CZ20031392A3 - 3-Aroylindolové deriváty a jejich použití jako agonistů receptorů CB2 - Google Patents

3-Aroylindolové deriváty a jejich použití jako agonistů receptorů CB2 Download PDF

Info

Publication number
CZ20031392A3
CZ20031392A3 CZ20031392A CZ20031392A CZ20031392A3 CZ 20031392 A3 CZ20031392 A3 CZ 20031392A3 CZ 20031392 A CZ20031392 A CZ 20031392A CZ 20031392 A CZ20031392 A CZ 20031392A CZ 20031392 A3 CZ20031392 A3 CZ 20031392A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
carbon atoms
atom
Prior art date
Application number
CZ20031392A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Carole Guillaumont
Murielle Rinaldi
Fabienne Vasse
Claude Vernhet
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20031392A3 publication Critical patent/CZ20031392A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny odvozené od
2-aroylindolu, které jsou agonisty kannabinoidnich receptorů CB2, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Δ -THC je hlavní účinnou složkou extrahovanou z Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Četné články popisovaly nejen psychotropní účinky kannabinoidů, nýbrž také vliv kannabinoidů na imunitní funkci Drugs, 24 (1992), 159-164].
[ Hollister L.E., J.Psychoact Většina popsaných studii in vitro prokázala imunosupresní následující účinky cannabinoidů: inhibice proliferačních odezev v lymfocytech Tav lymfocytech B indukovaných mitogeny [ Luo, Y.D. a kol., Int.J.Immunopharmaco1., (1992) 14, 49-56, (1994) 55, 107-115] ,
T [ Klein a kol.,
465-477] , inhibice
Schwartz, H. a kol. J. Neuroimmunol., inhibice aktivity cytotoxických buněk J.Toxicol.Environ.Health, (1991), 32, mikrobiocidní aktivity makrofagů a syntézy TNFa [Arata, S. a kol., Life Sci., (1991) 49, 473-479; Fisher-Stenger a kol.,
J.Pharm.Exp.Ther., (1993) 267, 1558-1565], inhibice cytolytické aktivity a produkce TNFa velkých granulárních lymfocytů [ Kusher a kol., Cell.Immun., (1994) 154,99-108] . V rámci některých studií byly pozorovány amplifikační účinky: zvýšení bioaktivity interleukinu 1 u myší účinkem makrofagových nebo diferenciovaných makrofagových buněčných linií v důsledku zvýšených hladin TNFa [ Zhu a kol., J.Pharm.Exp.Ther., (1994) • · · 4 • · • ·
270, 1334-1339; Shivers, S.C.
1281-1289] .
kol., Life Sci., (1994) 54,
Tyto účinky kannabinoidů jsou způsobeny interakcí se specifickými vysoce afinitními receptory vázanými k proteinům G přítomným v centrální úrovni (Devane a kol., Molecular Pharmacology (1988), 34, 605-613) a periferní úrovni (Nye a kol., J.Pharmacol. and Exp.Ther. (1985), 234, 784-791; Kaminski a kol., Molecular Pharmacol. (1992), 42, 736-742; Munro a kol., Nátuře (1993), 365, 61-65).
Centrální účinky kannabinoidů se týkají prvního typu kannabinoidního receptoru (CB.J, který je hlavně přítomen v mozku, avšak také v periferní úrovni. Kromě toho Munro a kol. [Nátuře, (1993) 365, 61-65] klonovali druhý typ kannabinoidního receptoru CB2, který je přítomen v periferní úrovni a zejména na buňkách imunního původu. Přítomnost kannabinoidních receptorů CB2 na lymfoidních buňkách může uvedenou imunomodulaci vykonávanou agonisty receptorů.
vysvětlit výše kannabinoidních
V rámci dosavadního stavu techniky byly uvedeny určité indolové deriváty vykazující afinitu pro receptory CB2. Takto patentový dokument US 5 532 237 popisuje sloučeniny obecného vzorce A
ve kterých obecné substituenty mají různé významy;
• · • · · · • · · · ·· ·· ···· · · • · ·> · · · · • · ···· · · · ····· · · o · · · • ·· · · · · · ·· · · · ·» · · · · a patentová přihláška EP 833 818 popisuje sloučeniny obecného vzorce B
(B) ve kterých obecné substituenty mají různé významy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(D γ
ve kterém
Ar znamená:
a) fenylovou skupinu mono-, di- nebo trisubstituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfanylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy;
b) naftylovou skupinu, která je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu, alkylovou uhlíkové atomy nebo skupinou obsahující 1 až 4 trifluormethylovou skupinou;
A znamená alkylenovou skupinu uhlíkových atomů;
Y znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující SR SORv ,
R , R3, R'3 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu;
R5 a R6 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
a jejich případné soli a jejich solváty.
obsahuj ící az
4' ,4, SO2R4, SO2NR5Rg, N(R7)SO2R4, 0R4 a NR7SO2NR5Rg; '1' 4' xx 3
Výraz atom halogenu je třeba chápat tak, že znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
Výraz alkylová skupina nebo alkylidenová skupina je třeba chápat tak, že znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu.
V případě že sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický atom síry nebo asymetrický atom uhlíku, potom všechny optické izomery a jejich směsi v libovolných poměrech tvoří rovněž předmět vynálezu.
Uvedené soli se obecně připraví s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, i když také soli s ostatními kyselinami, použitelné v rámci čistění a izolace sloučenin obecného vzorce I, tvoří součást vynálezu. Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, benzensulfonát, para-toluensulfonát, naftalensulfonát, maleát, fumarát, sukcinát, citrát, acetát, glukonát nebo oxalát.
Velmi specifickým obecného vzorce I předmětem vynálezu jsou sloučeniny
(I) ve kterém
Ar znamená:
a) fenylovou mono-, di- nebo trisubstituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, nitroskupinu, až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 alkylsulfanylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy;
b) naftylovou skupinu, která je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinou;
n znamená 2, 3 nebo 4;
» ·
Y znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5Rg, N(R7)SO2R4 nebo OR4;
Rx znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu;
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R5 a R6 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
a jejich případné soli a jejich solváty.
V rámci vynálezu jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx se nachází v poloze 7 indolového jádra a znamená methylovou skupinu nebo atom chloru nebo atom bromu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, zejména methylovou skupinu.
Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku nebo se R3 nachází v poloze 6 indolového jádra a znamená atom chloru nebo methylovou skupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R'3 znamená atom vodíku.
• · · ···
Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou atomem halogenu, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, methylsulfanylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou.
Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená SO2R4 nebo NHSO2R4, zejména v případě, kdy R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Takto jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých:
Ar znamená fenylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou atomem halogenu, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, methylsulfanylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou;
A znamená skupinu (CH2)n;
n znamená 2, 3 nebo 4;
Y znamená SC>2R4 nebo NHSO2R4;
R1 znamená methylovou skupinu nebo atom chloru nebo atom bromu v poloze 7 indolového jádra;
R2 znamená methylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo R3 znamená buď atom chloru nebo methylovou skupinu v poloze 6 indolového kruhu;
R'3 znamená atom vodíku;
R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; a jejich případné soli a jejich solváty.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich případných solí a jejich solvátů.
• · • · · ·
Podstata jednoho způsobu podle vynálezu, který je uváděn jako způsob A, spočívá v tom, že se
a) indol onecného vzorce II
ve kterém Rx, R2, R3 a R'3 mají významy definované pro sloučeninu obecného vzorce I, uvede v reakci s methylmagnesiumhalogenidem a s halogenidovou sloučeninou obecného vzorce III ArCOHal, ve kterém Ar má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, načež se
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV
uvede v reakci s halogenidem obecného vzorce V Hal-A-Y, ve kterém A a Y mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, v přítomnosti báze.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na jednu z jejích solí nebo na jeden z jejích solvátů.
··· · ·
Ve stupni a) uvedeného způsobu se acylace provádí v inertním rozpouštědle, jakým je například ether.
Ve stupni b) uvedeného způsobu se reakce provádí v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrid, jako například hydrid sodný, nebo hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid draselný, a v inertním rozpouštědle, jakým je například totuen, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, při teplotě v teplotním rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. Specificky v případě, kdy je použitou bází hydroxid alkalického kovu, potom může být stupeň b) rovněž proveden v přítomnosti tris[ 2-(2-methoxyethoxy) ethyl] aminu (TDA-1), jak je to popsáno v Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2963, nebo v přítomnosti kvartérní amoniové soli, jakou je například tetrabutylamoniumhydrogensulfát.
Existuje také alternativní forma způsobu A, která je uváděna jako způsob Αχ , jehož podstata spočívá v tom, že stupeň b) způsobu A je modifikován následujícím způsobem:
bl) sloučenina získaná ve stupni a) obecného vzorce IV
R' (IV) se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI Z-A-Cl, ve kterém Z znamená buď hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně atom bromu, a A má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I; načež se b2) případně takto získaná sloučenina obecného vzorce VII • ·· 9 9 9 999 • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9999 9
99999 9 999
9 9 9 9 9 • 9 · ·
(VD) uvede v reakci s jodidem sodným; načež se b3) sloučenina získaná ve stupni bl) obecného vzorce VII nebo sloučenina získaná ve stupni b2) obecného vzorce VIII
uvede v reakci s aniontem Y , přičemž Y má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
V případě, že Z znamená atom halogenu, potom se stupeň bl) provádí v přítomnosti báze; v případě, že Z znamená hydroxylovou skupinu, potom se stupeň bl) provádí v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu a v rozpouštědle, jakým je například dichlormethan.
Ve stupni b2) v případě, že se provádí, se použije rozpouštědlo, jakým je například acetonitril, aceton nebo jiný keton.
• ·· ·· 0000 ·· 0000 • 0 0 0 0 0 0 0 0 · • · · 0 0 0 00 · 0 0
000 000 0000 0 • 0 00 0 0000 ··· ·· 0· 000 00 00
Při provádění stupně b3) se použije anion získaný reakcí sloučeniny obecného vzorce IX YH s NaH v rozpouštědle, jakým je například DMF.
Způsob Αχ je obzvláště vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená SR4 nebo NHSO2R4.
V rámci další alternativní formy způsobu A, který je uváděn jako způsob A2, je možné připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená SOR4 nebo skupinu SO2R4, ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SR4. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že po provedení stupně b) způsobu A nebo stupně b2) nebo b3) způsobu Αχ se provede následující dodatečný stupeň:
cl) získaná sloučenina obecného vzorce I (Y=SR4)
I *4 se uvede v reakci s oxidačním činidlem.
Jako oxidační činidlo se použije vodný roztok peroxidu vodíku nebo kyselina 3-chlorperbenzoová; podle počtu ekvivalentů oxidačního činidla a v závislosti na reakční teplotě se získá buď sulfoxid (I, Y=SOR4) nebo sulfon (I, y=soi2r4) .
• 4 · · 44 4 4 ·· 4 44 ·
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 44 4 4 *
44444 4 · 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4 4
44 444 44 44
V rámci další alternativní formy způsobu A, která je uváděna jako způsob A3, je možné připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu N(R7)SO2R4, ve které R? je jiný než H, ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu NHSO2R4. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že po provedení stupně b) způsobu A nebo stupně B2) nebo stupně b3) způsobu Αχ se provede následující dodatečný stupeň:
c2) získaná sloučenina obecného vzorce I (Y=NHSO2R4)
S°2
R4 se uvede v reakci s alkylačním činidlem v přítomnosti báze.
Jako alkylační činidlo se použije například dialkylsulfát obecného vzorce SO4(R7)2 nebo alkylhalogenid obecného vzorce R?Hal, přičemž v těchto obecných vzorcích R? má význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom jodu, v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný.
V rámci ještě další alternativní formy způsobu A, která je uváděna jako způsob A4, je možné připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SO2NHR5. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že po provedení stupně b) způsobu A nebo stupně b2) nebo stupně b3) způsobu Αχ se provede následující dodatečný stupeň:
c3) získaná sloučenina obecného vzorce I (Y=SO2NHR5) ···· se uvede
v reakci s alkylačním činidlem v přítomnosti báze.
Jako alkylační činidlo se použije například dialkylsulfát obecného vzorce SO4(Rg)2 nebo alkylhalogenid obecného vzorce R6Hal, přičemž v uvedených obecných vzorcích Rg má význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom jodu, v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný.
V případě, že je žádoucí připravit sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu NR?SO2R4 nebo skupinu NR?SO2NR5R6, může být použita alternativní forma způsobu A, která je uváděna jako způsob A5.
Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se b4) sloučenina získaná ve stupni bl) obecného vzorce VII
(VH)
Cl »4 *400
444 0 • 4« • 440 «·· 4 0 0
4 · 4 · 4 ·· 4 0 0 ··· 4 * · 444 0 4 • 4 44 4 00·· • 40 40 04 004 04 00 převede na sloučeninu obecného vzorce XI ve kterém R? má
I;
(XI) význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce c4) provede se reakce s halogenidem HalSO2R4 nebo s HalSO2NR5Rg, kde R4, R5 a uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I.
obecného vzorce Rg mají významy
Stupeň b4) může být proveden různými o sobě známými postupy, například za použití Delepinovy reakce (Synthesis, 1979, strany 169-179), Gabrielovy reakce (Angew.Chem.Int.Ed.Engl. , 1998, 7, 919-930) nebo Hebrardovy reakce (Bull.Soc.Chim.Fr.,1970, 1938).
Stupeň c4) může být proveden v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin.
