TWI224592B

TWI224592B - 3-aroylindole derivatives, their process of preparation and the pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: TWI224592B
Application number: TW090128947A
Authority: TW
Inventors: Francis Barth; Christian Congy; Carole Guillaumont; Murielle Rinaldi; Fabienne Vasse
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-22
Publication date: 2004-12-01
Also published as: MXPA03004549A; DK1339679T3; US20040034090A1; EA200300453A1; ATE301638T1; KR20030048161A; CN1483023A; DZ3443A1; FR2816938B1; EA005854B1; SK6042003A3; US6995184B2; ES2247201T3; JP2004514668A; BR0115580A; AU2002222001A1; NZ525609A; HRP20030417A2; EP1339679A1; NO20031952D0

Description

1224592 A7 R7 五、發明説明（i ) 本發明有關一種衍生自3-芳醯基吲哚之新穎化合物其為 CB2類大麻（cannabinoid)受體之促效劑，又有關其製備方法及含其之醫藥組合物。 △ 9-THC為萃取自大麻（Ca/慨7犯之主要活性構成分 (Tuner, 1985; In Marijuana 1984，Harvey，DY編輯，IRL出版社，牛津）。數種文件不僅描述類大麻之影響精神效果亦描述類大麻對免疫功能之影響[HOLLISTER L_E·，J· Psychoact. Drugs，24 (1992)， 159-164]。大部分體外研究顯示類大麻之免疫抑制效果：藉有絲分裂原謗發之T淋巴細胞及B淋巴細胞增殖反應之抑制作用[Luo, Y.D.等人，Int. J· Immunopharmacol·，（1992) 14, 49-56, Schwartz， Η等人，J. Neuroimmunol·，（1994) 55, 107-115]，細胞毒性丁細胞活性之抑制作用[Klein等人，J· Toxicol· Environ. Health，（1991) 32, 465-477] ，巨嗤菌微生物活性及TNF α合成之抑制作用[Arata，S.等人，生命科學（1991) 49, 473-479 ; Hsher-Stenger 等人，J· Pharm· Exp. Ther·，（1993) 267，1558-1565]，溶胞活性及大顆粒淋巴細胞之 TNFa產生之抑制作用[Kusher等人，Cell. Immun·，（1994) 154, 99-108]。有些研究中，觀察到擴增效果：由老鼠駐留巨噬菌或分化之巨噬菌細胞株由、於增加量之TNF α使介白素-1生物活性增加[Zhu等人，J· Pharm· Exp. Ther.，（1994) 270，1334-1339 ; Shivers，S.C.等人，生命科學（1994) 54, 1281-1289]。類大麻之效果係由於與偶合至G蛋白質且存在於中央程度 (Devane等人，分子藥理學（1988)，M，605-613)及末梢程度（Nye等人，J. Pharmacol. And Exp. Ther.( 1985)，234, 784-791 ; Kaminski等人 -4- 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（2 ) ，分子藥理學（1992)，12, 736-742 ; Munro等人，Nature (1993)，365, 61-65)之特異高親和性受體相互作用。類大麻之中央效果有關主要存在於腦中且存在於末梢之第一類類大麻受體（CB〗）。再者，Munro等人[Nature，（1993) 365, 61-65]已選殖第二類類大麻受體CB2，其存在於末梢及更尤其在免疫原之細胞上。淋巴樣細胞上存在有cb2類大麻受體可解釋由類大麻受體之促效劑發展之上述免疫調節作用。某些吲哚衍生物已述於習知技藝中呈現對cb2受體之親和性。因此，USP 5 532 237揭示下式化合物：

4 其中取代基具有各種定義；及專利申請號EP 833 818揭示下式化合物：

其中取代基具有各種定義。本發明之目的為下式化合物： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（

Y 其中： -Ar代表. a) 經一或多個選自下列之基單-、二-或三取代之苯基：鹵原子、（CrC4)烷基、三氟甲基、胺基、硝基、羥基、（Cr C4)烷氧基、（CrC4)烷基硫基或（CrC4)烷基磺醯基； b) 未取代或經鹵原子、（CrC4)烷基或三氟甲基取代一次或兩次之萘基； -A代表CrC6伸烷基； -Y代表選自 SR4、SOR4、S02R4、S02NR5R6、N(R7)S02R4、0R4 或 NR^SC^NRsR^所成組群； -Ri、113及R’ 3彼此獨立代表氫、羥基、鹵原子、（CrC4)烷基、三氟甲基或（CrC4)烷氧基； -R2代表氫或（CrC4)烷基； -R4代表(CrC4)烷基或三氟甲基； -R5及R6彼此獨立代表氫或（CrC4)烷基； -R7代表氫或（CrC4)烷基；及其視情況鹽及其溶劑化物。 “鹵素”意指氯、溴、氟或碘原子。 “烷基”或”亞烷基”意指直鏈或分支基。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224592 A7 B7 五、發明説明（.4 ) 當式（I)化合物包括不對稱硫原子或不對稱碳原子時，所有光學異構物及其任何比例之混合物均為本發明目的。鹽一般以醫藥可接受性酸製備，但用以純化或單離式（I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之一部分。式（I)化合物之醫藥可接受性鹽為例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸二氫鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、擰檬酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽或草酸鹽。本發明特別之目的為下式化合物：

其中·_ -Ar代表： a) 經一或多個選自下列之基單-、二-或三取代之苯基：鹵原子、（CrC4)烷基、三氟甲基、胺基、硝基、（CrC4)烷氧基：（CVC4)烷基硫基或（Q-Q)烷基磺醯基； b) 未取代或經鹵原子、（Q-C4)烷基或三氟甲基取代一次或兩次之萘基； -η代表2、3或4 ; -Υ代表選自 SR4、SOR4、S02R4、S02NR5R6、N(R7)S〇2R4 或 0¾ 所成組群，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592

-Ri代表鹵原子、（CrQ)烷基、三氟甲基或（CrC4)垸氧基·， -K代表氫或（crc4)烷基； R3代表氮或（C1-C4)燒基或自素； -R4代表(crc4)烷基； -&及彼此獨立代表氫或（Ci_C4)烷基； -R7代表氫或（crc4)烷基；及其視情況鹽及其溶劑化物。依據本發明’較好式（1)化合物中Ri在吲哚核之7位置且代表甲基或氯或溴原子及較好式（1)化合物為其中R2代表（Ci_C4) 烷基，尤其甲基。式（I)化合物中較佳者為其中R3為氫或r3係在吲哚核心的6 _ 位且為氣原子或甲基。較佳為其中R，3為氫之式（I)化合物。較佳為其中Ar代表經鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基硫基或甲基磺醯基單-或二取代之苯基之式⑴化合物。亦較佳為其中Y代表S〇2R4或NHSC^I^之式（1)化合物，尤其當 R4代表甲基或乙基時。因此特別佳之化合物為式（I)中： -Ar代表經鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基硫基或甲基磺醯基單-或二取代之苯基； -A代表(CH2)n基團； _ η代表2、3或4; -Υ代表 S02R4或 NHS02R4 ; -Ri代表吲哚核7位置之甲基或氯或溴原子； -8- ------ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A7

五、發明説明（6 ) ---~ - I代表甲基； -R3為氫或&代表吲哚核6位置之氯原子或甲基； -R 3為氮， -^4代表甲基或乙基；及其視情況鹽及其溶劑化物。本發明另一目的係有關製備式⑴化合物、其視情況鹽及其溶劑化物之方法。、依據本發明之一方法（稱為方法A)之特徵為： a)下式之吲哚：

其中&、心、&及R，3如式⑴之定義，與南化甲基鎂及與式 ArCOHal (III)足醞鹵化物反應，其中Ar如式⑴之定義及代表鹵原子’較好為氯； b)所得下式之化合物：

與式Hal-A-Y (V)之鹵化物（其中及γ如式⑴之定義及Hal代表南原子，較好為溴）在鹼存在下反應。右適當，所得式（I)化合物轉化成其鹽或溶劑化物。上述方法步驟幻中，醯化反應係在惰性溶劑如醚中進行。巧張尺度適用A4規格(210X297公爱)---^--- 1224592 A7 B7 五、發明説明（步驟b)中，反應係在驗如碳酸鋼或碳酸_、氫化物如氫化納或驗金屬氫氧化物如氫氧化钾存在下，及於溶劑如甲苯、 DMSO或DMF中，在周圍溫度至溶劑沸點溫度間進行。特定言之，當所用之鹼為鹼金屬氫氧化物時，步驟b)亦可在參[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]胺（TDA-1)(如四面體通訊1987, M，2963 所述）或四級銨鹽如硫酸氫四丁基銨存在下進行。方法A有另一種形式，稱為方法Ai，其特徵為方法A之步驟 b)係修正如下： bl)步驟a)所得之下式化合物：

與式Z-A-Cl (VI)之化合物（其中Z代表羥基或鹵原子，較好為溴，及-A-如式（I)定義）反應； b2)視情況，所得下式化合物：

與琪化鈉反應； b3)步驟bl)所得之式（VII)化合物或步驟b2)所得下式化合物 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（

cF (VI AT 與YG陰離子（Y如式（I)化合物定義）反應，形成式（I)化合物。當z代表i原子時，步驟bi)在鹼存在下進行；當z代表羥基時，步驟bl)係在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下於溶劑如二氯甲烷中進行。步驟b2)中，當進行後者時，使用溶劑如乙腈、丙酮或其他酮0 進行步騾b3)中使用使式YH (IX)之化合物與NaH於溶劑如 DMF中反應所得之陰離子。方法Ai對製備其中Y代表SR4或NHS02R4之式（I)化合物特佳。依據方法A之又另一種方法，稱為方法A2，可自其中Y代表 SR4基之式（I)化合物製備其中Y代表SOR4基或S02R4基之式（I)化合物。此方法特徵為在方.法A步驟b)之後或方法Ai步驟b2)或 b3)之後，進行下列其他步驟： cl)使所得下式化合物：

(I，Y = SR4) 0

II C-Ar 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1224592 A7 B7 五、發明説明（9 ) 與氧化劑反應。氧化劑可使用過氧化氫水溶液或3-氯苯甲酸；視所用氧化劑當量數而定及視反應溫度而定，可獲得亞碉（I，Y= SOR4)或礪(I，Y=S02R4)。依據方法A之又另一種方法，稱為方法A3，可自其中Y代表 NHS〇2R4基之式（I)化合物製備其中Y代表N(R7)S02R4基（其中R7 不為氫）之式（I)化合物。此方法特徵為在方法A步驟b)之後或方法Α!步驟b2)或b3)之後，進行下列其他步騾： c2)使所得下式化合物：

與燒化劑在驗存在下反應。烷化劑可使用例如式S04(R7)2之硫酸二烷酯或式R7Hal之烷基鹵化物（其中R7如式（I)化合物定義及Hal代表鹵原子，較好為破）在驗如氫化納存在下使用。依據方法A之又另一種方法，稱為方法A4,可自其中Y代表 S〇2NHR5基之式（I)化合物製備其中Y代表SC^NRs^基之式（I)化合物。此方法特徵為在方法A步驟b)之後或方法Ai步驟b2)或 b3)之後，進行下列其他步驟：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（ c3)使所得下式化合物： %

(I, y = so2nhr5) 在驗存在下與燒化劑反應。烷化劑可使用例如式S04(R6)2之硫酸二烷酯或式I^Hal之烷基鹵化物（其中R6如式（I)化合物定義及Hal代表鹵原子，較好為破）在驗如氫化納存在下使用。當希望製備其中Y代表NR7S02R4基或之本發明式（I)化合物時，可使用另一方法A，稱為A5。此方法特徵為： b4)步驟bl)所得之下式化合物：

轉化成下式化合物：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A7 R7 11 五、發明説明（

ΑΓ 其中r7如式（i)定義； c4)分別以式HalS02R4或HalS02NR5R6之鹵化物（其中R4、115及仏如式（I)之定義）進行處理。步驟b4)可藉本技藝已知之各種方法進行，例如DeMpine反應（合成，1979，第 161-179 頁）、Gabriel反應（八1^6\¥.0^111.1111:.£(1· Engl·，1998, 2，919-930)或 Hebrard 反應（Bull. Soc· Chim. Fr·，1970, 1938) 〇步驟c4)可在驗如三乙胺存在下進行。依據上述方法A及其另外方法，可首先進行吲哚氮之烷化反應接著所得化合物進行醯化反應。該另一種方法稱為方法B，其特徵為： i)使下式之吲哚：

