BG107827A

BG107827A - Производни на 3-арилиндол и тяхното използване като св2 рецепторни антагонисти

Info

Publication number: BG107827A
Application number: BG107827A
Authority: BG
Inventors: Francis Barth; Christian Congy; Carole Guillaumont; Murielle Rinaldi
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2003-05-19
Publication date: 2004-01-30
Also published as: MXPA03004549A; DK1339679T3; US20040034090A1; EA200300453A1; ATE301638T1; KR20030048161A; CN1483023A; DZ3443A1; FR2816938B1; TWI224592B; EA005854B1; SK6042003A3; US6995184B2; ES2247201T3; JP2004514668A; BR0115580A; AU2002222001A1; NZ525609A; HRP20030417A2; EP1339679A1

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, производни на 3арилиндол, агонисти на рецепторите на канабиноиди СВ₂, метод за тяхното получаване и съдържащи ги фармацевтични състави.

Главна активна съставка на екстракта от Cannabis sativa е Δ⁹- ТНС (Tuner, 1985; In Marijuana 1984; Ed Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

В много публикации се описват не само психотропните ефекти на канабиноидите, но също и влиянието им върху имунната функция (HOLLISTER, L.E.J. Psychoact. Drugs, 24 (1992), 159-164. По-голяма част от изследванията in vitro са показали имуносупресивното действие на канабиноидите: инхибирането на пролиферативния отговор на лимфоцитите Т и лимфоцитите В, предизвикан от митогени [Luo, Y.D. et al, Int.J. Immunopharmacol. (1992) 14,49-56, Schwarz, H. et al, J. Neuroimmunol. 1994, 55, 107-115], инхибирането на активността на цитотоксичните Т клетки [Klein et al, J.Toxicol.Environ.Health 1991, 32, 465-477], инхибирането на микробицидната активност на макрофагите и на синтеза на TNFa [Arata, S. et al, Life Sci. 1991, 49, 473-479; Fisher-Stenger et al, J.Pharm.Exp.Ther. 1993,267,1558-1565], инхибирането на цитолитичната активност и на продуцирането на TNFa от големите грануларни лимфоцити. [Kusher et al, Cell.Immun. 1994, 154, 99-108]. В някои изследвания са наблюдавани ефекти на амплификация: увеличаване на биоактивността на интерлевкин-1 от макрофагите, които се намират в мишки или от диференцирани

от диференцирани клетъчни линии на макрофагите, което се дължи на повишеното ниво на TNFa [Zhu et al, J.Pharm. Exp. Ther., 1994,270,1334-1339; Shivers, S.C. et al, LifeSci. 1994, 54,1281-1289].

Действието на канабиноидите се дължи на взаимовръзката със специфичните рецептори, които имат голям афинитет и се свързват с протеините G, които се намират на централно ниво (Devane et al, Molecular Pharmacology 1988, 34,605-613) и на периферно ниво (Nye et al, J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1985, 234, 784-791; Kaminski et al,. Molecular Pharmacol. 1992, 42, 736-742; Munro et al., Nature 1993, 365,61-65).

Централното действие на канабиноидите произтича от първия вид канабиноидни рецептори (СВ1), който се намира главно в мозъка, но също и в периферията. От друга страна в публикацията на Munro et al. [Nature 1993, 365, 61-65] е описан метод за клониране на втория вид рецептори на канабиноидите, наречени СВ2, които се намират в периферната част, и по-специално върху клетките от имунен произход. Наличието на рецепторите на канабиноидите СВ2 върху лимфоидните клетки може да обясни имуномодулацията, която упражняват агонистите на канабиноидните рецептори, споменати по-горе.

Някои индолови производни са описани в нивото на техниката, като съединения, които проявяват афинитет по отношение на рецепторите СВ₂. Така в патент US 5532237 са описани съединения с формула:

в която заместителите имат различни значения;

Също така в патентна заявка ЕР 833 818 се описват съединения с формула:

(В) в която заместителите имат различни стойности.

Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула:

в която: Аг представлява а) моно, ди- или три-субституиран фенил с една или повече групи, избрани между халоген, (С1-С₄)алкил, трифлуорометил, амино, нитро, хидроксил, (С1-С₄)алкокси, (С1-С₄)алкилсулфанил, (С1-С₄)алкилсулфонил;

б) нафтил, незаместен или заместен с един или два халогенни атоми, с (С1-С₄)алкил, трифлуорометил;

А представлява алкиленов радикал с C₂-Cf„

У представлява група, избрана между SR₄, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SC>2R4, OR4, NR7SO2NR5R6,

Ri, R₃ и R'₃ представляват всеки независимо един от друг водород, хидроксил, халогенен атом, (С1-С₄)алкил, трифлуорометил, (С1-С₄)алкокси;

R² представлява водород или (С]-С₄)алкил;

R⁴ представлява (С1-С₄)алкил или трифлуорометил;

R₅ и Re представляват всеки независимо един от друг водород, (С1-С₄)алкил;

R7 представлява водород или (С1-С₄)алкил;

както и техните евентуални соли и техните солвати.

Под халоген се разбира атом на хлор, бром, флуор или йод.

Под алкил или алкилиден се разбира радикал с права или разклонена верига.

Когато съединенията с формула I съдържат серен атом или атом на асиметричен въглерод, всички оптични изомери, както и техните смеси в какви да е пропорции също са обект на изобретението.

Солите по принцип се получават при взаимодействие с фармацевтично приемливи киселини, но солите на други киселини, които се използват за пречистване или изолиране на съединенията с формула I също са част от изобретението. Солите на съединенията с формула I, които са фармацевтично приемливи могат да бъдат например хлорхидрат, бромхидрат, сулфат, хидрогенсулфат, дихидрогенсулфат, метансулфонат, бензенсулфонат, нафталенсулфонат, р-толуенсулфонат, малеат, фумарат, сукцинат, цитрат, ацетат, глюконат, оксалат.

Настоящето изобретение има за предмет по-специално съединенията с формула:

в която : Аг представлява:

a) моно, ди- или три-субституиран фенил с една или повече групи, избрани от халогенен атом, (С]-С₄)алкил, трифлуорометил, амино, нитро, (Ci-C₄)алкокси, (С1-С4)алкилсулфанил, (С1-С₄)алкилсулфонил;

b) субституиран или несубституиран нафтил един или два пъти с халогенен атом, (С1-С4)алкил, трифлуорометил;

η представлява 2, 3 или 4;

У представлява група, избрана между SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R₇)SO₂R4, OR4;

Ri представлява халогенен атом, (С1-С₄)алкил, трифлуорометил, (С1-С₄)алкокси;

R₂ представлява водород, или (С1-С₄)алкил;

R3 представлява водород, или (С1-С₄)алкил, или халоген;

R₄ представлява (С_гС₄)алкил;

R5 и Re представляват всяко независимо водород или (С1-С₄)алкил;

R₇ представлява водород или (СрС^алкил; както и техните евентуални соли и техните солвати.

Съгласно изобретението предпочитани са съединенията с формула I, в която Ri е в позиция 7 на индоловия пръстен и представлява метил, хлорен или бромен атом, както и съединенията с формула I, в която R₂ представлява (СцС^алкил, по специално метил.

Съединенията с формула I, в която R₃ е водород, или в която R₃ е в позиция 6 на

индоловия пръстен, и представлява хлорен атом или метил, са предпочитани. Съединенията с формула I, в която R₃ е водород, са предпочитани.

Съединенията с формула I, в която Аг представлява фенил, моно или дисубституиран с халогенен атом, метил, трифлуорометил, метокси, метилсулфанил, метилсулфонил, са предпочитани.

Съединенията с формула I, в която У представлява SO2R4, или NHSO2R4 също са предпочитани; по-специално когато R4 представлява метил или етил.

Също така още по-предпочитани са съединенията с формула I, в която:

Аг представлява фенил, моно или дисубституиран с халогенен атом, метил, трифлуорометил, метокси, метилсулфанил, метилсулфонил;

А представлява група (СН₂)п;

η представлява 2, 3 или 4;

У представлява SO₂R4 или NHSO2R4;

Ri представлява метил, хлорен или бромен атом в позиция 7 на индоловия пръстен; R₂ представлява метил;

R₃ е водород, или R₃ представлява или атом хлор, или метил в позиция 6 на индоловия пръстен;

R'₃ е водород;

R4 представлява метил или етил;

както и техните евентуални соли или солвати.

Обект на настоящето изобретение са също така и методите за получаване на съединенията с формула I, евентуално техните соли и техните солвати.

Един метод съгласно изобретенията, означен като метод А се характеризира с това, че:

-а) индол с формула:


Rl	Η

(П) в която Ri, R₂, R₃ R’3 имат значенията, както са дефинирани за съединение от формула I, се третира с метилмагнезиев халогенид и с киселинен халогенид с формула ArCOHal (Ш), в която Аг е както е дефиниран за съединението с формула I

и Hal представлява халогенен атом, за предпочитане хлор.

б) така полученото съединение с формула:

(IV)

се третира с халогенид с формула Hal-A-Y (V), в която -А- и У са такива, както са дефинирани за съединението с формула I, и Hal представлява халогенен атом, за предпочитане бром, в присъствие на основа. В случай на необходимост така полученото съединение с формула I се превръща в някоя негова сол или солват.

В етап а) на описания по-горе метод, ацилирането се осъществява в инертен разтворител като етер.

В етап б) се процедира в присъствие на основа като натриев карбонат или калиев карбонат, хидрид като натриев хидрид или хидроксид на алкален метал като калиев хидроксид; и в разтворител като толуен, DMSO или DMF при температура на околната среда и температура на кипене на разтворителя. По специален начин когато използваната основа е хидроксид на алкален метал, може също етап б) да се осъществи в присъствие на трис-[2-(-метоксиетокси)етил]-амин (TDA-1), както е описано в публикация (Tetrahedron Lett.,1987, 28, 2963), или при взаимодействие с кватернерна амониева сол като тетрабутиламониев хидрогеносулфат.

Съществува вариант на метод А, наречен метод А1, характеризиращ се с това, че етап б) на метод А е променен по следния начин:

61) съединението, получено в етап а) с формула:

(IV) взаимодейства със съединение с формула Z-A-Cl (VI), в която Z представлява или хидроксилна група, или халегенен атом, за предпочитане бром; и А е както е

дефинирано при формула I;

Ь2) така полученото съединение с формула:

С1 (VH) се обрабоотва евентуално с натриев йодид;

ЬЗ) полученото съединение в етап 61 с формула (VII), или в етап Ь2) с формула:

I (vm) взаимодейства с анион У0, като У е както е дефинирано за съединенията с формула I, и на края се получава съединение с формула I.

Когато Z представлява халогенен атом, етап 61) се осъществява в присъствие на основа, когато Z представлява хидроксилна група, етап 61) се осъществява в присъствие на трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат в разтворител като дихлорометан.

Когато се провежда етап 62) се използва разтворител като ацетонитрил, ацетон или

друг кетонов разтворител.

За провеждането на етап 63) се използва анион, получен чрез реакция на съединение с формула YH (IX) с NaH в разтворител като DMF.

Методът А1 е особено предпочитан за получаване на съединенията с формула I, когато У представлява SR4 или NHSO2R4

Съгласно друг вариант на метод А, наречен метод А2, могат да се получат съединения с формула I, в която У представлява група SOR4 или група SO2R4, като се излиза от съединение с формула I, в която У представлява група SR4. Този метод се характеризира с това, че след етап б) на метод А или етап 62), или етап 63) на метод А1 се осъществява следният допълнителен етап:

cl) третира се съединение с формула:

s

R4 (I,Y = SR4] с окислителен агент.

Като окислителен агент може да се използва кислородна вода или 3-хлоропербензоена киселина; в зависимост от броя на използваните еквиваленти окислител и съгласно температурата на реакцията, се получава сулфоксид (I, Y = SOR4) или сулфон (I, Y = SO2R4).

Съгласно друг вариант на метод А, наречен АЗ, може да се получи съединение с формула I, в която У представлява група N(R7)SO₂R4, в която R7 е различно от водород, като се излиза от съединение с формула I, в която У представлява група NHSO2R4· Този метод се характеризира с това, че след етап 6) на метод А или етап

62) или 63) на метод А1, се осъществява следният допълнителен етап: с2) полученото съединение с формула:

ο

SO2

R4 (I, Y = NHSO2R4) се обработва с алкилиращ агент в присъствие на основа.

Като алкилиращ агент се използва например диалкил сулфат с формула SO^Rvh или алкил халогенид с формула R₇Hal, като в тези формули R₇ има значенията, дефинирани за съединение с формула I, и Hal представлява халогенен атом, за предпочитане йод, в присъствие на основа, например като натриев хидрид.

