KR20030048161A - 3­아로일인돌 유도체 및 ｃｂ2 수용체 작용제로서 그의용도 - Google Patents

3­아로일인돌 유도체 및 ｃｂ2 수용체 작용제로서 그의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 그의 제조 방법과 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 언급한 화합물은 CB2 카나비노이드 수용체의 작용제이다.

Description

3­아로일인돌 유도체 및 ＣＢ2 수용체 작용제로서 그의 용도{3­Aroylindole Derivatives and Their Use as CB2 Receptor Agonists}
본 발명의 주제는 3-아로일인돌로부터 유도된, CB2카나비노이드 수용체의 작용제인 새로운 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
Δ9-THC는 카나비스 사티바 (Cannabis sativa)로부터 추출된 주요 활성 성분이다(Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Harvey, DY, IRL Press, Oxford 편).
다수의 문헌[HOLLISTER L.E., J. Psychoact. Drugs, 24 (1992), 159-164]들은 카나비노이드의 정신작용 효과 및 면역 기능에 대한 영향을 기술하고 있다. 대부분 시험관 내 실험에서, 카나비노이드의 면역 억제 효과가 입증되었다: 미토겐에 의해 유도되는 T 림프구 및 B 림프구 증식 반응의 억제[Luo, Y. D. et al., Int. J. Immunopharmacol., (1992) 14, 49-56, Schwartz, H. et al., J. Neuroimmunol. (1994) 55, 107-115], 세포 독성 T 세포의 활성 억제[Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32, 465-477], 대식 세포의 살균 활성 및 TNFα 합성의 억제[Arata, S. et al., Life Sci. (1991) 49, 473-479; Fisher-Stenger et al. J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558-1565], 대과립성 림프구의 세포 용해 활성 및TNFα 생성의 억제[Kusher et al. Cell. Immun. (1994) 154, 99-108]와 같다. 어떤 연구에서는, 증폭 효과도 관찰되었다: TNFα 수치의 증가로 인해, 쥐의 휴지기 대식 세포 또는 분화된 대식 세포주에 의한 인터류킨-1의 생활성이 증가했다[Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270, 1334-1339; Shivers, S. C. et al. Life Sci. (1994) 54, 1281-1289].
카나비노이드의 효과는, 중추 수준(Devane et al., Molecular Pharmacology (1988),34, 605-613) 및 말초 수준(Nye et al., J. Pharmacol. and Exp. Ther. (1985),234, 784-791; Kaminski et al., Molecular Pharmacol. (1992),42, 736-742; Munro et al., Nature (1993),365, 61-65)에 존재하는, G 단백질과 연결된 특정 고친화성 수용체와의 상호 작용에서 기인한다.
카나비노이드의 주요 효과는, 주로 뇌에 존재하지만 말초에도 존재하는 첫번째 타입의 카나비노이드 수용체(CB1)와 관련된다. 또한, 먼로 등[Munro et. al., Nature (1993) 365, 61-65]은 말초 및 더욱 특히 면역 기원 세포 상에 존재하는 두번째 타입의 카나비노이드 수용체, CB2를 클로닝했다. 림프 세포 상에 CB2카나비노이드 수용체가 존재하는 것으로, 카나비노이드 수용체의 작용제에 의한 상기 언급된 면역 조절을 설명할 수 있다.
특정 인돌 유도체는 CB2수용체에 대해 친화성을 가지는 것으로 선행 기술에 언급되어 있다. 따라서, 미국 특허 5 532 237은 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
여기서, 치환기들은 여러 가지 값을 가진다;
그리고, 특허 출원 EP 833 818은 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
여기서, 치환기들은 여러 가지 값을 가진다.
본 발명의 주제는 하기 화학식의 화합물 및 그의 선택적인 염 및 그의 용매 화합물에 관한 것이다:
여기서,
­ Ar은:
a) 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬술파닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐에서 선택된 1 이상의 기에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
b) 비치환된 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일 또는 이치환된 나프틸을 나타내고;
­ A는 C2-C6알킬렌 라디칼을 나타내고;
­ Y는 SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, OR4또는 NR7SO2NR5R6에서 선택된 기를 나타내고;
­ R1, R3및 R’3은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
­ R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
­ R4는 (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
­ R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
­ R7은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
“할로겐”이라는 용어는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자를 나타낸다.
“알킬 ” 또는 “알킬리덴”은 선형 또는 분지된 라디칼을 나타낸다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물이 비대칭 황 원자 또는 비대칭 탄소 원자를 포함할 때, 모든 광학적 이성질체 및 그의 임의 비율의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
염은 통상적으로 제약학적으로 허용 가능한 산으로 제조되지만, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산의 염도 본 발명의 일부분이다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐술페이트, 디히드로겐포스페이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 글루코네이트 또는 옥살레이트이다.
특히 본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 그의 선택적인 염 및 용매 화합물에 관한 것이다:
<화학식 Ⅰ>
여기서,
­ Ar은:
a) 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬술파닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐에서 선택된 1 이상의 기에의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐;
b) 비치환된 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일 또는 이치환된 나프틸을 나타내고;
­ n은 2, 3 또는 4를 나타내고;
­ Y는 SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4또는 OR4에서 선택된 기를 나타내고;
­ R1은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
­ R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
­ R3은 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
­ R4는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
­ R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
­ R7은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
본 발명에 따르면, R1이 인돌 핵의 7 위치에 존재하고 메틸, 또는 염소 또는 브롬 원자인 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 R2가 (C1-C4)알킬, 특히 메틸인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
R3은 수소이거나, 또는 인돌 핵의 6 위치에 존재하며 염소 원자 또는 메틸인화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
R’3이 수소인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
Ar이 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸술파닐 또는 메틸술포닐에 의해 일- 또는 이치환된 페닐인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
또한, Y가 SO2R4또는 NHSO2R4, 특히 R4가 메틸 또는 에틸인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
따라서, 다음과 같은 경우 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 선택적인 염 및 용매 화합물이 가장 특히 바람직하다:
­ Ar은 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸술파닐 또는 메틸술포닐에 의해 일- 또는 이치환된 페닐이고;
­ A는 (CH2)n기이고;
­ n은 2, 3 또는 4이고;
­ Y는 SO2R4또는 NHSO2R4이고;
­ R1은 인돌 핵의 7 위치에서 메틸, 염소 또는 브롬 원자이고;
­ R2는 메틸이고;
­ R3은 수소이거나, 또는 인돌 핵의 6 위치에서 염소 원자 또는 메틸이고;
­ R’3은 수소이고;
­ R4는 메틸 또는 에틸이다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 선택적인 염 및 그의 용매 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
방법 A로 나타낸 본 발명에 따른 1 가지 방법은 다음을 특징으로 한다:
a) 하기 화학식의 인돌:
(여기서, R1, R2, R3및 R’3은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)을 메틸마그네슘 할라이드 및 화학식 ArCOHal(Ⅲ)(여기서, Ar은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다)의 산 할라이드로 처리하고;
b) 그렇게 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 염기 존재 하에 화학식 Hal-A-Y(Ⅴ)의 할라이드(여기서, -A- 및 Y는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이다)로 처리한다.
만일 적절하다면, 그렇게 얻어진 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 그의 염 또는 용매 화합물로 전환시킨다.
상기 방법의 단계 a)에서, 아실화는 에테르와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
단계 b)에서 반응은 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화칼륨의 존재 하에, 톨루엔, DMSO 또는 DMF와 같은 용매 중에서, 상온과 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다. 특히, 사용된 염기가 알칼리 금속 수산화물인 경우, 단계 b)는 문헌[Tetrahedron Lett., 1987,28, 2963]과 같이 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(TDA-1), 또는 4차 암모늄 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트의 존재 하에서 수행될 수 있다.
방법 A1으로 나타낸 방법 A의 다른 방법은, 방법 A의 단계 b)가 다음과 같이 변형된 것을 특징으로 한다:
b1) 단계 a)에서 얻어진 하기 화학식의 화합물:
<화학식 Ⅳ>
을 화학식 Z-A-Cl(Ⅵ)(여기서, Z는 히드록실기 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이고, -A-는 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다)의 화합물로 처리하고;
b2) 그렇게 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 선택적으로 요오드화 나트륨으로 처리하고;
b3) 단계 b1에서 얻어진 화학식 (Ⅶ)의 화합물, 또는 단계 b2)에서 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 Y음이온(여기서, Y는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같다)으로 처리하여, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 형성된다.
Z가 할로겐 원자일 때 단계 b1)은 염기 존재 하에서 수행되며; Z가 히드록실기일 때 단계 b1)은 디클로로메탄과 같은 용매 중의 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에서 수행된다.
단계 b2)에서 후자로 수행되면 아세토니트릴, 아세톤 또는 다른 케톤과 같은 용매가 사용된다.
단계 b3)이 진행되는 동안, DMF와 같은 용매 중에서 화학식 YH(Ⅸ)의 화합물의 NaH와의 반응에서 얻어진 음이온이 사용된다.
방법 A1은 Y가 SR4또는 NHSO2R4인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 제조에 특히 바람직하다.
방법 A2로 나타낸 방법 A의 또 다른 형태에 따르면, Y가 SR4기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터, Y가 SOR4기 또는 SO2R4기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 제조될 수 있다. 이 방법은 방법 A의 단계 b) 또는 방법 A1의 단계 b2) 또는 단계 b3) 후에, 다음과 같은 추가적 단계가 수행되는 것을 특징으로 한다:
c1) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 산화제로 처리한다.
산화제로서, 과산화수소 수용액 또는 3-클로로퍼벤조산이 사용될 수 있는데, 사용된 산화제의 당량 수 및 반응 온도에 따라, 술폭시드(I, Y = SOR4) 또는 술폰(I, Y = SO2R4)이 얻어진다.
방법 A3로 나타낸 방법 A의 또 다른 형태에 따르면, Y가 NHSO2R4기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터, Y가 N(R7)SO2R4(여기서, R7은 H 이외의 것)기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 제조될 수 있다. 이 방법은 방법 A의 단계 b) 또는 방법 A1의 단계 b2) 또는 단계 b3) 후에, 다음과 같은 추가적 단계가 수행되는 것을 특징으로 한다:
c2) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 염기 존재 하에서, 알킬화제로 처리한다.
알킬화제로서 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 염기 존재 하에, 화학식 SO4(R7)2의 디알킬 술페이트 또는 화학식 R7Hal의 알킬 할라이드가 사용되는데, 여기서 화학식 R7은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 동일하며, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 요오드이다.
방법 A4로 나타낸 방법 A의 또 다른 형태에 따르면, Y가 SO2NHR5기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터, Y가 SO2NR5R6기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 제조될 수 있다. 이 방법은 방법 A의 단계 b) 또는 방법 A1의 단계 b2) 또는 단계 b3) 후에, 다음과 같은 추가적 단계가 수행되는 것을 특징으로 한다:
c3) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 염기 존재 하에서 알킬화제로 처리한다.
알킬화제로서 예를 들어, 수소화나트륨과 같은 염기 존재 하에, 화학식 SO4(R6)2의 디알킬 술페이트 또는 화학식 R6Hal의 알킬 할라이드가 사용되는데, 여기서 R6은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 동일하며, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 요오드이다.
본 발명에 따라 Y가 NR7SO2R4기 또는 NR7SO2NR5R6기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 때, A5로 나타낸 방법 A의 또 다른 형태가 사용될 수 있다.