Η 其中Ri、R2、R3及R’ 3如式（I)定義，與式Hal-A-Y (V)(其中-Α-及Υ 如式（I)定義及Hal代表鹵原子，較好溴）在驗存在下反應； ii)所得下式化合物： -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224592 A7 R7 五、發明説明（

以式ArCOHal (III)之醯鹵化物（其中Ar如式（I)化合物之定義及 Hal為鹵原子，較好為氯或溴）處理。若適宜，所得式（I)化合物轉化成其鹽或溶劑化物。上述方法之步驟i)係在方法A步驟b)所述條件進行。步驟ii) 係在路易士酸如AICI3或二氯化乙基銘存在下於惰性溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中，依據醫藥化學期刊，1995, M，3094 所述方法在福雷得-克雷福（Friedel-Crafls)條件下進行。方法B之步騾i)有各種另外方法。該另外方法相當於方法A 所述。該等另一種方法亦構成本發明之目的。因此，方法B之另一種方法B1特徵如下： il)下式之吲哚：

其中R!、R2、R3及R’ 3如式（I)化合物之定義，與式Z-A-Cl (VI)化合物（其中-A-如式（I)化合物之定義及Z代表羥基或鹵原子，較好溴）反應； i2)視情況，所得下式化合物：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592

A7 B7 五、發明説明（13 )

與石典化納反應， i3)步驟il)或步驟i2)所得之下式化合物： (XIV) 與式Y之陰離子（其中Y如式（I)定義）反應； ii)所得下式化合物： R.3

(XI 與式ArCOHal (III)之醯鹵化物（其中Ar如式（I)之定義及Hal為鹵原子，較好為氯）反應。若需要，所得式⑴化合物轉化成其鹽或溶劑化物。特定言之，期望製備其中A為（CH2)2之式（I)化合物時，可使用本技藝已知導入適當長度之烷鏈之技術於方法A或方法B 之步驟之一中進行。式（II)之吲哚為已知或藉已知方法製備如美國化學協會期 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

1224592 A7 R7 五、發明説明（Μ ) 于，J，1974, ％，5495及 1974, ％，5512或四面體通訊，1989,迎，2129 〇下式之吲哚：

其中： -Ru代表氯或溴原子或甲基； -R2a代表（CVC4)烷基，較好甲基； -R3a代表氫、氯或溴原子或甲基；為新穎且為本發明之目的。式ArCOCl (III)之化合物為已知或藉已知方法製備。式Hal(CH2)nY (V)化合物為已知或藉已知方法製備。例如溴甲基硫基烷基可自ω-羥基甲基硫基烷基藉PBr3作用製備。下式之中間化合物：

其中： -Rla代表氯或溴原子或甲基； -R2a代表（CrC4)烷基，較好甲基； -&3代表氫、氯或溴原子或甲基； -Αι*如式（I)之定義；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（15 ) 為新穎且為本發明之目的。下式之中間化合物：

Rf3

γ 其中Ri、R2、R3、A及η如式（I)之定義，其為新穎且為本發明之目的。本發明之化合物對（cb2)類大麻受體顯示良好體外親和性及對（CBO類大麻受體顯示顯著較弱之體外親和性，無論是否為人類受體或嚙齒類受體。親和性結合分析係依據Devane等人（分子藥理學，1988, M，605-613)所述之實驗條件，而膜源自其中表現 CB!受體（Matsuda等人，Nature，1990, 346, 561-564)及 CB2 受體（Munro等人之Nature, 1993，365, 61-65)之細胞株。就人類受體而言，對CB2類大麻受體之體外親和性（以Ki (抑制常數）表示）為nM等級且對CB!受體之親和性與對CB2受體之親和性比值至少100。再者，_本發明化合物在體外相對於人類CBi類大麻受體具有對人類CB2受體之特莫促效劑，其可藉抑制腺苷環酶而減少細胞中因forskoiin刺激產生cAMP。該測試依據Matsuda等人， Nature, 1990, 3465 561-564所述實驗條件進行。本發明化合物當經口投藥時亦對老鼠脾臟中存在之類大麻受體具有體内親和性。該測試係依據Rinaldi-Carmona等人，J. -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A7 B7 五、發明説明（

Pharmacol· Exp. Ther.，1998, 2M，644-650所述實驗條件般進行。因此’貫例 7、44、46、72、89、106、120、130及 132之化合物對CBi受體之親和性與對Cb2受體之親和性比例介於4〇〇至4〇〇〇之間’其口服活性之ED^介於〇_2毫克/公斤及20毫克/公斤之間〇本發明化合物為醫藥組合物之特別活性成分，其毒性可與其作為醫藥用途相容。依據一目的’本發明亦有關使用式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物製備用以預防或治療其中與(；32類大麻受體有關之病徵之醫藥用途。可述及例如下列疾病或病況：免疫系統障礙’尤其自動免疫疾病：牛皮癬、紅斑性狼瘡、結缔組織疾病、休格連氏徵候群、黏連性椎關節炎、風濕性關節炎、反應性關節炎、未分化椎關節炎、貝瑟氏疾病、自動免疫落血性貧血、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、蛋白樣變性、移植排斥或影響血漿細胞株之疾病；過敏疾病；延遲性或立即過度反應、過敏性鼻炎、接觸性皮膚炎或過敏性結膜炎；感染性寄生蟲、病毒或細菌疾病；AIDS或腦膜炎 :發炎疾病、尤其關節疾病：關節炎、風濕性關節炎 '骨關節炎、椎骨炎、痛風、脈管炎、科隆氏疾病、發炎性腸疾病 (IBD)或刺激性腸徵候群（IBS);骨疏鬆症；疼痛；發炎類之慢性疼痛、神經痛或急性末梢疼痛；眼病況：眼高血壓或青光眼；肺病況：呼吸道疾病、氣喘、慢性支氣管炎、慢性窘迫性肺疾病（COPD)或氣腫；中樞神經系統疾病及神經退化疾病 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A7 B7 五、發明説明（17 :杜萊德氏徵候群、帕金森氏疾病、阿茲海莫氏疾病、老人性痴呆、舞蹈病 '亨丁頓氏舞蹈症、癲癇、精神病、抑鬱或脊髓損傷；偏頭痛、暈眩、嘔吐或噁心，尤其源自化學療法者’心臟血f疾病，尤其高血壓、動脈硬化、心臟病或心臟絕血，腎絕血；癌症：良性皮膚腫瘤、癌性腫瘤及刺瘤、前列腺腫瘤或腦腫瘤（神經膠母細胞瘤、神經上皮瘤、神經管胚、”田胞瘊神經母細胞瘤、胚源腫瘤、星細胞瘤、星母細胞瘤▲莨膜瘤、暴樹突神經膠質瘤、叢腫瘤、神經細胞瘤、权不to腫‘主管膜胚細胞癌、神經性皮膚腫瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑色瘤或神經鞘瘤）；胃腸疾病；或肥胖症本發明化合物用於預防及/或治療上述疾病及製備用以治療該等疾病之醫藥用途為本發明之整體部分。上述式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物可以日 j里0.01二100¾克/欲治療哺乳類之公斤體重使用，較好日劑里至30¾克/公斤。於人類巾’劑量較好自〇1至麵毫克沃間又化、更好自〇.)至1〇〇〇亳克，視欲治療個體年齡或治療方式、預防或治愈狀況而定。

就其醫藥用途而言，式人H σ八（1)化合物一般以劑量單位投藥。固體劑量單位較好調配為其中 τ /古性成分與一或多種醫藥賦型劑混合之醫藥組合物。囚此，依據另目的本發明有關一種醫藥組合物，包括式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物作為主要成分。本發明供口服、舌下、吹皮下、肌肉内、靜脈内、經 -20- 1224592 A7 發明説明皮、局邵或直腸投藥之醫藥組合物中，該活性成分可以單位才又藥劑型、.與習知醫藥載劑之混合物，對動物及人類投藥。適當單位投藥劑型包括口服劑型，如錠劑、明膠膠囊、粉劑 '顆粒及口服溶液或懸浮液、舌下及頰内投藥劑型、氣溶膠、局邵投藥劑型、植入物、皮下、肌肉内、靜脈内' 鼻内或眼内投藥劑型及直腸投藥劑型。當固體組合物製備成錠劑或明膠膠囊時，將醫藥賦型劑足混合物添加至微米化或非微米化活性成分中，該混合物可包括稀釋劑如乳糖、甘露料、微晶纖維素、搬粉或鱗酸一鈣，黏合劑如聚乙婦吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素；崩解劑如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉；流動劑如氧化矽或滑石；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、三山榆酸甘油酯或硬脂基富馬酸鈉。濕潤劑或界面活性劑如月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酐8 〇或聚氧聚物（poloxamer) 188可添加至調配物中。該錠劑可藉各種技術製備：直接製錠、乾造粒、濕造粒或熱溶融。錠劑可為素錠或糖衣（例如蔗糖）或以各種聚合物或其他當物質包'衣。 ^ 錠劑可藉製備聚合物基質或於膜包衣中使用特定聚合物而具有立即、延緩或持續釋出性質。明膠膠囊可為軟或硬明膠且可或不需為膜包衣，因此具有立即、持續或延緩釋出活性（例如經腸衣膜）。 Μ 其不僅可包括上述錠劑調配之固體調配物亦包括液體或

裝訂

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半固體。糖漿或甘草劑劑型可包括活性成分與甜味劑，較好無飫量甜味劑、對-羥基苯甲酸甲酯及對-羥基苯甲酸丙酯作2熱菌劑、矯味劑及適當著色劑組合。 9…抗水可分散粉末或顆粒可包括活性成分與分散劑、濕潤兩或懸浮劑如聚乙烯基吡咯啶酮及以甜味劑或矯味增進混合物。 ",IJ ^ 就直腸投藥而言，可採用栓劑，其藉在直腸可融化之黏人劑例如椰子奶油或聚乙二醇製備。 ” ΰ 〜就非經腸道、鼻内或眼内投藥而言，可使用水性懸浮液、等張食鹽落液或殺菌可注射溶液，其包括藥理可相容分劑及/或溶解劑例如聚乙二醇。刀月因此，為了製備靜脈内注射之水溶液，可使用輔溶劑例如每例如乙醇’或：醇如聚乙二醇或丙二醇，及親水性界面活性劑如聚山梨糖醇㈣80或聚氧聚物188。為了製備肌肉内，射之油性溶液，該活性成分可以三酸甘油酿或甘油酿溶解。就局部投藥而言，可使用乳霜、軟膏、凝膠、眼洗劑或哈霧劑。〃就經皮投藥而言，可使用多層態或儲室態之貼劑，其中活性成分可為醇溶液或嘴霧劑。就吸入投藥而言’可使用氣溶膠’包括例如三油酸山梨糖 _或油酸’及三氯氟甲貌、二氯氣甲乾、二氯四氟乙燒、鼠利昂替代物或任何其他生物可相容推進劑氣體；亦可使 -22-