Съгласно още един друг вариант на метод А, наречен метод А4, може да се получи съединение с формула I, в която У представлява група SO2NR5R6, като се излиза от съединение с формула I, в която У представлява група SO2NHR5. Този метод се характеризира с това, че след етап б) на метод А или етап 62) или 63) на метод А1, се осъществява следният допълнителен етап:

сЗ) полученото съединение с формула:

NH

R5 (I,Y = SO₂NHR₅) се третира с алкилиращ агент в присъствие на основа.

Като алкилиращ агент се използва например алкил сулфат с формула SO^R^ или алкил халогенид с формула ReHal, в които формули R$ има значенията както са дефинирани за съединенията с формула I и Hal представлява халогенен атом, за предпочитане йод, в присъствие на основа като надриев хидрид.

Когата трябва да се получи съединение съгласно изобретението с формула I, в която У представлява група NR7SO2R4 или група NR7SO2NR5R6, може да се използва вариант на метода А, означен като метод А5.

Този метод се характеризира с това, че

64) полученото съединение в етап 61) с формула:

С1 (УП)

се трансформира в съединение с формула:

NHR7 (XI)

в която R7 има значенията, дефинирани за съединенията с формула I.

с4) третира се с халогенид с формула HalSChRi или съответно HalSO₂NR₅R6, в която R4, R₅, и R<, имат значенията, дадени по-горе за формула I.

Етап 64) може да се реализира чрез различни процеси, известни от нивото на техниката, например реакция на Delepine (Synthesis, 1979, р.161-179), реакция на Gabriel (Angew. Chem. Int.Ed. Engl. 1998, 7, 919-930), или реакция на Hebrard )Bull. Soc.Chim. Fr. 1970, 1938).

Етап 64) може да се осъществи в присъствие на основа като триетиламин.

Съгласно алтернативен метод на метода А, описан по-горе и неговите варианти, може да се осъществи най-напрев алкилиране на азота в индолното ядро, после се провежда ацилиране на така полученото съединение. Този алтернативен метод, означен като метод Б се характеризира с това, че:

i) индол с формула

в която Ri, R₂, R3 и R'₃ имат значенията, както са дефинирани за съединения с формула I, взаимодейства с халогенид с формула Hal-A-Y (V), в която -А- и У имат значенията, дефинирани за съединенията с формула С, и Hal представлява халогенен атом, за предпочитане бром, в присъствие на основа.

ii) полученото съединение с формула:

Y (ХП) се третира с киселинен халогенид с формула ArCOHal (Ш), в която Аг има значенията, дефинирани за съединения с формула I и Hal е халогенен атом, за предпочитане хлор или бром.

По желание така полученото съединение I може да се трансформира в някоя от неговите соли или солвати.

Етап i) на описания по-горе метод се осъществява в описаните условия за етап б) на метода А. Етап ii) се осъществява при условията на реакция на Фридел-Крафтс в присъствие на Люисова киселина като А1С1₃ или етилалуминиев хлорид в инертен разтворител като дихлорометан или дихлороетан, съгласно метода, описан в J.Med. Chem. 1995,38,3094.

Съществуват различни варианти на етап i) на метод В. Тези варианти отговарят на друг обект от изобретението.

Така вариант В1 на метода В се характеризира с това, че:

(П) в която Ri, R₂, R3 имат значенията, дефинирани за съединенията с формула I, със съединение с формула Z-A-Cl (VI), в която —А- има значенията, дефинирани за съединенията с формула I, и Z представлява хидроксилна група или халогенен атом, за предпочитане бром.

12) така полученото съединение с формула:

С1 (ХШ)

евентуално може да се третира с натриев йодид.

13) така полученото съединение в етап il) или в етап 12) с формула:

R'x
	II (XIV)

Rl	1 А 1 I
се третира с анион с формула	У , като У има значенията, дефинирани за

съединения с формула I;

ii) така полученото съединение с формула:

γ (ХП) се третира с киселинен халогенид с формула ArCOHal (Ш), в която Ат има значенията, дефинирани за съединения с формула I, и Hal е халогенен атом, за предпочитане хлор.

По желание така полученото съединени с формула I се превръща в някоя от неговите соли или солвати.

По-специалено, когато трябва да се получи съединение с формула I, в която А е (СН₂)₂, може да се използват известни начини от нивото на техниката, за да се вкара алкилна верига с подходяща дължина в един от етапите или на метод А, или на метод В.

Индолите с формула (II) са известни или се получават чрез известни методи, описани в J.Am.Chem. Soc. 1974, 96, 5496, и от 1974, 96, 5512, или в Tetrahedron Lett. 1989,30,2129.

Индолите с формула:

Ria (Па)

в която :

Ria представлява хлорен или бромен атом, или метил;

R_2a представлява (Ct-Смалкил, за предпочитане метил;

R3_a представлява водород, хлорен или бромен атом, или метил; са нови и представляват следващ предмет на изобретението.

Съединенията с формула ArCOCl (III) са известни и се получават чрез известни методи.

Съединенията с формула Hal(CH₂)nY (V) са известни и се получават чрез известни методи. Например може да се получи ω-бромометилсулфанилалкил от ω-хидроксиметил-сулфанилалкил чрез действието на РВгз.

Междинните съединения с формула:

о

Ria (IVa) в която :

R₂a представлява (СгС₄)алкил, за предпочитане метил;

R₃a е водород, хлорен или бромен атом, или метил;

Ат има значенията, дефинирани за съединенията с формула I.

Те са нови съединения и представляват следващ предмет на изобретението.

Междинните продукти с формула:

γ в която Ri, R₂, R3 и У имат значенията, дефинирани за съединенията с формула I, са нови съединения и представляват следващ предмет на настоящето изобретение. Съединенията от изобретението показват добър афинитет in vitro към канабиноидните рецептори (СВ₂) и значително по-слаб афинитет in vitro към канабиноидните рецептори (CBi), независимо дали се отнася за човешки рецептори или рецептори на гризачи. Опитите за свързване чрез афинитета (binding) се осъществяват в зависимост от експерименталните условия, описани от Devane et al. (Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613), c членове, които произхождат от клетъчната линия, в която рецепторите CBi и СВ2са били експримирани.(Matsuda et al. Nature, 1990, 346,561-564) и (Munro et al. Nature, 1993,365,61-65). За човешките рецептори афинитетът in vitro към канабионидите CB2, изразен под формата на Ki (константа на инхибиране) е от порядъка на пМ и съотношението между афинитета за рецепторите СВ1 и този за рецепторите СВ₂ е най-малко 100.

От друга страна съединенията от изобретението при изпитванията in vitro се отнасят като специфични агонисти на човешките рецептори към канабиноиди СВ₂спрямо CBi, те намаляват продуцирането на АМРс в клетките, които се стимулират чрез форсколин и това се осъществява като се инхибира аденилат циклазата. Опитите се провеждат съгласно условията, описани от Matsuda et al. Nature, 1990, 346,561-564.

Съединенията от изобретението притежават също и афинитет in vivo към канабиноидните рецептори, който се проявява при далака на мишки, когато те са приложени по орален път. Изпитванията се осъществяват в зависимост от експерименталните условия, описани от Rinaldi-Carmona et al. J. Pharmacol. Exp.Ther., 1998, 284, 644-650.

Така съединенията съгласно изобретението, описани в примери 7, 44, 46, 72, 89, 106, 120, 130, 132, за които съотношението между афинитета към рецепторите CEh и този към рецепторите СВ₂ е между 400 и 4000, са активни при орално приложение с DE₅o между 0.2 mg/kg и 20 mg/kg.

Съединенията от настоящето изобретение именно представляват активната съставка на фармацевтичните състави, чиято токсичност е съвместима с тяхното използване като лекарствени средства.

Съгласно един от неговите аспекти настоящето изобретение се отнася до използването на съединение с формула I или негови соли или солвати, фармацевтично приемливи за приготвяне на лекарствени средства, предназначени за профилактика или лечение на заболявания, в които участват канабиноидните рецептори СВ₂.

Например може да цитираме следните заболявания или смущения:

Нарушения на имунната система, по-специално автоимунни заболявания: псориазис, лупус еритематодес, заболявания на съединителната тъкан или конюнктивити, синдром на Sjogrer, анкилозиращ спондилоартрит, ревматоиден артрит,реактивен артрит, неспецифичен спондилоартрит, болест на Бехтерев, хемолитични автоимунни анемии, дисиминирана склероза, амиотрофична латерална склероза, амилози, отхвърляне на трансплантати, заболявания, които засягат плазмоцитарния ред; алергични заболявания: проявена веднага или късна хиперсензитивност, алергичен ринит, контактен дерматит, алергичен конюнктивит; инфекциозни паразитни, вирусни или бактериални заболявания: СПИН, менингит; възпалителни заболявания, по-специално на двигателната система: артрит, ревматоиден артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкуларит, болест на Crohn, болест на възпалено дебело черво, синдром на възпалените черва, остеопороза,

болки: хронични болки от възпалителен тип, неуропатични болки, остри периферни болки; възпаления на очите: повишено вътреочно налягане, глаукома; белодробни заболявания: болести на дихателните пътища, астма, хроничен бронхит, хронична обструкция на дихателните пътища,(COPD), емфизем; заболявания на централната нервна система и заболявания на вегетативната нервна система; синдром на Tourette, паркинсонова болест, болест на Алцхаймер, сенилна деменция, хорея, хорея на Huntington, епилепсия, психози, депресия, възпаление на гръбначния мозък; мигрена, световъртеж, повръщания, позиви за повръщане по-специално в следствие на химиотерапия; сърдечно съдови заболявания, по-специално хипертония, атеросклероза, сърдечни кризи, стенокардия; бъбречна исхемия; неоплазми: доброкачествени тумори на кожата, папиломи и ракови туморни образования, тумор на простатата, мозъчни тумори (глиобластоми, медулоепителиоми, медулобластоми, невробластоми, тумори от ембрионален характер, астроцитоми, астробластоми, епендимоми, олигодендроглиоми, тумор на плексуса, невро-епителиоми, тумор на епифизата, епендимобластоми, невроектодермитни, злокачествени менингиоми, саркоматози, злокачествени меланоми, швеноми); гастро-интестинални заболявания; затлъстяване.

Използването на съединенията от изобретението за профилактика и/или лечение на споменатите заболявания, както и за приготвяне на лекарствени средства, предназначени за лечение на тези заболявания представлява част от изобретението. Съединенията с формула I или техните фаармацевтично приемливи соли или солвати могат да се използват в дневни дози от 0.01 до 100 mg на kg телесно тегло за третираните бозайници, за предпочитане в дневни дози от 0.1 до 50 mg/kg. При хора дневната доза може да варира за предпочитане от 0.1 до 4000 mg дневно, поспециално от 0.5 до 1000 mg в зависимост от възрастта на пациента или вида на лечението: профилактично или за лечение.

За използването им като лекарствени средства съединенията с формула I се прилагат главно под формата на дозирани единици. Тези дозирани единици за предпочитане се формулират във фармацевтични състави, в които активното вещество се смесва с един или повече фармацевтични ексципиенти.

Така съгласно друг от неговите аспекти, настоящето изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи като активно вещество съединение с формула I или негови фармацевтично приемливи соли или солвати.

Във фармацевтичните състави съгласно изобретението, предназначени за орално приложение, сублингвално, инхалиране, подкожно, интрамускулно, интравенозно, трансдермално, локално или ректално, активните вещества могат да се прилагат под единна форма на приложение като смес от класически фармацевтични помощни вещества при животни и при хора. Подходящите форми за единно приложение представляват формите за орално прилагане, каквито са таблетки, капсули, прахове, гранули и орални разтвори или суспензии, формите за сублингвално приложение и през устата, аерозолите, формите за локално приложение, имплантите, формите за подкожно приложение, за интрамускулно, интравенозно, интраназално или интраокуларно и формите за ректално приложение.

Когато трябва да се приготви твърда дозирана форма като таблетки или капсули, към активното вещество се прибавя микронизирана или не смес от фармацевтични

ексципиенти, която може да съдържа разредители като лактоза, манитол, микрокристална целулоза, нишесте, дикалциев фосфат, свързващи вещества като поливинилпиролидон с мрежеста структура, хидроксипропилметилцелулоза, разпадащи агенти като поливинилпиролидон, карбоксиметилцелулоза с мрежеста структура, натриева кроскарамелоза, агенти, които подобряват течливостта като силиций, талк, лубриканти като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицеринов трибеинат, натриев стеарилфумарат.

Могат да се прибавят и умокрящи агенти или повърхностно активни вещества като натриев лаурилсулфат, полисорбат 80, полоксамер 188.

