DE60009747T2 - Admantan-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Adamantanderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Der P2X7-Rezeptor (früher unter der Bezeichnung P2Z-Rezeptor bekannt), bei dem es sich um einen ligandengesteuerten Innenkanal handelt, ist auf verschiedenen Zelltypen, größtenteils denjenigen, die bekanntlich am Entzündungs-/Immunprozeß beteiligt sind, im einzelnen Makrophagen, Mastzellen und Lymphozyten (T und B), anzutreffen. Die Aktivierung des P2X7-Rezeptors durch extrazelluläre Nukleotide, insbesondere Adenosintriphosphat, führt zur Freigabe von Interleukin-1β (IL-1β) und Riesenzellenbildung (Makrophagen/Mikrogliazellen), Degranulation (Mastzellen) und L-Selectin-Abspaltung (Lymphozyten). P2X7-Rezeptoren befinden sich auch auf antigenpresentierenden Zellen (APC), Keratinozyten, speichelproduzierenden Acinuszellen (Parotiszellen), Hepatozyten, Erythrozyten, Erythroleukämiezellen, Monozyten, Fibroblasten, Knochenmarkzellen, Neuronen und renalen Mesangialzellen.
  • Wünschenswert wäre die Herstellung von Verbindungen, die als P2X7-Rezeptorantagonisten wirksam sind, zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungs-, Immun- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei deren Ätiologie der P2X7-Rezeptor eine Rolle spielen kann.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    worin D für CH2 oder CH2CH2 steht, vorzugsweise CH2;
    E für C(O)NH oder, vorzugsweise, NHC(O) steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) oder eine Amino-(NH2-) , Nitro-(NO2-), C1–C6-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe stehen;
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    steht;
    X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-, SO- oder SO2-Gruppe steht;
    Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NR11-, SO- oder SO2-Gruppe steht;
    Z für eine -OH-, -SH-, -CO2H-, C1–C6-Alkoxy-, C1–C6-Alkylthio-, C1–C6-Alkylsulfinyl-, C1–C6-Alkylsulfonyl-NR6R7-, -C(O)NR8R9-, Imidazolyl-, 1-Methylimidazolyl-N(R10)C(O)-C1–C6-Alkyl-, C1–C6-Alkylcarbonyloxy-, C1–C6-Alkoxycarbonyloxy-, -OC(O)NR12R13-, -OCH2OC(O)R14--OCH2OC(O)OR15- oder -OC(O)OCH2OR16-Gruppe steht;
    R4 für eine C2–C6-Alkylgruppe steht;
    R5 für eine C1–C6-Alkylgruppe steht;
    R6, R7, R8, R9, R10, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine Hydroxylgruppe (z. B. eine, zwei oder drei Hydroxylgruppen) substituierte C1–C6-Alkylgruppe stehen;
    R11 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unabhängig unter Hydroxyl und C1–C6-Alkoxy ausgewählten Substituenten (z. B. einen, zwei oder drei Subtituenten) substituierte C1–C6-Alkylgruppe steht und
    R14 , R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander für eine C1–C6-Alkylgruppe stehen;
    mit den Maßgaben, daß (i) Z für -NR6R7, worin R6 ein Wasserstoffatom bedeutet und R7 entweder ein Wasserstoffatom oder eine durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituierte C1–C6-Alkylgruppe bedeutet,
    steht, wenn E für NHC(O) steht, X für O, S oder NH steht und Y für Osteht, und (ii) Z nicht für -OH oder Imidazolyl steht, wenn E für NHC(O) steht, X für O, S oder NH steht, Y für NH steht und R5 für CH2CH2 steht;
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann ein Alkylsubstituent oder ein Alkylteil in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann eine Alkylgruppe oder ein Alkylteil bis zu 6 Kohlenstoffe enthalten, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Vorzugsweise stehen R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Nitro-, C1–C4-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe.
  • Besonders bevorzugt stehen R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Amino-, Nitro-, C1–C3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe.
  • Ganz besonders bevorzugt stehen R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Chloratom.
  • X steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom oder insbesondere eine Gruppe NH.
  • Z steht vorzugsweise für eine -OH-, -SH-, -CO2H-, C1–C4-Alkoxy-, C1–C4-Alkylthio-, C1–C4-Alkylsulfinyl-, C1–C4-Alkylsulfonyl-, -NR6R7-, -C(O)NR8R9-, Imidazolyl-, 1-Methylimidazolyl-, -N(R10)C(O)-C1–C4-Alkyl-, C1–C4-Alkylcarbonyloxy-, C1–C4-Alkoxycarbonyloxy-, -OC(O)NR12R13-, -OCH2OC(O)R14-, -OCH2OC(O)OR15- oder -OC(O)OCH2OR16-Gruppe.
  • Besonders bevorzugte Gruppen Z sind u. a. -OH, -CO2H, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, -NR6R7, -C(O)NR8R9, -N(R10)C(O)CH3, Imidazolyl, 1-Methylimidazolyl, C1–C4-Alkylcarbonyloxy, C1–C4-Alkoxycarbonyloxy, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R19 , -OCH2OC(O)OR15 oder -OC(O) OCH2OR16.
  • R4 steht vorzugsweise für eine C2–C4-Alkylgruppe, beispielsweise eine lineare Alkylgruppe, wie -(CH2)2- oder -(CH2)3-.
  • R5 steht für eine C1–C5-Alkylgruppe, beispielsweise -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2- , -(CH2)2C(CH3)2- oder -CH2C(CH3)2-.
  • R6, R7, R8, R9, R10, R12 und R13 stehen vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituierte C1–C4-Alkylgruppe.
  • Y steht zweckmäßigerweise für eine NR11-Gruppe. R11 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unabhängig unter Hydroxyl und C1–C6-Alkoxy, vorzugsweise C1–C4-Alkoxy, ausgewählten Substituenten substituierte C1–C4-Alkylgruppe.
