JP5490113B2

JP5490113B2 - 置換１−ベンジル−シンノリン−４（１ｈ）−オン誘導体、この調製、およびこの治療的使用

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Publication number: JP5490113B2
Application number: JP2011517211A
Authority: JP
Inventors: バルバガロ，エロデイ; リナルデイ−カルモナ，ミユリエル; ルー，パスカル; ベルネ，クロード
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2008-07-11
Filing date: 2009-07-09
Publication date: 2014-05-14
Anticipated expiration: 2029-07-09
Also published as: TW201002681A; US20110144115A1; MA32543B1; BRPI0915884A2; IL210529A0; NZ590426A; MX2011000441A; EP2313376B1; CL2011000045A1; CN102149689A; JP2011527323A; US8410099B2; CO6331466A2; AU2009269836A1; WO2010004215A3; FR2933697B1; AR074629A1; CA2729896A1; WO2010004215A2; EP2313376A2

Description

本発明の主題は、カンナビノイドＣＢ_２受容体に対する親和性を有する新規な置換１−ベンジルシンノリン−４（１Ｈ）−オン誘導体、これらの調製、およびこれらの治療的応用である。

Δ^９−ＴＨＣは、カンナビ・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓｓａｔｉｖａ）から抽出される主要有効成分である［Ｐａｔｏｎ，ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９７５）１５，１９１−２２０］。

多くの論文には、カンナビノイド類の精神作用効果だけでなく、免疫機能［Ｋｌｅｉｎｅｔａｌ．，ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＴｏｄａｙ（１９９８）１９，３７３−３８１］、疼痛管理［Ｐｅｒｔｗｅｅ，ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）６３，５６９−６１１］、食物摂取［Ｃｏｔａｅｔａｌ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｅｓｉｔｙ（２００３）２７，２８９−３０１］、および多くのその他の生物学的機能［Ｎａｈａｓｅｔａｌ．，ＭａｒｉｈｕａｎａａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ（１９９９），ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ：Ｔｏｔｏｗａ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ］に対するカンナビノイド類の影響が記載されている。

カンナビノイド類の効果は、中枢および末梢レベルで存在する特異的で高親和性のＧタンパク質共役型受容体との相互作用のために生じる［Ｈｅｗｌｅｔｔｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ（２００２）５４，１６１−２００２］。

カンナビノイド類の中枢作用は、主として脳内に存在するが末梢にも存在する第１の種類のカンナビノイド受容体（ＣＢ_１）に関するものである［Ｍａｔｓｕｄａｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４６，５６１−５６４］。さらに、マンロー（Ｍｕｎｒｏ）ら［Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６５，６１−６５］は、ＣＢ_２と呼ばれる第２の種類のカンナビノイド受容体をクローン化しており、ＣＢ_２は末梢中、特に免疫系の細胞中に存在する。ある病態では、脳内にＣＢ_２受容体の存在が観察される。

一部のインドール誘導体は、ＣＢ_２受容体に対して親和性を示すとして従来技術において挙げられており；このようなものとして、ＵＳ５，５３２，２３７、ＥＰ８３３８１８、ＵＳ４，５８１，３５４、ＷＯ２００２／４２２６９、およびＷＯ２００３／０９７５９７を挙げることができる。

シンノリン誘導体、特に、式：

の化合物が、Ｅ．スターン（Ｓｔｅｒｎ）らによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０，５４７１−５４８４に記載されている。

米国特許第５，５３２，２３７号明細書欧州特許出願公開第８３３８１８号明細書米国特許第４，５８１，３５４号明細書国際公開第２００２／４２２６９号国際公開第２００３／０９７５９７号

Ｐａｔｏｎ，ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９７５）１５，１９１−２２０Ｋｌｅｉｎｅｔａｌ．，ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＴｏｄａｙ（１９９８）１９，３７３−３８１Ｐｅｒｔｗｅｅ，ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）６３，５６９−６１１Ｃｏｔａｅｔａｌ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｅｓｉｔｙ（２００３）２７，２８９−３０１Ｎａｈａｓｅｔａｌ．，ＭａｒｉｈｕａｎａａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ（１９９９），ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ：Ｔｏｔｏｗａ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ、ＵＳＡＨｅｗｌｅｔｔｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ（２００２）５４，１６１−２００２Ｍａｔｓｕｄａｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４６，５６１−５６４Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６５，６１−６５Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０，５４７１−５４８４