이 방법은 다음을 특징으로 한다:
b4) 단계 b1)에서 얻어진 하기 화학식의 화합물:
<화학식 Ⅶ>
을 하기 화학식의 화합물로 전환하고;
(여기서 R7은 (Ⅰ)에서 정의된 바와 동일하다)
c4) 처리는 화학식 HalSO2R4또는 각각 HalSO2NR5R6(여기서 R4, R5, 및 R6은 상기 (Ⅰ)에 대해 정의된 바와 동일하다)의 할라이드로 수행된다.
단계 b4)는 당업자에게 공지된 다수의 방법, 예를 들어 델레핀 반응(Synthesis 1979, p. 161-179), 가브리엘 반응(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998,7, 919-930) 또는 헤브라드 반응(Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 1938)에 의해 수행될 수 있다.
단계 c4)는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 기술된 방법 A의 다른 방법 및 그의 다른 형태에 따르면, 먼저 질소 인돌의 알킬화 후, 그렇게 얻어진 화합물을 아실화할 수 있다. 방법 B로 나타낸 이 다른 방법은 다음을 특징으로 한다:
ⅰ) 하기 화학식의 인돌:
<화학식 Ⅱ>
(여기서, R1, R2, R3및 R’3은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)을 염기 존재 하에서, 화학식 Hal-A-Y(Ⅴ)(여기서, -A- 및 Y는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이다)의 할라이드로 처리하고;
ⅱ) 그렇게 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 화학식 ArCOHal(Ⅲ)(여기서, Ar은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)의 산 할라이드로 처리한다.
만일 적절하다면, 그렇게 얻어진 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 그의 염 또는 용매 화합물로 전환시킨다.
상기 방법의 단계 ⅰ)은 방법 A의 단계 b)에서 기술된 조건 하에서 수행된다. 단계 ⅱ)는 문헌[J. Med. Chem., 1995,38, 3094]에 기술된 방법에 따라, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 불활성 용매 중에서, AlCl3또는 에틸알루미늄 디클로라이드와 같은 루이스 산의 존재 하에, 프리델-크라프트 조건 하에서 수행된다.
방법 B의 단계 ⅰ)은 여러 가지 다른 형태가 존재한다. 이러한 다른 형태는 방법 A에서 기술된 것과 상응한다. 이런 다른 형태 또한, 본 발명의 주제에 포함된다.
따라서, 방법 B의 다른 형태인 B1은 다음을 특징으로 한다:
ⅰ1) 하기 화학식의 인돌:
<화학식 Ⅱ>
(여기서, R1, R2및 R3은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)을 화학식 Z-A-Cl(Ⅵ)(여기서, -A-는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Z는히드록실기 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이다)의 화합물로 처리하고;
ⅰ2) 그렇게 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 선택적으로 요오드화나트륨으로 처리하고;
ⅰ3) 단계 ⅰ1) 또는 ⅰ2)에서 얻어진 하기 화학식의 화합물:
을 화학식 Y-의 음이온(여기서, Y는 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같다)으로 처리하고;
ⅱ) 그렇게 얻어진 하기 화학식의 화합물:
<화학식 ⅩⅡ>
을 화학식 ArCOHal(Ⅲ)(여기서, Ar은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게 염소이다)의 산 할라이드로 처리한다.
만일 적절하다면, 그렇게 얻어진 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 그의 염 또는 용매 화합물로 전환시킨다.
특히, A가 (CH2)2인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 때, 방법 A 또는 방법 B의 단계 중 하나에서 적절한 길이의 알킬 사슬을 도입하는 당업자에게 공지된 기술이 사용될 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 인돌은 공지되어 있거나 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1974,96, 5495 및 1974,96, 5512, 또는 Tetrahedron Lett., 1989,30, 2129]에 기술된 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 화학식의 인돌은 새로운 것이며, 본 발명의 주제를 구성한다:
여기서,
­ R1a는 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸을 나타내고;
­ R2a는 (C1-C4)알킬, 바람직하게 메틸을 나타내고;
­ R3a는 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸을 나타낸다.
화학식 ArCOCl(Ⅲ)의 화합물은, 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Hal(CH2)nY(Ⅴ)의 화합물은, 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, ω-브로모메틸술파닐알킬은 PBr3의 작용에 의해, ω-히드록시메틸술파닐알킬로부터 제조될 수 있다.
하기 화학식의 중간 화합물은 새로운 것이며, 또한 본 발명의 주제를 구성한다:
­R1a는 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸을 나타내고;
­R2a는 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
­R3a는 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸을 나타내고;
­Ar은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
하기 화학식의 중간 화합물은 새로운 것이며, 또한 본 발명의 주제를 구성한다:
<화학식 ⅩⅡ>
여기서, R1, R2, R3, Y 및 A는 (Ⅰ)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 사람의 수용체이든 설치류의 수용체이든, (CB2) 카나비노이드 수용체에 대해 우수한 시험관 내 친화성 및 (CB1) 카나비노이드 수용체에 대해 현저히 낮은 시험관 내 친화성을 나타냈다. CB1수용체(Matsuda et al., Nature, 1990,346, 561-564) 및 CB2수용체(Munro et al., Nature, 1993,365, 61-65)가 발현된 세포주의 세포막으로, 문헌[Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988,34, 605-613]에 기술된 실험 조건에 따라, 친화성 결합 검증을 실시했다. 사람 수용체의 경우, CB2카나비노이드 수용체에 대한 시험관 내 친화성을 Ki(억제 상수)의 형태로 나타냈을 때 nM 차수였으며, CB2수용체에 대한 CB1수용체의 친화성의 비율은 100 이상이었다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 사람 CB1카나비노이드 수용체에 비해 사람 CB2카나비노이드 수용체에 대해 특이적인 작용제로서 행동했으며, 포스콜린에 의해 자극된 세포에서 아데닐레이트 시클라아제를 억제함으로써 cAMP의 생성을 감소시켰다. 시험은 문헌[Matsuda et al., Nature, 1990,346, 561-564]에 기술된 실험 조건에 따라 수행되었다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여했을 때, 마우스 비장의 카나비노이드 수용체에 대해 시험관 내 친화성을 나타냈다. 이 시험은 문헌[Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998,284, 644-650]에 기술된 실험 조건에 따라 수행되었다.
따라서, CB2수용체에 대한 CB1수용체의 친화성의 비율이 400 내지 4,000인 실시예 7, 44, 46, 72, 89, 106, 120, 130 및 132의 화합물은, ED50이 0.2 mg/kg 내지 20 mg/kg으로 경구 활성을 나타냈다.
본 발명의 화합물은 특히, 그 독성이 약제로서의 사용에 적합한 제약 조성물의 활성 주성분이다.
하나의 국면에 의하면, 본 발명은 CB2카나비노이드 수용체가 관련된 임의의 병적 증상을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 다음과 같은 질병 또는 증상을 예로서 언급할 수 있다: 면역계 질환, 특히 자가 면역 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환, 스죄그러 증후군(Sjoegrer’syndrome), 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 반응 관절염, 미분화 척추 관절염, 베체트 병, 자가 면역 용혈 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로오스, 이식 거부 반응 또는 혈장 세포주에 영향을 미치는 질환; 알레르기 질환: 지연성 또는 즉시 과민, 알레르기 비염, 접촉성 피부염 또는 알레르기 결막염; 감염성 기생충, 바이러스 또는 미생물 질환: AIDS 또는 수막염; 염증성 질환, 특히 관절의 질병: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론 병, 염증성 장질환(IBD) 또는 과민성 장질환(IBS); 골다공증; 통증: 염증 타입의 만성 통증, 신경병증 통증 또는 급성 말초 통증; 눈 증상: 안구 고혈압 또는 녹내장; 폐 증상: 기도의 질환, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 기종; 중추 신경계 및 신경 퇴행 질환: 뚜렛 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 무도병, 헌팅턴 무도병, 간질, 정신병, 우울증 또는 척추 손상; 편두통, 현기증, 토함 또는 메스꺼움, 특히 화학 치료로 인한 것; 심혈관 질환, 특히 고혈압, 죽상 경화증, 심장마비 또는 심장 허혈; 신장 허혈; 암: 양성 피부 종양, 암성 종양 및 유두종, 전립선 종양 또는 뇌종양(교모 세포종, 속질 상피종, 속질 모세포종, 신경 모세포종, 배아 기원의 종양, 성상 세포종, 성상 모세포종, 뇌실막 세포종, 핍지 모세포종, 신경총 종양, 신경 상피종, 골단 종양, 뇌실막 모세포종, 신경 외배엽 종양, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종 또는 신경초종); 위장관 질환; 또는 비만.
상기 언급된 질환의 예방 및(또는) 치료와, 이 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 대한 본 발명에 따른 화합물의 용도는, 본 발명의 필수 구성 부분이다.
상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 어느 하나는, 치료할 포유류의 몸무게 kg 당 하루에 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 하루에 0.1 내지 50 mg/kg의 용량으로 사용될 수 있다. 사람의 경우 치료 대상의 나이 또는 치료 타입, 예방 또는 치료에 따라, 용량은 하루에 0.1 내지 4,000 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1,000 mg으로 변화할 수 있다.
약제 용도로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물은, 일반적으로 투여 단위로 투약된다. 언급한 투여 단위는 활성 주성분이 1 이상의 제약 부형제와 혼합된 제약 조성물로 제제화됨이 바람직하다.
그래서 다른 국면에 따르면, 본 발명은 활성 주성분으로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물 중 어느 하나를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
경구, 설하, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 주성분은 통상적인 제약 비히클과의 혼합물로서 동물 및 사람에 대해 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예를 들어 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하 및 볼 투여 형태, 에어로졸, 국소 투여 형태, 삽입물, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
고형 조성물이 정제 또는 젤라틴 캡슐 형태로 제조되면, 제약 부형제의 혼합물이 미분된 또는 비미분된 활성 주성분에 첨가되고, 그 혼합물은 희석제, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 전분 또는 인산 이칼슘, 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 붕해제, 예를 들어 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 또는 소듐 크로스카르멜로오스, 유동제, 예를 들어 실리카 또는 탈크, 또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트 또는 스테아릴푸마르산 나트륨을 포함할 수 있다.
습윤제 또는 계면 활성제, 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머 188이 제제에 첨가될 수 있다.
정제는 직접 정제화, 건조 과립화, 습윤 과립화 또는 핫 멜트와 같이, 여러 가지 기술로 제조될 수 있다.
정제는 단순 알약, 당의정(예를 들어, 수크로오스 코팅)일 수 있고, 또는 여러 가지 고분자 또는 다른 적절한 재료로 코팅할 수 있다.
정제는 고분자 매트릭스를 제조하거나 또는 필름 코팅 중에 특정 고분자를 사용하여 즉시, 지연 또는 지속 방출되도록 할 수 있다.
젤라틴 캡슐은 연질로 또는 경질로 만들 수 있고 즉시, 지속 또는 지연 활성(예를 들어 장 형태를 통해)을 가지도록 필름-코팅을 하거나 하지 않을 수 있다.
캡슐은 상기 정제와 같이 제제화된 고형 제제 및 액체 또는 반고형 제제를 포함할 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제는 감미제, 바람직하게는 무열량 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 향미 증진제 및 적절한 착색제와 함께 활성 주성분을 포함할 수 있다.
수분산성 분말 또는 과립은 분산제, 습윤제 또는 현탁제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 및 감미제 또는 향미 증진제와의 혼합물로서 활성 주성분을 포함할 수 있다.