  • R14, R15 und R16 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine C1–C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1–C4-Alkylgruppe.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
    2-Chlor-5-[2-(2-methoxyethylamino)ethylamino]-N(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid,
    2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)carbamoylphenylamino]ethylamino]essigsäure-hydrochlorid,
    2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat,
    5-[2-(2-Aminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat,
    5-[2-(2-Acetylaminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat,
    2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)carbamoylphenylamino]ethylamino]propionsäure,
    2-Chlor-5-[2-(2-methylcarbamoylethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat,
    2-Chlor-5-[2-(2-dimethylcarbamoylethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidacetat,
    2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid,
    5-[2-(2-Aminoethylthio)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid,
    (±)-2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmethyl)benzamid,
    2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid,
    (S)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    (R)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    (S)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid,
    (R)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    (±)-2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylsulfinyl)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid,
    2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylsulfonyl)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid,
    (±)-5-[2-(2-Aminoethylsulfinyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    5-[2-(2-Aminoethylsulfonyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    5-[3-(2-Aminoethylthio)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    (±)-5-[3-(2-Rminoethylsulfinyl)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    5-[3-(2-Aminoethylsulfonyl)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    2-Chlor-5-[[2-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]-ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid,
    2-Chlor-5-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid,
    2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylthio)ethyl]amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid,
    2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylsulfinyl)ethyl]amino]ethyl]-amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-Essigsäuresalz,
    2-Chlor-5-[2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-dihydrochlorid,
    2-Chlor-5-[[2-[[2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]-amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid,
    2-Chlor-5-[[2-[[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]-amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid und
    2-Chlor-5-[[2-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition, bei dem man:
    • a) wenn Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NR11-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00070001
      worin L für eine Abgangsgruppe steht und D, E, R1, R2, X und R4 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R20–R5–Z (IV)worin R20 für -OH, -SH oder -NHR11 steht und R5, R11 und Z die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    • b) wenn Y für SO oder SO2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der Y für ein Schwefelatom steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt; und gegebenenfalls nach (a) oder (b) die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon umwandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Butanol, bei einer Temperatur z. B. im Bereich von 0 bis 200°C, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 150°C, durchgeführt werden. Bei dem in (b) oben verwendeten Oxidationsmittel kann es sich beispielsweise um 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Kaliumperoxymonosulfat handeln, das unter dem Warenzeichen "OXONE" vertrieben wird.
  • Verbindungen der Formel (III) sind an sich gut bekannt, z. B. aus WO 99/29660 und WO 66/09961 , oder nach bekannten Methoden leicht zugänglich. Verbindungen der Formel (III), worin X für ein Sauerstoffatom steht, können aus dem entsprechenden Phenol ( WO 99/29660 und WO 66/29661 ) und einem Halogenalkanol, wie 2-Chlorethanol, 3-Chlorpropanol oder 4-Chlorbutanol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat hergestellt werden. Verbindungen der Formel (III), worin X für eine NH-Gruppe steht, können aus dem entsprechenden Anilin ( WO 99/29660 und WO 66/29661 ) und einem Halogenalkanal, wie Chloracet aldehyd, 4-Chlorbutanal oder 5-Chlorpentanal, oder einem entsprechend geschützten Hydroxyalkanal, wie 3-tert.-Butyldimethylsilyloxypropanal, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, hergestellt werden. In letzterem Fall erhält man durch Abspaltung der Schutzgruppe und Aktivierung, beispielsweise durch Umwandlung in die Mesylatgruppe, Verbindungen der Formel (III). Verbindungen der Formel (III), worin X für ein Schwefelatom steht, können aus dem entsprechenden Thiophenol in Gegenwart eines Dihalogenalkans, wie 1-Brom-2-chlorethan, 1-Brom-3-chlorpropan oder 1-Brom-4-chlorbutan in Gegenwart einer Base, wie Caesiumcarbonat, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten Methoden leicht zugänglich.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen, in den Ausgangsreagentien oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in einer bestimmten Stufe die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen umfassen.
  • Die Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen wird in "Protecutive Groups in organic Chemistry", Herausgeber J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p- Toluolsulfonat, oder ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, umgewandelt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließlich Racematen. Tautomere und Gemische davor. bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insofern vorteilhaft, als sie pharmakologisch wirksam sind und zur Verwendung als Modulatoren der P2X7-Rezeptoraktivität verwendet werden können. Sie sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Asthma, Hyperreaktivität der Atemwege, chronisch- obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Bronchitis, septischem Schock, Glomerulonephritis, Reizkolon, Crohn-Krankheit, Colitis Ulcerosa, Atherosklerose, Wachstum- und Metastasenmalignazellen, Myoblastenleukämie, Diabetes, neurodegenerativen Krankheiten, Alzheimer-Krankheit, Meningitis, Osteoporose, Brandverletzungen, ischämischer Herzkrankheit, Schlaganfall, peripherer Gefäßkrankheit und Krampfadern indiziert.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Therapie" auch "Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt. Der Begriff "therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Es wird erwartet, daß die Prophylaxe für die Behandlung von Personen, bei denen die entsprechende Krankheit bzw. das entsprechende Leiden bereits einmal aufgetreten ist oder bei denen sonst ein erhöhtes Risiko der entsprechenden Krankheit bzw. des entsprechenden Leidens angenommen wird, besonders relevant ist. Zu den Patienten, bei denen das Risiko des Auftretens einer bestimmten Krankheit bzw. eines bestimmten Leidens besteht, gehören im allgemeinen diejenigen, bei denen die Krankheit bzw. das Leiden bereits in der Familie aufgetreten ist, oder diejenigen, die gemäß genetischen Tests oder genetischem Screening für die Krankheit bzw. das Leiden besonders anfällig sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei einem Verfahren zur Erzielung von Immunsuppression (z. B. bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Reizkolon, Atherosklerose, Psoriasis, Lungenkrankheiten, z. B. COPD oder Bronchitis, oder Erkrankungen des Zentralnervensystems, z. B. Alzheimer-Krankheit oder Schlaganfall) verwendet werden, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Krankheit bzw. dem indizierten Leiden. Zur Erzielung von Immunsuppression liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) in der Regel im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich alleine verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach dem Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent) und besonders bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% Wirkstoff und 1 bis 99,95 Gew.-% und besonders bevorzugt 30 bis 99,90 Gew.-% eines pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die Gesamtzusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann topisch (z. B. in die Lungen und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspension, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen, oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Beispiel 1 2-Chlor-5-[2-(2-methoxyethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13'7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00130001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-(2-chlorethylamino)-N-(tricyclo(3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,2 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,27 ml) in Ethanol (5 ml) wurde mit Natriumiodid (0,08 g) und 2-Methoxyethylamin (0,11 g) versetzt. Nach Verschließen des Reaktionsgefäßes wurde die Reaktionsmischung 15 h auf 90°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, wonach die wäßrige Phase mit weiterem Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels NPHPLC (unter Verwendung von 0–25% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, was 2- Chlor-5-[2-(2-methoxyethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid in Form einer halbfesten Substanz ergab. Diese wurde durch Rühren mit 4 M HCl in Dioxan in das Hydrochloridsalz umgewandelt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,085 g) zurückblieb.
    MS (APCI +ve) 420/422 (M + H)+
    1H-NMR (CD3OD) δ 8,27 (1H, t); 7,20(1H, d); 7,73 (2H, m); 3,63 (2H, t); 3,46 (2H, t); 3,40 (3H, s); 3,26 (2H, m); 3,04 (2H, d); 1,98 (3H, s); 1,77 (3H, d); 1,67 (3H, d); 1,62 (6H, s). Beispiel 2 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)carbamoylphenylamino]ethylamino]essigsäure-hydrochlorid
    Figure 00140001
  • a) 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-carbamoylphenylamino]ethylamino]essigsäure-1,1-dimethylethylester
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Chlor-5-(2-chlorethyl)amino-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,2 g) und tert.-Butylglycin (0,26 g), was die Untertitelverbindung in Form eines braunen Schaums (0,10 g) ergab.