置換１−ベンジルシンノリン−４（１Ｈ）−オン誘導体である新規化合物が、カンナビノイドＣＢ_２受容体に対して高い親和性および高い選択性を示すことが分かった。これらの化合物は、ＣＢ_２受容体の活性に対する調節作用を有する。調節作用とは、特に、アゴニスト、アンタゴニスト、および／またはインバースアゴニストの作用を意味するものと理解されたい。

本発明の主題の１つは、式（Ｉ）に相当する化合物であり：

式中：
Ｒ_１は：
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアノ、−ＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基、もしくは−ＳＯ_２Ａｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換されたフェニル；
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換されたナフチル；
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換されたピリジル；
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換された１−ベンゾチエニル；
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換された１，３−ベンゾジオキソリル
を表し；
Ｒ_２は：
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、もしくはシアノから独立して選択される置換基で１回以上置換された、芳香族基または複素環式芳香族基を表し；
Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、またはＯＡｌｋ基を表し；
Ａｌｋは、非置換である、またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す。

式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、これらの化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物などのこれらの混合物は本発明の範囲内である。

式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は本発明の範囲内である。

これらの塩は、医薬的に許容される酸から好都合に調製されるが、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において他の酸の塩を使用することも本発明の範囲内である。

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどの、１から４個の炭素原子の線状または分岐の炭素含有基を意味するものと理解されたい。

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基などの、１から４個の炭素原子の線状または分岐の炭素含有基に結合した酸素原子を意味するものと理解されたい。

ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味するものと理解されたい。

芳香族基または複素環式芳香族基は、例えば、フェニル、ナフチル、ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ブクンゾトリアゾリル（ｂｃｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジオキシニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニルを意味するものと理解されたい。

本発明によると：
Ｒ_１が：
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、もしくは−ＳＯ_２Ａｌｋ基から独立して選択される置換基で１もしくは２回置換されたフェニル；
ナフチル；
Ａｌｋ基またはＯＡｌｋ基で置換されたピリジル；
１−ベンゾチエニル；
１つ以上のフッ素原子で置換された１，３−ベンゾジオキソリル
を表し；
Ｒ_２が：
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはシアノから独立して選択される置換基で１もしくは２回置換されたフェニル；
ハロゲン原子またはＡｌｋ基で置換された、チエニルまたはピリジル
を表し；
Ｒ_３が、水素またはハロゲン原子またはＯＡｌｋ基を表し；
Ａｌｋが、非置換である、またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
塩基の形態または酸付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。

特に：
Ｒ_１が：
フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、３−イソプロピル−６−メトキシフェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メトキシフェニル、２−（メチルスルホニル）フェニル；
ナフチル；
２−メトキシピリド−５−イル、２−トリフルオロメチルピリド−３−イル；
ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−７−イル；
２，２−ジフルオロベンゾジオキソール−４−イル
を表し；
Ｒ_２が：
フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、または２−フルオロ−４−シアノフェニル；
２−クロロチエン−５−イル、３−トリフルオロメチルピリド−６−イル、５−クロロピリド−２−イル、または３，５−ジフルオロピリド−２−イル
を表し；
Ｒ_３が、水素原子、塩素原子、またはメトキシを表し；
塩基の形態または酸付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物を挙げることができる：
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３−イソプロピルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−メトキシ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
４−｛［３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル］メチル｝−３−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−（｛３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−４−（｛４−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−１（４Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾチエン−７−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−３−（３−イソプロピルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（１−ナフチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３−フルオロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−メチルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−フルオロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニルシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−１−（４−クロロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−メトキシ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
４−（｛３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル｝メチル）−３−フルオロベンゾニトリル；
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
６−クロロ−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
６−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
６−クロロ−１−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
の塩基の形態または酸付加塩の形態であるもの。

以下において、保護基ＰＧは、一方で、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護し、他方で、合成終了時にこの反応性官能基を完全に再生することが可能な基を意味するものと理解されたい。保護基ならびに保護および脱保護方法の例が、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅｔａｌ．，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ），２００７に示されている。

以下において、脱離基は、電子対の離脱を伴う不均一な結合の分割によって、分子から容易に開裂することができる基を意味するものと理解されたい。従って、この基は、例えば置換反応中に別の基によって容易に置換されることができる。このような脱離基は、、例えば、ハロゲン、またはメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびこれらの調製への言及が、「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈａｎｄＪ．Ｍａｒｃｈ，６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，ｐｐ．４９６−５０１に示されている。