Таблетките могат да се получат чрез различни техники като директно таблетиране, сухо гранулиране, мокро гранулиране, разтапяне на ropeuio(hot melt).

Таблетките могат да бъдат необвити, обвити (дражирани) (например със захароза) или филмирани с различни полимери или други подходящи материали.

Таблетките могат да бъдат с бързо, забавено или продължително освобождаване, като се осъществяват полимерни матрици или като се използват специфични полимери на нивото на обвивката.

Капсулите могат да бъдат меки или твърди, филмирани или без филмова обвивка, така че да имат бързо действие, удължено или забавено (например под ентерична форма).

Те могат да съдържат не само твърдо образуващи вещества, формулирани както преди това за таблетките, но също и течни или полутечни вещества.

Съставите под форма на сиропи или еликсири могат да съдържат активното вещество заедно с подсладители, за презпочитане без калории, метилпарабен и пропилпарабен като антисептици, също както и агенти, които придават подходящ вкус и цвят.

Праховете и гранулите, които могат да се диспергират във вода, могат да съдържат активното вещество с диспергиращи агенти, овлажняващи агенти или агенти, които подпомагат образуването на суспензия, като поливинилпиролидон, както и с подсладители или коригенси на вкуса.

За ректално приложение се използват супозитории, които се получават със свързващи вещества, които се разтапят при температура на ректуса, например какаово масло или полиетиленгликоли.

За парентерално, интраназално или интраокуларно приложение се използват водни суспензии, изотонични физиологични разтвори или стерилни и инжекционни разтвори, които съдържат диспергиращи агенти и/или солубилизиращи агенти, които са фармацевтично съвместими, например пропиленгликол.

Така за да се получи инжекционен воден разтвор за интравенозно приложение може да се използва косолвант например като алкохол, какъвто е етанол или гликол като полиетиленгликол или пропиленгликол, и повърхностно активно хидрофилно вещество като полисорбат 80 или полоксамер 188. За да се приготви маслен инжекционен разтвор за интрамускулно приложение, може да се разтвори активното вещество с триглицерид или с гликолов естер.

За локално приложение може да се използват кремове, помади, телове, колири, 'х

спрейове.

За трансдермално приложение може да се използват многослоести пластири или пластир с резервоар за депо действие, в който активното вещество може да бъде като алкохолен разтвор или спрей.

За прилагане чрез инхалиране се използва аерозол, съдържащ например триолеат на сорбитан или олеинова киселина, както и трихлорофлуорометан, дихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуорометан, заместители на фреон или всякакъв друг пропелентен газ, който е биохимически съвместим; също така може да се използва система, която съдържа активното вещество самостоятелно или заедно с ексципиент под форма на прах.

Активното вещество може също така да бъде под формата на комплекс с циклодекстрин, например α, β, γ-циклодекстрин, 2-хидроксипропил-Р-циклодекстрин.

Активното вещество може да бъде формулирано също и под формата на микрокапсули или микросфери, евентуално с един или повече носители или пълнители.

Измежду формите с удължено освобождаване, които са полезни в случаите на лечение на хронични заболявания, могат да се използват импланти. Те могат да се получат под формата на маслена суспензия или под формата на суспензия на микросфери в изотонична среда.

При всяка дозирана единица активното вещество с формула I присъства в количества, които са пригодени за предвидените дневни дози. По принцип всяка дозирана единица се нагласява подходящо според дозировката и предвидения начин на приложение, например таблетки, капсули и подобни, еднодозни прахообразни пликчета, ампули, сиропи и подобни, или капки, така че тази дозирана единица да съдържа от 0.1 до 1000 mg активно вещество, за предпочитане от 0.5 до 250 mg, което трябва да се прилага един до четири пъти дневно.

Макар че тези дозировки са примери за средни ситуации, може да има частни случаи, когато ще са подходящи по-високи или по-ниски дозировки, и такива дозировки също са част от изобретението. Съгласно обичайната практика подходящата дозировка за всеки пациент се определя от лекаря в зависимост от начина на приложение, възрастта, теглото и реакцията на дадения пациент.

Съединенията от настоящето изобретение могат да съдържат освен съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол или солват и/или хидрат, и други активни съставки, които могат да бъдат полезни за лечението на посочените по-горе смущения или заболявания.

Така настоящето изобретение има за предмет също и фармацевтичните състави, които съдържат множество актиивни вещества в комбинация, като едно от тях е съединение съгласно изобретението.

Съединенията от изобретението могат също така да се използват за приготвяне на състави за ветеринарно приложение.

Освен това съединенията от изобретението , каквито са пер се или под форма на маркирани с радиоактивни атоми могат да се използват като фармакологични средства при хори или животни за откриване и за маркиране на канабиноидните рецептори СВ₂

Приготовленията и следващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават. В методите за получаване и примерите са използвани следните съкращения:

Етер- диетилов етер

Етер изо- диизопропилов етер

DMF: Ν,Ν-диметилформамид

THF -тетрахидрофуран

AcOEt-етил ацетат

TD А-1 =трис [2-(2-метоксиетокси)етил] амин;

Хлороводороден етер- наситен разтвор на хлороводородна киселина в диетилов етер

Тритон В- N-бензилтриметиламониев хидроксид

F-точка на кондензиране

ТА- температура на околната среда

Eb- температура на кипене

Спектрите на ядрено магнитния резонанс (RMN Ή) се отчитат при 200 MHz в DMSO-сЦ, като се използва пика на DMSO-d₆ за сравнение. Химическите отклонения δ се изразяват в милионни части (ppm). Използваните знаци са както следвай: синглет; se: разширен синглет; d: дублет; dd: двоен дублет; t: триплет; td: двоен триплет; q: квадриплет; qt: квинтиплет; т: масивен; mt: мултиплет; sp: септуплет.

Получаване на индоли с формула П.

ПОЛУЧАВАНЕ 1.1

2-метил-7-хл оро-1 Н-индол

В атмосфера от азот се поставят 42.1 g 2-хлоронитробензен в 850 ml THF. Охлажда се до -40°С и после на капки се прибавя 1.6 L 0.5М изопропилмагнезиев бромид в THF. Разбърква се lh при -40°С, хидролизира се чрез 400 ml наситен разтвор на NH4CI. Водната фаза се екстрахира двукратно с етер.После се суши, изпарява се органичната фаза и остатъкът се хроматографира върху силика, като се елуира с толуен. Получават се 20.3 g от цитираното съединение.

RMN:6(ppm): 2,4: s: ЗН; 6.2: s: lH;6.9:t: lH;7.1:d: 1H; 7.4: d: 1H;11.2: se: 1H

ПОЛУЧАВАНЕ 1.2

2-метил-7 -изопропил-1 Н-индол

Приготвя са 1570 ml 0.5М разтвор на изопропилмагнезиев бромид в THF, който се охлажда до -45°C този охладен разтвор бавно се излива върху разтвор на 43.3 g 2изопропилнитробензен в 400 ml THF под атмосфера от азот. Реакционната смес се охлажда до -40°С и после се поддържа при тази температура в продължение на

1.3 Oh като се разбърква. След това реакционната смес се излива върху 1 L наситен разтвор на NH₄C1. Водната фаза се екстрахира двукратно с етер и с DCM, после се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши и изпарява, и остатъкът се хроматографира върху силика, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (2/8; об/об). Получават се 23.7 g от цитираното съединение.

RMN: δ (ppm): 1,1: 6H; 2.4: s: ЗН; 3.3: mt: 1H; 6: s: 1H; 6.7 - 7.2: 2mt: 3H; 10.8: se:lH.

ПОЛУЧАВАНЕ 1.3

7-Бромо-2-етил-1 Н-индол

Поставят се 2.4 g магнезий в обло дънна колба и се покриват с 10 ml THF. Прибавят се 1 g 2-бромо-1-бутен и после 10 ml THF, след това отново се прибавят 12.5 g 2бромо-1-бутен в 30 ml THF. Наблюдава се загряване на реакционната смес, после тя се загрява до 60°С в продължение на 30 min след края на реакцията на прибавяне. След това се охлажда до -20°С, прибавят се 20 ml THF, и после се прибавят 6.7 g 2бромобензен при -20°С. Оставя се да се върне до температура на околната среда. Реакционната смес се излива върху 200 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Екстрахира се с етер, изпарява се и се извлича с DMC. Органичната фаза се промива с вода и после с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се, изпарява и остатъкът се хроматографира върху силика като се елуира със смес от циклохексан /AcOEt (9.5/0.5; об/об). Получават се 3.45 g от цитираното съединение.

RMN: δ (ppm): 1.3: t: ЗН; 2.8: q: 2Н; 6.2: s: 1Н; 6.8: t: 1H; 7.2: d: 1H; 7.4 : d: 1H; 11: se.lH.

ПОЛУЧАВАНЕ 1.4

2-Метил-7-етил-1 Н-индол

Към 1.6 L 0.5 М изопропилмагнезиев бромид в THF се прибавя на капки разтвор на

36.5 g 2-етилнитробензен в 250 ml THF при -20°С. Реакционната смес се поддържа при -20°С като се разбърква в продължение на 2h, после сместа се излива върху 800 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Оставя се да се отдекантира и се екстрахира с етер. Суши се и се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (1/9; об/об). Получават се 23.75 g от цитираното съединение.

RMN: δ (ppm): 1.3: t: ЗН; 2.4: s: ЗН; 2.8: q: 2Н; 6.2: s: 1Н; 6.8: m: 2H; 7.2: d: 1H; 10.8: se: 1H.

ПОЛУЧАВАНЕ 1.5

7-Бромо-2-метил-1 Н-индол

Поставят се 27.0 g 2-бромонитробензен в 400 ml THF. Сместа се поставя в атмосфера под азот и се охлажда до -55°С и към нея се прикапват 800 ml 0.5М изопропилмагнезиев бромид в THF. Оставя се да се разбърква в продължение на lh и после сместа се изсипва в наситен разтвор на NH4CI. Екстрахира се с етер, изпарява се и се извлича с DCM. Промива се с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (1/9; об/об). Получават се 10.7 g от цитираното съединение.

RMN. δ (ppm): 2.4:s: ЗН; 6.2: s: 1Н;6.9: t: lH;7.2:d: 1H;7.4: d: 1H; 11.2: se. 1H. ПОЛУЧАВАНЕ 1.6

6,7-Дихлоро-2-метил-1 Н-индол

В атмосфера от азот се смесват 1600 ml 0.5М изопропилмагнезиев бромид в THF, охлажда се до -20°С и се прибавят 51.2 g 2,3-дихлоронитробензен в 250 ml безводен THF, после се оставя при -20°С като се разбърква в продължение на lh. Реакционната смес при -20°С се изсипва върху 1L наситен разтвор на NH4CI, разрежда се с етер, после водната фаза се промива двукратно с етер. Органичните слоеве се обединяват и се концентрират до сухо. Екстрахира се с DCM, промива се двукратно с вода, после с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява и остатъкът се хроматографира чрез смес от хексан/AcOEt (95/5; об/об). Получават се 24.27 g от цитираното съединение. F = 70-71 °C.

Също така са получени индолови производни, описани в таблица 1, представена подолу.

получаване	Ri	r₂	R₃	F°C/RMN:5(ppm)
1.7	С1	Ме	5-С1	56°С
1.8	Вг	Ме	6-Ме	67-68°С

1.9	С1	Me	6-Me	2.35:s:3H;3.85:s: 3H;6.15: s:lH; 6.85:d:lH; 7.15:d:lH
1.10	Ме	Me	6-C1	2.40:s:3H;2.45:s:3H; 6.15:s: 1H; 7:d: 1H; 7.30:d:4H; ll:s:lH
1.11	F	Me	H	2.40:s:3H; 6.20:mt:lH; 6.70- 7.30:m:3H; 11.30:s:lH
1.12	Вг	Et	H	1.20:t:3H; 2.70:q:2H;6.20:d:lH; 6.40-7.40:m:3H
1.13	Et	Me	H	1.2:t:3H;2.30:s:3H;2.75:q:2H; 6.00:s:lH;6.60-7.20:m:3H; 10.70:se:lH
1.14	Cl	Et	H	1.30:t:3H; 2.80:q:2H; 6.25:s:lH; 6.80-7.60:m:3H; 11.20:se:lH
1.15	Cl	Me	4-C1	2.40:s:3H; 6.20:s:lH; 6.80- 7.10:m:2H; 11.55:se:lH
1.16	Cl	Me	4-Me	2.35:s:6H; 6.15:s:lH; 6.65:d:lH; 6.85: d:lH; 11.05: se: 1H

ПРИМЕР 1 (Метод В) (7-Хлоро-2-метил-1 -(3 -метил сулфанил)пропил)-1 Н-индол-3 -ил )-(2,3 дихлорофенил)-метанон

I: Ri= Cl, R₂ = Me, R₃ =R’₃ =H, Ar = 2,3-дихлорофенил, У= S-Ме, A = (CH₂)n, n=3.