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,13 (1H, d); 6,66 (2H, m); 3,20 (2H, t); 3,02 (2H, s); 2,79 (2H, t); 1,97 (3H, s); 1,76 (3H, d); 1,72 (3H, d); 1,61 (6H, s); 1,43 (9H, s).
  • b) 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-carbamoylphenylamino]ethylamino]essigsäure-hydrochlorid
  • 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)carbamoy]phenylamino]ethylamino]essigsäure-1,1-dimethylethylester (0,10 g, Beispiel 2a) wurde mit einer Lösung von HCl in Dioxan (5 ml einer 4 M Lösung) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 48 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde zweimal aus einem Gemisch aus Propan-2-ol, Essigsäureethylester und Ether umkristallisiert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,006 g) ergab.
    1H-NMR (CD3OD) δ 8,30 (1H, t); 7,20 (1H, d); 6,72 (2H, m); 3,94 (2H, s); 3,47 (2H, s); 3,28 (2H, m); 3,03 (2H, s); 1,97 (3H, s); 1,76 (3H, d); 1,68 (3H, d); 1,61 (6H, s). Beispiel 3 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00150001
  • a) 2-Chlor-5-[3-chlorpropoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,48 g) in Ethanol (5 ml) wurde mit Caesiumcarbonat (0,977 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 10 min auf 85°C erhitzt und dann mit 1-Brom-3-Chlorpropan (0,74 ml) versetzt wurde. Es wurde noch 24 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser (zweimal) und dann mit KHSO4-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexangemisch als Elutionsmittel) gereinigt wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums (0,50 g) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,28 (2H, m); 6,91 (1H, m); 6,34 (1H, t); 4,13 (2H, t); 3,73 (2H, t); 3,58 (2H, d); 2,23 (2H, tt); 2,10 (2H, d); 1,73 (3H, d); 1,65 (3H, d); 1,59 (6H, s).
  • b) 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-[3-chlorpropoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (0,25 g, Beispiel 3a) und N,N-Diisopropylethylamin (0,54 ml) in Ethanol (5 ml) wurde mit Natriumiodid (0,08 g) und 1-Propanolamin (0,24 ml) versetzt. Nach Verschließen des Reaktionsgefäßes wurde die Reaktionsmischung 24 h auf 120°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, wonach die wäßrige Phase mit weiterem Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels NPHPLC (unter Verwendung von 0–25% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, was 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid in Form einer halbfesten Substanz ergab. Diese wurde durch Rühren mit 4 M HCl in Dioxan in das Hydrochloridsalz umgewandelt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,036 g) zurückblieb.
    MS (APCI +ve) 435/437 (M + H)+
    1H-NMR (CD3OD) δ 8,28 (1H, t); 7,27 (1H, d); 6,93 (2H, m); 4,05 (2H, t); 3,62 (2H, t); 3,15 (2H, m); 3,09 (2H, t); 2,96 (2H, m); 2,10 (2H, tt); 1,89 (3H, s); 1,82 (2H, tt); 1,68 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,53 (6H, s). Beispiel 4 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat
    Figure 00170001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-(2-chlorethylamino)-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,2 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml) in 1-Butanol (10 ml) wurde mit Natriumiodid (0,08 g) und 3-Aminopropan-1-ol (0,12 g) versetzt. Nach Verschließen des Reaktionsgefäßes wurde die Reaktionsmischung 15 h auf 110°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie (unter Verwendung von 0–100% Ethanol in Dichlormethan mit 1% Triethylamin) gereinigt und mittels RPHPLC (unter Verwendung von 15–95% McCN in 0,1%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,035 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 376/378 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,12 (1H, d); 6,88 (1H, d); 6,58 (1H, dd); 6,52 (1H, s); 4,20–4,80 (4H + Wasser, s); 3,71 (2H, s); 3,38 (2H, d); 3,12 (2H, d); 2,99–3,05 (4H, m); 1,99 (3H, s); 1,97 (3H, s); 1,81 (2H, quin); 1,68 (6H, q); 1,57 (6H, s). Beispiel 5 5-[2-(2-Aminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat
    Figure 00180001
  • a) [2-(2-4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenylamino]ethylamino]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-(2-chlorethylamino)-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,2 g) und (2-Aminoethyl)carbamidsäure-tert.-butylester (0,25 g), was die Untertitelverbindung in Form eines braunen Öls (0,25 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 405/407 (M + H-Boc)+
  • b) 5-[2-(2-Aminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat
  • Eine Lösung von [2-(2-4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenylamino]ethylamino]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (0,25 g, Beispiel 5a) in Isopropanol (5 ml) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (2 ml) versetzt. Nach 15 h wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand mittels RPHPLC (unter Verwendung von 15–95% McCN in 0,l%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,035 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 405/407 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,12 (1H, d); 7,00 (1H, d); 6,61 (1H, dd); 6,50 (1H, t); 3,28 (2H, s); 3,10 (2H, d); 3,02 (2H, s); 2,95 (4H, s); 2,20–2,80 (5H + Wasser, s); 1,99 (6H, s); 1,68 (6H, g); 1,57 (6H, s). Beispiel 6 5-[2-(2-Acetylaminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat
    Figure 00200001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-(2-chlorethylamino)-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,2 g) und N-(2-Aminoethyl)acetamid (0,16 g), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,03 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 447/449 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,15 (1H, d); 6,95 (1H, d); 6,68 (1H, s); 6,60 (1H, dd); 6,47 (1H, t); 3,41 (2H, q); 3,33 (2H, t); 3,15 (2H, d); 2,99 (2H, t); 2,87 (2H, t); 2,20–2,60 (3H + Wasser, s); 1,99 (3H, s); 1,98 (3H, s); 1,95 (3H, s); 1,68 (6H, g); 1,58 (6H, s). Beispiel 7 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)carbamoylphenylamino]ethylamino]propionsäure
    Figure 00210001
  • a) 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)carbamoylphenylamino]ethylamino]propionsäure-1,1-dimethylethylester
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-(2-chlorethyl)amino-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,2 g) und β-Alalin-1,1-dimethylethylester (0,29 g), was die Untertitelverbindung in Form eines Öls (0,20 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 490/492 (M + H)–
  • b) 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)carbamoylphenylamino]ethylamino]propionsäure
  • Eine Lösung von 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)carbamoylphenylamino]ethylamino]propionsäure-1,1-dimethylethylester (0,20 g, Beispiel 7a) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt. Nach 15 h wurde die Lösung aufkonzentriert und mittels RPHPLC (unter Verwendung von 15-95% McCN in 0,1%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,010 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 434/436 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3/d6-DMSO/d1-TFA/CD3OD) δ 7,18 (1H, d); 6,78 (1H, d); 6,68 (1H, dd); 3,50,(2H, t); 3,25 (2H, t); 3,22 (2H, t); 3,10 (2H, s); 2,78 (2H, t); 2,00 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H, s). Beispiel 8 2-Chlor-5-[2-(2-methylcarbamoylethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-acetat
    Figure 00220001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-(2-chlorethylamino)-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,2 g) und 3-Amino-N-methylpropionamid (0,22 g), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,08 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 447/449 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,13 (1H, d); 6,90 (1H, d); 6,59 (1H, dd); 6,20–6,40 (5H + Wasser, m); 3,40 (2H, t); 3,14 (2H, d); 3,08–3,01 (4H, m); 2,73 (2H, d); 2,52 (2H, t); 2,00 (6H, s); 1,68 (6H, q); 1,58 (6H, s). Beispiel 9 2-Chlor-5-[2-(2-dimethylcarbamoylethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidacetat
    Figure 00230001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-(2-chlorethylamino)-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,2 g) und 3-Amino-N,N-dimethylpropionamid (0,23 g), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,005 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 461/463 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,14 (1H, d); 6,95 (1H, d); 6,63 (1H, dd); 6,37 (1H, t); 3,35 (2H, t); 3,16 (2H, d); ,02–2,99 (7H, m); 2,94 (3H, s); 2,63 (2H, t); 2,60–2,20 (3H + Wasser, s); 2,05 (3H, s); 2,00 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, s). Beispiel 10 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)propoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00230002
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-[3-chlorpropoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (0,06 g, Beispiel 3a) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,07 ml) in 1-Butanol (5 ml) wurde mit Natriumiodid (0,023 g) und 3-Mercaptopropan-1-ol (0,04 ml) versetzt. Nach Verschließen des Reaktionsgefäßes wurde die Reaktionsmischung 24 h auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischng mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 2 M Salzsäure, zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels NPHPLC (unter Verwendung von 0–2% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,05 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 452/454 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7, 29–7,26 (2H, m); 6,90 (1H, dd); 6,36 (1H, t); 4,09 (2H, t); 3,76 (2H, g); 3,17 (2H, d); 2,71 (2H, t); 2,65 (2H, t); 2,06 (2H, quin); 2,00 (3H, s); 1,85 (2H, quin); 1,69 (6H, g); 1,58 (6H, s). Beispiel 11 5-[2-(2-Aminoethylthio)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00240001
  • a) 2-Chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-hydroxy-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 ) (0,30 g), Triphenylphosphin (0,25 g) und 2-Chlorethanol (0,07 ml) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (0,15 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von weiterem Triphenylphosphin (0,12 g) und Diethylazodicarboxylat (0,08 ml) wurde der Ansatz noch 4 h gerührt. Nach Zugabe von Siliciumoxid wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (unter Verwendung von 20a Essigsäureethylester in Isohexangemisch als Elutionsmittel) gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines schwach gefärbten Öls (0,31 g) ergab.
  • b) [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl-carbamoyl)phenoxy]ethylthio]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (0,1 g, Beispiel 11a) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,12 ml) in Isopropanol (3 ml) wurde mit Natriumiodid (0,04 g) und 2-(Mercaptoethyl)carbamidsäure-tert.-butylester (0,14 ml) versetzt. Nach Verschließen des Reaktionsgefäßes wurde die Reaktionsmischung 24 h auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischng mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 2 M Salzsäure, zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels NPHPLC (unter Verwendung von 0–2% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,32 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 523/525 (M + H)+
  • c) 5-[2-(2-Aminoethylthio)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]ethylthio]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (230 mg, Beispiel 11b) in Methanol (5 ml) wurde mit 4 M HCl in Dioxan ( 2 ml) versetzt. Nach 15 h wurde die Lösung aufkonzentriert und dann mittels RPHPLC (unter Verwendung von 15–50% McCN in 0,1%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form des Acetatsalzes ergab. Das Acetatsalz wurde durch Rühren mit 4 M HCl in 1,4-Dioxan in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Aufkonzentrieren und Triturieren mit Diethylether wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,055 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 423/425 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,30 (1H, t); 7,95 (3H, s); 7,39 (1H, d); 7,02 (1H, dd); 6,94 (1H, d); 4,19 (2H, t); 3,02–2,91 (6H, m); 2,85 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s). Beispiel 12 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00260001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 11a, 0,15 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,50 ml) in 1-Butanol (4 ml) wurde mit Natriumiodid (0,06 g) und 3- Aminopropan-1-ol (0,09 ml) versetzt. Nach Verschließen des Reaktionsgefäßes wurde die Reaktionsmischung 24 h auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels RPHPLC (unter Verwendung von 25–95% McCN/0,1%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)-ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid in Form des Acetatsalzes ergab. Dieses wurde durch Rühren mit 4 M HCl in Dioxan und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Umkristallisieren aus Isohexan/Isopropanol wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,1 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 421/423 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,08 (2H, s); 8,32 (1H, t); 7,43 (1H, d); 7,06 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 4,79 (1H, t); 4,27 (2H, t); 3,49 (2H, g); 3,40 (2H, s); 3,05 (2H, s); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,79 (2H, quin); 1,58 (6H, q); 1,52 (6H, s). Beispiel 13 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00270001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)-propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 10, 0,1 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,14 g, 70%ig) versetzt. Nach 1 Stunde wurde Calciumhydroxid (0,1 g) zugegeben und die Reaktionsmischung noch 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,030 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 484/486 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,29 (1H, t); 7,38 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,93 (1H, d); 4,68 (1H, t); 4,11 (2H, t); 3,49 (2H, q); 3,25 (2H, t); 3,14 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,12 (2H, quin); 1,94 (3H, s); 1,85 (2H, quin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s). Beispiel 14 (±)-2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00280001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)-propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 10, 0,11 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,065 g, 70%ig) versetzt. Nach 15 Stunden wurde die rohe Reaktionsmischung mittels NPHPLC (unter Verwendung von 0–10% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,055 g) ergab. MS (APCI +ve) 468/470 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,29 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,93 (1H, d); 4,63 (1H, t); 4,12 (2H, t); 3,50 (2H, q); 3,00–2,64 (6H, m); 2,09 (2H, quin); 1,94 (3H, s); 1,80 (2H, quin); 1,62 (6H, g); 1,52 (6H, s). Beispiel 15 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00290001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 10 unter Verwendung von 2-Chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 11a, 0,34 g) und 3-Mercaptopropan-1-ol (0,25 ml), was die Titelverbindung (0,4 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 438/440 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,28 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 4,47 (1H, t); 4,15 (2H, t); 3,45 (2H, q); 2,92 (2H, d); 2,86 (2H, t); 2,63 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,72–1,57 (8H, m); 1,51 (6H, s). Beispiel 16 (S)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00300001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 11a, 0,17 g) und (S)-1-Amino-2-propanol (0,11 ml). Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels RPHPLC (unter Verwendung von 25–95% McCN in 0,1%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form des Acetatsalzes ergab. Dieses wurde durch Rühren mit 4 M HCl in Dioxan und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Umkristallisieren aus Isohexan/Isopropanol wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,05 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 421/423 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,80 (2H, d); 8,32 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 5,36 (1H, d); 4,29 (2H, t); 4,05–3,95 (1H, m); 3,35 (2H, s); 3,10–3,00 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,85 (1H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,12 (3H, d). Beispiel 17 (R)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid
    Figure 00310001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 11a, 0,17 g) und (R)-1-Amino-2-propanol (0,11 ml). Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels RPHPLC (unter Verwendung von 25–95% McCN in 0,1%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form des Acetatsalzes ergab. Dieses wurde durch Rühren mit 4 M HCl in Dioxan und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Triturieren mit Diethylether wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,055 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 421/423 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,8 (2H, m); 8,32 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 5,36 (1H, d); 4,29 (2H, t); 4,05–3,95 (1H, m); 3,35 (2H, s); 3,1–3,00 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,90–2,80 (1H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,12 (3H, d). Beispiel 18 (S)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)ethoxy]-N-(tricyclol3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00320001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 11a, 0,17 g) und (S)-2-Amino-2-propanol (0,11 ml). Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels RPHPLC (unter Verwendung von 25–95% McCN in 0,1%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form des Acetatsalzes ergab. Dieses wurde durch Rühren mit 4 M HCl in Dioxan und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Triturieren mit Diethylether wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,07 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 421/423 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,75 (2H, d); 8,32 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 6,99 (1H, d); 5,40 (1H, t); 4,29 (2H, t); 3,69–3,63 (1H, m); 3,56–3,50 (1H, m); 3,40–3,30 (3H + Wasser, s); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (3H, d). Beispiel 19 (R)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid
    Figure 00330001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Chlor-5-[2-chlorethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 11a, 0,17 g) und (R)-2-Amino-2-propanol (0,11 ml). Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels RPHPLC (unter Verwendung von 25–95% McCN in 0,1%igem wäßrigem AcONH4 als Elutionsmittel) gereinigt, was die Titelverbindung in Form des Acetatsalzes ergab. Dieses wurde durch Rühren mit 4 M HCl in Dioxan und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Durch Triturieren mit Diethylether wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,05 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 421/423 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,75 (2H, d); 8,32 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 6,99 (1H, d); 5,40 (1H, t); 4,29 (2H, t); 3,69–3,63 ( 1H, m); 3,56–3,50 (1H, m); ,40–3,30 (3H + Wasser, s); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (3H, d). Beispiel 20 (±)-2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylsulfinyl)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00340001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 14 unter Verwendung von 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 15, 0,12 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,07 g, 70%ig), was die Titelverbindung (0,07 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 454/456 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,31 (1H, t); 7,39 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 6,97 (1H, d); 4,64 (1H, t); 4,30–4,50 (2H, m); 3,55 (2H, q); 3,30–3,22 (1H, m); 3,07–3,01 (1H, m); 2,93–2,83 (3H, m); 2,81–2,74 (1H, m); 1,94 (3H, s); 1,80 (2H, quin); 1,66 (6H, q); 1,52 (6H, s). Beispiel 21 2-Chlor-5-(2-(3-hydroxypropylsulfonyl)ethoxy]-N– (tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00350001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 13 unter Verwendung von 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 15, 0,12 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,14 g, 70%ig). Durch Reinigung mittels NPHPLC (unter Verwendung von 0–5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) wurde die Titelverbindung (0,07 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 470/472 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,31 (1H, t); 7,40 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 4,70 (1H, t); 4,38 (2H, t); 3,62 (2H, t); 3,50 (2H, q); 3,20 (2H, t); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1, 85 (2H, quin); 1,66 (6H, g); 1,52 (6H, s). Beispiel 22 (±)-5-[2-(2-Aminoethylsulfinyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00360001
  • a) [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]ethylsulfinyl]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]ethylthio]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (Beispiel 11b, 0,2 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,1 g, 70%ig) versetzt. Nach 2 h wurde Calciumhydroxid (0,3 g) zugegeben und noch 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels NPHPLC (unter Verwendung von 0–10% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) wurde die Untertitelverbindung (0,14 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 439/441 (M + H-Boc)+
  • b) (±)-5-[2-(2-Aminoethylsulfinyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]ethylsulfinyl]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (0,14 g) in Methanol (10 ml) wurde mit 4 M Salzsäure in Dioxan (2 ml) versetzt. Nach 15 h wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und der Rückstand aus Isohexan/Iso propanol umkristallisiert, was das Titelprodukt (0,05 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 439/441 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,32 (1H, t); 8,06 (3H, s); 7,40 (1H, d); 7,07 (1H, dd); 6,99 (1H, d); 4,45–4,30 (2H, m); 3,45–3,05 (6H, m); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,85 (2H, quin); 1,63 (6H, g); 1,52 (6H, s). Beispiel 23 5-[2-(2-Aminoethylsulfonyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00370001
  • a) [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]ethylsulfonyl]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]ethylthio]ethyl]-carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (Beispiel 11b, 0,2 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,3 g, 70%ig) versetzt. Nach 2 h wurde Calciumhydroxid (0,3 g) zugegeben und noch 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung getrocknet (MgSO4), über Celite filtriert und aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels NPHPLC (unter Verwendung von 0–10% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) wurde die Untertitelverbindung (0,12 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 455/457 (M + H-BOC)+
  • b) 5-[2-(2-Aminoethylsulfonyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]ethylsulfonyl]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (Beispiel 23a, 0, 14 g) in Methanol (10 ml) wurde mit 4 M Salzsäure in Dioxan (2 ml) versetzt. Nach 15 h wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und der Rückstand aus Isohexan/Isopropanol umkristallisiert, was das Titelprodukt (0,05 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 455/457 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,32 (1H, t); 8,10 (3H, s); 7,42 (1H, d); 7,10 (1H, dd); 7,04 (1H, d); 4,40 (2H, t); 3,80 (2H, t); 3,55 (2H, t); 3,25 (2H, t); 2,95 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, g); 1,52 (6H, s). Beispiel 24 5-[3-(2-Aminoethylthio)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00380001
  • a) [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl-carbamoyl)phenoxy]propylthio]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 11b aus 2-Chlor-5-[3-chlorpropoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)- benzamid (Beispiel 3a, 0,47 g), was die Untertitelverbindung ergab.