堇。括活f生成分或以粉狀與賦型劑混合之系統。成刀可為與玉衣糊精例如或r-環糊精或2-藉基丙基糊精之複合物態。、、丨成刀亦可凋配為微膠囊態或微球體，視情況含有一或多種載劑或添加劑。用万H台療〈持續釋出劑型中，可使用植人物。該等可製備成油懸 >予液或微球體於等張介質中之懸浮液態。各劑f早7L中，式（I)之活性成分存在量為適於每日劑量者通㊉各劑f單位宜依據投藥劑型及投藥形式而調整，例如旋劑、明膠膠囊等、爲藥劑、安瓿、糖漿等；或滴劑，因此』里單位可包括自〇1至1〇〇〇毫克活性成分，較好〇 5至毫克 ’其可每日投與1至4次。雖然该等劑量為平均狀況之實例，但可有適於較高或較低劑量之特定例；此劑量亦在本發明範圍内。依據一般操作，適於各病患之劑項係由醫師依據投藥方法及病患年齡、體重及反應決定。除了式（I)化合物或其醫·藥可接受性鹽、溶劑化物及/或水合物以外，本發明組合物可包括可用以治療上述障礙或疾病之其他活性成分。因此，本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，包括組合數種活性成分，其一為本發明化合物。本發明化合物亦可用以製備獸醫用途之組合物。再者，本發明化合物（就此或以放射標記態）可於人類或動物中作為藥理工具或用以偵測及標記cb2類大麻受體。 -23-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224592 A7 R7 五、發明説明（21 ) 下列製備例及實例說明本發明但不加以限制。製備例及實例中，使用下列縮寫：醚：乙醚異丙酸：二異丙酸 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 THF :四氫咲喃 DCM :二氯甲烷 AcOEt :乙酸乙酯 TDA-1 :參〇(2-甲氧基乙氧基）乙基]胺鹽酸醚：鹽酸於乙醚中之飽和溶液 Triton B :氫氧化N-苄基三甲基銨 Μ·ρ·:熔點 AT ·周圍溫度 Β·ρ. : 弗點質子磁共振質譜（¾ NMR)係在200MHz於d6-DMSO中記錄，使用d6-DMS0學作為參考。化學位移5以每百萬份（ppm)表示。所觀察之信號因此：s:單峰；bs:寬峰；土雙峰；d.d:雙峰雙 ♦ ; t:三♦ ; dt:雙三峰；q:四♦ ; qt:五學；m:未解析锋；mt: 多峰；sp:七學。式（II)D弓丨哚之製備。製備例1.1 2-甲基-7-氯-1//-吲哚 42.1克2-氯硝基苯於氮氣中置於850毫升THF中。混合物冷卻-40°C接著滴加1.6升0.5M溴化異丙晞基鎂之THF。在-40°C攪 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1224592 A7 B7 五、發明説明（22 ) 拌1小時後，混合物以400毫升飽和NH4C1溶液水解。水相以乙醚萃取2次。有機相脫水接著蒸發及殘留物在矽膠上層析及以甲苯溶離。獲得20.3克預期產物。 NMR ： δ (ppm) ： 2.4 ： s ： 3H ； 6.2 ： s ： 1H ； 6.9 ： t ： 1H ； 7.1 ： d ： 1H ;7.4 : d ·· 1H ; 11.2 : bs : 1H。製備例1.2 2-甲基-7-異丙基引D朵製備1570毫升之0.5M溴化異丙烯鎂之THF溶液及冷卻至-45 °C。此冷卻溶液緩慢倒入置於氮氣中之43.3克2-異丙基硝基苯之400毫升THF溶液中。反應介質冷卻至-40t接著在此溫度維持1.5小時。反應介質倒入1升飽和NH4C1溶液中。水相以乙醚萃取2次接著以DCM萃取，以飽和NaCl溶液洗務。有機相脫水接著蒸發及殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（2/8， v/v)混合物溶離，獲得23.7克預期化合物。 NMR ： δ (ppm) ： 1.1 ： d ： 6H ； 2.4 ： s ： 3H ； 3.3 ： mt ： 1H ； 6 ： s ： 1H ;6.7及7.2 ·· 2 mt : 3H ; 10.8 : bs ·· 1H。製備例1.3 7->臭-2-乙基引D朵 2.4克鎂置於圓底瓶中、及鎂以10毫升THF覆蓋。添加1克2-溴-1-丁烯，接著添加10毫升THF接著再添加12.5克2-溴小丁烯之 30毫升THF。反應介質升溫，及加成反應結束後，接著在60°C 加熱30分鐘。混合物隨後冷卻至-20°C，添加20毫升THF接著在-20°C添加6.7克2-溴硝基苯。混合物緩慢回至AT。反應介質倒入200毫升飽和NaCl溶液中。以乙醚萃取，萃取液接著蒸發 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝 ΤΓ

線 1224592 A7 R7 五、發明説明（23 ) 及殘留物置於DCM中。有機相以水洗滌接著以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發接著殘留物在石夕膠上層析同時以環己、j：完 /八(：〇£1(9.5/0.5，¥~)混合物溶離。獲得3.45克預期產物。 NMR ： δ (ppm) ： 1.3 ： t ： 3H ； 2.8 ： q ： 2H ； 6.2 ： s ： 1H ； 6.8 ： t ： 1H ;7.2 : d : 1H ; 7·4 : d ·· 1H ; 11 : bs : 1H。製備例1.4 2-甲基-7-乙基-1//-吲哚 36·5克2-乙基硝基苯之250毫升THF溶液在-20°C滴加至1.6升 0.5M溴化異丙烯基鎂之THF。反應介質在攪拌下於-20°C攪拌2 小時接著介質倒入800毫升飽和NaCl溶液中。混合物藉沈降分離接著以乙醚萃取。乙醚萃取液脫水及蒸發接著殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（1/9，v/v)混合物溶離，獲得23.75克預期產物。 NMR ： δ (ppm) ： 1.3 ： t ： 3H ； 2.4 ： s ： 3H ； 2.8 ： q ： 2H ； 6.2 ： s ： 1H ;6.8 : m : 2H ; 7·2 : d : 1H ; 10.8 : bs : 1H。製備例1.5 7-溴-2-甲基-1//-吲哚 27.0克2-溴硝基苯置於400毫升THF中。介質置於氮氣中及冷卻至-55亡接著滴加800毫升0.5M溴化異丙烯基鎂之THF溶液。介質攪摔1小時接著倒入飽和NH4C1溶液中。以乙醚萃取及萃取液蒸發接著殘留物置於DCM中。以飽和NaCl溶液洗滌。有基層脫水及蒸發接著殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（1/9，v/v)混合物溶離。獲得預期10.7克預期化合物。

NMR ： δ (ppm) ： 2.4 ： s ： 3H ； 6.2 ： s ： 1H ； 6.9 ： t ： 1H ； 7.2 ： d ： 1H -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1224592 A7 B7 五、發明説明（24 ) ;7.4 : d : 1H ; 11.2 : bs : 1H。製備例1.6 6,7-二氯-2-甲基-1//-吲哚 1600毫升0.5M溴化異丙烯基鎂之THF在氮氣中導入並冷卻至-20°C，添加51.2克2,3-二氯硝基苯之250毫升無水THF及混合物在-20T：攪拌1小時。反應介質在-20°C倒入1升飽和NH4C1溶液中，混合物以Et20稀釋接著水相以Et20洗滌2次。合併有機相及濃縮至乾。殘留物以DCM萃取及有機相以水洗滌2次接著以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發及殘留物在矽膠上層析以己烷/AcOEt (95/5，v/v)混合物溶離，獲得24.27克預期產物， M.p.= 70-71°C。製備下表1之吲哚衍生物：表1

Ri

製備例 Ri r2 Rs M.p.(°C)/NMR ' δ (ppm) 1.7 Cl Me 5-C1 56〇C 1.8 Br Me 6-Me 67-68〇C 1.9 Cl Me 6-Me 2.35 ： s ： 3H ； 3.85 ： s ： 3H ； 6.15 ： s ： 1H ； 6.85 ： d ： 1H ； 7.15 ： d ： 1H ； 11.20 ： s ； 1H 1.10 Me Me 6-C1 2.40 ： s ： 3H ； 2.45 ： s ： 3H ； 6.15 ： s ： 1H ； 7 ： d ： 1H ； 7.30 ： d ： 4H ； 11 ： s ： 1H 1.11 F Me H 2.40 ： s ： 3H ； 6.20 ： mt ： 1H ； 6.70-7.30 : m ·· 3H ; 11.30 : s : 1H -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A7 B7 五、發明説明（25

製備例 Ri R2 r3 M.p.(°C)/NMR * δ (ppm) 1.12 Br Et H 1.20 ： t ： 3H ； 2J0 ： q ： 2H ； 6.20 ： d ： 1H ； 6.40-7.40 ： m ： 3H ； 11.00 ·· bs : 1H 1.13 Et Me H 1.2 ： t ： 3H ； 2.30 ： s ： 3H ； 2.75 ： q ： 2H ； 6.00 ： s ： 1H ； 6.60-7.20 ： m ： 3H ； 10.70 ： bs ： 1H 1.14 Cl Et H 1.30 ·· t : 3H ; 2.80 : q : 2H ; 6.25 ： s ： 1H ； 6.80-7.60 ： m ： 3H ； 11.20 : bs ; 1H 1.15 卜Cl Me 4-C1 2.40 ： s ： 3H ； 6.20 ： s ： 1H ； 6.80-7.10 ： m ： 2H ； 11.55 ： bs ： 1H 1.16 Cl Me 4-Me 2.35 ： s ： 6H ； 6.15 ： s ： 1H ； 6.65 : d : 1H ; 6.85 : d : 1H ; 11.05 : bs : 1H (7-氯-2-甲基-1-(3-(甲基硫基）丙基）U弓丨哚各基）(2,3-二氯苯基）甲酮I : Ri=Cl，R2=Me，R3=R’3=h，Ar=2,3-二氯苯基，Y=-S-Me， A= (CH2)n，rr= 3 〇 A) 1->臭-3-甲基疏基丙燒 24克PBi：3在0°C攪拌下與20克3-(甲基硫基)小丙醇混合。介質回至AT接著在l〇〇°C加熱1小時。冷卻至AT接著於冰浴中冷卻。介質置於苯中接著以甲苯萃取。萃取液以1% Na2C〇3溶液、水接著以飽和NaCl溶液洗滌。以MgS〇4脫水及濃縮，接著蒸餾獲得3.6克預期產物。 B) 7-氯-2-甲基-1-(3-(甲基硫基）丙基引n朵 1.5克7-氯-2-甲基-1//-吲哚攪拌下與11克研磨氫氧化鉀及〇.2 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1224592 A7 _R7 _ 五、發明説明（26 ) 兄TDA-1 w合。混合物在AT撥掉2小時，接著滴加3.1克1-〉臭-3· 甲基硫基丙烷及混合物回流加熱24小時。再添加研磨氫氧化鉀（〇·5克）’ TDA-1 (0.1克）及1.6克1-溴-3-甲基硫基丙烷。回流力口熱9小時後，再添加1.6克1-溴-3-甲基硫基丙烷及混合物回流加熱24小時。混合物回至AT接著以甲苯萃取。有機相以i〇〇/〇 HC1溶液洗滌，接著以水再以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發接著殘留物在矽膠上層析以環己烷/甲苯（50/50，v/v)混合物溶離，獲得1.87克預期化合物。

NMR : δ (ppm) 1.9 : mt : 2H ; 2.1 : s : 3H ; 2·4 : s : 3H ; 2.5 : mt : 2H ; 4.5 ·· t : 2H ; 6.3 : s : 1H ; 6.9 : t : 1H ; 7.1 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H 〇 C) (7-氯-2-甲基小(3-(甲基硫基）丙基）u引哚_3_基）_(2,3-二氯苯基）甲酮 1.87克前述步驟之化合物之5〇毫升DCM及與2.06克2,3-二氯苯甲醯氯在氮氣中攪拌混合。溫度降至接著滴加9亳升 1.8M一氯乙基紹之甲苯。混合物回至a丁及維持24小時。介質以DCM萃取及有機相以飽和胃^丨溶液再以水接著以飽和 NaCl溶液洗條。脫水及蒸發接著殘留物在矽膠上層析以環己烷/甲苯（50/50，v/v)混合物溶離。所得產物自乙醇/庚烷混合物結晶，獲得900毫克預期產物，M.p.= 87。〇。 NMR ： δ (ppm) ： 2 ： qt ： 2H ； 2.1 ： s ： 3H ； 2.4 ： s ： 3H ; 2.6 ： t ： 2H ，4.6 ·· mt ·· 2H ; 7至 7.9 : m : 6H。實例2(方法A2) (7-氯-2-甲基小(3-(甲基磺醯基）丙基H仏吲哚·3_基抑二氯 -29-