직장 투여의 경우 직장의 온도에서 녹는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조된 좌약으로 조제된다.
비경구, 비강내 또는 안내 투여를 위해, 약리학적으로 적합한 분산제 및(또는) 용해제, 예를 들어 프로필렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장 식염수 또는 살균 주사액으로 제조된다.
따라서, 정맥내 주사를 위한 수용액을 제조하기 위해 조용매, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올, 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 및 친수성 계면 활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머 188을 사용할 수 있다. 근육내 주사를 위한 유질액을 제조하기 위해서는, 활성 주성분을 트리글리세리드 또는 글리세롤 에스테르에 용해시킬 수 있다.
국소 투여를 위해서는 크림, 연고, 겔, 안약 또는 스프레이 형태로 만들 수 있다.
경피 투여를 위해서는, 다층 형태 또는 저장조 형태이고 활성 주성분이 알코올성 용액 중에 존재하는 패치, 또는 스프레이 형태로 만들 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트 또는 올레산, 및 트리클로로플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 프레온 대용품 또는 임의의 다른 생물 적합성 추진 기체를 포함하는 에어로졸 형태로 만들 수 있고; 또한 활성 주성분을 단독으로 또는 부형제를 함께 포함하는 분말 형태의 시스템으로 만들 수 있다.
활성 주성분은 또한 시클로덱스트린, 예를 들어 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과의 복합체 형태가 될 수 있다.
활성 주성분은 또한 선택적으로 1 이상의 비히클 또는 첨가제와 함께, 미립 캡슐 또는 미립구 형태로 조제될 수 있다.
만성 치료의 경우 사용되는 서방형 중에서는, 삽입물이 사용될 수 있다. 이는 유질 현탁액 또는 등장 매질 중의 미립구의 현탁액 형태로 제조될 수 있다.
각 투여 단위에서, 화학식 (Ⅰ)의 활성 주성분은 1일 투여량에 적합한 것으로 생각되는 양으로 존재한다. 일반적으로 각 투여 단위는 용량 및 투여 타입, 예를 들어 정제, 젤라틴 캡슐 등, 봉지, 바이알, 시럽 등, 또는 점적약제에 따라 적절하게 조정되며, 그런 투여 단위는 활성 주성분을 0.1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 0.5 내지 250 mg 만큼 포함하며, 하루에 1 내지 4회 투여되어야 한다.
이런 투여는 평균적인 상황의 예이고, 다량 또는 소량 투여가 적절한 특별한 경우가 있다: 그런 용량 또한 본 발명의 범주에 속한다. 통상적인 실시에서, 각 환자에게 적합한 투여량은 투여 방법 및 나이, 몸무게 및 환자의 반응에 따라 의사가 결정하게 된다.
본 발명의 조성물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 및(또는) 수화물과 함께, 상기 언급한 증상 또는 질환의 치료에 사용될 수 있는 다른 활성 주성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 주제는 다수의 활성 주성분을 복합적으로 포함하며, 그 중 한 성분이 본 발명에 따른 화합물인 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 수의학 용도에 대한 조성물 제조에 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물은 그대로 또는 방사능 표지된 형태로서, 사람 또는 동물에 있어 또는 CB2카나비노이드 수용체의 검출 및 표지에 있어서 약리학적 수단으로 사용될 수 있다.
하기의 제조 방법 및 실시예는 본 발명을 설명하며, 한정하는 것은 아니다.
제조 방법 및 실시예에서, 다음과 같은 약어가 사용된다:
에테르: 디에틸 에테르
이소 에테르: 디이소프로필 에테르
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DCM: 디클로로메탄
AcOEt: 에틸 아세테이트
TDA-1: 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민
염산 에테르: 디에틸 에테르 중의 염산 포화 용액
트리톤 B: N-벤질트리메틸암모늄 히드록사이드
M.p.: 융점
AT: 상온
B.p.: 비점
양자 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 d6-DMSO 피크를 기준으로 하여, d6-DMSO 상에서 200 MHz에서 기록했다. 화학적 이동 δ는 ppm으로 나타냈다. 관찰된 신호는 다음과 같이 표시했다: s: 싱글렛; bs: 브로드 싱글렛; d: 더블렛; d.d: 더블 더블렛; t: 트리플렛; dt: 더블 트리플렛; q: 쿼텟; qt: 퀸텟; m: 미분리 피크; mt: 멀티플렛; sp: 셉텟.
화학식 (Ⅱ)의 인돌의 제조 방법.
제조 방법 1.1
2-메틸-7-클로로-1H-인돌.
42.1 g의 2-클로로니트로벤젠을, 질소 분위기하에서 850 ml의 THF에 첨가했다. 혼합물을 -40℃로 냉각한 다음, THF 중의 브롬화 이소프로페닐마그네슘(0.5 M) 1.6 l를 적가했다. 1시간 동안 -40℃에서 교반한 후, 400 ml의 포화 NH4Cl 용액으로 혼합물을 가수 분해했다. 수성상을 에테르로 2회 추출했다. 유기상을 건조시킨 다음 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 20.3 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm): 2.4 : s : 3H ; 6.2 : s : 1H ; 6.9 : t : 1H ; 7.1 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H ; 11.2 : bs : 1H.
제조 방법 1.2
2-메틸-7-이소프로필-1H-인돌.
THF 중의 브롬화 이소프로페닐마그네슘 용액(0.5 M) 1570 ml을 준비하여 -45℃로 냉각했다. 냉각된 용액을, 질소 하 400 ml의 THF 중의 2-이소프로필니트로벤젠(43.3 g)의 용액에 천천히 혼입했다. 반응 매질을 -40℃로 냉각한 다음, 이 온도에서 1시간 30분 동안 교반을 계속했다. 반응 매질을 1 l의 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 수성상을 에테르로 2회, 그 다음 DCM으로 추출하고; 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 유기상을 건조시킨 다음 증발시키고, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(2/8,v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 23.7 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 1.1 : d : 6H ; 2.4 : s : 3H ; 3.3 : mt : 1H ; 6 : s : 1H ; 6.7 및 7.2 : 2 mt : 3H ; 10.8 : bs : 1H.
제조 방법 1.3
7-브로모-2-에틸-1H-인돌.
2.4 g의 마그네슘을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 10 ml의 THF를 넣었다. 1 g의 2-브로모-1-부텐, 10 ml의 THF, 그리고 다시 30 ml의 THF 중의 12.5 g의 2-브로모-1-부텐을 첨가했다. 반응 매질이 승온되면, 첨가 반응 완료 후 30분 동안 60℃에서 가열했다. 그 후에 혼합물을 -20℃로 냉각하여 20 ml의 THF를 첨가하고, -20℃에서 6.7 g의 2-브로모니트로벤젠을 첨가했다. 혼합물을 AT로 되돌렸다. 반응 매질을 200 ml의 포화 NaCl 용액 상에 부었다. 에테르로 추출한 다음 추출물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기상을 물로, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 시클로헥산/AcOEt(9.5/0.5, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 3.45 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 1.3 : t : 3H ; 2.8 : q : 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.8 : t : 1H ; 7.2 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H ; 11 : bs : 1H.
제조 방법 1.4
2-메틸-7-에틸-1H-인돌.
250 ml의 THF 중의 36.5 g의 2-에틸니트로벤젠 용액을, THF 중의 브롬화 이소프로페닐마그네슘(0.5 M) 1.6 l에 -20℃에서 적가했다. 반응 매질을 2시간 동안 -20℃에서 교반한 다음, 800 ml의 포화 NaCl 용액에 부었다. 혼합물을 안정시켜 분리시키고, 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(1/9, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 23.75 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 1.3 : t : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 2.8 : q : 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.8 : m : 2H ; 7.2 : d : 1H ; 10.8 : bs : 1H.
제조 방법 1.5
7-브로모-2-메틸-1H-인돌.
27.0 g의 2-브로모니트로벤젠을 400 ml의 THF에 넣었다. 매질을 질소 하에 두고 -55℃로 냉각한 다음, THF 중의 브롬화 이소프로페닐마그네슘(0.5 M) 800 ml을 적가했다. 매질을 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 에테르로 추출하고 추출물을 증발시킨 다음, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 유기층을 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(1/9, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 10.7 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 2.4 : s : 3H ; 6.2 : s : 1H ; 6.9 : t : 1H ; 7.2 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H ; 11.2 : bs : 1H.
제조 방법 1.6
6,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌.
THF 중의 브롬화 이소프로페닐마그네슘(0.5M) 1600 ml을 질소 하에서 도입하여 -20℃로 냉각하고, 250 ml의 무수 THF 중의 51.2 g의 2,3-디클로로니트로벤젠을 첨가하여, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 매질을 -20℃에서 1 l의 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 혼합물을 Et2O로 희석하여 수성상을 Et2O로 2회 세척했다. 유기상을 합해 건조 상태로 농축했다. 잔류물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 2회, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조시킨 다음 증발시키고, 잔류물을 헥산/AcOEt(95/5, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 24.27 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 70-71℃였다.
하기 표 1에 기술된 인돌 유도체도 제조했다:
제조 방법 R1 R2 R3 M.p.(℃)/NMR :δ(ppm)
1.7 Cl Me 5-Cl 56℃
1.8 Br Me 6-Me 67-68℃
1.9 Cl Me 6-Me 2.35 : s : 3H ; 3.85 : s : 3H ; 6.15 : s : 1H ;6.85 : d : 1H ; 7.15 : d : 1H ; 11.20 : s : 1H
1.10 Me Me 6-Cl 2.40 : s : 3H ; 2.45 : s : 3H ; 6.15 : s : 1H ;7 : d : 1H ; 7.30 : d : 4H ; 11 : s : 1H
1.11 F Me H 2.40 : s : 3H ; 6.20 : mt : 1H ;6.70-7.30 : m :3H ; 11.30 : s : 1H
1.12 Br Et H 1.20 : t : 3H ; 2.70 : q : 2H ; 6.20 : d : 1H ; 6.40-7.40 : m : 3H ; 11.00 : bs : 1H
1.13 Et Me H 1.2 : t : 3H ; 2.30 : s : 3H ; 2.75 : q : 2H ;6.00 : s : 1H ; 6.60-7.20 : m : 3H ; 10.70:bs:1H
1.14 Cl Et H 1.30 : t : 3H ; 2.80 : q : 2H ; 6.25 : s : 1H ; 6.80-7.60 : m : 3H ; 11.20 : bs : 1H
1.15 Cl Me 4-Cl 2.40 : s : 3H ; 6.20 : s : 1H ; 6.80-7.10 : m :2H ; 11.55 : bs : 1H
1.16 Cl Me 4-Me 2.35 : s : 6H ; 6.15 : s : 1H ; 6.65 : d : 1H ;6.85 : d : 1H ; 11.05 : bs : 1H
실시예 1(방법 B)
(7-클로로-2-메틸-1-(3-(메틸술파닐)프로필)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
I : R1= Cl, R2= Me, R3= R’3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = -S-Me, A = (CH2)n, n = 3.
A) 1-브로모-3-메틸술파닐프로판.
24 g의 PBr3을 0℃에서 교반하면서, 20 g의 3-(메틸술파닐)-1-프로판올과 혼합했다. 매질을 AT로 되돌린 다음, 1시간 동안 100℃에서 가열했다. AT로 냉각한 다음, 얼음 수조에서 냉각시켰다. 매질을 벤젠에 용해시키고, 톨루엔으로 추출했다. 추출물을 1%의 Na2CO3용액, 물, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. MgSO4상에서 건조 농축시킨 다음 증류하여, 3.6 g의 목적 화합물을 얻었다.
