MXPA00005401A - Derivados de adamantano - Google Patents
Derivados de adamantanoInfo
- Publication number
- MXPA00005401A MXPA00005401A MXPA/A/2000/005401A MXPA00005401A MXPA00005401A MX PA00005401 A MXPA00005401 A MX PA00005401A MX PA00005401 A MXPA00005401 A MX PA00005401A MX PA00005401 A MXPA00005401 A MX PA00005401A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- acetamide
- decan
- methylphenyl
- trichyclo
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229940052761 dopaminergic Adamantane derivatives Drugs 0.000 title abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 210
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N Decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 claims description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NQDQIECYSMOTDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical group ClC1=C=C=C=C=N1 NQDQIECYSMOTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 claims description 2
- UXBIXOXDACBTDG-UHFFFAOYSA-N 1-Adamantyl radical Chemical group C1C(C2)CC3C[C]1CC2C3 UXBIXOXDACBTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVKUXEVGPXVNKU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-N-[5-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1NC(=O)CC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 RVKUXEVGPXVNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N Potassium amide Chemical compound [NH2-].[K+] FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 74
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)Cl)C3 HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 102100010180 P2RX7 Human genes 0.000 description 9
- 101700064615 P2RX7 Proteins 0.000 description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N)=C1 RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- MYIRARNXCGWFHI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-methylpentane Chemical compound CCOCC.CCCC(C)C MYIRARNXCGWFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- RYNSYNZPEBDAAA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyloxy)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OCC(=O)O)C3 RYNSYNZPEBDAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1H-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DEZZRGNPRLQDCF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitroindol-1-yl)acetic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 DEZZRGNPRLQDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPVKMPRBLTWIN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C)C(C(O)=O)=C1 WMPVKMPRBLTWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNLPXABQLXSICH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1Cl PNLPXABQLXSICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N Ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 2
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N Tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVLFDPFPLLAJOM-UHFFFAOYSA-M [O-]C(=O)N(C)CCO Chemical compound [O-]C(=O)N(C)CCO JVLFDPFPLLAJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-KXTPALSWSA-N α-dihydroartemisinin Chemical compound O1C(OO2)(C)CC[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]32[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-KXTPALSWSA-N 0.000 description 2
- UVYZMJMDIMWDNJ-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1CO UVYZMJMDIMWDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCQKYGYTOHXGLL-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1N BCQKYGYTOHXGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJFADGISRFLFO-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=NNC2=C1 KEJFADGISRFLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDMEBTXVSZFJA-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC2=C1C=CN2 RRDMEBTXVSZFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPONLHAIQBCUCY-UHFFFAOYSA-N 1H-indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 IPONLHAIQBCUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFAZJJIHDDXKM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1H-indol-5-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1 NEFAZJJIHDDXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIPMKQAAJKBKP-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C=C1C BMIPMKQAAJKBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXXZWAMIRWFYBO-JLTVSUSRSA-N 2-[(5S,7R)-3-amino-1-adamantyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C1)C2)[C@@H]3CC2(N)CC1(CC(O)=O)C3 DXXZWAMIRWFYBO-JLTVSUSRSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C([O-])=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N)=C1 GBOUQGUQUUPGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMPZLROQHKLDA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(5-methoxy-2-methylphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C(NC(=O)CCl)=C1 QMMPZLROQHKLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WMPVKMPRBLTWIN-UHFFFAOYSA-M 3,5-dimethoxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C)C(C([O-])=O)=C1 WMPVKMPRBLTWIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1O FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZZKFZASXGPAF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(O)C=C1N QPZZKFZASXGPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N,N-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N,N-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIGETRPPZVBHT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-4-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O PEIGETRPPZVBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N Amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 Amantadine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N Bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 101700067048 CDC13 Proteins 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940047583 Cetamide Drugs 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGYCXPFJJLMTL-UHFFFAOYSA-N Cl[NH-] Chemical compound Cl[NH-] MUGYCXPFJJLMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N Diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 240000000437 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- BBRUHYJFGKDJJF-UHFFFAOYSA-M ICCCN(C([O-])=O)C Chemical compound ICCCN(C([O-])=O)C BBRUHYJFGKDJJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940073640 MAGNESIUM SULFATE ANHYDROUS Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 description 1
- JMJSVEWSMQDORD-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-(5-nitro-1H-indol-2-yl)ethanamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(C(N(C)C)C)=CC2=C1 JMJSVEWSMQDORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVMPFPLFJVLMN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-(5-nitroindol-1-yl)ethanamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(N(C)C)C)C=CC2=C1 NWVMPFPLFJVLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKXKHUDDKHHEO-UHFFFAOYSA-M N-(3-hydroxypropyl)-N-methylcarbamate Chemical compound [O-]C(=O)N(C)CCCO ZFKXKHUDDKHHEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IFVNEJLHHCHXGX-UHFFFAOYSA-M N-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound OCCCNC([O-])=O IFVNEJLHHCHXGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N N-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001377132 Neckar river virus Species 0.000 description 1
- OXFGYMOKGZQTPH-UHFFFAOYSA-M O=C1CC2CC(CC(C1)C2)=CC(=O)[O-] Chemical compound O=C1CC2CC(CC(C1)C2)=CC(=O)[O-] OXFGYMOKGZQTPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001327 Pyridoxal Phosphate Drugs 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N Tert-Butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N Tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HXBCCLQEKRCYMT-PCYKNENESA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(6-aminopurin-9-yl)-5-benzoyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@]1(C(=O)C=2C=CC=CC=2)O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O HXBCCLQEKRCYMT-PCYKNENESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQIYASYLJYYTOX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-bromoadamantane Chemical compound CC(O)=O.C1C(C2)CC3CC2CC1(Br)C3 ZQIYASYLJYYTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyperoxymethane Chemical compound COOOC OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002025 microglial Effects 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-hydroxyethyl)-N-methylcarbamate Chemical compound OCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCO XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIIYPWMHHFHHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(3-iodopropyl)-N-methylcarbamate Chemical compound ICCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QXIIYPWMHHFHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
Abstract
Se describen derivados de adamantano representados por la fórmula (I), un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas y su uso en terapia. En la fórmula (I) , A representa un grupo CH2 o unátomo de oxígeno, B representa unátomo de hidrógeno o halógeno;D representa un grupo CH2, OCH2, NHCH2 0 CH2CH2, R representa un grupo fenilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirimidinilo o tiofenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o más substituyentes.
Description
DERIVADOS DE ADAMANTANO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con los derivados de adamantano, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas y su uso en terapia. Los derivados de adamantano son conocidos en la técnica, por ejemplo de la patente norteamericana 3,478,072, como inhibidores de serotonina, de Chem. Abs . (1974), Vol. 80, No.5 (26871m) , como inhibidores de inflamación y de edema o analgésicos, de Chem. Abs. (1975), Vol.82, No.l (3853j) y Chem. Abs. (1977), Vol.86, o.17 (120855e) como agentes antivirales y también de Chem. Abs. (1968) , Vol .69, No.1 (2652h), Chem. Abs. (1975), Vol.82, No .3 (16510v) y Tetrahedron (1988), 44, No.23, 7234-7242. El receptor P2X7 (previamente conocido como receptor P2Z) , que es un canal de ion de compuerta de ligando, está presente en una variedad de tipos de células, extensamente conocidas por aquellos involucrados en los procesos inflamatorios/inmune, específicamente, macrofagos, células cebadas y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 por los nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conducen a la liberación de interleucina-lß (IL-lß) y formación de células gigantes (macrofagos/células microgliales) , desgranulación (células cebadas) y siembra de L-selectina (linfocitos) . Los receptores de P2X7 están también ubicados en las células que presentan antigenos (APC) , queratinocitos, células acinares salivales (células parótidas) y hepatocitos. Seria deseable elaborar compuestos efectivos como antagonistas del receptor P2X7 para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares, en las etiologías de las cuales el receptor de P2X7 puede desempeñar una función. De acuerdo con la presente invención, se proporciona por consiguiente un compuesto de formula general:
en donde A representa un grupo CH2 o un átomo de oxígeno; B representa un hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, yodo y especialmente bromo) ; D represente un grupo CH2, OCH2, NHCH2 o CH2CH2, en particular un grupo CH2, OCH2 o NHCH2; R representa un grupo fenilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirimidinilo o tiofenilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno o un grupo ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, halo-alquilo de 1-6 átomos de carbono, -N (R1) -C (=0) -R2, -C(0)NR3R4, -NR5R6, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 miembros, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, fenoxi, benzilo, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) tio, fenil tio, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) sulfinilo o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) sulfonilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno o un grupo amino, carboxilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
(di) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) amino, alcoxi (de 1 a
6 átomos de carbono) carbonilo, imidazoilo, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo; R1 represente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y
R R" R° Rc cada uno independientemente representan un átomo -de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 •átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; con la condición de que; (i) cuando A es CH2, B es H y D es CH2, entonces R no representa un grupo fenilo, orto-carboxifenilo, orto-nitrofenilo, otro-aminofenilo, orto- (dimetilaminoetil) fenilo, metilfenilo o para-fenoxifenilo y (ii) cuando A es CH2, B es Br y D es CH2, entonces R no representa un grupo orto-carboxifenilo y (iü) cuando A es CH2, B es H y D es CH2CH2, entonces R no representa un grupo fenilo y (iv) cuando A es CH2, D es CH2 o CH2CH2, y R representa un grupo fenilo sustituido, el sustituyente o sustituyentes presentes no comprenden, en una posición orto, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un grupo amino, (di) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) amino, imidazolilo, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo; o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. En el contexto de la presente especificación, a no ser que se indique de otra manera, un sustituyente alquilo o porción alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Además, las porciones (ciclo) alquilo en un grupo sustituyente dialquilamino, dicicloalquilamino, dialquilamido o dicicloalquilamido pueden ser las mismas o diferentes.