1224592 A7 R7 五、發明説明（27 ) 苯基）甲酮 I : Re Cl，R2= Me，R3= R’ Η，Ar= 2,3-二氯苯基，S02Me， A= (CH2)n，n= 3 〇 0.73克實例1之化合物置於5毫升DCM。溫度降至0°C，接著滴加1.03克3-氯過苯甲酸（以10毫升DCM稀釋）及混合物在AT攪拌24小時。介質以DCM萃取接著萃取液以5% Na2C03溶液洗滌，接著以水再以飽和NaCl溶液洗〉條。脫水及蒸發，所得產物自乙醚/己烷混合物結晶。獲得530毫克預期化合物，M.p.=127 V。 NMR : δ (ppm) ·· 2.2 ·· mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 3·0 : s ·· 3H ; 3.3 : mt : 3H ; 4.7 : t : 2H ; 7.1 : t ·· 1H ; 7.2至 7.6 : m ·· 4H ; 7.8 ·· dd ·· 1H。實例3(方法B〇 N-(3-(7-氯-3-(2-氟-3-二氟甲基苯甲酿基）-2-甲基-1//-□引噪-1-基）丙基）甲烷磺醯胺 I : R产Cl，R2=Me，R3=R’3=H，Ar=2-氟-3-三氟甲基苯基， Y=NHS〇2Me，A=(CH2)n，n=3。 A) 7-氯-1-氯丙基-2-甲基-1//-吲哚 40克7-氯-2-甲基-1//-吲哚與2.8克KOH在氮氣下置於60毫升甲苯中。在_AT攪拌30分鐘後，添加7.7克3-氯-1-溴丙烷接著混合物回流加熱3小時。介質以乙醚萃取。有機相以水洗務，接著以10% HC1溶液及水及以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發及獲得6.19克預期化合物。 B) N-(3-(7-氯-2-甲基-1//-吲哚小基）丙基）甲烷磺醯胺在氮氣下製備含2.2克60% NaH之油及170毫升DMF之混合物 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592 A7 B7 五、發明説明（28 ) 及冷卻至0°C。添加4.0克NH2S02CH3，接著混合物回至AT及添力口 5.0克前述步驟之化合物。混合物在130°C加熱6小時。介質以DCM萃取及有機相以水接著以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發接著殘留物在矽膠上層析同時以環己烷/AcOEt (30/70， v/v)混合物溶離，獲得1.92克預期化合物。 C)N-(3-(7-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯甲醯基）-2-甲基-1//-吲哚小基）丙基）甲烷磺醯胺在氮氣下0.80克前述步騾之化合物及0.90克2-氟-3-三氟甲基苯甲醯氯於60毫升DCM中混合。溫度降至0°C接著添加34毫升 1.8M二氯乙基鋁之甲苯。介質回至AT接著攪拌15小時。以 DCM萃取。有機相以水接著以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發。產物自DCM/乙醚混合物結晶，獲得550毫克預期化合物，Μ.ρ·= 168°C。 NMR ： δ (ppm) ： 2 ： mt ： 2H ； 2.4 ： s ： 3H ； 3.0 ： s ： 3H ； 3.2 ： mt ： 2H ; 4.7 : mt : 2H ; 7至 7.5 : m : 3H ; 7.7 : t : 1H ; 8 : t : 1H ; 8.2 : t : 1H 〇實例4(方法A) (7-異丙基-2-甲基小(2-(乙基硫基）乙基）-1//-吲哚-3-基）(2,3-二氯苯基酮 I : R产iPr*，R尸Me，R3=R，3=H，Ar=2,3-二氯苯基，Y=-S-Et， A=(CH2)n，n=2 A) (7-異丙基-2-甲基-1//«吲哚-3-基）-(2,3-二氯苯基）甲酮 120毫升THF冷卻至-5°C及添加36毫升3M溴化甲基鎂之乙醚。混合物冷卻至-30°C接著滴加15克7-異丙基-2-甲基-1//-吲哚 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝

1224592 A7 R7 五、發明説明（29 ) 。混合物在-20°C至-30°C間攪拌1小時接著滴加溶於120毫升 THF之30.9克2,3-二氯苯甲醯氯。介質回至AT接著倒入300毫升飽和NH4C1溶液。藉沈降分離，有機層蒸發及接著殘留物置於DCM中。有機相以飽和NaCl溶液洗滌接著脫水及蒸發。殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（3/7，v/v)混合物溶離〇 B) (7-異丙基-2-甲基-1-(2-(乙基硫基）乙基）-1从吲哚：基）(2,3-二氯苯基）甲酮 0.7克粉碎氫氧化鈉、1.5克前述步驟之化合物、0.15克硫酸氫四丁基銨及2.2克1-氯-3-乙基硫基乙烷予以混合。添加60毫升甲苯及0.2克水及混合物回流加熱3天。介質冷卻接著倒入水（200毫升）中。以100毫升乙醚萃取及有機相以水接著以飽和NaCl溶液洗滌。有機相脫水及蒸發接著在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（15/85，v/v)混合物溶離。獲得0.85克預期化合物。 NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 3H ; 1.25 : d : 6H ; 2.3 至 2.6 : m : 5H ; 2.8 :t : 2H ; 3.45 : sp : 1H ; 4.4 : t : 2H ; 6.9至 7.8 : m : 6H。實例5(方法A) (7-溴-2:甲基-1-(3-(甲基硫基）丙基吲哚-3-基）(2,3-二氯苯基）f酮 I · Ri=Br ’ R2=Me ’ R3=R’3=H ’ Ar=2,3-二氯苯基 ’ Y=S-CH3， A= (CH2)n，3 〇 A) (7-溴-2-甲基-1//-吲哚-3-基）-(2,3-二氯苯基）甲酮 10.7克7-溴-2-甲基-1//-吲哚置於100毫升THF中及混合物冷卻 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝

1224592 A7 B7 五、發明説明（30 ) 至-10°C。在此溫度添加22毫升3M之溴化甲基鎂之乙醚。混合物回至AT接著冷卻至-5°C及滴加溶於80毫升THF之13.5克2,3-二氯苯甲醯氯。介質回至AT及倒入飽和NH4C1溶液中。以乙醚萃取及有機相以10% NaOH溶液洗滌接著以水及飽和NaCl 溶液洗滌。脫水及蒸發及殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/ 環己烷（10/90，v/v)混合物溶離。所得產物自乙醚結晶及獲得5 克預期化合物。 B) (7-溴-2-甲基-1-(3-氯丙基)-1从吲哚-3-基)(2,3-二氯苯基）甲酮 3克前述步驟化合物、0.3克TDA-1及100毫升甲苯添加於1克粉碎氫氧化钾中，混合物接著回流加熱30分鐘及添加5克1-溴-3-氯丙烷。介質回至AT接著倒入100毫升10% HC1溶液中。介質以甲苯萃取接著有機相以水接著以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發及殘留物在矽膠上層析同時以DCM溶離，獲得 3.25克預期產物，M.p.= 139°C。 C) (7-溴-2-甲基小(3-(甲基硫基）丙基）-1私吲哚-3-基）(2,3-二氯苯基）甲酮 3克前述步驟之化合物及0.62克MeSNa在AT於40毫升乙醇中混合。混合物加熱回流2.5小時接著冷卻。介質倒入10%氫氧化鈉溶灰中。介質以乙醚萃取及有機相以飽和NaCl溶液洗滌。獲得2克預期化合物，M.p.= 119°C。 NMR ： δ (ppm) ： 2 ： mt ： 2H ； 2.1 ： s ： 3H ； 2.4 ： s ： 3H ； 2.6 ： t ： 2H ;4.6 : t : 2H ; 7 : t : 1H ; 7.4至 7.6 : m ·· 4H ; 7.8 ·· dd : 1H。實例6(方法A2) (7-溴-2-甲基-1-(3-(甲基亞磺醯基）丙基）-1//-吲哚-3-基）(2,3-二 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592 A7 B7 五、發明説明（31 ) 氯苯基）甲鲷 I · Ri= Br ’ R2= Me ’ R，3= Η，Ar= 2,3-二氯苯基 ’ Y= -SOMe， A=(CH2)n，ιτ=3 ο 2·5克前述實例之化合物置於50毫升乙酸及混合物冷卻至10 °C。攪拌下添加0.8毫升Η202接著混合物回至AT及繼續攪拌1.5 小時。介質蒸發接著以AcOEt萃取。有機相以10% NaOH溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。蒸發及所得產物自AcOEt/MeOH (9/1，v/v)混合物再結晶，獲得L1克預期化合物，M.p.= 137°C。 NMR : δ (ppm) : 2.1 : qt : 2H ; 2.4至 2.6 : 2s : 6H ; 2.8至 3.2 : mt : 2H ; 4.8 ·· t : 2H ; 7.1 : t : 1H ; 7.5 : m : 4H ; 7.9 : d : 1H。實例7(方法A2) (7-溴-2-甲基-1-(3-(甲基磺醯基）丙基）-1//-吲哚-3-基）(2,3-二氯苯基）甲酉同 I ·· R产Cl，R2=Me，R3=R’ 3=H，Ar=2,3-二氯苯基，Y=S02Me， A= (CH2)n，n= 3。 1.82克3-氯過苯甲酸置於40毫升DCM，混合物冷卻至0°C接著在0°C滴加溶於30毫升DCM之1.5克實例5之化合物。混合物回至AT接著維持攪拌2小時。靜置48小時後，濾除形成之沈澱（過量酸）接著瀘液導入30% NaOH溶液中。介質以Et2〇萃取2 次。有機相以水接著以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發及殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt溶離。獲得0.92克預期化合物，Μ·ρ.= 90°C。 NMR ： δ (ppm) ： 2.2 ： mt ： 2H ； 2.4 ： s ： 3H ； 3 ： s ： 3H ； 3.3 ： t ： 2H ;4.7 : t ·· 2H ; 6.9至 8 : m : 6H。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（32 ) 實例8(方法 N-(3-(7-溴-3-(2,3-二氯苯甲醯基）-2-乙基-1//-吲哚小基）丙基）甲烷磺醯胺 I ·· Ri= Br，R尸 Et，R3=R，3=H，Ar=2,3-二氯苯基，Y=NHS02Me ，A=(CH2)n，n=3。 A) (7-溴-2-乙基-1从吲哚-3-基)-(2,3-二氯苯基）甲酮 3.45克7-溴-2-乙基-1//·-吲哚在氮氣下置於30毫升乙醚中及混合物冷卻至+ 3°C ;添加5.1毫升碘化甲基鎂之20毫升乙醚接著添加5.9克二氯苯甲醯氯之30毫升乙醚。添加10毫升THF及混合物回至AT及攪摔3小時。介質倒入飽和NH4C1溶液中及以乙醚萃取。有機相以10% HC1溶液、10% NaOH溶液、水及NaCl 溶液洗滌。脫水及蒸發接著殘留物在矽膠上層析同時以 AcOEt/環己烷（3/7，v/v)混合物溶離，獲得2.18克預期化合物。 NMR ： δ (ppm) ： 1 ： t ： 3H ； 2.8 ： q ： 2H ； 6.9 ： t ： 1H ； 7.1 ： d ： 1H ;7.2至 7.6 ·· m : 3H ; 7.8 ·· dd : 1H ; 12.2 : bs : 1H。 B) (7-溴小(3-氯丙基)-2-乙基-1//-吲哚-3-基）(2,3-二氯苯基）甲酮 1.85克前述步驟之化合物與0.3克TDA-1置於100毫升甲苯，導入1克粉碎之氫氧化鉀，接著混合物在氮氣中回流加熱及添加以15毫升甲苯稀釋之3.2克3-溴小氯丙烷。混合物回流加熱隔夜接著反應混合物快速倒入水中。以甲苯萃取及萃取液以水接著以飽和NaCl溶液洗滌。萃取液脫水及蒸發接著殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（3/7，v/v)混合物溶離。獲得2克預期化合物。 C) (7-溴-1-(3-碘丙基）-2-乙基-1从吲哚-3-基）(2,3-二氯苯基）甲酮 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592