B) 7-클로로-2-메틸-1-(3-(메틸술파닐)프로필)-1H-인돌.
1.5 g의 7-클로로-2-메틸-1H-인돌을, 1.1 g의 분쇄된 수산화칼륨 및 0.2 g의 TDA-1과 교반하면서 혼합했다. 혼합물을 AT에서 2시간 동안 교반한 다음 3.1 g의 1-브로모-3-메틸술파닐프로판을 적가하고, 혼합물을 24시간 동안 가열 환류했다. 분쇄된 수산화칼륨(0.5 g), TDA-1(0.1 g) 및 1.6 g의 1-브로모-3-메틸술파닐프로판을 다시 첨가했다. 9시간 동안 가열 환류한 후, 1.6 g의 1-브로모-3-메틸술파닐프로판을 다시 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 AT로 되돌리고, 톨루엔으로 추출했다. 유기상을 10%의 HCl 용액, 물, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 시클로헥산/톨루엔(50/50, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 1.87 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 1.9 : mt : 2H ; 2.1 : s : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 2.5 : mt : 2H ; 4.5 : t : 2H ; 6.3 : s : 1H ; 6.9 : t : 1H ; 7.1 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H.
C) (7-클로로-2-메틸-1-(3-(메틸술파닐)프로필)-1H-인돌-3-일)-(2,3-디클로로-페닐)메타논.
50 ml의 DCM 중의 1.87 g의 전단계의 화합물 및 2.06 g의 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를, 질소 분위기하에 교반하면서 혼합했다. 온도를 -5℃로 낮춘 다음, 톨루엔 중의 디클로로에틸알루미늄(1.8M) 9 ml을 적가했다. 혼합물을 AT로 되돌리고 24시간 동안 교반했다. 매질을 DCM으로 추출하고, 유기상을 포화 NH4Cl 용액, 물, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 시클로헥산/톨루엔(50/50, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 900 mg의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 87℃였다.
NMR : δ (ppm) : 2 : qt : 2H ; 2.1 : s : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 2.6 : t : 2H ; 4.6 : mt : 2H ; 7 내지 7.9 : m : 6H.
실시예 2 (방법 A2)
(7-클로로-2-메틸-1-(3-(메틸술포닐)프로필)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로-페닐)메타논.
I : R1= Cl, R2= Me, R3= R’3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = SO2Me, A = (CH2)n, n = 3.
실시예 1의 화합물 0.73 g을 5 ml의 DCM에 넣었다. 온도를 0℃로 낮추고, 10 ml의 DCM에 희석시킨 1.03 g의 3-클로로퍼벤조산을 적가한 다음, 혼합물을 AT에서 24시간 동안 교반했다. 매질을 DCM으로 추출하고, 추출물을 5%의 Na2CO3용액, 물, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시키고, 얻어진 생성물을 에테르/헥산 혼합물로부터 결정화했다. 530 mg의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 127℃였다.
NMR : δ (ppm) : 2.2 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 3.0 : s : 3H ; 3.3 : mt: 3H ; 4.7 : t : 2H ; 7.1 : t : 1H ; 7.2 내지 7.6 : m : 4H ; 7.8 : dd : 1H.
실시예 3(방법 B1)
N-(3-(7-클로로-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)메탄술폰아미드.
I : R1= Cl, R2= Me, R3= R’3= H, Ar = 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, Y = NHSO2Me, A = (CH2)n, n = 3.
A) 7-클로로-1-클로로프로필-2-메틸-1H-인돌.
40 g의 7-클로로-2-메틸-1H-인돌을 질소 하에, 2.8 g의 KOH와 함께 60 ml의 톨루엔에 넣었다. 30분 동안 AT에서 교반한 후, 7.7 g의 3-클로로-1-브로모프로판을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다. 매질을 에테르로 추출했다. 유기상을 물, 10%의 HCl 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시켜, 6.19 g의 목적 화합물을 얻었다.
B) N-(3-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)메탄술폰아미드
오일 중의 2.2 g의 NaH(60%) 및 170 ml의 DMF를 포함하는 혼합물을, 질소 하에서 제조하고 0℃로 냉각했다. 4.0 g의 NH2SO2CH3를 첨가한 다음, 혼합물을 AT로 되돌리고 5.0 g의 전단계의 화합물을 첨가했다. 혼합물을 6시간 동안 130℃에서 가열했다. 매질을 DCM으로 추출하고 유기상을 물로, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 시클로헥산/AcOEt(30/70, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 1.92 g의 목적 화합물을얻었다.
C) N-(3-(7-클로로-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)메탄술폰아미드.
0.80 g의 전단계의 화합물 및 60 ml의 DCM 중의 0.90 g의 2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를, 질소 하에서 혼합했다. 온도를 0℃로 낮춘 다음, 톨루엔 중의 디클로로에틸알루미늄(1.8M) 34 ml을 첨가했다. 매질을 AT로 되돌린 다음, 15시간 동안 교반했다. DCM으로 추출했다. 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시켰다. 생성물을 DCM/에테르 혼합물로부터 결정화했다. 550 mg의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 168℃였다.
NMR : δ (ppm) : 2 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 3.0 : s : 3H ; 3.2 : mt : 2H ; 4.7 : mt : 2H ; 7 내지 7.5 : m : 3H ; 7.7 : t : 1H ; 8 : t : 1H ; 8.2 : t : 1H.
실시예 4 (방법 A)
(7-이소프로필-2-메틸-1-(2-(에틸술파닐)에틸)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
I : R1= iPr, R2= Me, R3= R'3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = -S-Et, A = (CH2)n, n = 2
A) (7-이소프로필-2-메틸-1H-인돌-3-일)-(2,3-디클로로페닐)메타논.
120 ml의 무수 THF를 -5℃로 냉각하고, 에테르 중의 브롬화메틸마그네슘(3M) 36 ml을 첨가했다. 혼합물을 -30℃로 냉각한 다음, 15 g의 7-이소프로필-2-메틸-1H-인돌을 적가했다. 혼합물을 -20℃와 -30℃ 사이에서 1시간 동안 교반하고, 120 ml의 THF에 용해된 30.9 g의 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 적가했다. 매질을 AT로 되돌리고, 300 ml의 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 안정시켜 분리하고, 유기층을 증발시킨 다음 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 건조 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(3/7, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다.
B) (7-이소프로필-2-메틸-1-(2-(에틸술파닐)에틸)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
0.7 g의 분쇄된 수산화나트륨, 1.5 g의 전단계의 화합물, 0.15 g의 테트라부닐암모늄 히드로겐술페이트 및 2.2 g의 1-클로로-1-에틸술파닐에탄을 혼합했다. 60 ml의 톨루엔 및 0.2 g의 물을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 가열 환류했다. 매질을 냉각시키고 200 ml의 물에 부었다. 100 ml의 에테르로 추출하고, 유기상을 물, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 유기상을 건조 증발시키고, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(15/85, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 0.85 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 3H ; 1.25 : d : 6H ; 2.3 내지 2.6 : m : 5H ; 2.8 : t : 2H ; 3.45 : sp : 1H ; 4.4 : t : 2H ; 6.9 내지 7.8 : m : 6H.
실시예 5 (방법 A)
(7-브로모-2-메틸-1-(3-(메틸술파닐)프로필)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
I : R1= Br, R2= Me, R3= R’3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = S-CH3, A = (CH2)n, n = 3.
A) (7-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
10.7 g의 7-브로모-2-메틸-1H-인돌을 100 ml의 THF에 넣고, 혼합물을 -10℃로 냉각했다. 에테르 중의 브롬화 메틸마그네슘(3M) 22 ml을, 이 온도에서 첨가했다. 혼합물을 AT로 되돌려 -5℃로 냉각하고, 80 ml의 THF에 용해된 13.5 g의 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 적가했다. 매질을 AT로 되돌리고, 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 에테르로 추출한 다음, 유기상을 10%의 NaOH 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시키고, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(10/90, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 에테르로부터 결정화하여, 5 g의 목적 화합물을 얻었다.
B) (7-브로모-2-메틸-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)-메타논.
3 g의 전단계의 화합물, 0.3 g의 TDA-1 및 100 ml의 톨루엔을 1 g의 분쇄된 수산화칼륨에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류하야, 5 g의 1-브로모-3-클로로프로판을 첨가했다. 매질을 AT로 냉각시키고, 100 ml의 HCl 용액(10%)에 부었다. 매질을 톨루엔으로 추출한 다음, 유기상을 물로, 그 다음 포화 NaCl 용액으로세척했다. 건조 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 3.25 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 139℃였다.
C) (7-브로모-2-메틸-1-(3-(메틸술파닐)프로필)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
3 g의 전단계의 화합물 및 0.62 g의 MeSNa를, AT에서 40 ml의 에탄올 중에 혼합했다. 혼합물을 2시간 30분 동안 가열 환류하고 냉각시켰다. 매질을 10%의 수산화나트륨 용액에 부었다. 매질을 에테르로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 2 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 119℃였다.
NMR : δ (ppm) : 2 : mt : 2H ; 2.1 : s : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 2.6 : t : 2H ; 4.6 : t : 2H ; 7 : t : 1H ; 7.4 내지 7.6 : m : 4H ; 7.8 : dd: 1H.
실시예 6 (방법 A2)
(7-브로모-2-메틸-1-(3-(메틸술피닐)프로필)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
I : R1= Br, R2= Me, R3= R’3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = -SOMe, A = (CH2)n, n = 3.
전술한 실시예의 화합물 2.5 g을 50 ml의 아세트산에 넣고, 혼합물을 10℃로 냉각했다. 0.8 ml의 H2O2를 교반하면서 첨가한 다음, 혼합물을 AT로 되돌리고 1시간 30분 동안 교반을 계속했다. 매질을 증발시킨 다음, AcOEt로 추출했다. 유기상을 10%의 NaOH 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 그것을 증발시키고AcOEt/MeOH (9/1, v/v) 혼합물로부터 재결정화하여 1.1 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 137℃였다.
NMR : δ (ppm) : 2.1 : qt : 2H ; 2.4 및 2.6 : 2s : 6H ; 2.8 내지 3.2 : mt : 2H ; 4.8 : t : 2H ; 7.1 : t : 1H ; 7.5 : m : 4H ; 7.9 : d : 1H.
실시예 7 (방법 A2)
(7-브로모-2-메틸-1-(3-(메틸술포닐)프로필)-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
I : R1= Cl, R2= Me, R3= R’3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = SO2Me, A = (CH2)n, n = 3.
1.82 g의 3-클로로퍼벤조산을 40 ml의 DCM에 넣어 혼합물을 0℃로 냉각하고, 30 ml의 DCM에 용해된 1.5 g의 실시예 5의 화합물을, 0℃에서 적가했다. 혼합물을 AT로 되돌리고, 2시간 동안 교반을 계속했다. 48시간 동안 안정시킨 후, 형성된 침전물(과다 산)을 여과 제거하고, 여과액을 30%의 NaOH 용액에 부었다. 매질을 Et2O로 2회 추출했다. 유기상을 물, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 AcOEt로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 0.92 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 90℃였다.
NMR : δ (ppm) : 2.2 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 3 : s : 3H ; 3.3: t : 2H ; 4.7 : t : 2H ; 6.9 내지 8 : m : 6H.