Cuando D representa un grupo 0CH2 o NHCH2, el grupo está orientado de tal manera que el átomo de oxígeno o nitrógeno está unido directamente al grupo de adamantilo. Se debe comprender que un grupo heterociclilo de 3 a 8 miembros significa un sistema de anillo heterocíclico alifático que contiene un solo heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "en una posición orto" define la posición en el anillo sobre el anillo de fenilo de R que está adyacente al punto de unión del cuerpo enlazante de amida a R por ejemplo como se ilustra en la formula a continuación en donde los asteriscos definen la "posición orto":
Similarmente, las posiciones meta y para en el grupo fenilo R son definidas en relación al punto de unión del grupo enlazante amida a R y son indicados en la formula anterior por los símbolos + y # respectivamente. De preferencia R representa un grupo fenilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirimidinilo o tiofenilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por 1,2,3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, halo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo). -N (R1) -C (=0) -R2, C(0)NRV, -NRsRb, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , heterociclilo de 3 a 8 miembros (por ejemplo aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) , cicloalquiloxi de__ 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi) , alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo (por ejemplo met-, etil-, propil-, butil-, pentil- ó hexil- carbonilo) fenoxi, bencilo, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) tio (por ejemplo metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- o hexil-tio) , fenil tio, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo (por ejemplo metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi- ó hexoxi-carbonilo) , alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) sulfinilo (por ejemplo metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- ó hexil-sulfinilo) o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) sulfonilo (por ejemplo metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- o hexil-sulfonilo) o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
(por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) o alcóxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi- o hexoxi) sustituido opcionalmente por 1,2,3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo amino, carboxilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi) , (di) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) amino (por ejemplo (di) -metil amino o (di) etil amino) alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo (por ejemplo metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, ter-butoxi-, pentoxi- o hexoxi-carbonilo) , imidazolilo, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo. Más de preferencia, R representa un grupo fenilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomos de halógeno (especialmente cloro) o un grupo hidroxilo, nitro o alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo (en particular metoxicarbonilo) o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (más de preferencia alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (más de preferencia alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno o un grupo amino, carboxilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxi), (di) alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) amino (en particular metilamino o dimetilamino), alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo (especialmente ter-butoxicarbonilo) , imidazolilo, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo. Es preferido que R1 represente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo o butilo) o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo) . De preferencia R2 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo) o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo) . De preferencia, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo o butilo) o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo) . Los compuestos preferidos de la invención incluyen: N- (2-metil-6-benzotiazolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (3- (3- (Aminopropiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (2-Cloropenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (2, 4, 5-Trimetilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1. l3,7]decan-acetamida, N- (2, 3-Dimetilf enil) -triciclo [3.3.1. I3'7] decan-1-acetamida, N- (5-Indolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (2, 3-Dimetil-5-indolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acet amida, Clorhidrato de N- [5- (3-N,N-Dimetilaminopropoxi) -2-metilfenil] -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida. N- (5-Indazolil) -triciclo[3.3.1.13,7] decan-1-acetamida, N- (6-Indazolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1. I3'7] -decan-1-acetamida, N- (lH-Indol-4-il) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Sal de Clorhidrato de ácido 4-Metil-3- [ (l-oxo-2-(triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il) etil] amino] fenoxiacético, N- (l-Metil-lH-indol-5-il) -triciclo [3.3.1. l3,7]decan-1-acetamida, N- (1- (N,N-Dimetilamino) etil-lH-indo-5-il) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, 1,1-dimetil éster del ácido 5- [ [l-0xo-2- (triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-il] amino] -lH-indol-1-ácido, N- (3- (2-Cloropiridil) ) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (3- (N,N-Dimetilamino)metil-lH-indo-5-il) -triciclo (3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (4-Metoxi-2-metilf enil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan- 1-acetamida, N- (2-Cloro-5-metoxif enil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (4-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (3-Hidroximetil-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metil-3-nitrofenil) -triciclo--{3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5-Hidroximetil-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (3-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decan- 1-acet amida, Clorhidrato de N- (2-Metil-5- (1-pirrolidinmetil) fenil) -triciclo [3.3.1. I3'7] decan-1-acetamida,
N- (2-Cloro-5-hidroxifenil) -triciclo- [3.3.1. l3,7]decan-l-acetamida, N- (2-Cloro-4-hidroxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1- pirrolidino) etiloxi) fenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1- acetamida, N- (5-Metoximetil-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1- morfolino) etiloxi) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1- piperidino) etiloxi) fenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1- acetamida, Clorhidrato de N- (2-Metil-5- (1- morfolinometil) fenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (5- (3- (2-N, N- dimetilaminoetil) indolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1- acetamida, 4-metil-3-[ [l-oxo-2- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1- • il) etil] amino] tiofen-2-carboxilato de Metilo, N- (3-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan- 1-acetamida, N- (2-Metil-3- (2- (1-imidazolo) etiloxi) fenil) - triciclo- [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (2, 4, 6-Trimetilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1- acetamida, Clorhidrato de N- (5- (3-Aminopropiloxi) -2- • metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (5- (3- (N-Metilamino) propiloxi) -2- metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N6- (Triciclo [3.3.1.13'7] decan- 1-acet il) adenina, N- (3, 5-Dimetoxi-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (3- (3- (N-Metilamino) propiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (5- (3- (N, N-Dimetilamino) -propiloxi) -2 -metil fenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan- 1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilfenil) - (3-bromo-tric.Lclo-[3.3.1.13'7] decan) -1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilf enil) - (2-oxa-triciclo-[3.3.1.13'7] decan) -1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -2- (triciclo-[3.3.1.13'7] decan-1-amino) acetamida, N- (3, 5-Dimetoxifenilo) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (3,5-Dihidroxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (3, 5-Dimetoxifenil) -triciclo-[3.3.1. l3,7]decaniloxi-l-acetamida, N- (3, 5-Bis- (3-aminopropiloxi) fenil) -triciclo-[3.3.1. l3,7]decan-l-acetamida, N- (2, 4, 5-Trimetilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida, N- (5-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo-[3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida, Clorhidrato de N- (5- (2 (N-Metilamino) etiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5- (2- (N-Metilamino) etiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida, N- (5- (3- (N-Metilamino) propiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida y N- (3, 5-Dihidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-acetamida. La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de formula (I) como se define anteriormente que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula general:
en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomos de halógeno tal como cloro o un grupo imidazol) y A, B y D como se definen en la formula (I) , con un compuesto de formula general (III) , R-NH2 en donde R es como se define en la formula (I) y opcionalmente formar una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo. El proceso se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente (por ejemplo acetonitrilo, N,N-diemtilformamida o diclorometano) y opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina) . El proceso se pone en operación convenientemente a una temperatura en el rango de 0-100 °C de preferencia en el rango de 10-80 °C y especialmente a temperatura ambiente (20 °C) . Los compuestos de formula (II) y (III) son compuestos conocidos o pueden ser preparados mediante procesos análogos a aquellos conocidos en la técnica. Se apreciará por aquellos experimentados en la técnica que en el proceso de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Así, la etapa final en la preparación de los compuestos de formula (I) puede involucrar la remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2da edición, T. . Greene y P.G.M. uts, iley-Interscience (1991) .
Los compuestos de formula (I) anterior pueden ser convertidos a una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de los mismos, de preferencia una sal de adición de ácido, tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato o una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio o potasio. Ciertos compuestos de formula (I) son aptos de existir en formas estereoisomericas . Se comprenderá que la invención abarca a todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de formula (I) y mezclas de los mismos en los que se incluyen racematos. Los tautomeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son ventajosos ya que poseen actividad farmacológica. Por consiguiente son indicados como farmacéuticos para uso en el tratamiento o prevención de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hipersensibilidad de las vías aereas, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de bo el irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, arteroesclerosis, crecimiento y metastasas de células malignas, isquemia miocardiaca, leucemia mioblastica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, lesiones de quemaduras, accidentes cerebrovasculares, venas varicosas y meningitis. Así, la presente invención proporciona un compuesto de formula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, como se define anteriormente ea la presente, para uso en terapia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo como se define anteriormente en la presente, en la fabricación de un tratamiento para uso en terapia. La invención proporciona además un método para efectuar la inmunosupresión (por ejemplo en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de bowel irritable, arteroesclerosis o psoriasis) que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) en una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, como se define anteriormente en la presente en un paciente. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará por supuesto—con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad indicada. Los compuestos de formula (I) y sales y solvatos aceptables farmacéuticamente de los mismos pueden ser utilizados por si mismos pero en general serán administrados en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de formula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de preferencia de 0.05 a 99% en peso (% en peso) más de preferencia de 0.10 a 70% en peso del ingrediente activo y de 1 a 95% en peso, más de preferencia de 30 a 99.90% en peso de un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente, todos los porcentajes en peso son en base a la composición total. Así, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal" o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, como se define anteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente . La invención proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende la mezcla de un compuesto de formula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, como se define anteriormente en la presente, con un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o vías aéreas o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco o sistemicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos o mediante administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente . La presente invención se comprenderá adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos en los cuales los términos MS, NMR, CDC13 y DMSO denotan respectivamente espectrometría de masa, resonancia magnética nuclear, cloroformo-d y dietilsulfoxido.
Ejemplo 1 N- (2-Metil-6-benzotiazolin) -triciclo [3 .3 . 1 . 13'7] decan-1-acetamida
(a) Cloruro de 1-Adamantanacetilo Una solución de ácido 1-adamantanacético (4.5 g) en cloruro de tionilo (20 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 24 horas y luego se le permite enfriar a temperatura ambiente. El cloruro de tionilo en exceso fue separado bajo presión reducida para dejar el compuesto del sub-titulo como un jarabe (4.9 g) .
(b) Clorhidrato de N- (2- etil-6-benzotiazolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida A una solución de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.5 g) preparado como se describe en (a) anterior en acetonitrilo (10 ml) fue agregada trietilamina (0.38 ml) y 6-amino-2-metilbenzotialol (0.39 g) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una hora antes de ser diluida con acetato de etilo. Luego la fase orgánica fue lavada con ácido clorhídrico diluido y agua, secada sobre sulfato de magnesio (MgS0) y finalmente concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.12 g) . Punto de fusión: 172°C MS (APCl+ve) 341 (M+H) + ^•H NMR (CDCl3)d8.45(lH,d) , 7.84(lH,d), 7.19(2H,m), 2.81(3H,s), 2.13(2H,s), 2.00(3H,s), 1.75(12H,m)
Ejemplo 2 Clorhidrato de N- (3- (3- (Aminopropiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7]decan-1-acetamida Se agrega azodicarboxilato de dietilo (1.0 ml) a una solución de N- (3-hidroxi-2-metiflenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (0.408 g, Ejemplo 26), N- (3-hidroxipropil) carbamato de ter-butilo (1.11 g) y trifenilfostina (1.74 g) en tetrahidrofurano (5 ml) . Después de agitación durante toda la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice, mediante elusión con diclorometano: acetato de etilo (9:1) y luego purificado mediante HPLC sobre una columna Dynamax® utilizando una elusión de aters Prep 4000 con iso-hexano: acetato de etilo (7:3) para dar el producto de reacción de Mitsunobu (0.34 g) que fue disuelto en metanol (10 ml) . Una solución de cloruro de hidrógeno (generada mediante la adición lenta de cloruro de acetilo (12 ml) a metanol (10 ml) a 0°C PRECAUCION-Muy Exotérmico) fue luego agregada a la última solución y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción fue repartida entre una solución de carbonato hidrógeno de sodio acuosa saturada (100 ml) extraída con acetato de etilo (100 ml) . El extracto orgánico fue secado sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con diclorometano: etanol : trietilamina
(18:2:1) para dar un aceite amarillo. El último fue disuelto en metanol (10 ml) y diclorometano (2 ml) y tratado con una solución etérea de cloruro de hidrógeno (1 M 5 ml) . Después de 2 minutos, los disolventes fueron separados bajo presión reducida. La goma residual fue agitada en éter : iso-hexano
(1:1) durante toda la noche, el disolvente fue separado mediante filtración para dejar el compuesto del titulo como un sólido (0.186 g) que fue aislado mediante decantación del disolvente y luego secado del residuo. MS (APCl+ve) 357 (M-HC1+H)+ XH NMR(DMSO-d6)d9.20(lH,s) , 7.97(3H,bs), 7.10(lH,t), 6.94(lH,d), 6.77(lH,d), 4.05(2H,t), 3.05-2.9 (2H,m) , 2.1-2.0(7H,m), 1.94(3H,s), 1.75-1.55 (12H,m) .
Ejemplo 3 N- (2-Clorof enil) -triciclo [3 .3 .1 .13'7] decan- 1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.2 g) y 2-cloroanilina (0.12 g) para dar el compuesto el titulo como un sólido blanco (0.05 g . Punto de fusión: 122-124°C MS (APCl+ve) 304/306 (M+H)+"~~ XH NMR(CDCl3)d8.40(lH,d), 7.55(lH,s), 7.40(lH,dd), 7.3(lH,m),
7.3(lH,m), 7.05(lH,m), 2.16(2H,s), 2.00(3H,s) 1.75(12H,m)
Ejemplo 4 N- (2 , 4 , 5-Trimetilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (Ó.2 g) y 2,4,5-trimetilanilina (0.13 g) para dar el compuesto del . titulo como un—sólido blanco (0.42 g) . Punto de fusión: 158 °C MS (APCl+ve) 312 (M+H) + ^•H NMR(DMSO-d6)d9.00(lH,s) , 7.08(lH,s), 6.94(lH,s), 2.14(6H,s), 2.10(3H,s), 2.04(2H,s), 1.98(3H,s), 1.75(12H,m)
Ejemplo 5 N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.2 g) y 5-metoxi-2-metilanilina (0.13 g) para dar el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.043 g) . Punto de fusión: 147°C MS (APCl+ve) 314 (M+H) + XR NMR (DMSO-de) d9.00 (lH,s) , 7.07(lH,d), 7.04(lH,d),
6.65(6H,dd), 3.69(3H,s), 2.13(3H,s), 2.09(2H,s), 1.95(3H,s), 1.75(12H,m)
Ejemplo 6 N- (2 , 3-Dimetil enil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1
(b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.2 g) y 2,3-dimetilanilina (0.11 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.034 g) .