    MS (APCI +ve) 537/539 (M + H)+
  • b) 5-[3-(2-Aminoethylthio)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 11c aus [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]propylthio]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethyl-ethylester (Beispiel 24a, 0,34 g), was die Titelverbindung (0,065 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 437/439 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,29 (1H, t); 7,94 (3H, s); 7,37 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 4,07 (2H, t); 2,98 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,71 (2H, t); 2,66 (2H, t); 2,02–1,95 (5H, m); 1,63 (6H, g) ; 1,52 (6H, s). Beispiel 25 (±)-5-[3-(2-Aminoethylsulfinyl)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid
    Figure 00390001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 22 aus [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethylcarbamoyl)-phenoxy]propylthio]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (Beispiel 24a, 0,3 g), was die Titelverbindung (0,16 g) ergab. MS (APCI +ve) 453/455 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,30 (1H, t); 8,05 (3H, s); 7,38 (1H, d); 7,01 (1H, dd); 6,93 (1H, d); 4,13 (2H, t); 3,30–2,87 (8H, m); 2,10 (2H, quin); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s). Beispiel 26 5-[3-(2-Aminoethylsulfonyl)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
    Figure 00400001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 23 aus [2-[3-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethylcarbamoyl)phenoxy]propylthio]ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (Beispiel 24a, 0,2 g), was die Titelverbindung (0,07 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 469/471 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,30 (1H, t); 8,12 (3H, s); 7,39 (1H, d); 7,02 (1H, dd); 6,94 (1H, d); 4,15 (2H, t); 3,60–3,20 (6H + Wasser, m); 2,92 (2H, d); 2,12 (2H, quin); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, g); 1,53 (6H, s). Beispiel 27 2-Chlor-5-[[2-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00410001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 1.
    MS (APCI +ve) 448/450 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,15 (1H, t); 7,10 (1H, d); 6,60–6,50 (2H, m); 5,86 (1H, t); 3,06 (2H, q); 2,89 (2H, d); 2,73–2,60 (4H, m); 1,93 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,08 (6H, s). Beispiel 28 2-Chlor-5-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid
    Figure 00410002
  • a) 2-Chlor-5-[2-[2-[2-chlorethoxy]ethoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 11a aus 2-Chlor-5-hydroxy-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid ( WO 99/29661 , 1,0 g), 2-(2-Chlorethoxy)ethanol (0,5 ml), Triphenylphosphin (1,0 g) und Diethylazodicarboxylat (0,7 ml). Durch Chromatographie unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester 4 : 1 bis 7 : 3 als Elutionsmittel wurde die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (1,2 g) erhalten.
    MS (APCI +ve) 426/428/430 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3 ) δ 7,30–7,26 (2H, m); 6,93 (1H, dd); 6,33 (1H, t); 4,20 (2H, t); 3,88 (2H, t); 3,82 (2H, t); 3,65 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,00 (3H, s); 1,68 (6H, g); 1,58 (6H, s).
  • b) 2-Chlor-5-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-[2-[2-[2-chlorethoxy]ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (0,1 g, Beispiel 28a), Kaliumiodid (0,005 g) und Triethylamin (0,5 ml) in n-Butanol (4 ml) wurde mit 2-Hydroxyethylamin (0,15 ml) versetzt. Die Mischung wurde in einem verschlossenen Rohr 24 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organischen Substanzen wurden abgetrennt und mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung mittels RP-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von Methanol/0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel. Durch Aufkonzentrieren wurde das Produkt in Form des Frifluoracetatsalzes erhalten, das durch Behandlung mit 4 M HCl in 1,4-Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt wurde, was das Titelprodukt (0,030 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 451/453 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,62 (2H, brs); 8,29 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,01 (1H, dd); 6,93 (1H, d); 4,16 (2H, t); 3,85–3,70 (4H, m); 3,65 (2H, t); 3,17 (2H, quin); 3,02 (2H, quin); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s). Beispiel 29 2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylthio)ethyl]amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00430001
  • a) 2-Chlor-5-nitro-N-(tricyclo[3.3.1.13']dec-1-yl-methyl)benzamid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure (1,22 g) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde mit 1,1-Carbonyldiimidazol (1,0 g) versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 2,5 h gerührt und dann mit 1-Adamantanmethylamin (1,0 g) versetzt. Nach 14 h wurde die Reaktionsmsichung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet wurde. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen Rückstand ergab, der mittels Kieselgel-Chroamtographie (unter Verwendung von 3–10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (1,7 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 348/350 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,53 (1H, d), 8,2 (1H, dd), 7,6 (1H, d), 6,2 (1H, bs), 3,2 (2H, d), 2,0 (3H, bs), 1,8 (12H, m).
  • b) 5-Amino-2-chlor-N-(tricyclo [3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-nitro-N-(tricyclo[3.3.1.13,7)-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 29a, 0,50 g) und Ammoniumchlorid (0,5 g) wurde in 50%igem wäßrigem Ethanol gelöst. Nach Zugabe von Eisenpulver (0,5 g) wurde die Mischung 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt und dann abgekühlt und durch Filtrieren von den Feststoffen befreit. Die Mutterlaugen wurden mit 10%iger Natriumhydroxidlösung behandelt, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet und aufkonzentriert, was einen Rückstand ergab, der mittels Kieselgelchromatographie gereinigt wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,4 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 319/321 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,14 (1H, t); 7,03 (1H, dd); 6,56 (2H, m); 5,36 (2H, s); 2,89 (2H, d); 1,95 (3H, s); 1,7 (12H, m).
  • c) 2-Chlor-5-[(2-chlorethyl)amino]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
  • 5-Amino-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7)dec-1-ylmethyl)benzamid (7 g, Beispiel 29b) und Chloracetaldehyd (50%ige Lösung in Wasser, 6,6 ml) wurden in Methanol (120 ml) unter Stickstoff 10 min gerührt. Dann wurde eine Mischung von 6 M Salzsäure (1,8 ml) und Methanol (1,8 ml) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (1,48 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 h gerührt. Der nach Abziehen des Methanols unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Dichlormethan verteilt. Die wäßrige Schicht wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurden, was die Untertitelverbindung (8,2 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 381/383/385 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,18 (1H, d); 7,02–6,99 (1H, m); 6,64–6,61 (1H, m); 6,37 (1H, br s); 4,19 (1H, br t); 3,72–3,69 (2H, m); 3,53–3,49 (2H, m); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,59 (6H, br s).