本発明によると、式（Ｉ）の化合物は：
式：

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は、式（Ｉ）の化合物に関するの定義の通りである。）
の化合物を、塩基の存在下で式：
Ｒ_１−Ｂ（ＯＨ）_２（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ_１は式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りである。）
の化合物と反応させることを特徴とする方法により調製することができる。

この反応は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、例えば炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、例えばトルエン、メタノール、またはこれら２つの溶媒の混合物などの溶媒中、周囲温度から１００℃の間の温度で行われる。

必要に応じて、式（Ｉ）の化合物は、無機酸または有機酸との付加塩の１つの変換される。

こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、次に、反応媒体から分離し、従来方法により、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することができる。

こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、従来技術により遊離塩基または塩の形態で単離される。

式（ＩＩ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ_３は式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りである。）
の化合物を、式：
Ｈａｌ−ＣＨ_２−Ｒ_２（Ｖ）
（式中、Ｒ_２は式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
の化合物と反応させることによって調製される。

この反応は、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で行われる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、周知であるか、当業者に周知の方法により調製されるかである。

式（ＩＶ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ_３は式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りである。）
の化合物を、例えばカリウムエトキシドなどの塩基の存在下、例えば酢酸などの溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度で、臭素と反応させることによって調製される。

式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、周知であるか、当業者に周知の方法により調製されるかである。

式（ＶＩ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ_３は式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りである。）
の化合物を、亜硝酸ナトリウムの存在下、例えば塩酸などの溶媒中、０℃から周囲温度の間の温度で環化させることによって調製される。

Ｒ_３が式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキームＩにより調製される。

スキームＩの段階ａ１において、式（ＶＩＩＩ）の化合物とスルホニルクロリドとの反応は、周囲温度から１００℃の間の温度で行われる。

段階ｂ１において、こうして得られた式（ＩＸ）の化合物と、マロン酸ジエチルとを、マグネシウムの存在下、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）などの溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度で反応させる。

こうして得られた化合物（Ｘ）を、段階ｃ１において、亜鉛および酢酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃から周囲温度の間の温度で還元する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、周知であるか、当業者に周知の方法により調製されるかである。

この方法の代案の１つによると、Ｒ_３が式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りである式（ＶＩＩ）の化合物の調製をスキームＩＩにより行うことも可能である。

スキームＩＩの段階ａ２において、式（ＸＩ）の化合物のアミンが、当業者に周知の方法により保護される。

段階ｂ２において、こうして得られた式（ＸＩＩ）の化合物と、Ｎ−メトキシメタンアミンとを、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートなどのペプチド化学において使用されるカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−１０℃から溶媒の還流温度の間の温度で反応させる。

こうして得られた化合物（ＸＩＩＩ）を、段階ｃ２において、例えば臭化メチルマグネシウムなどの有機金属化合物と、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）などの溶媒中、−１００℃から周囲温度の間の温度で反応させる。

こうして得られた化合物（ＸＩＶ）を段階ｄ２において脱保護する。

以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製を記載している。これらの実施例は、非限定的であり、本発明の説明のみを役割としている。実施例中の化合物の番号は、以下の表Ｉに示されるものを意味しており、表Ｉ中には、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的性質が示されている。

調製および実施例において以下の略語を使用している：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＡｃＯＮａ：酢酸ナトリウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周囲温度
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー

プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚにおいてｄ_６−ＤＭＳＯで記録される。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表される。スペクトルの説明に以下の略語が使用される：
ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：分解されないピーク、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅広一重線、ｓｄ：分割二重線。

溶媒混合物は、体積比として定量化される。

本発明による化合物は、連結したＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）によって分析される。分子ピーク（ＭＨ^＋）および分の単位の保持時間（ｒｔ）が測定される。

使用した条件は以下の通りである：
条件Ａ
カラム：シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ_１８（２．１×５０ｍｍ）３．５μｍ；
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡｐＨ≒３；
Ｂ：アセトニトリル／０．００５％ＴＦＡ；

流量：０．４ｍｌ／分；
ＵＶ検出：λ＝２１０から２２０ｎｍ。

条件Ｂ
エクステラ（ＸＴｅｒｒａ）ＭＳＣ_１８（２．１×５０ｍｍ）３．５μｍカラムが使用される；
溶離液：Ａ：１０ｍＭのＡｃＯＮＨ_４ｐＨ≒７；
Ｂ：アセトニトリル；