Punto de fusión: 170 °C MS (APCl+ve) 298 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)d9.20(lH,s) , 7.20-6.95 (3H,m) , 2.23 (3H,s)
2.07(5H,s), 1.95(3H,s), 1.75(12H,m)
Ejemplo 7 N- (5-Indolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.076 g) y 5-aminoindol (0.05 g) para dar el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.05 g) .
Punto de fusión: 184-185°C MS (APCl+ve) 309 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)dl0.95(lH,s) , 9.51(lH,s), 7.85(lH,s), 7.28(2H,m), 7.16 (lH,dd) , 6.35(lH,t), 2.04(2H,s), 1.94(3H,s), 1.70-1.50 (12H,m)
Ejemplo 8 N- (2 , 3-Dimetil-5-indolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida a una solución de ácido 1-adamantanacético (0.30 g) en diclorometano (10 ml) se agregan 4-dimetilaminopiridina (0.19 g) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.30 g) . La mezcla de reacción fue agitada durante 0.5 horas antes de la adición de 5-amino-2,3-dimetilindol (0.25 g) . Luego la agitación fue proseguida durante toda la noche a temperatura ambiente. El siguiente día, la mezcla de reacción fue lavada con ácido clorhídrico diluido, agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio (Na2S0 ) y finalmente concentrada bajo presión reducida para dejar un residuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice, elusión con acetato de etilo a 40% en iso-hexanos, proporcionar el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.14 g) . Punto de fusión: 234-235°C MS (APCl+ve) 337 (M+H) + XH NMR (DMSO-d6)dl0.50 (lH,s) , 9.46(lH,s), 7.67(lH,s),
7.08(2H,m), 2.28(3H,s), 1.99(2H,s), 1.94(3H,s), 1.70-1.50(12H,m)
Ejemplo 9 Clorhidrato de N- [5- (3-N,N-Dimetilamino?ropoxi) -2-metilf enil] -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida .
A una solución de N- (5-metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida praparada como se describe en el ejemplo 5 (1.00 g) en diclorometano (20 ml) se agrega tribromuro de boro (4 ml de una solución 1.0 M en diclorometano) a -78°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas y luego calentada a temperatura ambiente y lavada con salmuera. Luego la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio (MgS0 ) y concentrada bajo presión reducida para producir un residuo. A una solución del residuo (200 mg) en N, -dimetilformamida (10 ml) se agregan carbonato de potasio (0.185 g) y clorhidrato de N,N-dimetil-3-cloropropilamina (0.11 g) y la mezcla de reacción fue calentada con agitación a 80 °C durante 4 horas. Una vez enfriada, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada. La fase orgánica fue separada, secada sobre el sulfato de magnesio (MgS04) y luego se hace pasar a través de un cartucho de extracción en fase sólida de NH2 "ISOLUTE" (marca comercial) , elusión con acetato de etilo. La evaporación del compuesto de elusión, seguida por tratamiento con cloruro de hidrógeno 1.0 M en éter y finalmente concentración bajo presión reducida proporciona el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.02 g) . Punto de fusión: 139-140°C MS (APCl+ve) 385 (M+H) + (para base libre) XH NMR (DMSO-de) dlO.38 (lH,s) , 9.05(lH,s), 7.08 (2H, d+s) , 3.95(4H,m), 3.2(2H,m), 2.78(6H,2s), 2.13(3H,s), 2.10(2H,s), 1.95(3H,s), 1.6(12H,m)
Ejemplo 10 N- (5-Indazolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir del cloruro de 1-adamantanacetilo (0.1 g) y 5-aminoindazol (0.067 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.12 g) . Punto de fusión: 265°C MS (APCl+ve) 310 (M+H) + 1H NMR (DMSO-d6) dl2.93 (lH,s) , 9.73(lH,s), 8.12(lH,s), 7.99(lH,s), 7.40(2H,m), 2.04(2H,s), 1.94(3H,s), 1.70-1.50(12H,m) Ejemplo 11 N- (6-Indazolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.2 g) y 6-aminoindazol (0.13 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.064 g) . Punto de fusión: 245°C MS (APCl+ve) 310 (M+H) + aH NMR (DMSO-de) dl2.84 (lH,s) , 9.87(lH,s), 8.16(lH,s), T.94(lH,s), 7.62(lH,d), 7.05(lH,dd), 2.04(2H,s), 1.94(3H,s), 1.70-1.50 (12H,m)
Ejemplo 12 N- (5-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
A una solución de N- (5-metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.1 ' ] decan-1-acetamida preparada como se describe en el ejemplo 5 (1.00 g) en diclorometano (20 ml) , se agrega tribromuro de boro (4 ml de una solución 1.0 M en diclorometano) a -78 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas y luego calentada a temperatura ambiente y lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio (MgS0 ) y concentrada bajo presión reducida para producir un residuo. La titulación con éter dietilico proporciona un sólido (0.335 g) . Una porción de este material (0.050 g) fue purificada adicionalmente mediante cromatografía de fluido supercrítico utilizando una columna Cyano, elusión con un gradiente de metanol en dióxido de carbono supercrítico para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.030 g) . Punto de fusión: 255-256°C MS (APCl+ve) 300 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)d9.11 (1H,S) , 8.92(lH,s), 6.92(lH,m), 6.45(lH,dd), 2.04(5H,s), 1.94(3H,s), 1.70-1.50 ( 12H,m)
Ejemplo 13 N- (lH-Indol-4-il) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir del cloruro de 1-adamantanacetilo (0.074 g) y clorhidrato de 4-aminoindol (0.059 g) para dar el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.068 g) . Punto de fusión: 211-213DC MS (APCl+ve) 309 (M+H) + XH NMR (DMSO-de) dll.07 (lH,s) , 9.35(lH,s), 7.53(lH,d), 7.27(lH,t), 7.12(lH,d), 6.99(lH,t), 6.66(lH,s), 2.19(2H,s), 1.94(3H,s), 1.68(6H,d), 1.68-1.58 ( 6H,m) .
Ejemplo 14 Sal de Clorhidrato del ácido acético 4-Metil-3- [ [l-oxo-2- (triciclo [3.3.1.13'7]dec-l-il) etil] amino] fenoxi acético
A una solución de N- (5-Hidroxi-3-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida del ejemplo 12 (0.20 g) se agrega carbonato de potasio (0.106 g) y bromoacetato de etilo (0.3 ml). La mezcla de reacción fue agitada y calentada a 80 °C durante 24 horas. Una vez enfriada, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada. La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio (MgS04) y evaporada bajo presión reducida para dejar un residuo que fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice con elusión con isohexano/éter dietilico (1:1) para dar un sólido blanco. El sólido fue disuelto en dioxano (20 ml) y la solución fue tratada con solución de hidróxido de sodio 2 M, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, acidificada (ácido clorhídrico 2 M) y extraída en acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio (MgS0 ) y evaporada bajo presión reducida. El residuo fue titulado con éter dietilico para dejar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.070 g) - Punto de fusión: 204-205°C MS (APCl+ve) 358 (M+H) + LH NMR (DMSO-de) 612.95 (ÍH, s) 9.03(lH,s) 7.05(2H,m)
6.60(lH,dd), 4.58(2H,s), 2.12(3H,s), 2.090(2H,s), 1.94(3H,s), 1.70-1.50(12H,m)
Ejemplo 15 N- (l-Metil-lH-indol-5-il) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
(a) 1.metil-5-nitro-lH-indol A una solución de 5-nitroindol (0.20 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se agrega hidruro de sodio (0.06 g) de dispersión al 60% en aceite) y se nota el desprendimiento de gas. Después de agitación durante 30 minutos, se agrega yoduro de metilo (0.86 ml) a la mezcla de reacción café oscuro y la mezcla de reacción es calentada a 65 °C durante 2 horas antes de enfriamiento a temperatura ambiente y repartición entre diclorometano y agua. La fase orgánica es separada, lavada con solución de tiosulfato de sodio, secada
(+++) y concentrada para dejar el compuesto de sub-titulo como un sólido amarillo (0.20 g) . XH NMR (DMSO-de) d8.58 (lH,d) , 8.04(lH,dd), 7.65(lH,d), 7.61(lH,d), 6.75(lH,dd), 3.88(3H,s)
b) N-(l-Metil-lH-indol-5-il) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida A una solución de l-metil-5-nitroindol de la etapa (a) (0.11 g) en etanol (10 ml) se agrega paladio al 10% sobre carbono (0.23 g) y la suspensión resultante es agitada bajo una atmósfera de 4 bars de hidrógeno durante 0.75 horas antes de filtrar el catalizador y concentración a presión reducida.
El residuo resultante fue condensado con cloruro de 1-adamentenacetilo (0.10 g) de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.11 g) . Punto de fusión: 183-184 °C MS (APCl+ve) 323 (M+H) + ^? NMR(DMSO-d6)d9.55(lH,s) , 7.87(lH,d), 7.32(lH,d),
7.32(lH,d), 7.26(lH,d), 7.23 (ÍH, dd) , 6.34(lH,dd), 3.75(3H,s),
2.04(2H,s), 2.04(2H,s), 1.94(3H,s), 1.75-1.50 (12H,m)
Ejemplo 16 N- (1- (N,N-Dimetilamino) etil-lH-indol-5-il) -triciclo-[3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
(a) 1- (N,N-Dimetilamino) etilo-5-nitro-lH-indol Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 15 (a) a partir de 5-nitroindol (0.217 g) y clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo (0.21 g) para dejar el compuesto del sub-titulo como un sólido anaranjado-café (0.24 g). H NMR(DMSO-d6)d 8.56 (ÍH, d) , 8.02), (1H, dd) , 7.71 (1H, d) , 7.61 (ÍH, d) , 6.74 (1H dd) , 4.35 (2H, t) , 2.62 (2H, t) , 2.17 (6H, s) .
b) N- (1- (N,N-Dimetilamino) etil-lH-indo-5-il) -triciclo- [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 15 (b) a partir de 1- (N,N-dimetilamino) etil-5-nitroindol (0.23 g) y cloruro de 1-adamantanacetilo (0.21 g) para dar el compuesto de líquido como un sólido blanco (0.22 g) . Punto de fusión: 125.127°C MS (APCl+ve) 380 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)d9.54(lH,s) , 7.85(lH,d), 7.36(lH,d), 7.32(lH,d), 7.20(lH,dd), 6.33(lH,d), 4.20(2H,t), 2.58(2H,t), 2-.58(2H,t), 2.17(6H,s), 2.04(2H,s), 1.94(3H,s), 1.65(12H,m).
