MXPA02005668A - Derivados de adamantano. - Google Patents

Derivados de adamantano.

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MXPA02005668A
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Abstract

La invencion proporciona derivados de adamantano de formula (I), un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmaceuticas, y su uso en terapia. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE ADAMANTANO Descripción de la invención La presente invención concierne a derivados de adamantano, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas, y su uso en terapia. El receptor de P2X7 (previamente conocido como receptor de P2Z) , el cual es un canal iónico desconectado cíclicamente del ligando, está presente sobre una variedad de tipos celulares, ampliamente aquellos conocidos por estar involucrados en el proceso inflamatorio/ inmune, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B) . La activación del receptor de P2X7 por medio de nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleucina-lß (IL- lß) y a la formación de células gigantes (macrófagos/ células icrogliales) , desgranulación (mastocitos) y desprendimiento de L-selectina (linfocitos) . Los receptores de P2X7 se localizan también en células que presentan antígeno (APC) , queratinocitos, células acinares salivales (células parótidas), hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de médula espinal, neuronas y células esángicas renales. REF 139359 Uí ..* yk J. 8 t Sería deseable hacer compuestos efectivos como antagonistas de receptores de P2X para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes y cardiovasculares, en las etiologías de las cuales el receptor de P2X7 puede desempeñar un papel. De conformidad con la presente invención, se ha proporcionado por consiguiente un compuesto de fórmula general en donde D, representa CH2 o CH2CH2, preferiblemente CH 2 r E, representa C(0)NH o, preferiblemente, NHC (O); R1 y R2 cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), o un grupo amino (NH2) , nitro (N02) , alquilo Ci-Cß o trifluorometilo; R3, representa un grupo de fórmula ¡Aiá..¿¿. y^^^^& g^^i^gw^^^^^ ^^^^^^^g^^^^t^. ^ ^z- (ii); X, representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, SO o S02; Y, representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR11, SO o S02; Z, representa un grupo -OH, -SH, -C02H, alcoxi C?-C6, alquiltio C?-C6, alquilsulfinilo C?-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, -NR6R7, -C(0)NR8R9, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, -N(R10) C (0) -alquilo C?-C6, alquilcarboniloxi C?-C6, alcoxicarboniloxi C?-C6, -OC (0) NR12R13, -0CH20C (0) R , OCH2OC(0)OR15 o -OC(0)OCH2OR16; R4, representa un grupo alquilo C2_C6; R5, representa un grupo alquilo C?-C6; R6, R7, R8, R9, R10, R12 y R13 cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por al menos un grupo hidroxilo (por ejemplo, dos o tres grupos hidroxilo) ; R11, representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por al menos un substituyente (por ejemplo, dos o tres substituyentes) independientemente seleccionados del hidroxilo y alcoxi Ci-c6; y R14, R15 y R16 cada uno independientemente representa un grupo alquilo Ci-Cß," con las condiciones de que (i) cuando E, representa NHC(O); X, representa 0, S o NH e Y representa 0, entonces 5 Z, representa -NR6R7 en donde R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß substituido por al menos un grupo hidroxilo, e (ii) cuando E, representa NHC(O), X, representa 0, S, NH, Y representa NH y R5 representa CH2CH2, 10 entonces Z no es -OH o imidazolilo; o una sal o solvato de los mismos aceptables farmacéuticamente . En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique de otra manera, un substituyente alquilo o 15 porción alquilo en un grupo substituyente puede ser lineal o ramificado. En la presente invención, un grupo o porción alquilo puede contener hasta 6 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n- 20 hexilo. Preferiblemente, R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo amino, nitro, alquilo C1-C4 o trifluorometilo.
Más preferiblemente, R1 y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo C?-C3 o trifluorometilo . Mayormente se prefiere que, R1 y R2 cada uno independientemente represente un átomo de hidrógeno o cloro. Preferiblemente X, representa un átomo de oxígeno o un grupo NH. Preferiblemente Z, representa un grupo -OH, -SH, C02H, alcoxi C?-C , alquiltio C?-C , alquilsulfinilo-C?-C4, alquilsulfonilo-C?-C4, -NR6R7, -C(0)NR8R9, imidazolilo, 1- etilimidazolilo, -N (R10) C (O) -alquilo C?-C4, alquilcarboniloxi C?-C , alcoxicarboniloxi C?-C4, OC(0)NR12R13, -OCH2OC(0)R14, -OCH2OC (O) OR15 o -OC (O) OCH2OR16. Particularmente preferidos los grupos Z incluyen -OH, -C02H, metoxi, metiltio, metiisulfinilo, metiisulfonilo, -NR6R7, -C(0)NR8R9, -N (R10) C (O) CH3, imidazolilo, 1- etilimidazolilo, alquilcarboniloxi C?~C , alcoxicarboniloxi C?-C4, -OC(0)NR12R13, -OCH2OC (O) R14, OCH2OC (O) OR15 y OC(0)OCH2OR16. R4 representa preferiblemente un grupo alquilo C2-C4, por ejemplo un grupo alquilo lineal tal como -(CH2)2- o - (CH2)3-. R5 representa preferiblemente un grupo alquilo C1-C5, por ejemplo -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH (CH3) -, CH(CH3)CH2-, (CH2)2C(CH3)2- o -CH2C (CH3) 2- . Preferiblemente R6, R7, R8, R9, R10, R12 y R13 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?-C opcionalmente substituido por al menos un grupo hidroxilo. Y, es convenientemente un grupo NR11. Se prefiere que R11 represente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?~ C , opcionalmente substituido por al menos un substituyente independientemente seleccionado de hidroxilo y alcoxi Ci- C5, preferiblemente C?-C . R14, R15 y R16 cada uno independientemente representan un grupo alquilo C?-C6, preferiblemente un grupo alquilo Ci-C . Compuestos preferidos de la invención incluyen: clorhidrato de 2-cloro-5-[2- (2-metoxietilamino) etilamino]- N- ( triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato del ácido [2- [4- cloro- 3- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1- ilmetil) carbamoil-fenilamino]-etilamino]-acético, clorhidrato de 2-cloro-5-[3- (3-hidroxi-propilamino) propoxi]-N- (triciclo[3.3.1.1.3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, acetato de 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilamino) etilam?no]-N- (triciclo[3.3.1. l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida, acetato de 5-[2- (2-aminoetilamino) etilamino]- 2- cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, acetato de 5-[2- (2-acetilaminoetilamino) etilamino]- 2-cloro- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, ácido [2-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) carbamoil-fenilamino]- etilamino]-propiónico acetato de 2-cloro-5-[2- (2-metilcarbamoiletilamino) etilamino]-N- (triciclo[3.3.1. l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida, acetato de 2-cloro-5-[2- (2-dimetilcarbamoiletilamino) etilamino]- N- (tric?clo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3- (3-hidroxipropiltio) propox?]-N-(triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 5-[2- (2-aminoetiltio) etoxi]- 2- cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilamino) etoxi]-N- (triciclo[3.3.1.13 ]dec- 1- ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3- (3-hidroxipropilsulfonil) propoxi]-N-( triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, (±) -2-cloro-5-[3- (3-hidroxipropilsulfinil) propoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropiltio) etoxi]- N- (triciclo [3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de (S)- 2- cloro- 5- [2- (2-hidroxipropilamino) etoxi]-N- (triciclo[3.3.1.13.7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de (R)- 2- cloro-5-[2- (2-hidroxipropilamino) etoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil)- benzamida, clorhidrato de (S)-2 cloro-5-[2- (2-hidroxi-l-metiletilamino) etoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-il etil) -benzamida, clorhidrato de (R) -2-cloro-5-[2- (2-hidroxi- 1-metiletilamino) etoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida, (±) - 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilsulfinil) etoxi]- N-(triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilsulfonil) etoxi]-N-(triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de (±)- 5-[2- (2-aminoetilsulfinil) etoxi]-2- cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 5-[2- (2-aminoetilsulfonil) etoxi]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 5-[3- (2-aminoetiltio) propoxi]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3-7]dec-l-ilmetil) - benzamida, clorhidrato de (±) -5-[3- (2-aminoetilsulfinil) propoxi]-2- cloro- N- (triciclo[3.3. l.l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 5-[3- (2-aminoetilsulfonil)propoxi]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[[2-[ (3-hidroxi-3-metilbutil) amino]etil]amino]- N- (triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil)- benzamida, clorhidrato de 2-cloro-5-[2-[2-[ (2-hidroxietil) amino] etoxi] etoxi]- N- (triciclo [3.3.1. l3' ]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[[2-[[2- (metiltio) etil]amino]etil]amino]-N- (triciclo [3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil) -benzamida, sal de ácido acético de 2-cloro-5-[[2-[[2- (metilsulfinil) etil]amino]etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil) -benzamida, diclorhidrato de 2-cloro-5-[2-[ (2-hidroxi-2-metilpropil) amino]etoxi]- N- ( triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) benzamida, 2-cloro-5-[[2-[[2- (l-metil-lH-im?dazol-5-il) etil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[[2-[[2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) etil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetil) -benzamida, y 2-cloro-5-[[2-[[3- (lH-imidazol-1-il) propil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1.13.7]dec-l-ilmetil) -benzamida.
La presente invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, que comprende: a) cuando Y, representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR11, se hace reaccionar un compuesto de fórmula general en donde L, representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno) y D, E, R1, R2, X y R4 son como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general R20-R5-Z (IV) en donde R20 representa -OH, -SH, o -NHR11 y R5, Ru y Z son como se definieron en la fórmula (I) ; o b) cuando Y, representa SO o S02, se hace reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el cual Y representa un átomo de azufre con un agente oxidante adecuado; y opcionalmente después de (a) o (b) , convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido a una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente. El proceso de la invención puede ser llevado a cabo convenientemente en un solvente, por ejemplo un solvente orgánico tal como diclorometano, tetrahidrofurano, o un alcohol tal como un etanol, isopropanol o butanol, a una temperatura, por ejemplo en el intervalo de 0 a 200 °C, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150 °C. el agente oxidante usado en (B) anteriormente puede, por ejemplo, ser ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroximonosulfato de potasio, comercialmente vendido bajo la marca * OXONE" . Los compuestos de fórmula (III) son conocidos ya sea en el arte, por ejemplo desde WO 99/29660 y WO 99/29661 o bien pueden ser preparados fácilmente utilizando técnicas conocidas. Los compuestos de fórmula (III), en donde X es un átomo de oxígeno pueden prepararse desde el fenol correspondiente (WO 99/29660 y WO 99/29661) y un haloalcanol tal como 2- cloroetano, 3-cloropropanol o 4-clorobutanol en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato dietílico. Los compuestos de fórmula (III) en donde X es un grupo NH pueden prepararse desde la anilina correspondiente (WO 99/29660 y WO 99/29661) y un haloalcanal tal como cloroacetaldehído, 4-clorobutanal, 5-cloropentanal, o un hidroxialcanal protegido apropiadamente tal como 3-ter-butildimetilsililoxipropanal en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico. En este caso, la remoción del grupo protector y activación, por ejemplo por conversión en el grupo mesilato proporciona compuestos de fórmula (III). Los compuestos de fórmula (III) en donde X es un átomo de azufre pueden prepararse desde el tiofenol correspondiente en la presencia de un dihaloalcano tal como l-bromo-2-cloroetano, l-bromo-3-cloropropano o l-bromo-4-clorobutano en la presencia de una base tal como un carbonato de cesio. Los compuestos de fórmula (IV) son ya sea disponibles comercialmente, son bien conocidos en la literatura o bien pueden prepararse fácilmente utilizando técnicas conocidas. t ? ..» *, a».. ...i. i .» - Será apreciado por los expertos en la materia que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo, carboxilo o amino en los reactivos iniciales o compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por medio de grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede involucrar en una cierta etapa la remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en " Protective Groups m Organic Chemistry", editado por J. W. McOmie, Plenum Press (1973) y * Protective Groups in Organic Synthesis", 2a. Edición, T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) . Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden convertirse a una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, preferiblemente una sal de adición de ácido como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato, o una sal de metal alcalino tal como sal de sodio o potasio. Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entiende que la invención abarca todos los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de éstos que incluyen racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son ventajosos porque poseen actividad farmacológica y tienen utilidad como moduladores de la actividad del receptor de P2X . Por consiguiente son indicados como farmacéuticos para uso en el tratamiento o prevención de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hipercorrespondencia vía aérea de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, arterioesclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, daños por quemaduras, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, enfermedad vascular periférica y venas varicosas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la manufactura de un medicamento para uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término *terapia", también incluye ^profilaxis" a menos que se indique específicamente lo contrario. Los términos * terapéutico" y * terapéuticamente" se considerarían de conformidad con esto. La profilaxis se espera que sea particularmente relevante en el tratamiento de personas que hayan sufrido previamente un episodio de, o sean de otra manera consideradas a estar en aumento de riesgo de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad particular o condición generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas que han sido identificadas por medio de pruebas genéticas o de discriminación ser particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. La invención proporciona adicionalmente un método de efectuar inmunosupresión (por ejemplo en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de intestino irritable, ..»».-..-.,—-»-A«,.„*-.Jr.. --. ,.,&._..1...J,. arterioesclerosis, psoriasis, enfermedad pulmonar, por ejemplo COPD o bronquitis, o enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo enfermedad de Alzheimer o apoplejía) que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula general (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, como se definió anteriormente a un paciente. Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, la modalidad de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad o condición indicada. Para efectuar inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) estará típicamente en el intervalo de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg. Los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos aceptables farmacéuticamente pueden usarse en su propia forma pero serán generalmente administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente. Dependiendo de la modalidad de administración, la composición farmacéutica estará preferiblemente comprendida desde 0.05 hasta 99 % en peso (por ciento en peso), más preferiblemente desde 0.10 hasta 70 % en peso, de ingrediente activo, y, desde 1 hasta 99 % en peso, más preferiblemente desde 30 hasta 99.90 % en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente, todos los porcentajes en peso están basados en la composición total. Así, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato de la misma aceptable farmacéuticamente, como se definió anteriormente en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente . La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato de la misma aceptable farmacéuticamente, como se definió anteriormente con un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente . La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada tópicamente (por ejemplo, en el pulmón y/o vías respiratorias o la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y s*a_3- formulaciones en polvo seco; o sistemáticamente, por ejemplo por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente. La presente invención será explicada adicionalmente por la referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. Ejemplo 1 Clorhidrato de 2-cloro-5-[2- (2 -me toxi etil ami no) etilamino] -N- (triciclo[3.3.1.13 '7]dec-l -ilmetil ) -benzamida A una solución de 2-cloro-5- (2-cloroetilamino) -N- (triciclo[3.3. l.l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida (WO 99/29661), (0.2 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.27 ml) en etanol (5 ml) se añade yoduro de sodio (0.08 g) y 2-metoximetilamina (0.11 g) . El recipiente de reacción fue sellado y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C por 15 horas antes de concentración bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo solución de bicarbonato de sodio, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO<¡) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue 5 purificado por NPHPLC (eluyendo con 0- 25 % de etanol en diclorometano) para dar como resultado 5- (N- (2-metoxietil) - 2-aminoetil) amino-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3-7]dec-l- ilmetil) -benzamida como un semi-sólido. Éste fue convertido a la sal clorhidrato por agitación con HCl 4M en dioxano y 10 se concentró bajo presión reducida para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (0.085 g) . MS (APCI+ve) 420/422 (M+H)+ H NMR (CD3OD) d 8.27 (1 H, t) ; 7.20(1 H, d) ; 7.73 (2H, m) ; 3.63 (2H, t) ; 3.46 (2H, t) ; 3.40 (3H, s) ; 3.26 (2H, m) ; 15 3.04 (2H, d) ; 1.98 (3H, s) ; 1.77 (3H, d) ; 1.67 (3H, d) ; 1.62 (6H, s) .
Ejemplo 2 Clorhidrato del ácido [2- [4- cloro- 3- (triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil) carbamoil-fenilamino]- etilamino]- 20 acético 'a^S1 -*.-i-l. i .- J J. *y*??.? . . ,. .„ . ^ |-<a- ._-*»»- ^., . ^g.^ ».... . . ,t.AÍ¿- a) 1,1-dimetil éter del ácido [2-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1.13-7]de- 1- ilmetil) carbamoi1-fenilamino]-etilamino]-acético Preparado conforme al método del Ejemplo 1, utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetil) amino-N- (triciclo[3.3.1. l3-7]de-l-ilmetíl) -benzamida (WO 99/29661) (0.2 g) y terbutil glicina (0.26 g) para liberar el compuesto del subtítulo como una espuma marrón (0.10 g) . XH NMR (CD3OD) d 7.13 (1H, d) ; 6.66 (9H, m) ; 3.20 (2H, t); 3.02 (2H, s) ; 2.79 (2H, t) ; 1.97 (3H, s) ; 1.76 (3H, d) ; 1.72 (3H, d) ; 1.61 (6H, s); 1.43 (9H, s) . b) clorhidrato del ácido [2-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) carbamoil-fenilamino]-etilamino]- acético A 1, 1, -dimetiletil éster del ácido [2-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3- ]dec- 1- ilmetil) carbamoil-fenilamino]-etilamino]-acético (0.10 g) , Ejemplo 2a) se añadió una solución de HCl en dioxano (5 ml de una solución 4 M) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 48 horas antes de concentración bajo presión reducida. El residuo se recristalizó dos veces desde una mezcla de propan-2-ol/acetato de etilo/éter para dar como resultado el compuesto del título como un sólido blanco (0.006 g) .
XH NMR (CD3D) d 8.30 (1H, t) ; 7.20 (1H, d) ; 6.72 (2H, m) ; 3.94 (2H, s) ; 3.47 (2H, s) ; 3.28 (2H, m) ; 3.03 (2H, s) ; 1.97 (3H, s); 1.76 (3H, d) ; 1.68 (3H, d) ; 1.61 (6H, s) .
Ejemplo 3 Clorhidrato de 2-cloro-5-[3- (3-hidroxi -propilamino) - propoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3 7]dec-l-ilmetil) -benzamida a) 2-cloro-5-[3-cloropropoxi]-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida A una solución de 2-cloro-5-hidroxi-N- (triciclo[3.3. l.l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida (WO 99/29661) (0.48 g) en etanol (5 ml) se añadió carbonato de cesio (0.977 g) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C por 10 minutos, antes de la adición de l-bromo-3-cloropropano (0.74 ml) . Se continuó calentando por 24 horas antes de enfriar a la temperatura ambiente y de concentrar bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2 veces), luego con solución de KHS0 y salmuera. Las fases orgánicas se secaron (MgS0) , se jfa-r..-^á •*** -**f"'*-t'lr~ r<ffff-¡-» -« »»~-^__ —.¿.j-. „-, .. __^j, ,-.—«- — . ,, . J .- -. --. Í.-Í..? «IL concentraron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en ciciohexano) para liberar el compuesto del sub-título como una espuma amarillo pálido (0.50 g) . XH NMR (CDC13) d 7.28 (2H, m) ; 6.91 (1H, m) ; 6.34 (1H, t); 4.13 (2H, t) ; 3.73 (2H, t) ; 3.58 (2H, d) ; 2.23 (2H, tt);2.10 (2H, d) ; 1.73 (3H, d) ; 1.65 (3H, d) ; 1.59 (6H, s). b) Clorhidrato de 2-cloro-5-[3- (3-hidroxi-propilamino) -propoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l37]dec-l-ilmetil) -benzamida A una solución de 2-cloro-5-[3-cloropropoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (0.25 g, Ejemplo 3a) y N,N-diisopropiletilamina (0.54 ml) en etanol (5 ml) se añadió yoduro de sodio (0.08 g) y 1-propanolamina (0.24 ml) . El recipiente de reacción se selló y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo se purificó por NPHPLC (eluyendo con etanol al 0- 25 % en diclorometano) para dar 2-cloro-5-[3- (3-hidroxi-propilamino) -propoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) - benzamida como un semi-sólido. Este compuesto se convirtió a la sal clorhidrato por agitación con HCl 4 M en dioxano y se concentró bajo presión reducida para dejar el compuesto del título como un sólido blanco (0.036 g) . MS (APCl +ve) 435/437 (M+H)+ XH NMR (CD3OD) d 8.28 (1H, t) ; 7.27 (1H, d) ; 6.93 (2H, m) ; 4.05 (2H, t) ; 3.62 (2H, t) ; 3.15 (2H, m) ; 3.09 (2H, t) ; 2.96 (2H, m) ; 2.10 (2H, tt) ; 1.89 (3H, s) ; 1.82 (2H, tt) ; 1.68 (3H d) ; 1.59 (3H, d) ; 1.53 (6H, s) . Ejemplo 4 Acetato de 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilamino) etilamino]- N- (triciclo[3.3.1. l37]dec-l-ilmetil) -benzamida A una solución de 2-cloro-5- (2-cloroetilamino) -N- (triciclo[3.3. l.l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida (WO 99/29661) (0.2 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.5 ml) en 1-butanol (10 ml) se añadió yoduro de sodio (0.08 g) y 3-aminopropan- l-ol (0.12 g) . El recipiente de reacción se selló y la l iyi .i-y .i. .. ::.iyj.. mezcla de reacción se calentó a 110 °C por 15 horas antes de ser concentrada bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con etanol al 0- 100 % en diclorometano con trietilamina al 1 %) , y se purificó adicionalmente por RPHPLC (eluyendo con MeCN al 15- 95 % en solución acuosa de AcONH4 al 1 %), para dar el compuesto del título como un sólido (0.035 g) . MS (APCI+ve) 376/378 (M+H) + XH NMR (CDC13) d 7.12 (1H, d) ; 6.88 (1H, d) ; 6.58 (1H, dd) ; 6.52 (1H, s) ; 4.20-4.80 (4H+agua, s) ; 3.71 (2H, s); 3.38 (2H, d) ; 3.12 (2H, d) ; 2.99-3.05 (4H, m) ; 1.99 (3H, s); 1.97 (3H, s); 1.81 (2H, quin) ; 1.68 (6H, q) ; 1.57 (6H, .s) . Ejemplo 5 Acetato de 5-[2- (2-arninoetilamino) etilamino]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1. l37]dec-l-ilmetil) -benzamida zr ? Áy. & r.íií - *. ti tL Jui «¡i JL a) 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2-[2-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3"7]dec-l-ilmetilcarbamoil) -fenilamino]-etilamino]etil]-carbámico Preparado conforme al método del Ejemplo 4, utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetil) amino-N- (triciclo[3.3. l.l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida (WO 99/29661) (0.2 g) y terbutil éster del ácido (2-amino-etil) -carbámico (0.25 g) para liberar el compuesto del sub-título como un aceite marrón (0.25 g) . MS (APCI+ve) 405/407 (M+H-Boc)+ b) Acetato de 5-[2- (2-aminoetilamino) etilamino]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3-7]dec-l-ilmetil) -benzamida Se añadió HCl 4 M en dioxano a una solución de 1,1-dimetiletil éster del ácido [2- [2- [4- cloro- 3- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1- ilmetilcarbamoil) - fenilamino]-etilamino] etil]- carbámico (0.25 g, Ejemplo 5a) en isopropanol (5 ml) . Después de 15 horas la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por RPHPLC (eluyendo con MeCN al 15- 95 % en solución acuosa de AcONH al 0.1 %) para dar el compuesto del título como un sólido (0.035 g) . MS (APCI+ve) 405/407 (M+H) + XH NMR (CDC13) d 7.12 (1H, d) ; 7.00 (1H, d) ; 6.61 (1H, dd) ; 6.50 (1H, t) ; 3.28 (2H, s) ; 3.10 (2H, d) ; 3.02 (2H, s); 2.95 (4H, s) ; 2.20-2.80 (5H+agua, s) ; 1.99 (6H, s) ; 1.68 (6H, q) ; 1.57 (6H, s) . Ejemplo 6 Acetato de 5-[2- (2-acetilaminoetilamino) et?lam?no]-2- cloro-N- (tpc?clo[3.3.1. I3 "7]dec-l -ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del Ejemplo 4, utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetilamino) -N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l- ilmetil-benzamida (WO 99/29661) (0.2 g) y N- (2-ammo-etil) - acetamida (0.16 g) para liberar el compuesto del título como un sólido (0.03 g) . MS(APCI+ve) 47/449 (M+H) + ?R NMR (CDC13) d 7.15 (1H, d) ; 6.95 (1 H, d) ; 6.68 (1 H, s); 6.60 (1 H, dd) ; 6.47 (1 H, t) ; 3.41 (2H, q) ; 3.33 (2H, t); 3.15 (2H, d) ; 2.99 (2H, t) ; 2.87 (2H, t) ; 2.20- 2.60 (3H+agua, s) ; 1.99 (3H, s) ; 1.98 (3H, s) ; 1.95 (3H, s); 1.68 (6H, q) ; 1.58 (6H, s) . Ejemplo 7 Acido [2-[4-cloro-3-(triciclo[3.3.1.13 -7] dec- 1-ilmetil) carbamoil-fenilamino]-etilamino]-propiónico a) 1,1-dimetiletil éster del ácido [2-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3 7]dec-l-ilmetil) carbamoil-fenilamino]- etilamino]-propiónico Preparado conforme al método del Ejemplo 4 utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetil) amino-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l- ilmetil) -benzamida (WO 99/29661) (0.2 g) y 1, 1-dimetiletil éster de ß-alanina (0.29 g) para liberar el compuesto del subtítulo como un aceite (0.20 g) . MS (APCI+ve) 490/492 (M+H) + b) Acido [2-[4-cloro-3-(triciclo[3.3.1.13-7] dec- 1-ilmetil) carbamoil-fenilamino]-etilamino]-propiónico A una solución de 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2- [4-cloro-3- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1-ilmetil) carbamoil-fenilamino]- etilamino]-propiónico (0.20 g) , Ejemplo 7a) en diclorometano (5 ml) , se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) . Después de 15 horas la solución se concentró y se purificó por RPHPLC (eluyendo con MeCN al 15- 95 % en solución acuosa de AcONH4 al 0.1 %) para dar como resultado el compuesto del título como un sólido (0.010 g) . MS (APCI+ve) 434/436 (M+H) + XH NMR (CDCl3/d6-DMSO/d?-TFA/CD3OD) d 7.18 (1H, d) . 6.78 (1H, d) ; 6.68 (1H, dd) ; 3.50 (2H, t) ; 3.25 (2H, t) ; 3.22 (2H, t) ; 3.10 (2H, s) ;2.78 (2H, t) ; 2.00 (3H, s) ; 1.69 (6H, q) ; 1.59 (6H, s) .
Ejemplo 8 Acetato de 2-cloro-5-[2- (2 -metil carbamoil etil ami no) etilamino]-N- (triciclo[3.3.1. l3 7]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del Ejemplo 4, usando 2-cloro-5- (2-cloroetilamino) -N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (WO 99/29661) (0.2 g) (0.2 g) y 3-amino-N-metilpropionamida (0.22 g) para dar el compuesto del título (0.08 g) . MS (APCI+ve) 447/449 (M+H) + ?H NMR (CDC13) d 7.13 (1H, d) ; 6.90 (1H, d) ; 6.59 (1H, dd) ; 6.20-6.40 (SH+agua, ) ; 3.40 (2H, t) ; 3.14 (2H, d) ; 3.08-3.01 (4H, m) ; 2.73 (2H, d) ; 2.52 (2H, t) ; 2.00 (6H, S) ; 1.68 (6H, q) ; 1.58 (6H, s) .
Ejemplo 9 Acetato de 2- cloro- 5- [2- (2-dimetilcarbamoiletilamino) etilamino]- N- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1- ilmetil)- benzamida Preparado conforme al método del ejemplo 4, utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetilamino) -N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-il etil) -benzamida (WO 99/29661) (0.2 g) y 3-amino-N,N-dimetilpropionamida (0.23 g) para liberar el compuesto del título (0.005 g) . MS (APCI+ve) 461/463 (M+H) + ?R NMR (CDC1 ) d 7.14 (1H, d) ; 6.95 (1H, d) ; 6.63 (1H, dd) ; 6.37 (1H, t) ; 3.35 (2H, t) ; 3.16 (2H, d) ; 3.02-2.99 (7H, ) ; 2.94 (3H, s) ; 2.63 (2H, t) ; 2.60-2.20 (3H+agua, s); 2.05 (3H, s); 2.00 (3H, s) ; 1.69 (6H, q) ; 1.58 (6H, s) .
Ejemplo 10 2- cloro- 5- [3- (3- hidroxipropiltio) propoxi]- N- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1- ilmetil)- benzamida A una solución de 2-cloro-5-[3-cloropropoxi]-N- triciclo[3.3. 1 . 1 ]dec-l-ilmetil ) -benzamida (0.06 Ejemplo 3a) y 1, 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (0.07 ml) en 1-butanol (5 ml) se añadió yoduro de sodio (0.023 g) y 3-mercaptopropan-l-ol (0.04 ml) .
El recipiente de reacción se selló y la mezcla se calentó a 100 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó 2 veces con ácido clorhídrico 2M, dos veces con solución de bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por NPHPLC (eluyendo con etanol al 0-2 % en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.05 g) . MS (APCI-ve) 452/454 (M+H) + ^ NMR (CDC13) d 7.29-7.26 (2H, m) ; 6.90 (1H, dd) ; 6.36 (1H, t); 4.09 (2H, t) ; 3.76 (2H, q) ; 3.17 (2H, d) ; 2.71 (2H, t); 2.65 (2H, t) ; 2.06 (2H, quin) ; 2.00 (3H, s) ; 1.85 (2H, quin); 1.69 (6H, q) ; 1.58 (6H, s) .
Ejemplo 11 Clorhidrato de 5-[2- (2-aminoetiltio) etoxi]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-ilmetil) -benzamida ---«- • —-...-.---:--—- *-.-*....-L n- a) 2-cloro-5-[2-cloroetoxi]-N-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil) -benzamida A una solución de 2-cloro-5-hidroxi-N- (tric?clo[3.3. l.l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (WO 99/29661) (0.30 g) , trifenilfosfina (0.25 g) y 2-cloroetanol (0.07 ml) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (0.15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 18 horas. Se añadió trifenilfosfina (0.12 g) y azodicarboxilato de dietilo (0.08 ml) adicionales y la reacción se agitó por 4 horas adicionales. Se añadió sílice y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 20 % en isohexano) para liberar el compuesto del sub-título como un aceite ligeramente coloreado (0.31 g) . ?R NMR (de-DMSO) d 8.30 (1H, t) ; 7.39 (1H, d) ; 7.03 (1H, dd) ; 6.96 (1H, d) ; 4.29 (2H, t) ; 4.04 (2H, t) ; 2.92 (2H, d) ; 1.93 (3H, s) ; 1.72-1.44 (12H, ) . b) 1 , 1 -dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4-cloro-3-(triciclo[3.3. 1 . l3'7]dec-l-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]-etiltio] etil] -carbámico A una solución de 2-cloro-5-[2-cloroetoxi]-N- ( triciclo[3 . 3 . 1 . l3' 7]dec-i-ilmetil ) -benzamida ( 0 . 1 g, Ej emplo 11a) y 1, 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (0.12 ml) en isopropanol (3 ml) se añadió íoduro de sodio (0.04 g) y ter butil éster del ácido (2-mercapto-etil) -carbámico (0.14 ml) . El recipiente de reacción fue sellado y la mezcla calentada a 100 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 2M, dos veces con solución de bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. Los orgánicos fueron secadados (MgS0) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por NPHPLC (eluyendo con etanol al 0-2 % en diclorometano) para dar como resultado el compuesto del título (0.32 g) . MS (APCI+ve) 523/525 (M+H) + c) Clorhidrato de 5-[2- (2-aminoetiltio) etoxi]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13.7]dec-l-ilmetil) -benzamida Se añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml) a una solución de 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]-etiltio] etil]-carbámico (230 mg, Ejemplo llb) en metanol (5 ml) . Después de 15 horas la solución se concentró luego se purificó por RPHPLC (eluyendo con 15-50 % de MeCN en solución acuosa de AcONH4 al 0.1 %) para dar como resultado el compuesto del título como sal acetato. La sal acetato se convirtió a sal clorhidrato por agitación con HCl 4 M en 1,4-dioxano. La concentración y trituración con éter dietílico dio el compuesto del título como un sólido (0.055 MS (APCI+ve) 423/425 (M+H)+ XH NMR (de-DMSO) d 8.30 (1H, t) ; 7.95 (3H, s); 7.39 (1H, d) ; 7.02 (1H, dd) ; 6.94 (1 H, d)4.19 (2H, t) ; 3.02- 2.91 (6H, m) ; 2.85 (2H, t) ; 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 12 Clorhidrato de 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilamino) etoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida A una solución de 2-cloro-5-[2-cloroetoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo lia, 0.15 g) y N, N-diisopropiletilamina (0.50 ml) en 1-butanol (4 ml) se añadió yoduro de sodio (0.06 g) y 3-aminopropan- l-ol (0.09 ml) . El recipiente de reacción se selló y la mezcla se calentó a 110 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó po RPHPLC (eluyendo con MeCN al 25-95 %/ solución acuosa de AcONH4 al 0.1 %) para dar 2-cloro-5-[2-[ (3-hidroxipropil) amino]etoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida como la sal acetato. Esta fue convertida a sal clorhidrato por agitación con HCl 4M en dioxano y concentración bajo presión reducida. La recristalización desde isohexano/isopropanol dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.1 g) . MS (APCI+ve) 421/423 (M+H) + XH NMR (de-DMSO) d 8.08 (2H, s) ; 8.32 (1H, t) ; 7.43 (1H, d) ; 7.06 (1H, dd) ; 6.98 (1H, d) ; 4.79 (1H, t) ; 4.27 (2H, t); 3.49 (2H, q) ; 3.40 (2H, s) ; 3.05 (2H, s) ; 2.93 (2H, d) ; 1.94 (3H, s) ; 1.79 (2H, quin); 1.58 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 13 2-cloro-5-[3- (3-hidroxipropilsulfonil)propoxi]-N-(triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida _-^,.. - .i. i r i rin-mlT -'-fíh«mf"t1"rt- ~"A- - tTrf?*ft--f- - -t— rt*lftr ft f i fr -H Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.14 g, 70 %) , a una solución de 2-cloro-5-[3- (3-hidroxipropiltio) propoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 10, 0.1 g) en diclorometano (10 ml) . Después de 1 hora se añadió hidróxido de sodio (0.1 g) y se continuó agitando por 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se secó (MgS04) , se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se trituró con etanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.030 g) . MS (APCI+ve) 484/486 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.29 (1 H, t) ; 7.3 8 (1 H, d) ; 7.00 (1 H, dd) ; 6.93 (1 H, d) ; 4.68 (1 H, t) ; 4.11 (1H, t) ; 3.49 (2H, q) ; 3.25 (2H, t) ; 3.14 (2H, t) ; 2.92 (2H, d) ; 2.12 (2H, quin); 1.94 (3H, s) ; 1.85 (2H, quin); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 14 (±) -2-cloro-5-[3- (3-hidroxipropilsulfinil) propoxi]-N- (triciclo[3.3. 1 .13' 7]dec- 1-ilmetil) -benzamida Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.065 g, 70 %) a una solución de 2-cloro-5-[3- (3-hidroxipropiltio) propoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 10, 0.11 g) en diclorometano (10 ml) . Después de 15 horas la mezcla de reacción cruda se purificó por NPHPLC (eluyendo con etanol al 0-10 % en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.055 g) . MS (APCI+ve) 468/470 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.29 (1H, t) ; 7.37 (1H, d) ; 7.00 (1H, dd) ; 6.9, (1H, d) ; 4.63 (1H, t) ; 4.12 (2H, t) ; 3.50 (2H, q) ; 3.00-2.64 (6H, m) ; 2.09 (2H, quin); 1.94 (3H, s); 1.80 (2H, quin); 1.62 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 15 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropiltio) etoxi]-N- (triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado de acuerdo al método del ejemplo 10 utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetoxi) -N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo lia, 0.34 g) y 3-mercaptopropan-1-ol (0.25 ml) para dar el compuesto del título (0.4 g) . MS (APCI+ve) 438/440 (M+H) + ?R NMR (d6-DMSO) d 8.28 (1H, t) ; 7.37 (1H, d) ; 7.00 (1H, dd) ; 6.92 (1H, d) ; 4.47 (1H, t) ; 4.15 (2H, t) ; 3.45 (2H, q) ; 2.92 (2H, d) ; 2.86 (2H, t) ; 2.63 (2H, t) ; 1.94 (3H, s); 1.72-1.57 (8H, m) ; 1.51 (6H, s) .
Ejemplo 16 Clorhidrato de (S) -2-cloro-5-[2- (2-hidroxipropilamino) etoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del Ejemplo 4, utilizando 5- (2-cloroetoxi)-N- (tr?ciclo[3.3.1.13'7] dec- 1- ilmetil)- benzamida (0.17 g, Ejemplo lia) y (S) -l-amino-2-propanol (0.11 ml) . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por RPHPLC (eluyendo con MeCN al 25-95 % en solución acuosa de AcONH4 al 0.1 %) para dar el compuesto del título como la sal acetato. Ésta se convirtió a la sal clorhidrato mediante agitación con HCl 4M en dioxano y concentración bajo presión reducida. La recristalización desde isohexano/ isopropanol dio el compuesto del título como un sólido (0.05 g) . MS (APCI+ve) 421/423 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.80 (2H, d) ; 8.32 (1H, t) ; 7.42 (1H, d) ; 7.05 (1H, dd) ; 6.98 (1H, d) ; 5.36 (1H, d) ; 4.29 (2H, t) ; 4.05-3.95 (1H, m) ; 3.35 (2H, s) ; 3.10-3.00 (1H, m) ; 2.93 (2H, d) ; 2.85 (1H, m) ; 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) ; 1.12 (3H, d) . Ejemplo 17 Clorhidrato de (R) - 2- cloro- 5- [2- (2-hidroxipropilamino) etoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del Ejemplo 4, utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetoxi) -N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo lia, 0.17 g) y (R) -l-amino-2-propanol (0.11 ml) . La mezcla de reacción fue dividida entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por RPHPLC (eluyendo con MeCN al 25-95 % en solución acuosa de AcONH4 al 0.1 %) para dar el compuesto del título como una sal acetato. Esta se convirtió a la sal clorhidrato por agitación con HCl 4M en dioxano y concentración bajo presión reducida. La trituración con éter dietílico dio el compuesto del título como un sólido (0.055 g) . MS(APCI+ve) 21/423 (M+H) + XH NMR (d6-DMSC>> d 8.8 (2H, m) ; 8.32 (1H, t) ; 7.42 (1H, d) ; 7.05 (1H, dd) ; 6.98 (1H, d) ; 5.36 (1M d); 4.29 (2H, t); 4.05-3.95 (1H, m) ; 3.35 (2H, s) ; 3.10-3.00 (1H, m) ; 2.93 (2H, d) ; 2.90-2.30 (1H, m) ; 1.94 (3H, s) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) ; 1.12 (3H, d) . Ejemplo 18 Clorhidrato de (S) - 2- cloro- 5- [2- (2- hidroxi-1- metiletilamino) etoxi]-N- (triciclo[3.3. 1 . l3 - 7]dec-l-ilmetil) - benzamida Preparado conforme al método del Ejemplo 4, utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetoxi) -N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l- ilmetil) -benzamida (Ejemplo lia, 0.17 g) y (S) -2-amino-l- i l .AJl.í^i:¡ propanol (0.11 ml) . La mezcla de reacción fue dividida entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por RPHPLC (eluyendo con MeCN al 25-95 % en solución acuosa de AcONH4 al 0.1 %) para dar el compuesto del título como una sal acetato. Esta se convirtió a la sal clorhidrato por agitación con HCl 4M en dioxano y concentración bajo presión reducida. La trituración con éter dietílico dio el compuesto del título como un sólido (0.07 g) . MS (APCI+ve) 421/423 (M+H) + :H NMR (d6-DMSO) d 8.75 (2H, d) ; 8.32 (1H, t) ; 7.42 (1H, d) ; 7.05 (1H, dd) ; 6.99 (1H, d) ; 5.40 (1H, t) ; 4.29 (2H, t) ; 3.69-3.63 (1H, m) ; 3.56-3.50 (1H, m) ; 3.40-3.30 (3H+agua, s) ; 2.93 (2H, d) ; 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) ; 1.22 (3H, d) . Ejemplo 19 Clorhidrato de (R) -2-cloro- 5- [2- (2- hidroxi-1-metiletilamino)etoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del Ejemplo 14, utilizando 2-cloro-5- (2-cloroetoxi) -N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo lia, 0.17 g) y (R) -2-amino-l-propanol (0.11 ml) . La mezcla de 5 reacción fue dividida entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por RPHPLC (eluyendo con MeCN al 25-95 % en solución acuosa de AcONH4 al 0.1 %) para dar el compuesto del título como una sal 10 acetato. Esta se convirtió a la sal clorhidrato por agitación con HCl 4M en dioxano y concentración bajo presión reducida. La trituración con éter dietílico dio el compuesto del título como un sólido (0.05 g) . MS (APCl +ve) 421/423 (M+H)+ 15 2H NMR (d6-DMSO) d 8.75 (2H, d) ; 8.32 (1 H, t) ; 7.42 (1 H, d) ; 7.05 (1 H, dd) ; 6.99 (1 H, d) ; 5.40 (1 H, t) ; 4.29 (2H, t) ; 3.69-3.63 (1 H, m) ; 3.56-3.50 (1 H, m) ; 3.40- 3.30 (3H+agua, s) ; 2.93 (2H, d) ; 1.94 (3H, s) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) ; 1.22 (3H, d) . 20 Ejemplo 20 (±) -2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilsulfinil) etoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7)dec-l-ilmetil) -benzamida] Preparado conforme al método del Ejemplo 4, utilizando 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropiltio) etoxi]-N- (triciclo [3.3.l.l3'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 15, 0.12 g) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.07 g, 70 %) para dar el compuesto del título (0.07 g) . MS (APCI+ve) 454/456 (M+H) + ?E NMR (d6-DMSO) d 8.31 (1H, t) ; 7.39 (1H, d) ; 7.05 (1H, dd) ; 6.97 (1H, d) ; 4.64 (1H, t) ; 4.30-4.50 (2H, ) ; 3.55 (2H, q) ; 3.30-3.22 (1H, m) ; 3.07-3.01 (1H, m) ; 2.93-2.83 (3H, m) ; 2.81-2.74 (1H, m) ; 1.94 (3H, s); 1.30 (2H, quin); 1.66 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) . Ejemplo 21 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilsulfonil) etoxi]-N-(triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil) -benzamida fc.i-.-i U Preparado conforme al método del Ejemplo 13, utilizando 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropiltio) etoxi]-N- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec-1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 15, 0.12 g) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.14 g, 70 %).La purificación por NPHPLC (eluyendo con EtOH 0-5 % en diclorometano) dió el compuesto del título (0.07 g) . MS (APCI+ve) 470/472 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.31 (1H, t) ; 7.40 (1H, d) ; 7.05 (1H, dd) ; 6.98 (1H, d) ; 4.70 (1H, t) ; 4.38 (2H, t) ; 3.62 (2H, t); 3.50 (7H, q) ; 3.20 (2H, t) ; 2.92 (2H, d) ; 1.94 (3H, s); 1.85 (2H, quin); 1.66 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) . Ejemplo 22 Clorhidrato de (±) -5-[2- (2-aminoetilsulfinil) etoxi]-2- cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida a) 1 , 1-dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4-cloro-3- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1- ilmetilcarbamoil) - fenoxi]- ?¡yí;Á?.„ etilsulfinil] etil]-carbámico Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.1 g, 70 % a una solución de 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1.13'7] dec-1-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]-etiltio]etil]-carbámico (Ejemplo llb, 0.2 g) en diclorometano (10 ml) . Después de 2 h se añadió hidróxido de calcio (0.3 g) y se continuó agitando por 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue secada (MgS04), se filtró a través de celita y se concentró. La purificación por medio de NPHPLC (eluyendo con etanol al 0-10 % en diclorometano) dio el compuesto del sub-título (0.14 g) . MS (APCI+ve) 439/441 (M+H-Boc) + b) Clorhidrato de (±) - 5-[2-(2-aminoetilsulfinil)etoxi]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-1-ilmetil) -benzamida Se añadió ácido clorhídrico 4M en dioxano (2ml) a una solución de 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1.13'7] dec- 1- ilmetilcarbamoil) - fenoxi]-etilsulfinil]etil]-carbámico (0.14 g) en metanol (10 ml) . Después de 15 h la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recristalizó desde isohexano/isopropanol, para dar como resultado el producto del título (0.05 g) ^gí. l MS (APCI-ve) 439/441 (M+H) + XE NMR (d6-DMSO) d 8.32 (1 H, t) ; 8.06 (3H, s) ; 7.40 (1 H, d) ; 7.07 (1 H, dd) ; 6.99 (1 H, d) ; 4.45-4.30 (2H, m) ; 3.45-3.05 (6H, m) - 2.92 (2H, d) ; 1.94 (3H, s) ; 1.85 (2H, quin); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s). Ejemplo 23 Clorhidrato de 5-[2- (2-aminoetilsulfonil)etoxi]-2- cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida a) 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2- [3- [4- cloro-3- (triciclo[3.3.1.l3'7] dec- 1- ilmetilcarbamoil) - fenoxi]- etilsulfonil] etil]- carbámico Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.3 g, 70 % a una solución de 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4- cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]- etiltio]etil]-carbám?co (Ejemplo llb, 0.2 g) en diclorometano (10 ml) . Después de 2 h se añadió hidróxido de calcio (0.3 g) y se continuó agitando por 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue secada (MgS04), filtrada a través de celita y concentrada. La purificación por medio de NPHPLC (eluyendo con etanol al 0-10 % en diclorometano) dio el compuesto del sub-título (0.12 g) . MS(APCI+ve) 55/457 (M+H+Boc)+ b) Clorhidrato de 5-[2- (2-aminoetilsulfonil)etoxi]-2-cloro-N-}triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Se añadió ácido clorhídrico 4M en dioxano (2 ml) a una solución de 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2- [3- [4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]-etilsulfinil]etil]-carbámico (Ejemplo 23a, 0.14 g) en metanol (10 ml) . Después de 15 h la mezcla de reacción se concentró y el residuo se recristalizó desde isohexano/isopropanol, para dar como resultado el producto del título (0.05 g) MS (APCI+ve) 455/457 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.32 (1H, t) ; 8.10 (3H, s); 7.42 (1H, d) ; 7.10 (1H, dd)-, 7.04 (1H, d) ; 4.40 (2H, t) ; 3.80 (2H, t) ; 3.55 (2H, t) ; 3.25 (2H, t) ; 2.95 (2H, d) ; 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) . Ejemplo 24 Clorhidrato de 5-[3- (2-aminoetiltio)propoxi]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida ^ ^.... *yi ai- k? a) 1, 1-dimetiletil éster del ácido[2-[3-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]-propiltio]etil]-carbámico Preparado conforme al método del ejemplo llb desde 2-cloro-5- (3-cloropropoxi) -N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 3a, 0.47 g) para dar como resultado el compuesto del sub-título (1.0 g) . MS (APCI+ve) 537/539 (M+H) + b) Clorhidrato de 5-[3- (2-aminoetiltio)propoxi]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del Ejemplo 11c desde 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4-cloro-3- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]-propiltio]etil]-carbámico (Ejemplo 24a, 0.34 g) , para dar como resultado el compuesto del título (0.065 g) . MS (APCI+ve) 437/439 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.29 (1H, t) ; 7.94 (3H, s) ; 7.37 (1H, d) ; 7.00 (1H, dd) ; 6.92 (1H, d) ; 4.07 (2H, t) ; 2.98 (2H, t); 2.92 (2H, d) ; 2.71 (2H, t) ; 2.66 (2H, t) ; 2.02-1.95 (5H, m) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) . Ejemplo 25 Clorhidrato de (±) -5-[3- (2-aminoetilsulfinil)propoxi]-2-cloro-N- (triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del ejemplo 22 desde 1,1-dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4-cloro-3-(triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]-propiltio] etil]-carbámico (Ejemplo 24a, 0.3 g) , para dar el compuesto del título (0.16 g) . MS (APCI+ve) 453/455 (M+H) + ?H NMR (d6-DMSO) d 8.30 (1H, t) ; 8.05 (3H, s) ; 7.38 (1H, d) ; 7.01 (1H, dd) ; 6.93 (1H, d) ; 4.13 (2H, t) ; 3.30-2.87 (8H, m) ; 2.10 (2H, quin); 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) .
Ejemplo 26 Clorhidrato de 5-[3- (2-aminoetilsulfonil)propoxi]-2-cloro-N- (tpciclo[3.3.1. l37]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del ejemplo 23 desde 1,1-dimetiletil éster del ácido [2-[3-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetilcarbamoil) -fenoxi]-propiltio] etil]-carbámico (Ejemplo 24a, 0.2 g) , para dar el compuesto del título (0.07 g) . MS (APCI+ve) 469/471 (M+H) + XH NMR (d6-DMS0) d 8.30 (1H, t) ; 8.12 (3H, s) ; 7.39 (1H, d) ; 7.02 (1H, dd) ; 6.94 (1H, d) ; 4.15 (2H, t) ; 3.60-3.20 (6H+agua, ) ; 2.92 (2H, d) ; 7.12 (2H, quin); 1.94 (3H, s) ; 1.63 (6H, q) ; 1.53 (6H, s) . Ejemplo 27 2-cloro-5-[[2-[ (3-hidroxi-3-metilbutil) amino]etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método descrito en el ejemplo 1 MS (APCI+ve) 48/450 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.15 (1H, t) ; 7.10 (1H, d) ; 6.60- 6.50 (2H, m) ; 5.86 (1 H, t) ; 3.06 (2H, q) ; 2.89 (2H, d) ; 2.73-2.60 (4H, ) ; 1.93 (3H, s); 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) ; 1.08 (6H,s) . Ejemplo 28 Clorhidrato de 2-cloro-5- [2- [2- [(2- hidroxietil) aminoo] etoxi] etoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) - benzamida a) 2- cloro- 5- [2- [2- cloroetoxi] etoxi]-N- (triciclo[3.3.1.13.7]dec- 1-ilmetil) -benzamida Preparado conforme al método del ejemplo lia desde 2- cloro-5-hidroxi-N- (triciclo[3.3.1.13'7] dec- 1- ilmetil) - benzamida (W099/29661, 1.0 g) , 2- (2-cloroetoxi) etanol (0.5 ml), trifenilfosfina (1.0 g) y dietilazadicarboxilato (0.7 5 ml) . La cromatografía eluyendo con isohexano/acetato de etilo 4:1 a 7:3 dio el producto del sub-título como un sólido (1.2 g) . MS (APCI+ve) 426/428/430 (M+H) + ^ NMR (CDC13) d 7.30-7.26 (2H, m) ; 6.93 (1H, dd) ; 6.33 10 (1H, t); 4.20 (2H, t) ; 3.88 (2H, t) ; 3.82 (2H, t) ; 3.65 (2H, t); 3.17 (9H, d) ; 2.00 (3H, s) ; . 1.68 (6H, q) ; 1.58 (6H, s) . b) 2-cloro-5-[2-[2[(2-hidroxietil)amino]etoxi]etoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida 15 Se añadió 2-hidroxietilamina (0.15 ml) a una mezcla de 2-cloro-5-[2-[2-cloroetoxi]etoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l- ilmetil) -benzamida (0.1 g, Ejemplo 28a), ioduro de potasio (0.005 g) y trietilamina (0.5 ml) en n-butanol (4 ml) . La mezcla se calentó en un tubo sellado a 100 °C por 24 horas. 20 Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron separados y lavados con agua, luego con solución saturada de bicarbonato de sodio seguida por salmuera. Los extractos •SAF, l&A? -i? .•****-**-•- -J-»n.t , .., <trf.,,, orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de metanol/solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0.1 %. La concentración dio el producto como sal del ácido trifluoroacético, que fue convertida en la sal clorhidrato por tratamiento con HCl 4M en 1,4-dioxano para dar el producto del título (0.030 g) . MS (APCI+ve) 451/453 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.62 (2H, brs); 8.29 (1H, t) ; 7.37 (1H, d) ; 7.01 (1H, dd) ; 6.93 (1H, d) ; 4.16 (2H, t) ; 3.85- 3.70 (4H, m) ; 3.65 (2H, t) ; 3.17 (2H, quin); 3.02 (2H, quin); 2.92 (2H, d) ; 1.94 (3H, s) ; 1.63 (6H, q) ; 1.52 (6H, s) . Ejemplo 29 2-cloro-5-[[2-[[2- (metiltio) etil]amino]etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida a) 2-cloro-5-nitro-N- ( triciclo[3.3.1.1J' ']dec-l- ^4-lAA. -jk-t-A. ilmetil) -benzamida A una solución de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (1.22 g) en N, N-dimetilformamida (1.5 ml) se añadió 1,1-carbonildiimidazol (1.0 g) . La mezcla de reacción resultante se agitó por 2.5 horas y luego se añadió 1-adamantanometilamina (1.0 g) . Después de 14 horas la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) .La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 3-10 % en diclorometano) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1.7 g) . MS (APCI+ve) 348/350 (M+H) + XH NMR (CDC13) d 8.53 (1 H, d) , 8.2 (1 H, dd) , 7.6 (1 H, d) , 6.2 (1 H, bs), 3.2 (2H, d) , 9.0 (3H, bs) , 1.8 (12H, m) b) 5-amino-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida Una solución de 2-cloro-5-nitro-N-(triciclo[3.3.1. l3' ]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 29a, 0.50 g) y cloruro de amonio (0.5 g) fueron disueltos en solución acuosa de etanol al 50 % . Se añadió polvo de hierro (0.5 g) y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo por 3 horas antes de ser enfriada y los sólidos removidos por filtración. Los licores madre fueron tratados con solución de hidróxido de sodio al 10 % y el producto se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se concentró para dar un residuo que fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del sub-título como un sólido blanco (0.4 g) . MS (APCI+ve) 319/321 (M+H) + XH NMR (d6-DMSO) d 8.14 (1H, t) ; 7.03 (1H, dd) ; 6.56 (2H, m) ; 5.36 (2H, s) ; 2.89 (2H, d) ; 1.95 (3H, s); 1.7 (12H, m) c) 2-cloro-5-[ (2-cloroetil) amino]-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida 5-amino-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (7 g, Ejemplo 29b) y cloroacetaldehído (solución al 50 % en agua, 6.6 ml) fueron agitados en metanol (120 ml) bajo nitrógeno por 10 min. se añadió una mezcla de ácido clorhídrico 6M (1.8 ml) y metanol (1.8 ml) , seguido por cianoborohidruro de sodio (1.48 g) . La mezcla fue agitada por 2.5 h. El metanol fue entonces removido bajo -f»*»* ,._,,». presión reducida y el residuo se dividió entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. La capa acuosa fue extraída dos veces más con diclorometano y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar como resultado el compuesto del sub-título (8.2 g). MS (APCI+ve) 381/383/385 (M+H) + XH NMR(CDC13) d 7.18 (1H, d) ; 7.02-6.99 (1H, m) ; 6.64-6.61 (1H, m) ; 6.37 (1H, brs); 4.19 (1H, br t) ; 3.72-3.69 (2H, ) ; 3.53-3.49 (2H, m) ; 3.17 (2H, d) ; 2.01 (3H, br s); 1.69 (6H, m) ; 1.59 (6H, br s) . d) 2-cloro-5-[[2-[[2- (metiltio) etil]amino]etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida 2-cloro-5-[ (2-cloroetil) amino]-N- (triciclo [3.3. l.l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (0.200 g, Ejemplo 29c), 2- (metiltio) etilamina (0.478 g) , trietilamina (0.7 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) fueron calentados juntos en un tubo sellado a 80 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El ¡t& material crudo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: 19:1/ diclorometano ¡metanol) para dar como resultado el compuesto del título como una goma (0.129 g) . MS (APCI+ve) 436/438 (M+H) + ?E NMR (CDC13) d 7.15 (1H, d) ; 6.97 (1H, d) ; 6.60 (lH,dd); 6.33 (1H, br t) ; 4.41 (1H, br t) ; 3.21-3.16 (4H, ) ; 2.91-2.82 (4H, m) ; 2.66 (2H, t) ; 2.17 (3H, s) ; 2.00 (3H, br s); 1.69 (6H, m) ; 1.58 (6H, br s) . Ejemplo 30 Sal del ácido acético de 2-cloro-5-[[2-[[2- (metilsulfinil) etil]amino]etil]amino]-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil) -benzamida a) 1,1 -dimetiletil éster del ácido [2-[[4-cloro-3- [[(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)amino]carbonil]-fenil] amino] etil][2- (metiltio) etil] -carbámico 2-cloro-5-[[2-[[2- (metiltio) etil]amino]etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 29d, tA«m.A»¿'.t -r.-t- - Tftft nánii - .¡---mll--,.? 0.284 g) , di-t-butildicarbonato (0.284 g) , trietilamina (0.2 ml) y diclorometano (5 ml) se agitaron juntos bajo nitrógeno por 48 horas, luego se vertieron en agua y se extrajeron en acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar como resultado el compuesto del sub-título (0.330 g) como un aceite. MS (APCI+ve) 536/538 (M+H) + b) 1,1-dimetiletil éster del ácido[2-[[4-cloro-3- [[}triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) amino]carbonil]fenil]- amino]etil][2- (metilsulfinil) etil]-carbámico Preparado conforme al método del ejemplo 22 desde 1,1- dimetiletil éster del ácido [2-[[4-cloro-3- [[ (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) amino] carbonil] fenil] amino]etil][2- (metiltio) etil]-carbámico (0.460 g, ejemplo 30a), ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.315 g) y diclorometano (20 ml) . Se añadió en exceso hidróxido de calcio, seguido por sulfato de magnesio en exceso. La mezcla se filtró a través de celita y se concentró bajo presión reducida. El material crudo fue purificado sobre gel de sílice (19: 1/diclorometano ¡metanol) para dar como resultado el compuesto del sub-título como una goma (0.14 g) y la sulfona (0.057 g) correspondiente.
MS (APCI+ve) 552/554 (M+H) + c) Sal del ácido acético de 2-cloro-5-[[2-[[2- ( etilsulfinil)etil]amino]etil]amino]-N- (triciclo [3.3.1.l3'7] dec-1-ilmetil) -benzamida 1, 1-dimetiletil éster del ácido [2-[[4-cloro-3-[[ (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) amino]carbonil]fenil]-a ino] etil][2- (metilsulfinil) etil]-carbámico (0.141 g, Ejemplo 30b), ácido clorhídrico 4M en 1,4-dioxano (10 ml) y metanol (10 ml) fueron agitados juntos bajo nitrógeno por 3 h. La mezcla se vertió en solución acuosa amoniacal al 25 % y se concentró bajo presión reducida para dar la base libre. Esta fue purificada por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyendo con 19:1:0.1 / ciclorómetaño : metanol: amoníaco), y el aceite resultante se repurificó por RPHPLC (eluyente gradiente de NH4OAc; CH3CN/75 %:25 % a 5%: 95 %) para dar como resultado el compuesto del título (0.030 g) MS (APCI+ve) 452/454 (M+H) + XH NMR (CDC13) d 7.15 (1H, d) ; 6.96 (1H, m) ; 6.62-6.59 (1H, m) ; 6.36 (1H, br t) ; 3.23- 3.07 (6H, m) ; 2.93-2.78 (4H, m) ; 2.62 (3H, s) ; 2.00 (3H, br s) ; 1.69 (6H, m) ; 1.59 (6H, s) .
« . Ejemplo 31 Diclorhidrato de 2-cloro-5-[2-[(2-hidroxi-2- metilpropil) amino] etoxi]- N- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1- ilmetil) benzamida Preparada desde 2-cloro-5-[2-[2-cloroetoxi]etoxi]-N- (triciclo[3.3. l.l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida (0.380 g, Ejemplo 28a) conforme al procedimiento descrito en el 15 ejemplo 28b para dar como resultado el compuesto del título como un sólido (0.38 g) MS (APCI+ve) 435/437 (M+H) + H NMR (dd-DMSO) d 8.71-8.40 (2H, m) , 8.33 (1 H t, J = 6.2 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7), 7.05 (2H, dd, J = 8.7, 3.0 20 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 3. 1 Hz) , 5.21 (1 H, S), 4.31 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.46-3.23 (2H, m) , 2.99 (3H, d, J = 5.8 Hz), 2.93 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.94 (3H, s), 1.63 (6H, m) , 1.52 (s, 6H) , 1.28 (s, 6H) Ejemplo 32 2-cloro-5-[[2-[[2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]des-l-ilmetil) - benzamida a) 2-cloro- 5- [[2- [[2- (1- metil- 1H- imidazol- 5- il) etil]amino]etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l- ilmetil) -benzamida 2-cloro-5-[(2-cloroetil) amino]-N- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1- ilmetil) -benzamida (Ejemplo 29c, 0.100 g) , 3- metilhistamina (0.300 g) N,N-diisopropiletilamina (0.5 ml), yoduro de potasio (0.040 g) y n-butanol (4 ml) fueron calentados juntos en un tubo sellado a 110 °C por 24 horas. La solución fue enfriada, vertida en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos fueron secados sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo fue purificado sobre gel de sílice j .-»-a¡ ?-.<b^l- -?-¿^Jl.-~^--5^--t-i-.-.? Ák>»A (eluyente 19:1:0.1 diclorometano/metanol/amoníaco) para dar como resultado el compuesto del título como una goma (0.053) . MS (APCI+ve) 70/472 (M+H) + XH NMR (CDC13) d 7.37 (1 H, s) ; 7.15 (1 H, d) ; 6.93- 6.92 (1 H, m) ; 6.75 (1 H, s) ; 6.61-6.57 (2H, ) ; 4.31 (1H, br t); 3.56 (3H, s) ; 3.23-3.16 (4H, m) ; 2.89 (4H, t) ; 2.75 (2H, t); 2.00 (3H, br s) ; 1.69 (6H, m) ; 1.59 (6H, brs). Ejemplo 33 2-cloro-5-[[2-[[2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) etil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) - benzamida Preparada como en el ejemplo 32 utilizando 2-cloro-5- [ (2-cloroetil) amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) - benzamida (Ejemplo 29c, 0.200 g) 1-metilhistamina (0.400 g) , N,N-diisopropiletilamina (1 ml) , yoduro de potasio (0.080 g) y n-butanol (4 ml) para dar el compuesto del l-i- título como una goma (0.040 g) . MS (APCI+ve) 470/472 (M+H) + 1H NMR (CDC13) d 7.34 (1 H, s) , 7.13 (1 H, d) ; 6.94 (1 H, d) ; 6.34 (1 H s); 6.57 (1 H, dd) ; 6.37 (1 H, br t); 4.56 (1H, br t); 3.62 (3H, s) ; 3.20-3.15 (4H, m) ; 2.93-2.87 (4H, ) ; 2.73 (2H, t) ; 2.00 (3H, br s) ; 1.69 (6H, m) ; 1.58 (6H, Ejemplo 34 2-cloro-5-[[2-[[3-(lH-imidazol-l-il) propil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1.13.7]dec-l-ilmetil) -benzamida 2-cloro-5-[ (2-cloroetil) amino]-N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec- 1-ilmetil) -benzamida (Ejemplo 29c, 0.200 g) , N-(3- a inopropil) -imidazol (0.957 g) , trietilamina (1.2 ml), yoduro de sodio (0.010 g) y tetrahidrofurano (4 ml) fueron calentados juntos en un tubo sellado a 80 °C por 24 h. La solución fue enfriada, vertida en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo en acetato de etilo. Í,Í.Í7 -L .i.
Los extractos fueron secados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó sobre gel de sílice (eluyente 19:1:0.1 diclorometano /metanol /amoníaco) para dar como resultado el compuesto del título como una goma (0.176 g) MS(APCI+ve) 470/472 (M+H)+ XH NMR (d6-DMSO) d 8.18 (1 H, t) ; 7.58 (1 H, s) ; 7.14- 7.10 (2H, m) ; 6.86 (1 H, s) ; 6.60- 6.57 (2H, m) ; 5.85 (1 H, t) ; 4.00 (2H, t) ; 3.07-3.06 (2H, m) ; 2.90-2.89 (2H, m) ; 2.67-2.65 (2H, m) ; 2.46-2.43 (2H, m) ; 1.93 (3H, br s) ; 1.85-1.78 (2H, ) ; 1.64 (6H, br m); 1.51 (6H, br s) . Análisis farmacológico Ciertos compuestos tales como trifosfato de benzoilbenzoiladenosina (bbATP) son conocidos por ser agonistas del receptor P2X, que efectúa la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126). Consecuentemente, cuando el receptor es activado utilizando bbATP en la presencia de bromuro de etidio (una sonda de DNA fluorescente) , se observa un incremento en la fluorescencia de bromuro de etidio enlazado a DNA intracelular. El incremento en la fluorescencia puede ser usado como una medida de la activación del receptor P2X7 y por consiguiente para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X7. De esta manera, cada uno de los compuestos del título de los ejemplos 1 a 34 fueron probados para actividad antagonista en el receptor P2X7. Así, la prueba fue efectuada en placas de microtítulo de fondo plano de 96 pocilios, los pocilios fueron llenados con 250 µl de solución de prueba que comprende 200 µl de una suspensión de células THP-1 (2.5 x 106 células/ ml) que contenía 10"4 M de bromuro de etidio, 25 µl de una solución reguladora de potasio concentrada que contenía 10"5 M de bbATP, y 25 µl de la solución reguladora de potasio concentrada que contenía 3 x 10"5 de compuesto de prueba. La placa fue cubierta con una hoja plástica e incubada a 37 °C por una hora. La placa se leyó entonces en un lector de placa fluorescente de Perkin Elmer, excitación de 520 nm, emisión de 595 nm, emisión de 595 nm, anchura de rendija: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para los propósitos de comparación, bbATP (agonista del receptor P2X7) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X7) fueron usados separadamente en las pruebas como controles. Desde las lecturas obtenidas, se calculó una figura de pICso para cada compuesto de prueba, esta figura es el logaritmo negativo de la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad agonista de bbATP en 50 %. Cada uno de los compuestos de los ejemplos 1 a 34 demostraron actividad antagonista, teniendo una figura de pIC50 > 5.0. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. -.-.,-.-». ?iJ. j

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula general caracterizado porque D, representa CH2 o CH2CH2, E, representa C(0)NH o, preferiblemente, NHC (O); R1 y R2 cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo amino, nitro, alquilo C?-C6 o trifluorometilo; R3, representa un grupo de fórmula
  2. X, representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, SO o S02; Y, representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo
  3. NR11, SO o S02; Z, representa un grupo -OH, -SH, -C02H, alcoxi C.-Cß/ alquiltio C_-C6, alquilsulfinilo C?-C6, alquilsulfonilo C?~ C6, -NR6R7, -C(0)NR8R9, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, - N(R10) C (0) -alquilo C?-C6, alquilcarboniloxi C?-C6, alcoxicarboniloxi C_-C6, -OC (0) NR12R13, -OCH2OC (O) R14, OCH2OC(0)OR15 O -OC(0)OCH2OR16; R4, representa un grupo alquilo C2-C6; R5, representa un grupo alquilo Ci-Ce; R6, R7, R8, R9, R10, R12 y R13 cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C?~C6 opcionalmente substituido por al menos un grupo hidroxilo; R11, representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por al menos un substituyente independientemente seleccionado del hidroxilo y alcoxi C?-C6; y R14, R15 y R16 cada uno independientemente representa un grupo alquilo Ci-Ce; con las condiciones de que (i) cuando E, representa NHC(O); X, representa 0, S o NH e Y representa 0, entonces Z, representa -NR6R7 en donde R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 substituido por al menos un grupo hidroxilo, y (ii) cuando E, representa NHC (O), X, representa O, S, NH, Y representa NH y R5 representa CH2CH2, entonces Z no es -OH o imidazolilo; o una sal o solvato de los mismos aceptables farmacéuticamente. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D, representa CH2. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque E, representa NHC (O) .
  4. 4. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 y R2 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o un grupo amino, nitro alquilo C_-C3 o trifluorometilo.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X, representa un átomo de oxígeno o un grupo NH.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y representa un grupo NR11.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R11 representa un átomo de hidrógeno.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z, representa un grupo -OH, -C02H, metoxi, metiltio, metiisulfinilo, metiisulfonilo, -NR6R7, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, -C(0)NR8R9, -N (R10) C (0) -CH3, alquilcarboniloxi C?-C4, alcoxicarboniloxi C?-C4 OC(0)NR12R13, -OCH2OC(0)R14, -0CH20C (0) OR15 o -OC (0) OCH2OR16;
  9. 9.Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: clorhidrato de 2-cloro-5-[2- (2-metoxietilamino) etilamino]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato del ácido [2- [4- cloro- 3- (triciclo [3.3. l.l3'7] dec- 1- ilmetil) carbamoil-fenilamino]-etilamino]-acético, clorhidrato de 2-cloro-5-[3- (3-hidroxi-propilamino) propoxi]-N- (triciclo[3.3.1.1.3'7]dec-1-ilmetil) -benzamida, acetato de 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilamino) etilamino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, acetato de 5-[2- (2-aminoetilamino) etilamino]- 2- cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, acetato de 5-[2- (2-acetilaminoetilamino) etilamino]- 2- ¡ttrft' cloro- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, ácido [2-[4-cloro-3- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) carbamoil-fenilamino]- etilaminoj-propiónico acetato de 2-cloro-5-[2- (2-metilcarbamo?letilamino) etilamino]-N- (tric?clo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, acetato de 2-cloro-5-[2- (2-dimetilcarbamoiletilamino) etilamino]- N- ( triciclo[3.3.1. l3' ]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3- (3-hidroxipropiltio) propoxi]-N- ( triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 5-[2- (2-aminoetiltio) etoxi]- 2- cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilamino) etoxi]-N- (triciclo[3.3.1.13 7]dec- 1- ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[3- ( 3-hidroxipropilsulfoni1 ) propoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, (±) -2-cloro-5-[3- (3-h?droxipropilsulfinil) propoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilt?o) etoxi]- N- (triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de (S)- 2- cloro- 5- [2- (2-hidroxipropilamino) etoxi]-N- ( triciclo[3.3.1.3.7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de (R)- 2- cloro-5-[2- (2-hidroxipropilamino) etoxi]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil)- benzamida, clorhidrato de (S)- cloro-5-[2- (2-hidroxi-l-metiletilamino) etoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de (R) -2-cloro-5-[2- (2-hidroxi- 1-metiletilamino) etoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, (±) - 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilsulfinil) etoxi]- N- ( triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[2- (3-hidroxipropilsulfonil) etoxi]-N- ( triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de (±) - 5-[2- (2-aminoetilsulfinil) etoxi]-2- cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 5-[2- (2-aminoetilsulfonil) etoxi]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 5-[3- (2-aminoetiltio) propoxi]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) - benzamida, clorhidrato de (±) -5-[3- (2-aminoetilsulfinil) propoxi]-2- cloro- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, clorhidrato de 5-[3- (2-aminoetilsulfonil) propoxi]-2-cloro-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[[2-[ (3-hidroxi-3-metilbutil) amino]etil]amino]- N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ílmetil)- benzamida, clorhidrato de 2-cloro-5-[2-[2-[ (2-hidroxietil) amino] etoxi] etoxi]- N- (triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[[2-[[2- (metiltio) etil]amino]etil]amino]-N- ( triciclo [3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, sal de ácido acético de 2-cloro-5-[[2-[[2- (metilsulfmil) etil]amino]etil]amino]-N- ( triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmet?l) -benzamida, diclorhidrato de 2-cloro-5-[2-[ (2-hidroxi-2-metilpropil) amino]etoxi]- N- (triciclo[3.3.1. l3' ]dec-l-ilmetil ) benzamida, 2-cloro-5-[[2-[[2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, 2-cloro-5-[[2-[[2- (l-metil-lH-imidazol-4-?l) etil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1. l3'7]dec-l-ilmetil) -benzamida, y 2-cloro-5-[[2-[[3- (lH-im?dazol-1-il) propil] amino] etil]amino]-N- (triciclo[3.3.1.3.7]dec-l-ilmetil) -benzamida.
  10. 10.Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) cuando Y representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR11, se hace reaccionar un compuesto de fórmula general : en donde L, representa a un grupo saliente y D, E, E, R1, R2, X y R4, son como se definieron en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula general R20-R5-Z (IV) en donde R20 representa -OH, -SH o -NHR11 y R5 , R11 y Z son como se definieron en la fórmula (I) ; o b) cuando Y representa SO o S02, se hace reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Y representa un átomo de azufre con un agente oxidante adecuado; ls-l--.liul.-i-t -A-t, -- fc.aa^ifc, y, opcionalmente después de (a) o (b) se convierte el compuesto de fórmula (I) obtenido a una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.
  14. 14. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
  15. 15. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructuva crónica.
  16. 16. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la manufactura de un medicamento para uso en terapia.
  17. 17. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
  18. 18. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  19. 19. Un método para efectuar inmunosupresión caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 a un paciente en necesidad del mismo.
  20. 20. Un método de tratar artritis reumatoide caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 a un paciente en necesidad del mismo.
  21. 21. Un método de tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 a un paciente en necesidad del mismo. í?M¿ i** »?A*it?. h??*x. . -...- »-.^. _ . , - . ?. ..j.' ^..r.. „_>_, uf-h. _ !,,,_»..y •~'-~~ * m&, t . At
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