실시예 8 (방법 A1)
N-(3-(7-브로모-3-(2,3-디클로로벤조일)-2-에틸-1H-인돌-1-일)프로필)메탄술폰아미드.
I : R1= Br, R2= Et, R3= R’3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = NHSO2Me, A = (CH2)n, n = 3.
A) (7-브로모-2-에틸-1H-인돌-3-일)-(2,3-디클로로페닐)메타논.
3.45 g의 7-브로모-2-에틸-1H-인돌을 질소 하에서 30 ml의 에테르에 넣고, 혼합물을 ＋3℃로 냉각했다. 20 ml의 에테르 중의 5.1 ml의 요오드화 메틸마그네슘, 그 다음 30 ml의 에테르 중의 5.9 g의 디클로로벤조일 클로라이드를 첨가했다. 10ml의 THF를 첨가하고, 혼합물을 AT로 되돌려 3시간 동안 교반했다. 매질을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에테르로 추출했다. 유기상을 10%의 HCl 용액, 10%의 NaOH 용액, 물 및 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(3/7, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 2.18 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 1 : t : 3H ; 2.8 : q : 2H ; 6.9 : t : 1H ; 7.1 : d : 1H ; 7.2 내지 7.6 : m : 3H ; 7.8 : dd : 1H ; 12.2 : bs : 1H.
B) (7-브로모-1-(3-클로로프로필)-2-에틸-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)-메타논.
1.85 g의 전단계의 화합물을 0.3 g의 TDA-1과 함께 100 ml의 톨루엔에 넣고,1 g의 분쇄된 수산화칼륨을 도입한 다음, 혼합물을 질소 하에서 가열 환류하고, 15 ml의 톨루엔에 희석시킨 3.2 g의 3-브로모-1-클로로프로판을 첨가했다. 혼합물을 밤새 가열 환류하고, 반응 혼합물을 신속히 물에 혼입했다. 톨루엔으로 추출하고, 추출물을 물로, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 추출물을 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(3/7, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 2 g의 목적 화합물을 얻었다.
C) (7-브로모-1-(3-요오도프로필)-2-에틸-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)-메타논.
2.0 g의 전단계의 화합물 및 4.4 g의 NaI를 120 ml의 CH3CN에서 혼합하고, 반응을 5일 동안 80℃에서 가열했다. NaCl 침전물이 형성되었다. 반응 매질을 물에 붓고 톨루엔으로 추출하여, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 2.4 g의 목적 화합물을 얻었다.
D) N-(3-(7-브로모-3-(2,3-디클로로벤조일)-2-에틸-1H-인돌-1-일)프로필)메탄술폰아미드.
오일 중의 0.74 g의 NaH(60%) 및 80 ml의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 ＋5℃로 냉각했다. 50 ml의 DMF 중의 2 g의 MeSO2NH2를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 40 ml의 DMF 중의 2.4 g의 전단계의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 ＋5℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 매질을 신속히 물에 혼입한 다음, DCM으로 추출했다. 추출물을 물로, 그 다음 농축 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시키고, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(1/1) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 1.1 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 1.05 : t : 3H ; 1.9 : mt : 2H ; 2.65 내지 3.2 : m : 7H ; 4.5 : mt : 2H ; 6.7 내지 7.8 : m : 6H.
실시예 9 (방법 A3)
N-(3-(7-브로모-3-(2,3-디클로로벤조일)-2-에틸-1H-인돌-1-일)프로필)-N-메틸메탄술폰아미드.
I : R1= Br, R2= Et, R3= R’3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = NMeSO2Me, A = (CH2)n, n = 3.
0.32 g의 NaH를 20 ml의 무수 DMF에 넣고, 20 ml의 DMF에 용해된 0.86 g의 전술한 실시예의 화합물을 적가했다. 기체가 방출되었다. 20 ml의 DMF 중의 1.15 g의 MeI를 적가하고, 반응 매질을 2시간 동안 교반했다. 반응 매질을 물에 붓고, 안정시켜 분리했다. DCM으로 추출한 다음, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 증발시키고, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(2/1, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 0.5 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 111℃였다.
NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 3H ; 1.95 : mt : 2H ; 2.6 내지 3 : m : 8H ; 3.2 : t : 2H ; 4.5 : mt : 2H ; 6.8 내지 7.9 : m : 6H.
실시예 10 (방법 A)
3-(3-(2,3-디클로로벤조일)-7-에틸-2-메틸-1H-인돌-1-일)-N,N-디메틸-1-프로판술폰아미드.
I : R1= Et, R2= Me, R3= R’3= H, Ar = 2,3-디클로로페닐, Y = -SO2NMe2, A = (CH2)n, n = 3.
A) 3-클로로-N,N-디메틸-1-프로판술폰아미드.
문헌[J. Am. Chem. Soc., 1951,73, 3100]에 따라 물질을 제조했다.
10 g의 디메틸아민 히드로클로라이드를 60 ml의 물에 넣고 질소 분위기하에서 용액을 0℃와 -5℃ 사이로 냉각한 다음, 18 ml의 3-클로로-1-프로판술포닐 클로라이드를 적가했다. -5℃로 유지하면서 물 40 ml 중의 10.6 g의 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 AT로 되돌려 1시간 동안 교반을 계속했다. 1 ml의 농축 HCl을 첨가하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 10%의 NaOH 용액, 그 다음 NaCl 용액으로 세척했다. 15.1 g의 목적 화합물을 얻었다.
B) (7-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-일)(2,3-디클로로페닐)메타논.
Et2O 중의 MeMgI(3M) 14.2 ml을 아르곤 하에 두고, 40 ml의 Et2O 중의 6.78 g의 7-에틸-2-메틸-1H-인돌을 적가했다. 30분 후, 60 ml의 Et2O 중의 17.84 g의 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 적가하고, 반응 매질을 2시간 동안 교반했다. 반응 매질을 포화 NH4Cl 용액에 신속히 혼입했다. Et2O(2회)로 추출한 다음, 유기상을 10%의 NaOH 용액, 물, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 5.5 g의 목적화합물을 얻었다.
C) 3-(3-(2,3-디클로로벤조일)-7-에틸-2-메틸-1H-인돌-1-일)-N,N-디메틸-1-프로판술폰아미드.
1.5 g의 전단계의 화합물, 3.34 g의 단계 A의 화합물 및 0.15 g의 TDA-1을 포함하는 혼합물을 준비하고, 1.7 g의 분쇄된 수산화나트륨을 첨가해 혼합물을 36시간 동안 가열 환류했다. 반응 매질을 냉각하여 물에 부었다. 톨루엔으로 추출한 다음, 추출물을 물로, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 추출물을 건조 증발시킨 다음, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(1/1, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 0.7 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 118℃였다.
NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 3H ; 2 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.8 : s : 6H ; 2.9 : mt : 2H ; 3.2 : mt : 2H ; 4.4 : t : 2H ; 6.8 내지 7.2 : m : 3H ; 7.3 내지 7.6 : dd ＋ t : 2H ; 7.8 : dd : 1H.
하기 화학식 (Ⅳ)의 중간 산물은 방법 A로 제조된다:
<화학식 Ⅳ>
제조 방법 R1 R2 Ar M.p.(℃)/NMR : δ(ppm)
2.1 Cl Me 2,3-디클로로페닐 2.2 : s : 3H ; 7 : t : 1H ; 7.1 내지 7.5 : m : 4H ; 7.7 : d : 1H ; 12.3 : bs : 1H.
2.2 Cl Me 2-Me-3-Cl-페닐 2.2 : s : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 7.0 : t : 1H ; 7.2 내지 7.6 : m : 4H ; 7.6 : dd : 1H ; 12.4 : bs : 1H.
2.3 Cl Me 2-F-3-CF3-페닐 2.4 : s : 3H ; 7.2 : t : 1H ; 7.3 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H ; 7.7 : mt : 2H ; 7.9 : t : 1H ; 8 : t : 1H ; 12.6 : s : 1H.
2.4 Cl Me 2-Br-3-Me-페닐 2.2 : s : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 7.0 :t : 1H ; 7.2 : m : 2H ; 7.3 내지7.6 : m : 3H.
2.5 Cl Me 2-Me-3-MeO-페닐 2 : s : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 4 : s : 3H ; 6.9 : d : 1H ; 7.2 : t+d : 2H ; 7.4 : m : 3H ; 12.4 : bs : 1H.
2.6 Pr Me 2-Cl-3-NO2-페닐 0.9 : t : 3H ; 1.6 : q : 2H ; 2.2 : s : 3H ; 2.8 : t : 2H ; 6.9 : mt : 2H ; 7.2 : mt : 1H ; 7.7 : mt : 2H ; 8.2 : mt : 1H ; 12 : bs : 1H.
2.7 iPr Me 2,3-디클로로페닐 1 내지 1.4 : d : 6H ; 3.2 : mt : 1H ; 7 내지 8 : m : 6H ; 12 : bs : 1H.
2.8 Br Me 2,3-디클로로페닐 2.4 : s : 3H ; 7.0 : t : 1H ; 7.5 : mt : 3H ; 7.6 : t : 1H ; 7.9 : dd : 1H ; 12.3 : s : 1H.
2.9 Et Me 2,3-디클로로페닐 1.3 : t : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 2.9 : q : 2H ; 7.0 : mt : 2H ; 7.2 : mt : 1H ; 7.4 : dd : 1H ; 7.6 : t : 1H ; 7.9 : dd : 1H ; 12 : bs : 1H.
2.10 Br Me 2-Cl-3-NO2-페닐 2 : s : 3H ; 7 : t : 1H ; 7.5 : mt : 2H ; 7.8 : mt : 2H ; 8.2 : dd : 1H ; 12.4 : bs : 1H.
2.11 OMe Me 1-(4-브로모나프틸) 120℃
하기 화학식 (ⅩⅡ)의 중간 산물은 방법 B 또는 방법 B1으로 제조된다:
<화학식 ⅩⅡ>
제조 방법 R1 R2 R3 n Y NMR/M.p.(℃) 방법
3.1 Br Me H 2 Set NMR B
3.2 Cl Me H 2 Set NMR B
3.3 Cl Me H 3 NHSO2Me NMR B1
3.4 Et Me H 3 NHSO2Me NMR B1
3.5 Br Me H 3 NHSO2Me NMR B1
3.6 Et H H 4 NHSO2Me NMR B1
3.7 OMe Me H 2 Ome NMR B
3.8 Br Me H 2 OEt NMR B
3.9 Cl Et H 3 NHSO2Me 98℃ B1
3.10 Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me NMR B1
3.11 OMe Me 6-Cl 3 NHSO2Me NMR B1
3.12 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me NMR B1
3.13 Cl Me H 2 NHSO2NMe2 NMR B1
3.14 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 81℃ B1
3.15 Cl Me H 3 NHSO2Et 82℃ B1
3.16 Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Et 69℃ B1
3.17 Me Me 6-Cl 3 NHSO2Me NMR B1
3.18 Cl Me 6-Cl 3 NHSO2CF3 NMR B1
3.19 Cl Me H 3 NHSO2CF3 NMR B1
3.20 Me Et H 3 NHSO2Me NMR B1
3.21 Br Et H 3 SO2NMe2 NMR B1
3.22 H Me H 3 NHSO2Me NMR B1
3.23 Br Me H 3 NHSO2NMe2 NMR B1
3.24 Br Me 6-Me 3 NHSO2Me 73℃ B1
제조 방법 3.1 : NMR : δ (ppm) : 1 : t : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 2.5 : mt : 2H ; 2.8 : mt : 2H ; 4.5 : mt : 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.8 : mt : 1H ; 7.2 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H.