  • d) 2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylthio)ethyl]amino]ethyl]-amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
  • 2-Chlor-5-[(2-Chlorethyl)amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (0,200 g, Beispiel 29c), 2-(Mtehylthio)ethylamin (0,478 g), Triethylamin (0,7 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurden zusammen in einem verschlossenen Rohr 24 h auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol 19 : 1), was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz (0,129 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 436/438 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,15 (1H, d); 6,97 (1H, d); 6,60 (1H, dd); 6,33 (1H, br t); 4,41 (1H, br t); 3,21–3,16 (4H, m); 2,9–2,82 (4H, m); 2,66 (2H, t); 2,17 (3H, s); 2,00 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,58 (6H, br s). Beispiel 30 2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylsulfinyl)ethyl]amino]-ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-Essigsäuresalz
    Figure 00460001
  • a) [2-[[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-amino]carbonyl]phenyl]amino]ethyl][2-(methylthio)-ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • 2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylthio)ethyl]amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 29d, 0,284 g), Di-t-butyldicarbonat (0,284 g), Triethylamin (0,2 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurden zusammen unter Stickstoff 48 h gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die Untertitelverbindung (0,330 g) in Form eines Öls ergab.
    MS (APCI +ve) 536/538 (M + H)+
  • b) [2-[[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-amino]carbonyl]phenyl]amino]ethyl][2-(methylsulfinyl)-ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 22 aus [2-[[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)amino]carbonyl]phenyl]amino]ethyl][2-(methylthio)ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (0,460 g, Beispiel 30a), 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,315 g) und Dichlormethan (20 ml). Es wurde überschüssiges Calciumhydroxid gefolgt von überschüssigem Magnesiumsulfat zugegeben. Die Mischung wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 19 : 1) gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form einer gummiartigen Substanz (0,141 g) und das entsprechende Sulfon (0,057 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 552/554 (M + H)+
  • c) 2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylsulfinyl)ethyl]amino]-ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-Essigsäuresalz
  • [2-[[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)amino]carbonyl]phenyl]amino]ethyl][2-(methylsulfinyl)-ethyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester (0,141 g, Beispiel 30b), 4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (10 ml) und Methanol (10 ml) wurden zusammen unter Stickstoff 3 h gerührt. Die Mischung wurde in 25%ige wäßrige Ammonikalösung gegossen und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die freie Base ergab. Diese wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 19 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel) gereinigt, wonach das erhaltene Öl mittels RPHPLC (Elutionsmittel: NH4OAc/CH3CN Gradient von 75% : 25% bis 5% : 95%) erneut gereinigt wurde, was die Titelverbindung (0,030 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 452/454 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,15 (1H, d); 6,96 (1H, m); 6,62–6,59 (1H, m); 6,36 (1H, br t); 3,23–3,07 (6H, m); 2,93–2,78 (4H, m); 2,62 (3H, s); 2,00 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,58 (6H, s). Beispiel 31 2-Chlor-5-[2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamiddihydrochlorid
    Figure 00480001
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 28b aus 2-Chlor-5-[2-[2-[2-chlorethoxy]ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid (0,380 g, Beispiel 28a), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,38 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 435/437 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,71–8,40 (2H, m), 8,3 (1H t, J = 6,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7), 7,05 (2H, dd, J = 8,7, 3,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 3,1 Hz,), 5,21 (1H, S), 4,31 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,46–3,23 (2H, m), 2,99 (3H, d, J= 5,8 Hz), 2,93 (3H, d, J= 6,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,63 (6H, m), 1,52 (s, 6H), 1,28 (s, 6H). Beispiel 32 2-Chlor-5-[[2-[[2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-ethyl]amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
    Figure 00490001
  • a) 2-Chlor-5-[[2-[[2-(1-methyl-lH-imidazol-5-yl)-ethyl]amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid
  • 2-Chlor-5-[(2-Chlorethyl)amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 29c, 0,100 g), 3-Methylhistamin (0,200 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml), Kaliumiodid (0,040 g) und n-Butanol (4 ml) wurden zusammen in einem verschlossenen Rohr 24 h auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt, in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 19 : 1 : 0,1) gereinigt, was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz (0,053 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 470/472 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,37 (1H, s); 7,15 (1H, d); 6,93–6,92 (1H, m); 6,75 (1H, s); 6,61–6,57 (2H, m); 4,31 (1H, br t); 3,56 (3H, s); 3,23–3,16 (4H, m); 2,89 (4H, t); 2,75 (2H, t); 2,00 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,59 (6H, brs). Beispiel 33 2-Chlor-5-[[2-[[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]-amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-methyl)benzamid
    Figure 00500001
  • Hergestellt wie in Beispiel 32 unter Verwendung von 2-Chlor-5-[(2-Chlorethyl)amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 29c, 0,200 g), 1-Methylhistamin (0,400 g), N,N-Diisopropylethylamin (1 ml), Kaliumiodid (0,080 g) und n-Butanol (4 ml), was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz (0,040 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 470/472 (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,34 (1H, s), 7,13 (1H, d); 6,94 (1H, d); 6,34 (1H s); 6,57 (1H, dd); 6,37 (1H, br t); 4,56 (1H, br t); 3,62 (3H, s); 3,20–3,15 (4H, m); 2,93–2,87 (4H, m); 2,73 (2H, t); 2,00 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,58 (6H, s). Beispiel 34 2-Chlor-5-[[2-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid
    Figure 00510001
  • 2-Chlor-5-[(2-Chlorethyl)amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid (Beispiel 29c, 0,200 g), N-(3-Aminopropyl)imidazol (0,957 g), Triethylamin (1,2 ml), Natriumiodid (0,010 g) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurden zusammen in einem verschlossenen Rohr 24 h auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt, in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 19 : 1 : 0,1) gereinigt, was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz (0,176 g) ergab.
    MS (APCI +ve) 470/472 (M + H)+
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,18 (1H, t); 7,58 (1H, s); 7,14–7,10 (2H, m); 6,86 (1H, s); 6,60–6,57 (2H, m); 5,85 (1H, t); 4,00 (2H, t); 3,07–3,06 (2H, m); 2,90–2,89 (2H, m); 2,67–2,65 (2H, m); 2,46–2,43 (2H, m); 1,93 (3H, br s); 1,85–1,78 (2H, m); 1,64 (6H, br m); 1,51 (6H, br s).
  • Pharmakologische Analyse
  • Bestimmte Verbindungen, wie Benzoylbenzoyladenosintriphosphat (bbATP) sind bekanntlich Agonisten des P2X7-Rezeptors und bewirken die Bildung von Poren in der Plasmamembran (Drug Development Research (1996), 37 (3), S. 126). Folglich beobachtet man bei der Aktivierung des Rezeptors mit bbATP in Gegenwart von Ethidiumbromid (einer fluoreszierenden DNA-Sonde) einen Anstieg der Fluoreszenz von intrazellulär DNAgebundenem Ethidiumbromid. Der Fluoreszenzanstieg kann als Maß für die Aktivierung des P2X7-Rezeptors und daher zur Quantifizierung der Wirkung einer Verbindung auf den P2X7-Rezeptor verwendet werden.