А) 1-Бромо-З-метилсулфонилпропан

Смесват 24 g PBr₃ c 20 g 3-(метилсулфанил)-1 -пропанол при 0°C като се разбърква. Сместа се оставя да се върне до температура на околната среда и после средата се загрява до 100°С в продължение на lh. Остава се да се охлади до температура на околната среда и после се охлажда на ледена баня. Извлича се с бензен и после се екстрахира с толуен. Промива се с 1 %-ов разтвор на Na₂CO₃, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се над магнезиев сулфат, концентрира се и се дестилира до получаване на 3.6 g от цитираното съединение.

Б) 7-хлоро-2-метил-1 -(3 -метил сулфанил)пропил)-1 Н-индол

При разбъркване се смесват 1.5 g 7-хлоро-2-метил-1 Н-индол с 1.1 g стрит калий и 0.2 g TDA-1. Оставя се в продължение на 2h, като се разбърква при температура на околната среда, после се прикапват 3.1 g 1-бромо-З-метилсулфанилпропан и се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 24h. Отново се прибавят

0.5 g стрит калий, 0.1 g TDA-1 и 1.6 g 1-бромо-З-метилсулфанилпропан. След като се загрява в продължение на 9h при кипене на обратен хладник, прибавят се отново

1.6 g 1-бромо-З-метилсулфанилпропан и се кипи на обратен хладник още 24h. Сместа се оставя да достигне до температурата на околната среда и после се екстрахира с толуен. Органичната фаза се промива с 10%-ов разтвор на хлороводорна киселина, вода, и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се, изпарява се и после остатъкът се хроматографира върху силика, като се елуира със смес от циклохексан/толуен (50/50; об/об). Получават се 1.87 g от цитираното

съединение.

RMN: δ (ppm): 1.9:mt: 2Н; 2.1: s: ЗН; 2.4: s: ЗН; 2.5: mt: 2Н; 4.5: t: 2Н; 6.3: s: 1Н; 6.9: t: lH;7.1:d: lH;7.4:d: 1H.

В) (7-Хлоро-2-метил-1 -(З-(метилсулфанил)пропил)-1 Н-индол-3 -ил )-(2,3-дихлорофенил)-метанон

В атмосфера под азот се смесват при разбъркване 1.87 g от съединението от предишния етап в 50 ml DCM и 2.06 g 2,3-дихлоробензоил хлорид. Понижава се температурата до -5°С и после се прикапват 9 ml 1.8М дихлороетилалуминий в толуен. Сместа се екстрахира с DCM, органичната фаза се промива с наситен разтвор на NH₄C1, вода и после с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от циклохексан/толуен (50/50; об/об). Полученият продукт кристализира от смес етанол/хептан. Получават се 900 mg от цитираното съединение, F = 87°С.

RMN: δ (ppm): 2: qt: 2Н; 2.1: s: ЗН; 2.4: s: ЗН; 2.6: t: 2Н; 4.6: mt: 2Н; 7-7.9: m: 6Н. ПРИМЕР 2 (Метод А2) (7-Хлоро-2-метил-1 -(3 -(метилсулфонил)пропил)-1 Н-индол-3 -ил )-2,3 -дихлорофенил)-метанон

I: Ri= Cl, R2 = Me, R3 - R’3 =H, Ar = 2,3-дихлорофенил, У= SC^Me, А= (СН₂)п, η =3.

Поставят се 0.73 g от съединението от пример 1 в 5 ml DCM. Температурата се понижава до 0°С и после се прикапват 1.03 g разредена 3-хлоробензоена киселина в 10 ml DCM и се разбърква в продължение на 24 h при температура на околната среда. Реакционната смес се екстрахира с DCM, после се промива с 5%-ов разтвор на Ха₂СОз, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, и полученият продукт кристализира в смес от етер/хексан. Получават се 530 mg от цитираното съединение, F = 127°С.

RMN: δ (ppm): 2.2: mt 2Н; 2.4: s: ЗН; 3.0: s; ЗН; 3.3: mt: ЗН; 4.7: t: 2Н; 7.1: t: 1Н; 7.27.6: m: 4H;7.8:dd: 1H.

ПРИМЕР 3 (Метод Bl)

N-(3 -(7 -Хлоро-3 -(2-флуоро-З -трифлуорометилфенил )-2-метил-1 Н-индол-1 -ил(пропил)-метансулфонамид

I: Ri=Cl, R₂~ Me, R3 =R’₃=H, Аг=2-флуоро-3-трифлуорометилфенил, У = NHSO₂Me, А= (CH₂)n, n = 3.

A) 7 -хлоро-1 -хлоропропил-2-метил-1 Н-индол

В атмосфера под азот се поставят 40 g 7-хлоро-2-метил-1 Н-индол в 60 ml толуен с 2.8 g КОН. След като се разбърква в продължение на 30 min при температура на околната среда, прибавят се 7.7 g 4-хлоро-1 -бромопропан, после се кипи на обратен хладник в продължение на 3h. После реакционната смес се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с вода, с 10%-ов разтвор на НС1, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, и се получават 6.19 g от цитираното съединение.

Б) Ь1-(3-(7-хлоро-2-метил-1 Н-индол-1 -ил)пропил)метансулфонамид

В атмосфера под азот се приготвя смес, съдържаща 2.2 g 60%-ов NaH в масло и 170 ml DMF, която се охлажда до 0°С. Прибавят се 4 g NH₂SO₂CH₃, после се оставя да достигне температура на околната среда и се прибавят 5.0 g от съединението от предишния етап. Загрява се до 130°С в продължение на 6h. Средата се екстрахира с DCM, органичната фаза се промива с вода и после с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, после остатъкът се хроматографира върху силика, като се елуира със смес от циклохексан/AcOEt (30/70; об/об). Получават се 1.92 g от цитираното съединение.

B) N-(3-(7 -хлоро-3 -(2-флуоро-З -трифлуорометилфенил )-2-метил-1 Н-индол-1 -ил)пропил)метансулфонамид

В атмосфера под азот се смесват 0.80 g от съединението от предишния етап, 0.90 g

2-флуоро-З-трифлуорометилбензоил хлорид в 60 ml DCM. Температурата на реакцията се понижава до 0°С и после се прибавят 34 ml 1.8М дихлоро-етилалуминий в толуен. Сместа се оставя да стигне до температура на околната среда и после се разбърква в продължение на 15 h. Екстрахира се с DCM. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява. Продуктът кристализира от смес на DCM-етер. Получават се 550 mg от цитираното съединение, F = 168°С.

RMN: δ (ppm): 2: mt: 2Н; 2.4: s: ЗН; 3.0: s: ЗН; 3.2; mt: 2Н; 4.7: mt: 2Н; 7-7.5: m: ЗН; 7.7: t: 1Н; 8: t: lH;8.2:t: 1H.

ПРИМЕР 4 (Метод A) (7-Изопропил-2-метил )-1 -((2-етилсулфанил)етил )-1 Н-индол-З-ил )-(2,3-дихлорофенил)метанон

I: Ri=iPr, R2=Me, R3=R'3=H, Аг=2,3-дихлорофенил, У= -S-Et, A=(CH₂)n, n=2.

А) (7-Изопропил-2 -метил-1 Н-индол-3-ил )-(2,3-дихлорофенил)метанон

Охлаждат се до -5°С 120ml безводен THF и се прибавят 36 ml ЗМ метилмагнезиев бромид в етер. После се охлажда до -30°С и се прикапват 15 g 7-изопропил-2метил-1 Н-индол. След това реакционната смес се разбърква в продължение на lh при температура около -20°С до -30°С и после се прикапват 30.9 g 2,3-дихлоробензоил хлорид, разтворен в 120 в THF. Сместа се оставя да достигне до температура на околната среда и се изсипва върху 300 ml наситен разтвор на NH4CI. Отдекантира се, изпарява се и после се извлича с DCM. Промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силика гел със смес от AcOEt/циклохексан (3/7; об/об).

Б) (7 -изопропил-2-метил-1 -((2-етилсулфанил)етил)-1 Н-индол-3 -ил )-(2,3 -дихлорофенил)-метанон

Смесват се 0.7 g стрит натрий, 1.5 g от съединението от предишния етап, 0.15 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 2.2 g 1 -хлоро-1 -етилсулфанилетан. Прибавят се 60 ml толуен, после 0.2 g вода и се загрява до кипене на обратен хладник в продължение на 3h. Сместа се охлажда и се изсипва върху 200 ml вода. После се екстрахира със 100 ml етер, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, и остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (15/85; об/об). Получават се 0.85 g от цитираното съединение.

RMN: δ (ppm): 1.1: t: ЗН; 1.25: d: 6Н; 2.3-2.6: m: 5Н; 2.8: t: 2Н; 3.45:sp: 1Н; 4.4: t: 2H; 6.9-7.8: m: 6H.

ПРИМЕР 5 (Метод A) (7-Бромо-2-метил-1 -(3 -метилсулфанол)пропил)-1 Н-индол-3 -ил )-(2,3 -дихлорофенил-метанон).

I: Ri=Br, R₂=Me, R3=R'3=H, Аг=2,3-дихлорофенил, У= S-CH₃, A=(CH₂)n, n=3

А) (7-Бромо-2-метил-1 Н-индол-3-ил )-(2,3-дихлорофенилметанон).

Поставят се 10.7 g 7-бромо-2-метил-1 Н-индол в 100 ml THF и се охлажда до -10°С. При тази температура се прибавят 22 ml ЗМ метилмагнезиев бромид в етер. Оставя се сместа да се върне до температура на околната среда и после се охлажда до -5 °C и се прикапват 13.5 g 2,3-дихлоробензоил хлорид, разтворен в 80 ml THF. Оставя се отново да се върне до температура на околната среда и после сместа се излива върху наситен разтвор на NH₄C1. Получената смес се екстрахира с етер, после органичната фаза се промива с 10%-ов разтвор на NaOH, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява. После остатъкът се хроматографира върху силика, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (10/90; об/об). Полученият продукт кристализира от етер и се получават 5 g от цитираното съединение.

Б) (7 -Бромо-2-метил-1 -(3 -хлоропропил )-1 Н-индол-3 -ил )-(2,3 -дихлоро-фенил)метанон

Към lg стрит калий се прибавят 3 g от съединението от предишния етап, 0.3 g TDA1 и 100 ml толуен, после се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 30 min и се прибавят 5 g 1-бромо-З-хлоропропанон. Сместа се оставя да се охлади до температура на околната среда и после се изсипва върху 10%-ов разтвор на НС1. Реакционната смес се екстрахира с толуен, после органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, после

I.

остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира с DCM. Получават се 3.25 g от цитираното съединение, F= 139°С.

В) (7-Хлоро-2-метил-1-(3-метилсулфанил)пропил)-1Н-индол-3-ил)-(2,3-дихлорофенилметанон).

При температура на околната среда се смесват 3g от съединението от предишния етап и 0.62 g MeSNa в 40 ml етанол. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2,30 h и после се оставя да се охлади. Сместа се изсипва върху 10%-ов разтвор на натрий. После сместа се екстрахира с етер и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Получават се 2 g от цитираното съединение, F=119°C.

RMN: δ (ppm): 2: mt: 2H; 2.1: s: ЗН; 2.4: s: ЗН; 2.6: t: 2H; 4.6: t: 2H; 7:t: 1H; 7.4-7.6:m: 4H; 7.8: dd: 1H.

ПРИМЕР 6 (Метод A2) 7-Бромо-2-метил-1-(3-метилсулфонил)пропил-1Н-индол-3-ил )-(2,3-дихлорофенил)метанон

I: Ri=Br, R₂=Me, R3=R'₃=H, Аг= 2,3-дихлорофенил, Y=-SOMe, A=(CH₂)n, n=3 Поставят се 2.5 g от съединението от предишния пример в 50 ml оцетна киселина и се охлажда до 10°С. Прибавят се 0.8 ml Н₂О₂ при разбъркване, после се оставя сместа да се върне до температура на околната среда като продължава да се разбърква в продължение на 1.30 h. После сместа се изпарява и се екстрахира с AcOEt. Органичната фаза се промива с 10%-ов разтвор на NaOH, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Изпарява се и полученият продукт кристализира в смес от AcOEt/MeOH (9/1; об/об). Получават се 1.1 g от цитираното съединение,

F= 137°С.

RMN: δ (ppm): 2.1: qt: 2Н; 2.4-2.6: 2s: 6Н; 2.8-3.2: mt: 2Н; 4.8: t: 2Н; 7.1: t: 1Н; 7.5: m: 4H; 7.9: d: 1H.

ПРИМЕР 7 (Метод A2) (7-Бромо-2-метил-1 -(3-метил сулфонил )пропил)-1Н-индол-3-ил )-(2,3-дихлорофенил)метанон

I: Ri=Cl, R₂=Me, R₃=R'₃=H, Аг=2,3-дихлорофенил, Y=SO₂Me, A=(CH₂)n, n=3.

Поставят се 1.82 g 3-хлоропербензоена киселина в 40 ml DCM и се охлажда до 0°С, после се прикапват 1.5 g от съединението от пример 5, разтворено в 30 ml DCM при 0°С. Сместа се оставя да се затопли до температура на околната среда, после продължава разбъркването в продължение на 2h. След това се оставя в покой 48 h, образуваната утайка се филтрира (киселината е в излишък) и филтратът се изсипва в 30%-ов разтвор на NaOH. Сместа се екстрахира 2 пъти с етер. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира с AcOEt. Получават се 0.92 g от цитираното съединение. F= 90°С.

RMN: δ (ppm): 2.2: mt: 2Н; 2.4: s: ЗН; 3: s: ЗН; 3.3: t: 2Н; 4.7: t: 2Н; 6.9-8: m: 6Н. ПРИМЕР 8 (Метод Al)

N-(3 -(7-бромо-3 -(2,3 -дихлоробензоил)-2-етил-1 Н-индол-1 -ил)-пропил)-метансулфонамид

I: Ri=Br, R₂=Et, R3=R'3=H, Аг=2,3-дихлорофенил, Y^NHSO₂Me, A=(CH₂)n, n=3

А) (7-Бромо-2-етил-1 Н-индол-3-ил )-(2,3-дихлорофенил)-метанон

В атмосфера под азот се поставят 3.45 g 7-бромо-2-етил-1 Н-индол в 30 ml етер и се охлажда до +3°С. После се прибавят 5. lg метилмагнезиев йодид в 20 ml етер, и 5.9 g дихлоробензоил хлорид в 30 ml етер. След това се прибавят и 10 ml THF, сместа се оставя да достигне температура на околната среда и се разбърква в продължение на 3h. Реакционната смес се изсипва върху наситен разтвор на NH₄C1 и се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с 10%-ов разтвор на НС1, с 10%-ов разтвор на NaOH, вода и разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, после остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (3/7; об/об). Получават се 2.18 g от цитираното съединение.

RMN: δ (ppm): l:t: 3H;2.8:q: 2H; 6.9: t: lH;7.1:d: 1H; 7.1: d: 1H; 7.2-7.6: m: 3H; 7.8: dd: 1H; 12.2: se: 1H.

Б) (7 -Бромо-1 -(3-хлоропропил )-2-етил-1 Н-индол-3-ил )-(2,3 -дихлорофенил)-метанон Поставят се 1.85 g от съединението от предишния етап в 100 ml толуен с 0.3 g TDA1, прибавя се 1 g наситнен калий и се загрява при кипене на обратен хладник под азот и се прибавят 3.2 g З-бромо-1-хлоропропан, разтворен в 15 ml толуен. Загрява

се в продължение на цяла нощ при кипене на обратен хладник, после реакционната смес се изсипва върху вода. Екстрахира се с толуен, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, после остатъкът се хроматографира върху силика, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (3/7; об/об). Получават се 2 g от цитираното съединение.

В) (7-Бромо-1 -(3-йодопропил)-2-етил-1 Н-индол-3 -ил)-(2,3-дихлорофенил)-метанон Смесват се 2.0 g от съединението от предишния етап и 4.4 g Nal в 120 ml CH3CN, и после се загрява при 80°С в продължение на 5 дни. Образува се утайка от NaCI. Реакционната смес се изсипва върху вода, после се екстрахира с толуен и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Получават се 2.4 g от цитираното съединение.

Г) Х-(3-(7-Бромо-3-(2,3-дихлоробензоил)-2-етил-1 Н-индол-1 -ил)пропил)-метансулфонамид

Смесват се 0.74 g 60%-ов NaH в масло с 80 ml DMF и се охлажда до +5°С. Прибавят се 2 g MeSO₂NH₂ в 50 ml DMF и се разбърква в продължение на 10 min. После се прибавят 2.4 g от съединението от предишния етап, разтворено в 40 ml DMF и се разбърква в продължение на още 3h при температура +5°С. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с DCM. Промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, после остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира с AcOEt/циклохексан (1/1). Получават се 1.1 g от цитираното съединение.

RMN: δ (ppm): 1.05: t: ЗН; 1.9: mt: 2Н; 2.65-3.2: m: 7Н; 4.5: mt: 2Н; 6.7-7.8: m: 6Н. ПРИМЕР 9 (Метод АЗ)

N-(3 -(7-Бромо-З -(2,3 -дихлоробензоил)-2-етил-1 Н-индол-1 -ил )-пропил-№метилметансулфонамид

I. Ri=Br, R₂=Et, R3=R^,3^:=H, Аг=2,3-дихлорофенил, Y=NmeSO₂Me, A=(CH₂)n, n=3.

Поставят се 0.32 g NaH в 20 ml безводен DMF и се прибавя на капки 0.86 g от съединението от предишния пример, разтворено в 20 ml DMF. Наблюдава се отделяне на газове. Прикапват се 1.15 g Mel в 20 ml DMF и сместа се разбърква така в продължение на 2h. Реакционната смес се излива върху вода и после се

отдекантира. Екстрахира се с дихлорометан, после органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (2/1; об/об). Получават се 0.5 g от цитираното съединение, F= 111°С.

RMN: δ (ppm): 1.1: t: ЗН; 1.95: mt: 2Н; 2.6-3: m: 8Н; 3.2: t: 2Н; 4.5: mt: 2Н; 6.8-7.9: m: 6Н.

ПРИМЕР 10 (Метод А)

-(3-(2,3-дихлоробензоил)-7-етил-2-метил-1 Н-индол-1 -ил)-Х,№диметил-1 -пропансулфонамид

I: Ri=Et, R₂=Me, R3=R'3=H, Аг=2,3-дихлорофенил, Y=-SO₂NMe₂, A=(CH₂)n, n=3

A) 3-Χπορο-Ν,Ν-ΛΗΜβτιυι-1 -пропансулфонамид

Продуктът се получава съгласно J.Am.Chem.Soc., 1951, 73, 3100.

Поставят се 10 g хлорхидрат на диметиламин в 560 ml вода всичко се поставя в атмосфера под азот и се охлажда между 0°С и -5 °C, и после се прикапват 18 ml 3хлоро-1-пропансулфонил хлорид. Като се поддържа температура -5°С се прибавят

10.6 g натрий в 40 ml вода и после се оставя сместа да достигне температура на околната среда, като се разбърква бавно в продължение на lh. Прибавя се 1 ml концентрирана НС1 и после се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива с 10%-ов разтвор на NaOH и после с разтвор на натриев хлорид. Получават се 15.1 g от цитираното съединение.

Б) (7-етил-2-метил-1 Н-индол-3-ил )-(2,3-дихлорофенил)метанон

Поставят се 14.2 ml MeMgl в етер под аргон и се прикапват 6.78 g 7-етил-2-метил1 Н-индол в 40 ml етер. След 30 min се прикапват 17.84 g 2,3-дихлоробензоил хлорид в 60 ml Et₂O и се разбърква в продължение на 2 h.Реакционната смес се излива върху наситен разтвор на NH₄C1. Екстрахира се 2 пъти с етер, после органичната фаза се промива с 10%-ов разтвор на NaOH, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Получават се 5.5 g от цитираното съединение.

В) 3-(3-(2,3-дихлоробензоил)-7-етил-2-метил-1 Н-индол-1 -wi)-N,N-дим етил-1 пропан-сулфонамид

Приготвя се смес, съдържаща 1.5 g от съединението от предишния етап, 3.34 g от съединението от етап А и 0.15 g TDA-1, към която се прибавят 1.7 g стрит натрий се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 36 h. Реакционната смес се охлажда и се изсипва върху вода. Екстрахира се с толуен, промива се с вода и после с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се, изпарява се и остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (1/1; об/об). Полученият продукт кристализира в смес от AcOEt/циклохексан (3/7; об/об). Получават се 0.7 g от цитираното съединение, F=118°С.

RMN: δ (ppm): 1.1: t: ЗН; 2: mt: 2Н; 2.4: s: ЗН; 2.8: s: 6Н; 2.9: mt: 2Н; 3.2: mt: 2Н; 4.4: t: 2Н; 6.8-7.2: m: ЗН; 7.3-7.6: dd+t: 2Н; 7.8: dd: 1Н.

Като се използва метод А се получават междинните продукти с формула (IV), описани по-нататък.

ТАБЛИЦА 2 о

получаване	Ri	r₂	Ar	F°C/RMN: δ (ppm)
2.1	С1	Me	2,3-дихлорофенил	2.2: s: ЗН; 7:t: 1H; 7.1-7.5: m: 4H; 7.7: d: 1H; 12.3: se: 1H.
2.2	С1	Me	2-Me-3 -Cl-фенил	2.2: s: 3H; 2.4: s: 3H; 7.0: t: 1H; 7.2-7.6: m: 4H; 7.6: dd: 1H; 12.4: se: 1H.
2.3	С1	Me	2-Е-3-СЕз-фенил	2.4: s: 3H; 7.2: t: lH;7.3:d: 1H; 7.4: d: 1H; 7.7: mt: 2H; 7.9: t: 1H; 8: t: 1H; 12.6: s: 1H.
2.4	С1	Me	2-Br-3 -Ме-фенил	2.2: s: 3H; 2.4: s: 3H; 7.0: t: 1H; 7.2: m: 2H; 7.3-7.6: m: 3H.
2.5	С1	Me	2-Ме-З-МеО-фенил	2: s: 3H;2.4: s: 3H;4: s: 3H; 6.9: d: 1H; 7.2: t+d: 2H; 7.4: m: 3H; 12.4: se: 1H
2.6	Рг	Me	2-С1-3-ЬЮ2-фенил	0.9: t: 3H; 1.6: q: 2H;2.2:s: 3H; 2.8: t: 2H; 6.9: mt: 2H; 7.2: mt: 1H; 7.7: mt: 2H; 8.2: mt: 1H; 12: se: 1H.
2.7	IPr	Me	2,3-дихлорофенил	1-1.4: d: 6H;3.2:mt: 1H; 7-8: m: 6H; 12: se: 1H

2.8	Вг	Ме	2,3-дихлорофенил	2.4: s: ЗН; 7.0: t: 1Н; 7.5: mt: ЗН; 7.6: t: 1Н; 7.9: dd: 1Н; 12.3: s: 1Н.
2.9	Et	Ме	2,3 -дихлорофенил	1.3 :t: ЗН; 2.4: s: ЗН; 2.9: q: 2Н; 7.0: mt: 2Н; 7.2: mt: 1Н; 7.4: dd: 1Н; 7.6: t: 1Н; 7.9: dd: 1Н
2.10	Br	Ме	2-С1-3-МО₂-фенил	2: s: 3H;7:t: 1Н; 7.5: mt: 2H; 7.8: mt: 2H; 8.2: dd: 1H; 12.4: se: 1H
2.11	ОМе	Ме	1 -(4-бромонафтил)	120°C

Като се използва метод В или метод В1 се получават междинните продукти с формула (ХП), описани в следващата таблица 3

ТАБЛИЦА3

(ХП)

получаване	Ri	r₂	R₃	n	Y	RMN/F°C	метод
3.1	Me	Me	H	2	SEt	RMN	B
3.2	Me	Me	H	2	Set	RMN	B
3.3	Me	Me	H	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.4	Me	Me	H	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.5	Me	Me	H	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.6	H	H	H	4	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.7	Me	Me	H	2	OMe	RMN	B
3.8	Me	Me	H	2	OEt	RMN	B
3.9	Cl	Et	H	3	NHSO₂Me	98°C	Bl
3.10	Cl	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.11	OMe	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.12	Cl	6-Me	6-Me	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.13	Cl	Me	H	2	NHSO₂NMe₂	RMN	Bl
3.14	Cl	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	81°C	Bl
3.15	Cl	Me	H	3	NHSO₂Et	82°C	Bl
3.16	Cl	Me	6-C1	3	NHSO₂Et	69°C	Bl
3.17	Me	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.18	Cl	Me	6-C1	3	NHSO₂CF₃	RMN	Bl

3.19	Cl	Me	H	3	NHSO₂CF₃	RMN	Bl
3.20	Me	Et	H	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.21	Br	Et	H	3	SO₂NMe₂	RMN	Bl
3.22	H	Me	H	3	NHSO₂Me	RMN	Bl
3.23	Br	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	RMN	Bl
3.24	Br	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	73 °C	Bl

Получаване 3.1: δ RMN: (ppm): 1: t: 3H; 2.4: s: 3H; 2.5: mt: 2H; 2.8: mt: 2H; 4.5: mt: 2H; 6.2: s: 1H; 6.8: mt: 1H; 7.2: d: 1H; 7.4: d: 1H.