五、發明説明（33 ) 2.0克前述步驟化合物及4.4克Nal於120毫升CH3CN中混合接著反應在80°C加熱5天。形成NaCl沈澱。反應介質倒入水中接著以甲苯萃取及萃取液以飽和NaCl溶液洗滌。獲得2.4克預期化合物。 D) N-(3-(7-溴-3-(2,3-二氯苯甲醯基）-2-乙基吲哚小基）丙基）甲烷磺醯胺添加0.74克60% NaH之油及80毫升DMF及混合物冷卻至+ 5°C 。添加2克MeS02NH2之50毫升DMF及混合物攪拌10分鐘。接著添加2.4克前述步騾之化合物之40毫升DMF及混合物在+ 5°C攪拌3小時。反應介質快速倒入水中接著以DCM萃取。萃取液以水接著以濃NaCl溶液洗滌。脫水及蒸發接著殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（1/1)溶離，獲得1.1克預期化合物〇 NMR : δ (ppm) : 1.05 : t : 3H ; 1.9 : mt ·· 2H ; 2.65至 3·2 ·· m : 7H ; 4.5 : mt : 2H ; 6.7至 7.8 : m : 6H。實例9(方法A3) N-(3-(7-溴-3-(2,3-二氯苯甲醯基）-2-乙基-1//-吲哚小基）丙基）-N-甲基甲烷磺醯胺 I : RfBr，R2=Et ’ R3=R:3=H，Ar=2,3-二氯苯基，Y=NMeS02Me ，A= (CH2)n，n= 3 〇 0·32克NaH置於20毫升無水DMF中及滴加溶於20毫升DMF之 0.86克前述步驟之化合物。觀察氣體逸出。滴加丨μ克MeI之2〇毫升DMF及反應介質攪拌2小時。反應介質倒入水中及藉沈降分離。以DCM萃取接著有機相以飽和NaCl溶液洗滌。脫水 -36- 本紙罹尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 及蒸發及殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（2/1，v/v) 混合物溶離，獲得0.5克預期產物，M.p.= lll°C。 NMR : δ (ppm) : 1.1 : t : 3H ; 1.95 : mt : 2H ; 2.6至 3 : m : 8H ; 3.2 :t : 2H ; 4.5 : mt : 2H ; 6.8至 7.9 ·· m ·· 6H。實例10(方法A) (3-(3-(2,3-二氯苯甲醯基）-7-乙基-2-甲基-1//-吲哚-1-基）-N，N-二甲基-1-丙垸橫驢胺 I ·· Ri=Et，R2=Me，R3=R’ 3=H，Ar=2,3-二氯苯基，Y=-S02NMe2 ，A=(CH2)n，n=3 〇 A) 3-氯-N，N-二甲基小丙烷磺醯胺裝依據美國化學協會期刊，1951，21，3100製備產物。

線 10克二甲胺鹽酸鹽置於60毫升水，施加氮氣及溶液冷卻至〇°C至-5°C間，接著滴加18毫升3-氯小丙烷磺醯氯。添加10.6克氫氧化鈉之40毫升水同時維持在-5°C，接著混合物回至AT及繼續攪拌1小時。添加1毫升濃HC1接著以DCM萃取。有機相以 10% NaOH溶液洗滌接著以NaCl溶液洗滌。獲得15.1克預期化合物。 B) (7-乙基-2-甲基-Li/»吲哚-3-基）(2,3-二氯苯基）甲酮 14.2毫升3M之MeMgl之Et20置於氮氣中及滴加6.78克7-乙基-2-甲基-1//-吲哚之40毫升Et20。30分鐘後，滴加17.84克2,3-二氯苯甲醯氯之60毫升Et20及反應攪拌2小時。反應混合物快速倒入飽和NH4C1溶液中。以Et20萃取（2次）接著有機相以10% NaOH溶液、水接著以飽和NaCl溶液洗滌，獲得5.5克預期化合物。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（ C) j-(3-(2,3-一氯苯甲睡基）-7-乙基-2-甲基-1//-Q引Q朵小基）-N，N-二甲基小丙烷磺醯胺製備含1·：)克前述步驟之化合物、3.34克步驟a化合物及0.15 克TDA-1之混合物，添加1.7克粉碎氫氧化鈉及混合物加熱回 ’瓦36小時。反應介、冷卻接著倒入水中。以甲苯萃取及萃取液以水洗滌接著以飽和NaCl溶液洗滌。萃取液脫水及蒸發接著殘留物在硬膠上層析同時&Ac0Et/環己烷〇/1，v/v)混合物溶離。所得產物自AcOEt/環己烷（3/7，v/v)混合物結晶，獲得〇7 克預期化合物，M.p.= 118°C。

NMR ： δ (ppm) ： 1.1 ： t ： 3H ； 2 ： mt ： 2H ； 2.4 ： s ： 3H ； 2.8 ： s ： 6H ;2.9 : mt : 2H ; 3.2 : mt ·· 2H ; 4·4 : t : 2H ; 6.8至 7.2 : m : 3H ; 7.3至 7.6 : dd+t ·· 2H ; 7·8 : dd ·· 1H 〇使用方法A製備下列式（IV)中間物：表2 ^ (IV)

Ri Η 製備例 Ri r2 Ar M.p.(°C)/NMR : δ (ppm) 2.1 Cl Me 2,3-二氯苯基 2.2 ： s ： 3H ； 7 ： t ： 1H ； 7.1 S7.5:m:4H;7.7:d:lH; 12.3 : bs ·· 1H。 2.2 Cl 1 Me 丨 2-Me-3-Cl-苯基 __1 2.2 ： s ： 3H ； 2.4 ： s ： 3H ； 7.0 : t : 1H ; 7.2至7.6 : m : 4H ; 7.6 : dd : 1H ; 12.4 ·· bs : 1H。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐） 1224592 A7 B7 五、發明説明（36 ) 製備例 Ri r2 Ar M.p.(°C)/NMR ： δ (ppm) 2.3 Cl Me 2-F-3-CF3-苯基 2.4 ： s ： 3H ； 7.2 ： t ： 1H ； 7.3 ： d ： 1H ； 7.4 ： d ： 1H ； 7.7 ： mt ： 2H ； 7.9 ： t ： 1H ； 8 : t : 1H ; 12·6 : s : 1H。 2.4 Cl Me 2-Br-3-Me-苯基 2.2 ： s ： 3H ； 2.4 ： s ： 3H ； 7.0 : t : 1H ; 7.2 : m ·· 2H ; 7.3至7.6 ·· m : 3H。 2.5 Cl Me 2-Me-3-MeO-苯基 2 ： s ： 3H ； 2.4 ： s ： 3H ； 4 ： s ： 3H ； 6.9 ： d ： 1H ； 7.2 ·· t+d : 2H ; 7.4 : m : 3H ; 12.4 : bs : 1H 〇 2.6 Pr Me 2-Cl-3-N02-苯基 0.9 ·· t : 3H ; 1.6 ·· q : 2H ; 2.2 ： s ： 3H ； 2.8 ： t ： 2H ； 6.9 : mt : 2H ; 7.2 ·· mt : 1H ; 7.7 : mt : 2H ; 8.2 : mt ·· 1H ; 12 : bs ·· 1H。 2.7 iPr Me 2,3-二氯苯基 1 至 1.4 : d : 6H ; 3.2 : mt : 1H ; 7至8 : m : 6H ; 12 : bs ·· 1H。 2.8 Br Me 2,3-二氯苯基 2.4 ： s ： 3H ； 7.0 ： t ： 1H ； 7.5 ： mt ： 3H ； 7.6 ： t ： 1H ； 7.9 : dd : 1H ; 12.3 : s : 1H。 2.9 Et Me 2,3-二氯苯基 1.3 ： t ： 3H ； 2.4 ： s ： 3H ； 2.9 ： q ： 2H ； 7.0 ： mt ： 2H ； 7.2 ： mt ： 1H ； 7.4 ： dd ： 1H ； 7.6 ： t ： 1H ； 7.9 ： dd ： 1H ； 12 : bs : 1H。 2.10 Br Me 2-Cl-3-N02-苯基 2 ： s： 3H ； 7：t： 1H ； 7.5 ： mt ： 2H ； 7.8 ： mt ： 2H ； 8.2 ·· dd : 1H ; 12.4 : bs : 1H。 2.11 OMe Me 溴萘基） 120°C 使用方法B或方法h製備下列式（XII)中間物： _ 裝訂

線 -39-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A7 R7 五、發明説明（37 ) 表3

製備例 Ri r2 Rs n Y NMR/M.p. (°C) 方法 3.1 Br Me H 2 Set NMR B 3.2 Cl Me H 2 Set NMR B 3.3 Cl Me H 3 NHS02Me NMR Bi 3.4 Et Me H 3 NHS〇2Me NMR Bi 3.5 Br Me H 3 NHS02Me NMR B! 3.6 Et H H 4 NHS02Me NMR Bi 3.7 OMe Me H 2 Ome NMR B 3.8 Br Me H 2 OEt NMR B 3.9 Cl Et H 3 NHS02Me 98〇C Bi 3.10 Cl Me 6-C1 3 NHS02Me NMR Bi 3.11 OMe Me 6-C1 3 NHS02Me NMR Bi 3.12 Cl Me 6-Me 3 NHS02Me NMR Bi 3.13 Cl Me H 2 NHS02NMe2 NMR Bi 3.14 Cl Me H 3 NHS02NMe2 81°C Bi 3.15 Cl Me H 3 NHS02Et 82〇C Bi 3.16 .Cl Me 6-C1 3 NHS02Et 69〇C Bi 3.17 Me Me 6-C1 3 NHS02Me NMR Bi 3.18 Cl Me 6-C1 3 nhso2cf3 NMR Bi 3.19 Cl Me H 3 nhso2cf3 NMR Bi 3.20 Me Et H 3 NHS02Me NMR Bi 3.21 Br Et H 3 S02NMe2 NMR B, 3.22 H Me H 3 NHS02Me NMR Bi

裝訂

▲ -40-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（38 ) 製備例 Ri R2 R3 n Y NMR/M.p. (°C) 方法 3.23 Br Me H 3 NHS02NMe2 NMR Bi 3.24 Br Me 6-Me 3 NHS02Me 73 °C Bi 製備例 3.1 ·· NMR : δ (ppm) : 1 : t : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 2.5 ·· mt : 2H ; 2.8 ： mt ： 2H ； 4.5 ： mt ： 2H ； 6.2 ： s ： 1H ； 6.8 ： mt ： 1H ； 7.2 ： d ： 1H ;7.4 : d ·· 1H 〇製備例 3.2 : NMR : δ (ppm) : 1.25 : t : 3H ; 2.4至 2.8 : m : 5H ; 3 : t : 2H ; 4.8 : t ·· 2H ; 7至 8.2 : m : 6H 〇製備例 3.3 : NMR : δ (ppm) : 1.8 : qt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.9 ·· s : 3H ；3.0 ： t ： 2H ； 4.4 ： t ： 2H ； 6.2 ： s ： 1H ； 6.9 ： t ： 1H ； 7 ： mt ： 2H ； 7.4 :dd : 1H 〇製備例 3.4 : NMR : δ (ppm) : 1.2 : t : 3H ; 1.7 : t : 2H ; 2.2 : s : 3H ; 2.9 ： s+mt ： 7H ； 4.2 ： t ： 2H ； 6.2 ： s ： 1H ； 6.9 ： m ： 2H ； 7.1 ： t ： 1H ； 7.2 : dd : 1H 〇製備例 3.5 : NMR : δ (ppm) : 1.8 ·· mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.8 : s : 3H ；3.0 ： qt ： 2H ； 4.4 ： t ： 2H ； 6.2 ： s ： 1H ； 6.8 ： t ： 1H ； 7.0 ： t ： 1H ； 7.2至 7.4 : dd : 2H。製備例 3.6 ·· NMR ·· δ (ppm) : 1.2 : t : 3H ; 1.2至2 : 2mt : 4H ; 3 : mt : 4H ; 4.3 : t_ : 2H ; 6.4 ·· d : 1H ; 7 ·· m : 4H ; 7.4 ·· 2mt : 2H。製備例 3.7 ·· NMR : δ (ppm) : 2.4 : s : 3H ; 3.1 : s : 3H ; 3.5 : t : 2H ; 3.8 ： s ： 3H ； 4.4 ： t ： 2H ； 6.1 ： s ： 1H ； 6.5 ： d ： 1H ； 6.8 ： t ： 1H ； 7.0 :d : 1H。製備例 3·8 : NMR : δ (ppm) : 1 : t : 3H ; 2.4 : s : 3H ; 3.3 : q : 2H ; 3.6 ： t ： 2H ； 4.5 ： t ： 2H ； 6.2 ： s ： 1H ； 6.8 ： t ： 1H ； 7.2 ： d ： 1H ； 7.4 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）裝訂

