出する。抽出液を10％HCl溶液、10％NaOH溶液次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間AcOEt/シクロヘキサン混液(1/1、v/v)で溶出する。所期の化合物0.49 gを得る。M.p. = 75℃。
【０１０９】
【化５１】
【表５】
【表５つづき１】
【表５つづき２】
【表５つづき３】
【表５つづき４】
【表５つづき５】
実施例81 ：NMR ：δ(ppm)：1.25 ：t ：3H ； 1.95 ：mt ：2H ； 2.50 ：s ：3H ； 2.80 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3.05 ：q ：2H ； 3.20 ：t ：2H ； 4.35 ：t ：2H ； 6.90〜8.00 ：m ：6H。
実施例82 ：NMR ：δ(ppm)：1.15 ：t ：3H ； 2.00 ：mt ：2H ； 2.80 ：s ：3H ； 2.85〜3.10 ：m ：5H ； 3.25 ：t ：2H ； 4.55 ：t ：2H ； 6.90〜8.10 ：m ：6H。
実施例98 ：NMR ：δ(ppm)：1.9 ：qt ：2H ； 2.50 ：s ：3H ； 2.90 ：s ：3H ； 3.05 ：q ：2H ； 4.30 ：t ：2H ； 7.00〜7.90 ：m ：7H。
実施例118 ：NMR ：δ(ppm)：1.9 ：mt ：2H ； 2.20 ：m ：6H ； 2.85 ：s ：3H ； 3.00 ：q ：2H ； 4.50 ：mt ：2H ； 7.05 ：t ：1H ； 7.20〜8.20 ：m ：5H。
Claims (11)
- 式：
− Arは：
a) ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルまたは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル；
b) 無置換あるいはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ-もしくはジ-置換されたナフチルを表し；
− AがC2-C6 アルキレン基を表し；
− YがSR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4またはNR7SO2NR5R6から選択された基を表し；
− R1、R3およびR'3は、それぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)アルコキシを表し；
− R2が水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R4が(C1-C4)アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
− R5およびR6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R7が水素または(C1-C4)アルキルを表す］
の化合物、またはその任意の塩もしくはその溶媒和物。 - 式：
− Arは：
a) ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルまたは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル；
b) 無置換あるいはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ-もしくはジ-置換されたナフチル；
を表し；
− nが2、3または4を表し；
− YがSR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4またはOR4から選択された基を表し；
− R1がハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)アルコキシを表し；
− R2が水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R3が水素、(C1-C4)アルキルまたはハロゲンを表し；
− R4が(C1-C4)アルキルを表し；
− RおよびR6がそれぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
− R7が水素または(C1-C4)アルキルを表す］
の請求項1に記載の化合物、またはその任意の塩もしくはその溶媒和物。 - − Arが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルにより、モノ-もしくはジ-置換されたフェニルを表し；
− Aが(CH2)n基を表し；
− nが2、3または4を表し；
− YがSO2R4またはNHSO2R4を表し；
− R1が、インドール核の7位にあるメチルまたは塩素もしくは臭素原子を表し；
− R2がメチルを表し；
− R3が水素であるか、またはR3がインドール核の6位にある塩素原子もしくはメチルを表し；
− R'3が水素であり；
− R4がメチルまたはエチルを表す；
式(Ｉ)の請求項１に記載の化合物、またはその任意の塩もしくはその溶媒和物。 - a) 式：
のインドールを、メチルマグネシウムハライドおよび式ArCOHal (ＩＩＩ) (ここで、Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halがハロゲン原子を表す)の酸ハライドで処理し；
b) このようにして得られた、式：
- 工程b)を、次の方法：
b1) 工程a)において得られる、式：
b2) このようにして得られる、式：
b3) このようにして得られる工程b1)における式(ＶＩＩ)の化合物、または工程b2)における、式：
に変更することを特徴とする、請求項４に記載の方法。 - c1) 得られた式：
- c2) 得られた式：
- c3) 得られた式：
- b4) 式：
の化合物に変換し；
c4) 次いで、式HalSO2R4またはHalSO2NR5R6のハライド(ここで、R4、R5およびR6は、請求項１において式(Ｉ)の化合物について与えられた意味をそれぞれ有する)で処理することを特徴とする、YがNR7SO2R4基またはNR7SO2NR5R6基を表す式(Ｉ)の化合物を製造するための請求項４に記載の方法。 - i) 式：
のインドールを、塩基の存在下に、式Hal-A-Y (Ｖ) (ここで、-A-およびYは請求項１において式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halがハロゲン原子を表す)のハライドで処理し；
ii) このようにして得られる、式：
- i1) 式：
のインドールを、式Z-A-Cl (ＶＩ)の化合物(ここで、-A-が請求項１において式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Zがヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す)で処理し；
i2) このようにして得られる、式：
i3) 工程i1)または工程i2)で得られる、式：
ii) このようにして得られる、式：
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0015158A FR2816938B1 (fr) | 2000-11-22 | 2000-11-22 | Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| PCT/FR2001/003665 WO2002042269A1 (fr) | 2000-11-22 | 2001-11-21 | Derives de 3-aroylindole et leur utilisation en tant qu'agonistes des recepteurs cb2 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004514668A JP2004514668A (ja) | 2004-05-20 |
| JP2004514668A5 JP2004514668A5 (ja) | 2005-12-22 |
| JP4264258B2 true JP4264258B2 (ja) | 2009-05-13 |
Family
ID=8856819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002544405A Expired - Fee Related JP4264258B2 (ja) | 2000-11-22 | 2001-11-21 | ３−アロイルインドール誘導体およびｃｂ２レセプターアゴニストとしてのそれらの使用 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6995184B2 (ja) |
| EP (1) | EP1339679B1 (ja) |
| JP (1) | JP4264258B2 (ja) |
| KR (1) | KR20030048161A (ja) |
| CN (1) | CN1234688C (ja) |
| AR (1) | AR033594A1 (ja) |
| AT (1) | ATE301638T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002222001A1 (ja) |
| BG (1) | BG107827A (ja) |
| BR (1) | BR0115580A (ja) |
| CA (1) | CA2427444A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20031392A3 (ja) |