V rámci alternativní formy výše popsaného způsobu A a jeho alternativních forem je možné provést první alkylaci indolového dusíku a potom provést acylaci takto získané sloučeniny. Podstata tohoto alternativního způsobu, který je uváděn jako způsob B, spočívá v tom, že se
i) indol obecného vzorce II (Π)
4« ·« n *·*· 4« ··*> » • · · · · * • » ··* « 1 « » · I* · « 4 · * ♦ · · 4 · · • 4*44 ·· 44 ve kterém R1Z R2, R3 a R'3 mají významy definované pro sloučeninu obecného vzorce I, uvede v reakci s halogenidem obecného vzorce V Hal-A-Y, ve kterém A a Y mají významy definované pro sloučeniny obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, v přítomnosti báze; načež se ii) takto získaná sloučenina obecného vzorce XII
(ΧΠ) uvede v reakci s halogenidem kyseliny obecného vzorce III ArCOHal, ve kterém Ar má význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom bromu.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce I může být převedena na některou z jejích solí nebo na některý z jejích solvátů.
Stupeň i) výše uvedeného způsobu se provádí za podmínek popsaných pro stupeň b) způsobu A. Stupeň ii) se provádí za použití podmínek Friedel-Craftsovy reakce v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jakou je například chlorid hlinitý nebo ethylaluminiumdichlorid, v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan nebo dichlorethan, a sice způsobem popsaným v J.Med.Chem., 1995, 38, 3094.
AA ·»*··
• A*
AAA A AAA • AAAA • · • A « A ‘ •A AAAA A A A • · AAA
A A A A
A A ·
AA AAA
Existují různé alternativní formy stupně i) způsobu B. Tyto alternativní formy odpovídají tomu, co bylo popsáno pro způsob A. Tyto alternativní formy rovněž tvoří předmět vynálezu.
Takto alternativní forma Βχ způsobu B spočívá v tom, že se il) idol obecného vtorce II
(Π) ve kterém Rx, R2 a R3 mají významy definované pro sloučeniny obecného vzorce I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI Z-A-Cl, ve kterém A má význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I a Z znamená hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně atom bromu; načež se i2) případně takto získaná sloučenina obecného vzorce XIII
(xm) uvede v reakci s jodidem sodným; a i3) sloučenina získaná ve stupni il) nebo sloučenina získaná ve stupni i2) obecného vzorce XIV • · · · • · • · · · · • · · · ·<
··· · · · • · · • · · · ·«
(XIV) se uvede v reakci s aniontem Y , přičemž Y má význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I, načež se ii) takto získaná sloučenina obecného vzorce XII
uvede v reakci s halogenidem kyseliny obecného vzorce III ArCOHal, ve kterém Ar má význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, výhodně chloru.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce I může být případně převedena na některou z jejích solí nebo na některý z jejích solvátu.
V případě, že je specificky žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu (CH2)2, potom může být použit o sobě známý postup pro zavedení alkylového řetězce příslušné délky v některém ze stupňů způsobu A nebo způsobu B.
• · • · · · · · ··· · ·
Indoly obecného vzorce II jsou známé nebo se připraví známými způsoby, jakými jsou například způsoby popsané v J.Am.Chem.Soc., 1974, 96, 5495 a 1974, 96,5512 nebo v Tetrahedron Lett.,1989,30,2129.
Indoly obecného vzorce Ha
ve kterém
Rla znamená atom chloru nebo atom bromu nebo methylovou
skupinu t
R, 2a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové
atomy, výhodně methylovou skupinu,
R3a znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu nebo
methylovou skupinu, jsou novými sloučenina a tvoří předmět vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce III ArCOCl jsou známými sloučeninami nebo se připraví známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce V Hal(CH2)nY jsou známými sloučeninami nebo se připraví známými způsoby. Tak například ω-brommethylsulfanylalkyl může být připraven z ω-hydroxymethylsulfanylalkylu působením bromidu fosforitého.
Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce IVa • · · ·
ve kterém
Rla znamená atom chloru nebo atom bromu nebo methylovou
skupinu r
R, 2a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové
atomy, výhodně methylovou skupinu;
Rq 3a znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu nebo
methylovou skupinu;
Ar má význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I, jsou novými sloučeninami a tvoří další předmět vynálezu.
Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce XII
Y (ΧΠ) ve kterém R1Z R2, R3, Y a A mají významy definované pro sloučeniny obecného vzorce I, jsou novými sloučeninami a představují další předmět vynálezu.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají dobrou účinnost in vitro vůči kannabinoidním receptorům CB2 a výrazně slabší afinitu in vitro vůči kannabinoidním receptorům CBX, ať již jde o lidské receptory nebo receptory hlodavců. Afinitní vazebné testy byly provedeny za experimentálních podmínek popsaných Devan-em a kol. (Molecular Pharmacology, 1988,34,
9 • · · ·· · · · · • · · · · 9 9 • · * 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 • 9 9 9 · • · · ·· ·· ·»·
605-613) za použití membrán rezultujících z buněčné linie, ve které byly exprimovány receptory CB1 (Matsuda a kol., Nátuře, 1990, 346, 561-564) a receptory CB2 (Munro a kol., Nátuře, 1993, 365, 61-65). U lidských receptorů je afinita in vitro vůči kannabinoidním receptorům CB2, vyjádřená ve formě Ki (inhibiční konstanta), řádově rovna nM a poměr afinity vůči receptorům CBX k afinitě vůči receptorům CB2 je roven alespoň 100.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu chovají in vitro jako agonisté, které jsou specifické pro lidské kannabinoidní receptory CB2 oproti lidským kannabinoidním receptorům CBX, přičemž potlačují produkci cAMP v buňkách stimulovaných forskolinem inhibováním adenylát-cyklázy. Uvedené testy byly provedeny za experimentálních podmínek popsaných Matsuda-ou a kol., Nátuře, 1990, 345, 561-564.
Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují afinitu in vivo vůči kannabinoidním receptorům přítomných v myší slezině v případě, že jsou podány orálně. Testy se provádějí za experimentálních podmínek popsaných Rinaldi-Carmona-em a kol., J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,284,644-650.
Takto jsou sloučeniny z příkladů 7, 44, 46, 72, 89, 106, 120, 130 a 132, u kterých se poměr afinity vůči receptorům CBX k afinitě vůči receptorům CB2 pohybuje mezi 400 a 4000, orálně účinné, přičemž mají ED50 mezi 0,2 mg/kg a 20 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména účinnými látkami pro farmaceutické kompozice, jejichž toxicita je slučitelná s jejich použitím ve funkci léků.
• * · · ···· · · * • ··· · · · ·*♦♦ · • * · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ··
Předmětem vynálezu je takto rovněž použití sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některého z jejích farmaceuticky přijatelných solvátů pro přípravu léčiv určených pro léčení všech patologií, u kterých se uplatňují kannabinoidní receptory cb2.
Jako příklady mohou být uvedeny následující nemoci nebo chorobné stavy:
poruchy imunitního systému, zejména autoimunitní nemoci: lupénka, lupus erythematosus, nemoci pojivových tkání, Sjógrerův syndrom, ankylózní spondylartritida, revmatoidní artritida, reakční artritida, nediferenciovaná spondylartritida, Behcetova choroba, autoimunitní hemolytická anemie, roztroušená skleróza, amyotrofní laterální skleróza, amylóza, odmítnutí roubu nebo nemoci zasahující buněčnou linii plazmy; alergická onemocnění: opožděná nebo bezprostřední hypersenzitivita, alergická rhinitida, kontaktní dermatitida nebo alergická konjuktivitida; infekční parazitní, virové nebo bakteriální choroby: AIDS nebo meningitida; zánětová onemocnění, zejména onemocnění kloubů: artritida, revmatoidní artritida, osteoartritida, spondylitida, dna, vaskulitida, Crohnova nemoc, zánětové onemocnění střeva (IBD) nebo iritovatelný střevní syndrom (IBS); osteoporóza; bolesti: chronické bolesti zánětového typu, neuropatické bolesti nebo akutní periferní bolesti; oční chorobné stavy: oční hypertenze nebo zelený oční zákal; plicní chorobné stavy: onemocnění dýchacího traktu, astma, chronická bronchitida, chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD) nebo rozedma; onemocnění centrální nervové soustavy a neurogenní onemocnění: Tourettův syndrom, Alzheimerova nemoc, senilní demence, chorea, Huntingtonova chorea, epilepsie, psychózy, deprese nebo poranění míchy, migréna, závratě, zvracení, pocit nevolnosti, > 9 k 9
999 zejména následující po chemoterapii; kardiovaskulární nemoci, zejména hypertenze, arterioskleróza, srdeční záchvat nebo srdeční ischemie; renální ischemie; rakoviny: benigní nádory kůže, rakovinové nádory a papilom, nádory prostaty nebo mozkové nádory (glioblastom, meduloepitheliom, meduloblastom, neuroblastom, nádory embryonálního původu, astrocystom, astroblastom, ependymom, oligodendrogliom, pleteňové nádory, neuroepitheliom, náror epifyzy, ependymoblastom, maligní meningiom, sarkomatóza, maligní melanom nebo schwennom); gastrointestinální onemocnění; nebo obezita.
Použití sloučenin podle vynálezu pro prevenci nebo/a léčení výše uvedených onemocnění a pro přípravu léčiv určených k léčení těchto nemocí tvoří nedílnou součást vynálezu.
Sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I nebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jejich farmaceuticky přijatelných solvátů mohou být podávány v denních dávkách pohybujících se od 0,01 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti savce, který má být léčen, výhodně v denních dávkách pohybujících se od 0,1 do 50 mg/kg. U člověka se může tato dávka výhodně pohybovat od 0,1 do 4 000 mg za den, zejména od 0,5 do 1000 mg za den, a to podle věku léčeného pacienta a typu léčení a sice zda se jedná o profylaktické nebo kurativní léčení.
Při použití sloučenin podle vynálezu jako léčiv se sloučeniny obecného vzorce I obecně podávají v dávkových jednotkách. Uvedené dávkové jednotky jsou výhodně formulovány ve formě farmaceutických kompozic, ve kterých je účinná látka smíšena s jednou nebo více farmaceutickými pomocnými látkami.
• 9 k 9 ···· 99 9999 • · 9 9 • · · 9 9 9 *··9 9 • 9 9 9 9 ··· 99 <9
Takto je dalším předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje,
sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích
farmaceuticky přijatelných solí farmaceuticky přijatelných solvátů. nebo některý z jejích
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu pro orální,
subligvální, inhalační, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální podání mohou být účinné látky podány zvířatům nebo lidským bytostem v jednotkových aplikačních formách jako směs s konvenčními farmaceutickými nosiči. Tyto příslušné jednotkové aplikační formy zahrnují orální formy, jakými jsou například tablety, želatinové kapsle, prášky, granuláty nebo orální roztoky nebo suspenze, sublingvální a ústní aplikační formy, aerosoly, topické aplikační formy, implantáty, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intranasální nebo intraokulární aplikační formy a rektální aplikační formy.
V případě, že se pevná kompozice připravuje ve formě tablet nebo želatinových kapslí, potom se mikronizovaná nebo nemikronizovaná účinná látka přidá ke směsi farmaceutických pomocných látek, která může být tvořena ředidly, jakými jsou například laktóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, škrob nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, pojivý, jakými jsou například polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, desintegračními činidly, jakými jsou například zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěná karboxymethylcelulóza nebo zesítěná sodná sůl karboxymethycelulózy, činidly podporujícími tekutost, jakými jsou například silika nebo talek, nebo mazivy, jakými jsou například stearát hořečnatý, kyselina stearová, glyceryltribehenát nebo stearylfumarát sodný.
* ·· • · 4 • · 4
4 4 4 4
K formulaci mohou být také přidány smáčedla nebo povrchově aktivní činidla, jakými jsou například laurylsulfát sodný, polysorbate 80 nebo poloxamer 188.
Tablety mohou být připraveny různými technikami, mezi které patří přímá tabletizace, suchá granulace, mokrá granulace nebo tabletizace z horké taveniny.
Tyto tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být povlečeny cukrem (například za použití sacharózy) nebo povlečené různými polymery nebo jinými vhodnými materiály.
Uvedené tablety mohou vykazovat okamžité, zpožděné nebo pozvolné uvolňování účinné látky, čehož se dosáhne použitím polymerní matrice v tabletě nebo použitím specifického polymeru v povlakovém filmu, který tabletu obaluje.
Želatinové kapsle mohou být měkké nebo tvrdé a mohou nebo nemusí být povlečeny povlakovým filmem a podle toho vykazují okamžité, zpožděné nebo pozvolné uvolňování účinné látky (například enterická forma). Kapsle mohou obsahovat nejen pevné formulace formulované stejně jako výše uvedené tablety, nýbrž také kapaliny nebo polopevné látky.
Přípravek v sirupové nebo elixirové formě může obsahovat účinnou látku v kombinaci se sladidlem, výhodně nekalorickým nebo nízkokalorickým sladidlem, antiseptickým činidlem, kterým je methylparaben a propylparaben, činidlem zlepšujícím chuť a příslušným barvivém.
• · · · · •99 99 9 9 99 9
Ve vodě dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly, smáčecími činidly nebo suspendačními činidly, jakým je například polyvinylpyrrolidon, a se sladidly a činidly zlepšujícími chuť.
V případě rektálního podání se používají čípky, které se připraví za použití pojiv, která tají při rektální teplotě a kterými jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
V případě parenterálního, intranasálního nebo intraokulárního podání se používají vodné suspenze, isotonické roztoky solí nebo sterilní injikovatelné roztoky, které obsahují farmaceuticky přijatelná dispergační činidla nebo/a stabilizační činidla, například propylenglykol.
Při přípravě vodného roztoku pro intravenózní injekci je takto možné použít korozpouštědlo, jakým je například alkohol, například ethanol, nebo glykol, jako například polyethylenglykol nebo propylenglykol, a hydrofilní povrchově aktivní činidlo, jakým jsou například produkty polysorbate 80 nebo poloxamer 188. Při přípravě olejovitého roztoku pro intramuskulární injekci může být účinná látka rozpuštěna za použití triglyceridů nebo glycerolesteru.