流量：０．４ｍｌ／分；
ＵＶ検出：λ＝２２０ｎｍ。

条件Ｃ
アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）ＢＥＨＣ_１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍカラムが使用される；
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡｐＨ≒３；アセトニトリル（９７／３）
Ｂ：アセトニトリル／０．０３５％ＴＦＡ；

流量：１ｍｌ／分；
ＵＶ検出：λ＝２２０ｎｍ。

条件Ｄ
クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ_１８（２×５０ｍｍ）３．５μｍカラムが使用される；
溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；
Ｂ：アセトニトリル／０．０３５％ＴＦＡ；

流量：０．７ｍｌ／分；
ＵＶ検出：λ＝２２０ｎｍ

分析される化合物のプロトン化によって得られるイオン（ＭＨ^＋）、またはＮ^＋、Ｋ^＋などの他の陽イオンとの付加体の形成によって得られるイオンを観察するために、質量スペクトルをポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードで記録する。

調製
１．式（ＶＩＩ）の化合物の調製
調製１．１
１−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン。
（ＶＩＩ）：Ｒ_３＝３−ＯＭｅ。
Ａ− ３−メトキシ−２−ニオトロベンゾイルクロリド

６０ｍｌの塩化チオニル中の１０ｇの３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸の混合物を７５℃で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮すると、１０．９ｇの予想される化合物が得られ、この生成物を次の段階でこのまま使用する。

Ｂ− １−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノン
１ｍｌのＥｔＯＨ中の２ｍｌのマロン酸ジエチルの溶液を、ＡＴにおいて、１０ｍｌのエーテル中の３．２ｇのマグネシウムの混合物に滴加し、次に、この混合物を加熱還流する。次に、１０ｍｌのＥｔＯＨ中の１８ｍｌのマロン酸ジエチルの溶液を滴加し、次に、４０ｍｌのエーテル中の前段階で得た化合物１０．９ｇの溶液を滴加し、得られた混合物を１８時間加熱還流する。この反応混合物を１００ｍｌのエーテル中に混合し、不溶性材料を濾別する。不溶性材料を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液中に溶解させ、１００ｍｌのクロロホルムで抽出し、この水相に２０ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液を加えて酸性化し、この水相を１００ｍｌのクロロホルムで再抽出し、１つにまとめた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、１０ｍｌの酢酸、１．５ｍｌのＨ_２ＳＯ_４、および７ｍｌの水の混合物中に溶解させ、次に５時間加熱還流する。酢酸を減圧下で濃縮し、反応混合物を１００ｍｌの水中に溶解させ、この水相にＮＨ_４ＯＨを加えて塩基性化し、１００ｍｌのクロロホルムで抽出し、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、８０／２０（ｖ／ｖ）から２０／８０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物のグラジエントを使用して溶出させる。３．３ｇの予想される化合物が得られる。

Ｃ− １−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン
１００ｍｌのＴＨＦ中の前段階で得た化合物３．３ｇの溶液を０℃まで冷却し、１３．２７ｇの亜鉛および１５ｍｌの酢酸を加え、この混合物を、温度をＡＴまで上昇させながら撹拌し、ＡＴで４時間撹拌する。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。この残留物をＴＨＦで抽出し、この有機相を１００ｍｌの１０％ＮａＯＨ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、８０／２０（ｖ／ｖ）から６０／４０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物のグラジエントで溶出させる。２ｇの予想される化合物が得られる。

調製１．２
１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン
（ＶＩＩ）：Ｒ_３＝４−Ｃｌ。

Ａ− ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ安息香酸
１９．５ｍｌのトリエチルアミンを、４５ｍｌのジオキサンと１５ｍｌの水との中の１０ｇの２−アミノ−４−クロロ安息香酸の混合物に加え、次に３０ｍｌのジオキサン中の１４ｇの二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）の溶液を滴加し、この混合物をＡＴで４８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水／ＡｃＯＥｔ混合物中に溶解させ、沈降により相分離させ、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混合物のグラジエントで溶出させると、５．３５ｇの予想される化合物が得られる。

Ｂ− ［５−クロロ−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８．７８ｍｌのトリエチルアミン、続いて２．１１ｇのＮ−メトキシメタンアミンおよび１１．２７ｇのＰｙＢＯＰを、２００ｍｌのＤＣＭ中の前段階で得た化合物５．３５ｇの溶液に加え、得られた混合物をＡＴにおいて終夜撹拌する。反応混合物を水、１０％ＮａＯＨ溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、８０／２０（ｖ／ｖ）から６０／４０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物のグラジエントで溶出させる。５．７ｇの予想される化合物が得られる。

Ｃ− （２−アセチル−５−クロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４４５ｍｌのＴＨＦ中の前段階で得た化合物５．７ｇの溶液を−４０℃まで冷却し、３８．８ｍｌの臭化メチルマグネシウムを滴加し、得られた混合物をＡＴで終夜撹拌する。反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液と混合し、ＡｃＯＥｔで抽出し、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）、続いてＡｃＯＥｔを使用して溶出させる。２．０５ｇの予想される化合物が得られる。

Ｄ− １−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン
２．５５ｍｌのトリフルオロ酢酸を、１７ｍｌのＤＣＭ中の前段階で得た化合物０．９ｇの溶液に滴加し、この混合物をＡＴで終夜撹拌する。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を蒸発させる。０．５ｇの予想される化合物が得られる。

２．式（ＶＩ）の化合物の調製
調製２．１
８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン。
（ＶＩ）：Ｒ_３＝８−ＯＭｅ。

８ｍｌの濃ＨＣｌ中の調製１．１で得た化合物２．０ｇの混合物を０℃まで冷却し、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、２．７ｍｌの水中の１．２５ｇのＮａＮＯ_２の溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で２時間、およびＡＴで終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、５０ｍｌの酢酸ナトリウム溶液を加え、形成した沈殿物を濾別し、２０ｍｌの水で洗浄する。１．９５ｇの予想される化合物が得られる。

調製２．２
７−クロロシンノリン−４（１Ｈ）−オン
（ＶＩ）：Ｒ_３＝７−Ｃｌ。

１０ｍｌの濃ＨＣｌ中の調製１．２で得た化合物２．２ｇの混合物を０℃まで冷却し、反応混合物の温度を１０℃まで維持しながら、３ｍｌの水中の１．３４ｇのＮａＮＯ_２の溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、ＡＴで終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸ナトリウム溶液を加え、形成した沈殿物を濾別し、洗浄する。１．１ｇの予想される化合物が得られる。

３．式（ＩＶ）の化合物の調製
調製３．１
３−ブロモ−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン
（ＩＶ）：Ｒ_３＝８−ＯＭｅ；Ｈａｌ＝Ｂｒ

１．４ｇのカリウムエトキシドを、２０ｍｌの酢酸中の調製２．１で得た化合物１．９５ｇの混合物に加え、合わせた混合物を加熱還流する。次に、２ｍｌの酢酸中の０．６８ｍｌの臭素の溶液を滴加し、得られた混合物を１時間３０分加熱還流する。酢酸を減圧下で濃縮し、この残留物を水中に溶解させ、形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。２．８ｇの予想される化合物が得られる。

調製３．２
３−ブロモ−７−クロロシンノリン−４（１Ｈ）−オン
（ＩＶ）：Ｒ_３＝７−Ｃｌ；Ｈａｌ＝Ｂｒ

０．６３ｇのカリウムエトキシドを、８ｍｌの酢酸中の調製２．２で得た化合物０．９ｇの混合物に加え、合わせた混合物を加熱還流する。次に、２ｍｌの酢酸中の０．３８ｍｌの臭素の溶液を滴加し、得られた混合物を３時間加熱還流する。酢酸を減圧下で濃縮し、この残留物を水中に溶解させ、形成した沈殿物を濾別し、乾燥させる。１．１７ｇの予想される化合物が得られる。

４．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製４．１
３−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン

１５ｍｌのＤＭＦ中の、油中６０％の０．３５ｇのＮａＨの懸濁液を０℃まで冷却し、１５ｍｌのＤＭＦ中の調製３．１で得た化合物１．５ｇの溶液を滴加し、続いて１０ｍｌのＤＭＦ中の１．１３ｍｌの１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンを滴加し、得られた混合物を７５℃で３時間加熱する。ＡＴまで冷却した後、反応混合物を１００ｍｌの水と混合し、８０ｍｌのＤＣＭで２回抽出を行い、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、８０／２０（ｖ／ｖ）から５０／５０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物のグラジエントで溶出させる。１．０ｇの予想される化合物が得られる。

調製４．２
３−ブロモ−７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン

１０ｍｌのＤＭＦ中の、油中６０％の０．２５ｇのＮａＨの懸濁液を０℃まで冷却し、１５ｍｌのＤＭＦ中の調製３．２で得た化合物１．１ｇの溶液を滴加し、続いて５ｍｌのＤＭＦ中の０．８２ｍｌの１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンの溶液を滴加し、得られた混合物を７５℃で３時間加熱する。ＡＴまで冷却した後、反応混合物を水中に混合し、ＤＣＭを使用して抽出を行い、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、８０／２０（ｖ／ｖ）から５０／５０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物のグラジエントで溶出させる。１．２ｇの予想される化合物が得られる。

化合物Ｎｏ．２
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン
０．１４ｇの［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸、および次に０．８７ｍｌの２ＭのＮａ_２ＣＯ_３溶液を、８ｍｌのトルエンおよび２ｍｌのＭｅＯＨの混合物中の調製４．１で得た化合物０．２ｇの溶液に加える。反応混合物中に窒素を２０分間スパージし、０．１２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、この混合物を８０℃で１８時間加熱する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄する。濾液を５０ｍｌの５０％ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、９０／１０（ｖ／ｖ）から７０／３０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物のグラジエントで溶出させる。０．２ｇの予想される化合物が得られ、Ｍ．ｐ．＝１４１から１４２℃である。

^１ＨＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．８４：ｓ：３Ｈ；５．９９：ｓ：２Ｈ；６．９６−７．２２：ｍ：２Ｈ；７．２３−７．３７：ｍ：１Ｈ；７．４１−７．５７：ｍ：２Ｈ；７．６３−７．７５：ｍ：１Ｈ；７．７８−７．９０：ｍ：２Ｈ；７．９５−８．０４：ｍ：１Ｈ。

化合物Ｎｏ．７６
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン
０．１３ｇの［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸、および次に０．８６ｍｌの２ＭのＮａ_２ＣＯ_３溶液を、８ｍｌのトルエンおよび２ｍｌのＭｅＯＨの混合物中の調製４．２で得た化合物０．２ｇの溶液に加える。反応混合物中に窒素を２０分間スパージし、０．１２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、得られた混合物を８０℃で終夜加熱する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、この有機相を１０％ＮａＯＨ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物に対して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、８０／２０（ｖ／ｖ）から６０／４０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物のグラジエントで溶出させる。０．１６ｇの予想される化合物が得られ、Ｍ．ｐ．＝１１８から１２０℃である。

^１ＨＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．８３：ｓ：２Ｈ；７．０１−７．１６：ｍ：１Ｈ；７．２７−７．６５：ｍ：４Ｈ；７．８２−７．９６：ｍ：２Ｈ；８．０８：ｄ：１Ｈ；８．２４：ｄ：１Ｈ。

上記実施例に記載の手順により得られる、本発明による化合物の一部の例の化学構造および物理的性質を以下の表に示す。

この表中：
Ｍｅはメチル基を表す。

化合物Ｎｏ．４：^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ３．８４（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．８５（ｍ，２Ｈ）。

本発明による化合物は、ヒトおよび齧歯類のＣＢ_２受容体に対して非常に良好なインビトロ親和性（ＩＣ_５０＜５００ｎＭ）を示す。親和性結合試験は、Ｍ．リナルディ−カルモナ（Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ）によってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１９９８，２８７，６４４−６５０に記載される実験条件により、齧歯類の組織またはヒトＣＢ_２受容体を発現する組み換え細胞株から得られる膜を使用して行った（Ｍｕｎｒｏｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ１９９３，３６５，６１−６５）。化合物の親和性は、ＩＣ_５０（インビトロで使用されるトリチウム化リガンドの特異的結合を５０％阻害する濃度）の形態で表される。

本発明による化合物は、ＣＢ_２受容体に対する調節作用を示す。特に、本発明による化合物は、アゴニスト、インバースアゴニスト、および／またはアンタゴニストの性質を示す。

本発明による化合物のアゴニスト特性は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７８，８７１−８７８、および１９９８，２８４，６４４−６５０、ならびにＭＢｏｕａｂｏｕｌａｅｔａｌ．，Ｊ．ＢｉｏｌＣｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されるような、アデニル酸シクラーゼ（フォルスコリンによって刺激される。）の阻害モデルにおいて示された。

本発明による化合物のアンタゴニスト特性は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７８，８７１−８７８、および１９９８，２８４，６４４−６５０に示されるような、ＣＢ_２受容体のアゴニストによって誘導されるアデニル酸シクラーゼ（フォルスコリンによって刺激される。）の阻害の逆転のモデルにおいて示された。

本発明による化合物のインバースアゴニスト特性は、Ｍ．Ｐｏｒｔｉｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２８８，５８２−５８９に示されるような、アデニル酸シクラーゼ（フォルスコリンによって刺激される。）の活性化モデルにおいて示された。

本発明による化合物は、経口投与された場合に、マウス脾臓中に存在するＣＢ_２受容体に対して良好なインビボ親和性も示す。Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，２８４，６４４−６５０に記載される実験条件により試験を行った。化合物の親和性は、ＥＤ_５０（エキソビボで使用されるトリチウム化リガンドの特異的結合を５０％阻害する投与量）の形態で表される。

本発明の化合物は、特に、薬物および／または医薬組成物としての使用に適合した有効成分となる。

一態様によると、本発明は、あらゆるヒトの病状の予防および治療、および／または獣医学的使用が意図された薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の１つの使用に関する。従って、本発明による化合物は、ＣＢ_２受容体の関与する疾患の予防または治療のためにヒト、または動物（特に、限定するものではないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、またはヒツジなどの哺乳動物）に対して使用することができる。

例えば、以下の疾患または症状を挙げることができる：
免疫系の障害：特に自己免疫疾患、網羅的なものではないが、例えば：乾癬、エリテマトーデス、結合組織の疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎、関節リウマチ、反応性関節炎、未分化脊椎関節炎、シャルコー病、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮側索硬化症、アミロイドーシス、移植片拒絶、および形質細胞系に影響する疾患；
アレルギー性疾患：特に、遅延型または即時型過敏症、喘息、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、およびアレルギー性結膜炎；
感染性の寄生虫性、ウイルス性、または細菌性疾患、例えば、特にＡＩＤＳおよび髄膜炎；
アミロイドーシスおよびリンパ造血系に影響する疾患；
アルコール性慢性肝疾患、硬変、ウイルス性および中毒性の慢性肝疾患、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎、および原発性肝癌；
炎症性疾患：特に関節の疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および潰瘍性大腸炎急性膵炎；
骨疾患および骨粗鬆症；
疼痛：特に、炎症型の慢性疼痛、神経因性疼痛、および急性末梢疼痛；
眼の症状：特に、高眼圧症および緑内障；
肺疾患：気道の疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または気腫；
中枢神経系の疾患および神経変性疾患：特に、トゥレット症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、老年痴呆、舞踏病、ハンチントン舞踏病、てんかん、精神病、うつ病、および脊髄損傷。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下のものの治療または予防のための薬物として使用することができる：
片頭痛、ストレス、心身症、パニック（不安発作または急性不安発作）の激発、てんかん、運動障害、眩暈、嘔吐、または悪心、特に化学療法によって生じるもの；
心臓血管疾患、特に、高血圧、動脈硬化、心発作、または心虚血；
腎虚血；
癌：特に良性皮膚腫瘍、癌性の腫瘍および乳頭腫、前立腺腫瘍、脳腫瘍（例えば：グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、胚芽腫、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣腫、乏突起膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、上衣芽細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、または神経鞘腫）；
消化器疾患、下痢、潰瘍、膀胱および尿の障害、腎炎、内分泌疾患、出血性ショック、敗血症性ショック、レイノー症候群、および受胎障害；
肥満、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、および脂肪組織炎症。

特に、本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、感染症、神経変性疾患、心臓血管疾患、癌、消化器疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、および脂肪組織炎症の予防および／または治療を可能にする薬物の調製に使用される。

上記疾患の予防および／または治療のため、ならびにこれらの疾患の治療を意図した薬物の調製における本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成している。

前述の式（Ｉ）の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩の１つは、治療される哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．０１から１００ｍｇの１日量、好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇの１日量で使用することができる。ヒトにおいては、治療する被験者の年齢、または予防的もしくは治癒的治療の種類に依存して、用量は、好ましくは１日当たり０．１から４０００ｍｇ、特に０．５から１０００ｍｇで変動させることができる。

従って、別の一態様によると、本発明は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の１つと、１種類以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

経口投与、舌下投与、吸入投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、局所性投与、局所投与、気管内投与、鼻内投与、経皮投与、または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は、単位投与形態で、従来の賦形薬との混合物として、動物およびヒトに投与することができる。