Получаване 3.2: RMN: δ (ppm): 1.25: t: 3H; 2.4-2.8: m: 5H; 3: t: 2H; 4.8: t: 2H; 7-8.2: m: 6H.

Получаване 3.3: RMN: δ (ppm):1.8: qt: 2H; 2.4: s: 3H; 2.9: s: 3H; 3.0: t: 2H; 4.4: t: 2H; 6.2: s: 1H; 6.9: t: 1H; 7: mt: 7.4: dd: 1H.

Получаване 3.4: RMN: δ (ppm): 1.2: t: 3H; 1.7: t: 2H; 2.2: s: 3H; 2.9: s+mt: 7H; 4.2: t: 2H; 6.2: s: 1H;6.9: s:2H;7.1:t: lH;7.2:dd: 1H.

Получаване 3.5: RMN: δ (ppm): 1.8: mt: 2H; 2.4: s: 3H; 2.8: s: 3H; 3.0: qt: 2H; 4.4: t: 2H; 6.2: s: 1H; 6.8: t: 1H; 7: t: 1H; 7.2- 7.4: dd: 2H.

Получаване 3.6: RMN: δ (ppm):1.2: t: 3H; 1.2-2: 2mt: 4H; 3: mt: 4H; 4.3: t: 2H; 6.4: d: lH;7. m: 4H; 7.4: 2mt: 2H.

Получаване 3.7: RMN: δ (ppm):2.4: s: 3H; 3.1: s: 3H; 3.5: t: 2H; 3.8: s: 3H; 4.4: t: 2H; 6.1: s: 1H; 6.5: d: 1H;6.8: t: 1H;7.O: d: 1H.

Получаване 3.8: RMN: δ (ppm): 1: t: 3H; 2.4: s: 3H; 3.3: q: 2H; 3.6: t: 2H; 4.5: t: 2H; 6.2: s: 1H; 6.8: t: 1H; 7.2: d: 1H; 7.4: d: 1H.

Получаване 3.10: RMN: δ (ppm): 1.85: qt: 2H; 2.40: s: 3H; 2.90: s: 3H; 3: q: 2H; 4.5: t: 2H;6.3:s: 1H; 7-7.5: m: 3H.

Получаване 3.11: RMN: δ (ppm): 1.85: qt: 2H; 2.40: s: 3H; 2.90: s: 3H; 3: q: 2H; 3.95: s: 3H; 4.3: t: 2H; 6.3: s: 1H; 7: d: 1H; 7.1: t: 1H; 7.2: d: 1H.

Получаване 3.12: RMN: δ (ppm):1.85: qt: 2H; 2.40: s: 6H; 2.90: s: 3H; 3: q: 2H; 4.5: t: 2H;6.3: s: 1H; 7-7.5: m: 3H.

Получаване 3.13: RMN: δ (ppm): 2.40: s: 3H; 2.55: s: 6H; 3.2: q: 2H; 4.5: t: 2H; 6.3: s: 1H; 6.8-7.6: m: 4H.

Получаване 3.17: RMN: δ (ppm): 1.80: qt: 2H; 2.40: s: ЗН; 2.70: s: ЗН; 2.90: s: ЗН; 3.00: q: 2H; 4.30: t: 2H; 6.20: s: 1H; 7.00: d: 1H; 7.10: t: 1H; 7.25:d: 1H.

Получаване 3.18: RMN: δ (ppm): 1.80: qt: 2H; 2.30: s: 3H; 3.20: t: 2H; 4.35: t: 2H; 6.25: s: 1H; 7.10: d: 1H; 7.35: d: 1H; 9.50: se: 1H.

Получаване 3.19: RMN: δ (ppm):1.85: qt: 2H; 2.35. s: 3H; 3.20: t: 2H; 4.40: t: 2H; 6.25: s: 1H; 6.85: t: 1H; 7.00: d: 1H; 7.35: d: 1H; 9.50: se:lH.

Получаване 3.20: RMN: δ (ppm): 1.20: t: 3H; 1.80: mt: 2H; 2.65: q: 2H; 2.80: s: 3H; 2.95: mt: 2H; 4.40. t: 2H; 6.20: s: 1H; 6.80: t: 1H; 7.00: s: 1H; 7.20: d: 1H; 7.40: d: 1H.

Получаване 3.21: RMN: δ (ppm): 1.30: t: 3H; 2.10: mt: 2H; 2.60-3.40: m: 10H; 4.50: t: 2H; 6.30: s: 1H; 6.90: s: 1H; 7.20-7.60: m: 2H.

Получаване 3.22: RMN: δ (ppm): 1.85: qt: 2H; 2.40: s: 3H; 2.90: s: 3H; 3.00: q: 2H; 4.15: t: 2H; 6.20: s: 1H; 6.80-7.60: m: 5H.

Получаване 3.23: RMN: δ (ppm): 1.80: qt: 2H; 2.35: s: 3H; 2.60: s: 6H; 2.90: q: 2H; 4.40: t: 2H; 6.25: s: 1H; 6.80: t: 1H; 7-7.50: m: 4H.

Като се процедира съгласно един от описаните методи се получават съединения от изобретението, представени в следващата таблица:

ТАБЛИЦА 4

примери	Ri	r₂	η	Υ	Ar	F°CZRMN	метод
11	С1	Ме	3	SEt	2,3 -дихлорофенил	RMN	А1
12	С1	Ме	3	SMe	2-Е-З-СЕз-фенил	81°С	А1
13	С1	Ме	3	SO₂Me	2-Б-СЕз-фенил	166°С	А2
14	С1	Ме	3	SO₂Et	2,3 -дихлорофенил	61°С	А2
15	С1	Ме	2	SEt	2,3 -дихлорофенил	100°С	А
16	С1	Ме	2	SO₂Et	2,3 -дихлорофенил	119°С	А2

17	Cl	Me	3	SMe	2-С1-3-ЬЮ₂-фенил	95°С	В1
18	Cl	Me	3	SO₂Me	2-C1-3 -N О₂-фенил	149°С	А2
19	Cl	Me	3	SMe	2-Вг-З-Ме-фенил	95°С	А1
20	Cl	Me	3	SMe	2-Ме-З-Cl-фенил	RMN	А1
21	Cl	Me	3	SO₂Me	2-Ме-З -ОМе-фенил	140°С	А2
22	Cl	Me	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	125°С	А1
23	Cl	Me	3	SO₂Me	2-Ме-З С1-фенил	147°С	А2
24	Cl	Me	3	SMe	2-N О₂-3 -Cl-фенил	132°С	В1
25	Cl	Me	3	SMe	2-Ме-З-ОМе-фенил	56°С	А1
26	Cl	Me	4	SMe	2,3 -дихлорофенил	99°С	В1
27	Cl	Me	3	SMe	2-SMe-3 -Т4О₂-фенил	RMN	В1
28	Cl	Me	4	SMe	2-Е-З-СЕз-фенил	86-87°С	В1
29	Cl	Me	4	SO₂Me	2,3 -дихлорофенил	115°С	А2
30	Cl	Me	4	SO₂Me	2-Е-3-СЕ₃-фенил	183 °C	А2
31	Cl	Me	3	SMe	2-Ме-4-Вг-фенил	60-61 °C	В1
32	Cl	Me	3	SO₂Me	2-Ме-4-Вг-фенил	154-155°С	А2
33	Cl	Me	3	NHSO₂Me	2-С1-3-ЬЮ₂-фенил	RMN	В1
34	Cl	Me	2	SEt	2-Е-З-СЕз-фенил	RMN	в
35	Cl	Me	2	SO₂Et	2-Е-З-СЕз-фенил	187°CRMN	А2
36	Cl	Me	2	SO₂Et	2-0-3-Ν0₂-φβΗΗΗ	128°С	А2
37	Cl	Me	3	NHSO₂Me	2-МО₂-3-С1-фенил	105°С	В1
38	Cl	Me	2	Set	2-С1-3 -ЬЮ₂-фенил	RMN	в
39	Cl	Me	3	SOMe	2,3 -дихлорофенил	RMN	А2
40	Cl	Me	3	OMe	2,3 -дихлорофенил	110°С	А1
41	iPr	Me	3	SMe	2,3 -дихлорофенил	113°С	А
42	iPr	Me	2	SO₂Et	2,3 -дихлорофенил	131°С	А2
43	iPr	Me	3	SO₂Me	2,3 -дихлорофенил	159°С	А2
44	Br	Me	2	SEt	2,3 -дихлорофенил	100°С	А
45	Br	Me	2	SO₂Et	2,3 -дихлорофенил	157°С	А2

46	Br	Me	3	NHSO₂Me	2,3 -дихлорофенил	147°С	А1
47	Br	Me	2	SEt	2-Р-З-СРз-фенил	126°С	В
48	Br	Me	2	SEt	2-C1-3 - №О₂-фенил	100°С	А
49	Br	Me	2	SO₂Et	2-Е-3-СЕ₃-фенил	180°С	А2
50	Br	Me	3	NHSO₂Me	2-Е-3-СЕз-фенил	173°CRMN	В1
51	Br	Me	3	NHSO₂Me	2-ЬЮ₂-3-С1-фенил	101°С	В1
52	Br	Me	4	OMe	2-F-3 -CF3 -фенил	75°С	А1
53	Br	Me	2	OEt	2,3 -дихлорофенил	135°С	В
54	Et	H	3	SMe	2,3 -дихлорофенил	84°С	В1
55	Et	H	3	SO₂Me	2,3 -дихлорофенил	90°С	А2
56	Et	H	3	SMe	2-С1-3-М)₂-фенил	RMN	В1
57	Et	H	3	SO₂Me	2-С1-3 - ЬЮ₂-фенил	79°С	А2
58	Et	H	4	SMe	2-SMe-3 -N О₂-фенил	93°С	А1
59	Et	H	4	SO₂Me	2-8Ο₂Μβ-3-ΝΟ₂-φβΗΗπ	109°С	А2
60	Et	H	3	SO₂Me	2-SMe-3 -НО₂-фенил	73°С	А2
61	Et	H	4	SO₂Me	2-ΟΕί-3-ΝΟ₂-φβΗΗπ	63°С	А2
62	Et	H	4	NHSO₂Me	2,3 -дихлорофенил	65°С	В1
63	Et	Me	2	SEt	2,3 -дихлорофенил	87°С	А
64	Et	Me	2	SO₂Et	2,3 -дихлорофенил	171°С	А2
65	Et	Me	3	NHSO₂Me	2,3 -дихлорофенил	82°С	А1
66	Et	Me	3	SO₂Me	2,3 -дихлорофенил	125°С	А2
67	Et	Me	3	NHSO₂Me	2-Е-З-СЕз-фенил	144°С	В1
68	Et	Et	3	NMeSO₂Me	2-Р-З-СГз-фенил	RMN	АЗ
69	NPr	Me	3	NHSO₂Me	2-С1-3 -Ν О₂-фенил	RMN	А1
70	OMe	Me	2	OMe	1 -(4-бромонафтил)	152°С	В
71	OMe	Me	2	OMe	2,3 -дихлорофенил	120°С	А

ПРИМЕР 11; RMN: δ (ppm): 1.1: t: ЗН; 1.9; mt; 2H; 2.4: s; ЗН; 2.5- 2.7: mt; 4H; 4.6. t: 2H;7.1:t: 1H; 7.2-7.6: m: 4H; 7.8: dd: 1H.

ПРИМЕР 20: RMN: δ (ppm): 1.85 -2.2: m: 5H; 2.3-2.8: m: 8H; 4.6-: t: 2H; 7-7.6: m: 6H;

ПРИМЕР 27: RMN: δ (ppm): 1.8-2.8: m: 1 ЗН; 4.6: t: 2H; 6.8-8.2: m: 6H.

ПРИМЕР 33: RMN: δ (ppm):2: mt: 2H; 2.4: s: ЗН; 2.9: s: ЗН; 3.1: q: 2H; 4.6:mt: 2H; Ί8.1:m: 7Η.

ПРИМЕР 34: RMN: δ (ppm): 1.25: t: ЗН; 2.4-2.8: m. 5H; 3: t: 2H; 4.8: t: 2H; 7- 8.2: m: 6H.

ПРИМЕР 35: RMN: δ (ppm): 1.1: t: 3H; 2.5: s. 3H; 3.2: q: 2H; 3.6: t: 2H; 4.9: t: 2H; 7: t: 1H; 7.3: mt: 2H; 7.5: t: 1H, 7.8: t: 1H; 8: t: 1H.

ПРИМЕР 38: RMN: δ (ppm): 1.1: t: 3H; 2.3- 6: s+mt: 5H; 2.9: t: 2H; 4.7: t: 2H; 7: t: 1H; 7.2: dd: 1H; 7.7: m: 2H; 8.2: mt:lH.

ПРИМЕР 39: RMN: δ (ppm): 2.1: mt: 2H; 2.4-2.6: 2s: 6H; 2.8: mt: 2H; 4.7: mt: 2H; 7.1: t: 1H; 7.2-7.6: m: 4H;7.9:dd: 1H.

ПРИМЕР 50: RMN: δ (ppm): 1.25: t: 3H; 2.45: s: 3H; 3.05: q: 2H; 3.7: t: 2H; 5: t: 2H; 78.4: m: 6H.

ПРИМЕР 56: RMN: δ (ppm): 1.25: t. 3H; 1.8-2.15: m: 5H; 2.4: t: 2H; 4.35: t: 2H; 7-8.2: m: 2H.

ПРИМЕР 68: RMN: δ (ppm): 1-1.4: 2t: 6H; 1.8-2: mt: 2H; 2.7-3.1: m+2s: 10H; 3.2: t: 2H; 4.3: t: 2H; 6.9: m: 3H; 7.5: t: 1H; 8: t. 1H.

ПРИМЕР 69: RMN: δ (ppm):l: t: 3H; 1.6: mt: 2H; 1.8: mt: 2H; 2.4: s: 3H; 2.8-3.2: m: 7H; 4.3: mt: 2H; 6.9-8.3: m: 7H.

ПРИМЕР 72 (Метод В) №(3-(6,7-дихлоро-3-[2-флуоро-3-(трифлуорометил)бензоил]-2-метил-1Н-индол-1ил)-прогтил)метансулфонамид

I: R, R₃ =С1, R₂= Me, R'₃ = H, Ar = 2-Е-3-СЕ₃-фенил, У= NHSO₂Me, А= (CH₂)n, n=3

А) 6,7-Дихлоро-1 -(3-хл оропропил )-2-метил-ΙΗ-индол

В атмосфера от азот се смесват 7,84 g стрит натрий, 190 ml толуен, 7 g 6,7-дихлоро-

2-метил-1Н-индол, 85 ml толуен и 0.7 g тетрабутиламониев хидрогено-сулфат. Тази смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 30 min и после се прибавят 14 ml 1-бромо-З-хлоропропан и се кипи на обратен хладник в

продължение на още 2h. Получената реакционна смес се излива върху вода, и водната фаза се промива с толуен. Екстрахира се с толуен и после се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява, при което се получават

11.3 g от цитираното съединение.

Б) 6,7-Дихлоро-1 -(3-йодопропил)-2-метил-1 Н-индол

Смесват се 11.3 g от съединението, получено в предишния етап в 520 ml ацетонитрил и 43 g Nal, после се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3h. Реакционната смес се излива върху вода, после се разрежда с толуен и водната фаза се промива 2 пъти с толуен. Обединените органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид. Сушат се и се концентрират, и се получават 13.93 g от цитираното съединение.

В) ]\[-[3-(6,7-дихлоро-2-метил-1 Н-индол-1 -ил)пропил]-метансулфонамид

Под атмосфера от азот се смесват 6.04 g 60%-ов Nal в 400 ml безводен DMF. Сместа се охлажда до 5°С, и после се прибавят 14.35 g метансулфонамид, разтворен в 200 ml безводен DMF. Разбърква се още 10 min при температура 5 °C, прибавят се 13.9 g от съединението, получено в предишния етап, разтворено в 200 ml безводен DMF и се оставя сместа да достигне до температура на околната среда. Разбърква се в продължение на 3h, после реакционната смес се излива върху вода и се разрежда с дихлорометан. Водната фаза се промива с дихлорометан, и органичните слоеве се обединяват. Промиват се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Сушат се и се концентрират, остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от циклохексан/AcOEt (50/50; об/об). Получават се 7.43 g от цитираното съединение.

RMN: δ (ppm): 1.80: m: 2Н; 2.35: s: ЗН; 2.60: s: 6Н; 2.90: mt: 2Н; 4.40: t: 2Н; 6.30: s: 1Н; 7.10: d. 1H; 7.20: mt: 1H; 7.35: d: 1H.

Г) К-(3-(6,7-дихлоро-3-[2-флуоро-3-(трифлуорометил)бензоил]-2-метил-1Н-индол1 -ил)-пропил)-метансулфонамид

Разтварят се lg от съединението от предишния етап и 1.35 g 2-флуоро-З-трифлуорометил )-бензоил хлорид в 120 ml DCM. Сместа се охлажда между -20°С и -25°С и с помощта на пипета се прибавят 3.3 ml дихлороетилалуминий. Сместа се оставя да достигне до температура на околната среда и при тази температура се разбърква в продължение на 3h. Реакционната смес се излива върху вода, водната фаза се промива 3 пъти с DCM, после органичните слоеве се обединяват и се филтрират върху Celite®. Промива се с 10%-ов разтвор на NaOH, вода и 10%-ов разтвор на НС1, и после с наситен разтвор на натриев хлорид. Получават се 0.94 g от цитираното съединение, което кристализира в етер, F= 181 °C.

ПРИМЕР 73 (метод В)

N-(2-(7-xnopo-3 -(2,3-дихлоробензоил)-2 -метил-1 Н-индол-1 -ил)-ет ил-Ν,Ν-диметилсулфамид

I: Ri= 7-С1, R₂ = Me, R3 = R'3 =H, Y= NHSO₂Me2, A =(CH₂)n, n= 2, Аг=2,3-дихлорофенил

A) 3-(7-Хлоро-2-метил-1Н-индол-1 -ил)-пропанонитрил

В 100 ml диоксан се смесват 20 g 7-хлоро-2-метил-1Н-индол с 3 g тритон В и бавно се прибавят 3 g акрилонитрил, добавят се 250 ml диоксан, и после се загрява в продължение на 2h при 60°С. Сместа се изпарява и после се извлича с AcOEt. Образуваната утайка се отделя и полученият продукт се използва в този вид в следващия етап.

B) 3-(7-хлоро-2-метил-1 Н-индол-1-ил)-пропанова киселина

Получава се разтвор на 35 g КОН в 350 ml вода и се прибавя сместа, съдържаща продуктът от предишния етап в 175 ml етанол. Сместа се загрява до 80°С и после реакционната смес се излива в 500 ml 10%-ов воден разтвор на НС1. Екстрахира се с DCM и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Получават се 22.5 g от цитираното съединение.

C) 2-(7-хлоро-2-метил-1 Н-индол-1-ил )-1 -етанамин

В 400 ml трет-бутанол се смесват 22.5 g от съединението, получено в предишния етап, 27.2 g дифенилфосфорил азид и 10 g триетиламин и получената смес се загрява при 80°С в продължение на 3h. Реакционната смес после се излива върху 500 ml наситен разтвор на NaHCCh, прибавят се 500 в AcOEt и се отдекантира. Органичната фаза се изпарява и после се извлича със смес от 10 ml концентрирана

НС1 в 500 ml етанол и се загрява в продължение на 6h. Получената смес се алкализира до pH 14 чрез прибавянето на 3 0%-ов натрий и после се екстрахира с AcOEt, промива се с наситен разтвор на NaCI. Получават се 2.61 g от цитираното съединение.

D) N'-(2-(7 -хлоро-2-метил-1 Н-индол-1 -ил)-етил-№,Н-диметил сулфамид

В атмосфера от азот се суспендират 2.63 g от съединението, получено в предишния етап в 20 ml CH3CN и 2 ml триетиламин. Приготвя се разтвор на 2 g диметилсулфамоил хлорид в 20 ml вода и този разтвор се изсипва върху реакционната смес, охладена до -50°С. Тази смес се оставя да достигне температура на околната среда, после се загрява при 50°С в продължение на 3 h. Реакционната смес се излива върху наситен разтвор на NH₄C1 и после се екстрахира с ацетонитрил. Суши се и се изпарява, остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (1/1; об/об). Получават се 0.86 g от цитираното съединение.

RMN: δ (ppm): 2.40: s: ЗН; 2.55: s: 6Н; 3.2: q: 2Н; 4.5: t: 2Н; 6.3: s: 1Н; 6.8-7.6: m: 4H.

E) N-(2-(7-xn opo-3-(2,3-дихлоро-бензоил )-2 -метил-1 Н-индол-1-ил)-етил)-ЬЦ4диметил-сулфамид

В атмосфера под азот се смесват 0.86 g от съединението от предишния етап и 0.75 g

2,3-дихлоробензоил хлорид в 50 ml DCM. Сместа се охлажда до -50°С и при тази температура се прибавят 4.8 ml 1.8 М дихлороетил алуминий в толуен. Оставя се сместа до достигне до температура на околната среда и при тази температура се разбърква в продължение на ЗЬ.След това реакционната смес се излива върху NH4CI и се екстрахира с DCM. Промива се с разтвор на 10%-ов HCI, 10%-ов разтвор на NaOH и после с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се и се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес от AcOEt/циклохексан (1/1; об/об). Получават се 0.49 g от цитираното съединение, F = 75°С.

ТАБЛИЦА 5

примери	Ri	r₂	Rs	n	Y	Ar	F°C/RMN	метод
74	7-Вг	Et	H	3	SO₂NMe2	2-Е-З-СЕз-фенил	114°С	В1
75	7-Вг	Et	H	3	SChNMes	2,3-дихлорофенил	118°С	В1
76	7-Вг	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Вг-З-Ме-фенил	83 °C	В1
77	7-С1	Me	H	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	140°С	А1 ?
78	7-Вг	Et	H	3	NHSO₂Me	2-F-3 -CF з-фенил	57°С	В1
79	7-BR	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	2-F-3 -СЕз-фенил	158°С	В1
80	7-Вг	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	2,3-дихлорофенил	119°С	В1
81	7-Et	Me	H	3	NMeSChMe	2-F-3-CFз-фенил	RMN	АЗ
82	7-С1	Et	H	3	NMeSChMe	2-F-3 -CF з-фенил	RMN	АЗ
83	7-С1	Me	H	2	SOEt		125°С	А2
84	7-С1	Et	H	3	NHS0₂Me	2-Р-3-СР₃-фенил	139°С	В1
85	7-С1	Et	H	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	85°С	В1
86	7-С1	Me	H	3	NHS0₂Me	2-Me-3-CF₃фенил	68°С	В1
87	7-С1	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Р-3-С1-фенил	189°С	В1
88	7-С1	Me	H	3	NHS0₂Me	2-Вг-З -Ме-фенил	75°С	В1
89	7-С1	Me	H	3	NHS0₂Me	4-бромо-1 -нафтил	103°С	В1
90	7-Et	Me	H	3	NHS0₂Me	2-Е-3-С1-фенил	127°С	В1
91	7-С1	Et	H	3	NHS0₂Me	2-Вг-З -Ме-фенил	112°С	В1
92	7-С1	Et	H	3	NHS0₂Me	2-Р-3-С1-фенил	71 °C	В1
93	7-C1	Et	H	3	NHSO₂Me	4-бромо-1 -нафтил	108°С	В1
94	7-Et	Me	H	3	NHS0₂Me	4-бромо-1 -нафтил	81 °C	В1
95	7-C1	Et	H	3	NHS0₂Me	2-Me-3-CF₃фенил	57°С	В1
96	7-Et	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃фенил	144°С	В1

97	Η	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Р-3-СР₃-фенил	133°С	В1
98	Η	Me	H	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	RMN	В1
99	Η	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃фенил	137°С	В1
100	7-Et	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Br-3 -Ме-фенил	88°С	В1
101	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	127°С	В1
102	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃фенил	74°С	В1
103	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	3 -Br-З -Ме-фенил	75°С	В1
104	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2-Р-3-С1-фенил	132°С	В1
105	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me	2-Р-3-СР₃-фенил	78°С	В1
106	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	4-бромо-1-нафтил	182°С	В1
107	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	63-67°С	В1
108	7-C1	Me	4-Me	3	NHSO₂Me	2-F-3 -CF ₃-фенил	95-98°С	В1
109	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃фенил	144- 146°С	В1
110	7-C1	Me	4-Me	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF3- фенил	65-75°С	В1
111	7-C1	Me	4-Me	3	NHSO₂Me	2,3 -дихлорофенил	85-96°С	В1
112	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me	2-Вг-З -Ме-фенил	176- 179°С	В1
113	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	86°С	В1
114	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2-Вг-З -Ме-фенил	82°С	В1
115	7-C1	Me	4-Me	3	NHSO₂Me	2-Вг-З -Ме-фенил	119- 121°С	В1
116	7-C1	Me	4-C1	3	NHSO₂Me	2-Р-3-С1-фенил	121- 123°С	В1
117	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2-F-3 -CF ₃-фенил	180- 185°С	В1
118	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2-Me-3-CF₃фенил	RMN	В1
119	7-C1	Me	5-C1	3	NHSO₂Me	2-Р-3-С1-фенил	155- 158°С	В1
120	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Et	2-Р-3-СР₃-фенил	127- 129°С	В1

121	7-С1	Me	H	3	NHSO₂CF₃	2-F-3-CF?-(J)eHHjT	131- 133°С	В1
122	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Et	2,3-дихлорофенил	113- 115°С	В1
123	7-C1	Me	H	3	NHSO₂CF₃	2,3-дихлорофенил	114115°С	В1
124	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Et	2-F-3-CF3-фенил	159- 162°С	В1
125	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂Et	2,3-дихлорофенил	121126°С	В1
126	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂CF₃	2-F-3-CF3-фенил	lull 4°С	В1
127	7-C1	Me	6-C1	3	nhso₂cf₃	2,3-дихлорофенил	159- 160°С	В1
128	7OMe	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2-Е-3-СЕ₃-фенил	118°С	В1
129	ΊOMe	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	118- 120°С	В1
130	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	2-Е-3-СР₃-фенил	146°С	В1
131	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	145- 146°С	В1
132	7-Me	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2-F-3 -CF3 -фенил	104- 108°С	В1
133	7-Me	Me	6-C1	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	141- 144°С	В1
134	7-C1	Me	H	3	nhso₂cf₃	4-бромо-1 -нафтил	80°С	В1
135	7-C1	Me	H	3	nhso₂cf₃	2-Me-3-CF₃фенил	70°С	В1
136	7-C1	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	2,3-дихлорофенил	110- 113°С	В1
137	7-C1	Me	H	3	NHSO₂NMe₂	3-Р-3-СР₃-фенил	158- 160°С	В1
138	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂NMe₂	2,3-дихлорофенил	121- 123°С	В1
139	7-C1	Me	6-C1	3	NHSO₂NMe₂	2-Р-3-СР₃-фенил	148- 150°С	В1
140	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂NMe₂	2-Me-3-CF₃фенил	121- 124°С	В1
141	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	2-Р-3-С1-фенил	152°С	В1
142	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	4-бромо-1 -нафтил	140- 144°С	В1

143	7-C1	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	2-Br-3 -Ме-фенил	123- 126°С	В1
144	7-F	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Р-3-СБз-фенил	144- 150°С	В1
145	7-F	Me	H	3	NHSO₂Me	2,3-дихлорофенил	54-60°С	В1
146	7-Br	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	2-Б-3-СРз-фенил	155- 158°С	В1
147	7-C1	Me	H	3	NHSO₂Me	2-Р-4-СРз-фенил	Ul “ -и 9? ο О	А1
148	7-Br	Me	6-Me	3	NHSO₂Me	2,3-дихлоро- фенил	167- 169°С	В1

ПРИМЕР 81: RMN: δ (ppm): 1.25: t: ЗН; 1.95: mt: 2H; 2.50: s: ЗН; 2.80: s: ЗН; 2.90: s: ЗН; 3.05: q: 2H; 3.20: t: 2H; 4.35: t: 2H; 6.90- 8.00: m: 6H.

ПРИМЕР 82: RMN: δ (ppm): 1.15: t: ЗН; 2.00: mt: 2H; 2.80: s: ЗН; 2.85- 3.10: m: 5H; 3.25: t: 2H; 4.55: t: 2H; 6.90- 8.10: m: 6H.

ПРИМЕР 98: RMN: δ (ppm): 1.9: qt: 2H; 2.50: s: ЗН; 2.90: s: ЗН; 3.05: s: ЗН; 3.05: q: 2H; 4.30: t: 2H; 7.00-7.90: m: 7H.

ПРИМЕР 118: RMN: δ (ppm): 1.9: mt: 2H; 2.20: m: 6H; 2.85: s: ЗН; 3.00: q: 2H; 4.50: mt: 2H; 7.05: t: 1H; 7.20- 8.20: m: 5H.

Claims

1. Съединения с формула

А

Y в която: Аг представлява :

-а) моно, ди- или три-субституиран фенил с една или повече групи, избрани от халогенен атом, (С1-С₄)алкил, трифлуорометил, амино, нитро, (С1-С₄)-алкокси, (С1-С₄)алкилсулфанил, (С1-С₄)алкилсулфонил;

-б) нафтил, незаместен или заместен с един или два халогенни атоми, с (С1-С₄)алкил, трифлуорометил;

А представлява алкиленов радикал е Сг-Сб;

У представлява група, избрана между SR₄, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO2R4, OR4, NR₇SO₂NR₅R6;

Ri, R3 и R'₃ представляват всеки независимо един от друг водород, хидроксил, халогенен атом, (С1-С₄)алкил, трифлуорометил, (С1-С₄)алкокси;

R представлява водород или (С1-С₄)алкил;

R5 и Яб представляват всеки независимо един от друг водород или (С1-С₄)алкил;

R₇ представлява водород или (С1-С₄)алкил;

2. Съединения съгласно претенция 1 е формула:

в която : Ar представлява:

а) моно, ди- или три-субституиран фенил с една или повече групи, избрани от халогенен атом, (С_гС₄)алкил, трифлуорометил, амино, нитро, (С1-С₄)-алкокси, (С1-С₄)алкилсулфанил, (С1-С₄)алкилсулфонил;

б) субституиран или несубституиран нафтил един или два пъти с халогенен атом, (С_гС₄)алкил, трифлуорометил;

η представлява 2, 3 или 4;

У представлява група, избрана между SR4, SOR4, SO2R4, SO2NR5R6, N(R7)SO₂R4, OR,;

Ri представлява халогенен атом, (СгС,)алкил, трифлуорометил, (С1-С₄)алкокси;

R₂ представлява водород, или (С1-С₄)алкил;

R₄ представлява (С1-С₄)алкил;

R₅ и R<, представляват всеки независимо един от друг водород или (СгС₄)алкил;

R7 представлява водород или (С1-С₄)алкил; както и техните евентуални соли и техните солвати.

3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула I, в която Ri е в позиция 7 на индоловия пръстен и представлява метил, хлорен или бромен атом.

4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула I, в която R₂ и водород или R3 е в позиция 6 на индоловия пръстен, и представлява или хлорен атом или метил.

5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула I, в която R3 е водород или R₃ е в позиция 6 на индоловия пръстен и представлява или хлорен атом или метил.

6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула I, в която R'₃ е водород.

7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула I, в която Аг представлява фенил, моно или дисубституиран с халогенен атом, метил, трифлуорометил, метокси, метилсулфанил, метилсулфонил.

8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула I, в която У представлява SO2R4 или NHSO2R4

9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е с формула I, в която Аг представлява фенил, моно или дисубституиран с халогенен атом, метил, трифлуорометил, метокси, метилсулфанил, метилсулфонил;

А представлява група (СНг)п;

η представлява 2, 3 или 4;

У представлява SO2R4 или NHSO2R4;

R'₃ е водород;

R4 представлява метил или етил;

10. Метод за получаване на съединения с формула I според претенция 1, характеризиращ се с това, че а) третира се индол с формула: в която Ri, R2, R₃ и R'₃ имат значенията, дефинирани в претенция 1 за съединенията с формула I, с метилмагнезиев халогенид и с киселинен халогенид с формуал ArCOHal (Ш), в която Аг има значинията, дефинирани за съединенията с формула I и Hal представлява халогенен атом;

б) третира се така полученото съединение с формула:

(IV) с халогенид с формула Hal-A-Y (V), в която -А- и У имат значенията, както са дефинирани за съединенията с формула I в претенция

1, и Hal представлява халогенен атом, и се осъществява в присъствие на основа.

11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се модифицира по следния начин:

61) полученото съединение в етап а) с формула:

с това, че етап б) се (IV) се обработва със съединение с формула Z-A-Cl (VI), в която Z представлява или хидроксилна група или халогенен атом, а -А- има значенията, дефинирани за съединението с формула I в претенция 1;

Ь2) така полученото съединение с формула:

(VH) евентуално се обработва с натриев йодид;

ЬЗ) третира се така полученото съединение в етап 61 с формула (VII), или в етап

Ь2) с формула:

(VUI)

I с анион У0, като У има значенията, дефинирани за съединенията с формула I в претенция 1.

12. Метод съгласно претенция 10 за получаване на съединения с формула I, в която У представлява група SOR4 или група SO2R4, като се излиза от съединение с формула I, в която У представлява група SR4, характеризиращ с това, че се осъществява следният допълнителен етап;

cl) съединение с формула: = SR4) се третира с окислителен агент.

13. Метод съгласно претенция 10 за получаване на съединение с формула I, в която У представлява група N(R₇)SO₂R4, с R₇ различно от водород, като се излиза от съединение с формула I, в която У представлява група NHSO2R4, характеризиращ се с това, че се осъществява следният допълнителен етап.

с2) третира се полученото съединение с формула:

(I, Y = NHSO2R4)

NH

SO2

I

R4 c алкилиращ агент в присъствие на основа.

14. Метод съгласно претенция 10 за получаване на съединение с формула I, в която

У представлява група SO₂NR₅R6, като се излиза от съединение е формула I, в която

У представлява група SO2NHR5, характеризиращ с това, че се осъществява следният допълнителен етап:

сЗ) третира се полученото съединение с формула:

NH

I

R5 (I, Y = SO₂NHR₅ ) с алкилиращ агент в присъствие на основа.

15. Метод съгласно претенция 10 за получаване на съединение с формула I, в която която У представлява група NR7SO2R4 или група NR7SO2NR5R6, характеризиращ се с това, че:

64) съединението с формула:

ci (VD) се превръща в съединение с формула:

NHR7 (XI) в която R7 има значенията, дефинирани за съединенията с формула I.

с4) горното съединение се обработва с халогенид с формула HalSO₂R4 или съответно HalSO₂NR5R6, в която R4, R5, и R6 имат значенията, дадени в претенция 1 за съединенията с формула I.

16. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1,негови соли и/ или солвати, характеризиращ се с това, че :

i) се третира индол с формула

R2 (П) в която Ri, R₂, R₃ и R'₃ имат значенията, както са дефинирани за съединения с формула I, с халогенид с формула Hal-A-Y (V), в която -А- и У имат значенията, дефинирани за съединенията с формула I в претенция 1, и Hal представлява халогенен атом, за предпочитане бром, в присъствие на основа;

ii) полученото съединение с формула:

γ (ΧΠ) се обработва с киселинен халогенид с формула ArCOHal (Ш), в която Аг има значенията, дефинирани за съединения с формула I и Hal е халогенен атом.

17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че:

(П) в която Ri, R₂, R₃ имат значенията, дефинирани за съединенията с формула I, със съединение с формула Z-A-Cl (VI), в която -А- има значенията, дефинирани за съединенията с формула I, и Z представлява хидроксилна група или халогенен атом;

12) така полученото съединение с формула:

С1 (ХШ) евентуално може да се третира с натриев йодид.

13) така полученото съединение в етап il) или в етап Ϊ2) с формула:

(xiv) се третира с анион с формула У , като У има значения, дефинирани за съединения с формула I;

й) така полученото съединение с формула:

γ (ХП) се третира с киселинен халогенид с формула ArCOHal (Ш), в която Аг има значенията, дефинирани за съединения с формула I в претенция 1 и Hal е халогенен атом.

18. Съединения с формула:

в която :

Ri_a представлява хлорен или бромен атом, или метил;

R_2a представлява (С1-С₄)алкил, за предпочитане метил;

R3a представлява водород, хлорен или бромен атом, или метил;

19. Съединения с формула:

(IVa) в която :

Аг има такива значения, както са дефинирани за съединенията с формула I.

20. Съединения с формула:

γ (хп) в която Ri, R₂, R3 и У имат значенията, дефинирани за съединенията с формула I, в претенция 1.

21. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активно вещество съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 9.

22. Фармацевтичен състав съгласно претениця 21, характеризиращ се с това, че съдържа от 0.1 до1000 mg активно вещество под формата на единична доза, в която активната съставка е смесена с най-малко един фармацевтичен ексципиент.

23. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 9.

24. Използване на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 9 за приготвяне на лекарствени средства, предназначени за лечение на всякакви патологии, в които участват канабиноидните СВ₂ рецептори.