Pro lokální podání mohou být použity krémy, masti, gely, oční kapky nebo spreje.
Pro transdermální podání mohou být použity náplasti ve vícevrstvé formě nebo v zásobníkové formě, ve které může být účinná látka ve formě alkoholického roztoku, nebo spreje.
·· ··· · • · ··· ·
Pro inhalační podání může být použit aerosol obsahující například sorbitantrioleát nebo kyselinu olejovou a trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, náhražky freonu nebo libovolný jiný biologicky kompatibilní hnací plyn; rovněž může být použit systém obsahující samotnou účinnou látku nebo účinnou látku v kombinaci s pomocnou látkou, přičemž tento systém má práškovou f o rmu.
Účinná látka může být rovněž přítomna ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α-, β- nebo γ-cyklodextrinem nebo 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrinem.
Účinná látka může být rovněž formulána ve formě mikrokapslí nebo mikrosfér, případně ve směsi s jedním nebo více nosiči nebo s jednou nebo více přísadami.
Jako formy s pozvolným uvolňováním účinné látky pro případ léčení chronických nemocí mohou být také použity implantáty. Tyto mohou být připraveny ve formě olejové suspenze nebo ve formě suspenze mikrosfér v isotonickém prostředí.
V každé dávkové jednotce je účinná látka obecného vzorce I přítomna v množstvích odpovídajících zamýšleným denním dávkám. Obecně je každá dávková jednotka vhodně nastavena podle dávkování a typu zamýšleného podání, který představují například tablety, želatinové kapsle, atd., sáčky, lékovky, sirupy atd., nebo kapky, tak, aby dávková jednotka obsahovala od 0,1 do 1000 mg účinné látky, výhodně od 0,5 do 250 mg účinné látky, což je množství, které má být podáno jednou až čtyřikrát denně.
• · · · • 999 9 9 9 9 • 9 9 · ·
99 9 9 9 9 9 99
I když tato dávkování představují příklady průměrných situací, mohou se vyskytovat specifické situace, když jsou vhodné vyšší nebo nižší dávky, než jaké byly uvedeny výše; i tyto dávky spadají do rozsahu vynálezu. Podle obvyklé praxe je vhodné dávkování pro každého jednotlivého pacienta určeno ošetřujícím lékařem v závislosti na způsobu podání a na věku, hmotnosti a odezvě uvedeného pacienta.
Kompozice podle vynálezu mohou kromě sloučenin obecného vzorce I nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo některého z jejich farmaceuticky přijatelných solvátů nebo/a hydrátů obsahuje ještě další účinné látky, které mohou být použity při léčení výše uvedených poruch a nemocí.
Takto je dalším předmětem vynálezu farmaceutická kompozice obsahující kombinaci několika účinných látek, z nichž jednou je sloučenina podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity pro přípravu kompozic určených pro veterinární použití.
Kromě toho mohou být sloučeniny podle vynálezu jako takové nebo v radioaktivně značené formě použity u lidí a zvířat jako farmakologická činidla nebo činidla pro detekci a značení kannabinoidních receptorů CB2.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí ·· 9 99 · patentových nároků a obsahem popisné části. Zkratky použité v těchto příkladech mají následující významy:
ether: diethylether, isoether: diisopropylether,
DMF: N,N-dimethylformamid,
THF: tetrahydrofuran,
DCM: dichlormethan,
AcOEt: ethylacetát,
TDA-1: tris[ 2-(2-methoxyethoxy) ethyl] amin,
Triton B: N-benzyltrimethylamoniumhydroxid.
Protonová magnetickorezonanční spektra (1H NMR) jsou zaznamenána při 200 MHz v dg-DMSO za použití píku dg-DMSO jako referenčního standardu. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm. Pozorované signály jsou označeny následujícím způsobem: s songlet, bs - široký singlet, d - dublet, d.d - dvojitý dublet, t - triplet, dt - dvojitý triplet, q - kvartet, qt - kvintet, m -neštěpený pík, mt - multiplet, sp - septet.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1.1
2-Methyl-7-chlor-lH-indol
42,1 g 2-chlornitrobenzenu se zavede do 850 ml THE pod dusíkovou atmosférou. Získaná směs se ochladí na teplotu -40 °C, nace se k ní po kapkách přidá 1,6 1 0,5M isopropenylmagnesiumbromidu v THF. Po jednohodinovém míchání při teplotě -40 °C se směs hydrolyzuje za použití 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se potom dvakrát extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší a potom odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 20,3 g
·· ·«·· • · · • · « • · · • · · 9 · · · očekávané sloučeniny.
NMR: δ (ppm) :
2,4:s:3H; 6,2:s:lH; 6,9:t:lH; 7,l:d:lH;
7,4:d-lH; ll,2:bs:lH.
Příprava 1.2
2-Methyl-7-isopropyl-lH-indol
Připraví se 1570 ml 0,5M roztoku isopropenylmagnesiumbromidu v THR a tento roztok se ochladí na -45 °C. Takto ochlazený roztok se potom pomalu nalije do roztoku 43,3 g 2-isopropylnitrobenzenu ve 400 ml tetrahydrofuranu nacházejícího se pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se ochladí na teplotu -40 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut. Reakční směs se potom nalije do 1 litru nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje s etherem a potom dichlormethanem; promytí se provádí za použití nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší a následně odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 2:8. Získá se 23,7 g očekávané sloučeniny.
NMR: δ(ppm):
l,l:d:6H; 2,4:s:3H; 3,3:mt:lH; 6:s:lH;
6,7 a 7,2:2mt:3H; 10,8:bs:lH.
Příprava 1.3
7-Brom-2-ethyl-1H-indol
2,4 g hořčíku se zavede do baňky s kulatým dnem a hořčík se překryje 10 ml tetrahydrofuranu. K obsahu baňky se přidá 1 g 2-brom-l-butenu, potom 10 ml tetrahydrofuranu a potom ještě 12,5 g 2-brom-l-butenu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs ·* ···· •4 4444 se. Reakční směs se zahřeje k varu, načež se potom po ukončení adiční reakce zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 60 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu -20 °C, načež se k ní přidá 20 ml tetrahydrofuranu a potom ještě 6,7 g 2-bromnitrobenzenu o teplotě -20 °C. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Takto ochlazená reakční směs se nalije do 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Provede se extrakce etherem, extrakty se odpaří a zbytek se vyjme dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato fáze se potom vysuší a odpaří, načež se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9,5:0,5. Získá se 3,45 g očekávané sloučeniny.
NMR: δ (ppm):
l,3:t:3H; 2,8:q:2H; 6,2:s:lH; 6,8:t:lH;
7,2:d.lH; 7,4:d.lH; ll:bs:lH.
Příprava 1.4
2-Methyl-7-ethyl-lH-indol
Roztok 36,5 g 2-ethylnitrobenzenu ve 250 ml tetrahydrofuranu se po kapkách a při teplotě -20 °C přidá k 1,6 1 0,5M isopropenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje při teplotě -20 °C za míchání po dobu 2 hodin, načež se reakční směs nalije do 800 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se potom ponechá rozdělit usazením, načež se extrahuje etherem. Etherový extrakt se vysuší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:9. Získá se 23,75 g očekávané sloučeniny.
0« 0000
0000 • · · 0 0 0 0 00 000 00 ··
31
NMR: δ (ppm) : l,3:t:3H; 2,4:s:3H; 6,8:m:2H; 7,2:d:lH; 2,8:q:2H; 6,2:s:lH; 10,8:bs:lH.
Příprava 1.5
7-Brom-2-methyl-1H-indol
27,0 g 2-bromnitrobenzenu se zavede do 400 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs se uloží pod atmosféru dusíku, načež se ochladí na teplotu -55 ° a následně se k ní po kapkách přidá 800 ml 0,5M isopropenylmagnesiumbromidu v
tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Provede se extrakce etherem, získaný extrakt se odpaří a zbytek se vyjme dichlormethanem. Promytí se provede nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří a zbytek se potom chromatografuje na silikagelu za použití eiuční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:9. Získá se 10,7 g očekávané sloučeniny.
NMR: δ (ppm) :
2,4:s:3H; 6,2:s:lH; 6,9:t:lH; 7,2:d.lH;
7,4:d:lH; ll,2:bs:lH.
Příprava 1.6
6,7-Dichlor-2-methyl-lH-indol
1600 ml 0,5M isopropenylmagnesiumbromidu se zavede pod dusíkovou atmosférou do tetrahydrofuranu, načež se získaná směs ochladí na teplotu -20 ° C, přidá se k ní 51,2 g
2,3-dichlornitrobenzenu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije při teplotě -20 °C do jednoho ··· · litru nasyceného roztoku chloridu amonného, získaná směs se zředí etherem a potom se vodná fáze dvakrát promyje etherem. Organické fáze se slouče a zahustí k suchu. Zbytek se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se dvakrát promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysuší se a odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Získá se 24,27 g očekávané sloučeniny.
Teplota tání: 70 až 71 °C.
Rovněž se připraví indolové deriváty uvedené v následující tabulce 1.
a a·» at • a • a aaa a
• a ♦· aaaa • a a • a a a a «a · • » a aa aaa ae * » » a »· a
a aa
Tabulka 1
R,
Příprava Rl R2 R3 T.t. (°C)/NMR : δ (ppm)
1.7 Cl Me 5-0 56°C
1.8 Br Me 6-Me 67-68°C
1.9 Cl Me 6-Me 2.35 : s : 3H ; 3.85 : s : 3H ; 6.15 : s : lH;6.85:d: ÍH ; 7.15 :d: ÍH ; 11.20 :s: ÍH
1.10 Me Me 6-CI 2.40 : s : 3H ; 2.45 : s : 3H ; 6.15 :s: lH;7:d: ÍH; 7.30 : d : 4H ; 11 :s: 1H
Příprava Rl r2 R3 T.t. (°C)/NMR : δ (ppm)
1.11 F Me H 2.40 : s : 3H ; 6.20 : mt: ÍH ; 6.70-7.30 : m : 3H ; 11.30 : s : ÍH
1.12 Br Et H 1.20 : t: 3H ; 2.70 : q : 2H ; 6.20 : d : ÍH ; 6.40-7.40 : m : 3H ; 11.00 :bs: ÍH
1.13 Et Me H 1.2: t: 3H ; 2.30 : s: 3H ; 2.75 : q : 2H ; 6.00 : s : ÍH ; 6.60-7.20 : m : 3H ; 10.70 : bs : ÍH
1.14 Cl Et H 1.30 : t: 3H ; 2.80 : q : 2H ; 6.25 : s : ÍH ; 6.80-7.60 : m : 3H ; 11.20 : bs : ÍH
1.15 Cl Me 4-C1 2.40 : s : 3H ; 6.20 : s : ÍH ; 6.80-7.10 :m:2H; 11.55 : bs : ÍH
1.16 Cl Me 4-Me 2.35 : s : 6H ; 6.15 : s : ÍH ; 6.65 : d : ÍH ; 6.85 : d : ÍH ; 11.05 : bs : ÍH
·· ·**·
• · · · · • · · · · « · ♦ • · «
Příklad 1
Způsob B) (7-Chlor-2-methyl-l-(3-(methylsulfanyl)propyl)-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenyl)methanon
Obecný vzorec I:
Rx = Cl,
R2 = Me,
R3 = R' 3 = Η,
Ar - 2,3-dichlorfenyl,
Y = -S-Me,
A - (CH2)n, n = 3.
A) l-Brom-3-methylsulfanylpropan g bromidu fosforitého se při teplotě 0 °C a za míchání smísí s 20 g 3-(methylsulfanyl)-1-propanolu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti, načež se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny. Následně se ponechá vychladnou na teplotu místnosti a potom se ochladí na ledové lázni. Reakční směs se potom vyjme benzenem a následně se extrahuje toluenem. Extrakt se promyje 1% roztokem uhličitanu sodného, vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí a potom destiluje, přičemž se získá 3,6 g očekávané sloučeniny.
B) 7-Chlor-2-methyl-l-(3-methylsulfanyl)propyl)-lH-indol
1,5 g 7-chlor-2-methyl-lH-indolu se za míchání smísí s 1,1 g mletého hydroxidu draselného a 0,2 g TDA-1. Získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní po kapkách přidá 1-brom-3-methylsulfanylpropan a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Opětovně se přidá mletý hydroxid draselný (0,5 g) , TDA-1 (0,1 g) a 1,6 g l-brom-3-methylsulfanylpropanu. Po zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin se znovu přidá 1,6 g l-brom-3-methylsulfanylpropanu a směs se zahřívá na • · • · · · • φ φ φ φφφ φφ φ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu místnosti a následně extrahuje toluenem. Organická fáze se promyje 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato fáze se vysuší a odpaří a zbytek se potom chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a toluenu v objemovém poměru 50:50. Získá se 1,87 g očekávané sloučeniny.
NMR: δ (ppm) :
l,9:mt:2H; 2,l:s:3H; 2,4:s:3H; 2,5:mt:2H;
4,5:t:2H; 6,9:t:lH; 7,l:d:lH; 7,4:d:lH.
C) (7-Chlor-2-methyl-l-(3-methylsulfanyl)propyl)-lH-indol-3yl)-(2,3-dichlorfenyl)methanon
1,87 sloučeniny z předcházejícího stupně v 50 ml dichlormethanu a 2,06 g 2,3-dichlorbenzoylchloridu se smísí za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Teplota se sníží na -5 °C, načež se po kapkách přidá 9 ml 1,8Mdichlorethylaluminia v toluenu. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplorě se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato fáze se vysuší a odpoaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a toluenu v objemovém poměru 50:50. Získaný produkt se krystalizuje ze směsi ethanolu a heptanu. Získá se 900 mg očekávané sloučeniny.
Teplota tání = 87 °C.
NMR: δ(ppm): 2:qt:2H;
4,6:mt:2H;
2,1:s:3H; 7,9:m:6H.
2,4:s:3H;
2,6:t:2H;
• · · ·
44444 4 444 4 4
4 44 4 444·
444 44 44 444 44 44
Příklad 2 (způsob A2)
7-Chlor-2-methyl-l-(3-(methylsulfonyl)propyl)-lH-indol-3-yl)-2,3-dichlorfenyl)methanon
Obecný vzorec I:
Rx = Cl,
R2 = Me,
R3 - R 3 - Η,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = SO2Me,
A = (CH2)n, n =3.
0,73 g sloučeniny z příkladu 1 se zavede do 5 ml dichlormethanu. Teplota se smníží na 0 ° C, po kapkách se přidá se 1,03 g kyseliny 3-chlorperbenzoové zředěné 10 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se potom extrahuje dichlormethanem a získaný extrakt se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se potom vysuší a extrahuje. Získaný produkt se krystalizuje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 530 mg očekávané sloučeniny.
Teplota tání = 127 °C.
NMR: δ (ppm):
2,2:mt:2H; 2,4:s:3H; 3,0:s:3H; 3,3:mt:3H;
4,7:t:2H; 7,l:t:lH; 7,2 až 7,6:m:4H;
7,8:dd:lH.
Příklad 3 (způsob B.J
N-(3-(7-Chlor-3-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-2-methyl-lH-indol-l-yl)propyl)methansulfonamid
Obecný vzorec I:
R-l = Cl,
R2 Me,
R3 = R'3 = H,
Ar = 2-fluor-3-trifluormethylfenyl,
Y = NHSO2Me,
A = (CH2)n, n = 3.
A) 7-chlor-l-chlorpropyl-2-methyl-lH-indol g 7-chlor-2-methyl-lH-indolu se zavede do 60 ml toluenu obsahujícího 2,8 g hydroxidu draselného a nacházejícího se pod dusíkovou atmosférou. Po 30 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 7,7 g 3-chlor-l-brompropanu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou, 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato fáze se potom vysuší a odpaří, přičemž se získá 6,19 g očekávané sloučeniny.
B)
N-(3-(7-Chlor-2-methyl-lH-indol-l-yl)propyl)methansulfonamid
Pod dusíkovou atmosférou se připraví směs obsahující 2,2 g 60% hydridu sodného v oleji a 170 ml dimethylformamidu, načež se tato směs ochladí na teplotu 0 °C. K ochlazené směsi se přidají 4,0 g NH2SO2CH3, načež se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a k takto ohřáté směsi se přidá 5,0 g sloučeniny z předcházejícího stupně. Směs se potom zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 130 °C. Směs se potom extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se vysuší a odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70. Získá se 1,92 g očekávané sloučeniny.
C) N-(3-(7-Chlor-3-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1H-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid • 9 • · · 9 · 9 9 9 9999 • 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9
99999 9 999 9 9
99 9 9999
99 999 99 99
Pod dusíkovou atmosférou se smísí 0,80 g sloučeniny z předcházejícího stupně a 0,90 g 2-fluor-3-trifluormethylbenzoylchloridu v 60 ml dichlormethanu. Teplota se sníží na 0 °C a potom se přidá 34 ml 1,8M dichlorethylaluminia. Reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti a potom se při této teplotě míchá po dobu 15 hodin. Směs se potom extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysuší se a odpaří. Získaný produkt se krystalizuje ze směsi dichlormethanu a etheru. Získá se 550 g očekávané sloučeniny.
Teplota tání = 168 °C.
NMR: δ(ppm):
2:mt.2H; 2,4:s:3H; 3,0:s:3H; 3,2:mt:2H;
4,7:mt:2H; 7 až 7,5:m:3H; 7,7:t:lH; 8:t:lH;
8,2:t:lH.
Příklad 4 (způsob A) (7-Isopropyl-2-methyl-l-((2-ethylsulfanyl)ethyl)-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenyl)methanon
Obecný vzorec I:
Rx = iPr,
R2 = Me,
Rg = R ' 2 — H,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = -S-Et,
A = (CH2)n, n = 2.
A) (7-Isopropyl-2-methyl-lH-indol-3-yl)-(2,3-dichlorfenyl)methanon
120 ml bezvodého tetrahýdrofuranu se ochladí na teplotu -5 °C a k tomuto tetrahýdrofuranu se přidá 36 ml 3M • · 4 ·
4 4 4 · · · · · ·
4 · 4 4 4 4 4 4 4 4
44444 4 444 4 4
4 44 44444
444 44 44 444 44 «4 methylmagnesiumbromidu v etheru. Získaná směs se ochladí na teplotu -30 °C a k takto ochlazené směsi se potom přidá 15 g 7-isopropyl-2-methyl-lH-indolu, přičemž tento přídavek se provede po kapkách. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodině při teplotě mrzi -20 a -30 °C, načež se ke směsi po kapkách přidá 30,9 g 2,3-dichlorbenzoylchloridu rozpuštěného ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a potom se nalije na 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Rozdělení fází se provede sedimentací a organická fáze se odpaří a získaný zbytek se vyjme dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 3:7.
B) (7-Isopropyl-2-methyl-l-((2-ethylsulfanyl)ethyl)-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenyl)methanon
Smísí se 0,7 g mletého hydroxidu sodného, 1,5 g sloučeniny z předcházejícího stupně, 0,15 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 2,2 g
1-chlor-l-ethylsulfanylethanu. K získané směsi se přidá 60 ml toluenu a 0,2 g vody, načež se směs zahřívá po dobu 3 dnů na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a potom nalije do vody (200 mů) . Provede se extrakce 100 ml etheru a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 15:85. Získá se 0,85 g očekávaného produktu.
NMR: 5(ppm):
l,l:t:3H; l,25:d:6H; 2,3 až 2,6:m:5H;
2,8:t:2H; 3,45:sp:lH; 4,4:t:2H; 6,9 až 7,8:m:6H.
Příklad 5 • · · · · (způsob A) (7-Brom-2-methyl-l-(3-(methylsulfanyl)propyl)-lH-indol-3-yl)-- (2,3-dichlorfenylmethanon)
Obecný vzorec I:
R-l = Br,
R2 = Me,
R3 — R 3 = Η,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = s-ch3,
A = (CH2)„, n = 3.
A) (7-Brom-2-methyl-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenylmethanon)
10,7 g 7-brom-2-methyl-lH-indolu se zavede do 100 ml tetrahydrofuranu a takto získaná směs se ochladí na teplotu -10 °C. K ochlazené směsi se při uvedené teplotě přidá 22 ml 3M methylmagnesiumbromidu v etheru.Směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti a následně ochladí na teplotu -5 °C, načež se k takto ochlazené směsi po kapkách přidá 13,5 g 2,3-dichlorbenzoylchloridu rozpustného v 80 ml tetrahydrofuranu. Reakční smě se opět ponechá ohřát na teplotu místnosti, načež se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného. Provede se extrakce etherem a organická fáze se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato fáze se potom vysuší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a cyklohexanem v objemovém poměru 10:90. Získaný produkt se krystalizuje z etheru, přičemž se získá 5 g očekávané sloučeniny.
B) (7-Brom-2-methyl-l-(3-chlorpropyl)-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenyl)methanon.
K 1 g mletého hydroxidu draselného se přidají 3 g sloučeniny z předcházejícího stupně, 0,3 g TDA-1 a 100 ml toluenu, načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod • · • · · · ··· · * · t ···♦······· A ·«·········· • * · · · · · · · ··· ·» ·· «·· «· ·· zpětným chladičem po dobu 30 minut. Potom se ke směsi přidá 5 g l-brom-3-chlorpropanu. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se nalije do 100 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje toluenem a organická fáze se potom promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší a odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem. Získá se 3,25 g očekávané sloučeniny.
Teplota tání = 139 °C.
C) (7-Brom-2-methyl-l-(3-(methylsulfanyl)propyl)-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenylmethanon) g sloučeniny z předcházejícího stupně a 0,62 g MeSNa se smísí při teplotě místnosti ve 40 ml ethanolu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut, načež se ponechá vychladnout. Ochlazená směs se nalije do 10% roztoku hydroxidu sodného. Získaná směs se potom extrahuje etherem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Získají se 2 g očekávané sloučeniny.
Teplota tání = 119 °C.
NMR: δ(ppm)
2:mt:2H; 2,l:s:3H; 2,4:s:3H; 2,6:t:2H;
4,4:t:2H; 7:t:lH; 7,4 až 7,6:m:4H;
7,8:dd:lH.
Příklad 6 (způsob A2)
7-Brom-2-methyl-l-(3-(methylsulfinyl)propyl)-lH-indol-3-yl)- (2,3-dichlorfenyl)methanon
Obecný vzorec I:
Rx = Br,
R2 = Me, • · · » «
R3 — R' 3 — Η,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = -SOMe,
A = (CH2)n, n = 3.
2,5 g sloučeniny z předcházejícího příkladu se zavede do 50 ml kyseliny octové a získaná směs se ochladí na teplotu 10 °C. Ke směsi se za míchání přidá 0,8 ml peroxidu vodíku, načež se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato fáze se potom odpaří a získaný produkt se rekrystalizuje ze směsi ethylaceátu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Získá se 1,1 g očekávané sloučeniny. Teplota tání = 137 °C.
NMR: δ(ppm)
2,l:qt:2H; 2,4 a 2,6:2s:6H; 2,8 až 3,2:mt:2H;
4,8:t:2H; 7,l:t:lH; 7,5:m:4H;
7,9:d:lH.
Příklad 7 (způsob A2) (7-Brom-2-methyl-l-(3-(3-(methylsulfonyl)propyl)-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenyl)methanon
Obecný vzorec I:
Rx = Cl,
R2 Me,
R3 = R 3 = H,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = SO2Me
A = (CH2)n, n = 3.
·· · ·
1,82 g kyseliny 3-chlorperbenzoové se zavede do 40 ml dichlormethanu, směs se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k ní po kapkách při teplotě 0 °C přidá 1,5 g sloučeniny z přikladu 5 rozpuštěné ve 30 ml dichlormethanu. Směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti, načež se při této teplotě míchá po dobu 2 hodin. Po odstavení na dobu 48 hodin se vyloučená sraženina (nadbytek kyseliny) odfiltruje a filtrát se nalije do 30% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom dvakrát extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato fáze se potom vysuší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Získá se 0,92 g očekávané sloučeniny.
Teplota tání - 90 °C.
NMR: δ(ppm): 2,2:mt:2H; 4,7:t:2H;
2,4:s:3H; 3:s:3H;
6,9 až 8:m: 6H.
3,3:t:2H;
Příklad 8 (Způsob Αχ) (N-(3-(7-Brom-3-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-ethyl-lH-indol-l-yl)propyl)methansulfonamid
Obecný vzorec I:
Rx = Br,
R2 = Et,
R3 = R'3 = H,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = NHSO2,Me,
A = (CH2)n, n = 3.
A) (7-Brom-2-ethyl-lH-indol-3-yl)-(2,3-dichlorfenyl)methanon • 99 ·» ···· 99 ···· • 9 · · · · · · 9 9 • 99 · · · · · · 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 « 9 φ φ
9 99 9 9999
999 99 99 999 9· 99
3,45 g 7-brom-2-ethyl-lH-indolu se zavede pod dusíkovou atmosférou do 30 ml etheru a získaná směs se ochladí na teplotu 3 °C. K takto získané směsi se přidá 5,1 ml methylmagnesiumjodidu ve 20 ml etheru a potom ještě 5,9 g dichlorbenzoylchloridu ve 30 ml etheru. Přidá se 10 ml tetrahydrofuranu a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného, načež se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cykoohexanu v objemovém poměru 3:7. Získá se 2,18 g očekávané sloučeniny.
NMR: δ(ppm):
l:t:3H; 2,8:q:2H; 6,9:t:lH; 7,l:d:lH;
7,2 až 7,6:m:3H; 7,8:dd:lH; 12,2:bs:lH.
B) (7-Brom-l-(3-chlorpropyl)-2-ethyl-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenyl)methanon
1,85 g sloučeniny z předcházejícího stupně se zavede do 100 ml toluenu obsahujícího 0,3 g TDA-1, načež se k získané směsi přidá 1 g mletého hydroxidu draselného a získaná směs se zahřeje pod dusíkovou atmosférou na teplotu varu a přidá se k ní 3,2 g 3-brom-l-chlorpropanu zředěného 15 ml toluenu. Směs se potom zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs rychle nalije do vody. Provede se extrakce toluenem a získaný extrakt se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se potom vysuší a odpaří, načež se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 3:7. Získají se 2 g očekávané sloučeniny.
C) (7-Btom-l- (3-jodpropyl)-2-ethyl-lH-indol-3-yl) (2,3-dichlorfenylmethanon • · ·♦· · ·· ··· · «· · · · · · · * ·
9 « · · · · · · 9 9
9 99 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 99
2,0 g sloučeniny z předcházejícího stupně a 4,4 g jodidu sodného se smísí ve 120 ml CH3CN, načež se získaná reakční směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 dní. vytvoří se sraženina chloridu sodného. Reakční směs se nalije do vody, načež se provede extrakce toluenem a extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Získá se 2,4 g očekávané sloučeniny.