제조 방법 3.2 : NMR : δ (ppm) : 1.25 : t : 3H ; 2.4 내지 2.8 : m : 5H ; 3 : t : 2H ; 4.8 : t : 2H ; 7 내지 8.2 : m : 6H.
제조 방법 3.3 : NMR : δ (ppm) : 1.8 : qt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.9 : s : 3H ; 3.0 : t : 2H ; 4.4 : t : 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.9 : t : 1H ; 7 : mt :2H ; 7.4 : dd : 1H.
제조 방법 3.4 : NMR : δ (ppm) : 1.2 : t : 3H ; 1.7 : t : 2H ; 2.2 : s : 3H ; 2.9 : s+mt : 7H ; 4.2 : t : 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.9 : m : 2H ; 7.1 : t : 1H ; 7.2 : dd : 1H.
제조 방법 3.5 : NMR : δ (ppm) : 1.8 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.8 : s : 3H ; 3.0 : qt : 2H ; 4.4 : t : 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.8 : t : 1H ; 7.0 : t : 1H ; 7.2 및 7.4 : dd : 2H.
제조 방법 3.6 : NMR : δ (ppm) : 1.2 : t : 3H ; 1.2 내지 2 : 2mt : 4H ; 3 : mt : 4H ; 4.3 : t : 2H ; 6.4 : d : 1H ; 7 : m : 4H ; 7.4 : 2mt : 2H.
제조 방법 3.7 : NMR : δ (ppm) : 2.4 : s : 3H ; 3.1 : s : 3H ; 3.5 : t : 2H ; 3.8 : s : 3H ; 4.4 : t : 2H ; 6.1 : s : 1H ; 6.5 : d : 1H ; 6.8 : t : 1H ; 7.0 : d : 1H.
제조 방법 3.8 : NMR : δ (ppm) : 1 : t : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 3.3 : q : 2H ; 3.6 : t : 2H ; 4.5 : t : 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.8 : t : 1H ; 7.2 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H.
제조 방법 3.10 : NMR : δ (ppm) : 1.85 : qt : 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.90 : s : 3H ; 3 : q : 2H ; 4.5 : t : 2H ; 6.3 : s : 1H ; 7 내지 7.5 : m : 3H.
제조 방법 3.11 : NMR : δ (ppm) : 1.85 : qt : 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.90 : s : 3H ; 3 : q : 2H ; 3.95 : s : 3H ; 4.3 : t : 2H ; 6.3 : s : 1H ; 7 : d : 1H ; 7.1 : t : 1H ; 7.2 : d : 1H.
제조 방법 3.12 : NMR : δ (ppm) : 1.85 : qt : 2H ; 2.40 : s : 6H ; 2.90 : s : 3H ; 3 : q : 2H ; 4.5 : t : 2H ; 6.3 : s : 1H ; 7 내지 7.5 : m : 3H.
제조 방법 3.13 : NMR : δ (ppm) : 2.40 : s : 3H ; 2.55 : s : 6H ; 3.2 : q : 2H ; 4.5 : t : 2H ; 6.3 : s : 1H ; 6.8 내지 7.6 : m : 4H.
제조 방법 3.17 : NMR : δ (ppm) : 1.80 : qt : 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.70 : s : 3H ; 2.90 : s : 3H ; 3.00 : q : 2H ; 4.30 : t : 2H ; 6.20 : s : 1H ; 7.00 : d : 1H ; 7.10 : t : 1H ; 7.25 : d : 1H.
제조 방법 3.18 : NMR : δ (ppm) : 1.80 : qt : 2H ; 2.30 : s : 3H ; 3.20 : t : 2H ; 4.35 : t : 2H ; 6.25 : s : 1H ; 7.10 : d : 1H ; 7.35 : d : 1H ; 9.50 : bs : 1H.
제조 방법 3.19 : NMR : δ (ppm) : 1.85 : qt : 2H ; 2.35 : s : 3H ; 3.20 : t : 2H ; 4.40 : t : 2H ; 6.25 : s : 1H ; 6.85 : t : 1H ; 7.00 : d : 1H ; 7.35 : d : 1H ; 9.50 : bs : 1H.
제조 방법 3.20 : NMR : δ (ppm) : 1.20 : t : 3H ; 1.80 : mt : 2H ; 2.65 : q : 2H ; 2.80 : s : 3H ; 2.95 : mt : 2H ; 4.40 : t : 2H ; 6.20 : s : 1H ; 6.80 : t : 1H ; 7.00 : s : 1H ; 7.20 : d : 1H ; 7.40 : d : 1H.
제조 방법 3.21 : NMR : δ (ppm) : 1.30 : t : 3H ; 2.10 : mt : 2H ; 2.60 내지 3.40 : m : 10H ; 4.50 : t : 2H ; 6.30 : s : 1H ; 6.90 : t : 1H ; 7.20 내지 7.60 : m : 2H.
제조 방법 3.22 : NMR : δ (ppm) : 1.85 : qt : 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.90: s : 3H ; 3.00 : q : 2H ; 4.15 : t : 2H ; 6.20 : s : 1H ; 6.80 내지 7.60 : m : 5H.
제조 방법 3.23 : NMR : δ (ppm) : 1.80 : qt : 2H ; 2.35 : s : 3H ; 2.60 : s : 6H ; 2.90 : q : 2H ; 4.40 : t : 2H ; 6.25 : s : 1H ; 6.80 : t : 1H ; 7 내지 7.50 : m : 4H.
하기 표에 나열된 본 발명에 따른 화합물들은, 기술된 방법 중 하나에 따라 제조했다:
<화학식 Ⅰ>
실시예 R1 R2 n Y Ar M.p.(℃)/NMR 방법
11 Cl Me 3 SEt 2,3-디클로로페닐 NMR A1
12 Cl Me 3 SMe 2-F-3-CF3-페닐 81℃ A1
13 Cl Me 3 SO2Me 2-F-3-CF3-페닐 166℃ A2
14 Cl Me 3 SO2Et 2,3-디클로로페닐 61℃ A2
15 Cl Me 2 SEt 2,3-디클로로페닐 100℃ A
16 Cl Me 2 SO2Et 2,3-디클로로페닐 119℃ A2
17 Cl Me 3 SMe 2-Cl-3-NO2-페닐 95℃ B1
18 Cl Me 3 SO2Me 2-Cl-3-NO2-페닐 149℃ A2
19 Cl Me 3 SMe 2-Br-3-Me-페닐 95℃ A1
20 Cl Me 3 SMe 2-Me-3-Cl-페닐 NMR A1
21 Cl Me 3 SO2Me 2-Me-3-OMe-페닐 140℃ A2
22 Cl Me 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 125℃ A1
23 Cl Me 3 SO2Me 2-Me-3-Cl-페닐 147℃ A2
24 Cl Me 3 SMe 2-NO2-3-Cl-페닐 132℃ B1
25 Cl Me 3 SMe 2-Me-3-OMe-페닐 56℃ A1
26 Cl Me 4 SMe 2,3-디클로로페닐 99℃ B1
27 Cl Me 3 SMe 2-SMe-3-NO2-페닐 NMR B1
28 Cl Me 4 SMe 2-F-3-CF3-페닐 86-87℃ B1
29 Cl Me 4 SO2Me 2,3-디클로로페닐 115℃ A2
30 Cl Me 4 SO2Me 2-F-3-CF3-페닐 183℃ A2
31 Cl Me 3 SMe 2-Me-4-Br-페닐 60-61℃ B1
32 Cl Me 3 SO2Me 2-Me-4-Br-페닐 154-155℃ A2
33 Cl Me 3 NHSO2Me 2-Cl-3-NO2-페닐 NMR B1
34 Cl Me 2 SEt 2-F-3-CF3-페닐 NMR B
35 Cl Me 2 SO2Et 2-F-3-CF3-페닐 187℃ NMR A2
36 Cl Me 2 SO2Et 2-Cl-3-NO2-페닐 128℃ A2
37 Cl Me 3 NHSO2Me 2-NO2-3-Cl-페닐 105℃ B1
38 Cl Me 2 SEt 2-Cl-3-NO2-페닐 NMR B
39 Cl Me 3 SOMe 2,3-디클로로페닐 NMR A2
40 Cl Me 3 OMe 2,3-디클로로페닐 110℃ A1
41 iPr Me 3 SMe 2,3-디클로로페닐 113℃ A
42 iPr Me 2 SO2Et 2,3-디클로로페닐 131℃ A2
43 iPr Me 3 SO2Me 2,3-디클로로페닐 159℃ A2
44 Br Me 2 SEt 2,3-디클로로페닐 100℃ A
45 Br Me 2 SO2Et 2,3-디클로로페닐 157℃ A2
46 Br Me 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 147℃ A1
47 Br Me 2 SEt 2-F-3-CF3-페닐 126℃ B
48 Br Me 2 SEt 2-Cl-3-NO2-페닐 100℃ A
49 Br Me 2 SO2Et 2-F-3-CF3-페닐 180℃ A2
50 Br Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 173℃ NMR B1
51 Br Me 3 NHSO2Me 2-NO2-3-Cl-페닐 101℃ B1
실시예 R1 R2 n Y Ar M.p.(℃)/NMR 방법
52 Br Me 4 OMe 2-F-3-CF3-페닐 75℃ A1
53 Br Me 2 OEt 2,3-디클로로페닐 135℃ B
54 Et H 3 SMe 2,3-디클로로페닐 84℃ B1
55 Et H 3 SO2Me 2,3-디클로로페닐 90℃ A2
56 Et H 3 SMe 2-Cl-3-NO2-페닐 NMR B1
57 Et H 3 SO2Me 2-Cl-3-NO2-페닐 79℃ A2
58 Et H 4 SMe 2-SMe-3-NO2-페닐 93℃ A1
59 Et H 4 SO2Me 2-SO2Me-3-NO2-페닐 109℃ A2
60 Et H 3 SO2Me 2-SMe-3-NO2-페닐 73℃ A2
61 Et H 4 SO2Me 2-OEt-3-NO2-페닐 63℃ A2
62 Et H 4 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 65℃ B1
63 Et Me 2 SEt 2,3-디클로로페닐 87℃ A
64 Et Me 2 SO2Et 2,3-디클로로페닐 171℃ A2
65 Et Me 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 82℃ A1
66 Et Me 3 SO2Me 2,3-디클로로페닐 125℃ A2
67 Et Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 144℃ B1
68 Et Et 3 NmeSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 NMR A3
69 nPr Me 3 NHSO2Me 2-Cl-3-NO2-페닐 NMR A1
70 OMe Me 2 OMe 1-(4-브로모나프틸) 152℃ B
71 OMe Me 2 OMe 2,3-디클로로페닐 120℃ A
실시예 11 : NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 3H ; 1.9 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.5 내지 2.7 : mt : 4H ; 4.6 : t : 2H ; 7.1 : t : 1H ; 7.2 내지 7.6 : m : 4H ; 7.8 : dd : 1H.
실시예 20 : NMR : δ (ppm) : 1.85 내지 2.2 : m : 5H ; 2.3 내지 2.8 : m : 8H ; 4.6 : t : 2H ; 7 내지 7.6 : m : 6H.
실시예 27 : NMR : δ (ppm) : 1.8 내지 2.8 : m : 13H ; 4.6 : t : 2H ; 6.8 내지 8.2 : m : 6H.
실시예 33 : NMR : δ (ppm) : 2 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.9 : s : 3H ; 3.1 : q : 2H ; 4.6 : mt : 2H ; 7 내지 8.1 : m : 7H.
실시예 34 : NMR : δ (ppm) : 1.25 : t : 3H ; 2.4 내지 2.8 : m : 5H ; 3 : t : 2H ; 4.8 : t : 2H ; 7 내지 8.2 : m : 6H.
실시예 35 : NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 3H ; 2.5 : s : 3H ; 3.2 : q : 2H ; 3.6 : t : 2H ; 4.9 : t : 2H ; 7 : t : 1H ; 7.3 : mt : 2H ; 7.5 : t : 1H ; 7.8 : t : 1H ; 8 : t : 1H.
실시예 38 : NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 3H ; 2.3 내지 6 : s+mt : 5H ; 2.9 : t : 2H ; 4.7 : t : 2H ; 7 : t : 1H ; 7.2 : dd : 1H ; 7.3 : dd : 1H ; 7.7 : m : 2H ; 8.2 : mt : 1H.
실시예 39 : NMR : δ (ppm) : 2.1 : mt : 2H ; 2.4 내지 2.6 : 2s : 6H ; 2.8 : mt : 2H ; 4.7 : mt : 2H ; 7.1 : t : 1H ; 7.2 내지 7.6 : m : 4H ; 7.9 : dd : 1H.
실시예 50 : NMR : δ (ppm) : 1.25 : t : 3H ; 2.45 : s : 3H ; 3.05 : q : 2H ; 3.7 : t : 2H ; 5 : t : 2H ; 7 내지 8.4 : m : 6H.
실시예 56 : NMR : δ (ppm) : 1.25 : t : 3H ; 1.8 내지 2.15 : m : 5H ; 2.4 : t : 2H ; 4.35 : t : 2H ; 7 내지 8.2 : m : 2H.
실시예 68 : NMR : δ (ppm) : 1 내지 1.4 : 2t : 6H ; 1.8 내지 2 : mt : 2H ; 2.7 내지 3.1 : m+2s : 10H ; 3.2 : t : 2H ; 4.3 : t : 2H ; 6.9 : m : 3H ; 7.5 : t : 1H ; 7.8 : t : 1H ; 8 : t : 1H.
실시예 69 : NMR : δ (ppm) : 1 : t : 3H ; 1.6 : mt : 2H ; 1.8 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.8 내지 3.2 : m : 7H ; 4.3 : mt : 2H ; 6.9 내지 8.3 : m : 7H.
실시예 72 (방법 B)
N-(3-(6,7-디클로로-3-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)메탄술폰아미드.
I: R1=R3=Cl, R2= Me, R’3= H, Ar = 2-F-3-CF3-페닐, Y = -NHSO2Me, A = (CH2)n, n = 3.
A) 6,7-디클로로-1-(3-클로로프로필)-2-메틸-1H-인돌.
7.84 g의 분쇄된 수산화나트륨, 190 ml의 톨루엔, 7 g의 6,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌, 85 ml의 톨루엔 및 0.7 g의 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트를, 질소 하에서 도입했다. 혼합물을 30분 동안 가열 환류하고, 14 ml의 1-브로모-3-클로로프로판을 첨가하여 2시간 동안 환류를 계속했다. 반응 매질을 물에 붓고, 수성상을 톨루엔으로 세척했다. 톨루엔으로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 추출물을 건조 증발시켜, 11.3 g의 목적 화합물을 얻었다.
B) 6,7-디클로로-1-(3-요오도프로필)-2-메틸-1H-인돌.
11.3 g의 전단계의 화합물을 520 ml의 아세토니트릴 및 43 g의 NaI에 도입한 다음, 혼합물을 3일 동안 가열 환류했다. 반응 매질을 물에 붓고, 톨루엔으로 희석한 다음, 수성상을 톨루엔으로 2회 세척했다. 유기상을 합해 물로, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 이것을 건조 농축하여, 13.93 g의 목적 화합물을 얻었다.
C) N-[3-(6,7-디클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필]메탄술폰아미드.
6.04 g의 NaH(60%)를 질소 하에서 400 ml의 무수 DMF에 도입했다. 혼합물을 5℃로 냉각한 다음, 200 ml의 무수 DMF 중의 14.35 g의 메탄술폰아미드를 첨가했다. 5℃에서 10분 간 교반한 후, 200 ml의 무수 DMF 중의 13.9 g의 전단계의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 AT로 되돌렸다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물에 붓고, DCM으로 희석했다. 수성상을 DCM으로 3회 세척하고, 유기상을 합했다. 이를 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 건조 농축하고, 잔류물을 시클로헥산/AcOEt(50/50, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 7.43 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 1.80 : mt : 2H ; 2.35 : s : 3H ; 2.60 : s : 6H ; 2.90 : mt : 2H ; 4.40 : t : 2H ; 6.30 : s : 1H ; 7.10 : d : 1H ; 7.20 : mt : 1H ; 7.35 : d : 1H.
D) N-(3-(6,7-디클로로-3-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로필)메탄술폰아미드.
1 g의 전단계의 화합물 및 1.35 g의 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 120 ml의 DCM에 도입했다. 혼합물을 -20℃와 -25℃ 사이로 냉각하고, 3.3 ml의 디클로로에틸알루미늄을 주사기로 첨가했다. 혼합물을 상온으로 되돌리고 3시간 동안 교반했다. 반응 매질을 물에 붓고, 수성상을 DCM으로 3회 세척한 다음, 유기상을 합하여 셀라이트(Celite)를 통해 여과했다. 합한 유기상을 10%의 NaOH 용액, 물, 10%의 HCl 용액으로, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 에테르로부터 결정화되는 0.94 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 181℃였다.
실시예 73 (방법 B)
N-(2-(7-클로로-3-(2,3-디클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-N,N-디메틸술파미드.
I : R1= 7-Cl, R2= Me, R3= R’3= H, Y = NHSO2NMe2, A = (CH2)n, n = 2,
Ar = 2,3-디클로로페닐.
A) 3-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로판니트릴.
20 g의 7-클로로-2-메틸-1H-인돌을 3 g의 트리톤 B와 100 ml의 디옥산에서 혼합하고, 3 g의 아크릴로니트릴을 천천히 첨가하여, 250 ml의 디옥산을 더 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열했다. 매질을 증발시킨 다음, 잔류물을 AcOEt에 용해시켰다. 형성된 침전물을 제거하고, 얻은 생성물을 그대로 다음 단계에 사용했다.
B) 3-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)프로파논산
350 ml의 물 중에 KOH 35 g의 용액을 준비하고, 175 ml의 에탄올 중에 전단계의 생성물을 포함한 혼합물에 이 용액을 첨가했다. 매질을 80℃로 가열한 다음, 반응 매질을 500 ml의 수성 HCl 용액(10%)에 부었다. DCM으로 추출한 다음, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 22.5 g의 목적 화합물을 얻었다.
C) 2-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-1-에탄아민.
22.5 g의 전단계의 화합물, 27.2 g의 디페닐포스포릴 아지드 및 10 g의 트리에틸아민을 400 ml의tert-부탄올에서 혼합하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열했다. 반응 매질을 500 ml의 포화 NaHCO3용액에 붓고, 500 ml의 AcOEt를 첨가한 다음, 안정시켜 분리했다. 유기상을 증발시키고, 500 ml의 에탄올 중의 10 ml의 농축 HCl 혼합물에 잔류물을 용해시켜, 혼합물을 6시간 동안 가열 환류했다. 30%의 수산화나트륨을 첨가해 혼합물을 pH 14로 염기화한 다음 AcOEt로 추출하고, 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 2.61 g의 목적 화합물을 얻었다.
D) N’-(2-(7-클로로-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-N,N-디메틸술파미드.
2.63 g의 전단계의 화합물을, 질소 하에서 20 ml의 CH3CN 및 2 ml의 트리에틸아민에 현탁시켰다. 20 ml의 물 중의 2 g의 디메틸술파모일 클로라이드 용액을 준비하고, 이 용액을 반응 매질에 혼입하여 -50℃로 냉각했다. 반응 매질을 AT로 되돌린 다음, 3시간 동안 50℃에서 가열했다. 반응 매질을 포화 NH4Cl 용액에 신속하게 혼입한 다음, 아세토니트릴로 추출했다. 추출물을 건조 증발시켜, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산(1/1, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 0.86 g의 목적 화합물을 얻었다.
NMR : δ (ppm) : 2.40 : s : 3H ; 2.55 : s : 6H ; 3.2 : q : 2H ; 4.5 : t : 2H ; 6.3 : s : 1H ; 6.8 내지 7.6 : m : 4H.
E) N-(2-(7-클로로-3-(2,3-디클로로벤조일)-2-메틸-1H-인돌-1-일)에틸)-N,N-디메틸술파미드.
0.86 g의 전단계의 화합물 및 0.75 g의 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를, 질소 하에서 50 ml의 DCM에 도입했다. 혼합물을 -50℃로 냉각하고, 톨루엔 중의 디클로로에틸알루미늄(1.8M) 4.8 ml를 이 온도에서 첨가했다. 혼합물을 AT로 되돌리고, 3시간 동안 교반을 계속했다. 반응 매질을 NH4Cl에 신속하게 혼입하고, DCM으로 추출했다. 추출물을 10%의 HCl 용액, 10%의 NaOH 용액으로, 그 다음 포화 NaCl 용액으로 세척했다. 추출물을 건조 증발시켜, 잔류물을 AcOEt/시클로헥산 (1/1, v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피를 실시했다. 0.49 g의 목적 화합물을 얻었고, M.p. = 75℃였다.