Ejemplo 17 1, 1-dimetiletil éster del ácido 5-[[l-Oxo-2- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il) etil] amino] -lH-indol-1-acético
a) 1,1-dimetil éster del ácido 5-Nitro-lH-indol-l acético Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 15 (a) a partir de 5-nitroindol (0.207 g) y ácido 2-bromoacético, 1, 1-dimetiletil éster (0.23 ml) para dejar el compuesto del sub-titulo como un sólido aceitoso amarillo
(0.29 g) . 1R NMR(DMSO-d6)d8.58 (lH,d) , 8.04(lH,dd), 7.60(2H,m),
6.77(lH,dd), 3.15(2H,s), 1.42(9H,s)
b) 1,1-dimetilester del ácido 5-[[l-Oxo-2- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il) etil] amino] -lH-indol-1-acético - Preparado de acuerdo con método del ejemplo 15 (b) a partir de ácido 5-Nitro-lH-indol-l-acético, 1, 1-dimetiletil éster (0.29 g) y cloruro de 1-adamantanacetilo (0.20 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.24 g) . Punto de fusión: 199 °C MS (APCl+ve) 423 (M+H) + XH NMR (DMSO-de) d9.56 (lH,s) , 7.86(lH,d), 7.27(lH,d), 7.22(2H,m), 6.38(lH,d), 4.94(2H,s), 2.04(2H,s), 1.94(3H,s), 1.65(12H,m), 1.41(9H,s).
Ejemplo 18 N-(3- (2-Cloropiridil) ) -triciclo [3.3.1.l3'7]decan-l-acetamida
Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.5 g) y 2-cloro-3-aminopiridina (0.31 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.27 g) . Punto de fusión: 135-136°C MS (APCl+ve) 305 (M+H) + LH NMR (DMSO-de) d9.51 (lH,s), 8.22(lH,dd), 8.15(lH,dd)
7.4(lH,dd), 2.20(2H,s), 1.98(3H,s), 1.60(12H,m)
Ejemplo 19 N- (3- (N,N-Dimetilamino)metil-lH-indo-5-il) -triciclo- (3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
A una suspensión de indol amida del ejemplo 7 (0.163 g) en ácido acético (0.20 ml) se agrega dimetilamina acuosa (0.065 ml de una solución al 40%), formaldehído acuoso (0.043 ml de una solución al 37%) y ácido acético (0.10 ml) y la mezcla de reacción resultante es calentada a 60 °C durante 2 horas antes de enfriamiento a una temperatura de 0-5 °C. La mezcla de reacción se hace alcalina mediante adición de solución de amoniaco acuosa y se reparte entre acetato de etilo y agua. Una vez separada por fases, lavada con salmuera, secada (Na2S04) y concentrada y el residuo purificado mediante cromatografía sobre A1203 elusión con metano a 0-10% en diclorometano para dar el compuesto de titulo como un sólido café (0.07 g) . Punto de fusión: 134-213°C (descompone) MS (APCl+ve) 366 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)dll.24 (lH,s) , 9.62(lH,s), 8.00(lH,s), 7.46(lH,d), 7.32(lH,d), 7.21(lH,dd), 4.21(2H,br s) , 2.06(2H,s), 1.94(3H,s), 1.70-1.28 (12H,m)
Ejemplo 20 N- (4-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantenacetilo (2.0 g) y 4-metoxi-2-metilanilina (1.29 g) para dar el compuesto de titulo como un sólido blanco (1.37 g) . Punto de fusión: 156-157°C MS (APCl+ve) 314 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)d9.01(lH,s) , 7.15(lH,d), 6.80(lH,d), 6.7(lH,dd), 3.7(3H,s), 2.20(3H,s), 2.05(2H,s), 1.95(3H,s), 1.60(12H,m)
Ejemplo 21 N- (2-Cloro-5-metoxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (2.0 g) y 2-cloro-5-metoxianilina (1.49 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.60 g) . Punto de fusión: 122-123°C MS (APCl+ve) 334 (M+H) + XH NMR (DMSO-d6) d9.20 (lH,s) , 7.36(2H,m), 6.76(lH,dd), 6.7(lH,dd), 3.73(3H,s), 2.20(2H,s), 1.95(3H,s), 1.60(12H,m)
Ejemplo 22 N- (4-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida A una solución de N- (4-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida del ejemplo 20 (1.20 g) en diclorometano (50 ml) a -78 °C se agrega tribromuro de boro (4 ml de una solución 1.0 M en diclorometano) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas y luego calentada a temperatura ambiente y lavada con salmuera. Luego la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio (MgS04) y concentrada bajo presión reducida para producir un residuo que fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice mediante elusión con iso-hexano/éter dietilico (1:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.54 g) . Punto de fusión: 205-206°C MS (APCl+ve) 300 (M+H) + *H NMR(DMSO-d6)d9.15(lH,s) , 8.91(lH,s), 7.00(lH,d), 6.54(2H,m), 2.53(3H,s), 2.03(2H,s), 1.94(3H,s), 1.70-1.50(12H,m)
Ejemplo 23 N- (3-Hidroximetil-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1- * acetamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (2.0 g) y alcohol 3-amino-2-metilbencilico (1.29 g) . La cromatografía en gel de sílice, elusión con acetato de etilo al 5% en diclorometano proporciona el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.80 g) . Punto de fusión: 205-206°C MS" (APCl+ve) 314 (M+H) + *H NMR(DMSO-d6)d9.16(lH,s) , 7.20-7.05 (3H,m) , 5.07(lH,bs), 4_.47(2H,s), 2.09(2H,s), 2.08(3H,s), 1.95(3H,s), 1.60(12H,m)
Ejemplo 24 N- (5-Metoxi-2-metil-3-nitrofenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1
(b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (2.0 g) y 5-metoxi-2-metil-4-nitroanilina (1.71 g) . La cromatografía en gel de sílice, elusión con iso-hexano/éter dietilico (1:1), proporcionan el compuesto del titulo como un sólido amarillo
(1.10 g) . Punto de fusión: 141-142°C MS (APCl+ve) 359 (M+H) + 1 NMR (DMSO-de) d9.26 (ÍH, s) , 7.82(lH,s), 7.76(lH,s),
3.86(3H,s), 2.23(3H,s), 2.08(2H,s), 1.95(3H,s), 1.60(12H,m)
Ejemplo 25 N- (5-Hidroximetil-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (2.0 g) y alcohol 3-amino-4-metilbenzilico (1.29 g) . La cromatografía en gel de sílice, elusión con acetato de etilo al 5% en diclorometano proporcionan el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.10 g) . Punto de fusión: 190°C MS (APCl+ve) 314 (M+H) + XH NMR (DMSO-de) d8.54 (lH,bs) , 7.46(lH,s), 7.1(2H,m), 4.70(lH,bs), 4.54(2H,d), 2.24(3H,s), 2.15(2H,s), 2.0(3H,s), 1.70(12H, m)
Ejemplo 26 N- (3-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1
(b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.81 g) y 3-amino-2-metilfenol (0.5 g) para dar el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.5 g) . Punto de fusión: 211°C MS (APCl+ve) 300 (M+H) + XR NMR(DMSO-d6)d9.28 (lH,bs) , 9.04(lH,t), 6.91(lH,t), 6.80(lH,d), 6.6(lH,d), 2.05(2H,s), 1.98(3H,s), 1.94(3H,bs),
1.6(12H,m)
Ejemplo 27 Clorhidrato de N- (2-Metil-5- (1-pirrolidinmetil) enil) -triciclo [3.3.1. l3'7]decan-l-acetamida
A una solución de N- (5-Hidroximetil—2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida del ejemplo 25) (1.0 g) en acetonitrilo se agrega trifenilfosfina (0.93 g) y tetrabromuro de carbono (1.2 g) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas y evaporada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice y elusión con iso-hexano/éter dietílico para dar un sólido blanco. Una porción (0.1 g) del sólido fue disuelta en acetonitrilo (3 ml) y tratada con pirrolidina (0.2 ml) . La mezcla de reacción fue agitada y calentada a 80°C durante 24 horas. Una vez enfriada, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada. La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio (MgS0 ) , tratada con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1 ml de 1.0 M) y evaporada bajo presión reducida para dejar un residuo que fue titulado con iso-hexano para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco decolorado (0.030 g) . Punto de fusión: 214-215°C MS (APCl+ve) 367 (M+H) + para base libre XH NMR (DMSO-de) d9.22 (lH,s) , 7.60(lH,s), 7.27(2H,s), 4.27(2H,d), 3.35(2H,m), 3.05(2H,m), 2.21(3H,s), 2.1(2H,s), 2.0-1.8 (7H,m) , 1.60(12H,m)
Ejemplo 28 N- (2-Cloro-5-hidroxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro 1-adamantanacetilo (2.9 g) y 2-cloro-4-hidroxianilina (2.0 g) . La cromatografía en gel de sílice, elusión con éter dietílico al 30% en iso-hexano seguido por recrystalización de acetonitrilo proporciona del compuesto de titulo como un sólido blanco (0.15 g) . Punto de fusión: 224-225°C MS (APCl+ve) 320 (M+H) + XH NMR (DMSO-de) d9.76 (ÍH, s) , 9.14(lH,s), 7.26(lH,d), 6.83(lH,d), 6.69(lH,dd), 2.05(2H,s), 1.95(3H,s), 1.60(12H,m),
Ejemplo 29 N- (2-Cloro-4-hidroxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetmida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (2.9 g) y 2-cloro-4-hidroxianilina para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.15 g) . Punto de fusión: 224-225°C MS (APCl+ve) 320 (M+H) + XH NMR (DMSO-de) d9.65 (lH,s) , 9.09(lH,s), 7.23(2H,m), 6.55(lH,dd), 2.20(2H,s), 1.95(3H,s), 1.60(12H,m),
Ejemplo 30 Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1-pirrolidino) etiloxi) fenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
A una solución de N- (3-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida del ejemplo 26 (0.060 g) , en acetonitrilo (3 ml) se agrega carbonato de cesio (0.196 g) y Clorhidrato de N- (2-cloroetil) -pirrolidina (0.068 g) . La mezcla de reacción fue agitada y calentada a 80 °C durante 24 horas. Después del, enfriamiento, la reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con agua. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada bajo presión reducida para dejar un residuo que fue purificado mediante cromatografía de fluido supercrítico utilizando un gradiente de elusión de una solución al 0.1% en volumen de dietilamina en metanol y dióxido de carbono supercrítico en una columna Cyano. El producto puro fue disuelto en diclorometano tratado con una solución 1.0 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y evaporado bajo presión reducida para dejar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.010 g) Punto de fusión: 105-106°C MS (APCl+ve) 397 (M+H) + para base libre 1H NMR(DMSO-d6)d9.22(lH,s) , 7.12(lH,t), 6.97(lH,d), 6.81(lH,d), 4.30(2H,t), 3.60(4H,m), 3.10(2H,m), 2.05(6H,s), 1.92(6H,m), 1.60(12H,m)
Ejemplo 31 N- (5-Metoximetil-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7]decan-1-acetamida