D) N-(3-(7-Brom-3-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-ethyl-lH-indol-l-yl)propyl)methansulfonamid
K 80 ml dimethylformamidu se přidá 0,74 g 60% hydridu sodného a získaná směs se ochladí na teplotu 5 °C. Přidají se 2 g MeSO2NH2 v 50 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 10 minut. Potom se přidá 2,4 g sloučeniny z předcházejícího stupně ve 40 ml dimethylformamidu a získaná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 5 °C. Reakční směs se potom rychle nalije do vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a potom koncentrovaným roztokem chloridu sodného. Extrakt se potom vysuší a odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 1,1 g očekávané sloučeniny.
NMR: δ (ppm) :
l,05:t:3H; l,9:mt:2H; 2,65 až 3,2:m.7H;
4,5:mt:2H; 6,7 až 7,8:m:6H.
Příklad 9 (způsob A3)
Obecný vzorec I:
Rx = Br,
R2 = Et,
R3 = R'3 = H,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = NMeSO2Me,
00 99 0009 00 9099
9090 0*9 ·0 0
9 0 9999 9 9 9
900*· 9 000 0 0
9 09 9 0990
900 90 99 990 00 99
A = (CH2)n, n - 3.
0,32 g hydridu sodného se zavede do 20 ml bezvodého dimethylformamidu, načež se k získané směsi po kapkách přidá 0,86 g sloučeniny z předcházejícího příkladu rozpuštěné ve 20 ml dimethylformamidu. Lze pozorovat vývoj plynu. Po kapkách se přidá 1,15 g methyljodidu ve 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom nalije do vody a potom se rozdělí usazením. Provede se extrakce dichlormethanem, načež se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Tato fáze se vysuší a odpaří, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 2:1. Získá se 0,5 g očekávané sloučeniny, teplota tání = 111 °C.
NMR: δ(ppm):
l,l:t:3H; l,95:mt:2H; 2,6 až 3:m:8H; 3,2:t:4,5;
4,5:mt:2H; 6,8 až 7,9:m:6H.
Příklad 10 (Způsob A)
3-(3-(2,3-Dichlorbenzoyl)-7-ethyl-2-methyl-lH-indol-lH-indol-l-yl)-N,N-dimethyl-l-propansulfonamid
Obecný vzorec I:
R1 = Et,
R2 = Me,
R3 = R'3 = H,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = -SO2,NMe2
A = (CH2)n, n = 3.
A) 3-Chlor-N,N-dimethyl-l-propansulfonamid ·· ···«
47 ♦ ·· ·· ···· ·· ···« «· · · ··· ·· · • · * ····· · · · • · « · · · · · « · · « • · 9 · · · · · « 99 9 99 99 999 99 99
Tento produkt se připraví postupem popsaným v
J.Am.Chem.Soc.,1951,73,3100.
g dimethylaminhydrochloridu se zavede do 60 ml vody, získaný roztok se překryje dusíkovou atmosférou a roztok se ochladí na teplotu mezi 0 °C a -5 °C, načež se k němu po kapkách přidá 18 ml 3-chlor-l-propansulfonylchloridu. Přidá se ještě 10,6 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody při udržování teploty -5 °C a směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se provede extrakce dichlormethanem. Organická fáze se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného a potom roztokem chloridu sodného. Získá se 15,1 g očekávané sloučeniny.
B) (7-Ethyl-2-methyl-lH-indol-3-yl)(2,3-dichlorfenyl)methanon
14,2 ml 3M methylmagnesiumjodidu v etheru se překryje argonovou atmosférou, načež se po kapkách přidá 6,78 g 7-ethyl-2-methyl-lH-indolu ve 40 ml etheru. Po 30 minutách se po kapkách přidá 17,84 g 2,3-dichlorbenzoylchloridu v 60 ml etheru a reakčni směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakčni směs se potom rychle nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Provede se extrakce etherem (dvakrát) a potom se organická fáze promyje 10% roztokem hydroxidu sodného, vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Získá se 5,5 g očekávané sloučeniny.
C) 3-(3-(2,3-Dichlorbenzoyl)-7-ethyl-2-methyl-lH-indol-l-yl)-N,N-dimethyl-1-propansulfonamid
Připraví se směs obsahující 1,5 g sloučeniny z předcházejícího stupně, 3,34 g sloučeniny ze stupně A a 0,15 g TDA-1, načež se k této směsi přidá 1,7 g mletého hydroxidu sodného a získaná směs se zahřívá po dobu 36 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se ochladí a nalije do vody. Provede se extrakce toluenem a extrakt se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se potom vysuší a odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí
0000 ·· ···· • · 0 0 0 0 0 • · 9 0 00 · 0 0
999 000 0000 0 • 0» 0 9 9 9 9
00 000 00 ·0 ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Získaný produkt se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 3:7. Získá se 0,7 g očekávané sloučeniny. Teplota tání = 118 °C.
NMR: δ(ppm):
l,l:t:3H; 2:mt:2H; 2,4:s:3H;
2,9:mt:2H; 4,4:t:2H; 6,8 až 7,2:m:3H;
7,3 až 7,6:dd+t:2H 7,8:dd:lH.
Způsobem A se připraví následující meziprodukty obecného vzorce IV:
Tabulka 2
(IV)
Příprava Ri r2 Ar T.t. (°C)/NMR : δ (ppm)
2.1 Cl Me 2,3-dichlorfenyl 2.2 : s : 3H ; 7 : t: 1H ; 7.1 to 7.5 : m : 4H ; 7.7 : d : 1H ; 12.3 : bs : 1H.
2.2 Cl Me 2-Me-3-Cl-fenyl 2.2 : s : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 7.0: t: 1H ; 7.2 to 7.6 : m : 4H ; 7.6 : dd : 1H ; 12.4 : bs : 1H.
2.3 Cl Me 2-F-3-CF3- fenyl 2.4 : s : 3H ; 7.2 : t: 1H ; 7.3 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H ; 7.7 : mt: 2H ; 7.9 : t: 1H ;
«0 ····
Příprava Ri r2 Ar T.t. (°C)/NMR : δ (ppm)
8:t: 1H; 12.6 : s : 1H.
2.4 Cl Me 2-Br-3-Me- fenyl 2.2 : s: 3H; 2.4 : s : 3H ; 7.0 : t: 1H ; 7.2 : m : 2H ; 7.3 to 7.6 : m : 3H.
2.5 Cl Me 2-Me-3-MeO- fenyl 2 : s: 3H; 2.4 : s: 3H ; 4 : s : 3H ; 6.9 : d: 1H ; 7.2 : t+d : 2H ; 7.4 : m : 3H ; 12.4 : bs : 1H.
2.6 Pr Me 2-Cl-3-NO2- fenyl 0.9 : t: 3H ; 1.6 : q : 2H ; 2.2 : s : 3H ; 2.8 : t: 2H ; 6.9 : mt: 2H ; 7.2 : mt: 1H ; 7.7 : mt: 2H ; 8.2 : mt: 1H ; 12 : bs : 1H.
2.7 iPr Me 2,3-dichlorfenyl 1 to 1.4: d : 6H ; 3.2 : mt: 1H; 7 to 8 : m : 6H ; 12 : bs : 1H.
2.8 Br Me 2,3-dichlorfenyl 2.4 : s : 3H ; 7.0 : t: 1H ; 7.5 : mt: 3H ; 7.6 : t: 1H ; 7.9 : dd : 1H ; 12.3 : s: 1H.
2.9 Et Me 2,3-dichlorfenyl 1.3 : t: 3H; 2.4: s : 3H; 2.9 : q : 2H ; 7.0 : mt: 2H ; 7.2 : mt: 1H ; 7.4 : dd : 1H ; 7.6 : t: 1H ; 7.9 : dd : 1H ; 12 : bs : 1H.
2.10 Br Me 2-Cl-3-NO2- fenyl 2 : s : 3H ; 7 : t: 1H ; 7.5 : mt: 2H ; 7.8 : mt: 2H ; 8.2: dd: 1H; 12.4 : bs : 1H.
2.11 OMe Me 1-(4-bromnaftyl) 120°C
Za použití způsobu B nebo způsobu Βχ se připraví následující meziprodukty vzorce XII:
00
Tabulka 3
(XH) k *0 0 0 0- 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0
Příprava Ri r2 R3 n Y NMR/T.t.(°C) Process
3.1 Br Me H 2 Set NMR B
3.2 Cl Me H 2 Set NMR B
3.3 Cl Me H 3 NHSO2Me NMR Bi
3.4 Et Me H 3 NHSO2Me NMR Bi
3.5 Br Me H 3 NHSO2Me NMR Bi
3.6 Et H H 4 NHSO2Me NMR Bi
3.7 OMe Me H 2 Ome NMR B
3.8 Br Me H 2 OEt NMR B
3.9 Cl Et H 3 NHSO2Me 98°C Bi
3.10 Cl Me 6-C1 3 NHSO2Me NMR Bi
3.11 OMe Me 6-C1 3 NHSO2Me NMR Bl
3.12 Cl Me 6-Me 3 NHSO2Me NMR Bi
3.13 Cl Me H 2 NHSO2NMe2 NMR Bl
3.14 Cl Me H 3 NHSO2NMe2 81°C Bl
3.15 Cl Me H 3 NHSO2Et 82°C Bi
3.16 Cl Me 6-C1 3 NHSO2Et 69°C Bi
3.17 Me Me 6-C1 3 NHSO2Me NMR Bl
3.18 Cl Me 6-C1 3 NHSO2CF3 NMR Bl
3.19 Cl Me H 3 nhso2cf3 NMR Bl
3.20 Me Et H 3 NHSO2Me NMR Bl
3.21 Br Et H 3 SO2NMe2 NMR Bl
3.22 H Me H 3 NHSO2Me NMR Bl
3.23 Br Me H 3 NHSO2NMe2 NMR Bl
3.24 Br Me 6-Me 3 NHSO2Me 73°C Bl
·44· »4 4··· • · * · 44 • 44 • 4 4 · 4 • 9 4 · • 4 4« 4 4 9 • 4 4 4
4 44 44 444 • · 4 • 4 4 «44 4 • 4 4 4
44
Příprava 3.1 : NMR : δ (ppm) : 1 : t : 3Η ; 2.4 : s : 3Η ; 2.5 : mt : 2Η ; 2.8 : mt : 2H ; 4.5 : mt: 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.8 : mt: 1H ; 7.2 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H.
Příprava 3.2 : NMR : δ (ppm): 1.25 : t: 3H ; 2.4 to 2.8 : m : 5H ; 3 : t: 2H ; 4.8 : t: 2H ; 7 to 8.2 : m : 6H.
Příprava 3.3 : NMR : δ (ppm): 1.8 : qt: 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.9 : s : 3H ; 3.0 : t: 2H ;
4.4 : t: 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.9 : t: 1H ; 7 : mt: 2H ; 7.4 : dd : 1H.
Příprava 3.4 : NMR : δ (ppm): 1.2 : t: 3H ; 1.7 : t: 2H; 2.2 : s : 3H ; 2.9 : s+mt: 7H ; 4.2 : t: 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.9 : m : 2H ; 7.1: t: 1H; 7.2 : dd : 1H.
Příprava 3.5 : NMR : δ (ppm): 1.8 : mt: 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.8 : s : 3H ; 3.0 : qt: 2H ; 4.4 : t: 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.8 : t: 1H; 7.0 : t: 1H; 7.2 and 7.4 : dd : 2H. Příprava 3.6 : NMR : δ (ppm) : 1.2 : t: 3H ; 1.2 to 2 : 2mt: 4H ; 3 : mt: 4H ; 4.3 : t: 2H ; 6.4 : d : 1H ; 7 : m : 4H ; 7.4 : 2mt: 2H.
Příprava 3.7 : NMR : δ (ppm) :2.4 : s : 3H ; 3.1 : s : 3H ; 3.5 : t: 2H ; 3.8 : s : 3H ;
4.4 : t: 2H ; 6.1 : s : 1H ; 6.5 : d : 1H ; 6.8 : t: 1H ; 7.0 : d : 1H.
Příprava 3.8 : NMR : δ (ppm): 1 : t: 3H ; 2.4 : s : 3H ; 3.3 : q : 2H ; 3,6 : t: 2H ;
4.5 : t: 2H ; 6.2 : s : 1H ; 6.8 : t: 1H ; 7.2 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H.
Příprava 3.10 : NMR : δ (ppm): 1.85 : qt: 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.90 : s: 3H ; 3 : q :
2H ; 4.5 : t: 2H ; 6.3 : s : 1H ; 7 to 7.5 : m : 3H.
Příprava 3.11 : NMR : δ (ppm): 1.85 : qt: 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.90 : s : 3H ; 3 : q : 2H ; 3.95 : s : 3H ; 4.3 : t: 2H ; 6.3 : s : 1H ; 7 : d : 1H; 7.1: t: 1H ; 7.2 : d : 1H. Příprava 3.12 : NMR : δ (ppm): 1.85 : qt: 2H ; 2.40 : s : 6H ; 2.90 : s : 3H ; 3 : q : 2H ; 4.5 : t: 2H ; 6.3 : s : 1H ; 7 to 7.5 : m : 3H.
Příprava 3.13 : NMR : δ (ppm): 2.40 : s : 3H ; 2.55 : s : 6H ; 3.2 : q : 2H ; 4.5 : t: 2H ; 6.3 : s : 1H ; 6.8 to 7.6 : m : 4H.
Příprava 3.17 : NMR : δ (ppm): 1.80 : qt: 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.70 : s: 3H ; 2.90 : s : 3H ; 3.00 : q : 2H ; 4.30 : t: 2H ; 6.20 : s : 1H ; 7.00 : d : 1H ; 7.10 : t: 1H ; 7.25 : d: 1H.
Příprava 3.18 : NMR : δ (ppm): 1.80 : qt: 2H ; 2.30 : s : 3H ; 3.20 : t: 2H ; 4.35 : t: 2H ; 6.25 : s : 1H ; 7.10 : d : 1H ; 7.35 : d : 1H ; 9.50 : bs : 1H.
Příprava 3.19 : NMR : δ (ppm): 1.85 : qt: 2H ; 2.35 : s : 3H ; 3.20 : t: 2H ; 4.40 :
t: 2H ; 6.25 : s : 1H ; 6.85 : t: 1H ; 7.00 : d : 1H ; 7.35 : d : 1H ; 9.50 : bs : 1H.
Příprava 3.20 : NMR : δ (ppm): 1.20 : t: 3H ; 1.80 : mt: 2H ; 2.65 : q : 2H ; 2.80 :
s: 3H ; 2.95 : mt: 2H ; 4.40 : t: 2H ; 6.20 : s : 1H ; 6.80 : t: 1H ; 7.00 : s: 1H ; 7.20 :
d: 1H ; 7.40 : d : 1H.
Příprava 3.21 : NMR : δ (ppm): 1.30 : t : 3H ; 2.10 : mt: 2H ; 2.60 to 3.40 : m :
10H ; 4.50 : t: 2H ; 6.30 : s: 1H ; 6.90 : t: 1H ; 7.20 to 7.60 : m : 2H.
• ·» ΦΦ »·,| φφ · · φ · φ * · · φφφ «φ*·· φ · · φ φφφ φφφ φφφφ · φ φ φφ φ φφφφ • ΦΦ φφ φφ φφφ φφ φφ
Příprava 3.22 : NMR : 8 (ppm): 1.85 : qt: 2H ; 2.40 : s ; 3H ; 2.90 : s: 3H ; 3.00 : q ; 2H ; 4.15 : t: 2H ; 6.20 : s : 1H ; 6.80 to 7.60 : m : 5H.
Příprava 3.23 : NMR : 8 (ppm): 1.80 : qt: 2H ; 2.35 : s : 3H ; 2.60 : s : 6H ; 2.90 : q : 2H ; 4.40 : t: 2H ; 6.25 : s : 1H ; 6.80 : t: 1H; 7 to 7.50 : m : 4H.
Provedením přípravy podle některého z popsaných způsobů byly připraveny sloučeniny podle vynálezu definované v následující tabulce 4:
Tabulka 4 ·« φφφφ
Φ
Příklady Ri r2 n Y Ar T.t.(°C)/ NMR Způsob
11 Cl Me 3 SEt 2,3- dichlorfenyl NMR Al
12 Cl Me 3 SMe 2-F-3-CF3- fenyl 81°C Al
13 Cl Me 3 SO2Me 2-F-3-CF3-' fenyl 166°C a2
14 Cl Me 3 SO2Et 2,3- dichlorfenyl 61°C a2
15 Cl Me 2 SEt 2,3- dichlorfenyl 100°C A
16 Cl Me 2 SO2Et 2,3- dichlorfenyl 119°C a2
17 Cl Me 3 SMe 2-Cl-3-NO2-fenyl 95°C Bl
18 Cl Me 3 SO2Me 2-Cl-3-NO2- fenyl 149°C a2
19 Cl Me 3 SMe 2-Br-3-Me- fenyl 95°C Al
20 Cl Me 3 SMe 2-Me-3-Cl- fenyl NMR Al
•t ····
21 Cl Me 3 SO2Me 2-Me-3-OMe- fenyl 140°C a2
22 Cl Me 3 NHSO2Me 2,3dichlorfenyl 125°C Al
23 Cl Me 3 SO2Me 2-Me-3-Cl- fenyl 147°C a2
24 Cl Me 3 SMe 2-NO2-3-Cl-fenyl 132°C Bi
25 Cl Me 3 SMe 2-Me-3-OMe- fenyl 56°C Al
26 Cl Me 4 SMe 2,3- dichlorfenyl 99°C Bi
27 Cl Me 3 SMe 2-SMe-3-NO2-fenyl NMR Bi
28 Cl Me 4 SMe 2-F-3-CF3- fenyl 86-87°C Bi
29 Cl Me 4 SO2Me 2,3- dichlorfenyl 115°C a2
30 Cl Me 4 SO2Me 2-F-3-CF3· fenyl 183°C a2
31 Cl Me 3 SMe 2-Me-4-Br- fenyl 60-61°C Bi
32 Cl Me 3 SO2Me 2-Me-4-Br- fenyl 154-155°C a2
33 Cl Me 3 NHSO2Me 2-Cl-3-NO2- fenyl NMR B]
34 Cl Me 2 SEt 2-F-3-CF3-fenyl NMR B
35 Cl Me 2 SO2Et 2-F-3-CF3-fenyl 187°C NMR a2
36 Cl Me 2 SO2Et 2-Cl-3-NO2- fenyl 128°C a2
37 Cl Me 3 NHSO2Me 2-NO2-3-Cl- fenyl I05°C Bi
38 Cl Me 2 SEt 2-Cl-3-NO2- fenyl NMR B
• · · · · • · ··
39 Cl Me 3 SOMe 2,3 -dichlorfenyl NMR a2
40 Cl Me 3 OMe 2,3 -dichlorfenyl 110°C Aj
41 iPr Me 3 SMe 2,3-dichlorfenyl 113°C A
42 iPr Me 2 SO2Et 2,3-dichlorfenyl 131°C a2
43 iPr Me 3 SO2Me 2,3-dichlorfenyl 159°C a2
44 Br Me 2 SEt 2,3-dichlorfenyl 100°C A
45 Br Me 2 SO2Et 2,3-dichlorfenyl 157°C a2
46 Br Me 3 NHSO2Me 2,3-dichlorfenyl 147°C Ai
47 Br Me 2 SEt 2-F-3-CF3- fenyl 126°C B
48 Br Me 2 SEt 2-Cl-3-NO2- fenyl 100°C A
49 Br Me 2 SO2Et 2-F-3-CF3- fenyl 180°C a2
50 Br Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 173°C NMR Bi
51 Br Me 3 NHSO2Me 2-NO2-3-Cl-fenyl 101°C Bl
52 Br Me 4 OMe 2-F-3-CF3- fenyl 75°C Al
53 Br Me 2 OEt 2,3- dichlorfenyl I35°C B
54 Et H 3 SMe 2,3- dichlorfenyl 84°C Bl
55 Et H 3 SO2Me 2,3- dichlorfenyl 90°C a2
• · · · · ·
56 Et H 3 SMe 2-Cl-3-NO2-fenyl NMR Bl
57 Et H 3 SO2Me 2-Cl-3-NO2- fenyl 79°C a2
58 Et H 4 SMe 2-SMe-3-NO2-fenyl 93°C Ai
59 Et H 4 SO2Me 2-SO2Me-3-NO2- fenyl 109°C a2
60 Et H 3 SO2Me 2-SMe-3-NO2· fenyl 73°C a2
61 Et H 4 SO2Me 2-OEt-3-NO2- fenyl 63°C a2
62 Et H 4 NHSO2Me 2,3- dichlorfenyl 65°C Bl
63 Et Me 2 SEt 2,3- dichlor fenyl 87°C A
64 Et Me 2 SO2Et 2,3-dichlor fenyl 171°C a2
65 Et Me 3 NHSO2Me 2,3dichlorfenyl 82°C Ai
66 Et Me 3 SO2Me 2,3- dichlorfenyl 125°C a2
67 Et Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3-1fenyl 144°C Bi
68 Et Et 3 NmeSO2M e 2-F-3-CF3- fenyl NMR A3
69 nPr Me 3 NHSO2Me 2-Cl-3-NO2- fenyl NMR Ai
70 OMe Me 2 OMe 1 -(4- brcmnaf tyl) 152°C B
71 OMe Me 2 OMe 2,3- dichlorfenyl 120°C A
Příklad 11 : NMR : δ (ppm) : 1.1 : t: 3H ; 1.9 : mt: 2H ; 2.4 : s: 3H ; 2.5 to 2.7 :
mt: 4H ; 4.6 : t: 2H ; 7.1 : t: 1H ; 7.2 to 7.6 : m : 4H ; 7.8 : dd : 1H.
• · · · · ···· ·· • · · · ··· ·· · ··· · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · • ··· ····« • ·· · · ·· ··· ·· ··
Příklad 20 : NMR : δ (ppm): 1.85 to 2.2 : m : 5H ; 2.3 to 2.8 : m ; 8H ; 4.6 : t; 2H ; 7 to 7.6 : m : 6H.
Příklad 27 : NMR : δ (ppm): 1.8 to 2.8 : m : 13H; 4.6 : t: 2H ; 6.8 to 8.2 : m : 6H. Příklad 33 : NMR : δ (ppm) : 2 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.9 : s : 3H ; 3.1 : q : 2H ;
4.6 : mt: 2H; 7 to 8.1; m : 7H.
Příklad 34 ; NMR : δ (ppm): 1.25 : t: 3H ; 2.4 to 2.8 : m : 5H ; 3 ; t: 2H ; 4.8 : t: 2H ; 7 to 8.2 : m : 6H.
Příklad 35 : NMR : δ (ppm): 1.1 : t: 3H ; 2.5 : s : 3H ; 3.2 : q : 2H ; 3.6 : t: 2H ;
4.9 ; t: 2H ; 7 : t: 1H ; 7.3 : mt: 2H ; 7.5 : t: 1H ; 7.8 : t: 1H ; 8 : t: 1H.
Příkl ad 38 : NMR : δ (ppm): 1.1 : t: 3H ; 2.3 to 6 : s+mt: 5H ; 2.9 : t: 2H ; 4.7 : t: 2H ; 7 : t: 1H ; 7.2 : dd : 1H ; 7.3 : dd : 1H ; 7.7 : m : 2H ; 8.2 : mt: 1H.
Příklad 39 : NMR : δ (ppm): 2.1 : mt: 2H ; 2.4 to 2.6 : 2s : 6H ; 2.8 : mt: 2H ; 4.7 : mt: 2H ; 7.1 : t: 1H ; 7.2 to 7.6 : m : 4H ; 7.9 ; dd : 1H.
Příklad 50 : NMR : δ (ppm): 1.25 : t; 3H ; 2.45 : s : 3H ; 3.05 : q : 2H ; 3.7 : t: 2H ;
: t: 2H ; 7 to 8.4 : m : 6H.
Příklad 56 : NMR ; δ (ppm): 1.25 : t: 3H ; 1.8 to 2.15 : m : 5H ; 2.4 : t; 2H ; 4.35 ; t: 2H ; 7 to 8.2 : m : 2H.
Příklad 68 : NMR : δ (ppm): 1 to 1.4 : 2t: 6H ; 1.8 to 2 : mt; 2H ; 2.7 to 3.1 : m+2s : 10H ; 3.2 : t: 2H ; 4.3 : t: 2H ; 6.9 : m : 3H ; 7.5 : t; 1H ; 7.8 : t; 1H ; 8 : t: 1H.
Příklad 69 : NMR : δ (ppm): 1 : t: 3H ; 1.6 : mt: 2H ; 1.8 : mt: 2H ; 2.4 : s : 3H ;
2.8 to 3.2 : m : 7H ; 4.3 ; mt: 2H ; 6.9 to 8.3 : m : 7H.
Příklad 72 (způsob B)
N-(3-(6,7-Dichlor-3-[ 2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl] -2-methyl-lH-indol-l-yl)propyl)methansulfonamid
Obecný vzorec I:
R1 = r3 = Cl,
R2 - Me,
R'3 = H,
Ar = 2-F-3-CF3-fenyl,
Y -NHS0->Me,
• · · · • · · · ··· · · · • · · 0 0 0 0 0 0 · 0 • ··· *00 0000 0
0 00 0 0000
000 0 · 00 000 00 00
A = (CH2)n, η = 3.
A) 6, 7-Dichlor-l- (3-chlorpropyl) -2-methyl--lH-indol
Směs 7,84 g mletého hydroxidu sodného, 190 ml toluenu, 7 g 6,7-dichlor-2-methyl-lH-indolu, 85 ml toluenu a 0,7 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu se překryje dusíkovou atmosférou. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětných chladičem po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 14 ml l-brom-3-chlorpropanu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se nalije do vody a vodná fáze se promyje toluenem. Provede se extrakce toluenem a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se potom vysuší a odpaří, přičemž se získá 11,3 g očekávané sloučeniny.
B) 6,7-Dichlor-l-(3-jodpropyl)-2-methyl-lH-indol
11,3 g sloučeniny z předcházejícího stupně se zavede do 520 ml acetonitrilu a 43 g jodidu sodného, načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů.
Reakční směs se nalije do vody a zředí toluenem, načež se vodná fáze dvakrát promyje toluenem. Organické fáze se sloučí a promyjí vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Sloučená organická fáze se vysuší a zahusti, přičemž se získá 13,93 g očekávané sloučeniny.
C) N-[ 3- (6,7-Dichlor-2-methyl-lH-indol-l-yl)propyl] methansulfonamid
6,04 g 60% hydridu sodného se zavede pod dusíkovou atmosférou do 400 ml bezvodého dimethylformamidu. Směs se ochladí na teplotu 5 °C a potom se ke směsi přidá 14,35 g methansulfonamidu ve 200 mlbezvodého dimethylformamidu. Po 10 minutovém míchání při teplotě 5 °C se ke směsi přidá 13,9 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti.
Po 3 hodinovém míchání se reakční směs nalije do vody a potom • · • ·· 4 · ···· 4 · • · 4 · 4 4 4 4 • · · 4 4444 4 • 44444 4 444
4 4 4 · ·
444 44 44 444 44 zředí dichlormethanem. Vodná fáze se třikrát promyje dichlormethanem, načež se organické fáze sloučí. Promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu
za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a
ethylacetátu v obj emovém poměru 50:50 Získá se 7,43 g
očekávané sloučeniny.