適切な単位投与形態としては、経口形態、例えば錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、経口液剤または懸濁液、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻内、または吸入の投与形態、エアロゾル、局所または経皮投与形態、植え込み、皮下、筋肉内、または静脈内の投与形態、および直腸投与形態が挙げられる。

局所性投与の場合、本発明による化合物をクリーム、軟膏、ゲル、またはローションとして使用することができる。

例えば、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ

経口では、１日当たりに投与される有効成分の用量は、一日に１回または間隔を開けて数回に分けて投与して、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに達することができる。

より多いまたは少ない投与量が適切となる特定の場合が存在することがあり；このような投与量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施によると、各患者に適切な投与量は、投与方法、ならびに患者の体重および応答により医師によって決定される。

別の一態様によると、本発明は、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩の１つの有効な用量を前記患者に投与することを含む、前述の病状の治療方法にも関する。

本発明による化合物は、獣医学的使用のための組成物の調製に使用することもできる。

さらに、本発明による化合物は、このままの状態または放射標識された形態で、ＣＢ_２カンナビノイド受容体の検出および標識のためのヒトまたは動物の薬理学的道具として使用することができる。

Claims

式（Ｉ）：

（式中：
Ｒ_１は：
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアノ、−ＮＨＳＯ_２Ａｌｋ基、もしくは−ＳＯ_２Ａｌｋ基から独立して選択される置換基でまたは１回以上置換されたフェニル；
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換されたナフチル；
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換されたピリジル；
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換された１−ベンゾチエニル；
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基で１回以上置換された１，３−ベンゾジオキソリル
を表し；
Ｒ_２は、非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、もしくはシアノから独立して選択される置換基で１回以上置換された、芳香族基または複素環式芳香族基を表し；
Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、またはＯＡｌｋ基を表し；
Ａｌｋは、非置換である、またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す。）
に相当し、塩基の形態または酸付加塩の形態である、化合物。
Ｒ_１が：
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、もしくは−ＳＯ_２Ａｌｋ基から独立して選択される置換基で１もしくは２回置換されたフェニル；
ナフチル；
Ａｌｋ基またはＯＡｌｋ基で置換されたピリジル；
１−ベンゾチエニル；
１つ以上のフッ素原子で置換された１，３−ベンゾジオキソリル
を表し；
Ｒ_２が：
非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、もしくはシアノから独立して選択される置換基で１もしくは２回置換されたフェニル；
ハロゲン原子またはＡｌｋ基で置換された、チエニルまたはピリジル
を表し；
Ｒ_３が、水素またはハロゲン原子またはＯＡｌｋ基を表し；
Ａｌｋが、非置換である、またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
塩基の形態または酸付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_１が：
フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、３−イソプロピル−６−メトキシフェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メトキシフェニル、２−（メチルスルホニル）フェニル；
ナフチル；
２−メトキシピリド−５−イル、２−トリフルオロメチルピリド−３−イル；
ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−７−イル；
２，２−ジフルオロベンゾジオキソール−４−イル
を表し；
Ｒ_２が：
フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、または２−フルオロ−４−シアノフェニル；
２−クロロチエン−５−イル、３−トリフルオロメチルピリド−６−イル、５−クロロピリド−２−イル、または３，５−ジフルオロピリド−２−イル
を表し；
Ｒ_３が、水素原子、塩素原子、またはメトキシを表し；
塩基の形態または酸付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３−イソプロピルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−メトキシ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
４−｛［３−（２，３−ジクロロフェニル）−４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル］メチル｝−３−フルオロベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−（｛３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−フルオロ−４−（｛４−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−１（４Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−メチルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾチエン−７−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−３−（３−イソプロピルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（１−ナフチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３−フルオロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−メチルフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（２−フルオロフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニルシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−１−（４−クロロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［（５−クロロチエン−２−イル）メチル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−メトキシ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
４−（｛３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル｝メチル）−３−フルオロベンゾニトリル；
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
６−クロロ−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
６−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシシンノリン−４（１Ｈ）−オン；
６−クロロ−１−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シンノリン−４（１Ｈ）−オン
から選択される、塩基の形態または酸付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式：

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りである。）
の化合物を、塩基の存在下で式：
Ｒ_１−Ｂ（ＯＨ）_２（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ_１は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に関する定義の通りである。）
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。