ES2247201T3 - Derivados de 3-aroilindol y su utilizacion como agonistas de los receptores cb2. - Google Patents
Derivados de 3-aroilindol y su utilizacion como agonistas de los receptores cb2.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que: - Ar representa: a) un fenilo mono, di o trisustituido con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un alquilo de (C1-C4), un trifluorometilo, un amino, un nitro, un hidroxilo, un alcoxi de (C1-C4), un alquilsulfanilo de (C1-C4) y un alquilsulfonilo de (C1-C4); b) un naftilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno, un alquilo de (C1-C4) o un trifluorometilo; - A representa un radical alquileno de C2-C6; - Y representa un grupo elegido entre SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, OR4 y NR7SO2NR5R6; - R R1, R3 y R¿3 representan, cada uno independientemente el uno del otro, hidrógeno, un hidroxilo, un átomo de halógeno, un alquilo de (C1-C4), un trifluorometilo o un alcoxi de (C1-C4); - R2 representa hidrógeno o un alquilo de (C1-C4); - R4 representa un alquilo de (C1-C4) o un trifluorometilo; - R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo de (C1-C4); - R7 representa hidrógeno o un alquilo de (C1-C4); así como sus sales opcionales y/o sus solvatos.
Description
Derivados de 3-aroilindol y su
utilización como agonistas de los receptores CB_{2}.
La presente invención tiene como objetivo nuevos
compuestos derivados del 3-aroilindol, agonistas de
los receptores de los canabinoides CB_{2}, su procedimiento de
preparación y las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
El \Delta^{9}-THC es el
principal constituyente activo extraído de la Cannabis
sativa (Tuner, 1985; en Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY,
IRL Press, Oxford).
Numerosos artículos han descrito no solamente
efectos psicotrópicos de los canabinoides sino también una
influencia de estos últimos sobre la función inmunitaria [Hollister
L.E., J. Psychoact. Drugs 24 (1992),
159-164]. La mayoría de los estudios in
vitro han demostrado efectos inmunosupresores de los
canabinoides: inhibición de las respuestas proliferativas de los
linfocitos T y los linfocitos B inducidas por los mitógenos [Luo,
Y.D. et al., Int. J. Immunopharmacol. (1992) 14,
49-56; Schwartz, H. et al., J.
Neuroimmunol. (1994) 55, 107-115], inhibición de
la actividad de las células T citotóxicas [Klein et al.,
J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32,
465-477], inhibición de la actividad microbicida de
los macrófagos y de la síntesis del TNF-\alpha
[Arata, S. et al., Life Sci. (1991) 49,
473-479; Fisher-Stenger et
al., J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267,
1558-1565], inhibición de la actividad citolítica y
de la producción de TNF-\alpha de los linfocitos
granulares grandes [Kusher et al., Cell.
Immun. (1994) 154, 99-108]. En algunos
estudios se han observado efectos de amplificación: aumento de la
bioactividad de la interleucina-1 por los
macrófagos residentes de ratones o las líneas celulares macrofágicas
diferenciadas, debido a un aumento de los niveles de
TNF-\alpha [Zhu et al., J. Pharm. Exp.
Ther. (1994) 270, 1334-1339; Shivers, S.C. et
al., Life Sci. (1994) 54,
1281-1289].
Los efectos de los canabinoides se deben a una
interacción con receptores específicos de alta afinidad, acoplados a
las proteínas G, presentes en el nivel central (Devane et
al., Molecular Pharmacology (1988), 34,
605-613) y periférico (Nye et al., J.
Pharmacol. and Exp. Ther. (1985), 234,
784-791; Kaminski et al., Molecular
Pharmacol. (1992), 42, 736-742; Munro
et al., Nature (1993), 365,
61-65).
Los efectos centrales de los canabinoides señalan
un primer tipo de receptores de los canabinoides (CB_{1}) que
está presente principalmente en el cerebro pero también en la
periferia. Además, Munro et al. [Nature (1993) 365,
61-65] han clonado un segundo tipo de receptores de
los canabinoides, llamado CB_{2}, que está presente en la
periferia y más particularmente en las células de origen inmune. La
presencia de receptores de los canabinoides CB_{2} en las células
linfoides puede explicar la inmunomodulación ejercida por los
agonistas de los receptores de los canabinoides mencionada
anteriormente.
En la técnica anterior se ha descrito que algunos
derivados indólicos presentan una afinidad por los receptores
CB_{2}. Así, la patente US 5.532.237 describe compuestos de
fórmula:
en la que los sustituyentes tienen
diferentes
valores;
y la solicitud de patente EP0833818 describe
compuestos de fórmula:
en la que los sustituyentes tienen
diferentes
valores.
La presente invención tiene como objetivo
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- Ar representa:
- a)
- un fenilo mono, di o trisustituido con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo, un amino, un nitro, un hidroxilo, un alcoxi de (C_{1}-C_{4}), un alquilsulfanilo de (C_{1}-C_{4}) y un alquilsulfonilo de (C_{1}-C_{4});
- b)
- un naftilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;
- -
- A representa un radical alquileno de C_{2}-C_{6};
- -
- Y representa un grupo elegido entre SR_{4}, SOR_{4}, SO_{2}R4, SO_{2}NR_{5}R_{6}, N(R_{7})SO_{2}R_{4}, OR_{4} y NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{6};
- -
- R_{1}, R_{3} y R'_{3} representan, cada uno independientemente el uno del otro, hidrógeno, un hidroxilo, un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo o un alcoxi de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{2} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{4} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;
- -
- R_{5} y R_{6} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o un alquilo de (C_{1}- C_{4});
- -
- R_{7} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
así como sus sales opcionales y sus
solvatos.
Por halógeno, se entiende un átomo de cloro, de
bromo, de flúor o de yodo.
Por alquilo o alquilideno, se entiende un radical
lineal o ramificado.
Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden
un átomo de azufre o un átomo de carbono asimétrico, todos los
isómeros ópticos así como sus mezclas en cualquier proporción son
objetivo de la invención.
Las sales se preparan en general con ácidos
farmacéuticamente aceptables pero las sales de otros ácidos útiles
para la purificación o el aislamiento de compuestos de fórmula (I)
forman también parte de la invención. Las sales de compuestos de
fórmula (I) farmacéuticamente aceptables son por ejemplo
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrógenosulfato,
dihidrógenofosfato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
naftalenosulfonato, para-toluenosulfonato, maleato,
fumarato, succinato, citrato, acetato, gluconato y oxalato.
La presente invención tiene como objetivo muy
particularmente compuestos de fórmula:
en la
que:
- -
- Ar representa:
- a)
- un fenilo mono, di o trisustituido con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo, un amino, un nitro, un alcoxi de (C_{1}-C_{4}), un alquilsulfanilo de (C_{1}-C_{4}) y un alquilsulfonilo de (C_{1}-C_{4});
- b)
- un naftilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;
- -
- n representa 2, 3 ó 4;
- -
- Y representa un grupo elegido entre SR_{4}, SOR_{4}, SO_{2}R4, SO_{2}NR_{5}R_{6}, N(R_{7})SO_{2}R_{4} y OR_{4};
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo o un alcoxi de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{2} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{3} representa hidrógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un átomo de halógeno;
- -
- R_{4} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{5} y R_{6} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o un alquilo de (C_{1}- C_{4});
- -
- R_{7} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
así como sus sales opcionales y sus
solvatos.
Según la presente invención, se prefieren los
compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} está en posición 7 del
núcleo indol y representa un metilo, un átomo de cloro o de bromo,
así como los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} representa
un alquilo de (C_{1}-C_{4}), particularmente un
metilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la
que R_{3} es el hidrógeno o R_{3} está en posición 6 del núcleo
indol y representa un átomo de cloro o un metilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la
que R'_{3} es el hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la
que Ar representa un fenilo mono o disustituido con un átomo de
halógeno, un metilo, un trifluorometilo, un metoxi, un
metilsulfanilo o un metilsulfonilo.
También se prefieren los compuestos de fórmula
(I) en la que Y representa SO_{2}R_{4} o NHSO_{2}R_{4};
particularmente cuando R_{4} representa un metilo o un etilo.
Así, se prefieren muy particularmente los
compuestos de fórmula (I) en la que:
- -
- Ar representa un fenilo mono o disustituido con un átomo de halógeno, un metilo, un trifluorometilo, un metoxi, un metilsulfanilo o un metilsulfonilo;
- -
- A representa un grupo (CH_{2})_{n};
- -
- n representa 2, 3 ó 4;
- -
- Y representa SO_{2}R_{4} o NHSO_{2}R_{4};
- -
- R_{1} representa un metilo, un átomo de cloro o de bromo en posición 7 del núcleo indol;
- -
- R_{2} representa un metilo;
- -
- R_{3} es hidrógeno o R_{3} representa bien un átomo de cloro o bien un metilo en posición 6 del núcleo indol;
- -
- R'_{3} es hidrógeno;
- -
- R_{4} representa un metilo o un etilo;
así como sus sales opcionales y sus
solvatos.
La presente invención tiene igualmente como
objetivo los procedimientos de preparación de los compuestos de
fórmula (I), de sus sales opcionales y de sus solvatos.
Un procedimiento según la invención, llamado
procedimiento A, se caracteriza porque:
a) se trata un indol de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R'_{3} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con un halogenuro de metilmagnesio y con un halogenuro
de ácido de fórmula ArCOHal (III), en la que Ar es tal como se ha
definido para el compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo
de halógeno, preferentemente
cloro;
b) se trata el compuesto así obtenido de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un halogenuro de fórmula
Hal-A-Y (V) en la que -A- e Y son
tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal
representa un átomo de halógeno, preferentemente bromo, en
presencia de una
base.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) así
obtenido, se transforma en una de sus sales o solvatos.
En la etapa a) del procedimiento anterior la
acilación se efectúa en un disolvente inerte, tal como el éter.
En la etapa b), se opera en presencia de una
base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, un
hidruro, tal como hidruro de sodio, o un hidróxido de metal
alcalino, tal como hidróxido de potasio; y en un disolvente, tal
como tolueno, DMSO o DMF, a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente.
De forma particular, cuando la base utilizada es un hidróxido de
metal alcalino, se puede también llevar a cabo la etapa b) en
presencia de
tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina
(TDA-1), como se ha descrito en Tetrahedron
Lett., 1987, 28, 2963, o de una sal de amonio
cuaternaria, tal como el hidrógenosulfato de tetrabutilamonio.
Existe una variante del procedimiento A, llamada
procedimiento A_{1}, caracterizada porque la etapa b) del
procedimiento A se modifica de la siguiente forma:
\newpage
b1) se trata el compuesto obtenido en la etapa a)
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
Z-A-Cl (VI), en la que Z representa
bien un grupo hidroxilo o bien un átomo de halógeno,
preferentemente bromo; y -A- es tal como se ha definido para
(I);
b2) opcionalmente, se trata el compuesto así
obtenido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con yoduro de
sodio;
b3) se trata el compuesto así obtenido en la
etapa b1) de fórmula (VII) o en la etapa b2) de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un anión Y^{\Theta}, siendo Y
tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), para
formar el compuesto de fórmula
(I).
Cuando Z representa un átomo de halógeno, la
etapa b1) se efectúa en presencia de una base, cuando Z representa
un grupo hidroxilo, la etapa b1) se efectúa en presencia de
trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato en un disolvente tal como
diclorometano.
En la etapa b2), cuando esta se lleva a cabo, se
utiliza un disolvente tal como acetonitrilo, acetona u otro
disolvente cetónico.
Para efectuar la etapa b3), se utiliza un anión
obtenido por reacción de un compuesto de fórmula YH (IX) con NaH en
un disolvente tal como el DMF.
\newpage
El procedimiento A_{1} se prefiere
particularmente para preparar compuestos de fórmula (I) en la que Y
representa SR_{4} o NHSO_{2}R_{4}.
Según otra variante del procedimiento A, llamada
procedimiento A_{2}, se puede preparar un compuesto de fórmula (I)
en la que Y representa un grupo SOR_{4} o un grupo
SO_{2}R_{4}, a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que Y
representa un grupo SR_{4}. Este procedimiento se caracteriza
porque después de la etapa b) del procedimiento A o la etapa b2) o
b3) del procedimiento A_{1}, se efectúa la siguiente etapa
suplementaria:
c1) se trata el compuesto obtenido de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente
oxidante.
Como agente oxidante, se puede utilizar el agua
oxigenada o el ácido 3-cloroperbenzoico; según el
número de equivalentes de oxidante utilizado y según la temperatura
de la reacción, se obtiene un sulfóxido (I, Y = SOR_{4}) o una
sulfona (I, Y = SO_{2}R_{4}).
Según otra variante del procedimiento A, llamada
procedimiento A_{3}, se puede preparar un compuesto de fórmula
(I) en la que Y representa un grupo
N(R_{7})SO_{2}R_{4} en la que R_{7} es
diferente de H, a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que Y
representa un grupo NHSO_{2}R_{4}. Este procedimiento se
caracteriza porque después de la etapa b) del procedimiento A o la
etapa b2) o b3) del procedimiento A_{1}, se efectúa la siguiente
etapa suplementaria:
c2) se trata el compuesto obtenido de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente alquilante, en
presencia de una
base.
Como agente alquilante se utiliza, por ejemplo,
un sulfato de dialquilo de fórmula
SO_{4}(R_{7})_{2} o un halogenuro de alquilo de
fórmula R_{7}Hal, fórmulas en las que R_{7} es tal como se ha
definido para los compuestos de fórmula (I) y Hal representa un
átomo de halógeno, preferentemente yodo, en presencia de una base,
tal como el hidruro de sodio por ejemplo.
Según todavía otra variante del procedimiento A,
llamada procedimiento A_{4}, se puede preparar un compuesto de
fórmula (I) en la que Y representa un grupo SO_{2}NR_{5}R_{6}
a partir de un compuesto fórmula (I) en la que Y representa un
grupo SO_{2}NHR_{5}. Este procedimiento se caracteriza porque
después de la etapa b) del procedimiento A o la etapa b2) o b3) del
procedimiento A_{1}, se efectúa la siguiente etapa
suplementaria:
c3) se trata el compuesto obtenido de
fórmula:
con un agente alquilante, en
presencia de una
base.
Como agente alquilante se utiliza, por ejemplo,
un sulfato de dialquilo de fórmula
SO_{4}(R_{6})_{2} o un halogenuro de alquilo de
fórmula R_{6}Hal, fórmulas en las que R_{6} es tal como se ha
definido para los compuestos de fórmula (I) y Hal representa un
átomo de halógeno, preferentemente yodo, en presencia de una base,
tal como el hidruro de sodio.
Cuando se desea preparar un compuesto según la
invención de fórmula (I) en la que Y representa un grupo
NR_{7}SO_{2}R_{4} o un grupo NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{6}
se puede utilizar una variante del procedimiento A, llamada
procedimiento A_{5}.
Este procedimiento se caracteriza porque:
b4) se transforma el compuesto obtenido en la
etapa b1) de fórmula:
en un compuesto de
fórmula:
en la que R_{7} es tal como se ha
definido para
(I);
c4) se trata con un halogenuro de fórmula
HalSO_{2}R_{4} o respectivamente HalSO_{2}NR_{5}R_{6} en
la que R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados
dados anteriormente para (I).
La etapa b4) se puede realizar por diferentes
procedimientos conocidos por el profesional, por ejemplo la reacción
de Delépine (Synthesis, 1979, p. 161-179),
la reacción de Gabriel (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998,
7, 919-930) o la reacción de Hebrard
(Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 1938).
La etapa c4) se puede realizar en presencia de
una base tal como la trietilamina.
Según un método alternativo del procedimiento A
descrito anteriormente y de sus variantes, se puede efectuar en
primer lugar la alquilación del nitrógeno indólico y luego efectuar
la acilación del compuesto así obtenido. Este procedimiento
alternativo, llamado procedimiento B, se caracteriza porque:
i) se trata un indol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R'_{3} son tales como se han definido para el compuesto de
fórmula (I), con un halogenuro de fórmula
Hal-A-Y (V), en la que -A- e Y son
tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal
representa un átomo de halógeno, preferentemente bromo, en presencia
de una
base;
ii) se trata el compuesto así obtenido de
fórmula:
con un halogenuro de ácido de
fórmula ArCOHal (III) en la que Ar es tal como se ha definido para
el compuesto de fórmula (I) y Hal es un átomo de halógeno,
preferentemente cloro o
bromo.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) así
obtenido se transforma en una de sus sales o solvatos.
La etapa i) del procedimiento anterior se realiza
en las condiciones descritas para la etapa b) del procedimiento A.
La etapa ii) se realiza en las condiciones de Friedel y Crafts, en
presencia de un ácido de Lewis, tal como AlCl_{3} o dicloruro de
etilaluminio, en un disolvente inerte, tal como diclorometano o
dicloroetano, según el procedimiento descrito en J. Med.
Chem., 1995, 38, 3094.
Existen diferentes variantes de la etapa i) del
procedimiento B. Estas variantes corresponden a lo que se ha
descrito para el procedimiento A. Estas variantes constituyen
igualmente un objetivo de la presente invención.
Así la variante B_{1} del procedimiento B se
caracteriza porque:
i1) se trata un indol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son tales como se han definido para el compuesto de fórmula
(I), con un compuesto de fórmula
Z-A-Cl (VI) en la que -A- es tal
como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y Z representa
un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, preferentemente el
bromo;
i2) opcionalmente, se trata el compuesto así
obtenido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con yoduro de
sodio;
i3) se trata el compuesto así obtenido en la
etapa i1) o en la etapa i2) de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un anión de fórmula Y^{-},
siendo Y tal como se ha definido para un compuesto de fórmula
(I);
ii) se trata el compuesto así obtenido de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un halogenuro de ácido de
fórmula ArCOHal (III) en la que Ar es tal como se ha definido para
el compuesto de fórmula (I) y Hal es un átomo de halógeno,
preferentemente
cloro.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) así
obtenido, se transforma en una de sus sales o solvatos.
De forma particular, cuando se desea preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que A es (CH_{2})_{2}, se
pueden utilizar técnicas conocidas por el profesional para
introducir la cadena alquilo de longitud apropiada en una de las
etapas, bien por el método A o bien por el método B.
Los indoles de fórmula (II) son conocidos o se
preparan por métodos conocidos tales como los descritos en J. Am.
Chem. Soc., 1974, 96, 5495 y 1974, 96, 5512 o en
Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129.
Los indoles de fórmula:
en la
que:
- R_{1a} representa un átomo de cloro o de
bromo o un metilo;
- R_{2a} representa un alquilo de
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo;
- R_{3a} representa hidrógeno, un átomo de
cloro o de bromo o un metilo;
son nuevos y constituyen un
objetivo de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula ArCOCl (III) son
conocidos o se preparan por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula
Hal(CH_{2})_{n}Y (V) son conocidos o se preparan
por métodos conocidos. Por ejemplo, se puede preparar un
\omega-bromometilsulfanilalquilo a partir de un
\omega-hidroximetilsulfanilalquilo por acción del
PBr_{3}.
Los compuestos intermedios de fórmula:
en la
que:
- R_{1a} representa un átomo de cloro o de
bromo o un metilo;
- R_{2a} representa un alquilo de
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo;
- R_{3a} representa hidrógeno, un átomo de
cloro o de bromo o un metilo;
- Ar es tal como se ha definido para los
compuestos de fórmula (I);
son nuevos y constituyen un
objetivo posterior de la
invención.