<화학식 Ⅰ>
실시예 R1 R2 R3 n Y Ar M.p.(℃)/NMR 방법
74 7-Br Et H 3 SO2NMe2 2-F-3-CF3-페닐 114℃ B1
75 7-Br Et H 3 SO2NMe2 2,3-디클로로페닐 118℃ B1
76 7-Br Me H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-페닐 83℃ B1
77 7-Cl Me H 2 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 140℃ A1
78 7-Br Et H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 57℃ B1
79 7-Br Me H 3 NHSO2NMe2 2-F-3-CF3-페닐 158℃ B1
80 7-Br Me H 3 NHSO3NMe2 2,3-디클로로페닐 119℃ B1
81 7-Et Me H 3 NMeSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 NMR A3
82 7-Cl Et H 3 NMeSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 NMR A3
83 7-Cl Me H 2 SOEt 3-Cl-3-NO2-페닐 125℃ A2
84 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 139℃ B1
85 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 85℃ B1
86 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3-페닐 68℃ B1
87 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl-페닐 189℃ B1
88 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-페닐 75℃ B1
89 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 4-브로모-1-나프틸 103℃ B1
90 7-Et Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl-페닐 127℃ B1
91 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-페닐 112℃ B1
92 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl-페닐 71℃ B1
93 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 4-브로모-1-나프틸 108℃ B1
94 7-Et Me H 3 NHSO2Me 4-브로모-1-나프틸 81℃ B1
95 7-Cl Et H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3-페닐 57℃ B1
96 7-Et Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3-페닐 144℃ B1
97 H Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 133℃ B1
98 H Me H 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 NMR B1
99 H Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3-페닐 137℃ B1
100 7-Et Me H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-페닐 88℃ B1
101 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 127℃ B1
102 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3-페닐 74℃ B1
103 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 3-Br-3-Me-페닐 75℃ B1
104 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl-페닐 132℃ B1
105 7-Cl Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 78℃ B1
106 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Me 4-브로모-1-나프틸 182℃ B1
107 7-Cl Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 63-67℃ B1
108 7-Cl Me 4-Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 95-98℃ B1
109 7-Cl Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3-페닐 144-146℃ B1
110 7-Cl Me 4-Me 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3-페닐 65-75℃ B1
111 7-Cl Me 4-Me 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 85-96℃ B1
112 7-Cl Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-페닐 176-179℃ B1
113 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 86℃ B1
114 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-페닐 82℃ B1
115 7-Cl Me 4-Me 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-페닐 119-121℃ B1
116 7-Cl Me 4-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl-페닐 121-123℃ B1
실시예 R1 R2 R3 n Y Ar M.p.(℃)/NMR 방법
117 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 180-185℃ B1
118 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3-페닐 NMR B1
119 7-Cl Me 5-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl-페닐 155-158℃ B1
120 7-Cl Me H 3 NHSO2Et 2-F-3-CF3-페닐 127-129℃ B1
121 7-Cl Me H 3 NHSO2CF3 2-F-3-CF3-페닐 131-133℃ B1
122 7-Cl Me H 3 NHSO2Et 2,3-디클로로페닐 113-115℃ B1
123 7-Cl Me H 3 NHSO2CF3 2,3-디클로로페닐 114-115℃ B1
124 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Et 2-F-3-CF3-페닐 159-162℃ B1
125 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2Et 2,3-디클로로페닐 121-126℃ B1
126 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2CF3 2-F-3-CF3-페닐 111-114℃ B1
127 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2CF3 2,3-디클로로페닐 159-160℃ B1
128 7-OMe Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 118℃ B1
129 7-OMe Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 118-120℃ B1
130 7-Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 146℃ B1
131 7-Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 145-146℃ B1
132 7-Me Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 104-108℃ B1
133 7-Me Me 6-Cl 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 141-144℃ B1
134 7-Cl Me H 3 NHSO2CF3 4-브로모-1-나프틸 80℃ B1
135 7-Cl Me H 3 NHSO2CF3 2-Me-3-CF3-페닐 70℃ B1
136 7-Cl Me H 3 NHSO2NMe2 2,3-디클로로페닐 110-113℃ B1
137 7-Cl Me H 3 NHSO2NMe2 3-F-3-CF3-페닐 158-160℃ B1
138 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2NMe2 2,3-디클로로페닐 121-123℃ B1
139 7-Cl Me 6-Cl 3 NHSO2NMe2 2-F-3-CF3-페닐 148-150℃ B1
140 7-Cl Me 6-Me 3 NHSO2NMe2 2-Me-3-CF3-페닐 121-124℃ B1
141 7-Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me 2-F-3-Cl-페닐 152℃ B1
142 7-Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me 4-브로모-1-나프틸 140-144℃ B1
143 7-Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me-페닐 123-126℃ B1
144 7-F Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 144-150℃ B1
145 7-F Me H 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 54-60℃ B1
146 7-Br Me 6-Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-페닐 155-158℃ B1
147 7-Cl Me H 3 NHSO2Me 2-F-4-CF3-페닐 150-154℃ A1
148 7-Br Me 6-Me 3 NHSO2Me 2,3-디클로로페닐 167-169℃ B1
실시예 81 : NMR : δ (ppm) : 1.25 : t : 3H ; 1.95 : mt : 2H ; 2.50 : s : 3H ; 2.80 : s : 3H ; 2.90 : s : 3H ; 3.05 : q : 2H ; 3.20 : t : 2H ; 4.35 : t : 2H ; 6.90 내지 8.00 : m : 6H.
실시예 82 : NMR : δ (ppm) : 1.15 : t : 3H ; 2.00 : mt : 2H ; 2.80 : s : 3H ; 2.85 내지 3.10 : m : 5H ; 3.25 : t : 2H ; 4.55 : t : 2H ; 6.90 내지 8.10 : m : 6H.
실시예 98 : NMR : δ (ppm) : 1.9 : qt : 2H ; 2.50 : s : 3H ; 2.90 : s : 3H ; 3.05 : q : 2H ; 4.30 : t : 2H ; 7.00 내지 7.90 : m : 7H.
실시예 118 : NMR : δ (ppm) : 1.9 : mt : 2H ; 2.20 : m : 6H ; 2.85 : s : 3H ; 3.00 : q : 2H ; 4.50 : mt : 2H ; 7.05 : t : 1H ; 7.20 내지 8.20 : m : 5H.

Claims (24)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 선택적인 염 또는 그의 용매 화합물.
    <화학식 Ⅰ>
    여기서,
    ­ Ar은:
    a) 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬술파닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐에서 선택된 1 이상의 기에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 또는
    b) 비치환된 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일 또는 이치환된 나프틸을 나타내고;
    ­ A는 C2-C6알킬렌 라디칼을 나타내고;
    ­ Y는 SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, OR4또는 NR7SO2NR5R6에서 선택된 기를 나타내고;
    ­ R1, R3및 R’3은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐 원자,(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
    ­ R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    ­ R4는 (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    ­ R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    ­ R7은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 선택적인 염 또는 그의 용매 화합물.
    <화학식 Ⅰ>
    여기서,
    ­ Ar은:
    a) 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬술파닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐에서 선택된 1 이상의 기에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 또는
    b) 비치환된 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일 또는 이치환된 나프틸을 나타내고;
    ­ n은 2, 3 또는 4를 나타내고;
    ­ Y는 SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4또는 OR4에서 선택된 기를 나타내고;
    ­ R1은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
    ­ R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    ­ R3은 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    ­ R4는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    ­ R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    ­ R7은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 인돌 핵의 7 위치에 존재하고, 메틸, 또는 염소 또는 브롬 원자인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 (C1-C4)알킬인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 수소이거나, 또는 인돌 핵의 6 위치에 존재하며 염소 원자 또는 메틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R’3이 수소인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Ar이 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸술파닐 또는 메틸술포닐에 의해 일- 또는 이치환된 페닐인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y가 SO2R4또는 NHSO2R4인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    ­ Ar이 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸술파닐 또는 메틸술포닐에 의해 일- 또는 이치환된 페닐이고;
    ­ A가 (CH2)n기이고;
    ­ n이 2, 3 또는 4이고;
    ­ Y가 SO2R4또는 NHSO2R4이고;
    ­ R1이 인돌 핵의 7 위치에서 메틸, 또는 염소 또는 브롬 원자이고;
    ­ R2가 메틸이고;
    ­ R3이 수소이거나, 또는 인돌 핵의 6 위치에서 염소 원자 또는 메틸이고;
    ­ R’3이 수소이고;
    ­R4가 메틸 또는 에틸인,
    화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 선택적인 염 또는 그의 용매 화합물.
  10. a) 하기 화학식의 인돌:
    <화학식 Ⅱ>
    (여기서, R1, R2, R3및 R’3은 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)을 메틸마그네슘 할라이드 및 화학식 ArCOHal(Ⅲ)(여기서, Ar은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다)의 산 할라이드로 처리하고;
    b) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 Ⅳ>
    을 염기 존재 하에 화학식 Hal-A-Y(Ⅴ)의 할라이드(여기서, -A- 및 Y는 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다)로 처리하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 선택적인 염 또는 그의 용매 화합물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계 b)를,
    b1) 단계 a)에서 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 Ⅳ>
    을 화학식 Z-A-Cl(Ⅵ)(여기서, Z는 히드록실기 또는 할로겐 원자이고, -A-는 제1항의 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같다)의 화합물로 처리하고;
    b2) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 Ⅶ>
    을 선택적으로 요오드화 나트륨으로 처리하고;
    b3) 단계 b1에서 얻어진 화학식 (Ⅶ)의 화합물, 또는 단계 b2)에서 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 Ⅷ>
    을 Y음이온(여기서, Y는 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같다)으로 처리하는 것으로, 변형시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    c1) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    을 산화제로 처리하는 추가적 단계가 수행되는 것을 특징으로 하는, Y가 SR4기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터 Y가 SOR4기 또는 SO2R4기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    c2) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    을 염기 존재 하에서 알킬화제로 처리하는 추가적 단계가 수행되는 것을 특징으로 하는, Y가 NHSO2R4기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터 Y가 N(R7)SO2R4(여기서,R7은 H 이외의 것)기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  14. 제10항에 있어서,
    c3) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    을 염기 존재 하에서 알킬화제로 처리하는 추가적 단계가 수행되는 것을 특징으로 하는, Y가 SO2NHR5기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터 Y가 SO2NR5R6기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제10항에 있어서,
    b4) 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 Ⅶ>
    을 하기 화학식의 화합물로 전환하고:
    <화학식 ⅩⅠ>
    (여기서, R7은 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 동일하다)
    c4) 각각 화학식 HalSO2R4또는 HalSO2NR5R6(여기서 R4, R5, 및 R6은 제1항의 상기 화학식 (Ⅰ)에 대해 정의된 바와 동일하다)의 할라이드로 처리하는 것을 특징으로 하는, Y가 NR7SO2R4기 또는 NR7SO2NR5R6기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
  16. ⅰ) 하기 화학식의 인돌:
    <화학식 Ⅱ>
    (여기서, R1, R2, R3및 R’3은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)을 염기 존재 하에서 화학식 Hal-A-Y(Ⅴ)(여기서, -A- 및 Y는 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이다)의 할라이드로 처리하고;
    ⅱ) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 ⅩⅡ>
    을 화학식 ArCOHal(Ⅲ)(여기서, Ar은 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다)의 산 할라이드로 처리하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 염 또는 용매 화합물의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    ⅰ1) 하기 화학식의 인돌:
    <화학식 Ⅱ>
    (여기서, R1, R2, R3및 R’3은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다)을 화학식 Z-A-Cl(Ⅵ)(여기서, -A-는 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같고, Z는 히드록실기 또는 할로겐 원자이다)의 화합물로 처리하고;
    ⅰ2) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 ⅩⅢ>
    을 선택적으로 요오드화나트륨으로 처리하고;
    ⅰ3) 단계 ⅰ1) 또는 ⅰ2)에서 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 ⅩⅣ>
    을 화학식 Y-의 음이온(여기서, Y는 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같다)으로 처리하고;
    ⅱ) 얻어진 하기 화학식의 화합물:
    <화학식 ⅩⅡ>
    을 화학식 ArCOHal(Ⅲ)(여기서, Ar은 제1항의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다)의 산 할라이드로 처리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 하기 화학식의 화합물.
    <화학식 Ⅱa>
    여기서,
    ­ R1a는 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸을 나타내고;
    ­ R2a는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    ­ R3a는 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸을 나타낸다.
  19. 하기 화학식의 화합물.
    <화학식 Ⅳa>
    ­ R1a는 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸을 나타내고;
    ­ R2a는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    ­ R3a는 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸을 나타내고;
    ­ Ar은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  20. 하기 화학식의 화합물.
    <화학식 ⅩⅡ>
    여기서, R1, R2, R3, R’3및 Y는 제1항의 화학식 (Ⅰ)에 대해 정의된 바와 같다.
  21. 활성 주성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 활성 주성분이 1 이상의 제약 부형제와 혼합된 투여 단위의 형태로, 0.1 내지 1000 mg의 활성 주성분을 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  24. CB2카나비노이드 수용체와 관련된 임의의 병적 증상에 대처하기 위한 약제의 제조에 대한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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