A una solución del bromuro de bencilo preparada en el ejemplo 27 (0.10 g) en metanol (5 ml) se agrega metoxido de sodio (0.020 g) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y luego evaporada bajo presión reducida para dejar un residuo que fue disuelto en acetato de etilo y lavado con ácido clorhídrico 2 M. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada bajo presión reducida, el residuo fue titulado con éter dietílico para producir el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.015 g) . Punto de fusión: 127-128°C MS (APCl+ve) 328 (M+H) + R NMR (DMSO-de) d9.10 (lH,s) , 7.33(lH,s), 7.15(lH,d),
-6.99(lH,d), 4.34(2H,s), 2.20(3H,s), 2.10(2H,s), 1.95(6H,m), 1.60(12H,m)
Ejemplo 32 Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1-morfolino) etiloxi) fenil) - triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 30 a partir de N- (3-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (0.060 g) y clorhidrato de N- (2-cloroetil) -morfolina (0.075 g) para dar el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.024 g) . Punto de fusión: 195-197 °C MS (APCl+ve) 413 (M+H) + para base libre XH NMR (DMSO-d6) dll.36 (ÍH, s) , 9.23(lH,s), 7.15(lH,t),
6.99(lH,d), 6.83(lH,d), 4.42(2H,t), 4.10-3.0 (12H,m) ,
2.08(2H,s), 2.07(3H,s), 1.95(3H,s), 1.60(12H,m)
Ejemplo 33 Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1-piperidino) etiloxi) fenil) -triciclo [3.3.1.13'7]decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 30 a partir de N- (3-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (0.060 g) y clorhidrato de N- (2-cloroetil) -piperidina (0.074 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.036 g) Punto de fusión: 105-106°C MS (APCl+ve) 412 (M+H) + para base libre XH NMR (DMSO-d6) dlO.62 (lH,bs) , 9.24(lH,s), 7.12(lH,t), 6.97(lH,d), 6.82(lH,d), 4.42(2H,t), 3.5(4H,m), 3.05(2H,m), 2.10(2H,s), 2.05(3H,s), 2.0(3H,s), 1.90-1.50 (18H,m)
Ejemplo 34 Clorhidrato de N- (2-Metil-5- (1-morfolinometil) fenil) triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 27 a partir de N- (5-Hidroximetil-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida y clorhidrato de morfolina (0.040 ml) . La purificación mediante cromatografía de fluido supercrítico utilizando una elusión en gradiente de una solución al 0.1% en volumen de dietilamina en metanol y dióxido de carbono supercrítico sobre una columna Cyano proporcionan el producto puro que fue disuelto en diclorometano, tratado con una solución 1.0 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y evaporado bajo presión reducida para dejar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.085 g) . Punto de fusión: 204-205°C MS (APCl+ve) 384 (M+H) + para base libre LR NMR (DMSO-de) d9.22 (lH,s) 7.60(lH,s) 7.27(2H,s] 4.30(2H,d), 4.0(2H,m), 3.8-3.6 (3H,m) , 3.40-2.8 (7H,m) , 2.25(3H,s), 2.15(2H,s), 2.0(3H,s), 1.60(12H,m)
Ejemplo 35 Clorhidrato de N- (5- (3- (2-N,N-dimetilaminoetil) indolil) triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) a partir de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.040 g) y diclorhidrato de 5-amino-3- (2-dimetilamioetil) indol (0.18 g) . La cromatografía de fluido supercrítico utilizando una elusión en gradiente de una solución al 0.1% en volumen de dietilamina en metanol y dióxido de carbono supercrítico en una - columna Cyano proporcionan el producto puro que fue disuelto en diclorometano, tratado con una solución 1.0 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico y evaporado bajo presión reducida para dejar el compuesto de titulo como un sólido amarillo pálido (0.031 g) . Punto de fusión: 145-147°C MS (APCl+ve) 380 (M+H) + para base libre XH NMR (DMSO-de) dlO.89 (lH,s) , 9.58(lH,s), 7.95(lH,d), 7.25(lH,dd), 7.15(lH,d), 7.12(lH,dd), 3.33(2H,m), 3.05(2H,m), 2.85(6H,2s), 2.03(2H,s), 1.95(3H,s), 1.60(12H,m)
Ejemplo 36 4-metil-3- [ [l-oxo-2- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il) etil] amino] iofen-2-carboxilato de Metilo
Una solución de cloruro de 1-adamantanacetilo (0.2 g) preparado como se describe en el ejemplo 1 (b) fue agregada a una solución de 3-amino-4-metilfiofen-2-carboxilato de metilo (0.16 g) en piridina (2 ml) y diclorometano (4 ml) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días antes de ser diluida con acetato de etilo. Luego la fase orgánica fue lavada con ácido clorhídrico diluido y agua secada sobre sulfato de magnesio (MgS04) y finalmente concentrada bajo presión reducida para dar un aceite. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice, elusión con acetato de etilo al 10% en iso-hexanos, proporcionan el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.049 g) . Punto de fusión: 124-125°C MS (APCl+ve) 348 (M+H) + 1H NMR (DMSO-de) d8.76 ( ÍH, s) , 7.13(lH,s), 3.86(3H,s)
2.23(3H,s), 2.18(2H,s), 2.0(3H,bs), 1.70(12H,m)
Ejemplo 37 N- (3-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7]decan-1-acetamida
Se agrega azodicarboxilato de dietilo (0.20 ml) a una solución de N- (3-hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (0.20 g, ejemplo 26), metanol (0.10 ml) y trifenilfosfina (0.41 g) en tolueno (10 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) . Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente se agregan trifenilfosfina (0.20 g) y azodicarboxilato de dietilo (0.10 ml) adicionales y las soluciones agitados durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo purificado mediante cromatografía en gel de sílice mediante elusión con diclorometano: acetato de etilo (19:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.20 g) .
Punto de fusión: 173-175°C MS (APCl+ve) 314(M+H>í R NMR (DMSO-de) d7.48 (lH,d) , 7.16(lH,t), 6.86(lH,bs),
6.69(lH,d), 3.82(3H,s), ~2.13(5H,s), 2.00(3H,s), 1.75- 1.6(12H,m)
Ejemplo 38 N- (2-Metil-3- (2- (1-imidazolo) etiloxi) fenil) -triciclo- [3.3.1.13'7]decan-1-acetemida
Se agrega azodicarboxilato de dietilo (0.060 ml) a juna solución de N- (3-hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (0.100 g, ejemplo 26),
1- (2-hidroxietil) imidazol (0.048 g, J. Heterociclic Chem.,
1990, 27,215) y trifenilfosfina (0.097 g) en tetrahidrofurano (4 ml) . Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente se agregan trifenilfosfina (0.100 g) y azodicarboxilato de dietilo (0.060 ml) y la solución^ es agitada durante 6 días. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo purificado mediante NPHPLC sobre una columna Novopak® utilizando una máquina de cromatografía automática Gilson con elusión con etanol al 0-10% en diclorometano para dar un aceite que fue titulado con éter para dar el compuesto de titulo como un sólido incoloro
(0.041 g) . Punto de fusión: 119.5-121°C MS (APCl+ve) 394 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)d7.60(lH,s) , 7.51(lH,d), 7.14(lH,t),
7.08(lH,s), 7.03(lH,s), 6.85(lH,bs), 6.61(lH,d), 4.37(2H,t),
4.21(2H,5), 2.13(2H,s), 2.09(3H,s), 2,00(3H,s), 1.8- 1.6(12H,m) .
Ejemplo 39 N- (2 , 4 , 6-Trimetilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan- 1-acetamida
Se agrega cloruro de Tionilo (3 ml) a ácido 1-adamantanacético (0.50 g) y la reacción es calentada a reflujo durante 2 minutos. El cloruro de tionilo en exceso fue separado mediante concentración bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en diclorometano (5 ml) . Esta solución fue agregada a una solución de 2, 4, 6-trimetilanilina (0.72 ml) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 minuto. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue agregado a una columna de sílice. Luego la mezcla fue sometida a cromatografía mediante elusión con diclorometano, luego diclorometano: acetato de etilo (9:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.469 g) . Punto de fusión: 212-215°C MS (APCl+ve) 312 (M+H) + ?R NMR (DMSO-d6) d8.97 (lH,s) , 6.85(2H,s), 2.21(3H,s),
2.10(6H,s), 2.06(2H,s), 1.95(3H,s), 1.8-1.5 (12H,m)
Ejemplo 40 Clorhidrato de N- (5- (3-Aminopropiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 2 utilizando azodicarboxilato de dietilo (1.05 ml) , N-(5-hidroxi-2-metilfenil- triciclo [3.3.1. I3'7] decan-1-acetamida (0.506 g) ejemplo 12), N- (3-hidroxipropil) carbamato de terbutilo (1.15 g) y trifenilfosfina (1.75 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.21 g) . Punto de fusión: 145°C (descompone) MS (APCl+ve) 357 (M-HC1+H) + R NMR(DMSO-d6)d9.05(lH,s) , 7.91(3H,bs), 7.15-7.05 (2H,m) , 6.66(lH,dd), 3.99(2H,t), 2.94(2H,t), 2.13(3H,s), 2.10(2H,s), 2.05-1.9(5H,m) , 1.75-1.55 (12H,m) .
Ejemplo 41 Clorhidrato de N- (5- (3- (N-Metilamino)propiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Se agrega azodicarboxilato de dietilo (0.50 ml) a una solución de N- (5-hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (0.50 g, ejemplo 12), N-(3-hidroxipropil) -N-metilcarbamato de ter-butilo (0.60 g, J. Org._Chem., 1988, 53 (10), 2229) y trifenilfosfina (0.88 g) en tetrahidrofurano (5 ml) . Después de agitación durante 19 horas a temperatura ambiente se agrega trifenilfosfina (0.90 g) y azodicarboxilato de dietilo (0.50 ml) adicionales. Después de agitación durante 4 horas a temperatura ambiente, se agregan trifenilfosfina (0.90 g) y azodicarboxilato de dietilo (0.50 ml) adicionales y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 días. Luego la reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice mediante elusión con diclorometano: acetato de etilo (9:1) para dar un material que fue purificado adicionalmente mediante cromatografía sobre una columna Dynamax® utilizando una máquina de cromatografía automática Gilson con elusión con iso-hexano: acetato de etilo (4:1) para dar el producto de reacción de Mitsunobu (0.29 g) que fue disuelto en metanol (10 ml) . Una solución de cloruro de hidrógeno (generada mediante adición lenta de cloruro de acetilo (12 ml) a metanol (10 ml) a 0°C CUIDADO-Muy exotérmico) fue luego agregada a la última solución y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto de titulo como un sólido amarillo (0.13 g) . MS (APCl+ve) 371 (M-HC1+H) + XH NMR (DMS0-d6) d9.05 (lH,s) , 8.76(2H,bs), 7.15-7.05 (2H,m) , 6.6"6(lH,dd) , 3.99(2H,t), 3.1-2.95 (2H,m) , 2.6-2.5 (3H,m) , 2.13(3H,s), 2,10(2H,s), 2.1-2.0 (2H,m) , 1.94(3H,m), 1.75-1.55 12H,m) .