線 1224592 A7 R7 五、發明説明（39 ) :d : 1H。製備例3·10:NMR:δ(ppm):1.85:qt:2H;2.40:s:3H;2.90··s: 3H ; 3 : q : 2H ; 4.5 : t : 2H ; 6.3 ·· s : 1H ; 7至 7.5 : m : 3H。製備例 3.11 : NMR : δ (ppm) : 1.85 : qt : 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.90 : s : 3H ； 3 ： q ： 2H ； 3.95 ： s ： 3H ； 4.3 ： t ： 2H ； 6.3 ： s ： 1H ； 7 ： d ： 1H ； 7.1 : t : 1H ; 7.2 ·· d ·· 1H 〇製備例 3.12 ·· NMR : δ (ppm) : 1.85 : qt : 2H ; 2.40 : s : 6H ; 2.90 ·· s : 3H ; 3 ·· q : 2H ; 4·5 : t ·· 2H ; 6.3 : s : 1H ; 7至 7.5 : m : 3H。製備例3.13:^^:5&?!!1):2.40:3:311;2.55:3:6«^3.2:9·· 2H ; 4·5 ·· t : 2H ; 6.3 : s : 1H ; 6.8至 7.6 : m : 4H 〇. 製備例 3·17 : NMR : δ (ppm) : 1.80 : qt : 2H ; 2.40 : s : 3H ; 2.70 : s : 3H ； 2.90 ： s ： 3H ； 3.00 ： q ： 2H ； 4.30 ： t ： 2H ； 6.20 ： s ： 1H ； 7.00 ： d :1H ; 7_10 : t : 1H ; 7·25 : d : 1H。製備例 3.18 : NMR : δ (ppm) : 1.80 : qt : 2H ; 2·30 : s : 3H ; 3.20 : t : 2H ； 4.35 ： t ： 2H ； 6.25 ： s ： 1H ； 7.10 ： d ： 1H ； 7.35 ： d ： 1H ； 9.50 ： bs : 1H 〇製備例 3.19 : NMR : δ (ppm) : 1·85 : qt : 2H ; 2.35 : s : 3H ; 3.20 : t : 2H ； 4.40 ： t ： 2H ； 6.25 ： s ： 1H ； 6.85 ： t ： 1H ； 7.00 ： d ： 1H ； 7.35 ： d :1H ; 9.50 : bs : 1H。製備例 3·20 ·· NMR : δ (ppm) : 1.20 : t : 3H ; 1.80 : mt : 2H ; 2.65 : q ：2H ； 2.80 ： s ： 3H ； 2.95 ： mt ： 2H ； 4.40 ： t ： 2H ； 6.20 ： s ： 1H ； 6.80 :t ·· 1H ; 7.00 : s : 1H ; 7.20 : d : 1H ; 7.40 : d ·· 1H。製備例 3.21 ·· NMR : δ (ppm) : 1.30 ·· t : 3H ; 2·10 ·· mt ·· 2H ; 2.60至 3.40 ·· m : 10H ; 4.50 : t : 2H ; 6.30 : s : 1H ; 6.90 : t : 1H ; 7·20至 7.60 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）

裝玎

線 1224592 A7 R7 五、發明説明（40 ) :m : 2H。製備例3·22:NMR:δ(ppm)··1.85:qt:2H;2·40:s:3H;2.90:s·· 3H ; 3.00 : q ·· 2H ; 4.15 ·· t ·· 2H ; 6.20 : s ·· 1H ; 6·80至 7.60 ·· m ·· 5H。製備例 3.23 : NMR : δ (ppm) : 1·80 : qt : 2H ; 2.35 : s : 3H ; 2.60 : s : 6H ; 2.90 : q ·· 2H ; 4.40 ·· t ·· 2H ; 6.25 : s ·· 1H ; 6.80 : t ·· 1H ; 7至 7.50 :m : 4H 〇依據所述方法之一製備下列之本發明化合物：表4

實例 Ri r2 n Y Ar NMRMp.CC) 方法 11 Cl Me 3 SEt 2,3-二氯苯基 NMR Ai 12 Cl Me 3 SMe 2-F-3-CF3-苯基 81°C A, 13 Cl Me 3 S02Me 2-F-3-CF3-苯基 166〇C a2 14 Cl Me 3 S02Et 2,3-二氯苯基 6rc a2 15 Cl Me 2 SEt 2,3-二氯苯基 100°C A 16 Cl Me 2 S02Et 2,3-二氯苯基 119°C a2 17 Cl Me 3 SMe 2-Cl-3-N02-苯基 95〇C B, 18 Cl Me 3 S02Me 2-Cl-3-N02-苯基 149〇C a2 19 Cl Me 3 SMe 2-Br-3-Me-苯基 95〇C Ai 20 Cl Me 3 SMe 2-Me-3-Cl-苯基 NMR Ai 21 Cl Me 3 S02Me 2-Me-3-〇Me-苯基 140°C a2 22 Cl Me 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 125〇C A, 23 Cl Me 3 S02Me 2-Me-3-Cl-苯基 147〇C a2 24 Cl Me 3 SMe 2-NOr3-Cl-苯基 132〇C B, -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224592 A7 R7 五、發明説明（41 )

25 C1 Me 3 SMe 2-Me-3-OMe-苯基 56〇C A, 26 C1 Me 4 SMe 2,3-二氯苯基 99〇C Bi 27 C1 Me 3 SMe 2-SMe-3-NOr 苯基 NMR Bi 28 C1 Me 4 SMe 2-F-3-CF3-苯基 86-87〇C Bi 29 C1 Me 4 S02Me 2,3-二氯苯基 115°C a2 30 C1 Me 4 S02Me 2-F-3-CFr 苯基 183〇C a2 31 C1 Me 3 SMe 2-Me-4-Br-苯基 60-6l〇C Bi 32 C1 Me 3 S02Me 2-Me-4-Br-苯基 154-155〇C a2 JJ C1 Me 3 NHS02Me 2-Cl-3-N02-苯基 NMR Bi 34 C1 Me 2 SEt 2-F-3-CFr 苯基 NMR B 35 C1 Me 2 S〇2Et 2-F-3-CFr 苯基 187〇C NMR a2 36 C1 Me 2 S02Et 2-Cl-3-N02-苯基 128〇C a2 37 C1 Me 3 NHS02Me 2-N02-3-Cl-苯基 105°C Bi 38 C1 Me 2 SEt 2-Cl-3-N02-苯基 NMR B 39 C1 Me 3 SOMe 2,3-二氯苯基 NMR a2 40 C1 Me 3 OMe 2,3-二氣苯基 110°C Ai 41 iPr Me 3 SMe 2,3-二氯苯基 113°C A 42 iPr Me 2 S02Et 2,3-二氯苯基 131°C a2 43 iPr Me 3 S02Me 2,3-二氯苯基 159〇C a2 44 Br Me 2 SEt 2,3-二氯苯基 100〇C A 45 Br Me 2 S02Et 2,3-二氯苯基 157〇C a2 46 Br Me 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 147〇C Ai 47 Br Me 2 SEt 2-F-3-CFr 苯基 126〇C B 48 Br Me 2 SEt 2-C1-3-N02-苯基 100°C A 49 Br Me 2 S02Et 2-F-3-CF3-苯基 180°C a2 50 Br Me 3 NHS02Me 2-F-3-CFr 苯基 173〇C NMR Bi 51 Br H 3 NHS02Me 2-N02-3-Cl-苯基 lore B, 52 Br H 4 OMe 2-F-3-CFr 苯基 75〇C Ai 53 Br H 2 OEt 2,3-二氯苯基 135〇C B -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（42 )

54 Et H 3 SMe 2,3-二氣苯基 84〇C Bi 55 Et H 3 S02Me 2,3-二氯苯基 90°C a2 56 Et H 3 SMe 2-Cl-3-NOr 苯基 NMR B, 57 Et H 3 S02Me 2-Cl-3-N02-苯基 79〇C a2 58 Et H 4 SMe 2-SMe-3-NOr 苯基 93 °C Ai 59 Et H 4 S02Me 2-S02Me-3-N02-苯基 109°C a2 60 Et H 3 S02Me 2-SMe-3-N02-苯基 73 °C a2 61 Et H 4 S〇2Me 2-OEt-3-NOr 苯基 63〇C a2 62 Et H 4 NHS02Me 2,3-二氯苯基 65〇C Bi 63 Et Me 2 SEt 2,3-二氯苯基 87〇C A 64 Et Me 2 S02Et 2,3-二氯苯基 171°C a2 65 Et Me 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 82〇C Ai 66 Et Me 3 S02Me 2,3-二氯苯基 125〇C a2 67 Et Me 3 NHS02Me 2-F-3-CFr 苯基 144〇C Bi 68 Et Et 3 NMeS02- Me 2-F-3-CF3-苯基 NMR a3 69 nPr Me 3 NHS02Me 2-Cl-3-N02-苯基 NMR Ai 70 OMe Me 2 OMe 1-(4-溴萘基） 152〇C B 71 OMe Me 2 OMe 2,3-二氯苯基 120°C A 實例 11 : NMR : δ (ppm) : 1.1 ·· t : 3H ; 1.9 : mt : 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.5 至 2.7 ·· mt : 4H ; 4.6 : t : 2H ; 7.1 ·· t ·· 1H ; 7.2至 7.6 : m ·· 4H ; 7.8 : dd :1H 〇實例 20 : NMR : δ (ppm) : 1.85至 2·2 ·· m : 5H ; 2.3至 2.8 : m : 8H ; 4.6 :t : 2H ; 7至 7.6 : m : 6H。實例 27 ·· NMR : δ (ppm) : 1.8至 2.8 : m : 13H ; 4.6 : t : 2H ; 6.8至 8.2 :m : 6H 〇實例 33 ·· NMR : δ (ppm) : 2 : mt ·· 2H ; 2.4 : s : 3H ; 2.9 ·· s : 3H ; 3.1 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592 A7 B7 五、發明説明（43 ) :q : 2H ; 4.6 : mt : 2H ; 7至 8.1 ·· m ·· 7H。實例 34 : NMR : δ (ppm) : 1.25 : t ·· 3H ; 2.4至 2.8 : m : 5H ; 3 : t : 2H ;4.8 : t : 2H ; 7至 8.2 : m : 6H。實例 35 : NMR : δ (ppm) ·· 1.1 : t : 3H ; 2.5 : s : 3H ; 3.2 : q : 2H ; 3.6 ：t ： 2H ； 4.9 ： t ： 2H ； 7 ： t ： 1H ； 7.3 ： mt ： 2H ； 7.5 ： t ： 1H ； 7.8 ： t ： 1H ; 8 : t : 1H。實例 38 : NMR : δ (ppm) ·· U : t : 3H ; 2.3至 6 : s+mt : 5H ; 2.9 : t :