NMR: δ(ppm):
1,80:mt:2H; 2,35: s:3H; 2,60:s:6H; 2,90:mt:2H;
4,40:t:2H; 6,30: s:lH; 7,10:d:lH; 7,20:mt:1H;
7,35:d:lH.
D) N-(3-(6,7-Dinitro-3-B2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoyl] -2-methyl-ΙΗ-indol-1-yl)propyl)methansulfonamid g sloučeniny z předcházejícího stupně a 1,35 g 2-fluor-3-(trifluormethyl)benzoylchloridu se zavede do 120 ml dichlormethanu. Získaná směs se ochladí na teplotu mezi -20 a -25 °C a k takto ochlazené směsi se pomocí injekční stříkačky přidá 3,3 ml dichlorethylaluminia. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se při této teplotě po dobu tří hodin. Reakční směs se potom nalije do vody, vodná směs se třikrát promyje dichlormethanem a organické fáze se sloučí a zfiltrují skrze filtrační prostředek Celíte. Sloučené organické fáze se promyjí 10% roztokem hydroxidu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Získá se 0,94 g očekávané sloučeniny, která krystalizuje z etheru.
Teplota tání = 181 °C.
Příklad 73 (způsob B)
N-(2-(7-Chlor-3-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-methyl-lH-indol-l-yl)ethyl)-N,N-dimethylsulfamid
Obecný vzorec I:
Rx = 7-C1,
R2 Me,
R3 = R'3 = H,
Ar = 2,3-dichlorfenyl,
Y = NHSO2Me2,
A = (CH2)n, n = 2.
A) 3-(7-Chlor-2-methyl-lH-indol-l-yl)propannitril g 7-chlor-2-methyl-lH-indolu se smísí ve 100 ml dioxanu se 3 g Tritonu B, načež se k získané směsi pozvolna přidají 3 g akrylonitrilu a potom se ještě přidá 250 ml dioxanu, načež se získaná směs zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 60 °C. Směs se odpaří a získaný zbytek se vyjme ethylacetátem. Vyloučená sraženina se oddělí, přičemž získaný produkt se použije jako takový v následujícím stupni.
B) Kyselina 3-(7-Chlor-2-methyl-lH-indol-l-yl)propanová
Připraví se roztok 35 g hydroxidu draselného ve 350 ml vody a tento roztok se přidá ke směsi obsahující produkt z předcházejícího stupně ve 175 ml ethanolu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C, načež se nalije do 500 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Provede se extrakce dichlormethanem a získaný extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Získá se 22,5 g očekávané sloučeniny.
C) 2-(7-Chlor-2-methyl-lH-indol-l-yl)-1-ethanamin
22,5 g sloučeniny z předcházejícího stupně, 27,2 g difenylfosforylazidu a 10 g triethylaminu se smísí ve 400 ml terc-butanolu a získaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom nalije do 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, k získané směsi se přidá 500 ml ethylacetátu, načež se provede rozdělení fází usazením. Organická fáze se odpaří a zbytek se vyjme směsí 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 500 ml ethanolu, načež
·· · · • · · • · · · · ·
se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Směs se zalkalizuje na hodnotu pH = 14 sodného a potom se extrahuje získaný extrakt promyje přidáním 30% hydroxidu ethylacetátem, načež se roztokem chloridu sodného. Získá se 2,61 g sloučeniny.
nasyceným očekávané
D) N'-(2-(7-Chlor-2-methyl-IH-indol-1-yl)ethyl)-N,N-dimethylsulfamid
2,63 g sloučeniny z předcházejícího stupně se suspenduje pod dusíkovou atmosférou ve 20 ml CH3CN a 2 ml triethykaminu. Připraví se roztok 2 g dimethylsulfamoylchloridu ve 20 ml vody a tento roztok se nalije do reakční směsi ochlazené na -50 °C. Reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti, načež se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 50 °C. Reakční směs se rychle nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a získaná směs se extrahuje acetonitrilem. Získaný extrakt se vysuší a odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 0,86 g očekávané sloučeniny.
NMR: δ(ppm):
2,40:s:3H; 2,55:s:6H; 3,2:q:2H; 4,5:t:2H;
6,3:s:lH; 6,8 až 7,6:m:4H.
E) N-(2-(7-Chlor-3-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-methyl-lH-indol-l-yl)ethyl)-N,N-dimethylsulfamid
0,86 g sloučeniny z předcházejícího stupně a 0,75 g 2,3-dichlorbenzoylchloridu se zavede pod dusíkovou atmosférou do 50 ml dichlormethanu. Získaná směs se ochladí na teplotu -50 °C a k takto ochlazené směsi se při uvedené teplotě přidá 4,8 ml 1,8M dichlorethylaluminia v toluenu. Získaná směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom rychle nalije do roztoku chloridu amonného a získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Získaný extrakt se promyje 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové • · ··· · • · · · ···· · · · • ♦·· · · · · · · · · • · · · ····· ·· · · · ·· ··· «· · · a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakt se vysuší a odpaří a získaný zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 0,49 g očekávané sloučeniny.
Teplota tání = 75 °C.
Tabulka 5
(CH2)n-Y
Příklady Ri R2 R3 n Y Ar T.t. (°C)/ NMR Způsob
74 7-Br Et H 3 SO2NMe2 2-F-3-CF3- fenyl 114°C Bi
75 7-Br Et H 3 SC>2NMe2 2,3-dichlor- fenyl 118°C Bi
76 7-Br Me H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- fenyl 83°C Bl
77 7-C1 Me H 2 NHSO2Me 2,3-dichlor- fenyl 140°C Al?
78 7-Br Et H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 57°C Bl
• 9 9999 • · · 9 • 9 999 9 • · 9 9 9 •9 9 9
9· 999
79 7-Br Me H 3 NHSO2NMe2 2-F-3-CF3- fenyl 158°C Bl
80 7-Br Me H 3 NHSO2NMe2 2,3· dichlor- fenyl 119°C Bl
81 7-Et Me H 3 NMeSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl NMR A3
82 7-C1 Et H 3 NMeSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl NMR a3
83 7-C1 Me H 2 SOEt 3-C1-3-NO2- fenyl 125°C a2
84 7-C1 Et H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 139°C Bl
85 7-C1 Et H 3 NHS02Me 2,3- dichlor- fenyl 85°C Bl
86 7-C1 Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- fenyl 68°C Bl
87 7-C1 Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-C1- fenyl 189°C Bl
88 7-C1 Me H 3 NHS02Me 2-Br-3-Me- fenyl 75°C Bl
89 7-C1 Me H 3 NHSO2Me 4- brent-1- naftyl 103°C Bl
90 7-Et Me H 3 NHS02Me 2-F-3-C1- naftyl 127°C Bl
91 7-C1 Et H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- fenyl 112°C Bl
92 7-C1 Et H 3 NHS02Me 2-F-3-C1- fenyl 71°C Bl
> ···· • · • ··· ·
93 7-C1 Et H 3 NHSO2Me 4-bran-1- naftyl 108°C Bj
94 7-Et Me H 3 NHSO2Me 4-bran-1- naftyl 81°C Bi
95 7-C1 Et H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- fenyl 57°C Bi
96 7-Et Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- fenyl 144°C Bi
97 H Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 133°C Bi
98 H Me H 3 NHSO2Me 2,3-dichlorfenyl NMR Bi
99 H Me H 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- fenyl 137°C Bi
100 7-Et Me H 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- fenyl 88°C Bi
101 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2Me 2,3-dichlorfenyl 127°C Bl
102 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- fenyl 74°C Bi
103 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2Me 3-Br-3-Me- fenyl 75°C Bi
104 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2Me 2-F-3-C1- fenyl 132°C Bl
105 7-C1 Me 4-C1 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 78°C Bi
106 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2Me 4'-bran-1naftyl 182°C Bl
·· ····
• · · • φ φ • · · φ φ φ • · · · ·· ····
107 7-C1 Me 4-C1 3 NHSO2Me 2,3-dichlorfenyl 63-67°C Bi
108 7-C1 Me 4- Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 95-98°C Bi
109 7-C1 Me 4-C1 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- fenyl 144-146°C Bl
110 7-C1 Me 4- Me 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- fenyl 65-75°C Bi
111 7-C1 Me 4- Me 3 NHSO2Me 2,3-dichlorfenyl 85-96°C Bl
112 7-C1 Me 4-C1 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- fenyl 176-179°C Bl
113 7-C1 Me 5-C1 3 NHSO2Me 2,3- dichlor- fenyl 86 Bl
114 7-C1 Me 5-C1 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- fenyl 82°C Bl
115 7-C1 Me 4- Me 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- fenyl 119-121°C Bi
116 7-C1 Me 4-C1 3 NHSO2Me 2-F-3-C1- fenyl 121-123°C Bi
117 7-C1 Me 5-C1 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 180-185°C Bi
118 7-C1 Me 5-C1 3 NHSO2Me 2-Me-3-CF3- fenyl NMR Bl
119 7-C1 Me 5-C1 3 NHSO2Me 2-F-3-C1- fenyl 155-158°C Bl
120 7-C1 Me H 3 NHSO2Et 2-F-3-CF3- fenyl 127-129°C Bl
• 0 0*00 • 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 • · · · • 0 0 0 0
121 7-C1 Me H 3 nhso2cf3 2-F-3-CF3- fenyl 131-133°C Bl
122 7-C1 Me H 3 NHSO2Et 2,3- dichlor- fenyl 113-115°C Bi
123 7-C1 Me H 3 NHSO2CF3 2,3- dichlor- fenyl 114-115°C Bi
124 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2Et 2-F-3-CF3- fenyl 159-162°C Bi
125 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2Et 2,3- dichlor- fenyl 121-126°C Bl
126 7-C1 Me 6-0 3 NHSO2CF3 2-F-3-CF3- fenyl 111-114°C Bi
127 7-C1 Me 6-C1 3 nhso2cf3 2,3díchlor~ fenyl 159-160 Bl
128 Η 7- OMe Me 6-C1 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 118°C Bl
129 7- OMe Me 6-C1 3 NHSO2Me 2,3- dichlor- fenyl 118-120°C Bi
130 7-C1 Me 6- Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 146°C Bl
131 7-C1 Me 6- Me 3 NHSO2Me 2,3- dichlor- fenyl 145-146°C Bl
132 7-Me Me 6-C1 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 104-108°C Bl
133 7-Me Me 6-C1 3 NHSO2Me 2,3- dichlor- fenyl 141-144°C Bl
134 7-C1 Me H 3 NHSO2CF3 4- bran-1- naftyl 80°C Bl
• ♦· *» ··»« • 4*···· ·· « ··· · ♦ ♦♦♦ « · · • ··· · · i · · « · · • ··· · · · · ·
499 99 99 999 99 99
135 7-C1 Me H 3 NHSO2CF3 2-Me-3-CF3- fenyl 70°C Bi
136 7-C1 Me H 3 NHSC>2NMe2 2,3-dichlorfenyl 110-113°C Bi
137 7-C1 Me H 3 NHSC>2NMe2 3-F-3-CF3- fenyl 158-160°C Bl
138 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2NMe2 2,3-dichlorfenyl 121-123°C Bi
139 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2NMe2 2-F-3-CF3- fenyl 148-150°C Bl
140 7-C1 Me 6- Me 3 NHSO2NMe2 2-Me-3-CF3- fenyl 121-124°C Bl
141 7-C1 Me 6- Me 3 NHSO2Me 2-F-3-C1- fenyl 152°C Bl
142 7-C1 Me 6- Me 3 NHSO2Me 4- brcm-1naftyl 140-144°C Bl
143 7-C1 Me 6- Me 3 NHSO2Me 2-Br-3-Me- fenyl 123-126°C Bl
144 7-F Me H 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 144-150°C Bl
145 7-F Me H 3 NHSO2Me 2,3-dichlorfenyl 54-60°C Bl
146 7-Br Me 6- Me 3 NHSO2Me 2-F-3-CF3- fenyl 155-158°C Bl
147 7-C1 Me H 3 NHSO2Me 2-F-4-CF3- fenyl 150-154°C Al
148 7-Br Me 6- Me 3 NHSO2Me 2,3- dichlor- fenyl 167-169°C Bl
íiM' *a aaa# » · ·· * · · · · · · · « » e • ··* ··* « « · · t * · · · ····· ··· ·* ·· ··« »>
příklad 81 : NMR : δ (ppm): 1.25 : t: 3H ; 1.95 : mt: 2H ; 2.50 : s : 3H ; 2.80 : s:
3H; 2.90 : s : 3H ; 3.05 : q : 2H; 3.20 : t: 2H; 4.35 : t: 2H ; 6.90 to 8.00 : m: 6H.
příkl ad 82 : NMR : δ (ppm) : 1.15 : t : 3H ; 2.00 : mt: 2H ; 2.80 : s : 3H ; 2.85 to
3.10 : m : 5H; 3.25 : t: 2H ; 4.55 : t: 2H; 6.90 to 8.10 : m : 6H.
Příklad 98 : NMR : δ (ppm) : 1.9 : qt: 2H ; 2.50 : s : 3H ; 2.90 : s : 3H ; 3.05 : q :
2H ; 4.30 : t: 2H ; 7.00 to 7.90 : m : 7H.
Příklad 118: NMR : δ (ppm): 1.9 : mt: 2H ; 2.20 : m : 6H ; 2.85 : s : 3H ; 3.00 : q :
2H ; 4.50 : mt: 2H ; 7.05 : t: ÍH ; 7.20 to 8.20 : m : 5H.