Ejemplo 42 N6- (Triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetil) adenina A una solución de cloruro de 1-adamantanacetilo del ejemplo 1 (a) (0.226 g) en diclorometano (5 ml) fue agregado 4-nitrofenol (0.149 g) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentración a presión reducida. El éster de 4-nitrofenol resultante fue utilizado sin purificación adicional. A una suspensión de éster de 4-nitrofenol (0.209 g) , adenina (0.09 g) en dimetilsulfoxido (1.4 ml) fue agregada trietilamina (0.19 ml) y la mezcla de reacción fue calentada a 90 °C durante 2 días antes de enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida a una solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron combinados lavados con agua (x 3) , salmuera, secados (Na2S0 ) y concentrados a presión reducida. La trituración del residuo fue con isohexano y éter deja el producto como un sólido amarillo pálido (0.036 g) . Punto de fusión: 309 °C (descompone) MS (APCl+ve) 312 (M+H) + XR NMR (DMSO-d6) dl2.10 (ÍH, s) , 11.06(lH,s), d.61(lH,s),
8.40(lH,s), 2.29(2H,s), 1.92(3H,s), 1.66(6H,d), 1.60(6H,m) Ejemplo 43 N- (3 , 5-Dimetoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
(a) Acido 3,5-Dimetoxi-2-metilbenzoico A una solución de 3, 5-dimetoxi-2-metilbenzoato (5.83, J.C. S. Perkin I, 1973, 2853) en metanol (80 ml) fue agregada una solución acuosa de hidróxido de sodio (10%, 80 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la reacción fue concentrada bajo presión reducida a aproximadamente la mitad del volumen original antes de la adición de ácido clorhídrico acuoso (200 ml) . El precipitado blanco que se formó fue extraído con acetato de etilo (2 x 250 ml) . Los extractos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrados y concentrados bajo presión reducida para dar el compuesto del sub-titulo como un sólido incoloro (5.41 g) . ?R NMR(CDCl3)d7.10(lH,d) , 6.64(lH,d), 3.84(6H,s), 2.45(3H,s)
(b) N-(3,5-Dimetiloxi-2-metilfenil) - triciclo- [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida Trietilamina (0.8 ml) seguida por azida de difenilfosforil (1.2 ml) fueron agregados a una solución ácido 3, 5-dimetoxi-2-metilbenzoico (1.0 g) en ter-butanol (30 ml) y la mezcla fue calentada a temperatura de reflujo durante 12 horas. La reacción fue enfriada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue partido entre hidróxido de sodio acuoso (2 M, 100 ml) y diclorometano (300 ml) . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un aceite (0.74 g) que fue disuelto en metanol (10 ml) . Una solución de cloruro de hidrógeno (generado mediante la adición lenta de cloruro de acetilo (12 ml) a metanol (10 ml) a 0°C CUIDADO-Muy Exotérmico) fue luego agregada a la última solución y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue repartido entre una solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio saturada (100 ml) y diclorometano (100 ml) . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un aceite (0.5 g) que fue disuelto en diclorometano (10 ml) y trietilamina (2 ml) . Una solución de cloruro de 1-adamantanacetilo (generado a partir de ácido 1-adamantanacético (0.50 g) y cloruro de tionilo) en diclorometano (5 ml) fue agregada a la última solución y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción fue diluida con diclorometano (6 ml) y la solución fue lavada con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 50 ml) luego una solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio saturada (50 ml) la fase- orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante elusión con diclorometano, luego diclorometano: acetato de etilo (19:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.54 g) . Punto de fusión: 201-203°C MS (APCl+ve) 334 (M+H) + *H NMR (DMSO-de) d9.08 (lH,s) , 6.61(lH,d), 6.38(lH,d), 3.76(3H,s), 3.70(3H,t), 2.07(2H,s), 1.94(6H,s), - 1.76-1.55(12H,m)
Ejemplo 44 Clorhidrato de N- (3- (3- (N-Metilamino)propiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Diclorometano anhidro (40 ml) , trifenilfosfina
(3.28 g) , imidazol (1.05 g) y yodo (3.85 g) fueron combinados en aquel orden. Una solución de N- (3-hidroxipropil) -N-metilcarbamato (1.90 g, J.Org. Chem., 1988, 53 (10), 2229) en diclorometano (10 mL) fue agregado y la mezcla de reacción resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa de sulfato hidrógeno de sodio (6 g en 100 ml de agua) fue luego agregada y la capa orgánica separada. Luego fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice y elusión con iso-hexano: éter (7:3) para dar el N-(3-yodopropil) -N-metilcarbamato de ter-butilo (2.54 g) que fue utilizado inmediatamente. Se agrega carbonato de cesio (0.655 g) a una suspensión de N- (3-hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (0.453 g, ejemplo 26) en acetonitrilo (35 ml) y la mezcla fue calentada a 100 °C durante 10 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega una solución de N- (3-yodopropil) -N-metilcarbamato de ter-butilo (0.600 g) en acetonitrilo (5 ml) y la reacción es calentada a reflujo durante 90 minutos. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue repartido entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) . La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice y elusión con diclorometano : acetato de etilo (9:1) para dar un sólido que fue disuelto en metanol (10 ml) . Una solución de cloruro de hidrógeno (generado mediante la adición lenta de cloruro de acetilo (12 ml) a metanol (15 ml) a 0°C CÜIDADO-Muy Exotérmico) fue luego agregada a la última solución y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue concentrada bajo presión reducida par dar una goma que fue rayada bajo éter: hexano (1:1) (20 ml) para dar el compuesto del titulo como un polvo amarillo pálido (0.477 g) . MS (APCl+ve) 371 (M-HC1+H) + XH NMR (DMSO-de) d9.20 (lH,s) , 8.82(2H,bs), 7.10(lH,t), 6.94(lH,d), 6.78(lH,d), 4.05(2H,t), 3.15-3.0 (2H,m) , 2.58(3H,t), 2.15-2.0(7H,m) , 1.94(3H,m), 1.75-1.55 (12H,m) .
Ejemplo 45 Clorhidrato de N- (5- (3- (N,N-Dimetilamino)propiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Se agrega carbonato de cesio (1.31 g) a una suspensión de N- (3-hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (0.473 g, ejemplo 26) en acetonitrilo (35 ml) y la mezcla fue calentada a 80°C durante 5 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente se agrega N,N-dimetil-3-cloropropilamina (0.274 g) y la reacción es calentada a reflujo durante toda la noche. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue repartido entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) . La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice y elusión con diclorometano: etano: trietilamina (95:4:1) para dar una goma amarilla. Esta fue disuelta en metanol (10 ml) y tratada con un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 5 equivalentes) . Al solución fue concentrada bajo presión reducida y para dar una goma que fue agitada durante 2 días en éter (20 ml) para dar un sólido que fue aislado mediante filtración (0.586 g) . MS (APCl+ve) 385 (M-HC1+H) + XH NMR(DMSO-d6)dl0.33(lH,bs) , 9.21(lH,s), 7.10(lH,t), 6.94(lH,d), 6.78(lH,d), 4.04(2H,t), 3.3-3.1 (2H,m) , 2.79(6H,d), 2.2-2.1(2H,m) , 2.08(2H,s), 2.05(3H,s), 1.95(3H,s), 1.78-1.55(12H,m) .
Ejemplo 46 N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1. I3'7] decaniloxi-1-acetamida Se agrega cloruro de tionilo (3 ml) a ácido 1-adamentiloxiacético (0.38 g, CA 1966,65, 2149a) y la reacción fue calentada a reflujo durante 2 minutos. El cloruro de tionilo en exceso fue separado mediante concentración bajo presión reducida y luego el residuo fue disuelto en diclorometano (2.5 ml) . Luego esta solución fue agregada durante 1 minuto a una solución de 5-metoxi-2-metilanilina (0.37 g) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 días, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue agregado a una columna de sílice. Luego la mezcla fue sometida a cromatografía mediante elusión con diclorometano, luego diclorometano: acetato de etilo (19:1) para dar un sólido. Este fue disuelto en diclorometano (75 ml) y la solución fue lavada con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 2 x 30 ml) la solución orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue lavado con éter: hexano (1:1) para dar el compuesto de titulo como un sólido incoloro (0.40 g) . Punto de fusión: 128-130°C MS (APCI + ve) 330 (M+H)+ XH NMR(DMSO-d6)d 8.81 (ÍH, s), 7.46 (ÍH, d) , 7.12 (ÍH, d) , 6.65), (1H, dd) , 4.04 (2H, s) , 3.71 (3H, s), 2.15-2.12 (6H, m) , 1.78 (6H, d) , 1.78(6H,d), 1.7-1.5 (6H,m) .
Ejemplo 47 N- (5-Metoxi-2-metilfenil) - (3-bromo-triciclo [3.3.1.13'7] decan) -1-acetamida
A una solución de ácido 3-bromoadamantan acético (CN 17768-34-2) (0.123 g) en diclorometano (5 ml) se agrega cloruro de oxalilo (0.5 ml) y la mezcla de reacción resultante fue calentada a temperatura de reflujo durante 2 horas antes de concentración a presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano (5 ml) y una mezcla de 5-metoxi-2-metilanilina (0.062 g) y trietilamina (0.2 ml) en diclorometanó (2 ml) fue agregada gota a gota y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser vertida a HCl diluido y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con agua, solución de NaOH al 15%, salmuera, secados (Na2S0 ) y concentrados para dejar un sólido que fue triturado con éter para dejar el compuesto del titulo como un sólido blanco
(0.07 g) . Punto de fusión: 133°C MS (APCl+ve) 392/394 (M+H) + XH NMR (DMSO-de) d9.13 ( ÍH, s) , 7.09(lH,d), 7.05(lH,d),
6.66(lH,dd), 3.70(3H,s), 2.28-2.13 (HH,m) , 2.18(2H,s), 1.68- 1.55 (6H,m) .
Ejemplo 48 N- (5-Metoxi-2-metilfenil) - (2-oxa-triciclo [3.3.1.13'7] decan) -1-acetamida
(a) (2-oxa-triciclo [3.3.1.13'7] decan) -1-acetato de etilo Se agrega borohidruro de sodio (0.093 g) a una solución de 7-oxobiciclo [3.3.1] non-3-ilidenacetato de etilo
(0.113 g, Chem, Pharm. Bull., 1979,27,824) en etanol (2 ml) y la reacción se deja con agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción fue diluida con diclorometano (60 ml) y lavada con una solución saturada de cloruro de amonio acuosa (20 ml) . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en » columna sobre sílice y elusión con diclorometano y luego dicloroletano: éter (9:1) para daer el compuesto del subtitulo como un aceite (0.078 g) . XH NMR(CDCl3)d4.15(2H,q) , 4.09(lH,bs), 2.37(2H,s), 2.16(2H,bs), 2.2-1.5(10, m) , 1.27(3H,t)
b) N- (5-Metoxi-2-metilfenil) - (2-oxa-triciclo- [3.3.1.13'7] decan) -1-acetamida Se agrega hidróxido de sodio acuoso (al 10%, 2 ml) a una solución de (2-oxa-triciclo [3.3.1.13'7] decan) -1-acetato de etilo (66 mg) en etanol (2 ml) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente fue separado bajo presión reducida. El residuo fue repartido entre ácido clorhídrico acuoso (2 M, 6 ml) y diclorometano (2 x 20 ml) . Los extractos orgánicos fueron secados sobre el sulfato de magnesio anhidro, filtrados y concentrados bajo presión reducida para dar el ácido (2-oxa-triciclo [3.3.1.13'7] decan) -1-acético. Se agrega cloruro de tionilo (3 ml) al ácido y la reacción es calentada a reflujo durante 2 minutos. El cloruro de tionilo en exceso fue separado mediante concentración bajo presión reducida y luego el residuo fue disuelto en diclorometano (5 ml) luego esta solución fue agregada durante 1 minuto a una solución de 5-metoxi-2-metilanilina (69 mg) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (1 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano a 60 ml y luego lavada con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 30 ml) . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice_ y elusión con diclorometano, luego diclorometano: éter (19:1) para dar, después de trituración con iso-hexano, un sólido incoloro (0.05 g) . Punto de fusión: 108-109.5°C MS (APCl+ve) 316 (M+H) + ?R NMR (DMSO-de) d9.12 (lH,s) , 7.39(lH,d), 7.08 (lH,d),
6.61(lH,dd), 4.09(lH,bs), 3.69(3H,s), 2.37(2H,s), 2.15-2.05(2H,m), 2.13(3H,s), 1-9-1.55 (10H,m) .
Ejemplo 49 N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -2- (triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-amino) acetamida
(a) N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -2-cloroacetamida A una solución de 5-metoxi-2-metilanilina (7.62 g) y trietilamina (15.5 ml) en diclorometano (150 ml) a 0-5°C se agrega cloruro de cloroacetilo (5.0 ml) gota a gota y el baño de hielo es retirado. La mezcla de reacción resultante fue agitada durante 45 minutos antes de ser vertida a HCl diluido y extraído con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con agua, secados (Na2S0 ) y concentrados para dar un sólido café que fue triturado con éter dietílico para dejar el compuesto del sub-titulo como un sólido beige (5.7 g) . Punto de fusión: 89-91°C XH NMR (DMSO-de) d9.58 (lH,s) , 7.12(lH,d), 7.05(lH,d), 6.71(lH,dd), 4.30(2H,s), 3.71(3H,s), 2.13(3H,s)
b) N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -2- (triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-amino) cetamida Una solución de cloroamida de la etapa (a) (0.092 g) , adamantanamina (0.13 g) , diisopropiletilamina (0.17 ml) y tetrahidrofurano (1.5 ml) fue calentada en un frasco Wheaton sellado a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en agua y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos fueron combinado, lavados con salmuera, secados (Na2S04) y concentrados y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice y elusión con metanol a 0-2% en diclorometano para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.034 g) .