| DE (1) | DE60112607T2 (ja) |
| DK (1) | DK1339679T3 (ja) |
| DZ (1) | DZ3443A1 (ja) |
| EA (1) | EA005854B1 (ja) |
| EE (1) | EE200300244A (ja) |
| ES (1) | ES2247201T3 (ja) |
| FR (1) | FR2816938B1 (ja) |
| HR (1) | HRP20030417A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0400561A2 (ja) |
| IL (1) | IL155634A0 (ja) |
| IS (1) | IS6802A (ja) |
| MA (1) | MA26959A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA03004549A (ja) |
| NO (1) | NO20031952L (ja) |
| NZ (1) | NZ525609A (ja) |
| PL (1) | PL362276A1 (ja) |
| SK (1) | SK6042003A3 (ja) |
| TW (1) | TWI224592B (ja) |
| WO (1) | WO2002042269A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200303728B (ja) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200407110A (en) * | 2001-11-23 | 2004-05-16 | Astrazeneca Ab | New use for the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| JP2006517194A (ja) | 2002-06-06 | 2006-07-20 | イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティ オブ エルサレム | 骨成長を調節するための方法、組成物および製造物 |
| ATE375349T1 (de) | 2002-08-02 | 2007-10-15 | Merck & Co Inc | Substituierte furo(2,3-b)pyridin derivate |
| FR2843964B1 (fr) * | 2002-08-29 | 2004-10-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2847899B1 (fr) * | 2002-11-29 | 2006-04-28 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2854633B1 (fr) * | 2003-05-07 | 2005-06-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2856684B1 (fr) | 2003-06-26 | 2008-04-11 | Sanofi Synthelabo | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2865205B1 (fr) | 2004-01-16 | 2006-02-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2571679A1 (en) * | 2004-06-22 | 2005-12-29 | Pharmos Limited | Use of cb2 receptors agonists for the treatment of huntington's disease |
| KR20070041717A (ko) | 2004-07-12 | 2007-04-19 | 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 | 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들 |
| US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
| CA2587210A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof |
| EP1833824B1 (en) * | 2004-12-21 | 2016-08-03 | AbbVie Inc. | 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands |
| FR2893615B1 (fr) | 2005-11-18 | 2008-03-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2647598A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US8841334B2 (en) * | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| GB0702862D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds |
| CA2681586A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Abbott Laboratories | 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7872033B2 (en) | 2007-04-17 | 2011-01-18 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| FR2915199B1 (fr) * | 2007-04-18 | 2010-01-22 | Sanofi Aventis | Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| CN101711253A (zh) * | 2007-05-18 | 2010-05-19 | 雅培制药有限公司 | 用作大麻素受体配体的新化合物 |
| US9193713B2 (en) * | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| FR2933697B1 (fr) * | 2008-07-11 | 2010-08-13 | Sanofi Aventis | Derives de 1-benzyl-cinnolin-4-(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8846730B2 (en) * | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| EP2428507B1 (en) * | 2008-09-16 | 2015-10-21 | AbbVie Bahamas Ltd. | Cannabinoid receptor ligands |
| PA8854001A1 (es) * | 2008-12-16 | 2010-07-27 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides |
| FR2941696B1 (fr) | 2009-02-05 | 2011-04-15 | Sanofi Aventis | Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2945533B1 (fr) | 2009-05-12 | 2011-05-27 | Sanofi Aventis | Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2011009883A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Selective cb2 receptor agonists for use in the prevention or treatment of alcoholic liver disease |
| FR2950055A1 (fr) | 2009-09-17 | 2011-03-18 | Sanofi Aventis | Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2011100359A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid agonists |
| FR2983859B1 (fr) | 2011-12-12 | 2014-01-17 | Sanofi Sa | Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique |
| AP2016009270A0 (en) * | 2013-11-28 | 2016-06-30 | Commw Scient Ind Res Org | Method of detecting plasmodium infection |