A* ·· AAAA
9 9 9 9 · A A
A A A « AAA AAA ··· A·· AAA· A • 9 9 A AAAA
A A· AA AAA AA 99 • A AAAA pooy litj/
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (23)

00 00 000 00 00 ve kterém Rx, R2, R3, a R'3 mají významy definované pro sloučeninu obecného vzorce I, uvede v reakci s halogenidem obecného vzorce V Hal-A-Y, ve kterém A a Y mají významy definované pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, v přítomnosti báze; a ii) takto získaná sloučenina obecného vzorce XII (XH) se uvede v reakci s halogenidem kyseliny obecného vzorce III ArCOHal, ve kterém Ar má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu. 00000 0 000 0 0 0 00 0 0000 PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
Ar znamená:
a) fenylovou skupinu mono-, di- nebo trisubstituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfanylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy;
b) naftylovou skupinu, která je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinou;
A znamená alkylenovou skupinu obsahující
2 až 6 uhlíkových atomů;
Y znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující SR4, sor4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, or4 a NR7SO2NR5R6;
Rx, R3, R'3 každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu • · ···· · · · ·· · • · · · · · · · · · · • ··· ··· ···· · • · ·· · ···· ··· ·· ·· ··· ·· ·· 69 nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu;
R5 a Ré každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; a její případné soli a její solváty.
Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
Ar znamená:
a) fenylovou mono-, di- nebo trisubstituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfanylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy;
b) naftylovou skupinu, která je nesubstituována nebo jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinou;
n znamená 2, 3 nebo 4;
• · • · · · · ··· · * • ····· · · · · « • · · · · · « ··· β · · · 0 · · 0 0
Υ znamená skupinu zvolenou z množiny zahrnující SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4 nebo OR4;
R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo atom halogenu;
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R5 a Rg každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
R? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; a její případné soli a její solváty.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 je v poloze 7 indolového jádra a znamená methylovou skupinu nebo atom chloru nebo atom bromu.
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku nebo R3 je v poloze 6 indolového jádra a znamená buď atom chloru nebo methylovou skupinu.
6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R'3 znamená atom vodíku.
· > · • · · · · · · ·· · · ···· • · · · · · · • · · · ··· · ♦ ·· · · ·
7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou atomem halogenu, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, methylsulfanylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou.
8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SO2R4 nebo skupinu NHSO2R4.
9.
9. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Ar znamená fenylovou skupinu mono- nebo disubstituovanou atomem halogenu, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, methylsulfanylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou;
A znamená skupinu (CH2)n;
n znamená 2, 3 nebo 4;
Y znamená SO2R4 nebo NHSO2R4;
Rx znamená methylovou skupinu nebo atom chloru nebo atom bromu v poloze 7 indolového jádra;
R2 znamená methylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo R3 znamená bud’ atom chloru nebo methylovou skupinu v poloze 6 indolového kruhu;
R'3 znamená atom vodíku;
R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; a její případné soli a její solváty.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, jejích případných solí nebo/a jejích solvátů, vyznačený t i m, že se
a) indol obecného vzorce II • · · · · · • ···· · · · ··· ···· · • · · · · · · · • · ··· · · · · ve kterém Rx, R2, R3 a R'3 mají významy definované v nároku 1 pro sloučeninu obecného vzorce I, uvede v reakci s methylmagnesiumhalogenidem a s halogenidem kyseliny obecného vzorce III ArCOHal, ve kterém Ar má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I a Hal znamená atom halogenu, načež se
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV (IV) uvede v reakci s halogenidem obecného vzorce V Hal-A-Y, ve kterém A a Y mají významy definované pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, v přítomnosti báze.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že stupeň b) se modifikuje následujícím způsobem:
bl) sloučenina získaná ve stupni a) obecného vzorce IV (VH)
Cl • · • · se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI Z-A-Cl, ve kterém Z znamená buď hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu a A má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, a
b) případně se sloučenina takto získaná ve stupni bl) obecného vzorce VII nebo ve stupni b2) obecného vzorce VIII (vnp uvede v reakci s aniontem Y , přičemž Y má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1.
12. Způsob podle nároku 10 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SOR4 nebo skupinu SO2R4, ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SR4, vyznačený tím, že se provede následující dodatečný stupeň:
cl) získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SR4,
R
R i
-C-Ar (I,Y = SR4) se uvede v reakci s oxidačním činidlem.
• 9
13. Způsob podle nároku 10 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu N(R?)SO2R4, kde R? má jiným význam než H, ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu NHSO2R4, vyznačený tím, že se provede následující dodatečný stupeň:
c2) získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu NHSO2R4, (i,y = nhso2r4) so2 se uvede v reakci s alkylačním činidlem v přítomnosti báze.
14. Způsob podle nároku 10 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SO2NR5Rg, ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SO2NHR5, vyznačený tím, že se provede následující dodatečný stupeň:
c3) získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu SCLNHR,., (I, Y = SO,NHRs) se uvede v reakci s alkylačním činidlem v přítomnosti báze.
• · · ·
15. Způsob podle nároku 10 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu NR?SO2R4 nebo skupinu NR?SO2NR5R6, vyznačený tím, že se b4) sloučenina obecného vzorce VII (VH) převede na sloučeninu obecného vzorce XI (XI) ve kterém R? má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, a c4) provede se reakce s halogenidem obecného vzorce HalSO2R4 nebo HalSO2NR5R6, ve kterých R4, R5 a Rg mají významy uvedené v nároku 1 pro sloučeninu obecného vzorce I.
16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, jejich solí nebo/a solvátů, vyznačený tím, že i) se indol obecného vzorce II (Π)
H • 0 ··· ·
0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0000 0 0 0
17. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že se il) indol obecného vzorce II ve kterém Rx, R2, R3 a R'3 mají významy definované pro sloučeninu obecného vzorce I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI Z-A-Cl, ve kterém A má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1 a Z znamená ·· ···· ·· ··· · • ·· • · · * · · · · · · ·· · · · · · · · · · • «···· · · · · · · • · · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·· hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu, a il) případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce XIII (ΧΙΠ) uvede v reakci s jodidem sodným, a i3) sloučenina takto získaná ve stupni il) nebo ve stupni i2) obecného vzorce XIV (Xiv) se uvede v reakci s aniontem vzorce Y , přičemž Y má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, a ii) takto získaná sloučenina obecného vzorce XII (XH) se uvede v reakci s halogenidem kyseliny obecného vzorce III ArCOHal, ve kterém Ar má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu.
(Ha)
18. Sloučenina obecného vzorce Ha
ve kterém nebo methylovou R. znamená J. 3 atom chloru, atom bromu skupinu, R_ znamená z a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R, znamená .3 a atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo
methylovou skupinu.
19. Sloučenina obecného vzorce IVa (IVa) ve kterém
R1 znamená atom chloru, atom bromu nebo methylovou skupinu,
R2aznamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3aznamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo methylovou skupinmu,
Ar má význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I.
·· ··*·
20. Sloučenina obecného vzorce XII (ΧΠ) ve kterém Rlf R2, R3, R'3 a Y mají významy definované pro sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1.
21. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až
22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vyznačená tím, že obsahuje 0,1 až 1000 mg účinné látky a je ve formě dávkové jednotky, ve které je účinná látka smíšena s alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou.
23. Léčivo, v y z n a č e né t í m, že je tvořeno F » sloučeninou podle některého z nároků 1 až 9. 24 . Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 pro
přípravu léčiv určených pro léčení všech patologií, ve kterých jsou zúčastněny kannabinoidní receptory CB2.
CZ20031392A 2000-11-22 2001-11-21 3-Aroylindolové deriváty a jejich použití jako agonistů receptorů CB2 CZ20031392A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0015158A FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2000-11-22 Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031392A3 true CZ20031392A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=8856819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031392A CZ20031392A3 (cs) 2000-11-22 2001-11-21 3-Aroylindolové deriváty a jejich použití jako agonistů receptorů CB2

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6995184B2 (cs)
EP (1) EP1339679B1 (cs)
JP (1) JP4264258B2 (cs)
KR (1) KR20030048161A (cs)
CN (1) CN1234688C (cs)
AR (1) AR033594A1 (cs)
AT (1) ATE301638T1 (cs)
AU (1) AU2002222001A1 (cs)
BG (1) BG107827A (cs)
BR (1) BR0115580A (cs)
CA (1) CA2427444A1 (cs)
CZ (1) CZ20031392A3 (cs)
DE (1) DE60112607T2 (cs)
DK (1) DK1339679T3 (cs)
DZ (1) DZ3443A1 (cs)
EA (1) EA005854B1 (cs)
EE (1) EE200300244A (cs)
ES (1) ES2247201T3 (cs)
FR (1) FR2816938B1 (cs)
HR (1) HRP20030417A2 (cs)
HU (1) HUP0400561A2 (cs)
IL (1) IL155634A0 (cs)
IS (1) IS6802A (cs)
MA (1) MA26959A1 (cs)
MX (1) MXPA03004549A (cs)
NO (1) NO20031952L (cs)
NZ (1) NZ525609A (cs)
PL (1) PL362276A1 (cs)
SK (1) SK6042003A3 (cs)
TW (1) TWI224592B (cs)
WO (1) WO2002042269A1 (cs)
ZA (1) ZA200303728B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200407110A (en) * 2001-11-23 2004-05-16 Astrazeneca Ab New use for the treatment of gastroesophageal reflux disease
JP2006517194A (ja) 2002-06-06 2006-07-20 イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティ オブ エルサレム 骨成長を調節するための方法、組成物および製造物
ATE375349T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Merck & Co Inc Substituierte furo(2,3-b)pyridin derivate
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2847899B1 (fr) * 2002-11-29 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derives d'indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2571679A1 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Pharmos Limited Use of cb2 receptors agonists for the treatment of huntington's disease
KR20070041717A (ko) 2004-07-12 2007-04-19 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
CA2587210A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
EP1833824B1 (en) * 2004-12-21 2016-08-03 AbbVie Inc. 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands
FR2893615B1 (fr) 2005-11-18 2008-03-07 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2647598A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
CA2681586A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
FR2915199B1 (fr) * 2007-04-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN101711253A (zh) * 2007-05-18 2010-05-19 雅培制药有限公司 用作大麻素受体配体的新化合物
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
FR2933697B1 (fr) * 2008-07-11 2010-08-13 Sanofi Aventis Derives de 1-benzyl-cinnolin-4-(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2428507B1 (en) * 2008-09-16 2015-10-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
FR2941696B1 (fr) 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945533B1 (fr) 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011009883A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Selective cb2 receptor agonists for use in the prevention or treatment of alcoholic liver disease
FR2950055A1 (fr) 2009-09-17 2011-03-18 Sanofi Aventis Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011100359A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid agonists
FR2983859B1 (fr) 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
AP2016009270A0 (en) * 2013-11-28 2016-06-30 Commw Scient Ind Res Org Method of detecting plasmodium infection
CN108794379A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 华东师范大学 1h-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU1095101A (en) * 1999-10-18 2001-04-30 University Of Connecticut, The Cannabimimetic indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03004549A (es) 2004-03-26
DK1339679T3 (da) 2005-12-12
US20040034090A1 (en) 2004-02-19
EA200300453A1 (ru) 2003-10-30
ATE301638T1 (de) 2005-08-15
KR20030048161A (ko) 2003-06-18
CN1483023A (zh) 2004-03-17
DZ3443A1 (fr) 2002-05-30
FR2816938B1 (fr) 2003-01-03
TWI224592B (en) 2004-12-01
EA005854B1 (ru) 2005-06-30
SK6042003A3 (en) 2003-12-02
US6995184B2 (en) 2006-02-07
ES2247201T3 (es) 2006-03-01
JP2004514668A (ja) 2004-05-20
BR0115580A (pt) 2003-09-09
AU2002222001A1 (en) 2002-06-03
NZ525609A (en) 2004-11-26
HRP20030417A2 (en) 2003-08-31
EP1339679A1 (fr) 2003-09-03
NO20031952D0 (no) 2003-04-29
JP4264258B2 (ja) 2009-05-13
PL362276A1 (en) 2004-10-18
IL155634A0 (en) 2003-11-23
FR2816938A1 (fr) 2002-05-24
EE200300244A (et) 2003-10-15
AR033594A1 (es) 2003-12-26
BG107827A (bg) 2004-01-30
DE60112607D1 (de) 2005-09-15
DE60112607T2 (de) 2006-06-14
NO20031952L (no) 2003-07-22
IS6802A (is) 2003-04-30
WO2002042269A1 (fr) 2002-05-30
CA2427444A1 (fr) 2002-05-30
ZA200303728B (en) 2004-05-14
CN1234688C (zh) 2006-01-04
HUP0400561A2 (hu) 2004-07-28
EP1339679B1 (fr) 2005-08-10
MA26959A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031392A3 (cs) 3-Aroylindolové deriváty a jejich použití jako agonistů receptorů CB2
JPH07165708A (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
US20030153570A1 (en) Aryl triazines as LPAAT-SS inhibitors and uses thereof
NZ268384A (en) Substituted 1,2,4-triazine derivatives and medicaments
CZ307144B6 (cs) Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu
CA2211836A1 (en) Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
CZ205994A3 (en) Heterobicyclic compounds
JPH05163240A (ja) 置換ジアミノフタルイミドおよび同族体
JP2004521914A (ja) インドール誘導体とＧｎＲＨアンタゴニストとしてのその使用
CZ20022603A3 (cs) 4-fenyl-1-piperazinylové deriváty
KR20040106560A (ko) 인돌 유도체 및 ｃｂ2 수용체 리간드로서 그의 용도
JP2000309534A (ja) 血管新生阻害剤
EP1951225B1 (fr) Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
SK175298A3 (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JP5651683B2 (ja) 置換された１−アルキルシンノリン−４（１ｈ）−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
FR2950055A1 (fr) Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20070032264A (ko) 헬퍼티세포-2에서 발현되는 유사수용체 유도성 물질에길항성을 갖는 화합물