Punto de fusión: 158 °C- MS (APCl+ve) 329 (M+H) + XH NMR (DMSO-de) d9.92 (lH,s)", 7.76(lH,d), 7.10(lH,d),
6.57(lH,dd), 3.69(3H,s), 3.22(2H,s), 2.27 (lH,br, s.) ,
2.18(3H,s), 2.01(3H,s), 1.58(12H,s).
Ejemplo 50 N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 39 a partir de ácido 1-adamantanacético (3.0 g) y 3,5-dimetoxianilina (3.0 g) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (4.2 g) . Punto de fusión: 144-146°C MS (APCl+ve) 330 (M+H) + ?R NMR(DMSO-d6)d9.69(lH,s) , 6.86(2H,d), 6.16(lH,t),
3.70(6H,s), 2.02(2H,s), 1.93(3H,s), 1.6d-l .57 (12H,m) .
Ejemplo 51 N- (3 , 5 -Dihidroxif enil) -triciclo [3 .3 . 1 .13'7] decan-1-acetamida A una solución de N- (3, 5-dimetoxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (2.22 g) en diclorometano (200 ml) a -78 °C se agrega tribromuro de boro (60 ml de una solución 1 M en diclorometano) . El baño de enfriamiento fue retirado y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción fue apagada mediante adición de hielo (230 g) . Después de agitación vigorosamente durante 30 minutos se agrega acetato de etilo (700 ml) y la capa orgánica es separada, secada (MgS04) y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice y elusión con etanol al 5% en diclorometano para dar un sólido blanco (1.95 g) . Una porción de este fue recristalizada de acetato de etilo en caliente para dejar el compuesto del titulo como un sólido blanco decolorado. Punto de fusión: 239-242°C MS (APCl+ve) 302 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)d9.42 (lH,s) , 9.09(2H,s), 6.55(2H,d), 5.87(lH,t), 1.99(2H,s), 1.92(3H,s), 1.69-1.56 (12H,m)
Ejemplo 52 N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 46 utilizando ácido 1-adamantiloxiacético (2.0 g) y 3,5-dimetoxianilina (1.75 g) para dejar el compuesto del titulo como un aceite (2.5 g) . MS (APCl+ve) 346 (M+H) + 1H NMR (DMSO-de) d9.23 (lH,s) , 6.94(2H,s), 6.23(lH,s), 3.98(2H,s), 3.71(6H,s), 2.12(3H,s), 1.76(6H,d), 1.59(6H,m).
Ejemplo 53 N- (3,5-Bis- (3-aminopropiloxi) fenil) -triciclo [3.3.1. l3,7]decan- 1-acetamida
Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 2 utilizando N- (3, 5-dihidroxifenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida del ejemplo 51 (0.60 g) , N-(3-hidroxipropil) carbamato de ter-butilo (1.43 g) , tributilfosfito (2.0 ml) y 1, 1 ' (azodiacarbonil) dipiperidina (2.05 g) para dejar el compuesto del titulo como un sólido de color de cerbato (0.12 g) . MS (APCl+ve) 416 (M+H) + *H NMR (DMSO-de) d9.61 (1H,S) , 6.00 ( 6H, br, s) , 6.91(2H,d), 6.22(lH,t), 4.00(4H,t), 2.93(4H,t), 2.04-1.98 ( 9H,m) , 1.69-1.56(12H,m) .
Ejemplo 54 N- (2 , 4 , 5-Trimetilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida
El compuesto del titulo fue preparado como en el ejemplo 46 a partir de 2, 4, 5-trimetilanilina (0.30 g) y ácido 1-adamantiloxiacético (0.38 g, CA 1966,65,2149a) como un sólido incoloro (0.41 g) . _ Punto de fusión: 138-140°C MS (APCl+ve) 328 (M+H) + XH NMR (DMSO-d6) d8.76 (ÍH, s) , 7.42(lH,s), 6.98(lH,s), 4.00(2H,s), 2.2-2.1 (12H,m) , 1.8-1.75 (6H,m) , 1.65-1.55 (6H,m) .
Ejemplo 55 N- (5-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acet mida
Se agrega cloruro de tionilo (5 ml) al ácido 1-admantiloxiacético (2.00 g, CA 1966,65,2149a) y la reacción es calentada reflujo durante 5 minutos. El cloruro de tionilo en exceso fue separado mediante concentración bajo presión reducida y luego el residuo fue disuelto en diclorometano (10 ml) . Luego esta solución fue agregada durante 5 minuto a una solución de clorhidrato de 2-metil-5-hidroxianilina (1.00 g J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1972, 539) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (10 ml) a 0°C. Luego se permite que la solución se caliente a temperatura ambiente y después de 30 minutos de agitación, fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) y fue tratada con una solución de metoxido de sodio en metanol (a 25% en peso, 10 ml) . Después de 15 minutos de agitación, la reacción fue tratada con ácido fórmico (4 ml) y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo fue repartido entre ácido clorhídrico acuoso (2 M, 90 ml) , acetato de etilo (90 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) . La fase orgánica fue separada, lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida para dar un sólido (2.62 g) . Este fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice y elusión con diclorometano: acetato de etilo (4:1) para dar un sólido incoloro (1.39 g) . Punto de fusión: 285°C (descompone) MS (APCl+ve) 316 (M+H) + XH NMR(DMSO-d6)d9.22(lH,s) , 8.71(lH,s), 7.37(lH,d),
6.98(lH,d), 6.45(lH,dd), 4.02(2H,s), 2.13(3H,bs), 2.10(3H,s),
2.15-2.12 (6H,m) , 1.78(6H,d), 1.75-1.5 (6H,m) .
Ejemplo 56 Clorhidrato de N- (5- (2- (N-Metilamino) etiloxi) -2-metilfenil) triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida
Se combinan ter-butil-N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamato (1.05 g, Synt. Commun., 1993, 23 (17) , 2443) ,N- (5-hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida (2.00 g, Ejemplo 12), tetrahidrofurano (40 ml) y tributilfosfina (1.35 ml) , son enfriados en agua helada, antes de la adición de 1, 1 '-azodicarbonil) dipiperidina (1.39 g) y la reacción es -agitada durante 10 minutos. Después de agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos se agrega N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamato de ter-butil (1.04 g) y tributilfosfina (1.35 ml) adicionales y solución es reénfriada con agua helada antes de la adición de 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (1.39 g) y se agita en agua helada durante 10 minutos luego a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con iso-hexano (50 ml) y es filtrada. El residuo fue lavado con éter (100 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron concentrados bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice y elusión con iso-hexano: acetato de etilo (7:3) y purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre sílice y elusión con diclorometano: acetato de etilo (9:1) para dar el producto acoplado (0.57 g) que fue disuelto con en metanol (10 ml) luego se agrega una solución de cloruro de hidrógeno (generado mediante la adición lenta de cloruro de acetilo (10 ml) a metanol (15 ml) a 0°C CÜIDADO-Muy Exotérmica) a la última solución y la reacción es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la reacción fue concentrada bajo presión reducida luego titulada con éter (100 ml) para dar el compuesto de titulo como un sólido incoloro (0.35 g) . Punto de fusión: 193-195°C MS (APCl+ve) 357 (M+H) + como base libre XH NMR (DMSO-d6) 69.06 (lH,s) , 8.91(2H,bs), 7.19(1H,6), 7.12(lH,d), 6.70(lH,dd), 3.4-3.25 (2H,m) , 2.61(3H,s), 2.15(3H,s), 2.11(2H,s), 1.95(3H,s), 1.75-1.55 (12H,m) .
Ejemplo 57 N- (5- (2- (N-Metilamino) etiloxi) -2-metilfenil) -triciclo-[3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida
(a) N- (5-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida se agrega cloruro de tionilo (5 ml) al ácido 1-adamantiloxiacético (2.00 g, CA 1966,65,2149a) y la reacción es calentada a reflujo durante 5 minutos. El cloruro de tionilo en exceso fue separado mediante concentración bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en diclorometano
(10 ml) esta solución fue agregado durante 5 minutos a una solución de clorhidrato de 5-hidroxi-2-metilamina (1.00 g
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1972,539) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (10 ml) a 0°C. Se permite que la solución se caliente a temperatura ambiente y después de 30 minutos de agitación fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) y fue tratado con una solución de metoxido de sodio en metanol (25% e,n peso, 10 ml) . Después de 15 minutos de agitación, la reacción fue tratada con ácido fórmico (4 ml) y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue repartido entre ácido clorhídrico acuoso (2 M, 90 ml) , acetato de etilo (90 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) . La fase orgánica fue separada, lavada con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml) , secada sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice y elusión con diclorometano: acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto del sub-titulo como un sólido incoloro (1.39 g) . Punto de fusión: 258 °C MS (APCl+ve) 316 (M+H) + 1H NMR (DMSO-de) d9.22 (lH,s) , 8.71(lH,s), 7.37(lH,d), 6.98(lH,d), 6.45(lH,dd), 4.02(2H,s), 2.13(3H,bs), 2.10(3H,s), 2.15-2.12 (6H,m) , 1.78(6H,d), 1.7-1.5 (6H,m) .
(b) N- (5- (2- (N-Metilamino) etiloxi) -2-metil enil) -triciclo [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida Preparada utilizando el método descrito en el ejemplo 2 utilizando N- (2-hidroxietil) -N-metilcarbamato de ter-butilo (1.05 g, Synth. Commun. , 1993, 23 (17) , 2443) y N-(5-hidroxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida (1.00 g, parte a) para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.54 g) Punto de fusión: 155-158 °C (descompone) MS (APCl+ve) 373 (M-HC1+H) + tR NMR(DMSO-d6)d9.07(2H,bs) , 8.84(lH,s), 7.57(lH,d),
7.16(lH,d), 6.71(lH,dd), 4.20(2H,t), 4.05(2H,s), 3.30(2H,t),
2.60(3H,t), 2.17(3H,s), 2.13(3H,s), 1.78(6H,d), 1.65- 1.55(6H,m) .
Ejemplo 58 N- (5- (3- (N-Metilamino)propiloxi) -2-metilfenil) -triciclo-[3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida
Preparada utilizando el método descrito en el ejemplo 56 a partir de N- (3-hidroxipropil) -N-metilcarbamato de ter-butilo (1.01 g, J.Org. Chem. , 1998, 53 (10) , 2229) y N-(5-(hodrixi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida (1.00 g, ejemplo 55) para dar el compuesto de titulo como un sólido incoloro (0.50 g) Punto de fusión: 151-154 °C (descompone) MS (APCl+ve) 387 (M-HC1+H) + XH NMR (DMSO-de) d8.91 (2H,bs) , 8.82(lH,s), 7.49(lH,d), 7.13(lH,d), 6.67(lH,dd), 4.04(2H,s), 3.03 (2H, quinteto) , 2.55(3H,t), 2.15(3H,s), 2.13(3H,s), 2.06 (2H, quinteto) , 1.78(6H,d), 1.65-1.55(6H,m) .