  • Auf diese Art und Weise wurde jede der Titelverbindungen der Beispiele 1 bis 34 auf antagonistische Wirkung am P2X7-Rezeptor geprüft. So wurde die Prüfung in Flachboden-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt, wobei die Vertiefungen mit 250 μl Testlösung, die 200 μl einer Suspension von THP-1-Zellen (2,5 × 106 Zellen/ml) mit 10–4 M Ethidiumbromid, 25 μl einer kaliumreichen Pufferlösung mit 10–5 M bbATP und 25 μl der kaliumreichen Pufferlösung mit 3 × 10–5 M Testverbindung enthielt, gefüllt wurden. Die Platte wurde mit einer Kunststoff-Folie abgedeckt und 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Dann wurde die Platte in einem Fluoreszenzplattenlesegerät von Perkin-Elmer, Anregung 520 nm, Emission 595 nm, Spaltbreiten: Anr. 15 nm, Em. 20 nm, ausgelesen. Zu Vergleichszwecken wurden bbATP (ein P2X7-Rezeptor-Agonist) und Pyridoxal-5-Phosphat (ein P2X7-Rezeptor-Antagonist) bei der Prüfung separat als Kontrollen verwendet. Aus den erhaltenen Ablesungen wurde für jede Testverbindung ein pIC50-Wert berechnet, bei welchem es sich um den negativen Logarithmus der zur Verringerung der bbATP-Agonistenwirkung um 50% benötigten Konzentration der Testverbindung handelt. Jede der Verbindungen der Beispiele 1 bis 34 zeigte antagonistische Wirkung mit einem pIC50-Wert > 5,0.

Claims (20)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00530001
    worin D für CH2 oder CH2CH2 steht; E für C(O)NH oder NHC(O) steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Nitro-, C1–C6-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe stehen; R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00530002
    steht; X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-, SO- oder SO2-Gruppe steht; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NR11-, SO- oder SO2-Gruppe steht; Z für eine -OH-, -SH-, -CO2H-, C1–C6-Alkoxy-, C1–C6-Alkylthio-, C1–C6-Alkylsulfinyl-, C1–C6-Alkylsulfonyl-, -NR6R7-, -C(O)NR8R9-, Imidazolyl-, 1-Methylimidazolyl-, -N(R10)C(O)-C1–C6-Alkyl-, C1–C6-Alkylcarbonyloxy-, C1–C6-Alkoxycarbonyloxy, -OC(O)NR12R13- , -OCH2OC(O)R14- , -OCH2OC(O)OR15- oder -OC(O)OCH2OR16-Gruppe steht; R4 für eine C2–C6-Alkylgruppe steht; R5 für eine C1–C6-Alkylgruppe steht; R6 , R7 , R8 , R9 , R10 , R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituierte C1–C6-Alkylgruppe stehen; R11 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unabhängig unter Hydroxyl und C1–C6-Alkoxy ausgewählten Substituenten substituierte C1–C6-Alkylgruppe steht und R14, R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander für eine C1–C6-Alkylgruppe stehen; mit den Maßgaben, daß (i) Z für -NR6R7, worin R6 ein Wasserstoffatom bedeutet und R7 entweder ein Wasserstoffatom oder eine durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituierte C1–C6-Alkylgruppe bedeutet, steht, wenn E für NHC(O) steht, X für O, S oder NH steht und Y für Osteht, und (ii) Z nicht für -OH oder Imidazolyl steht, wenn E für NHC(O) steht, X für O, S oder NH steht, Y für NH steht und R5 für CH2CH2 steht; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der D für CH2 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der E für NHC(O) steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Amino-, Nitro-, C1–C3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe stehen.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der X für ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe steht.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der Y für eine NR11-Gruppe steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R11 für ein Wasserstoffatom steht.
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der Z für eine -OH-, -CO2H-, Methoxy-Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, -NR6R7-, Imidazolyl-, 1-Methylimidazolyl-, -C(O)NR8R9-, -N(R10)C(O)CH3-, C1–C4-Alkylcarbonyloxy-, C1–C4-Alkoxycarbonyloxy-, -OC(O)NR12R13-, -OCH2OC(O)R14- , -OCH2OC(O)OR15- oder -OC(O) OCH2OR16-Gruppe steht.
  9. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter: 2-Chlor-5-[2-(2-methoxyethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid, 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-carbamoylphenylamino]ethylamino]essigsäurehydrochlorid, 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid, 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidacetat, 5-[2-(2-Aminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidacetat, 5-[2-(2-Acetylaminoethylamino)ethylamino]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidacetat, 2-[4-Chlor-3-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-carbamoylphenylamino]ethylamino]propionsäure, 2-Chlor-5-[2-(2-methylcarbamoylethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid-acetat, 2-Chlor-5-[2-(2-dimethylcarbamoylethylamino)ethylamino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid-acetat, 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylthio)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid, 5-[2-(2-Aminoethylthio)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid, 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid, 2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid, (±)-2-Chlor-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propoxy]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid, 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylthio)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid, (S)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid, (R)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxypropylamino)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid, (S)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid-hydrochlorid, (R)-2-Chlor-5-[2-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid-hydrochlorid, (±)-2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylsulfinyl)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid, 2-Chlor-5-[2-(3-hydroxypropylsulfonyl)ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid, (±)-5-[2-(2-Aminoethylsulfinyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid, 5-[2-(2-Aminoethylsulfonyl)ethoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid, 5-[3-(2-Aminoethylthio)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamidhydrochlorid, (±)-5-[3-(2-Aminoethylsulfinyl)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid, 5-(3-(2-Aminoethylsulfonyl)propoxy]-2-chlor-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid-hydrochlorid, 2-Chlor-5-[[2-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]-ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-methyl)benzamid, 2-Chlor-5-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid-hydrochlorid, 2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylthio)ethyl]amino]-ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-methyl)benzamid, 2-Chlor-5-[[2-[[2-(methylsulfinyl)ethyl]amino]-ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-methyl)benzamid-Essigsäuresalz, 2-Chlor-5-[2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-ethoxy]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-benzamid-dihydrochlorid, 2-Chlor-5-[[2-[[2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo-[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)benzamid, 2-Chlor-5-[[2-[[2-(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)-ethyl]amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]-dec-1-ylmethyl)benzamid und 2-Chlor-5-[[2-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]ethyl]amino]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-methyl)benzamid.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, bei dem man a) wenn Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NR11-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00580001
    worin L für eine Abgangsgruppe steht und D, E, R1, R2, X und R4 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00580002
    worin R20 für -OH, -SH oder -NHR11 steht und R5, R11 und Z die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder b) wenn Y für SO oder SO2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der Y für ein Schwefelatom steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt; und gegebenenfalls nach (a) oder (b) die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon umwandelt.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  13. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Therapie.
  14. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  15. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung.
  16. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoarthritis.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoarthritis.
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