2H ； 4.7 ： t ： 2H ； 7 ： t ： 1H ； 7.2 ： dd ： 1H ； 7.3 ： dd ： 1H ； 7.7 ： m ： 2H ;8_2 : mt : 1H。實例 39 : NMR : δ (ppm) : 2.1 : mt : 2H ; 2.4至 2.6 : 2s : 6H ; 2.8 : mt ·· 2H ; 4.7 : mt : 2H ; 7.1 : t : 1H ; 7.2至 7.6 : m : 4H ; 7.9 ·· dd : 1H。實例 50 ·· NMR : δ (ppm) : 1·25 : t : 3H ; 2.45 : s : 3H ; 3.05 : q ·· 2H ; 3.7 : t : 2H ; 5 : t : 2H ; 7至 8.4 : m ·· 6H。實例 56 : NMR : δ (ppm) : 1.25 ·· t : 3H ; 1.8至 2.15 : m : 5H ; 2.4 : t : 2H ; 4.35 : t : 2H ; 7至 8.2 : m : 2H。實例 68 : NMR : δ (ppm) : 1至 1.4 : 2t : 6H ; 1.8至 2 : mt : 2H ; 2.7至 3.1 ： m+2s ： 10H ； 3.2 ： t ： 2H ； 4.3 ： t ： 2H ； 6.9 ： m ： 3H ； 7.5 ： t ： 1H ;7.8 ·· t : 1H ; 8 ·· t : 1H。實例 69 : NMR ·· δ (ppm) : 1、： t : 3H ; 1.6 ·· mt : 2H ; 1.8 : mt : 2H ; 2.4 :s : 3H ; 2.8至 3.2 : m : 7H ; 4.3 ·· mt ·· 2H ; 6.9至 8.3 : m : 7H。實例72(方法B) N-(3-(6,7-二氯-3-[2-氟-3-(三氟T基）苯甲醯基]-2-甲基-1//-吲哚小基）丙基）甲烷磺醯胺 I : R^R尸 Cl，R2=Me，R，3=H，Ar-2-F-3-CFr 苯基，Y=- -46- I_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（44 ) NHS02Me，A二（CH2)n，n= 3。 A) 6,7-二氯-1-(3-氯丙基）-2-甲基-1//-吲哚在氮氣中導入7.84克粉碎氫氧化鈉、190毫升甲苯、7克6,7-二氯-2-甲基-1//-吲哚、85毫升甲苯及0.7克硫酸氫四丁基銨。混合物回流加熱30分鐘，接著添加14毫升1-溴-3-氯丙燒及繼續回流2小時。反應介質倒入水中及水相以甲苯洗滌。以甲苯萃取接著萃取液以水洗滌及以飽和NaCl溶液洗〉條。萃取液脫水及蒸發獲得11.3克預期產物。 B) 6,7-二氯-1-(3-碘丙基）-2-甲基-1//-吲哚 11.3克前述步驟之化合物導入520毫升乙腈及43克Nal中，接著混合物加熱回流3天。反應介質倒入水中及以甲苯稀釋接著水相以甲苯洗滌2次。有機相合併接著以水洗滌接著以飽和NaCl溶液洗滌。脫水及濃縮獲得13.93克預期產物。 C) N-[ 3-(6,7-二氯-2-甲基-1//·吲哚-1-基）丙基]甲烷磺醯胺 6.04克60% NaH在氮氣中導入400毫升無水DMF中。混合物冷卻至5°C接著添加14.35克甲烷磺醯胺之200毫升無水DMF。在5°C攪拌10分鐘後，添加13.9克前一步驟之化合物之200毫升無水DMF及混合物回至AT。攪拌3小時後，反應介質倒入水中及以DCM稀釋。水相以DCM洗滌3次及合併有機相。以水及飽和NaCl溶液洗滌。脫水及濃縮接著殘留物在碎膠上層析同時以環己烷/AcOEt (50/50，v/v)混合物溶離，獲得7.43克預期化合物。 NMR ： δ (ppm) ： 1.80 ： mt ： 2H ； 2.35 ： s ： 3H ； 2.60 ： s ： 6H ； 2.90 ： mt ： 2H ； 4.40 ： t ： 2H ； 6.30 ： s ： 1H ； 7.10 ： d ： 1H ； 7.20 ： mt ： 1H ； - 47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（45 ) 7.35 ·· d : 1H 〇 D) N-(3-(6,7-二氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯甲醯基]-2-甲基-1从吲哚小基）丙基）甲烷磺醯胺 1克前一步驟化合物及1.35克2-氟-3-(三氟甲基）苯甲醯氯導入120毫升DCM中。混合物冷卻至-20°C及-25°C間，及使用針筒添加3 ·3毫升二氯乙基铭。混合物回至周圍溫度及維持3小時。反應混合物導入水中，水相以DCM洗滌3次接著合併有機相及經矽藻土 ®過濾。合併之有機相以10% NaOH溶液、水、10% HC1溶液接著飽和NaCl溶液洗滌。獲得0.94克預期化合物，該化合物自乙醚結晶，M.p.= 181°C。實例73(方法B) Ν’-(2-(7-氯-3-(2,3-二氯苯甲醯基）-2-甲基-1//-吲哚-1-基）乙基）-N，N-二甲基磺醯胺 I : R^7-a , R2=Me，R3=R，3=H，Y=NHS02NMe2，A=(CH2)n， n= 2，Ar= 2,3-二氯苯基 A) 3-(7-氯-2-甲基-1//-吲哚-1-基）丙腈 20克7-氯-2-甲基-1乐吲哚於100毫升二噚烷中與3克triton B混合，緩慢添加3克丙晞腈，再添加250毫升二噚烷接著混合物在60°C加熱2小時。介質、蒸發接著殘留物置於AcOEt中。移除形成之沈澱，獲得之產物使用於下列步驟。 B) 3-(7-氯-2-甲基-1从吲哚-1-基）丙酸製備35克KOH之350毫升水之溶液及此溶液添加至含前一步驟產物之Π5毫升乙醇混合物。介質加熱至80°C接著反應介質倒入500毫升10% HC1水溶液中。以DCM萃取接著萃取液 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224592 A7 R7 五、發明説明（46 ) 以飽和NaCl溶液洗條。獲得22.5克預期化合物。 C) 2-(7-氯-2-甲基-1//«吲哚）-1-乙烷胺 22.5克前一步驟化合物、27.2克二苯基磷醯疊氮及10克三乙胺於400毫升第三丁醇中混合及混合物在80°C加熱3小時。反應介質倒入500毫升飽和NaHC03溶液中，添加500毫升AcOEt接著沈降分離。蒸發有機相，殘留物置於10毫升濃HC1之500亳升乙醇之混合物中及混合物加熱回流6小時。混合物藉添加 30%氫氧化鈉鹼化至pH 14接著以AcOEt萃取，及萃取液以飽和NaCl溶液洗滌，獲得2.61克預期化合物。 D) Ν’ -(2-(7-氯-2-甲基-1//«吲哚小基）乙基)-N，N-二甲基磺醯胺 2.63克前一步驟之化合物在氮氣中懸浮於20毫升CH3CN及2 毫升三乙胺中。製備2克二甲基胺磺醯氯之20毫升水溶液及此溶液倒入冷卻至-50°C之反應介質中。反應介質回至AT接著在50°C加熱3小時。反應介質快速倒入飽和NH4C1溶液中接著以乙腈萃取。萃取液脫水及蒸發，及接著在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷（1/1，v/v)混合物溶離，獲得0.86克預期產物〇 NMR ： δ (ppm) ： 2.40 ： s ： 3H ； 2.55 ： s ： 6H ； 3.2 ： q ： 2H ； 4.5 ： t ： 2H ; 6.3 ·· s : 1H ; 6.8至 7.6 : m ·· 4H。 E) Ν’ -(2-(7-氯-3-(2,3-二氯苯甲醯基）-2-甲基-1//-吲哚-1-基）乙基）-N，N-二甲基磺醯胺 0.86克前一步驟之化合物及0.75克2,3-二氯苯甲醯氯在氮氣中導入50毫升DCM。混合物冷卻至-50°C及在此溫度添加4.8毫升1.8M二氯乙基鋁之甲苯。混合物回至AT及維持3小時。反 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝 ΤΓ

線 1224592 A7 R7 五、發明説明（47 ) 應介質快速倒入NH4C1及以DCM萃取。萃取液以10% HC1溶液洗滌，接著以10% NaOH溶液接著以飽和NaCl溶液洗滌。萃取液脫水及蒸發及殘留物在矽膠上層析同時以AcOEt/環己烷 (1/1，v/v)混合物溶離，獲得0.49克預期化合物，M.p.= 75°C。表5

實例 Ri r2 Ra n Y Ar NMRMp. CC) 方法 74 7-Br Et H 3 S02NMe2 2-F-3-CFr 苯基 114°C Bi 75 7-Br Et H 3 SO2NMC2 2,3-二氯苯基 118°C Bi 76 7-Br Me H 3 NHS02Me 2-Br-3-Me-苯基 83 °C Bi 77 7-C1 Me H 2 NHS02Me 2,3-二氯苯基 140°C A!? 78 7-Br Et H 3 NHS02Me 2-F-3-CF3-苯基 57〇C Bi 79 7-Br Me H 3 NHS02NMe2 2-F-3-CFr 苯基 158〇C Bi 80 7-Br Me H 3 NHS02NMe2 2,3-二氯苯基 119°C Bi 81 7-Et Me H 3 NMeS02Me 2-F-3-CFr 苯基 NMR a3 82 7-C1 Et H 3 NMeS02Me 2-F-3-CF3-苯基 NMR a3 83 7-C1 Me H 2 SOEt 3-Cl-3-N02-苯基 125〇C a2 84 7-C1 Et H 3 NHS〇2Me 2-F-3-CF3-苯基 139〇C Bi 85 7-C1 Et H 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 85〇C Bi 86 7-C1 Me H 3 NHS02Me 2-Me-3-CFr 苯基 68〇C Bi 87 7-C1 Me H 3 NHS02Me 2-F-3-C1-苯基 189〇C Bi 88 7-C1 Me H 3 NHS02Me 2-Br-3-Me-苯基 75〇C Bi 89 7-C1 Me H 3 NHSOiMe 4-溴-1-萘基 103°C Bi 90 7-Et Me H 3 NHS02Me 2-F-3-C1-苯基 127〇C Bi -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A7 B7 五、發明説明（48 ) 91 7-C1 Et H 3 NHS02Me 2-Br-3-Me-苯基 112°C Bi 92 7-C1 Et H 3 NHS02Me 2-F-3-C1-苯基 71°C B, 93 7-C1 Et H 3 NHS02Me 4->臭-1-蔡基 108°C Bi 94 7-Et Me H 3 NHS02Me 4->臭-1-蔡基 81°C Bi 95 7-C1 Et H 3 NHS02Me 2-Me-3-CF3·苯基 57〇C B, 96 7-Et Me H 3 NHS02Me 2-Me-3-CF3-苯基 144〇C Bi 97 Η Me H 3 NHS02Me 2-F-3-CF3-苯基 133〇C Bi 98 Η Me H 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 NMR Bi 99 Η Me H 3 NHS02Me 2-Me-3-CFr 苯基 137〇C Bi 100 7-Et Me H 3 NHS02Me 2-Br-3-Me-苯基 88〇C Bi 101 7-C1 Me 6-C1 3 NHS〇2Me 2,3-二氯苯基 127〇C Bi 102 7-C1 Me 6-C1 3 NHS02Me 2-Me-3-CFr 苯基 74〇C Bi 103 7-C1 Me 6-C1 3 NHS02Me 3-Br-3-Me-苯基 75〇C Bi 104 7-C1 Me 6-C1 3 NHS02Me 2-F-3-C1-苯基 132〇C Bi 105 7-C1 Me 4-C1 3 NHS02Me 2-F-3-CF3-苯基 78〇C Bi 106 7-C1 Me 6-C1 3 NHS02Me 4-溴-1-萘基 182〇C Bi 107 7-C1 Me 4-C1 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 63-67〇C Bi 108 7-C1 Me 4-Me 3 NHS02Me 2-F-3-CF3-苯基 95-98〇C Bi 109 7-C1 Me 4-C1 3 NHS02Me 2-Me-3-CF3-苯基 144-146〇C Bi 110 7-C1 Me 4-Me 3 NHS02Me 2-Me-3-CFr 苯基 65-75〇C Bi 111 7-C1 Me 4-Me 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 85-96〇C Bi 112 7-C1 Me 4-C1 3 NHS02Me 2-Br-3-Me-苯基 176-179〇C Bi 113 7-CJ Me 5-C1 3 NHS〇2Me 2,3-二氯苯基 86 Bi 114 7-C1 Me 5-C1 3 NHS02Me 2-Br-3-Me-苯基 82〇C Bi 115 7-C1 Me 4-Me 3 NHS02Me 2-Br-3-Me-苯基 119-12TC Bt 116 7-C1 Me 4-C1 3 NHS02Me 2-F-3-C1-苯基 121-123〇C B, 117 7-C1 Me 5-C1 3 NHS02Me 2-F-3-CFr 苯基 180-185〇C Bi 118 7-C1 Me 5-C1 3 NHS02Me 2-Me-3-CF3-苯基 NMR Bi 119 7-C1 Me 5-C1 3 NHS02Me 2-F-3-C1-苯基 155-158〇C Bi 裝訂

線 -51 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224592 A7 B7 五、發明説明（49 ) 120 7-C1 Me H 3 NHS02Et 2-F-3-CFr 苯基 127-129〇C Bi 121 7-C1 Me H 3 NHSO2CF3 2-F-3-CFr 苯基 131-133〇C Bi 122 7-C1 Me H 3 NHS02Et 2,3-二氯苯基 113-115〇C Bi 123 7-C1 Me H 3 NHSO2CF3 2,3-二氯苯基 114-115〇C Bi 124 7-C1 Me 6-C1 3 NHS02Et 2-F-3-CFr 苯基 159-162〇C Bi 125 7-C1 Me 6-C1 3 NHS02Et 2,3-二氯苯基 12M26°C Bi 126 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2CF3 2-F-3-CF3-苯基 111-114°C Bi 127 7-C1 Me 6-C1 3 NHSO2CF3 2,3-二氯苯基 159-160 Bi 128 7- OMe Me 6-C1 3 NHS〇2Me 2-F-3-CF3-苯基 118°C Bi 129 7- OMe Me 6-C1 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 118-120〇C Bi 130 7-C1 Me 6-Me 3 NHS02Me 2-F-3-CFr 苯基 146〇C Bi 131 7-C1 Me 6-Me 3 NHS〇2Me 2,3-二氯苯基 145-146。。 Bi 132 7-Me Me 6-C1 3 NHS02Me 2-F-3-CF3-苯基 104-108〇C Bi 133 7-Me Me 6-C1 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 141-144°C Bi 134 7-C1 Me H 3 NHSO2CF3 4-溴-1-萘基 80°C Bi 135 7-C1 Me H 3 NHSO2CF3 2-Me-3-CFr 苯基 70°C Bi 136 7-C1 Me H 3 NHS02NMe2 2,3-二氯苯基 110-113°C Bi 137 7-C1 Me H 3 NHS02NMe2 3-F-3-CFr 苯基 158-160〇C Bi 138 7-C1 Me 6-C1 3 NHS02NMe2 2,3-二氯苯基 121-123〇C Bi 139 7-C1 Me 6-C1 3 NHS02NMe2 2一F-3-CFr 苯基 148-150〇C Bi 140 7-C1 Me 6-Me 3 NHS02NMe2 2-Me-3-CFr 苯基 121-124〇C Bi 141 7-C1 Me 6-Me 3 NHS02Me 2-F-3-C1-苯基 152〇C Bi 142 7-C1 Me 6-Me 3 NHS02Me 4-溴-1-萘基 14〇_144°C Bi 143 7-C1 Me 6-Me 3 NHS02Me 2-Br-3-Me-苯基 123-126〇C B, 144 7-F Me H 3 NHS02Me 2-F-3-CF3-苯基 144-150〇C B, 145 7-F Me H 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 54-60〇C Bi 146 7-Br Me 6-Me| 3 NHS〇2Me 2-F-3-CFr 苯基 155-158〇C Bi -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1224592 A7 B7 五、發明説明（50 ) 147 7-C1 Me Η 3 NHS02Me 2-F-4-CF3-苯基 150-154〇C A, 148 7-Br Me 6-Me 3 NHS02Me 2,3-二氯苯基 167-169〇C Bi 實例 81 : NMR : δ (ppm) ·· 1.25 : t : 3H ; 1.95 : mt : 2H ; 2.50 : s : 3H ；2.80 ： s ： 3H ； 2.90 ： s ： 3H ； 3.05 ： q ： 2H ； 3.20 ： t ： 2H ； 4.35 ： t ： 2H ; 6.90至 8.00 ·· m : 6H。實例 82 : NMR : δ (ppm) : 1.15 ·· t : 3H ; 2.00 : mt : 2H ; 2.80 : s : 3H ;2.85至 3.10 ·· m : 5H ; 3.25 : t ·· 2H ; 4.55 ·· t : 2H ; 6.90至 8.10 : m : 6H。實例 98 : NMR ·· δ (ppm) : 1.9 : qt : 2H ; 2.50 : s : 3H ; 2.90 ·· s ·· 3H ; 3.05 : q : 2H ; 4.30 : t : 2H ; 7.00至 7.90 : m : 7H。實例 118 : NMR : δ (ppm) : 1.9 : mt : 2H ; 2.20 ·· m : 6H ; 2·85 : s ·· 3H ;3.00 : q : 2H ; 4.50 ·· mt : 2H ; 7.05 ·· t : 1H ; 7.20至 8.20 : m : 5H。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

Claims

1224592 0128947號專利申請案申請專利範圍替換本(93年

申請專利範圍 1. 一種下式之化合物

β Ar 其中： -Ar代表： a) 經一或多個選自下列之基單-、二-或三取代之苯基：鹵原子、（Ci_C4)fe基、三氟甲基、胺基、硝基、輕基、（C1-C4) 烷氧基、（CrCO烷基硫基或（cvc4)烷基磺醯基； b) 未取代或經鹵原子、（CrQ)烷基或三氟甲基取代一次或兩次之萘基； -A代表C2-C6伸燒基； -Y代表選自 SR4、SOR4、S02R4、SC^NRsI^、N(R7)S02R4、0¾ 或NR7S02NR5R6所成組群； -Ri、R3及R’ 3彼此獨立代表氫、羥基、鹵原子、（CrC4)烷基、三氟甲基或（CrC4)烷氧基； -R2代表氫或（CrC4)烷基； -R4代表（CrC4)烷基或三氟甲基； -心及^彼此獨立代表氫或（CrC4)烷基； -R7代表氫或（CrC4)烷基；及其視情況鹽及/或其溶劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，為下式化合物：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224592 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 0

其中： -Ar代表： a) 經一或多個選自下列之基單-、二-或三取代之苯基：鹵原子、（CVCO烷基、三氟甲基、胺基、硝基、（CVC4)烷氧基、（CrC4)烷基硫基或（CrC4)烷基磺醯基； b) 未取代或經鹵原子、（CrC4)烷基或三氟甲基取代一次或兩次之莕基； -η代表2、3或4 ; -Υ代表選自 SR4、SOR4、S02R4、S02NR5R6、N(R7)S02R4或 0¾ 所成組群； -&代表鹵原子、（crc4)烷基 '三氟甲基或（crc4)烷氧基； -R2代表氫或（Crc4)烷基； -R3代表氫或（Q-C4)烷基或鹵素； -R4代表（CrC4)烷基； -R5及R6彼此獨立代表氫或（CrC4)烷基； -R7代表氫或（CrC4)烷基；及其視情況鹽及/或其溶劑化物。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I)中&在吲哚核之7位置且代表曱基或氯或溴原子。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1224592 A B c D 六、申請專利範圍 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I)中R2代表（CrC4) 烷基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中式⑴中R3為氫或R3 在啕哚核之6位置且代表氯原子或甲基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)中R’ 3為氫。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I)中Ar代表經鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基硫基或甲基磺醯基單-或二取代之苯基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I)中Y代表S02R4 或 NHS02R4 〇 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I)中： -Ar代表經鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基硫基或甲基磺醯基單-或二取代之苯基； -A代表(CH2)n基； -η代表2、3或4 ; -Υ代表 S02R4或 NHS02R4 ; -Ri代表吲哚核7位置之甲基或氯或溴原子； -R2代表甲基； -R3為氫或R3代表喇哚核6位置之氯原子或甲基； -R’ 3為氫； -R4代表甲基或乙基；及其視情況鹽及/或其溶劑化物。 10. —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物、其視情況鹽及/或其溶劑化物之方法，其特徵為： -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1224592 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 a)下式之Θ卜朵

Η (Π) 其中、R2、R3及R’ 3如申請專利範圍第1項之式（I)定義，與鹵化甲基鎂及與式ArCOHal (III)之醯鹵化物反應，其中 Ar如式（I)之定義及Hal代表鹵原子； b)所得下式之化合物：

(IV) 與式Hal-A-Y (V)之鹵化物（其中-A-及Y如申請專利範圍第1 項之式（I)定義及Hal代表鹵原子）在鹼存在下反應。 11.如申請專利範圍第10項之方法，其特徵為步驟b)修正為下列方式： bl)步驟a)所得之下式化合物：

(IV) 與式Z-A-Cl (VI)之化合物（其中Z代表羥基或鹵原子，及-A-如申請專利範圍第1項之式（I)定義）反應； b2)視情況，所得下式化合物： 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1224592 A8

b3)步驟Μ)所得之式（VII)化合物或步騾b2)所得下式化合物

(VIH) Μ ΥΘ陰離子（γ如申請專利範圍第丨項之式⑴化合物定義）反應。 12.如申請專利範圍第1〇項之方法，係用以自其中γ代表SR^ 基之式（I)化合物製備其中γ代表s〇R4基或犯办基之式① 化合物，該方法特徵為進行下列額外步驟： el)以氧化劑處理所得之下式化合物：

r4 -5-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格ΤΓ1〇Χ297公爱) 1224592 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 13.如申請專利範圍第10項之方法，係用以自其中Y代表 NHS02R4基之式（I)化合物製備其中Y代表N(R7)S02R4基（其中 R7不為氫）之式（I)化合物，該方法特徵為進行下列額外步騾： c2)在鹼存在下以烷化劑處理所得之下式化合物： (i，y=nhso2r4) tar R， I NH ! S02 r4 14·如申請專利範圍第10項之方法，係用以自其中Y代表 S02NHR5基之式（I)化合物製備其中Y代表S02NR5R6基之式（I) 化合物，該方法特徵為進行下列額外步騾： c3)在鹼存在下以烷化劑處理所得之下式化合物：

(i，y = so2nhr5) R5 。 15.如申請專利範圍第10項之方法，係用以製備其中Y代表 NR7S02R4基或NR7S02NR5R6基之式（I)化合物，該方法特徵為 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224592 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 b4)下式化合物：

(VH) 轉化成下式化合物：

(XI) 其中R7如式（I)定義； c4)分別以式HalS02R4或HalS02NR5R6之鹵化物（其中R4、R5及 R6如申請專利範圍第1項式(I)之定義）進行處理。 16. —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物、其鹽及/ 或溶劑化物之方法，其特徵為： i)使下式之吲嗓：

(Π) Η 其中R!、R2、R3及R’ 3如式（I)定義，以式Hal-A-Y (V)(其中-Α-及Υ如申請專利範圍第1項之式（I)定義及Hal代表鹵原子，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公羡) 1224592 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍較好溴）在驗存在下處理； ii)所得下式化合物：

以式ArCOHal (III)之醯鹵化物（其中Ar如申請專利範圍第1 項之式（I)化合物之定義及Hal為商原子）處理。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其特徵為： il)下式之吲哚：

Η 其中Ri、R2、R3及R’ 3如式（I)化合物之定義，與以式Z-A-C1 (VI)化合物（其中-A-如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之定義及Z代.表羥基或鹵原子）處理； i2)視情況，所得下式化合物：

以碘化鈉處理； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 i3)步驟.il)或步騾i2)所得之下式化合物：

以式玄之陰離子（其中Y如申請專利範圍第1項之式（I)定義）處理； ii)所得下式化合物：

以式ArCOHal之醯鹵化物（其中Ar如申請專利範圍第1項之式（I)定義及Hal為i原子)處理。 18. —種下式化合物，

其中： -Ria代表氯或溴原子或甲基； _ 1^代表(CrCJfe 基； -R3a代表氫、氯或溴原子或甲基。 19. 一種下式化合物，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224592 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍

(IVa) 其中： • Rla代表氯或溴原子或甲基； • R2a代表(CrC4)烷基； • 代表氫、氯或溴原子或甲基 -Ar如式（I)化合物之定義。 20· 一種下式化合物，

R2 (XH) 其中R!、R2、R3、R’3及Y如申請專利範圍第丨項之式（1)之義。 1.種作為亡B 2類大麻促效劑之醫藥組合物，其包括如請專利範圍第1至9項中任一項之化合物作為活性成分。 22·如申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其包括自01至1〇亳克之成劑型單位態之活性成分，其中該活性成分血少一種醫藥賦型劑混合。、’ 23.如申請專利刪⑴项中任一頁之化合物製備對柷其中與CB2類大麻受體有關之病徵。/、’、 ^ -10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格7i^X297公酱)