Los compuestos intermedios de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, Y y A son tales como se han definido para (I) son nuevos y
representan un objetivo posterior de la presente
invención.
Los compuestos según la invención han demostrado
una buena afinidad in vitro hacia los receptores de los
canabinoides (CB_{2}) y una afinidad in vitro netamente
más baja hacia los receptores de los canabinoides (CB_{1}), se
traten de receptores humanos o receptores de roedores. Los ensayos
de unión por afinidad (binding) se han realizado según las
condiciones experimentales descritas por Devane et al.
(Molecular Pharmacology, 1988, 34,
605-613), con membranas resultantes de líneas
celulares en las que se han expresado los receptores CB_{1}
(Matsuda et al., Nature 1990, 346,
561-564) y CB_{2} (Munro et al.,
Nature 1993, 365, 61-65). Para los
receptores humanos, la afinidad in vitro por los
canabinoides CB_{2} expresada en forma de Ki (constante de
inhibición) es del orden de nM y la relación entre la afinidad por
los receptores CB_{1} y por los receptores CB_{2} es de al
menos100.
Por otra parte los compuestos según la invención
se comportan in vitro como agonistas específicos de los
receptores humanos de los canabinoides CB_{2} frente a los
CB_{1}, reducen la producción de AMPc en las células estimuladas
por la forscolina y ello mediante la inhibición de la adenilato
ciclasa. Los ensayos se han realizado según las condiciones
experimentales descritas por Matsuda et al., Nature
1990, 346, 561-564.
Los compuestos según la invención poseen
igualmente una afinidad in vivo por los receptores de los
canabinoides presentes a nivel del bazo de ratón cuando se
administran por vía oral. Los ensayos se han realizado según las
condiciones experimentales descritas por
Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1998, 284, 644-650.
Así los compuestos de los ejemplos 7, 44, 46, 72,
89, 106, 120, 130 y 132 para los que la relación entre la afinidad
por los receptores CB_{1} y la de los receptores CB_{2} está
comprendida entre 400 y 4.000 son activos por vía oral con una
DE_{50} comprendida entre 0,2 mg/kg y 20 mg/kg.
Los compuestos de la presente invención son
principalmente principios activos de composiciones farmacéuticas
cuya toxicidad es compatible con su utilización como
medicamentos.
Según uno de sus aspectos, la presente invención
se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), o de
una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para la
preparación de medicamentos destinados a prevenir o tratar
cualquier patología en la que están implicados los receptores de los
canabinoides CB_{2}.
Se pueden citar por ejemplo las siguientes
enfermedades o afecciones:
trastornos del sistema inmunitario,
principalmente las enfermedades autoinmunes: psoriasis, lupus
eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis,
síndrome de Sjögrer, espondilartritis anquilosante, artritis
reumatoide, artritis reactiva, espondilartritis indiferenciada,
enfermedad de Behcet, anemias autoimmunes hemolíticas, esclerosis
en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis, rechazo en
caso de injerto, enfermedades que afectan al linaje plasmocítico;
enfermedades alérgicas: hipersensibilidad retardada o inmediata,
rinitis alérgica, dermatitis de contacto, conjuntivitis alérgica;
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA,
meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente enfermedades
articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis,
espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, enfermedad
del colon irritable y síndrome de colon irritable (en inglés IBD:
inflammatory bowel disease e IBS: irritable bowel
syndrome); osteoporosis; dolor: dolores crónicos de tipo
inflamatorio, dolores neuropáticos, dolores agudos periféricos;
afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma; afecciones
pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, asma,
bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias
(en inglés COPD: chronic obstructive pulmonary disease),
enfisema; enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades
neurodegenerativas: síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea, corea de Huntington,
epilepsia, psicosis, depresión, lesiones de la médula espinal;
migraña, vértigos, vómitos, náuseas en particular las que son
consecuencia de una quimioterapia; enfermedades cardiovasculares,
en particular hipertensión, arteriosclerosis, crisis cardíaca,
isquemia cardíaca; isquemia renal; cánceres: tumores benignos de la
piel, papilomas y tumores cancerosos, tumores de próstata, tumores
cerebrales (glioblastomas, medulo-epiteliomas,
meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario,
astrocitomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas,
tumor del plexo, neuro-epiteliomas, tumor de la
epífisis, ependimoblastomas, neuroectodérmico, meningiomas
malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwenomas);
enfermedades gastro-intestinales; y obesidad.
La utilización de los compuestos según la
invención para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente, así como para la preparación de
medicamentos destinados a tratar estas enfermedades forman parte
integrante de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) anterior, o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden
utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso
corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis
diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar
preferentemente de 0,1 a 4.000 mg por día, más particularmente de
0,5 a 1.000 mg según la edad del sujeto que se va tratar o el tipo
de tratamiento: profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos, los
compuestos de fórmula (I) generalmente se administran en unidades de
dosificación. Dichas unidades de dosificación se formulan
preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el
principio activo está mezclado con uno o varios excipientes
farmacéuticos.
\newpage
Así, según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para la administración por vía oral, sublingual,
inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica,
local o rectal, los principios activos se pueden administrar en
formas unitarias de administración, mezclados con soportes
farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las
formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas
por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y
disoluciones o suspensiones orales, formas de administración
sublingual y bucal, aerosoles, formas de administración tópica,
implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de
administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma
de comprimidos o cápsulas, se añade al principio activo, micronizado
o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar
compuesta por diluyentes como por ejemplo lactosa, manitol,
celulosa microcristalina, almidón y fosfato dicálcico, aglomerantes
como por ejemplo polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa,
disgregantes como polivinilpirrolidona reticulada,
carboximetilcelulosa reticulada y croscarmelosa de sodio, agentes
de fluidez como sílice y talco, lubrificantes como el estearato de
magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol y
estearilfumarato de sodio.
Se pueden añadir a la formulación agentes
humectantes o tensioactivos, tales como el laurilsulfato de sodio,
polisorbato 80 y poloxámero 188.
Los comprimidos se pueden realizar por diferentes
técnicas, compresión directa, granulación seca, granulación húmeda y
fusión en caliente (hot-melt).
Los comprimidos pueden estar descubiertos o en
forma de gragea (con sacarosa por ejemplo) o recubiertos con
diferentes polímeros u otras materias apropiadas.
Los comprimidos pueden tener una liberación
ultra-rápida, retardada o prolongada realizando
matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos a nivel del
recubrimiento.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras,
recubiertas o no, de forma que tengan una actividad
ultra-rápida, prolongada o retardada (por ejemplo
por un forma entérica).
No sólo pueden contener una formulación sólida
formulada como anteriormente para los comprimidos sino también
líquidos o semi-sólidos.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir
puede contener el principio activo conjuntamente con un
edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabeno y
propilparabeno como antiséptico, así como un agente saborizante y un
colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua
pueden contener el principio activo mezclado con agentes de
dispersión, agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión,
como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o
correctores del gusto.
Para una administración rectal se recurre a
supositorios que se preparan con aglomerantes que funden a la
temperatura rectal, por ejemplo mantequilla de cacao o
polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o
intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas
isotónicas o disoluciones estériles e inyectables que contienen
agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente
compatibles, por ejemplo el propilenglicol.
Así, para preparar una disolución acuosa
inyectable por vía intravenosa se pueden utilizar un
co-disolvente como por ejemplo un alcohol, tal como
etanol, o un glicol, tal como polietilenglicol o propilenglicol, y
un tensioactivo hidrófilo, tal como el polisorbato 80 o el
poloxámero 188. Para preparar una disolución aceitosa inyectable
por vía intramuscular se puede disolver el principio activo en un
triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar
cremas, pomadas, geles, colirios y pulverizadores.
Para la administración transdérmica se pueden
utilizar parches en forma multilaminada o con depósito en el que el
principio activo puede estar en disolución alcohólica y
pulverizadores.
Para una administración por inhalación se utiliza
un aerosol que contiene por ejemplo trioleato de sorbitano o ácido
oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, sustitutos del freón o cualquier otro gas
propulsor biológicamente compatible; también se puede utilizar un
sistema que contiene el principio activo solo o asociado con un
excipiente, en forma de polvo.
El principio activo puede también presentarse en
forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo,
\alpha,\beta,\gamma-ciclodextrina o
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo se puede formular también en
forma de microcápsulas o microesferas, opcionalmente con uno o
varios soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongada útiles
en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar los
implantes. Estos se pueden preparar en forma de suspensión aceitosa
o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada unidad de dosificación el principio
activo de fórmula (I) se presenta en las cantidades adaptadas a las
dosis diarias previstas. En general cada unidad de dosificación se
ajusta convenientemente según la dosis y el tipo de administración
previstos, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, sobres,
ampollas, jarabes y similares o gotas, de forma que tal unidad de
dosificación contenga de 0,1 a 1.000 mg de principio activo,
preferentemente de 0,5 a 250 mg, teniendo que ser administrados de
una a cuatro veces por día.
Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de
situaciones medias, puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosificaciones más altas o más bajas, dichas
dosificaciones pertenecen también a esta invención. Según la
práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es
determinada por el médico según el modo de administración, la edad,
el peso y la respuesta de dicho paciente.
Las composiciones de la presente invención pueden
contener, junto a los compuestos de fórmula (I), o de una de sus
sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, otros
principios activos que pueden ser útiles en el tratamiento de los
trastornos o de las enfermedades indicadas anteriormente.
Así, la presente invención tiene también como
objetivo composiciones farmacéuticas que contienen varios
principios activos asociados, siendo uno de ellos un compuesto
según la invención.
Los compuestos según la invención se podrán
también utilizar para la preparación de composiciones de uso
veterinario.
Además, los compuestos según la invención, tal
cuales o en forma marcada radiactivamente, se pueden utilizar como
herramientas farmacológicas en humanos o en animales, para la
detección y el marcaje de los receptores de los canabinoides
CB_{2}.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran
la invención sin embargo sin limitarla.
En las Preparaciones y en los Ejemplos se
utilizan las siguientes abreviaturas:
- éter: éter dietílico
- éter iso: éter diisopropílico
- DMF: N,N-dimetilformamida
- THF: tetrahidrofurano
- DCM: diclorometano
- AcOEt: acetato de etilo
- TDA-1: tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina
- Éter clorhídrico: disolución saturada de ácido clorhídrico en éter dietílico
- Tritón B: hidróxido de N-benciltrimetilamonio
- F: punto de fusión
- TA: temperatura ambiente
- Eb: temperatura de ebullición.
Los espectros de resonancia magnética del protón
(RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en
DMSO-d_{6}, utilizando el pico del
DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos
químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las
señales observadas se expresan así: s: singlete; se: singlete
ancho; d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; td:
triplete desdoblado; q: cuadruplete; qt: quintuplete; m: masivo;
mt: multiplete; sp: septuplete.
\newpage
Preparación
1.1
En atmósfera de nitrógeno, se ponen 42,1 g de
2-cloronitrobenceno en 850 ml de THF. Se enfría a
-40ºC y luego se añaden gota a gota 1,6 l de bromuro de
isopropenilmagnesio 0,5M en THF. Después de 1 hora a -40ºC con
agitación se hidroliza con 400 ml de una disolución saturada de
NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae 2 veces con éter. Se seca y
luego se evapora la fase orgánica y el residuo se cromatografía
sobre sílice eluyendo con tolueno. Se obtienen 20,3 g del compuesto
deseado.
RMN: \delta (ppm): 2,4: s: 3H; 6,2: s: 1H; 6,9:
t: 1H; 7,1: d: 1H; 7,4: d: 1H; 11,2: se: 1H.
Preparación
1.2
Se preparan 1.570 ml de disolución 0,5M de
bromuro de isopropenilmagnesio en THF que se enfría a -45ºC. Se
vierte lentamente esta disolución enfriada sobre una disolución de
43,3 g de 2-isopropilnitrobenceno en 400 ml de THF
en atmósfera de nitrógeno. Se enfría el medio de reacción a -40ºC
y luego se mantiene con agitación a esta temperatura durante 1 hora
y media. Se vierte el medio de reacción sobre 1 litro de
disolución saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae 2 veces
con éter y luego con DCM; se lava con una disolución saturada de
NaCl. La fase orgánica se seca y luego se evapora y el residuo se
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla AcOEt/ciclohexano
(2/8; v/v). Se obtienen 23,7 g del compuesto deseado.
RMN: \delta (ppm): 1,1: d: 6H; 2,4: s: 3H; 3,3:
mt: 1H; 6: s: 1H; 6,7 y 7,2: 2mt: 3H; 10,8: se: 1H.
Preparación
1.3
Se ponen 2,4 g de magnesio en un matraz y se
recubre con 10 ml de THF. Se añade 1 g de
2-bromo1-buteno, luego 10 ml de THF
y luego de nuevo 12,5 g de
2-bromo-1-buteno en
30 ml de THF. Se observa un calentamiento del medio de reacción y
luego se calienta a 60ºC durante 30 minutos después de finalizar la
reacción de adición. Se enfría a continuación a -20ºC, se añaden
20 ml de THF y luego se añaden 6,7 g de
2-bromonitrobenceno a -20ºC. Se deja que vuelva a
TA. El medio de reacción se vierte sobre 200 ml de una disolución
de NaCl saturada. Se extrae con éter y luego se evapora y se
recoge en DCM. La fase orgánica se lava con agua y luego con una
disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo
se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/AcOEt (9,5/0,5; v/v). Se obtienen 3,45 g del compuesto
deseado.
RMN: \delta (ppm): 1,3: t: 3H; 2,8: q: 2H; 6,2:
s: 1H; 6,8: t: 1H; 7,2: d: 1H; 7,4: d: 1H; 11: se: 1H.
Preparación
1.4
A 1,6 l de bromuro de isopropenilmagnesio 0,5M en
THF se añade gota a gota una disolución de 36,5 g de
2-etilnitrobenceno en 250 ml de THF a -20ºC. Se
mantiene el medio de reacción a -20ºC con agitación durante 2 horas
y luego se vierte el medio sobre 800 ml de disolución saturada de
NaCl. Se deja decantar y luego se extrae con éter. Se seca, se
evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo
con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/9; v/v). Se obtienen 23,75 g
del compuesto deseado.
RMN: \delta (ppm): 1,3: t: 3H; 2,4: s: 3H; 2,8:
q: 2H; 6,2: s: 1H; 6,8: m: 2H; 7,2: d: 1H; 10,8: se: 1H.
Preparación
1.5
Se ponen 27,0 g de
2-bromonitrobenceno en 400 ml de THF. Se pone el
medio en atmósfera de nitrógeno y se enfría -55ºC y luego se añaden
gota a gota 800 ml de bromuro de isopropenilmagnesio 0,5M en THF. Se
deja con agitación durante 1 hora y luego se vierte el medio en una
disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con éter, se evapora y
luego se recoge en DCM. Se lava con una disolución saturada de
NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre
sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/9; v/v). Se
obtienen 10,7 g del compuesto deseado.
RMN: \delta (ppm): 2,4: s: 3H; 6,2: s: 1H; 6,9:
t: 1H; 7,2: d: 1H; 7,4: d: 1H; 11,2: se: 1H.
\newpage
Preparación
1.6
Se introducen en atmósfera de nitrógeno 1.600 ml
de bromuro de isopropenilmagnesio 0,5M en THF, se enfría a -20ºC y
se añaden 51,2 g de 2,3-dicloronitrobenceno en 250
ml de THF anhidro y luego se deja 1 hora con agitación a -20ºC. Se
vierte el medio de reacción a -20ºC sobre 1 litro de disolución
saturada de NH_{4}Cl, se diluye con Et_{2}O y luego se lava 2
veces la fase acuosa con Et_{2}O. Se reúnen las fases orgánicas
que se concentran a sequedad. Se extrae con DCM, se lava 2 veces
con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y
luego se evapora y se cromatografía el residuo sobre una mezcla de
hexano/AcOEt (95/5; v/v). Se obtienen 24,27 g del compuesto
deseado, F = 70-71ºC.
También se han preparado los derivados de indol
descritos en la Tabla 1 siguiente.
Procedimiento
B
I: R_{1} = Cl, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y =
-S-Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.
Se mezclan con agitación, a 0ºC, 24 g de
PBr_{3} con 20 g de
3-(metilsulfanil)-1-propanol. Se
deja que vuelva a TA y luego se calienta el medio a 100ºC durante 1
hora. Se deja enfriar a TA y luego se enfría en un baño de hielo.
Se recoge en benceno y luego se extrae con tolueno. Se lava con una
disolución al 1% de Na_{2}CO_{3}, con agua y luego con una
disolución saturada de NaCl. Se seca sobre MgSO_{4}, se concentra
y luego se destila para obtener 3,6 g del compuesto deseado.
Se mezclan con agitación 1,5 g de
7-cloro-2-metil-1H-indol
con 1,1 g de potasa triturada y 0,2 g de TDA_{1}. Se deja 2 horas
con agitación a TA y luego se añaden gota a gota 3,1 g de
1-bromo-3-metilsulfanilpropano
y se calienta a reflujo durante 24 horas. Se añaden de nuevo
potasa triturada (0,5 g), TDA-1 (0,1 g) y 1,6 g de
1-bromo-3-metilsulfanilpropano.
Después de 9 horas de calentamiento a reflujo, se añaden de nuevo
1,6 g de
1-bromo-3-metilsulfanilpropano
y se calienta 24 horas a reflujo. Se deja que vuelva a TA y luego
se extrae con tolueno. La fase orgánica se lava con una disolución
de HCl al 10%, con agua y luego con una disolución saturada de NaCl.
Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre
sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/tolueno (50/50; v/v).
Se obtienen 1,87 g del compuesto deseado.
RMN: \delta (ppm): 1,9: mt: 2H; 2,1: s: 3H;
2,4: s: 3H; 2,5: mt: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 6,9: t: 1H; 7,1 d:
1H; 7,4: d: 1H.
En atmósfera de nitrógeno, se mezclan agitando
1,87 g del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de DCM y 2,06 g
de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo. Se reduce la
temperatura a -5ºC y luego se añaden gota a gota 9 ml de
dicloroetilaluminio 1,8M en tolueno. Se deja que la temperatura
vuelva a TA y se mantiene con agitación durante 24 horas. El medio
se extrae con DCM, la fase orgánica se lava con una disolución
saturada de NH_{4}Cl, con agua y luego con una disolución
saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/tolueno (50/50; v/v). El producto obtenido se
cristaliza en una mezcla etanol/heptano. Se obtienen 900 mg del
compuesto deseado, F = 87ºC
RMN: \delta (ppm): 2: qt: 2H; 2,1: s: 3H; 2,4:
s: 3H; 2,6: t: 2H; 4,6: mt: 2H; 7 a 7,9: m: 6H.
Procedimiento
A_{2}
I: R_{1} = CI, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = SO_{2}Me, A =
(CH_{2})_{n}, n = 3.
Se ponen 0,73 g del compuesto del Ejemplo 1 en 5
ml de DMC. Se reduce la temperatura a 0ºC y luego se añaden gota a
gota 1,03 g de ácido 3-cloroperbenzoico diluido en
10 ml de DCM y se deja con agitación durante 24 horas a TA. El
medio se extrae con DCM y luego se lava con una disolución de
Na_{2}CO_{3} al 5%, con agua y luego con una disolución saturada
de NaCl. Se seca y evapora. El producto obtenido se cristaliza en
una mezcla éter/hexano. Se obtienen 530 mg del compuesto deseado, F
= 127ºC.
RMN: \delta (ppm): 2,2: mt: 2H; 2,4: s: 3H;
3,0: s: 3H; 3,3: mt: 3H; 4,7: t: 2H; 7,1: t: 1H; 7,2 a 7,6: m: 4H;
7,8: dd: 1H.
Procedimiento
B_{1}
I: R_{1} = Cl, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar =
2-fluoro-3-trifluorometilfenilo,
Y = NHSO_{2}Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.
Se ponen, en atmósfera de nitrógeno, 40 g de
7-cloro-2-metil-1H-indol
en 60 ml de tolueno con 2,8 g de KOH. Después de 30 minutos con
agitación a TA, se añaden 7,7 g de
3-cloro-1-bromopropano
y luego se calienta a reflujo durante 3 horas. El medio se extrae
con éter. La fase orgánica se lava con agua, con una disolución de
HCl al 10%, con agua y con una disolución saturada de NaCl. Se
seca, se evapora, y se obtienen 6,19 g del compuesto deseado.
Se prepara, en atmósfera de nitrógeno, una mezcla
que contiene 2,2 g de NaH al 60% en aceite y 170 ml de DMF que se
enfría a 0ºC. Se añaden 4,0 g de NH_{2}SO_{2}CH_{3} y luego
se deja que vuelva a TA y se añaden 5,0 g del compuesto de la etapa
anterior. Se calienta a 130ºC durante 6 horas. El medio se extrae
con DCM, la fase orgánica se lava con agua y luego con una
disolución de NaCl saturada. Se seca, se evapora y luego el residuo
se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/AcOEt (30/70; v/v). Se obtienen 1,92 g del compuesto
deseado.
Se mezclan, en atmósfera de nitrógeno, 0,80 g del
compuesto de la etapa anterior y 0,90 g de cloruro de
2-fluoro-3-trifluorometilbenzoilo
en 60 ml de DCM. Se reduce la temperatura a 0ºC y luego se añaden
34 ml de dicloroetilaluminio 1,8M en tolueno. Se deja que la
temperatura vuelva a TA y luego se agita el medio durante 15 horas.
Se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua y luego con
una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora. El producto
se cristaliza en una mezcla de DCM/éter. Se obtienen 550 mg del
compuesto deseado, F = 168ºC.
RMN: \delta (ppm): 2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 3,0:
s: 3H; 3,2: mt: 2H; 4,7: mt: 2H; 7 a 7,5: m: 3H; 7,7: t: 1H; 8: t:
1H; 8,2: t: 1H.
Procedimiento
A
I: R_{1} = iPr, R_{2} = Me, R_{3} =
R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y =
-S-Et, A = (CH_{2})_{n}, n = 2
Se enfrían a -5ºC 120 ml de THF anhidro y se
añaden 36 ml de bromuro de metilmagnesio 3M en éter. Se enfría a
-30ºC y luego se añaden gota a gota 15 g de
7-isopropil-2-metil-1H-indol.
Se deja 1 hora con agitación entre -20ºC y -30ºC y luego se añaden
gota a gota 30,9 g de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo
disuelto en 120 ml de THF. Se deja que vuelva a TA y luego se
vierte el medio sobre 300 ml de una disolución saturada de
NH_{4}Cl. Se decanta, se evapora y luego se recoge en DCM. Se
lava con una disolución saturada de NaCl y luego se seca y se
evapora. El residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de AcOEt/ciclohexano (3/7; v/v).
Se mezclan 0,7 g de sosa triturada, 1,5 g del
compuesto de la etapa anterior, 0,15 g de hidrógenosulfato de
tetrabutilamonio y 2,2 g de
1-cloro-1-etilsulfanil-etano.
Se añaden 60 ml de tolueno y luego 0,2 g de agua y se calienta a
reflujo durante 3 días. Se enfría el medio y luego se vierte sobre
agua (200 ml). Se extrae con 100 ml de éter, se lava con agua y
luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora y
luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de AcOEt/ciclohexano (15/85; v/v). Se obtienen 0,85 g del
compuesto deseado.
RMN: \delta (ppm): 1,1: t: 3H; 1,25: d: 6H; 2,3
a 2,6: m: 5H; 2,8: t: 2H; 3,45: sp: 1H; 4,4: t: 2H; 6,9 a 7,8: m:
6H.
Procedimiento
A
I: R_{1} = Br, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y =
S-CH_{3}, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.
Se ponen 10,7 g de
7-bromo-2-metil-1H-indol
en 100 ml de THF y se enfría a -10ºC. A esta temperatura, se añaden
22 ml de bromuro de metilmagnesio 3M en éter. Se deja que vuelva a
TA y luego se enfría a -5ºC y se añaden gota a gota 13,5 g de
cloruro de 2,3-diclorobenzoilo disuelto en 80 ml de
THF. Se deja que vuelva a TA y luego se vierte el medio sobre una
disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con éter y luego se
lava la fase orgánica con una disolución de NaOH al 10%, con agua y
una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora, luego el
residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con de una mezcla
AcOEt/ciclohexano (10/90; v/v). El producto obtenido cristaliza en
éter y se obtienen 5 g del compuesto deseado.
A 1 g de potasa triturada se le añaden 3 g del
compuesto de la etapa anterior, 0,3 g de TDA-1 y
100 ml de tolueno y luego se calienta a reflujo durante 30 minutos
y se añaden 5 g de
1-bromo-3-cloropropano.
Se deja enfriar el medio a TA y luego se vierte sobre 100 ml de una
disolución de HCl al 10%. El medio se extrae con tolueno y luego la
fase orgánica se lava con agua y luego con una disolución saturada
de NaCl. Se seca y se evapora y luego se cromatografía el residuo
sobre sílice eluyendo con DCM. Se obtienen 3,25 g del compuesto
deseado, F = 139ºC.
Se mezclan, a TA, 3 g del compuesto de la etapa
anterior y 0,62 g de MeSNa en 40 ml de etanol. Se calienta a
reflujo durante 2 horas y media y luego deja enfriar. Se vierte el
medio sobre una disolución de sosa al 10%. El medio se extrae con
éter, y luego la fase orgánica se lava con una disolución saturada
de NaCl. Se obtienen 2 g del compuesto deseado, F = 119ºC.
RMN: \delta (ppm): 2: mt: 2H; 2,1: s: 3H; 2,4:
s: 3H; 2,6: t: 2H; 4,6: t: 2H; 7: t: 1H; 7,4 a 7,6: m: 4H; 7,8: dd:
1H.
Procedimiento
A_{2}
I: R_{1} = Br, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = -SOMe, A =
(CH_{2})_{n}, n = 3.
Se ponen 2,5 g del compuesto del Ejemplo anterior
en 50 ml de ácido acético y se enfría a 10ºC. Se añaden 0,8 ml de
H_{2}O_{2} con agitación y luego se deja que vuelva a TA y se
mantiene la agitación durante 1 hora y media. Se evapora y luego
se extrae el medio con AcOEt. La fase orgánica se lava con una
disolución de NaOH al 10%, con agua y con una disolución saturada
de NaCl. Se evapora y el producto obtenido se recristaliza en una
mezcla AcOEt/MeOH (9/1; v/v). Se obtienen 1,1 g del compuesto
deseado, F = 137ºC.
RMN: \delta (ppm): 2,1: qt: 2H; 2,4 y 2,6: 2s:
6H; 2,8 a 3,2: mt: 2H; 4,8: t: 2H; 7,1: t: 1H; 7,5: m: 4H; 7,9: d:
1H.
Procedimiento
A_{2}
I: R_{1} = Cl, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar = 2,3-diclorofenil, Y = SO_{2}Me, A =
(CH_{2})_{n}, n = 3.
Se ponen 1,82 g de ácido
3-cloroperbenzoico en 40 ml de DCM y se enfría a 0ºC
y luego se añaden gota a gota 1,5 g del compuesto del Ejemplo 5
disuelto en 30 ml de DCM a 0ºC. Se deja que vuelva a TA y luego se
mantiene la agitación durante 2 horas. Después de 48 horas de
reposo, se filtra el precipitado formado (ácido en exceso) y luego
se vierte el filtrado en una disolución de NaOH al 30%. El medio se
extrae 2 veces con Et_{2}O. La fase orgánica se lava con agua y
luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora y
luego se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con AcOEt.
Se obtienen 0,92 g del compuesto deseado, F = 90ºC.
RMN: \delta (ppm): 2,2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 3:
s: 3H; 3,3: t: 2H; 4,7: t: 2H; 6,9 a 8: m: 6H.
Procedimiento
A_{1}
I: R_{1} = Br, R_{2} = Et, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = NHSO_{2}Me, A =
(CH_{2})_{n}, n = 3.
En atmósfera de nitrógeno, se ponen 3,45 g de
7-bromo-2-etil-1H-indol
en 30 ml de éter y se enfría a +3ºC; se añaden 5,1 ml de yoduro de
metilmagnesio en 20 ml de éter y luego 5,9 g de cloruro de
diclorobenzoilo en 30 ml de éter. Se añaden 10 ml de THF, se deja
que vuelva a TA y se pone en agitación durante 3 horas. Se vierte
el medio sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl y luego se
extrae con éter. La fase orgánica se lava con una disolución de HCl
al 10%, una disolución de NaOH al 10%, agua y una disolución de
NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre
sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (3/7; v/v). Se
obtienen 2,18 g del compuesto deseado.
RMN: \delta (ppm): 1: t: 3H; 2,8: q: 2H; 6,9:
t: 1H; 7,1: d: 1H; 7,2 a 7,6: m: 3H; 7,8: dd: 1H; 12,2: se: 1H.
Se ponen 1,85 g del compuesto de la etapa
anterior en 100 ml de tolueno con 0,3 g de TDA-1,
se introduce 1 g de potasa triturada y luego se calienta a reflujo
en atmósfera de nitrógeno y se añaden 3,2 g de
3-bromo-1-cloropropano
diluido en 15 ml de tolueno. Se calienta una noche a reflujo y
luego se vierte el medio de reacción sobre agua. Se extrae con
tolueno, se lava con agua y luego con una disolución saturada de
NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre
sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (3/7;v/v). Se
obtienen 2 g del compuesto deseado.
Se mezclan 2,0 g del compuesto de la etapa
anterior y 4,4 g de NaI en 120 ml de CH_{3}CN y luego se calienta
a 80ºC durante 5 días. Se forma un precipitado de NaCl. Se vierte
el medio de reacción sobre agua y luego se extrae con tolueno y se
lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 2,4 g del
compuesto deseado.
Se añaden 0,74 g de NaH al 60% en aceite a 80 ml
de DMF y se enfría a +5ºC. Se añaden 2 g de MeSO_{2}NH_{2} en 50
ml de DMF y se agita durante 10 minutos. Se añaden entonces 2,4 g
del compuesto de la etapa anterior en 40 ml de DMF y de deja 3
horas con agitación a +5ºC. El medio de reacción se vierte sobre
agua y luego se extrae con DCM. Se lava con agua y luego con una
disolución de NaCl concentrada. Se seca, se evapora y luego el
residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
AcOEt/ciclohexano (1/1). Se obtienen 1,1 g del compuesto
deseado.
RMN: \delta (ppm): 1,05: t: 3H; 1,9: mt: 2H;
2,65 a 3,2: m: 7H; 4,5: mt: 2H; 6,7 a 7,8: m: 6H.
Procedimiento
A_{3}
I: R_{1} = Br, R_{2} = Et, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar = 2,3-diclorofenil, Y = NMeSO_{2}Me, A =
(CH_{2})_{n}, n = 3.
Se colocan 0,32 g de NaH en 20 ml de DMF anhidro
y se añaden gota a gota 0,86 g del compuesto del ejemplo anterior
disueltos en 20 ml de DMF. Se observa un desprendimiento gaseoso.
Se añaden gota a gota 1,15 g de MeI en 20 ml de DMF y se deja con
agitación durante 2 horas. Se vierte el medio de reacción sobre agua
y luego se decanta. Se extrae con DCM y luego se lava la fase
orgánica con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y
luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de AcOEt/ciclohexano (2/1; v/v). Se obtienen 0,5 g del
compuesto deseado, F = 111ºC.
RMN: \delta (ppm): 1,1: t: 3H; 1,95: mt: 2H;
2,6 a 3: m: 8H; 3,2: t: 2H; 4,5: mt: 2H; 6,8 a 7,9: m: 6H.
Procedimiento
A
I: R_{1} = Et, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3}
= H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y =
-SO_{2}NMe_{2}, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.
El producto se prepara según J. Am. Chem.
Soc., 1951, 73, 3100.
Se ponen 10 g de hidrocloruro de dimetilamina en
60 ml de agua, se pone en atmósfera de nitrógeno y se enfría entre
0ºC y -5ºC y luego se añaden gota a gota 18 ml de cloruro de
3-cloro-1-propanosulfonilo.
Manteniéndolo a -5ºC, se añaden 10,6 g de sosa en 40 ml de agua y
luego se deja que vuelva a TA y se mantiene la agitación durante 1
hora. Se añade 1 ml de HCl concentrado y luego se extrae con DCM.
La fase orgánica se lava con una disolución de NaOH al 10% y luego
con una disolución de NaCl. Se obtienen 15,1 g del compuesto
deseado.
\newpage
Se ponen 14,2 ml de MeMgI 3M en Et_{2}O en
atmósfera de argón y se añaden gota a gota 6,78 g de
7-etil-2-metil-1H-indol
en 40 ml de Et_{2}O. Después de 30 minutos, se añaden gota a gota
17,84 g de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo en 60 ml
de Et_{2}O y se deja 2 horas con agitación. Se vierte el medio de
reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con
Et_{2}O (2 veces) y luego se lava la fase orgánica con una
disolución de NaOH al 10%, con agua y luego con una disolución
saturada de NaCl. Se obtienen 5,5 g del compuesto deseado.
Se prepara una mezcla que contiene 1,5 g del
compuesto de la etapa anterior, 3,34 g del compuesto de la etapa A
y 0,15 g de TDA-1 a la que se añaden 1,7 g de sosa
triturada y se calienta a reflujo durante 36 horas. Se enfría y
luego se vierte el medio de reacción sobre agua. Se extrae con
tolueno, se lava con agua y luego con una disolución saturada de
NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre
sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/1; v/v). El
producto obtenido cristaliza en una mezcla AcOEt/ciclohexano (3/7;
v/v). Se obtienen 0,7 g del compuesto deseado, F = 118ºC.
RMN: \delta (ppm): 1,1 t: 3H; 2: mt: 2H; 2,4:
s: 3H; 2,8: s: 6H; 2,9: mt: 2H; 3,2: mt: 2H; 4,4: t: 2H; 6,8 a 7,2:
m: 3H; 7,3 a 7,6: dd + t: 2H; 7,8 dd: 1H.
Utilizando el procedimiento A, se preparan los
intermedios de fórmula (IV) descritos a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento B o el procedimiento
B_{1}, se preparan los intermedios de fórmula (XII) descritos a
continuación:
Preparación 3.1: RMN: \delta (ppm): 1: t: 3H;
2,4: s: 3H; 2,5: mt: 2H; 2,8: mt: 2H: 4,5: mt: 2H; 6,2: s: 1H; 6,8:
mt: 1H; 7,2 d: 1H; 7,4 d: 1H.
Preparación 3.2: RMN: \delta (ppm): 1,25: t:
3H; 2,4 a 2,8: m: 5H; 3: t: 2H; 4,8: t: 2H; 7 a 8,2: m: 6H.
Preparación 3.3: RMN: \delta (ppm): 1,8: qt:
2H; 2,4: s: 3H; 2,9: s: 3H; 3,0: t: 2H; 4,4: t: 2H; 6,2: s: 1H;
6,9: t: 1H; 7: mt: 2H; 7,4: dd: 1H.
Preparación 3.4: RMN: \delta (ppm): 1,2: t: 3H;
1,7: t: 2H; 2,2: s: 3H; 2,9: s+mt: 7H; 4,2: t: 2H; 6,2: s: 1H; 6,9:
m:2H; 7,1: t: 1H; 7,2: dd: 1H.
Preparación 3.5: RMN: \delta (ppm): 1,8: mt:
2H; 2,4: s: 3H; 2,8: s: 3H; 3,0: qt: 2H; 4,4: t: 2H; 6,2: s: 1H;
6,8: t: 1H; 7,0: t: 1H; 7,2 y 7,4: dd: 2H.
Preparación 3.6: RMN: \delta (ppm): 1,2: t: 3H;
1,2 a 2: 2mt: 4H; 3: mt: 4H; 4,3: t: 2H; 6,4: d: 1H; 7: m: 4H; 7,4:
2mt: 2H.
Preparación 3.7: RMN: \delta (ppm): 2,4: s: 3H;
3,1: s: 3H; 3,5: t: 2H; 3,8: s: 3H; 4,4: t: 2H; 6,1: s: 1H; 6,5: d:
1H; 6,8: t: 1H; 7,0: d: 1H.
Preparación 3.8: RMN: \delta (ppm): 1: t: 3H;
2,4: s: 3H; 3,3: q: 2H; 3,6: t: 2H; 4,5: t: 2H; 6,2: s: 1H; 6,8: t:
1H; 7,2: d: 1H; 7,4: d: 1H.
\newpage
Preparación 3.10: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt:
2H; 2,40: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3: q: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 7 a
7,5: m: 3H.
Preparación 3.11: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt:
2H; 2,40: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3: q: 2H; 3,95: s: 3H; 4,3: t: 2H;
6,3: s: 1H; 7: d: 1H; 7,1: t: 1H; 7,2: d: 1H.
Preparación 3.12: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt:
2H; 2,40: s: 6H; 2,90: s: 3H; 3: q: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 7 a
7,5: m: 3H.
Preparación 3.13: RMN: \delta (ppm): 2,40: s:
3H; 2,55: s: 6H; 3,2: q: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 6,8 a 7,6: m:
4H.
Preparación 3.17: RMN: \delta (ppm): 1,80: qt:
2H; 2,40: s: 3H; 2,70: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3,00: q: 2H; 4,30: t:
2H; 6,20: s: 1H; 7,00: d: 1H; 7,10: t: 1H; 7,25: d: 1H.
Preparación 3.18: RMN: \delta (ppm): 1,80: qt:
2H; 2,30: s: 3H; 3,20: t: 2H; 4,35: t: 2H; 6,25: s: 1H; 7,10: d:
1H; 7,35: d: 1H; 9,50: se: 1H.
Preparación 3.19: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt:
2H; 2,35: s: 3H; 3,20: t: 2H; 4,40: t: 2H; 6,25: s: 1H; 6,85: t:
1H; 7,00: d: 1H; 7,35: d: 1H; 9,50: se: 1H.
Preparación 3.20: RMN: \delta (ppm): 1,20: t:
3H; 1,80: :mt: 2H; 2,65: q: 2H; 2,80: s: 3H; 2,95: mt: 2H; 4,40: t:
2H; 6,20: s: 1H; 6,80: t: 1H; 7,00: s: 1H; 7,20: d: 1H; 7,40: d:
1H.
Preparación 3.21: RMN: \delta (ppm): 1,30: t:
3H; 2,10: mt: 2H; 2,60 a 3,40: m: 10H; 4,50: t: 2H; 6,30: s: 1H;
6,90: t: 1H; 7,20 a 7,60: m: 2H.
Preparación 3.22: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt:
2H; 2,40: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3,00: q: 2H; 4,15: t: 2H; 6,20: s:
1H; 6,80 a 7,60: m: 5H.
Preparación 3.23: RMN: \delta (ppm): 1,80: qt:
2H; 2,35: s: 3H; 2,60: s: 6H; 2,90: q: 2H; 4,40: t: 2H; 6,25: s:
1H; 6,80: t: 1H; 7 a 7,50: m: 4H.
Operando según uno de los procedimientos
descritos, se preparan los compuestos según la invención recogidos
en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
RMN: \delta (ppm): 1,1 t: 3H; 1,9: mt: 2H; 2,4:
s: 3H; 2,5 a 2,7: mt: 4H; 4,6: t: 2H; 7,1 t: 1H; 7,2 a 7,6: m: 4H;
7,8: dd: 1H.
RMN: \delta (ppm): 1,85 a 2,2: m: 5H; 2,3 a
2,8: m: 8H; 4,6: t: 211; 7 a 7,6: m: 6H.
RMN: \delta (ppm): 1,8 a 2,8: m: 13H; 4,6: t:
2H; 6,8 a 8,2: m: 6H.
RMN: \delta (ppm): 2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,9:
s: 3H; 3,1: q: 2H; 4,6: mt: 2H; 7 a 8,1: m: 7H.
RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 2,4 a 2,8: m:
5H; 3: t: 2H; 4,8: t: 2H; 7 a 8,2: m: 6H.
RMN: \delta (ppm): 1,1 t: 3H; 2,5: s: 3H; 3,2:
q: 2H; 3,6: t: 2,H; 4,9: t: 2H; 7: t: 1H;7,3: mt: 2H; 7,5: t:1H;
7,8: t: 1H; 8: t: 1H.
RMN: \delta (ppm): 1,1 t: 3H; 2,3 a 6: s+mt:
5H; 2,9: t: 2H; 4,7: t: 2H; 7: t: 1H; 7,2 dd: 1H; 7,3: dd: 1H; 7,7:
m: 2H; 8,2: mt: 1H.
RMN: \delta (ppm): 2,1: mt: 2H; 2,4 a 2,6: 2s:
6H; 2,8 mt: 2H; 4,7: mt: 2H; 7,1 t: 1H; 7,2 a 7,6: m: 4H; 7,9: dd:
1H.
RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 2,45: s: 3H;
3,05: q: 2H; 3,7: t: 2H; 5: t: 2H; 7 a 8,4: m: 6H.
RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 1,8 a 2,15: m:
5H; 2,4: t: 2H; 4,35: t: 2H; 7 a 8,2: m: 2H.
RMN: \delta (ppm): 1 a 1,4: 2t: 6H; 1,8 a 2:
mt: 2H; 2,7 a 3,1: m+2s: 10H; 3,2: t: 2H; 4,3: t: 2H; 6,9 m: 3H;
7,5: t: 1H; 7,8: t: 1H; 8: t: 1H.
RMN: \delta (ppm): 1: t: 3H; 1,6: mt: 2H; 1,8:
mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,8 a 3,2: m: 7H; 4,3: mt: 2H; 6,9 a 8,3: m:
7H.
Procedimiento
B
I: R_{1} =R_{3} =Cl, R_{2} = Me, R'_{3} =
H, Ar =
2F-3-CF_{3}-fenilo,
Y = -NHSO_{2}Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.
Se introducen, en atmósfera de nitrógeno, 7,84 g
de sosa triturada, 190 ml de tolueno, 7 g de
6,7-dicloro-2-metil-1H-indol,
85 ml de tolueno y 0,7 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio.
Se calienta a reflujo durante 30 minutos y luego se añaden 14 ml de
1-bromo-3-cloropropano
y se mantiene el reflujo durante 2 horas. Se vierte el medio de
reacción sobre agua, se lava la fase acuosa con tolueno. Se extrae
con tolueno y luego se lava con agua y con una disolución saturada
de NaCl. Se seca y se evapora para obtener 11,3 g del compuesto
deseado.
Se introducen 11,3 g del compuesto de la etapa
anterior en 520 ml de acetonitrilo y 43 g de NaI y luego se
calienta a reflujo durante 3 días. Se vierte el medio de reacción
sobre agua, se diluye con tolueno y luego se lava 2 veces la fase
acuosa con tolueno. Las fases orgánicas se reúnen y luego se lavan
con agua y luego con una disolución de NaCl saturada. Se seca y se
concentra para obtener 13,93 g del compuesto deseado.
Se introducen, en atmósfera de nitrógeno, 6,04 g
de NaH al 60% en 400 ml de DMF anhidro. Se enfría a 5ºC y luego se
añaden 14,35 g de metanosulfonamida en 200 ml de DMF anhidro.
Después de 10 minutos con agitación a 5ºC, se añaden 13,9 g del
compuesto obtenido en la etapa anterior en 200 ml de DMF anhidro y
se deja que vuelva a TA. Después de 3 horas con agitación se vierte
el medio de reacción sobre agua y luego se diluye con DCM. Se lava
3 veces la fase acuosa con DCM y luego se reúnen las fases
orgánicas. Se lava con agua y con una disolución saturada de NaCl.
Se seca y se concentra y luego el residuo se cromatografía sobre
sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/AcOEt (50/50; v/v).
Se obtienen 7,43 g del compuesto deseado.
RMN: \delta (ppm): 1,80: mt: 2H; 2,35: s: 3H;
2,60: s: 6H; 2,90: mt: 2H; 4,40: t: 2H; 6,30: s: 1H; 7,10: d: 1H;
7,20: mt: 1H; 7,35: d: 1H.
Se introduce 1 g del compuesto de la etapa
anterior y 1,35 g de cloruro de
2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilo
en 120 ml de DCM. Se enfría a -20ºC y - 25ºC y se añaden por medio
de una jeringa 3,3 ml de dicloroetilaluminio. Se deja que vuelva a
temperatura ambiente y se mantiene 3 horas con agitación. Se vierte
el medio de reacción sobre agua, se lava 3 veces la fase acuosa con
DCM y luego se reúnen las fases orgánicas que se filtran sobre
Celita®. Se lava con una disolución de NaOH al 10%, con agua, con
una disolución de HCl al 10%, y luego con una disolución saturada
de NaCl. Se obtienen 0,94 g del compuesto deseado que cristaliza en
éter, F = 181ºC.
\newpage
Procedimiento
B
I: R_{1} = 7-Cl, R_{2} = Me,
R_{3} = R'_{3} = H, Y = NHSO_{2}Me_{2}, A =
(CH_{2})_{n}, n = 2, Ar =
2,3-diclorofenilo.
En 100 ml de dioxano, se mezclan 20 g de
7-cloro-2-metil-1H-indol
con 3 g de tritón B y se añaden lentamente 3 g de acrilonitrilo, se
vuelven a añadir 250 ml de dioxano y luego se calienta 2 horas a
60ºC. Se evapora el medio y se recoge en AcOEt. Eliminado el
precipitado formado, el producto obtenido se utiliza tal cual en la
siguiente etapa.
Se prepara una disolución de 35 g de KOH en 350
ml de agua y se añade esta disolución a la mezcla que contiene el
producto de la etapa anterior en 175 ml de etanol. Se calienta el
medio a 80ºC y luego se vierte el medio de reacción en 500 ml de
disolución acuosa de HCl al 10%. Se extrae con DCM y luego se lava
con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 22,5 g del
compuesto deseado.
En 400 ml de ter-butanol, se
mezclan 22,5 g del compuesto de la etapa anterior, 27,2 g de aziduro
de difenilfosforilo y 10 g de trietilamina y se calienta a 80ºC
durante 3 horas. Se vierte el medio de reacción sobre 500 ml de
disolución saturada de NaHCO_{3}, se añaden 500 ml de AcOEt y
luego se decanta. Se evapora la fase orgánica y luego se recoge en
una mezcla de 10 ml de HCl concentrado en 500 ml de etanol y se
calienta a reflujo durante 6 horas. Se basifica a pH 14 por adición
de sosa al 30% y luego se extrae con AcOEt y se lava con una
disolución saturada de NaCl. Se obtienen 2,61 g del compuesto
deseado.
En atmósfera de nitrógeno, se ponen en suspensión
2,63 g del compuesto de la etapa anterior en 20 ml de CH_{3}CN y 2
ml de trietilamina. Se prepara una disolución de 2 g de cloruro de
dimetilsulfamoilo en 20 ml de agua y se vierte esta disolución
sobre el medio de reacción enfriado a -50ºC. Se deja que vuelva a
TA y luego se calienta a 50ºC durante 3 horas. Se vierte el medio de
reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl y luego se
extrae con acetonitrilo. Se seca, se evapora y luego el residuo se
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
AcOEt/ciclohexano
(1/1 ; v/v). Se obtienen 0,86 g del compuesto deseado.
(1/1 ; v/v). Se obtienen 0,86 g del compuesto deseado.
RMN: \delta (ppm): 2,40: s: 3H; 2,55: s: 6H;
3,2: q: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 6,8 a 7,6: m: 4H.
Se introducen, en atmósfera de nitrógeno, 0,86 g
del compuesto de la etapa anterior y 0,75 g de cloruro de
2,3-diclorobenzoilo en 50 ml de DCM. Se enfría a
-50ºC y, a esta temperatura, se añaden 4,8 ml de dicloroetilaluminio
1,8M en tolueno. Se deja que vuelva a TA y se mantiene 3 horas con
agitación. Se vierte el medio de reacción sobre NH_{4}Cl y luego
se extrae con DCM. Se lava con una disolución de HCl al 10%, con
una disolución de NaOH al 10%, y luego con una disolución saturada
de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/1;
v/v). Se obtienen 0,49 g del compuesto deseado,
F = 75ºC.
F = 75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 1,95: mt: 2H;
2,50: s: 3H; 2,80: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3,05: q: 2H; 3,20: t: 2H;
4,35: t: 2H; 6,90 a 8,00: m: 6H.
RMN: \delta (ppm): 1,15: t: 3H; 2,00: mt: 2H;
2,80: s: 3H; 2,85 a 3,10: m: 5H; 3,25: t: 2H; 4,55: t: 2H; 6,90 a
8,10: m: 6H.
RMN: \delta (ppm): 1,9: qt: 2H; 2,50: s: 3H;
2,90: s: 3H; 3,05: q: 2H; 4,30: t: 2H; 7,00 a 7,90: m: 7H.
RMN: \delta (ppm): 1,9: mt: 2H; 2,20: m: 6H;
2,85: s: 3H; 3,00: q: 2H; 4,50: mt: 2H; 7,05: t: 1H; 7,20 a 8,20: m
5H.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- Ar representa:
- a)
- un fenilo mono, di o trisustituido con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo, un amino, un nitro, un hidroxilo, un alcoxi de (C_{1}-C_{4}), un alquilsulfanilo de (C_{1}-C_{4}) y un alquilsulfonilo de (C_{1}-C_{4});
- b)
- un naftilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;
- -
- A representa un radical alquileno de C_{2}-C_{6};
- -
- Y representa un grupo elegido entre SR_{4}, SOR_{4}, SO_{2}R_{4}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, N(R_{7})SO_{2}R_{4}, OR_{4} y NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{6};
- -
- R_{1}, R_{3} y R'_{3} representan, cada uno independientemente el uno del otro, hidrógeno, un hidroxilo, un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo o un alcoxi de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{2} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{4} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;
- -
- R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{7} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
así como sus sales opcionales y/o
sus
solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- Ar representa:
- a)
- un fenilo mono, di o trisustituido con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo, un amino, un nitro, un alcoxi de (C_{1}-C_{4}), un alquilsulfanilo de (C_{1}-C_{4}) y un alquilsulfonilo de (C_{1}-C_{4});
- b)
- un naftilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;
- -
- n representa 2, 3 ó 4;
- -
- Y representa un grupo elegido entre SR_{4}, SOR_{4}, SO_{2}R4, SO_{2}NR_{5}R_{6}, N(R_{7})SO_{2}R_{4} y OR_{4};
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo o un alcoxi de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{2} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{3} representa hidrógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un átomo de halógeno;
- -
- R_{4} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{7} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});
así como sus sales opcionales y/o
sus
solvatos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I) en la que R_{1} está en posición 7 del núcleo indol y
representa un metilo, un átomo de cloro o de bromo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I) en la que R_{2} representa un alquilo de
(C_{1}-C_{4}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I) en la que R_{3} es hidrógeno o R_{3} está en
posición 6 del núcleo indol y representa bien un átomo de cloro o
bien un metilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I) en la que R'_{3} es hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I) en la que Ar representa un fenilo mono o disustituido
con un átomo de halógeno, un metilo, un trifluorometilo, un metoxi,
un metilsulfanilo o un metilsulfonilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I) en la que Y representa SO_{2}R_{4} o
NHSO_{2}R_{4}.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (I) en la que:
- -
- Ar representa un fenilo mono o disustituido con un átomo de halógeno, un metilo, un trifluorometilo, un metoxi, un metilsulfanilo o un metilsulfonilo;
- -
- A representa un grupo (CH_{2})_{n};
- -
- n representa 2, 3 ó 4;
- -
- Y representa SO_{2}R_{4} o NHSO_{2}R_{4};
- -
- R_{1} representa un metilo, un átomo de cloro o de bromo, en posición 7 del núcleo indol;
- -
- R_{2} representa un metilo;
- -
- R_{3} es hidrógeno o R_{3} representa bien un átomo de cloro o bien un metilo, en posición 6 del núcleo indol;
- -
- R'_{3} es hidrógeno;
- -
- R_{4} representa un metilo o un etilo;
así como sus sales opcionales y/o
sus
solvatos.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales opcionales
y/o sus solvatos, caracterizado porque:
\newpage
a) se trata un indol de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R'_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 1
para un compuesto de fórmula (I), con un halogenuro de
metilmagnesio y con un halogenuro de ácido de fórmula ArCOHal (III),
en la que Ar es tal como se ha definido para el compuesto de
fórmula (I) y Hal representa un átomo de
halógeno;
b) se trata el compuesto así obtenido de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un halogenuro de fórmula
Hal-A-Y (V), en la que -A- e Y son
tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la
reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno, en
presencia de una
base.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque la etapa b) se modifica de la siguiente
forma:
b1) se trata el compuesto obtenido en la etapa a)
de fórmula:
con un compuesto de fórmula
Z-A-Cl (VI), en la que Z representa
bien un grupo hidroxilo o bien un átomo de halógeno, y -A- es tal
como se ha definido para (I) en la reivindicación
1;
b2) opcionalmente, se trata el compuesto así
obtenido de fórmula:
con yoduro de
sodio;
b3) se trata el compuesto así obtenido en la
etapa b1) de fórmula (VII) o en la etapa b2) de fórmula:
con un anión Y^{\ominus}, siendo
Y tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la
reivindicación
1.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 para
preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo
SOR_{4} o un grupo SO_{2}R_{4}, a partir de un compuesto de
fórmula (I) en la que Y representa un grupo SR_{4},
caracterizado porque se efectúa la etapa suplementaria
siguiente:
c1) se trata el compuesto obtenido de
fórmula:
con un agente
oxidante.
13. Procedimiento según la reivindicación 10 para
preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo
N(R_{7})SO_{2}R_{4}, con R_{7} diferente de
H, a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa
un grupo NHSO_{2}R_{4}, caracterizado porque se efectúa
la etapa suplementaria siguiente:
c2) se trata el compuesto obtenido de
fórmula:
con un agente alquilante, en
presencia de una
base.
14. Procedimiento según la reivindicación 10 para
preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo
SO_{2}NR_{5}R_{6} a partir de un compuesto de fórmula (I) en
la que Y representa un grupo SO_{2}NHR_{5},
caracterizado porque se efectúa la etapa suplementaria
siguiente:
c3) se trata el compuesto obtenido de
fórmula:
con un agente alquilante, en
presencia de una
base.
15. Procedimiento según la reivindicación 10 para
preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo
NR_{7}SO_{2}R_{4} o un grupo NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{6},
caracterizado porque:
b4) se transforma el compuesto de fórmula:
en un compuesto de
fórmula:
en la que R_{7} es tal como se ha
definido para
(I);
c4) se trata con un halogenuro de fórmula
HalSO_{2}R_{4} o respectivamente HalSO_{2}NR_{5}R_{6} en
la que R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados dados en
la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I).
16. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales y/o solvatos,
caracterizado porque:
\newpage
i) se trata un indol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R'_{3} son tales como se han definido para el compuesto de
fórmula (I), con un halogenuro de fórmula
Hal-A-Y (V), en la que -A- e Y son
tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la
reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno,
preferentemente el bromo, en presencia de una
base;
ii) se trata el compuesto así obtenido de
fórmula:
con un halogenuro de ácido de
fórmula ArCOHal (III) en la que Ar es tal como se ha definido para
el compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Hal es un
átomo de
halógeno.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque:
i1) se trata un indol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R'_{3} son tales como se han definido para el compuesto de
fórmula (I), con un compuesto de fórmula
Z-A-Cl (VI) en la que -A- es tal
como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) en la
reivindicación 1 y Z representa un grupo hidroxilo o un átomo de
halógeno;
i2) opcionalmente, se trata el compuesto así
obtenido de fórmula:
con yoduro de
sodio;
i3) se trata el compuesto así obtenido en la
etapa i1) o en la etapa i2) de fórmula:
con un anión de fórmula Y^{-},
siendo Y tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I)
en la reivindi-
cación 1;
cación 1;
ii) se trata el compuesto así obtenido de
fórmula:
con un halogenuro de ácido de
fórmula ArCOHal (III) en la que Ar es tal como se ha definido para
el compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Hal es un
átomo de
halógeno.
18. Un compuesto de fórmula:
en la
que:
- R_{1a} representa un átomo de cloro o de
bromo o un metilo;
- R_{2a} representa un alquilo de
(C_{1}-C_{4});
- R_{3a} representa hidrógeno, un átomo de
cloro o de bromo o un metilo.
19. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{1a} representa un átomo de cloro o de
bromo o un metilo;
- R_{2a} representa un alquilo de
(C_{1}-C_{4});
- R_{3a} representa hidrógeno, un átomo de
cloro o de bromo o un metilo;
- Ar es tal como se ha definido para los
compuestos de fórmula (I).
20. Un compuesto de fórmula:
en la que R_{1},R_{2}, R_{3},
R'_{3} e Y son tales como se han definido para (I) en la
reivindicación
1.
21. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 21, que contiene de 0,1 a 1.000 mg de principio
activo, en forma de unidad de dosificación en la que el principio
activo está mezclado con al menos un excipiente farmacéutico.
23. Medicamento caracterizado porque está
constituido por un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
24. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de
medicamentos destinados a combatir cualquier patología en la que
estén implicados los receptores de los canabinoides CB_{2}.
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