Ejemplo 59 N- (3 , 5-Dihidroxi-2-metilf enil) -triciclo [3 .3 . 1 . 13'7] decan-acßtamida
Una solución de dimetoxi éter del ejemplo 43(2.0 g) en ácido bromhidrico al 50% en ácido acético fue calentada a 100 grados durante 12 horas. La solución fue concentrada en vacío, el residuo fue tomado en agua y extraído con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, concentradas bajo vacío. El material crudo fue purificado sobre sílice y elusión con diclorometano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Punto de fusión: 270 °C (descompone) MS (APCl+ve) 316 (M +H)+ XR NMR(CDCl3)d9.09(lH,s) , 8.91(lH,s), 8.d6(lH,bs),
6.35(lH,d), 6.11(4H,d), 2.04(2H,s), 1.94(3H,bs), 1.87(3H,s), 1.80-1.50(12H,m) .
Ejemplo 60 Análisis farmacológico Se sabe que ciertos compuestos tales como trifosfato de benzoil adenosina (bbATP) son agonistas del receptor P2X , efectuando la fromacion de poros en la membrana del plasma (Drug Development Research (1996), 37 (3) ,p.126) .
Consecuentemente, cuando el receptor es activado utilizando bbATP en presencia de cloruro de etilium (una muestra de ADN fluorescente) , se observa un incremento en la fluorescencia del bromuro de etidio enlazado al ADN intracelular. El incremento en fluorescencia puede ser usado como una medida de la activación del receptor P2X y por consiguiente para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X7. De esta manera, cada uno de los compuestos de titulo de los ejemplos 1 a 59 fueron probados en cuanto actividad antagonista en el receptor P2X . Así, la prueba fue llevada a cabo en placas de microtitulación de fondo plano de 96 cavidades, las cavidades se llenaron con 250 microlitros de solución de prueba que comprenden 200 microlitros de una solución de células THP-1 (2.5 x 106 células/mililitros) que contiene bromuro de etidio 10~4M, 25µl de una solución reguladora del pH de potasio de alto pH que contiene bbATP 10"5 M, y 25µl de solución reguladora de pH de potasio de alto pH que contiene 3 x 10~5 M del compuesto de prueba. La placa fue cubierta con una hoja de plástico e incubada a 37 °C durante 1 hora. Luego la placa fue leída en un lector de placa fluorescente Perkin-Elmer, excitación de 520nm, emisión de 595nm, anchos de hendidura: Ex 15nm, Em 20nm. Por propósitos de comparación, se utilizaron bbATP (un agonista del receptor P2X7) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X7) separadamente en la prueba como controles o referencias. A partir de las lecturas obtenidas, se calcula una cifra de pIC50 para cada compuesto de prueba, esta cifra es el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad agonista de bbATP al 50%. Cada uno de los compuestos de los ejemplos 1 a 59 demostraron actividad antagonista, teniendo una cifra de pIC5o >4.50.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de formula general: caracterizado porque A representa un grupo CH2 o un átomo de oxígeno; B representa un átomo de hidrógeno o halógeno. D representa un grupo CH2, OCH2, NHCH2 o CH2CH2; R representa un grupo fenilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirimidinilo o tiofenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno o un grupo ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, halo-alquilo de 1-6 átomos de carbono, -N (R1) -C (=0) -R2, -C(0)NR3R4, -NR5R6, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 miembros, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, fenoxi, benzilo, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) io, fenil tio, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) sulfinilo o alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) sulfonilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno o un grupo amino, carboxilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (di) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) amino, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, imidazoilo, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo; R1 representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y R3, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; con la condición de que: (i) cuando A es CH2, B es H y D es CH2, entonces R no representa un grupo fenilo, orto-carboxifenilo, orto-nitrofenilo, orto-aminofenilo, orto- (dimetiaminoetil) fenilo, metilfenilo o para-fenoxifenilo y (ii) cuando A es CH2, B es Br y D es CH2, entonces R no representa un grupo orto-carboxifenilo y (iii) cuando A es CH2, B es H y D es CH2CH2, entonces R no representa un grupo fenilo y (iv) cuando A es CH2, B es CH2 y D es CH2CH2, y R representa un grupo fenilo sutituido, el sustituyente o sustituyentes presentes no comprenden, en una posición orto, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un amino, (di) alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) amino, inidazolilo, morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo.
- 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un grupo CH2.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque B representa un átomos de hidrógeno.
- 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque D representa un grupo CH2, 0CH2, NHCH2.
- 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R representa un grupo fenilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, nitro o alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno o un grupo amino, carboxilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (di) alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, imidazolilo, morfolinilo, piperidinilo o jpirrolidinilo.
- 6. El compuesto de formula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque es: N- (2-metil-6-benzotiazolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (3- (3- (Aminopropiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (2-Cloropenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (2, 4, 5-Trimetilfenil) -triciclo [3.3.1. l3,7]decan-1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-acetamida, N- (2, 3-Dimetilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5-Indolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (2, 3-Dimetil-5-indolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- [5- (3-N, N-Dimetilaminopropoxi) -2-metilfenil] -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida . N- (5-Indazolil) -t?iciclo[3.3.1.13'7] decarH.-acetamida, N- (6-Indazolil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- ( 5-Hidroxi-2-metilf enil) -triciclo-[3.3.1.13,7] decan- 1-acetamida, N- (lH-Indol-4-il) -triciclo [3.3.1.13'7] decan- 1-acetamida, Sal de Clorhidrato del ácido 4-Metil-3- [ (l-oxo-2- (triciclo[3.3.1. I3'7] dec-l-il) etil] amino] fenoxi acético, N- ( l-Metil-lH-indol-5-il) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (1- (N, N- Di metilamino) etil-lH-indo-5-il) -triciclo- [3.3.1.13,7] decan- 1-acet amida, 1,1-dimetil éster del ácido 5-[[l-Oxo-2- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-?l)etil] amino] -lH-indol-1 -acético, N- (3- (2-Cloropiridil) ) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (3- (N, N-Dimetilamino) metil-lH-indo-5-il) -triciclo(3.3.1.13,7] de can- 1-acet amida, N- ( 4-Metoxi-2-metilf enil) -triciclo[3.3.1.13'7] decan-1 -acetamida, N- (2-Cloro-5-metoxif enil) -triciclo [3.3.1". I3'7] decan-1-acetamida, N- ( 4-Hidroxi-2-metilfenil) -tricíclo-[3.3".1. I3'7] decan-1-acetamida, N- ( 3-Hidroximetil-2-metilfenil) -triciclo-[3.3.1. I3'7] decan-1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metil-3-nitrofenil) -triciclo[3.3.1.13,7] decan-1-acetamida, N- (5-Hidroximetil-2-metilfenil) -triciclo-[3.3.1.13,7] decan- 1-acetamida, N- ( 3-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo-[3.3.1. I3'7] decan-1-acetamida, * Clorhidrato de N- (2-Metil-5- (1-pirrolidinmetil) fenil) -triciclo[3.3.1.13,7] decan-1-acetamida, N- (2-Cloro-5-hidroxifenil) -triciclo [ 3.3.1. I3'7] decan- 1-acetamida, N- (2-Cloro-4-hidroxifenil) -triciclo [3.3.1. I3'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1-pirrolidino) etiloxi) fenil) -triciclo[3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5-Metoximetil-2-metilfenil) -triciclo-[3.3.1.13,7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1-morfolino) etiloxi) fenil) -triciclo[3.3.1.13,7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (2-Metil-3- (2- (1-piperidino) etiloxi) fenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (2-Metil-5- (1-morfolinometil) fenil) -triciclo[3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (5- (3- (2-N, N-dimetilaminoetil) indolil) -triciclo [3.3.1. I3'7] decan-1-acetamida, 4-metil-3-[ [l-oxo-2- ( triciclo [3.3.1.13'7] dec-l-il) etil] amino] tiofen-2-carboxilato de Metilo, N- (3-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (2-Metil-3- (2- (1-imidazolo) etiloxi) fenil) -triciclo [3.3.1. I3'7] decan- 1-acetamida, N- (2, 4, 6-Trimetilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato _ de N- (5- (3-Aminopropiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- ( 5- (3- (N-Metilamino) propiloxi) -2-metilfenil) -triciclo[3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N6- (Triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetil) adenina, N- (3, 5-Dimetoxi-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] -decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- (3- (3- (N-Metilamino) propiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, Clorhidrato de N- ( 5- (3- (N, N-Dimetilamino) -propi-loxi) -2-metilfenil) -triciclo[3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -triciclo- [3.3. i . I3'7] -decaniloxi-1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilfenil) - (3-bromo-triciclo-[3.3. l.l3'7] decan) -1-acetamida, N- (5-Metoxi-~2-metilfenil) - (2-oxa-triciclo-[3.3. l.l3'7] decan) -1-acetamida, N- (5-Metoxi-2-metilfenil) -2- (triciclo- [3.3.1.13'7] -decan-1-amino) acetamida, N- (3 , 5-Dimetoxifenilo) -triciclo [3.3. l.l3'7] decan-1-acetamida, N- (3, 5-Dihidroxifenil) -triciclo[3.3.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (3 , 5-Dimetoxifenil) -triciclo- [3.3. l.l3'7] -decani-loxi-1-acetamida, N- (3, 5-Bis- (3-aminopropiloxi) fenil) -triciclo- [3.3. l.l3'7] -decan- 1-acetamida, N- (2, 4, 5-Trimetilfenil) -triciclo- [3.3. l.l3'7] -deca-niloxi-1-acetamida, N- (5-Hidroxi-2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] -decaniloxi- 1-acetamida, Clorhidrato de N- ( 5- (2 (N-Metilamino) etiloxi) -2-metilfenil) -triciclo [373.1.13'7] decan-1-acetamida, N- (5- (2- (N-Metilamino) etiloxi) -2-metilfenil) -triciclo-[3.3.1.13,7] decaniloxi-1-acetamida, N- (5- (3- (N-Metilamino) rspiloxi) -2-metilfenil) -triciclo- [3.3.1.13'7] decaniloxi-1-acetamida y N- (3, 5-Dihidroxi-2-metilfenil) -triciclo-[ 3.3.1. I3'7] decan-acetamida . —
- 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general — — en donde L representa un grupo saliente, A, B y D son como se definen en la fórmula (I) , con un compuesto de fórmula general (III), KNH2, en donde R es como se define en la fórmula (I) y opcionalmente formar una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo.
- 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con un adyuvante, diluente o portador aceptable farmacéuticamente.
- 9. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con un adyuvante, diluente o portador aceptable farmacéuticamente.
- 10. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se usa en terapia.
- 11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se usa en el tratamiento de artritis reumatoide.
- 12. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se usa en la fabricación de un medicamento para uso en terapia .
- 13. Un método para efectuar la inmunosupresión, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704545-4 | 1997-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00005401A true MXPA00005401A (es) | 2001-07-03 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6242470B1 (en) | Adamantane derivatives | |
| US6258838B1 (en) | Compounds | |
| EP1497274B1 (fr) | Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US6562817B1 (en) | Tricyclic compound | |
| AU2006239547B2 (en) | Acetylene derivatives | |
| MXPA02005789A (es) | Derivados de adamantano. | |
| KR20020060991A (ko) | 아다만탄 유도체 | |
| US7253282B2 (en) | Hexafluoroisopropanol substituted cyclohexane derivatives | |
| EP1592667A2 (en) | New mono-acylated o-phenylendiamines derivatives | |
| KR20070091634A (ko) | 염증 치료시 ｃｘｃｒ2 억제제로서 사용하기 위한 융합된비사이클릭 카복스아미드 유도체 | |
| EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
| RU2404966C2 (ru) | Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе | |
| MXPA00005401A (es) | Derivados de adamantano | |
| US20150018411A1 (en) | Compounds as ppar beta/delta inhibitors for treating ppar beta/delta-mediated diseases | |
| CZ20002041A3 (cs) | Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| JP3930081B2 (ja) | ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 | |
| MXPA00005344A (es) | Derivados de adamanto | |
| CZ20002040A3 (cs) | Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |