ES2247201T3

ES2247201T3 - Derivados de 3-aroilindol y su utilizacion como agonistas de los receptores cb2.

Info

Publication number: ES2247201T3
Application number: ES01997476T
Authority: ES
Inventors: Francis Barth; Christian Congy; Carole Guillaumont; Murielle Rinaldi; Fabienne Vasse; Claude Vernhet
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2021-11-21
Also published as: SK6042003A3; WO2002042269A1; NZ525609A; EP1339679B1; US20040034090A1; NO20031952L; DZ3443A1; EA200300453A1; CN1234688C; JP2004514668A; MA26959A1; EA005854B1; HUP0400561A2; DE60112607T2; FR2816938A1; BG107827A; KR20030048161A; HRP20030417A2; MXPA03004549A; IS6802A

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que: - Ar representa: a) un fenilo mono, di o trisustituido con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un alquilo de (C1-C4), un trifluorometilo, un amino, un nitro, un hidroxilo, un alcoxi de (C1-C4), un alquilsulfanilo de (C1-C4) y un alquilsulfonilo de (C1-C4); b) un naftilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno, un alquilo de (C1-C4) o un trifluorometilo; - A representa un radical alquileno de C2-C6; - Y representa un grupo elegido entre SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, OR4 y NR7SO2NR5R6; - R R1, R3 y R¿3 representan, cada uno independientemente el uno del otro, hidrógeno, un hidroxilo, un átomo de halógeno, un alquilo de (C1-C4), un trifluorometilo o un alcoxi de (C1-C4); - R2 representa hidrógeno o un alquilo de (C1-C4); - R4 representa un alquilo de (C1-C4) o un trifluorometilo; - R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo de (C1-C4); - R7 representa hidrógeno o un alquilo de (C1-C4); así como sus sales opcionales y/o sus solvatos.

Description

Derivados de 3-aroilindol y su utilización como agonistas de los receptores CB_{2}.

La presente invención tiene como objetivo nuevos compuestos derivados del 3-aroilindol, agonistas de los receptores de los canabinoides CB_{2}, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

El \Delta^{9}-THC es el principal constituyente activo extraído de la Cannabis sativa (Tuner, 1985; en Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

Numerosos artículos han descrito no solamente efectos psicotrópicos de los canabinoides sino también una influencia de estos últimos sobre la función inmunitaria [Hollister L.E., J. Psychoact. Drugs 24 (1992), 159-164]. La mayoría de los estudios in vitro han demostrado efectos inmunosupresores de los canabinoides: inhibición de las respuestas proliferativas de los linfocitos T y los linfocitos B inducidas por los mitógenos [Luo, Y.D. et al., Int. J. Immunopharmacol. (1992) 14, 49-56; Schwartz, H. et al., J. Neuroimmunol. (1994) 55, 107-115], inhibición de la actividad de las células T citotóxicas [Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health (1991) 32, 465-477], inhibición de la actividad microbicida de los macrófagos y de la síntesis del TNF-\alpha [Arata, S. et al., Life Sci. (1991) 49, 473-479; Fisher-Stenger et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558-1565], inhibición de la actividad citolítica y de la producción de TNF-\alpha de los linfocitos granulares grandes [Kusher et al., Cell. Immun. (1994) 154, 99-108]. En algunos estudios se han observado efectos de amplificación: aumento de la bioactividad de la interleucina-1 por los macrófagos residentes de ratones o las líneas celulares macrofágicas diferenciadas, debido a un aumento de los niveles de TNF-\alpha [Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270, 1334-1339; Shivers, S.C. et al., Life Sci. (1994) 54, 1281-1289].

Los efectos de los canabinoides se deben a una interacción con receptores específicos de alta afinidad, acoplados a las proteínas G, presentes en el nivel central (Devane et al., Molecular Pharmacology (1988), 34, 605-613) y periférico (Nye et al., J. Pharmacol. and Exp. Ther. (1985), 234, 784-791; Kaminski et al., Molecular Pharmacol. (1992), 42, 736-742; Munro et al., Nature (1993), 365, 61-65).

Los efectos centrales de los canabinoides señalan un primer tipo de receptores de los canabinoides (CB_{1}) que está presente principalmente en el cerebro pero también en la periferia. Además, Munro et al. [Nature (1993) 365, 61-65] han clonado un segundo tipo de receptores de los canabinoides, llamado CB_{2}, que está presente en la periferia y más particularmente en las células de origen inmune. La presencia de receptores de los canabinoides CB_{2} en las células linfoides puede explicar la inmunomodulación ejercida por los agonistas de los receptores de los canabinoides mencionada anteriormente.

En la técnica anterior se ha descrito que algunos derivados indólicos presentan una afinidad por los receptores CB_{2}. Así, la patente US 5.532.237 describe compuestos de fórmula:

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en la que los sustituyentes tienen diferentes valores;

y la solicitud de patente EP0833818 describe compuestos de fórmula:

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en la que los sustituyentes tienen diferentes valores.

La presente invención tiene como objetivo compuestos de fórmula:

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en la que:

-: Ar representa:

a): un fenilo mono, di o trisustituido con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo, un amino, un nitro, un hidroxilo, un alcoxi de (C_{1}-C_{4}), un alquilsulfanilo de (C_{1}-C_{4}) y un alquilsulfonilo de (C_{1}-C_{4});

b): un naftilo no sustituido o sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;

-: A representa un radical alquileno de C_{2}-C_{6};

-: Y representa un grupo elegido entre SR_{4}, SOR_{4}, SO_{2}R4, SO_{2}NR_{5}R_{6}, N(R_{7})SO_{2}R_{4}, OR_{4} y NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{6};

-: R_{1}, R_{3} y R'_{3} representan, cada uno independientemente el uno del otro, hidrógeno, un hidroxilo, un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo o un alcoxi de (C_{1}-C_{4});

-: R_{2} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

-: R_{4} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;

-: R_{5} y R_{6} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o un alquilo de (C_{1}- C_{4});

-: R_{7} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

así como sus sales opcionales y sus solvatos.

Por halógeno, se entiende un átomo de cloro, de bromo, de flúor o de yodo.

Por alquilo o alquilideno, se entiende un radical lineal o ramificado.

Cuando los compuestos de fórmula (I) comprenden un átomo de azufre o un átomo de carbono asimétrico, todos los isómeros ópticos así como sus mezclas en cualquier proporción son objetivo de la invención.

Las sales se preparan en general con ácidos farmacéuticamente aceptables pero las sales de otros ácidos útiles para la purificación o el aislamiento de compuestos de fórmula (I) forman también parte de la invención. Las sales de compuestos de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables son por ejemplo hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrógenosulfato, dihidrógenofosfato, metanosulfonato, bencenosulfonato, naftalenosulfonato, para-toluenosulfonato, maleato, fumarato, succinato, citrato, acetato, gluconato y oxalato.

La presente invención tiene como objetivo muy particularmente compuestos de fórmula:

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en la que:

-: Ar representa:

a): un fenilo mono, di o trisustituido con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo, un amino, un nitro, un alcoxi de (C_{1}-C_{4}), un alquilsulfanilo de (C_{1}-C_{4}) y un alquilsulfonilo de (C_{1}-C_{4});

-: n representa 2, 3 ó 4;

-: Y representa un grupo elegido entre SR_{4}, SOR_{4}, SO_{2}R4, SO_{2}NR_{5}R_{6}, N(R_{7})SO_{2}R_{4} y OR_{4};

-: R_{1} representa un átomo de halógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo o un alcoxi de (C_{1}-C_{4});

-: R_{2} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

-: R_{3} representa hidrógeno, un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un átomo de halógeno;

-: R_{4} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4});

-: R_{7} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

así como sus sales opcionales y sus solvatos.

Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} está en posición 7 del núcleo indol y representa un metilo, un átomo de cloro o de bromo, así como los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4}), particularmente un metilo.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3} es el hidrógeno o R_{3} está en posición 6 del núcleo indol y representa un átomo de cloro o un metilo.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R'_{3} es el hidrógeno.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que Ar representa un fenilo mono o disustituido con un átomo de halógeno, un metilo, un trifluorometilo, un metoxi, un metilsulfanilo o un metilsulfonilo.

También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que Y representa SO_{2}R_{4} o NHSO_{2}R_{4}; particularmente cuando R_{4} representa un metilo o un etilo.

Así, se prefieren muy particularmente los compuestos de fórmula (I) en la que:

-: Ar representa un fenilo mono o disustituido con un átomo de halógeno, un metilo, un trifluorometilo, un metoxi, un metilsulfanilo o un metilsulfonilo;

-: A representa un grupo (CH_{2})_{n};

-: n representa 2, 3 ó 4;

-: Y representa SO_{2}R_{4} o NHSO_{2}R_{4};

-: R_{1} representa un metilo, un átomo de cloro o de bromo en posición 7 del núcleo indol;

-: R_{2} representa un metilo;

-: R_{3} es hidrógeno o R_{3} representa bien un átomo de cloro o bien un metilo en posición 6 del núcleo indol;

-: R'_{3} es hidrógeno;

-: R_{4} representa un metilo o un etilo;

así como sus sales opcionales y sus solvatos.

La presente invención tiene igualmente como objetivo los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I), de sus sales opcionales y de sus solvatos.

Un procedimiento según la invención, llamado procedimiento A, se caracteriza porque:

a) se trata un indol de fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R'_{3} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), con un halogenuro de metilmagnesio y con un halogenuro de ácido de fórmula ArCOHal (III), en la que Ar es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro;

b) se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

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con un halogenuro de fórmula Hal-A-Y (V) en la que -A- e Y son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente bromo, en presencia de una base.

Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) así obtenido, se transforma en una de sus sales o solvatos.

En la etapa a) del procedimiento anterior la acilación se efectúa en un disolvente inerte, tal como el éter.

En la etapa b), se opera en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, un hidruro, tal como hidruro de sodio, o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio; y en un disolvente, tal como tolueno, DMSO o DMF, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. De forma particular, cuando la base utilizada es un hidróxido de metal alcalino, se puede también llevar a cabo la etapa b) en presencia de tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (TDA-1), como se ha descrito en Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2963, o de una sal de amonio cuaternaria, tal como el hidrógenosulfato de tetrabutilamonio.

Existe una variante del procedimiento A, llamada procedimiento A_{1}, caracterizada porque la etapa b) del procedimiento A se modifica de la siguiente forma:

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b1) se trata el compuesto obtenido en la etapa a) de fórmula:

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con un compuesto de fórmula Z-A-Cl (VI), en la que Z representa bien un grupo hidroxilo o bien un átomo de halógeno, preferentemente bromo; y -A- es tal como se ha definido para (I);

b2) opcionalmente, se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

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con yoduro de sodio;

b3) se trata el compuesto así obtenido en la etapa b1) de fórmula (VII) o en la etapa b2) de fórmula:

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con un anión Y^{\Theta}, siendo Y tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), para formar el compuesto de fórmula (I).

Cuando Z representa un átomo de halógeno, la etapa b1) se efectúa en presencia de una base, cuando Z representa un grupo hidroxilo, la etapa b1) se efectúa en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato en un disolvente tal como diclorometano.

En la etapa b2), cuando esta se lleva a cabo, se utiliza un disolvente tal como acetonitrilo, acetona u otro disolvente cetónico.

Para efectuar la etapa b3), se utiliza un anión obtenido por reacción de un compuesto de fórmula YH (IX) con NaH en un disolvente tal como el DMF.

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El procedimiento A_{1} se prefiere particularmente para preparar compuestos de fórmula (I) en la que Y representa SR_{4} o NHSO_{2}R_{4}.

Según otra variante del procedimiento A, llamada procedimiento A_{2}, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo SOR_{4} o un grupo SO_{2}R_{4}, a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo SR_{4}. Este procedimiento se caracteriza porque después de la etapa b) del procedimiento A o la etapa b2) o b3) del procedimiento A_{1}, se efectúa la siguiente etapa suplementaria:

c1) se trata el compuesto obtenido de fórmula:

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con un agente oxidante.

Como agente oxidante, se puede utilizar el agua oxigenada o el ácido 3-cloroperbenzoico; según el número de equivalentes de oxidante utilizado y según la temperatura de la reacción, se obtiene un sulfóxido (I, Y = SOR_{4}) o una sulfona (I, Y = SO_{2}R_{4}).

Según otra variante del procedimiento A, llamada procedimiento A_{3}, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo N(R_{7})SO_{2}R_{4} en la que R_{7} es diferente de H, a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo NHSO_{2}R_{4}. Este procedimiento se caracteriza porque después de la etapa b) del procedimiento A o la etapa b2) o b3) del procedimiento A_{1}, se efectúa la siguiente etapa suplementaria:

c2) se trata el compuesto obtenido de fórmula:

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con un agente alquilante, en presencia de una base.

Como agente alquilante se utiliza, por ejemplo, un sulfato de dialquilo de fórmula SO_{4}(R_{7})_{2} o un halogenuro de alquilo de fórmula R_{7}Hal, fórmulas en las que R_{7} es tal como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente yodo, en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio por ejemplo.

Según todavía otra variante del procedimiento A, llamada procedimiento A_{4}, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo SO_{2}NR_{5}R_{6} a partir de un compuesto fórmula (I) en la que Y representa un grupo SO_{2}NHR_{5}. Este procedimiento se caracteriza porque después de la etapa b) del procedimiento A o la etapa b2) o b3) del procedimiento A_{1}, se efectúa la siguiente etapa suplementaria:

c3) se trata el compuesto obtenido de fórmula:

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con un agente alquilante, en presencia de una base.

Como agente alquilante se utiliza, por ejemplo, un sulfato de dialquilo de fórmula SO_{4}(R_{6})_{2} o un halogenuro de alquilo de fórmula R_{6}Hal, fórmulas en las que R_{6} es tal como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente yodo, en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio.

Cuando se desea preparar un compuesto según la invención de fórmula (I) en la que Y representa un grupo NR_{7}SO_{2}R_{4} o un grupo NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{6} se puede utilizar una variante del procedimiento A, llamada procedimiento A_{5}.

Este procedimiento se caracteriza porque:

b4) se transforma el compuesto obtenido en la etapa b1) de fórmula:

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en un compuesto de fórmula:

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en la que R_{7} es tal como se ha definido para (I);

c4) se trata con un halogenuro de fórmula HalSO_{2}R_{4} o respectivamente HalSO_{2}NR_{5}R_{6} en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados dados anteriormente para (I).

La etapa b4) se puede realizar por diferentes procedimientos conocidos por el profesional, por ejemplo la reacción de Delépine (Synthesis, 1979, p. 161-179), la reacción de Gabriel (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 7, 919-930) o la reacción de Hebrard (Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 1938).

La etapa c4) se puede realizar en presencia de una base tal como la trietilamina.

Según un método alternativo del procedimiento A descrito anteriormente y de sus variantes, se puede efectuar en primer lugar la alquilación del nitrógeno indólico y luego efectuar la acilación del compuesto así obtenido. Este procedimiento alternativo, llamado procedimiento B, se caracteriza porque:

i) se trata un indol de fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R'_{3} son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), con un halogenuro de fórmula Hal-A-Y (V), en la que -A- e Y son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente bromo, en presencia de una base;

ii) se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

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con un halogenuro de ácido de fórmula ArCOHal (III) en la que Ar es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y Hal es un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo.

Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) así obtenido se transforma en una de sus sales o solvatos.

La etapa i) del procedimiento anterior se realiza en las condiciones descritas para la etapa b) del procedimiento A. La etapa ii) se realiza en las condiciones de Friedel y Crafts, en presencia de un ácido de Lewis, tal como AlCl_{3} o dicloruro de etilaluminio, en un disolvente inerte, tal como diclorometano o dicloroetano, según el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1995, 38, 3094.

Existen diferentes variantes de la etapa i) del procedimiento B. Estas variantes corresponden a lo que se ha descrito para el procedimiento A. Estas variantes constituyen igualmente un objetivo de la presente invención.

Así la variante B_{1} del procedimiento B se caracteriza porque:

i1) se trata un indol de fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula Z-A-Cl (VI) en la que -A- es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y Z representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, preferentemente el bromo;

i2) opcionalmente, se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

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con yoduro de sodio;

i3) se trata el compuesto así obtenido en la etapa i1) o en la etapa i2) de fórmula:

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con un anión de fórmula Y^{-}, siendo Y tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I);

ii) se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

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con un halogenuro de ácido de fórmula ArCOHal (III) en la que Ar es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y Hal es un átomo de halógeno, preferentemente cloro.

De forma particular, cuando se desea preparar un compuesto de fórmula (I) en la que A es (CH_{2})_{2}, se pueden utilizar técnicas conocidas por el profesional para introducir la cadena alquilo de longitud apropiada en una de las etapas, bien por el método A o bien por el método B.

Los indoles de fórmula (II) son conocidos o se preparan por métodos conocidos tales como los descritos en J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5495 y 1974, 96, 5512 o en Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129.

Los indoles de fórmula:

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en la que:

- R_{1a} representa un átomo de cloro o de bromo o un metilo;

- R_{2a} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo;

- R_{3a} representa hidrógeno, un átomo de cloro o de bromo o un metilo;

son nuevos y constituyen un objetivo de la presente invención.

Los compuestos de fórmula ArCOCl (III) son conocidos o se preparan por métodos conocidos.

Los compuestos de fórmula Hal(CH_{2})_{n}Y (V) son conocidos o se preparan por métodos conocidos. Por ejemplo, se puede preparar un \omega-bromometilsulfanilalquilo a partir de un \omega-hidroximetilsulfanilalquilo por acción del PBr_{3}.

Los compuestos intermedios de fórmula:

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en la que:

- R_{1a} representa un átomo de cloro o de bromo o un metilo;

- R_{2a} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo;

- R_{3a} representa hidrógeno, un átomo de cloro o de bromo o un metilo;

- Ar es tal como se ha definido para los compuestos de fórmula (I);

son nuevos y constituyen un objetivo posterior de la invención.

Los compuestos intermedios de fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y y A son tales como se han definido para (I) son nuevos y representan un objetivo posterior de la presente invención.

Los compuestos según la invención han demostrado una buena afinidad in vitro hacia los receptores de los canabinoides (CB_{2}) y una afinidad in vitro netamente más baja hacia los receptores de los canabinoides (CB_{1}), se traten de receptores humanos o receptores de roedores. Los ensayos de unión por afinidad (binding) se han realizado según las condiciones experimentales descritas por Devane et al. (Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613), con membranas resultantes de líneas celulares en las que se han expresado los receptores CB_{1} (Matsuda et al., Nature 1990, 346, 561-564) y CB_{2} (Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65). Para los receptores humanos, la afinidad in vitro por los canabinoides CB_{2} expresada en forma de Ki (constante de inhibición) es del orden de nM y la relación entre la afinidad por los receptores CB_{1} y por los receptores CB_{2} es de al menos100.

Por otra parte los compuestos según la invención se comportan in vitro como agonistas específicos de los receptores humanos de los canabinoides CB_{2} frente a los CB_{1}, reducen la producción de AMPc en las células estimuladas por la forscolina y ello mediante la inhibición de la adenilato ciclasa. Los ensayos se han realizado según las condiciones experimentales descritas por Matsuda et al., Nature 1990, 346, 561-564.

Los compuestos según la invención poseen igualmente una afinidad in vivo por los receptores de los canabinoides presentes a nivel del bazo de ratón cuando se administran por vía oral. Los ensayos se han realizado según las condiciones experimentales descritas por Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 644-650.

Así los compuestos de los ejemplos 7, 44, 46, 72, 89, 106, 120, 130 y 132 para los que la relación entre la afinidad por los receptores CB_{1} y la de los receptores CB_{2} está comprendida entre 400 y 4.000 son activos por vía oral con una DE_{50} comprendida entre 0,2 mg/kg y 20 mg/kg.

Los compuestos de la presente invención son principalmente principios activos de composiciones farmacéuticas cuya toxicidad es compatible con su utilización como medicamentos.

Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para la preparación de medicamentos destinados a prevenir o tratar cualquier patología en la que están implicados los receptores de los canabinoides CB_{2}.

Se pueden citar por ejemplo las siguientes enfermedades o afecciones:

trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades autoinmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjögrer, espondilartritis anquilosante, artritis reumatoide, artritis reactiva, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoimmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis, rechazo en caso de injerto, enfermedades que afectan al linaje plasmocítico; enfermedades alérgicas: hipersensibilidad retardada o inmediata, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, conjuntivitis alérgica; enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, enfermedad del colon irritable y síndrome de colon irritable (en inglés IBD: inflammatory bowel disease e IBS: irritable bowel syndrome); osteoporosis; dolor: dolores crónicos de tipo inflamatorio, dolores neuropáticos, dolores agudos periféricos; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma; afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias (en inglés COPD: chronic obstructive pulmonary disease), enfisema; enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades neurodegenerativas: síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea, corea de Huntington, epilepsia, psicosis, depresión, lesiones de la médula espinal; migraña, vértigos, vómitos, náuseas en particular las que son consecuencia de una quimioterapia; enfermedades cardiovasculares, en particular hipertensión, arteriosclerosis, crisis cardíaca, isquemia cardíaca; isquemia renal; cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cancerosos, tumores de próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, medulo-epiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuro-epiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, neuroectodérmico, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwenomas); enfermedades gastro-intestinales; y obesidad.

La utilización de los compuestos según la invención para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, así como para la preparación de medicamentos destinados a tratar estas enfermedades forman parte integrante de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) anterior, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,1 a 4.000 mg por día, más particularmente de 0,5 a 1.000 mg según la edad del sujeto que se va tratar o el tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.

Para su utilización como medicamentos, los compuestos de fórmula (I) generalmente se administran en unidades de dosificación. Dichas unidades de dosificación se formulan preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo está mezclado con uno o varios excipientes farmacéuticos.

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Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos se pueden administrar en formas unitarias de administración, mezclados con soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual y bucal, aerosoles, formas de administración tópica, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.

Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos o cápsulas, se añade al principio activo, micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar compuesta por diluyentes como por ejemplo lactosa, manitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato dicálcico, aglomerantes como por ejemplo polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa, disgregantes como polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada y croscarmelosa de sodio, agentes de fluidez como sílice y talco, lubrificantes como el estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol y estearilfumarato de sodio.

Se pueden añadir a la formulación agentes humectantes o tensioactivos, tales como el laurilsulfato de sodio, polisorbato 80 y poloxámero 188.

Los comprimidos se pueden realizar por diferentes técnicas, compresión directa, granulación seca, granulación húmeda y fusión en caliente (hot-melt).

Los comprimidos pueden estar descubiertos o en forma de gragea (con sacarosa por ejemplo) o recubiertos con diferentes polímeros u otras materias apropiadas.

Los comprimidos pueden tener una liberación ultra-rápida, retardada o prolongada realizando matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos a nivel del recubrimiento.

Las cápsulas pueden ser blandas o duras, recubiertas o no, de forma que tengan una actividad ultra-rápida, prolongada o retardada (por ejemplo por un forma entérica).

No sólo pueden contener una formulación sólida formulada como anteriormente para los comprimidos sino también líquidos o semi-sólidos.

Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabeno y propilparabeno como antiséptico, así como un agente saborizante y un colorante apropiado.

Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del gusto.

Para una administración rectal se recurre a supositorios que se preparan con aglomerantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo mantequilla de cacao o polietilenglicoles.

Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenglicol.

Así, para preparar una disolución acuosa inyectable por vía intravenosa se pueden utilizar un co-disolvente como por ejemplo un alcohol, tal como etanol, o un glicol, tal como polietilenglicol o propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo, tal como el polisorbato 80 o el poloxámero 188. Para preparar una disolución aceitosa inyectable por vía intramuscular se puede disolver el principio activo en un triglicérido o un éster de glicerol.

Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colirios y pulverizadores.

Para la administración transdérmica se pueden utilizar parches en forma multilaminada o con depósito en el que el principio activo puede estar en disolución alcohólica y pulverizadores.

Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol que contiene por ejemplo trioleato de sorbitano o ácido oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, sustitutos del freón o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; también se puede utilizar un sistema que contiene el principio activo solo o asociado con un excipiente, en forma de polvo.

El principio activo puede también presentarse en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo, \alpha,\beta,\gamma-ciclodextrina o 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.

El principio activo se puede formular también en forma de microcápsulas o microesferas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos.

Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar los implantes. Estos se pueden preparar en forma de suspensión aceitosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.

En cada unidad de dosificación el principio activo de fórmula (I) se presenta en las cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. En general cada unidad de dosificación se ajusta convenientemente según la dosis y el tipo de administración previstos, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampollas, jarabes y similares o gotas, de forma que tal unidad de dosificación contenga de 0,1 a 1.000 mg de principio activo, preferentemente de 0,5 a 250 mg, teniendo que ser administrados de una a cuatro veces por día.

Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de situaciones medias, puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas, dichas dosificaciones pertenecen también a esta invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Las composiciones de la presente invención pueden contener, junto a los compuestos de fórmula (I), o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades indicadas anteriormente.

Así, la presente invención tiene también como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen varios principios activos asociados, siendo uno de ellos un compuesto según la invención.

Los compuestos según la invención se podrán también utilizar para la preparación de composiciones de uso veterinario.

Además, los compuestos según la invención, tal cuales o en forma marcada radiactivamente, se pueden utilizar como herramientas farmacológicas en humanos o en animales, para la detección y el marcaje de los receptores de los canabinoides CB_{2}.

Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención sin embargo sin limitarla.

En las Preparaciones y en los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:

: éter: éter dietílico

: éter iso: éter diisopropílico

: DMF: N,N-dimetilformamida

: THF: tetrahidrofurano

: DCM: diclorometano

: AcOEt: acetato de etilo

: TDA-1: tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina

: Éter clorhídrico: disolución saturada de ácido clorhídrico en éter dietílico

: Tritón B: hidróxido de N-benciltrimetilamonio

: F: punto de fusión

: TA: temperatura ambiente

: Eb: temperatura de ebullición.

Los espectros de resonancia magnética del protón (RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s: singlete; se: singlete ancho; d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; td: triplete desdoblado; q: cuadruplete; qt: quintuplete; m: masivo; mt: multiplete; sp: septuplete.

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Preparación de los indoles de fórmula (II)

Preparación 1.1

2-metil-7-cloro-1H-indol

En atmósfera de nitrógeno, se ponen 42,1 g de 2-cloronitrobenceno en 850 ml de THF. Se enfría a -40ºC y luego se añaden gota a gota 1,6 l de bromuro de isopropenilmagnesio 0,5M en THF. Después de 1 hora a -40ºC con agitación se hidroliza con 400 ml de una disolución saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae 2 veces con éter. Se seca y luego se evapora la fase orgánica y el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con tolueno. Se obtienen 20,3 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 2,4: s: 3H; 6,2: s: 1H; 6,9: t: 1H; 7,1: d: 1H; 7,4: d: 1H; 11,2: se: 1H.

Preparación 1.2

2-metil-7-isopropil-1H-indol

Se preparan 1.570 ml de disolución 0,5M de bromuro de isopropenilmagnesio en THF que se enfría a -45ºC. Se vierte lentamente esta disolución enfriada sobre una disolución de 43,3 g de 2-isopropilnitrobenceno en 400 ml de THF en atmósfera de nitrógeno. Se enfría el medio de reacción a -40ºC y luego se mantiene con agitación a esta temperatura durante 1 hora y media. Se vierte el medio de reacción sobre 1 litro de disolución saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae 2 veces con éter y luego con DCM; se lava con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca y luego se evapora y el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla AcOEt/ciclohexano (2/8; v/v). Se obtienen 23,7 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 1,1: d: 6H; 2,4: s: 3H; 3,3: mt: 1H; 6: s: 1H; 6,7 y 7,2: 2mt: 3H; 10,8: se: 1H.

Preparación 1.3

7-Bromo-2-etil-1H-indol

Se ponen 2,4 g de magnesio en un matraz y se recubre con 10 ml de THF. Se añade 1 g de 2-bromo1-buteno, luego 10 ml de THF y luego de nuevo 12,5 g de 2-bromo-1-buteno en 30 ml de THF. Se observa un calentamiento del medio de reacción y luego se calienta a 60ºC durante 30 minutos después de finalizar la reacción de adición. Se enfría a continuación a -20ºC, se añaden 20 ml de THF y luego se añaden 6,7 g de 2-bromonitrobenceno a -20ºC. Se deja que vuelva a TA. El medio de reacción se vierte sobre 200 ml de una disolución de NaCl saturada. Se extrae con éter y luego se evapora y se recoge en DCM. La fase orgánica se lava con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/AcOEt (9,5/0,5; v/v). Se obtienen 3,45 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 1,3: t: 3H; 2,8: q: 2H; 6,2: s: 1H; 6,8: t: 1H; 7,2: d: 1H; 7,4: d: 1H; 11: se: 1H.

Preparación 1.4

2-metil-7-etil-1H-indol

A 1,6 l de bromuro de isopropenilmagnesio 0,5M en THF se añade gota a gota una disolución de 36,5 g de 2-etilnitrobenceno en 250 ml de THF a -20ºC. Se mantiene el medio de reacción a -20ºC con agitación durante 2 horas y luego se vierte el medio sobre 800 ml de disolución saturada de NaCl. Se deja decantar y luego se extrae con éter. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/9; v/v). Se obtienen 23,75 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 1,3: t: 3H; 2,4: s: 3H; 2,8: q: 2H; 6,2: s: 1H; 6,8: m: 2H; 7,2: d: 1H; 10,8: se: 1H.

Preparación 1.5

7-Bromo-2-metil-1H-indol

Se ponen 27,0 g de 2-bromonitrobenceno en 400 ml de THF. Se pone el medio en atmósfera de nitrógeno y se enfría -55ºC y luego se añaden gota a gota 800 ml de bromuro de isopropenilmagnesio 0,5M en THF. Se deja con agitación durante 1 hora y luego se vierte el medio en una disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con éter, se evapora y luego se recoge en DCM. Se lava con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/9; v/v). Se obtienen 10,7 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 2,4: s: 3H; 6,2: s: 1H; 6,9: t: 1H; 7,2: d: 1H; 7,4: d: 1H; 11,2: se: 1H.

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Preparación 1.6

6,7-dicloro-2-metil-1H-indol

Se introducen en atmósfera de nitrógeno 1.600 ml de bromuro de isopropenilmagnesio 0,5M en THF, se enfría a -20ºC y se añaden 51,2 g de 2,3-dicloronitrobenceno en 250 ml de THF anhidro y luego se deja 1 hora con agitación a -20ºC. Se vierte el medio de reacción a -20ºC sobre 1 litro de disolución saturada de NH_{4}Cl, se diluye con Et_{2}O y luego se lava 2 veces la fase acuosa con Et_{2}O. Se reúnen las fases orgánicas que se concentran a sequedad. Se extrae con DCM, se lava 2 veces con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y luego se evapora y se cromatografía el residuo sobre una mezcla de hexano/AcOEt (95/5; v/v). Se obtienen 24,27 g del compuesto deseado, F = 70-71ºC.

También se han preparado los derivados de indol descritos en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1

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Ejemplo 1

Procedimiento B

(7-Cloro-2-metil-1-(3-(metilsulfanil)propil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

I: R_{1} = Cl, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = -S-Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

A) 1-Bromo-3-metilsulfanilpropano

Se mezclan con agitación, a 0ºC, 24 g de PBr_{3} con 20 g de 3-(metilsulfanil)-1-propanol. Se deja que vuelva a TA y luego se calienta el medio a 100ºC durante 1 hora. Se deja enfriar a TA y luego se enfría en un baño de hielo. Se recoge en benceno y luego se extrae con tolueno. Se lava con una disolución al 1% de Na_{2}CO_{3}, con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca sobre MgSO_{4}, se concentra y luego se destila para obtener 3,6 g del compuesto deseado.

B) 7-Cloro-2-metil-1-(3-(metilsulfanil)propil)-1H-indol

Se mezclan con agitación 1,5 g de 7-cloro-2-metil-1H-indol con 1,1 g de potasa triturada y 0,2 g de TDA_{1}. Se deja 2 horas con agitación a TA y luego se añaden gota a gota 3,1 g de 1-bromo-3-metilsulfanilpropano y se calienta a reflujo durante 24 horas. Se añaden de nuevo potasa triturada (0,5 g), TDA-1 (0,1 g) y 1,6 g de 1-bromo-3-metilsulfanilpropano. Después de 9 horas de calentamiento a reflujo, se añaden de nuevo 1,6 g de 1-bromo-3-metilsulfanilpropano y se calienta 24 horas a reflujo. Se deja que vuelva a TA y luego se extrae con tolueno. La fase orgánica se lava con una disolución de HCl al 10%, con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/tolueno (50/50; v/v). Se obtienen 1,87 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 1,9: mt: 2H; 2,1: s: 3H; 2,4: s: 3H; 2,5: mt: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 6,9: t: 1H; 7,1 d: 1H; 7,4: d: 1H.

C) (7-Cloro-2-metil-1-(3-(metilsulfanil)propil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

En atmósfera de nitrógeno, se mezclan agitando 1,87 g del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de DCM y 2,06 g de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo. Se reduce la temperatura a -5ºC y luego se añaden gota a gota 9 ml de dicloroetilaluminio 1,8M en tolueno. Se deja que la temperatura vuelva a TA y se mantiene con agitación durante 24 horas. El medio se extrae con DCM, la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NH_{4}Cl, con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/tolueno (50/50; v/v). El producto obtenido se cristaliza en una mezcla etanol/heptano. Se obtienen 900 mg del compuesto deseado, F = 87ºC

RMN: \delta (ppm): 2: qt: 2H; 2,1: s: 3H; 2,4: s: 3H; 2,6: t: 2H; 4,6: mt: 2H; 7 a 7,9: m: 6H.

Ejemplo 2

Procedimiento A_{2}

(7-Cloro-2-metil-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-3-il)-2,3-diclorofenil)metanona

I: R_{1} = CI, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = SO_{2}Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

Se ponen 0,73 g del compuesto del Ejemplo 1 en 5 ml de DMC. Se reduce la temperatura a 0ºC y luego se añaden gota a gota 1,03 g de ácido 3-cloroperbenzoico diluido en 10 ml de DCM y se deja con agitación durante 24 horas a TA. El medio se extrae con DCM y luego se lava con una disolución de Na_{2}CO_{3} al 5%, con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y evapora. El producto obtenido se cristaliza en una mezcla éter/hexano. Se obtienen 530 mg del compuesto deseado, F = 127ºC.

RMN: \delta (ppm): 2,2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 3,0: s: 3H; 3,3: mt: 3H; 4,7: t: 2H; 7,1: t: 1H; 7,2 a 7,6: m: 4H; 7,8: dd: 1H.

Ejemplo 3

Procedimiento B_{1}

N-(3-(7-Cloro-3-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-metil-1H-indol-1-il)propil)metanosulfonamida

I: R_{1} = Cl, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, Y = NHSO_{2}Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

A) 7-cloro-1-cloropropil-2-metil-1H-indol

Se ponen, en atmósfera de nitrógeno, 40 g de 7-cloro-2-metil-1H-indol en 60 ml de tolueno con 2,8 g de KOH. Después de 30 minutos con agitación a TA, se añaden 7,7 g de 3-cloro-1-bromopropano y luego se calienta a reflujo durante 3 horas. El medio se extrae con éter. La fase orgánica se lava con agua, con una disolución de HCl al 10%, con agua y con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora, y se obtienen 6,19 g del compuesto deseado.

B) N-(3-(7-Cloro-2-metil-1H-indol-1-il)propil)metanosulfonamida

Se prepara, en atmósfera de nitrógeno, una mezcla que contiene 2,2 g de NaH al 60% en aceite y 170 ml de DMF que se enfría a 0ºC. Se añaden 4,0 g de NH_{2}SO_{2}CH_{3} y luego se deja que vuelva a TA y se añaden 5,0 g del compuesto de la etapa anterior. Se calienta a 130ºC durante 6 horas. El medio se extrae con DCM, la fase orgánica se lava con agua y luego con una disolución de NaCl saturada. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/AcOEt (30/70; v/v). Se obtienen 1,92 g del compuesto deseado.

C) N-(3-(7-Cloro-3-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-metil-1H-indol-1-il)propil)metanosulfonamida

Se mezclan, en atmósfera de nitrógeno, 0,80 g del compuesto de la etapa anterior y 0,90 g de cloruro de 2-fluoro-3-trifluorometilbenzoilo en 60 ml de DCM. Se reduce la temperatura a 0ºC y luego se añaden 34 ml de dicloroetilaluminio 1,8M en tolueno. Se deja que la temperatura vuelva a TA y luego se agita el medio durante 15 horas. Se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora. El producto se cristaliza en una mezcla de DCM/éter. Se obtienen 550 mg del compuesto deseado, F = 168ºC.

RMN: \delta (ppm): 2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 3,0: s: 3H; 3,2: mt: 2H; 4,7: mt: 2H; 7 a 7,5: m: 3H; 7,7: t: 1H; 8: t: 1H; 8,2: t: 1H.

Ejemplo 4

Procedimiento A

(7-Isopropil-2-metil-1-((2-etilsulfanil)etil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

I: R_{1} = iPr, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = -S-Et, A = (CH_{2})_{n}, n = 2

A) (7-Isopropil-2-metil-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

Se enfrían a -5ºC 120 ml de THF anhidro y se añaden 36 ml de bromuro de metilmagnesio 3M en éter. Se enfría a -30ºC y luego se añaden gota a gota 15 g de 7-isopropil-2-metil-1H-indol. Se deja 1 hora con agitación entre -20ºC y -30ºC y luego se añaden gota a gota 30,9 g de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo disuelto en 120 ml de THF. Se deja que vuelva a TA y luego se vierte el medio sobre 300 ml de una disolución saturada de NH_{4}Cl. Se decanta, se evapora y luego se recoge en DCM. Se lava con una disolución saturada de NaCl y luego se seca y se evapora. El residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (3/7; v/v).

B) (7-Isopropil-2-metil-1-((2-etilsulfanil)etil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

Se mezclan 0,7 g de sosa triturada, 1,5 g del compuesto de la etapa anterior, 0,15 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio y 2,2 g de 1-cloro-1-etilsulfanil-etano. Se añaden 60 ml de tolueno y luego 0,2 g de agua y se calienta a reflujo durante 3 días. Se enfría el medio y luego se vierte sobre agua (200 ml). Se extrae con 100 ml de éter, se lava con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (15/85; v/v). Se obtienen 0,85 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 1,1: t: 3H; 1,25: d: 6H; 2,3 a 2,6: m: 5H; 2,8: t: 2H; 3,45: sp: 1H; 4,4: t: 2H; 6,9 a 7,8: m: 6H.

Ejemplo 5

Procedimiento A

(7-Bromo-2-metil-1-(3-(metilsulfanil)propil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenilmetanona)

I: R_{1} = Br, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = S-CH_{3}, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

A) (7-Bromo-2-metil-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenilmetanona)

Se ponen 10,7 g de 7-bromo-2-metil-1H-indol en 100 ml de THF y se enfría a -10ºC. A esta temperatura, se añaden 22 ml de bromuro de metilmagnesio 3M en éter. Se deja que vuelva a TA y luego se enfría a -5ºC y se añaden gota a gota 13,5 g de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo disuelto en 80 ml de THF. Se deja que vuelva a TA y luego se vierte el medio sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con éter y luego se lava la fase orgánica con una disolución de NaOH al 10%, con agua y una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora, luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con de una mezcla AcOEt/ciclohexano (10/90; v/v). El producto obtenido cristaliza en éter y se obtienen 5 g del compuesto deseado.

B) (7-Bromo-2-metil-1-(3-cloropropil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

A 1 g de potasa triturada se le añaden 3 g del compuesto de la etapa anterior, 0,3 g de TDA-1 y 100 ml de tolueno y luego se calienta a reflujo durante 30 minutos y se añaden 5 g de 1-bromo-3-cloropropano. Se deja enfriar el medio a TA y luego se vierte sobre 100 ml de una disolución de HCl al 10%. El medio se extrae con tolueno y luego la fase orgánica se lava con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora y luego se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con DCM. Se obtienen 3,25 g del compuesto deseado, F = 139ºC.

C) (7-Bromo-2-metil-1-(3-(metilsulfanil)propil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenilmetanona)

Se mezclan, a TA, 3 g del compuesto de la etapa anterior y 0,62 g de MeSNa en 40 ml de etanol. Se calienta a reflujo durante 2 horas y media y luego deja enfriar. Se vierte el medio sobre una disolución de sosa al 10%. El medio se extrae con éter, y luego la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 2 g del compuesto deseado, F = 119ºC.

RMN: \delta (ppm): 2: mt: 2H; 2,1: s: 3H; 2,4: s: 3H; 2,6: t: 2H; 4,6: t: 2H; 7: t: 1H; 7,4 a 7,6: m: 4H; 7,8: dd: 1H.

Ejemplo 6

Procedimiento A_{2}

7-Bromo-2-metil-1-(3-(metilsulfinil)propil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

I: R_{1} = Br, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = -SOMe, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

Se ponen 2,5 g del compuesto del Ejemplo anterior en 50 ml de ácido acético y se enfría a 10ºC. Se añaden 0,8 ml de H_{2}O_{2} con agitación y luego se deja que vuelva a TA y se mantiene la agitación durante 1 hora y media. Se evapora y luego se extrae el medio con AcOEt. La fase orgánica se lava con una disolución de NaOH al 10%, con agua y con una disolución saturada de NaCl. Se evapora y el producto obtenido se recristaliza en una mezcla AcOEt/MeOH (9/1; v/v). Se obtienen 1,1 g del compuesto deseado, F = 137ºC.

RMN: \delta (ppm): 2,1: qt: 2H; 2,4 y 2,6: 2s: 6H; 2,8 a 3,2: mt: 2H; 4,8: t: 2H; 7,1: t: 1H; 7,5: m: 4H; 7,9: d: 1H.

Ejemplo 7

Procedimiento A_{2}

(7-Bromo-2-metil-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

I: R_{1} = Cl, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenil, Y = SO_{2}Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

Se ponen 1,82 g de ácido 3-cloroperbenzoico en 40 ml de DCM y se enfría a 0ºC y luego se añaden gota a gota 1,5 g del compuesto del Ejemplo 5 disuelto en 30 ml de DCM a 0ºC. Se deja que vuelva a TA y luego se mantiene la agitación durante 2 horas. Después de 48 horas de reposo, se filtra el precipitado formado (ácido en exceso) y luego se vierte el filtrado en una disolución de NaOH al 30%. El medio se extrae 2 veces con Et_{2}O. La fase orgánica se lava con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora y luego se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con AcOEt. Se obtienen 0,92 g del compuesto deseado, F = 90ºC.

RMN: \delta (ppm): 2,2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 3: s: 3H; 3,3: t: 2H; 4,7: t: 2H; 6,9 a 8: m: 6H.

Ejemplo 8

Procedimiento A_{1}

N-(3-(7-Bromo-3-(2,3-diclorobenzoil)-2-etil-1H-indol-1-il)propil)-metanosulfonamida

I: R_{1} = Br, R_{2} = Et, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = NHSO_{2}Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

A) (7-Bromo-2-etil-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

En atmósfera de nitrógeno, se ponen 3,45 g de 7-bromo-2-etil-1H-indol en 30 ml de éter y se enfría a +3ºC; se añaden 5,1 ml de yoduro de metilmagnesio en 20 ml de éter y luego 5,9 g de cloruro de diclorobenzoilo en 30 ml de éter. Se añaden 10 ml de THF, se deja que vuelva a TA y se pone en agitación durante 3 horas. Se vierte el medio sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl y luego se extrae con éter. La fase orgánica se lava con una disolución de HCl al 10%, una disolución de NaOH al 10%, agua y una disolución de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (3/7; v/v). Se obtienen 2,18 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 1: t: 3H; 2,8: q: 2H; 6,9: t: 1H; 7,1: d: 1H; 7,2 a 7,6: m: 3H; 7,8: dd: 1H; 12,2: se: 1H.

B) (7-Bromo-1-(3-cloropropil)-2-etil-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)-metanona

Se ponen 1,85 g del compuesto de la etapa anterior en 100 ml de tolueno con 0,3 g de TDA-1, se introduce 1 g de potasa triturada y luego se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno y se añaden 3,2 g de 3-bromo-1-cloropropano diluido en 15 ml de tolueno. Se calienta una noche a reflujo y luego se vierte el medio de reacción sobre agua. Se extrae con tolueno, se lava con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (3/7;v/v). Se obtienen 2 g del compuesto deseado.

C) (7-Bromo-1-(3-yodopropil)-2-etil-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)-metanona

Se mezclan 2,0 g del compuesto de la etapa anterior y 4,4 g de NaI en 120 ml de CH_{3}CN y luego se calienta a 80ºC durante 5 días. Se forma un precipitado de NaCl. Se vierte el medio de reacción sobre agua y luego se extrae con tolueno y se lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 2,4 g del compuesto deseado.

D) N-(3-(7-Bromo-3-(2,3-diclorobenzoil)-2-etil-1H-indol-1-il)propil)-metanosulfonamida

Se añaden 0,74 g de NaH al 60% en aceite a 80 ml de DMF y se enfría a +5ºC. Se añaden 2 g de MeSO_{2}NH_{2} en 50 ml de DMF y se agita durante 10 minutos. Se añaden entonces 2,4 g del compuesto de la etapa anterior en 40 ml de DMF y de deja 3 horas con agitación a +5ºC. El medio de reacción se vierte sobre agua y luego se extrae con DCM. Se lava con agua y luego con una disolución de NaCl concentrada. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/1). Se obtienen 1,1 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 1,05: t: 3H; 1,9: mt: 2H; 2,65 a 3,2: m: 7H; 4,5: mt: 2H; 6,7 a 7,8: m: 6H.

Ejemplo 9

Procedimiento A_{3}

N-(3-(7-Bromo-3-(2,3-diclorobenzoil)-2-etil-1H-indol-1-il)propil)-N-metilmetanosulfonamida

I: R_{1} = Br, R_{2} = Et, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenil, Y = NMeSO_{2}Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

Se colocan 0,32 g de NaH en 20 ml de DMF anhidro y se añaden gota a gota 0,86 g del compuesto del ejemplo anterior disueltos en 20 ml de DMF. Se observa un desprendimiento gaseoso. Se añaden gota a gota 1,15 g de MeI en 20 ml de DMF y se deja con agitación durante 2 horas. Se vierte el medio de reacción sobre agua y luego se decanta. Se extrae con DCM y luego se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (2/1; v/v). Se obtienen 0,5 g del compuesto deseado, F = 111ºC.

RMN: \delta (ppm): 1,1: t: 3H; 1,95: mt: 2H; 2,6 a 3: m: 8H; 3,2: t: 2H; 4,5: mt: 2H; 6,8 a 7,9: m: 6H.

Ejemplo 10

Procedimiento A

3-(3-(2,3-diclorobenzoil)-7-etil-2-metil-1H-indol-1-il)-N,N-dimetil-1-propanosulfonamida

I: R_{1} = Et, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Ar = 2,3-diclorofenilo, Y = -SO_{2}NMe_{2}, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

A) 3-Cloro-N,N-dimetil-1-propanosulfonamida

El producto se prepara según J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3100.

Se ponen 10 g de hidrocloruro de dimetilamina en 60 ml de agua, se pone en atmósfera de nitrógeno y se enfría entre 0ºC y -5ºC y luego se añaden gota a gota 18 ml de cloruro de 3-cloro-1-propanosulfonilo. Manteniéndolo a -5ºC, se añaden 10,6 g de sosa en 40 ml de agua y luego se deja que vuelva a TA y se mantiene la agitación durante 1 hora. Se añade 1 ml de HCl concentrado y luego se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con una disolución de NaOH al 10% y luego con una disolución de NaCl. Se obtienen 15,1 g del compuesto deseado.

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B) (7-Etil-2-metil-1H-indol-3-il)-(2,3-diclorofenil)metanona

Se ponen 14,2 ml de MeMgI 3M en Et_{2}O en atmósfera de argón y se añaden gota a gota 6,78 g de 7-etil-2-metil-1H-indol en 40 ml de Et_{2}O. Después de 30 minutos, se añaden gota a gota 17,84 g de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo en 60 ml de Et_{2}O y se deja 2 horas con agitación. Se vierte el medio de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con Et_{2}O (2 veces) y luego se lava la fase orgánica con una disolución de NaOH al 10%, con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 5,5 g del compuesto deseado.

C) 3-(3-(2,3-diclorobenzoil)-7-etil-2-metil-1H-indol-1-il)-N,N-dimetil-1-propanosulfonamida

Se prepara una mezcla que contiene 1,5 g del compuesto de la etapa anterior, 3,34 g del compuesto de la etapa A y 0,15 g de TDA-1 a la que se añaden 1,7 g de sosa triturada y se calienta a reflujo durante 36 horas. Se enfría y luego se vierte el medio de reacción sobre agua. Se extrae con tolueno, se lava con agua y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/1; v/v). El producto obtenido cristaliza en una mezcla AcOEt/ciclohexano (3/7; v/v). Se obtienen 0,7 g del compuesto deseado, F = 118ºC.

RMN: \delta (ppm): 1,1 t: 3H; 2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,8: s: 6H; 2,9: mt: 2H; 3,2: mt: 2H; 4,4: t: 2H; 6,8 a 7,2: m: 3H; 7,3 a 7,6: dd + t: 2H; 7,8 dd: 1H.

Utilizando el procedimiento A, se preparan los intermedios de fórmula (IV) descritos a continuación:

TABLA 2

26

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27

28

Utilizando el procedimiento B o el procedimiento B_{1}, se preparan los intermedios de fórmula (XII) descritos a continuación:

TABLA 3

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30

31

Preparación 3.1: RMN: \delta (ppm): 1: t: 3H; 2,4: s: 3H; 2,5: mt: 2H; 2,8: mt: 2H: 4,5: mt: 2H; 6,2: s: 1H; 6,8: mt: 1H; 7,2 d: 1H; 7,4 d: 1H.

Preparación 3.2: RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 2,4 a 2,8: m: 5H; 3: t: 2H; 4,8: t: 2H; 7 a 8,2: m: 6H.

Preparación 3.3: RMN: \delta (ppm): 1,8: qt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,9: s: 3H; 3,0: t: 2H; 4,4: t: 2H; 6,2: s: 1H; 6,9: t: 1H; 7: mt: 2H; 7,4: dd: 1H.

Preparación 3.4: RMN: \delta (ppm): 1,2: t: 3H; 1,7: t: 2H; 2,2: s: 3H; 2,9: s+mt: 7H; 4,2: t: 2H; 6,2: s: 1H; 6,9: m:2H; 7,1: t: 1H; 7,2: dd: 1H.

Preparación 3.5: RMN: \delta (ppm): 1,8: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,8: s: 3H; 3,0: qt: 2H; 4,4: t: 2H; 6,2: s: 1H; 6,8: t: 1H; 7,0: t: 1H; 7,2 y 7,4: dd: 2H.

Preparación 3.6: RMN: \delta (ppm): 1,2: t: 3H; 1,2 a 2: 2mt: 4H; 3: mt: 4H; 4,3: t: 2H; 6,4: d: 1H; 7: m: 4H; 7,4: 2mt: 2H.

Preparación 3.7: RMN: \delta (ppm): 2,4: s: 3H; 3,1: s: 3H; 3,5: t: 2H; 3,8: s: 3H; 4,4: t: 2H; 6,1: s: 1H; 6,5: d: 1H; 6,8: t: 1H; 7,0: d: 1H.

Preparación 3.8: RMN: \delta (ppm): 1: t: 3H; 2,4: s: 3H; 3,3: q: 2H; 3,6: t: 2H; 4,5: t: 2H; 6,2: s: 1H; 6,8: t: 1H; 7,2: d: 1H; 7,4: d: 1H.

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Preparación 3.10: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt: 2H; 2,40: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3: q: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 7 a 7,5: m: 3H.

Preparación 3.11: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt: 2H; 2,40: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3: q: 2H; 3,95: s: 3H; 4,3: t: 2H; 6,3: s: 1H; 7: d: 1H; 7,1: t: 1H; 7,2: d: 1H.

Preparación 3.12: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt: 2H; 2,40: s: 6H; 2,90: s: 3H; 3: q: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 7 a 7,5: m: 3H.

Preparación 3.13: RMN: \delta (ppm): 2,40: s: 3H; 2,55: s: 6H; 3,2: q: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 6,8 a 7,6: m: 4H.

Preparación 3.17: RMN: \delta (ppm): 1,80: qt: 2H; 2,40: s: 3H; 2,70: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3,00: q: 2H; 4,30: t: 2H; 6,20: s: 1H; 7,00: d: 1H; 7,10: t: 1H; 7,25: d: 1H.

Preparación 3.18: RMN: \delta (ppm): 1,80: qt: 2H; 2,30: s: 3H; 3,20: t: 2H; 4,35: t: 2H; 6,25: s: 1H; 7,10: d: 1H; 7,35: d: 1H; 9,50: se: 1H.

Preparación 3.19: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt: 2H; 2,35: s: 3H; 3,20: t: 2H; 4,40: t: 2H; 6,25: s: 1H; 6,85: t: 1H; 7,00: d: 1H; 7,35: d: 1H; 9,50: se: 1H.

Preparación 3.20: RMN: \delta (ppm): 1,20: t: 3H; 1,80: :mt: 2H; 2,65: q: 2H; 2,80: s: 3H; 2,95: mt: 2H; 4,40: t: 2H; 6,20: s: 1H; 6,80: t: 1H; 7,00: s: 1H; 7,20: d: 1H; 7,40: d: 1H.

Preparación 3.21: RMN: \delta (ppm): 1,30: t: 3H; 2,10: mt: 2H; 2,60 a 3,40: m: 10H; 4,50: t: 2H; 6,30: s: 1H; 6,90: t: 1H; 7,20 a 7,60: m: 2H.

Preparación 3.22: RMN: \delta (ppm): 1,85: qt: 2H; 2,40: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3,00: q: 2H; 4,15: t: 2H; 6,20: s: 1H; 6,80 a 7,60: m: 5H.

Preparación 3.23: RMN: \delta (ppm): 1,80: qt: 2H; 2,35: s: 3H; 2,60: s: 6H; 2,90: q: 2H; 4,40: t: 2H; 6,25: s: 1H; 6,80: t: 1H; 7 a 7,50: m: 4H.

Operando según uno de los procedimientos descritos, se preparan los compuestos según la invención recogidos en la tabla siguiente:

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 4

32

33

34

35

Ejemplo 11

RMN: \delta (ppm): 1,1 t: 3H; 1,9: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,5 a 2,7: mt: 4H; 4,6: t: 2H; 7,1 t: 1H; 7,2 a 7,6: m: 4H; 7,8: dd: 1H.

Ejemplo 20

RMN: \delta (ppm): 1,85 a 2,2: m: 5H; 2,3 a 2,8: m: 8H; 4,6: t: 211; 7 a 7,6: m: 6H.

Ejemplo 27

RMN: \delta (ppm): 1,8 a 2,8: m: 13H; 4,6: t: 2H; 6,8 a 8,2: m: 6H.

Ejemplo 33

RMN: \delta (ppm): 2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,9: s: 3H; 3,1: q: 2H; 4,6: mt: 2H; 7 a 8,1: m: 7H.

Ejemplo 34

RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 2,4 a 2,8: m: 5H; 3: t: 2H; 4,8: t: 2H; 7 a 8,2: m: 6H.

Ejemplo 35

RMN: \delta (ppm): 1,1 t: 3H; 2,5: s: 3H; 3,2: q: 2H; 3,6: t: 2,H; 4,9: t: 2H; 7: t: 1H;7,3: mt: 2H; 7,5: t:1H; 7,8: t: 1H; 8: t: 1H.

Ejemplo 38

RMN: \delta (ppm): 1,1 t: 3H; 2,3 a 6: s+mt: 5H; 2,9: t: 2H; 4,7: t: 2H; 7: t: 1H; 7,2 dd: 1H; 7,3: dd: 1H; 7,7: m: 2H; 8,2: mt: 1H.

Ejemplo 39

RMN: \delta (ppm): 2,1: mt: 2H; 2,4 a 2,6: 2s: 6H; 2,8 mt: 2H; 4,7: mt: 2H; 7,1 t: 1H; 7,2 a 7,6: m: 4H; 7,9: dd: 1H.

Ejemplo 50

RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 2,45: s: 3H; 3,05: q: 2H; 3,7: t: 2H; 5: t: 2H; 7 a 8,4: m: 6H.

Ejemplo 56

RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 1,8 a 2,15: m: 5H; 2,4: t: 2H; 4,35: t: 2H; 7 a 8,2: m: 2H.

Ejemplo 68

RMN: \delta (ppm): 1 a 1,4: 2t: 6H; 1,8 a 2: mt: 2H; 2,7 a 3,1: m+2s: 10H; 3,2: t: 2H; 4,3: t: 2H; 6,9 m: 3H; 7,5: t: 1H; 7,8: t: 1H; 8: t: 1H.

Ejemplo 69

RMN: \delta (ppm): 1: t: 3H; 1,6: mt: 2H; 1,8: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,8 a 3,2: m: 7H; 4,3: mt: 2H; 6,9 a 8,3: m: 7H.

Ejemplo 72

Procedimiento B

N-(3-(6,7-dicloro-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]-2-metil-1H-indol-1-il)propil)metanosulfonamida

I: R_{1} =R_{3} =Cl, R_{2} = Me, R'_{3} = H, Ar = 2F-3-CF_{3}-fenilo, Y = -NHSO_{2}Me, A = (CH_{2})_{n}, n = 3.

A) 6,7-Dicloro-1-(3-cloropropil)-2-metil-1H-indol

Se introducen, en atmósfera de nitrógeno, 7,84 g de sosa triturada, 190 ml de tolueno, 7 g de 6,7-dicloro-2-metil-1H-indol, 85 ml de tolueno y 0,7 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio. Se calienta a reflujo durante 30 minutos y luego se añaden 14 ml de 1-bromo-3-cloropropano y se mantiene el reflujo durante 2 horas. Se vierte el medio de reacción sobre agua, se lava la fase acuosa con tolueno. Se extrae con tolueno y luego se lava con agua y con una disolución saturada de NaCl. Se seca y se evapora para obtener 11,3 g del compuesto deseado.

B) 6,7-Dicloro-1-(3-yodopropil)-2-metil-1H-indol

Se introducen 11,3 g del compuesto de la etapa anterior en 520 ml de acetonitrilo y 43 g de NaI y luego se calienta a reflujo durante 3 días. Se vierte el medio de reacción sobre agua, se diluye con tolueno y luego se lava 2 veces la fase acuosa con tolueno. Las fases orgánicas se reúnen y luego se lavan con agua y luego con una disolución de NaCl saturada. Se seca y se concentra para obtener 13,93 g del compuesto deseado.

C) N-[3-(6,7-dicloro-2-metil-1H-indol-1-il)propil]metanosulfonamida

Se introducen, en atmósfera de nitrógeno, 6,04 g de NaH al 60% en 400 ml de DMF anhidro. Se enfría a 5ºC y luego se añaden 14,35 g de metanosulfonamida en 200 ml de DMF anhidro. Después de 10 minutos con agitación a 5ºC, se añaden 13,9 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 200 ml de DMF anhidro y se deja que vuelva a TA. Después de 3 horas con agitación se vierte el medio de reacción sobre agua y luego se diluye con DCM. Se lava 3 veces la fase acuosa con DCM y luego se reúnen las fases orgánicas. Se lava con agua y con una disolución saturada de NaCl. Se seca y se concentra y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/AcOEt (50/50; v/v). Se obtienen 7,43 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 1,80: mt: 2H; 2,35: s: 3H; 2,60: s: 6H; 2,90: mt: 2H; 4,40: t: 2H; 6,30: s: 1H; 7,10: d: 1H; 7,20: mt: 1H; 7,35: d: 1H.

D) N-(3-(6,7-dicloro-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]-2-metil-1H-indol-1-il)propil)metanosulfonamida

Se introduce 1 g del compuesto de la etapa anterior y 1,35 g de cloruro de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilo en 120 ml de DCM. Se enfría a -20ºC y - 25ºC y se añaden por medio de una jeringa 3,3 ml de dicloroetilaluminio. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se mantiene 3 horas con agitación. Se vierte el medio de reacción sobre agua, se lava 3 veces la fase acuosa con DCM y luego se reúnen las fases orgánicas que se filtran sobre Celita®. Se lava con una disolución de NaOH al 10%, con agua, con una disolución de HCl al 10%, y luego con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 0,94 g del compuesto deseado que cristaliza en éter, F = 181ºC.

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Ejemplo 73

Procedimiento B

N-(2-(7-cloro-3-(2,3-diclorobenzoil)-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-N,N-dimetilsulfamida

I: R_{1} = 7-Cl, R_{2} = Me, R_{3} = R'_{3} = H, Y = NHSO_{2}Me_{2}, A = (CH_{2})_{n}, n = 2, Ar = 2,3-diclorofenilo.

A) 3-(7-Cloro-2-metil-1H-indol-1-il)propanonitrilo

En 100 ml de dioxano, se mezclan 20 g de 7-cloro-2-metil-1H-indol con 3 g de tritón B y se añaden lentamente 3 g de acrilonitrilo, se vuelven a añadir 250 ml de dioxano y luego se calienta 2 horas a 60ºC. Se evapora el medio y se recoge en AcOEt. Eliminado el precipitado formado, el producto obtenido se utiliza tal cual en la siguiente etapa.

B) Ácido 3-(7-cloro-2-metil-1H-indol-1-il)propanoico

Se prepara una disolución de 35 g de KOH en 350 ml de agua y se añade esta disolución a la mezcla que contiene el producto de la etapa anterior en 175 ml de etanol. Se calienta el medio a 80ºC y luego se vierte el medio de reacción en 500 ml de disolución acuosa de HCl al 10%. Se extrae con DCM y luego se lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 22,5 g del compuesto deseado.

C) 2-(7-Cloro-2-metil-1H-indol-1-il)-1-etanamina

En 400 ml de ter-butanol, se mezclan 22,5 g del compuesto de la etapa anterior, 27,2 g de aziduro de difenilfosforilo y 10 g de trietilamina y se calienta a 80ºC durante 3 horas. Se vierte el medio de reacción sobre 500 ml de disolución saturada de NaHCO_{3}, se añaden 500 ml de AcOEt y luego se decanta. Se evapora la fase orgánica y luego se recoge en una mezcla de 10 ml de HCl concentrado en 500 ml de etanol y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se basifica a pH 14 por adición de sosa al 30% y luego se extrae con AcOEt y se lava con una disolución saturada de NaCl. Se obtienen 2,61 g del compuesto deseado.

D) N'-(2-(7-cloro-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-N,N-dimetilsulfamida

En atmósfera de nitrógeno, se ponen en suspensión 2,63 g del compuesto de la etapa anterior en 20 ml de CH_{3}CN y 2 ml de trietilamina. Se prepara una disolución de 2 g de cloruro de dimetilsulfamoilo en 20 ml de agua y se vierte esta disolución sobre el medio de reacción enfriado a -50ºC. Se deja que vuelva a TA y luego se calienta a 50ºC durante 3 horas. Se vierte el medio de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl y luego se extrae con acetonitrilo. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano
(1/1 ; v/v). Se obtienen 0,86 g del compuesto deseado.

RMN: \delta (ppm): 2,40: s: 3H; 2,55: s: 6H; 3,2: q: 2H; 4,5: t: 2H; 6,3: s: 1H; 6,8 a 7,6: m: 4H.

E) N-(2-(7-cloro-3-(2,3-diclorobenzoil)-2-metil-1H-indol-1-il)etil)-N,N-dimetilsulfamida

Se introducen, en atmósfera de nitrógeno, 0,86 g del compuesto de la etapa anterior y 0,75 g de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo en 50 ml de DCM. Se enfría a -50ºC y, a esta temperatura, se añaden 4,8 ml de dicloroetilaluminio 1,8M en tolueno. Se deja que vuelva a TA y se mantiene 3 horas con agitación. Se vierte el medio de reacción sobre NH_{4}Cl y luego se extrae con DCM. Se lava con una disolución de HCl al 10%, con una disolución de NaOH al 10%, y luego con una disolución saturada de NaCl. Se seca, se evapora y luego el residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano (1/1; v/v). Se obtienen 0,49 g del compuesto deseado,
F = 75ºC.

TABLA 5

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36

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41

Ejemplo 81

RMN: \delta (ppm): 1,25: t: 3H; 1,95: mt: 2H; 2,50: s: 3H; 2,80: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3,05: q: 2H; 3,20: t: 2H; 4,35: t: 2H; 6,90 a 8,00: m: 6H.

Ejemplo 82

RMN: \delta (ppm): 1,15: t: 3H; 2,00: mt: 2H; 2,80: s: 3H; 2,85 a 3,10: m: 5H; 3,25: t: 2H; 4,55: t: 2H; 6,90 a 8,10: m: 6H.

Ejemplo 98

RMN: \delta (ppm): 1,9: qt: 2H; 2,50: s: 3H; 2,90: s: 3H; 3,05: q: 2H; 4,30: t: 2H; 7,00 a 7,90: m: 7H.

Ejemplo 118

RMN: \delta (ppm): 1,9: mt: 2H; 2,20: m: 6H; 2,85: s: 3H; 3,00: q: 2H; 4,50: mt: 2H; 7,05: t: 1H; 7,20 a 8,20: m 5H.

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

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42

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en la que:

-: Ar representa:

-: A representa un radical alquileno de C_{2}-C_{6};

-: Y representa un grupo elegido entre SR_{4}, SOR_{4}, SO_{2}R_{4}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, N(R_{7})SO_{2}R_{4}, OR_{4} y NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{6};

-: R_{2} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

-: R_{4} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo;

-: R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

-: R_{7} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

así como sus sales opcionales y/o sus solvatos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

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en la que:

-: Ar representa:

-: n representa 2, 3 ó 4;

-: R_{2} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

-: R_{4} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4});

-: R_{7} representa hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4});

así como sus sales opcionales y/o sus solvatos.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) en la que R_{1} está en posición 7 del núcleo indol y representa un metilo, un átomo de cloro o de bromo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) en la que R_{2} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4}).

5. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) en la que R_{3} es hidrógeno o R_{3} está en posición 6 del núcleo indol y representa bien un átomo de cloro o bien un metilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) en la que R'_{3} es hidrógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) en la que Ar representa un fenilo mono o disustituido con un átomo de halógeno, un metilo, un trifluorometilo, un metoxi, un metilsulfanilo o un metilsulfonilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) en la que Y representa SO_{2}R_{4} o NHSO_{2}R_{4}.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) en la que:

-: A representa un grupo (CH_{2})_{n};

-: n representa 2, 3 ó 4;

-: Y representa SO_{2}R_{4} o NHSO_{2}R_{4};

-: R_{1} representa un metilo, un átomo de cloro o de bromo, en posición 7 del núcleo indol;

-: R_{2} representa un metilo;

-: R_{3} es hidrógeno o R_{3} representa bien un átomo de cloro o bien un metilo, en posición 6 del núcleo indol;

-: R'_{3} es hidrógeno;

-: R_{4} representa un metilo o un etilo;

así como sus sales opcionales y/o sus solvatos.

10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales opcionales y/o sus solvatos, caracterizado porque:

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a) se trata un indol de fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R'_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), con un halogenuro de metilmagnesio y con un halogenuro de ácido de fórmula ArCOHal (III), en la que Ar es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno;

b) se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

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45

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con un halogenuro de fórmula Hal-A-Y (V), en la que -A- e Y son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa b) se modifica de la siguiente forma:

b1) se trata el compuesto obtenido en la etapa a) de fórmula:

46

con un compuesto de fórmula Z-A-Cl (VI), en la que Z representa bien un grupo hidroxilo o bien un átomo de halógeno, y -A- es tal como se ha definido para (I) en la reivindicación 1;

b2) opcionalmente, se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

47

con yoduro de sodio;

48

con un anión Y^{\ominus}, siendo Y tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1.

12. Procedimiento según la reivindicación 10 para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo SOR_{4} o un grupo SO_{2}R_{4}, a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo SR_{4}, caracterizado porque se efectúa la etapa suplementaria siguiente:

c1) se trata el compuesto obtenido de fórmula:

49

con un agente oxidante.

13. Procedimiento según la reivindicación 10 para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo N(R_{7})SO_{2}R_{4}, con R_{7} diferente de H, a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo NHSO_{2}R_{4}, caracterizado porque se efectúa la etapa suplementaria siguiente:

c2) se trata el compuesto obtenido de fórmula:

50

con un agente alquilante, en presencia de una base.

14. Procedimiento según la reivindicación 10 para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo SO_{2}NR_{5}R_{6} a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo SO_{2}NHR_{5}, caracterizado porque se efectúa la etapa suplementaria siguiente:

c3) se trata el compuesto obtenido de fórmula:

51

con un agente alquilante, en presencia de una base.

15. Procedimiento según la reivindicación 10 para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo NR_{7}SO_{2}R_{4} o un grupo NR_{7}SO_{2}NR_{5}R_{6}, caracterizado porque:

b4) se transforma el compuesto de fórmula:

52

en un compuesto de fórmula:

53

en la que R_{7} es tal como se ha definido para (I);

c4) se trata con un halogenuro de fórmula HalSO_{2}R_{4} o respectivamente HalSO_{2}NR_{5}R_{6} en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados dados en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I).

16. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales y/o solvatos, caracterizado porque:

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i) se trata un indol de fórmula:

54

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R'_{3} son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), con un halogenuro de fórmula Hal-A-Y (V), en la que -A- e Y son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el bromo, en presencia de una base;

ii) se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

55

con un halogenuro de ácido de fórmula ArCOHal (III) en la que Ar es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Hal es un átomo de halógeno.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque:

i1) se trata un indol de fórmula:

56

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R'_{3} son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula Z-A-Cl (VI) en la que -A- es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Z representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno;

i2) opcionalmente, se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

57

con yoduro de sodio;

58

con un anión de fórmula Y^{-}, siendo Y tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindi-
cación 1;

ii) se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

59

18. Un compuesto de fórmula:

60

en la que:

- R_{1a} representa un átomo de cloro o de bromo o un metilo;

- R_{2a} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4});

- R_{3a} representa hidrógeno, un átomo de cloro o de bromo o un metilo.

19. Un compuesto de fórmula:

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en la que:

- R_{1a} representa un átomo de cloro o de bromo o un metilo;

- R_{2a} representa un alquilo de (C_{1}-C_{4});

- R_{3a} representa hidrógeno, un átomo de cloro o de bromo o un metilo;

- Ar es tal como se ha definido para los compuestos de fórmula (I).

20. Un compuesto de fórmula:

62

en la que R_{1},R_{2}, R_{3}, R'_{3} e Y son tales como se han definido para (I) en la reivindicación 1.

21. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

22. Composición farmacéutica según la reivindicación 21, que contiene de 0,1 a 1.000 mg de principio activo, en forma de unidad de dosificación en la que el principio activo está mezclado con al menos un excipiente farmacéutico.

23. Medicamento caracterizado porque está constituido por un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

24. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de medicamentos destinados a combatir cualquier patología en la que estén implicados los receptores de los canabinoides CB_{2}.