| CN108794379A (zh) * | 2017-04-26 | 2018-11-13 | 华东师范大学 | 1h-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2022128050A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-23 | Symrise Ag | Medicament for fighting inflammation and pain |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5532237A (en) * | 1995-02-15 | 1996-07-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor |
| FR2735774B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU1095101A (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-30 | University Of Connecticut, The | Cannabimimetic indole derivatives |
-
2000
- 2000-11-22 FR FR0015158A patent/FR2816938B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-21 KR KR10-2003-7006862A patent/KR20030048161A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-21 MX MXPA03004549A patent/MXPA03004549A/es active IP Right Grant
- 2001-11-21 EA EA200300453A patent/EA005854B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-21 NZ NZ525609A patent/NZ525609A/en unknown
- 2001-11-21 CN CNB018211755A patent/CN1234688C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-21 SK SK604-2003A patent/SK6042003A3/sk unknown
- 2001-11-21 JP JP2002544405A patent/JP4264258B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-21 EP EP01997476A patent/EP1339679B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-21 EE EEP200300244A patent/EE200300244A/xx unknown
- 2001-11-21 CA CA002427444A patent/CA2427444A1/fr not_active Abandoned
- 2001-11-21 HU HU0400561A patent/HUP0400561A2/hu unknown
- 2001-11-21 DZ DZ013443A patent/DZ3443A1/fr active
- 2001-11-21 AT AT01997476T patent/ATE301638T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-21 DE DE60112607T patent/DE60112607T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-21 AU AU2002222001A patent/AU2002222001A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-21 CZ CZ20031392A patent/CZ20031392A3/cs unknown
- 2001-11-21 PL PL01362276A patent/PL362276A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-21 DK DK01997476T patent/DK1339679T3/da active
- 2001-11-21 IL IL15563401A patent/IL155634A0/xx unknown
- 2001-11-21 AR ARP010105425A patent/AR033594A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-21 WO PCT/FR2001/003665 patent/WO2002042269A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-21 ES ES01997476T patent/ES2247201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-21 BR BR0115580-6A patent/BR0115580A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-21 US US10/416,617 patent/US6995184B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-22 TW TW090128947A patent/TWI224592B/zh active
-
2003
- 2003-04-29 NO NO20031952A patent/NO20031952L/no unknown
- 2003-04-30 IS IS6802A patent/IS6802A/is unknown
- 2003-05-13 MA MA27157A patent/MA26959A1/fr unknown
- 2003-05-14 ZA ZA200303728A patent/ZA200303728B/en unknown
- 2003-05-19 BG BG107827A patent/BG107827A/bg unknown
- 2003-05-22 HR HR20030417A patent/HRP20030417A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4264258B2 (ja) | ３−アロイルインドール誘導体およびｃｂ２レセプターアゴニストとしてのそれらの使用 | |
| AU684276B2 (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| JPH07165708A (ja) | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 | |
| JPH11512701A (ja) | 選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
| JPH11507937A (ja) | Ｃｂ２受容体作用化合物 | |
| JPH0623197B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| JP2003500403A (ja) | ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体 | |
| US6329366B1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| KR100792186B1 (ko) | 4-페닐-1-피페라지닐, -피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜유도체 | |
| JP2005530797A (ja) | インドール誘導体およびｃｂ２レセプターリガンドとしてのそれらの使用 | |
| JPH068285B2 (ja) | 三環式アミン、その製法及び医薬組成物 | |
| JP5106410B2 (ja) | ３−アシルインドール誘導体、これらの調製および治療的使用 | |
| JPH03223265A (ja) | 環状ジアミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040819 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040819 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080507 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080806 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080902 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081211 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090113 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090203 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090216 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120220 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |