BRPI0211635B1 - Composto ciclo-hexil-sulfona, uso do mesmo, e, composição farmacêutica - Google Patents

Composto ciclo-hexil-sulfona, uso do mesmo, e, composição farmacêutica Download PDF

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Dinnell Kevin
Harrison Timothy
Kerrad Sonia
John Nadin Alan
Joseph Oakley Paul
Edward Shaw Duncan
Richard Teall Martin
John Williams Brian
Williams Susannah
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um indivíduo sofrendo de ou propenso à doença de alzheimer". novas sulfonas de fórmula i: são descritas. os compostos modulam o processamento de proteína precursora amilóide por gama-secretase, e como conseqüência são úteis no tratamento ou na prevenção da doença de alzheimer.

Description

(54) Título: COMPOSTO CICLO-HEXIL-SULFONA, USO DO MESMO, E, COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA (51) Int.CI.: C07C 317/20; C07D 213/40; C07C 317/44; C07D 233/56; C07D 211/46; C07D 295/18; C07D 211/60; A61K 31/10; C07D 211/62; A61P 25/28 (30) Prioridade Unionista: 21/08/2001 GB 0120347.0, 21/08/2001 GB PCT/GB01/03741 (73) Titular(es): MERCK SHARP & DOHME LIMITED (72) Inventor(es): IAN CHURCHER; KEVIN DINNELL; TIMOTHY HARRISON; SONIA KERRAD; ALAN JOHN NADIN; PAUL JOSEPH OAKLEY; DUNCAN EDWARD SHAW; MARTIN RICHARD TEALL; BRIAN JOHN WILLIAMS; SUSANNAH WILLIAMS (85) Data do Início da Fase Nacional: 30/01/2004 “COMPOSTO CICLO-HEXIL-SULFONA, USO DO MESMO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
A presente invenção refere-se a uma classe nova de compostos, aos seus sais, às composições farmacêuticas compreendendo-os, aos processos para a preparação deles e ao seu uso na terapia do corpo humano. Em particular, a invenção refere-se às sulfonas novas que modulam o processamento de APP por γ-secretase, e como conseqüência são úteis no tratamento ou na prevenção da doença de Alzheimer.
A doença de Alzheimer (AD) é a forma de demência mais prevalente. Embora seja essencialmente uma doença da velhice, que afeta até 10% da população acima da idade de 65 anos, AD também atinge, em um número significativo, pacientes mais jovens com uma predisposição genética. É um distúrbio neurodegenerativo, clinicamente caracterizado pela perda progressiva da memória e da função cognitiva, e é patologicamente caracterizada pela deposição de placas proteináceas extracelulares nas regiões cerebrais associativas e corticais dos sofredores. Estas placas compreende principalmente agregados fibrilares de peptídeo β-amilóide (Αβ). O papel de secretases, incluindo a γ-secretase putativa, no processamento de proteína precursora amilóide (APP) para formar Αβ está bem documentado na literatura e é revisto, por exemplo, em WO 01/70677.
Há relativamente poucos relatórios na literatura de compostos com atividade inibidora de γ-secretase, medida em ensaios baseados em célula. Estes são revistos em WO 01/70677. Muitos dos compostos relevantes são peptídeos ou derivados de peptídeo.
A presente invenção proporciona uma classe nova de compostos não-peptídicos que são úteis no tratamento ou na prevenção de AD pela modulação do processamento de APP pela γ-secretase putativa, interrompendo assim a produção de Αβ.
Figure BRPI0211635B1_D0001
Figure BRPI0211635B1_D0002
A presente invenção proporciona um composto de fórmula I:
Figure BRPI0211635B1_D0003
na qual:
m é 0 ou 1;
Z representa CN, OR2a, CO2R2a ou CON(R2a)2;
K
R representa H, Ci_4-alquila ou OH;
Rlc representa H ou Ci_4-alquila;
Ar1 representa fenila ou piridila, cada uma das quais possui 0-3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, CN, NO2, CF3, OH, OCF3, Ci_4-alcóxi ou Ci^-alquila que opcionalmente possui um substituinte selecionado de halogênio, CN, NO2, CF3, OH e Cm- alcóxi;
Ar representa fenila que está substituída nas posições 2 e 5 com halogênio;
R2a representa H, Ci„6-alquila, C3.6-cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, cada uma das quais possui um substituinte selecionado de halogênio, CN, NO2, CF3, OR2b, CO2R2b, N(R2b)2, CON(R2b)2, Ar ou COAr; ou R2a representa Ar; ou dois grupos R2a juntamente com um átomo de nitrogênio no qual estão mutuamente ligados podem completar um grupo N-heterociclila possuindo 0-4 substituintes independentemente selecionados de =O, =S, halogênio, Ci_4-alquila, CN, NO2, CF3, OH, Cm- alcóxi, Ci_4-alcoxicarbonila, CO2H, amino, Cmalquilamino, di(Ci_4-alquil)-amino, carbamoíla, Ar ou COAr;
R representa H, Ci_6-alquila, C3.6-cicloalquila, C3_6cicloalquil-Ci.6-alquila, C2.6-alquenila, cada uma das quais opcionalmente possui um substituinte selecionado de halogênio, CN, NO2, CF3, OH, Cmalcóxi, CiM-alcoxicarbonila, CO2H, amino, Ci_4-alquilamino, di(CM-alquil)-
Figure BRPI0211635B1_D0004
al 9Κ amino, carbamoíla, Ar e COAr; ou R representa Ar; ou dois grupos R juntamente com um átomo de nitrogênio no qual estão mutuamente ligados podem completar um grupo N-heterociclila possuindo 0-4 substituintes independentemente selecionados de =O, =S, halogênio, Ci-4-alquila, CN, NO2, CF3, OH, Ci_4-alcóxi, C1_4-alcoxicarbonila, CO2H, amino, Cmalquilamino, di(Ci_4-alquil)-amino, carbamoíla, Ar ou COAr;
Ar representa fenila ou heteroarila possuindo 0-3 substituintes selecionados de halogênio, Ci-4-alquila, CN, NO2, CF3, OH, Ci.4-alcóxi, Ci.4-alcoxicarbonila, Ci.4-alquilamino, di(Ci.4-alquil)-amino, carbamoíla, Ci.4alquilcarbamoíla e di(Ci.4-alquil)-carbamoíla;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Onde uma variável ocorre mais de uma vez na fórmula I ou em um seu substituinte, as ocorrências individuais desta variável são independentes uma das outras, a não ser que seja especificado de outro modo.
Como aqui usada, a expressão “Ci_x-alquila” na qual x é um número inteiro maior do que 1 refere-se aos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada nos quais o número de átomos de carbono constituintes está dentro da faixa de 1 a x. Grupos alquila particulares incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila. Expressões derivadas tais como “C2_6-alquenila”, hidróxi-Ci_6-alquila”, “hetero-Ci_6-alquila”, “C2.6-alquinila” e “Ci.6-alcóxi” são para serem entendidos em uma maneira análoga.
A expressão “C3_6-cicloalquila” como aqui usada refere-se aos sistemas de anel de hidrocarboneto não-aromático monocíclico ou bicíclico fundido compreendendo de 3 a 6 átomos no anel. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-hexenila.
A expressão “C3_6-cicloalquil-Ci.6-alquila” como aqui usada inclui ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclo-hexilmetila.
A expressão “N-heterociclila” como aqui usada significa um sistema cíclico ou policíclico de até 10 átomos no anel selecionados de C, N, ··· • ···
O e S, no qual nenhum dos anéis constituintes é aromático e nos quais pelo menos um átomo do anel é nitrogênio e a ligação é por meio de citado nitrogênio do anel. Grupos N-heterociclila preferidos são sistemas monocíclicos de 4-6 membros, tais como azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolinila, oxazolidinila e tiazolidinila.
A expressão “heteroarila” como aqui usada significa um sistema cíclico ou policíclico de até 10 átomos no anel de C, N, O e S, no qual pelo menos um dos anéis constituintes é aromático e compreende pelo menos um átomo do anel que é diferente de carbono. Os grupos heteroarila preferidos são sistemas monocíclicos de 5 ou 6 membros tais como os grupos piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, furila, tienila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, oxadiazolila, triazolila e tiadiazolila. Outros exemplos de grupos heteroarila incluem tetrazol, 1,2,4-triazina e 1,3,5-triazina.
O termo “halogênio” como aqui usado inclui flúor, cloro, bromo e iodo, dos quais flúor e cloro são preferidos.
Para uso em medicina, os compostos de fórmula I podem estar vantajosamente na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na preparação de citados compostos ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido, tais como aqueles formados com ácidos clorídrico, sulfurico, metanossulfônico, fumárico, maleico, succínico, acético, benzóico, oxálico, cítrico, tartárico, carbônico ou fosfórico, e, onde os compostos da invenção trazem um grupo ácido, sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, e sais formados com ligantes orgânicos apropriados, por exemplo sais de amônio quaternário ou sais de piridínio.
Onde os compostos de acordo com a invenção possuem pelo menos um centro assimétrico, podem conseqüentemente existir como enanciômeros. Onde os compostos de acordo com a invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, podem adicionalmente existir como diastereoisômeros. É para ser entendido que todos tais isômeros e suas misturas em qualquer proporção estão englobados dentro do escopo da presente invenção.
Independentemente da presença ou ausência de centros assimétricos, certos compostos de acordo com a invenção podem existir como enanciômeros em virtude da assimetria da molécula como um todo. É para ser entendido que em tais casos ambos os enanciômeros, e as suas misturas em qualquer proporção, estão incluídos dentro do escopo da invenção, e que as fórmulas estruturais mostrando as moléculas deste tipo devem ser representativas de ambos os possíveis enanciômeros, a não ser que sejam indicadas de outro modo.
Nos compostos de fórmula I, Ar1 representa piridila ou fenila opcionalmente substituída, em particular 3-piridila ou fenila opcionalmente substituída. Ar1 é preferivelmente selecionado de grupos fenila substituídos na posição 4 com halogênio, metila ou trifluorometila e grupos fenila substituídos nas posições 3 e 4 com halogênio.
>>
Ar é preferivelmente 2,5-difluorofenila.
Em modalidades particulares, Ar1 é 4-clorofenila ou 4trifluorometilfenila e Ar é 2,5-difluorofenila.
Rlb tipicamente representa H, metila ou OH, preferivelmente H.
Rlc tipicamente representa H ou metila, preferivelmente H.
Quando m for 1, Rlb e Rlc preferivelmente mas não ambos representarão Ci_4-alquila.
Valores particulares de R2a incluem H, fenila, piridila, C3.6cicloalquila (tais como ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila), C3_66 cicloalquil-Ci_6-alquila (tal como ciclopropilmetila), C2-6-alquenila (tal como alila), e Ci.6-alquila linear ou ramificada que está opcionalmente substituída com CF3, Ar, OR2b, N(R2b)2, CO2R2b ou CON(R2b)2.
Exemplos de grupos N-heterociclila representados por N(R2b)2 incluem piridin-l-ila (opcionalmente substituída com OH, CO2H, CO2Ci_4alquila, Me ou Ph), piperazin-l-ila (opcionalmente substituída com Me ou Ph), morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ila, 2-oxoimidazolin-l-ila, 5,5-dimetil-2,2-dioxo-oxazolidin-3-ila, 2,5-dioxoimidazolidin-l-ila, 2-oxo-oxazolidin-3-ila, 2-oxo-piridin-l-ila, e 2-oxopirrolidin-1 -ila.
R tipicamente representa H ou Ci.4-alquila.
Quando Z representar OR2a, R2a apropriadamente representará H, Ar (especialmente piridila), alquila (tal como metila, etila, propila ou butila, ou alquila substituída (especialmente CH2Ar tal como benzila ou piridilmetila).
Quando Z representar CO2R2a, R2a apropriadamente representará H ou alquila (tal como metila, etila, propila ou butila).
Quando Z representa CON(R2a)2, os grupos R2a independentemente representam H ou alquenila, cicloalquilalquila ou alquila opcionalmente substituída, ou juntos completam um grupo N-heterociclila. Muito apropriadamente, um R2a representa H e os outros representam H, alquila (tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, tercbutila ou 1-etil-propila), alquenila (tal como alila), cicloalquila (tal como ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila), cicloalquilalquila (tal como ciclopropilmetila) ou alquila substituída (tal como alquila substituída com Ar, especialmente 2-piridiletila, 3-(imidazolil-l-il)-propila, ou 2-feniletila; ou alquila substituída com CF3, CO2R2b, ou CON(R2b)2, especialmente 2,2,2trifluoroetila, metoxicarbonilmetila ou carbamoilmetila). Altemativamente, os dois grupos R2a completam um grupo N-heterociclila, tal como morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-1,1-dióxido, 4-metilpiperazina, 4-fenilpiperazina, piperidina, 4-hidroxipiperidina ou piperidina que está substituída na posição 3 ou 4 com CO2R e/ou Ci_4-alquila, especialmente 3- ou 4-carboxipiperidina,
3- ou 4-etoxicarbonilpiperidina, 3-carbóxi-3-metilpiperidina ou 3etoxicarbonil-3-metilpiperidina.
Exemplos de compostos individuais de acordo com a fórmula I são proporcionados na seção de Exemplos aqui anexada.
Os compostos de fórmula I possuem uma atividade como moduladores do processamento de APP por γ-secretase.
A invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente estas composições estão nas formas de dosagem unitária tais como tabletes, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis, borrifos líquidos ou aerossóis dosados, gotas, ampolas, emplastros transdermais, dispositivos de auto-injetor ou supositórios; para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Para a preparação de composições sólidas tais como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, tal como os ingredientes de preparação de tablete convencionais conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica, por exemplo como os descritos em WO 01/70677, e transformado em formas de dosagem unitária. Formas de dosagem unitária típicas contêm de 0,1 mg a 500 mg, por exemplo 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 10 mg ou 200 mg, de ingrediente ativo. Tabletes ou pílulas de nova composição podem se revestidos ou diferentemente compostos para proporcionarem uma forma de dosagem que confere a vantagem de ação prolongada, como descrita, por exemplo, em WO 01/70677.
As formas líquidas nas quais as composições novas da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, adequadamente xaropes aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos edíveis, como descritas em WO 01/70677.
A presente invenção também proporciona um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso em um método de tratamento do corpo humano. Preferivelmente o tratamento é para uma condição associada com a deposição β-amilóide. Preferivelmente a condição é uma doença neurológica possuindo deposição β-amilóide associada tal como a doença de Alzheimer.
Também é descrito um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de ou propenso à doença de Alzheimer que compreende a administração a este indivíduo de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Para o tratamento ou a prevenção da doença de Alzheimer, um nível de dose adequado é de cerca de 0,01 mg/kg por dia a 250 mg/kg por dia, preferivelmente de cerca de 0,05 mg/kg por dia a 100 mg/kg por dia, e especialmente de cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia. Em alguns casos, contudo, a dosagem fora destes limites pode ser empregada.
Os compostos de fórmula I na qual m é 0 e Z é CO2R2a ou CON(R2a)2 podem ser preparados pelo acoplamento de um ácido carboxílico (1) com (respectivamente) R2aOH, ou HN(R2a)2,
Figure BRPI0211635B1_D0005
na qual Ar1, Ar2, Rlc, e R2a possuem os mesmos significados como acima.
Figure BRPI0211635B1_D0006
Figure BRPI0211635B1_D0007
Qualquer uma das técnicas de acoplamento padrão pode ser usada, incluindo a utilização de agentes de acoplamento tais como dimetilaminopiridina, hidroxibenzotriazol, diciclo-hexilcarbodiimida, carbonilimidazol e semelhantes. Em um método preferido, o ácido é convertido no cloreto de ácido correspondente (por exemplo pelo tratamento com cloreto de oxalila em solução de DMF) e reagido diretamente com o nucleófilo desejado. Em outro método preferido, o ácido é convertido em um derivado de éster ativo tal como o éster de pentafluorofenol (por exemplo por acoplamento com o fenol na presença de diciclo-hexilcarbodiimida), e este intermediário é reagido com o nucleófilo desejado.
Os ácidos (1) tomam-se disponíveis por hidrólise dos ésteres (2), tipicamente sob condições alcalinas tal como o tratamento com LiOH em solução etanólica:
Figure BRPI0211635B1_D0008
na qual R2 representa alquila tal como metila ou etila, e Ar1, Ar2 e Rlc possuem os mesmos significados acima.
Os ésteres (2) tomam-se disponíveis por redução dos derivados de alquilideno (3), opcionalmente seguida por alquilação com (Ci_4alquil)-L no qual L é um grupo de saída (especialmente brometo ou iodeto) quando R,c for diferente de H:
Figure BRPI0211635B1_D0009
9 na qual Ar , Ar e R possuem os mesmos significados como acima. A redução pode ser conduzida usando boro-hidreto de sódio e cloreto de níquel (II) em etanol, enquanto que a alquilação opcional pode ser efetuada por
Figure BRPI0211635B1_D0010
tratamento do éster (2, Rlc = H) com base forte (por exemplo bis(trimetilsilil)-amida-sódica) em um solvente aprótico em temperatura baixa, seguida pelo tratamento com (Ci.4-alquil)-L e aquecimento para a temperatura ambiente.
Se desejado, os ésteres insaturados (3) podem ser hidrolisados para os ácidos correspondentes e convertidos em amidas pela reação com HN(R2a)2 antes da redução da ligação olefínica.
Os ésteres insaturados (3) tomam-se disponíveis a partir da condensação de uma cetona (4) com Ph3P=CHCO2R2:
Figure BRPI0211635B1_D0011
2 na qual Ar , Ar e R possuem os mesmos significados como acima, enquanto que as cetonas (4) tomam-se disponíveis pela descarboxilação dos enóis (5), que por sua vez são formados pela reação de uma sulfona (6) com pelo menos dois equivalentes de um acrilato (7):
Figure BRPI0211635B1_D0012
<Í;::í:^X'xCO2R2 (7)
2 nas quais Ar , Ar e R possuem os mesmos significados como acima. A descarboxilação pode ser realizada pelo aquecimento a 150°C em DMSO na presença de cloreto de sódio e água, enquanto que a reação de (6) com (7) pode ser conduzida na temperatura ambiente em um solvente inerte tal como THF na presença de uma base forte tal como t-butóxido de potássio.
As sulfonas (6) são preparadas pela oxidação de tioéteres Ar2CH2-SAr1 (8), que por sua vez são formados pela reação de tióis Ai^SH (9) com derivados de benzila Ar2-CH2-L (10), nos quais L é um grupo de saída tal como cloreto ou brometo e Ar1 e Ar2 possuem os mesmos significados acima.
·· ··· ·· ·· • f · · · · • » · · · ·· · · · · .ir.·..·.:..
·· ········ • · · • · · · · · · • · f · • · · < · ·
A reação entre (9) e (10) ocorre em um solvente inerte tal como diclorometano na presença de uma base tal como trietilamina, enquanto que a oxidação de (8) a (6) é convenientemente efetuada por ácido m-cloro-peróxibenzóico, também em um solvente inerte tal como diclorometano.
Compostos de fórmula I na qual m é 0 e Z é CN ou OR2a podem ser obtidos pela reação de um éster de sulfonato (11) com (respectivamente) íon cianeto ou R2aOH:
Figure BRPI0211635B1_D0013
Figure BRPI0211635B1_D0014
L na qual L1 representa um grupo de saída sulfonato (tal como mesilato, tosilato ou triflato) e Ar1, Ar2, Rlc e R2a possuem os mesmos significados acima. A reação de deslocamento pode ser realizada em DMF em temperatura elevada, por exemplo de cerca de 80°C. Quando o nucleófilo é R2aOH, é vantajosa a geração do ânion correspondente pelo tratamento com hidreto de sódio antes da reação com (11).
Os sulfonatos (11) são preparados pela reação dos álcoois (12) com o cloreto de sulfonila apropriado (por exemplo sob condições anidras em temperatura baixa na presença de uma amina terciária).
Figure BRPI0211635B1_D0015
(12)
Os álcoois (12) tomam-se disponíveis a partir da hidroboração de alquenos (13):
• ·
Figure BRPI0211635B1_D0016
CHR lc na qual Ar1, Ar2 e Rlc possuem os mesmos significados acima. O processo tipicamente envolve a reação com borano em THF na temperatura ambiente, seguida pelo tratamento com peróxido de hidrogênio alcalino e pela separação do czs-isômero desejado por cromatografia. Alquenos (13) tomam-se disponíveis a partir de cetonas (4) por condensação com Ph3P=CHRlc na qual Rlc possui o mesmo significado acima.
Uma rota alternativa para os álcoois (12) nos quais Rlc é H envolve a redução de uma cetona (4) (por exemplo usando boro-hidreto) ao álcool secundário correspondente (14), a conversão do citado álcool (14) ao correspondente mesilato (ou grupo de saída equivalente), efetuação de substituição nucleofílica com íon cianeto, hidrólise da nitrila resultante ao ácido carboxílico correspondente, seguida pela redução ao álcool primário. A hidrólise é tipicamente realizada sob condições ácidas (por exemplo em uma mistura de ácido acético e HC1 conc. a 110°C) e a redução é convenientemente conduzida pelo tratamento subseqüente com cloroformiato de isobutila e boro-hidreto em THF.
Os compostos de fórmula I na qual m é 1 e Rlb é H ou Cualquila podem ser obtidos via oxidação de um álcool (12) ao correspondente aldeído ou cetona, e a elaboração do seu grupo carbonila na maneira descrita previamente em conexão com a conversão das cetonas (4) em compostos de fórmula (I) nos quais m é 0. Por exemplo, a oxidação de álcoois (12) nos quais Rlc é H proporciona os ciclo-hexanocarboxaldeídos correspondentes, que podem ser condensados com Ph3P=CO2Et para proporcionar etil-ésteres de ácidos 2-ciclo-hexilpropenóico. Estes por sua vez podem ser hidrogenados aos correspondentes 2-ciclo-hexilpropanoatos de etila, que opcionalmente podem ser submetidos à alquilação, e/ou à hidrólise aos correspondentes • · • · · · ácidos, e/ou convertidos a uma variedade de derivados de éster alternativos ou de amida.
Onde não estiverem propriamente comercialmente disponíveis, os materiais iniciais e os reagentes empregados nos esquemas de síntese descritos acima podem ser obtidos pela aplicação de técnicas padrão de síntese orgânica em materiais comercialmente disponíveis.
Será reconhecido que muitos dos esquemas de síntese descritos acima podem ocasionar misturas de estereoisômeros. Em particular, certos produtos podem ser formados como misturas de cis- e Zrazzs-isômeros nos quais um substituinte de anel específico está no mesmo lado ou em lado oposto do anel como o grupo aril-sulfonila. Tais misturas podem ser separadas por meios convencionais tais como cristalização fracionada e cromatografia preparativa.
Certos compostos de acordo com a invenção podem existir como isômeros ópticos devido à presença de um ou mais centros quirais ou por causa da assimetria total da molécula. Tais compostos podem ser preparados na forma racêmica, ou enanciômeros individuais podem ser preparados quer por síntese enancioespecífica quer por resolução. Os compostos novos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enanciômeros componentes por técnicas padrão tal como HPLC preparativa, ou pela formação de pares diastereoisoméricos pela formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)di-p-toluoil-l-tartárico, seguida por cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos novos também podem se resolvidos pela formação de amidas ou ésteres diastereoisoméricos, seguida por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral.
Durante qualquer um dos esquemas de síntese acima pode ser necessária e/ou desejável a proteção de grupos sensíveis ou reativos sobre qualquer uma das moléculas consideradas. Isto pode ser realizado por • · • ·
Figure BRPI0211635B1_D0017
......................
intermédio de grupos protetores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usando métodos conhecidos na técnica.
Os métodos apropriados de ensaio do nível de atividade dos compostos da presente invenção em relação à γ-secretase são descritos em WO 01/70677 e em Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704.
Os Exemplos da presente invenção terão todos uma ED50 menor do que 10 pM, preferivelmente menor do que 1 pM e mais preferivelmente menor do que 100 nM em pelo menos um dos ensaios referidos acima.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção.
EXEMPLOS
Intermediário 1
Figure BRPI0211635B1_D0018
4-Cloro-tio-fenol (3,6 g, 0,025 mol) em diclorometano (100 ml) foi tratado com brometo de 2,5-difluorobenzila (5,17 g, 0,025 mol) e trietilamina (3,9 ml, 0,028 mol), a reação foi agitada por 2 horas depois diluída com diclorometano (250 ml) e lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica separada foi seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O produto foi purificado pela passagem descendente através de uma coluna curta de sílica eluindo com misturas de hexano - acetato de etila. 5,12 g. !H RMN CDC13 7,23, (4H, s), 6,69-6,86 (3H, m) e 4,04 (2H, s).
• · ♦ · • ·
Figure BRPI0211635B1_D0019
Este tioéter (5,12 g, 0,018 mol) foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e tratado com ácido m-cloro-peróxi-benzóico (14,3 g, 0,042 mol, 50% p/p) e agitado por 2 horas. A reação foi então lavada com Na2S2O5 (solução a 5%, 100 ml), salmoura (50 ml), seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O produto de sulfona foi purificado sobre sílica eluindo com misturas de hexano - acetato de etila. 3,6 g. ’H RMN CDCI3 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,08 (1H, m), 7,05-7,01 (1H, m), 7,05-7,00 (1H, m), 6,99-6,87 (1H, m) e 4,36 (2H, s).
Intermediário 2
Figure BRPI0211635B1_D0020
Preparado como para o Intermediário I, usando 4trifluorometiltiofenol, e obtido como um sólido. RMN (360 MHz, CDC13) δ 7,85-7,83 (2H, m), 7,76-7,74 (2H, m), 7,15-7,10 (1H, m), 7,06-7,0 (1H, m), 6,92-6,86 (1H, m) e 4,46 (2H, s).
Preparação 1
Figure BRPI0211635B1_D0021
^ci
O Intermediário I (1 g, 3,31 mmol) e acrilato de metila (0,84 ml, 9,27 mmol) em tetraidrofurano (30 ml) foram tratados por gotejamento com t-butóxido de potássio (3,64 ml, solução a 1 M em tetraidrofurano, 3,64 mmol). A reação foi agitada por 2 horas, diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e evaporada até a secura, e o produto foi purificado sobre sílica • · · » usando misturas de hexano - acetato de etila. (1,0 g). ’H RMN CDC13 12,0 (1H, s), 7,41 (4H, s), 7,06-7,0 (2H, m), 6,87-6,81 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,38 (1H, d, J=3,2, 15,8 Hz), 3,02-2,92 (2H, m), 2,52 (1H, dd, J=5,7, 18,5 Hz), 2,32,2 (lH,m)e 2,2-2,1 (1H, m).
Preparação 2
Figure BRPI0211635B1_D0022
O éster da Preparação 1 (1,0 g, 2,25 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) foi tratado com NaCl (0,3 g, 4,96 mmol) e água (0,9 ml, 4,96 mmol) e aquecido a 150°C por 2 horas. A mistura reacional esfriada foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com NH4C1 saturado (100 ml), e a fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O produto foi purificado sobre sílica usando misturas de hexano - acetato de etila. 0,5 g. !H RMN CDC13 7,43-7,37 (4H, m), 7,22-7,1 (2H, m), 6,97-6,9 (1H, m), 3,05-2,98 (2H, m) e 2,61-2,53 (2H, m).
Preparação 3
Figure BRPI0211635B1_D0023
CF,
Preparado pelos procedimentos das Preparações 1 e 2 usando o Intermediário 2 para dar o produto como um sólido. (0,3 g). ’H RMN (360 MHz, CDC13) δ 7,71-7,69 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,62-6,60 (2H, d, J= 7,4 Hz), 7,22-7,11 (2H, m), 6,95-6,88 (1H, m), 3,02-2,99 (2H, m), 2,63-2,54 (4H, m) e • ··· • ·
Figure BRPI0211635B1_D0024
Figure BRPI0211635B1_D0025
··
2,25-2,16 (2H,m). Preparação 4 .ei
-SO,
Figure BRPI0211635B1_D0026
CO,Et (Dietóxi-fosfinil)-acetato de etila (5,16 ml, 26 mmol) foi adicionado por gotejamento em uma lama de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 988 mg, 24,7 mmol) em tetraidrofurano (60 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A cetona da Preparação 2 (5g, 13 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionada por gotejamento durante 20 min. e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de vaporização instantânea sobre sílica gel, eluindo com iso-hexano : EtOAc (85:15), para dar o produto como um sólido branco (5,2 g, 88%). ’H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,41-7,36 (4H, m), 7,18-7,13 (1H, m), 7,11-7,05 (1H, m), 6,93-6,86 (1H, m), 5,64 (1H, s), 4,14-4,10 (2H, m), 3,99-3,96 (1H, m), 2,91-2,80 (2H, m), 2,42-2,38 (1H, m), 2,31-2,04 (3H, m), 1,89-1,78 (1H, m), 1,28-1,24 (3H, m).
Preparação 5 • · · · • · · • · · • · · *· ······· • · · • · · · · · · * · · · • · · · · ·
Figure BRPI0211635B1_D0027
Figure BRPI0211635B1_D0028
(b)
A cetona da Preparação (2), (0,1 g, 0,26 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaBH4 (0,098 g, 0,26 mmol) e agitada por 1 hora. A reação foi interrompida com HC1 (1 N, 10 ml), diluída com acetato de etila (20 ml), depois a fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e evaporada até a secura. Os produtos cis e trans foram purificados sobre sílica eluindo com misturas de hexano - acetato de etila.
(a) (trans) 0,052g, ’H RMN CDC13 7,39-7,33 (4H, m), 7,117,02 (2H, m), 6,88-6,82 (1H, m), 3,80-3,73 (1H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,222,16 (2H, m), 2,08-2,04 (2H, m), 1,53(1H, br) e 1,27-1,13 (2H, m).
(b) (cis) *Η RMN (CDC13) 7,40 (4H,s), 7,16-7,03 (2H, m),
6,90-6,83 (lH,m), 3,97-3,95 (1H, m), 3,77-3,68 (1H, m), 3,51-3,49 (1H, m), 2,61-2,53 (2H, m), 1,91-1,83 (2H, m) e 1,50-1,42 (2H, m).
Preparação 6
Figure BRPI0211635B1_D0029
O íra«5-ciclo-hexanol da Preparação 5 (2,7 g, 6,9 mmol) e trietilamina (1,45 ml, 10,3 mmol) em diclorometano (50 ml) foram tratados com cloreto de metanossulfonila (0,645 ml, 8,9 mmol) a -30°C. Após 30
Figure BRPI0211635B1_D0030
·······« minutos a mistura foi lavada com água (20 ml), ácido cítrico aquoso a 10% (20 ml) e hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O sólido foi triturado com éter para dar o mesilato (2,6 g). ’H RMN (CDC13) 7,40-7,37 (4H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 6,92-6,83 (1H, m), 4,78-4,65 (1H, m), 2,96 (3H, s), 2,88-2,52 (2H, m), 2,292,21 (4H, m) e 1,59-1,47 (2H, m).
Preparação 7
Figure BRPI0211635B1_D0031
O Zrans-mesilato da Preparação 6 (103 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em tolueno (20 ml) e adicionado em uma amostra pré-azeotropada de cianeto de tetrabutilamônio (354 mg, 1,32 mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 18 h e depois esfriada para a temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (10 ml) e lavada com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca (MgSO4) e evaporada. O óleo transparente obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílicagel eluindo com acetato de etila 10-20% em hexanos, para dar o cianeto. !H RMN (CDC13) 7,42-7,36 (4H, s), 7,10-7,05 (2H, m), 6,89-6,84 (1H, m), 2,882,86 (1H, m), 2,76-2,72 (2H, m), 2,52-2,45 (lH,m), 2,12-2,07 (1H, m) e 1,561,49 (1H, m).
Preparação 8 ···
F
Figure BRPI0211635B1_D0032
COOH
Figure BRPI0211635B1_D0033
Cl
O cianeto da Preparação 7 (143 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido/suspenso em uma mistura de ácido acético glacial (10 ml) e HC1 conc. (6 ml) e aquecido a 110°C por 15 horas. A mistura foi esfriada, diluída com acetato de etila e lavada com água (x3), seca (MgSO4) e evaporada até a secura. Este resíduo bruto (153 mg) foi purificado por TLC preparativa (metanol a 5% em diclorometano / ácido acético a 1%). 'H RMN (CDC13)
7.38- 7,35 (4H, s), 7,08-7,06 (2H, m), 6,90-6,84 (lHm), 2,65- 2,58 (2H, m),
2.38- 2,33 (3H, m), e 1,75-1,49 (4H, m).
Preparação 9
F
Figure BRPI0211635B1_D0034
conh2
Figure BRPI0211635B1_D0035
Cl
O cianeto da Preparação 8 (50 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (4,5 ml) e água (0,5 ml) e agitado a 20°C. A mistura foi tratada com peróxido de hidrogênio (20 ml, 0,6 mmol) e depois com hidróxido de lítio (6 mg, 0,25 mmol) por 2 horas. Peróxido de hidrogênio (20 ml, 0,6 mmol) e depois hidróxido de lítio (6 mg, 0,25 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi esfriada, diluída com acetato de etila e lavada com água (x2) e bissulfito de sódio saturado, seca (MgSO4) e evaporada até a secura. Este resíduo bruto (51 mg) foi purificado por TLC preparativa (acetato de etila a 20% em hexanos). ’H RMN (CDC13) 7,37 (4H, s), 7,10-7,02 (2H, m), 6,906,84 (1H, m), 5,57 (2H, brs), 2,54-2,48 (3H, m), 2,43-2,39 (1H, m), 2,19-2,15 (2H,m)e 1,62-1,50 (3H,m).
Exemplo 1
Figure BRPI0211635B1_D0036
Boro-hidreto de sódio (313 mg, 8,23 mmol) foi adicionado em uma mistura de éster insaturado da Preparação 4 (3,74 g, 8,23 mmol) e cloreto de níquel (II) (2,67 g, 20,6 mmol) em etanol (100 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 min., depois água (100 ml) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de HyFlo®, lavando com etanol e acetato de etila. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi coletada, seca (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de vaporização instantânea sobre sílica-gel, eluindo com iso-hexano : EtOAc (85:15), para dar o czs-isômero de eluição mais rápida, como um óleo (1,36 g, 36%), !H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,37-7,30 (4H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 6,86-6,79 (1H, m), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 2,47 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,46-2,38 (2H, m), 2,19-2,14 (1H, m), 1,76-1,71 (2H, m), 1,57-1,48 (4H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz);
e também o /rans-isômero de eluição mais lenta, como um óleo (200 mg, 5,3%).
Exemplo 2
Figure BRPI0211635B1_D0037
Hidróxido de lítio (350 mg, 14.57 mmol) foi adicionado em uma solução de cis-éster do Exemplo 1 (1,33 g, 2,91 mmol) em etanol (40 ml). A mistura foi desgaseificada e agitada na temperatura ambiente sob gás nitrogênio por 5 h. A mistura foi derramada em ácido clorídrico aquoso (1 M) e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sólido branco que foi depois cristalizado em IPA para dar o produto como um sólido branco (950 mg, 76%). *H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,51-7,49 (2H, m), 7,40-7,37 (2H, m), 7,19-7,10 (2H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 2,51-2,35 (6H, m), 2,13-2,10 (1H, m), 1,78-1,74 (2H, m), 1,57-1,50 (2H, m).
Exemplo 3
Figure BRPI0211635B1_D0038
O ácido do Exemplo 2 (50 mg, 0,117 mmol), morfolina (30 pL, 0,351 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,176 mmol) e trietilamina (65 pL, 0,468 mmol) foram agitados em tetraidrofurano na temperatura ambiente sob gás nitrogênio por 10 min. Cloridrato de l-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (45 mg, 0,234 mmol) foi adicionado na mistura e agitado por 24 h. A mistura foi derramada em hidróxido de sódio aquoso (1 M) e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi purificado por cromatografia em coluna de vaporização instantânea sobre sílica-gel, eluindo com metanol 5% a 10% em diclorometano, para dar o produto como uma espuma branca (50 mg, 86%). 'H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,19-7,09 (2H, m), 7,00-6,93 (1H, m), 3,69-3,63 (4H, m), 3,59-3,56 (4H, m), 2,55 (2H, d, J 7,4 Hz), 2,47-2,39 (4H, m), 2,16-2,07 (1H, m), 1,78-1,74 (2H, m), 1,58-1,51 (2H, m). m/z (ES+) (M+l) 498 + 500.
Exemplos 4-15
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 3, usando a amina apropriada no lugar de morfolina.
Figure BRPI0211635B1_D0039
o
Ex. -nr2 / Formula M.W. m/z (ES+) (M+l)
4 —tQV- C25H29CIF 2N2O3S 510 512 511 513
5 C30H31CIF2N2O3S 572 574 573 575
6 —N\ OH C25H28CIF 2N O4S 511 513 512 514
Figure BRPI0211635B1_D0040
Ex. -nr2 Formula M.W. m/z (ES+) (M+l)
7 C27H27CIF2N2O3S 532 534 533 535
8 C26H28CIF2N3O3S 535 537 536 538
9 —t/ co2Et C28H32CIF2NO5S 567 569 568 570
10 Ά,, C28H32CIF2NO5S 567 569 568 570
11 A„,„ C28H32CIF2NO5S 567 569 568 570
12 -Ώ tO2Et C28H32CIF2NO5S 567 569 568 570
13 -o C25H28CIF2NO3S 495 497 496 498
14 -o *CO2Et C29H34CIF2NO5S 581 583 582 584
15 -Q * ÚO2Et C29H34CIF 2N O5S 581 583 582 584
Exemplos 16-33
Figure BRPI0211635B1_D0041
Cl
Estes exemplos foram preparados pelo seguinte método, usando a base livre aminada ou o sal de amina apropriado com préneutralização.
Em uma suspensão agitada de ácido cA-4-(4-cloro-benzeno5 sulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclo-hexano-acético (Exemplo 2, 0,15 g, 0,35 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,05 ml, 0,57 mmol) e dimetilformamida (1 gota). Após 30 minutos a solução foi evaporada para um volume pequeno e em uma solução do resíduo em diclorometano (5 ml) foi adicionada a amina desejada (1,75 mmol). Após agitação da solução por 20 minutos o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com concentrações crescentes de acetato de etila em iso-hexano (25%, 50%). As frações contendo o produto foram evaporadas para dar a amida produto. Purificação cromatográfica foi realizada sobre sílica-gel eluindo com concentrações apropriadas de acetato de etila em iso-hexano, acetato de etila ou metanol em acetato de etila onde adequado.
Exemplo n2 R MS m/z (M+H) P.f.
16 NH-ciclobutila 482.484 192-193°C
17 nh2 428.430 187-189°C
18 NHMe 442.444 200-201°C
19 NHEt 456.458 146-147°C
20 NHnPr 470.472 150-151°C
21 NH'Pr 470.472 124-125°C
22 NMe2 456.458
23 NHCH2CH2Ph 532.534
24 NHCH2CF3 510.512
25 \/ o 546.548
26 NHCH2-ciclopropila 484.484 187-188°C
27 NH-ciclopentila 496.498 182-183°C
28 NH-ciclopropila 468.470 145-147°C
29 NHnBu 484.486 Óleo
30 NHlBu 484.486 102-110°C
31 NHCH(Et)2 498.500 89-92°C
32 NH-alila 468.470 132-134°C
·· ·« » ········ • · » · · · · • · ·
XI ·>
Exemplo 33
Figure BRPI0211635B1_D0042
Em uma solução da cE-amida da Preparação 9 (46 mg) e piridina (0,053 ml) em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,056 ml). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas quando HC1 0,5 M (aquoso) e acetato de etila foram adicionados). A fase orgânica foi seca (MgSO4), evaporada para um volume pequeno e purificada por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com iso-hexano: acetato de etila (5:1) para dar o produto desejado como um sólido incolor. ’H RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,61-1,70 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,03-2,10 (1H, m), 2,42-2,45 (4H, m), 2,51(2H, d J 8,0Hz), 6,8 (1H, m), 7,02-7,09(2H, m), 7,30 (2H, d J 8,6Hz), 7,36(2H, d J 8,7Hz).
Exemplo 34
Figure BRPI0211635B1_D0043
ci
O ácido da Preparação 8 (153 mg) foi dissolvido em THF seco (10 ml) e esfriado para 0°C sob nitrogênio. Trietilamina (61 μΕ, 0,43 mmol) e cloroformiato de iso-butila (57 pL, 0,43 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 0°C por uma hora. O precipitado que havia se formado foi removido por filtração e lavado com mais 5 ml de THF seco. As camadas de THF combinadas foram resfriadas para 0°C e boro-hidreto de sódio (70 mg, 1,84 mmol) como uma solução em água (2 ml) foi adicionado com efervescência. Após agitação por 30 minutos a 0°C, a reação foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de cloreto de amônio, solução de bicarbonato de sódio e salmoura e depois seca (MgSCfi) e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila : hexano (1:3) para dar o álcool desejado (75 mg). ’H RMN (CDC13) 7,39-7,31 (4H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 6,88-6,81 (1H, m), 3,71 (2H, d, J= 7,5Hz), 2,46-2,32 (4H, m), 1,90-1,85 (2H, m), 1,78-1,74 (1H, m) e 1,541,44 (2H, m), m/z =423 [MNa]+
Exemplo 35
Figure BRPI0211635B1_D0044
Cl
Etapa (1)
Em uma solução de ácido do Exemplo 2 (1 g) em DCM (50 ml) e acetato de etila (30 ml) foi adicionado pentafluorofenol (1,5 equiv.) e DCC (1,5 equiv.) e agitado na temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi evaporada em vácuo, coletada em acetato de etila e filtrada. O filtrado foi evaporado em vácuo para dar o éster de pentafluorofenol de pureza suficiente para uso nas reações subseqüentes.
Etapa (2)
No éster de pentafluorofenol preparado na Etapa (1) (155 mg,
0,25 mmol) dissolvido em DMF (3 ml) e sob nitrogênio foram adicionados cloridrato de metil éster de glicina (125 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (0,15 ml). Após 2 h a reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila (x3), lavada com água, salmoura, seca (MgSO4), filtrada e evaporada.
Purificada por cromatografia em coluna de vaporização instantânea (1:1 ihexano / acetato de etila para 9:1 acetato de etila / metanol) para dar um sólido branco (55 mg). !H RMN (CDC13) 1,08-1,16 (1H, m,), 1,30-1,37 (1H, m), 1,67-1,71 (1H, m), 1,75-,79 (2H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,41 (4 H, d, J= 7,8Hz), 3,77 (3H, s), 4,05 (2H, d, J= 5,1Hz), 6,19 (1H, br), 6,79-6,85 (1H, m), 7,00- 7,07 (2H, m), 7,30-7,37 (4H, m).
Exemplo 36
Figure BRPI0211635B1_D0045
O éster de glicina preparado no Exemplo 35 (50 mg, 0,1 mmol) em um tubo selado e dissolvido em uma amônia 2 M em solução metanólica (3 ml) foi aquecido a 50°C por 3 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional foi concentrada e purificada por trituração com éter para dar um sólido branco (28 mg). MS(EI+): 485 (MH+). Exemplo 37
Figure BRPI0211635B1_D0046
Figure BRPI0211635B1_D0047
O álcool do Exemplo 34 (4 g, 10 ml) foi dissolvido em diclorometano (280 ml) e foi tratado com periodinano de Dess Martin (4,66 g, 11 mmol) e a mistura foi agitada por 45 minutos antes da adição de bissulfito de sódio aquoso saturado (100 ml) e após 5 minutos a mistura foi separada e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O resíduo bruto (4 g) foi dissolvido em diclorometano seco (100 ml) e tratado com trifenilfosfinoacetato de metila (4,7 g, 14 mmol), agitando na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila 10-20% em hexanos, para dar o produto. ’H RMN (CDC13) 7,37-7,36 (4H, m), 7,10-7,02 (3H, m), 6,87-6,83 (1H, m),5,91 (1H, d, J = 16Hz), 3,77 (3H, s), 2,55-2,45 (3H, m), 2,40-2,38 (2H, m), 1,95-1,90 (2H, m) e 1,65-1,52 (2H, m).
Exemplo 38
Figure BRPI0211635B1_D0048
O alqueno do Exemplo 37 (3,6 g, 9 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (350 ml). O frasco foi desgaseificado e depois paládio 10% sobre carbono (400 mg) foi adicionado e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 45 minutos. A solução foi filtrada através de Celite® e d
evaporada. O óleo transparente foi purificado por TLC preparativa eluindo com acetato de etila 5% em hexanos. O óleo obtido foi então adicionalmente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila 5-10% em hexano para dar o produto. ’Η RMN (CDC13) 7,37-7,34 (4H, m), 7,08-7,00 (2H, m), 6,85-6,81 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,45-2,39 (4H, m), 2,33 (2H, t, J= 8,4Hz), 1,81 (2H, q, J= 8,4Hz), 1,72-1,68 (2H,m) e 1,601,43 (3H,m).
Exemplo 39 ,CO,H
O éster do Exemplo 38 (104 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (10 ml) e água (3 ml) e agitado a 20°C. O frasco foi desgaseificado e depois hidróxido de lítio (27 mg, 1,15 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada pr 3 horas na temperatura ambiente. Ácido clorídrico 1 N foi então adicionado e a mistura foi lavada com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca (MgSO4) e evaporada.
O óleo obtido foi então adicionalmente purificado por TLC preparativa eluindo com acetato de etila para dar o ácido. ’Η RMN (CDC13) 7,37-7,30 (4H, m), 7,09-6,99 (2H, m), 6,85-6,79 (1H, m), 2,42-2,36 (6H, m), 1,85-1,79 (2H, m), 1, 73-1,69 (2H,m), 1,63-1,58 (lH,m) e 1,53-1,45 (2H, m).
Exemplo 40
O ácido do Exemplo 39 (52 mg, 0,118 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratado com cloreto de oxalila (88 pL, solução 2 M em diclorometano, 0,176 mmol). Uma gota de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada e a solução foi permitida ser agitada por 2 horas. Após este tempo, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi redissolvido em diclorometano (1 ml). Esta solução foi gotejada em amônia metanólica (2 M, 2 ml). A reação foi evaporada em vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com acetato de etila 80% em hexanos. O material resultante foi adicionalmente purificado por TLC preparativa usando acetato de etila 100% seguida por recristalização em hexano quente para dar o produto (7,4 mg, 14%). *H RMN (360 MHz, CDC13) 1,45-1,53 (2H, m), 1,57-1,65 (1H, br),
1,70-1,75 (2H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,32 (2H, t, J= 15,3 Hz), 2,38-2,44 (4H, br), 2,95 (3H, s), 3,02 (3H, s), 6,79-6,86 (1H, m), 7,00-7,09 (2H, m), 7,31-7,37 (4H, m); ms (ES+), 470 (M+l), 294 (M+175).
Exemplo 41
Figure BRPI0211635B1_D0049
O czs-éster do Exemplo (669 mg, 1,467 mmol) em
Figure BRPI0211635B1_D0050
tetraidrofurano (14 ml) foi esfriado para -78°C, tratado com bis(trimetil-silil)amida-sódica (2,20 ml, solução 1 M em tetraidrofurano, 2,20 mmol) e agitado ao mesmo tempo aquecendo para a temperatura ambiente durante 2 horas. Iodeto de metila (457 pL, 7,36 mmol) foi então adicionado na mistura a -20°C e a agitação foi continuada, novamente aquecendo para a temperatura ambiente, por 2 horas. A reação foi interrompida com ácido acético glacial (132 pL, 2,20 mmol), diluída com cloreto de amônio (50% aq., 80 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura (sat., 200 ml), secas (MgSO4) e evaporadas em vácuo para dar produto bruto (670 mg). Este material foi cromatografado sobre sílica, eluindo com acetato de etila 80% em hexanos para dar o produto (272 mg, 40%). Ή RMN (400 MHz, CDC13) 1,16 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1,28 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,45-1,51 (2H, m), 1,71-1,77 (2H, m), 1,89-1,94 (1H, m), 2,28-2,48 (3H, br), 2,54-2,60 (1H, br), 2,70-2,74 (1H, m), 4,09-4,18 (2H, m), 6,77-6,84 (1H, m), 6,99-7,08 (2H, m), 7,26-7,36 (4H, m). Exemplo 42
Figure BRPI0211635B1_D0051
Preparado a partir da cetona da Preparação 3, seguindo os procedimentos da Preparação 4 e dos Exemplos 1 e 2. *H RMN (360 MHz, CDC13) 1,52-1,61 (2H, m), 1,76-1,81 (2H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,39 (2H, d, > 7,6Hz), 2,40-2,50 (4H, m), 5,37 (1H, br), 5,51 (1H, br), 6,75-6,83 (1H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,51 (2H, d, J=8,3Hz) e 7,64 (2H, d, J= 8,3Hz).
Exemplo 43
Figure BRPI0211635B1_D0052
Preparado a partir do ácido do Exemplo 42 pelo procedimento do Exemplo 35, usando amônia na segunda etapa. MS MH+ 462(463).
Exemplo 44
Figure BRPI0211635B1_D0053
Preparado a partir da cetona da Preparação 3, seguindo os 5 procedimentos das Preparações 5-8 e dos Exemplos 34, 37, 38 e 39.
*H RMN (360 MHz, CDC13) δ 10,1 (1H, m), 7,64 (2H, d, J=8,3Hz), 7,53 (2H, d, J=8,3Hz), 7,09-7,00 (2H, m), 6,83-6,76 (1H, m), 2,50-2,37 (6H, m), 1,851,81 (2H, q, J=7,4Hz), 1,75-1,70 (2H, m), 1,63-1,59 (1H, m), 1,55-1,45 (2H, m).
MS(EI+) 477 (NIH+).

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto ciclo-hexil-sulfona, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I:
    na qual:
    m é 0 ou 1;
    Z representa CN, OR2a, CO2R2a ou CON(R2a)2;
    Rlb representa H, Ci_4-alquila ou OH;
    Rlc representa H ou C].4-alquila;
    Ar1 representa fenila ou piridila, cada uma das quais possui 0-3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, CN, NO2, CF3, OH, OCF3, Ci.4-alcóxi ou Ci.4-alquila que opcionalmente possui um substituinte selecionado de halogênio, CN, NO2, CF3, OH e Ci_4-alcóxi;
    Ar2 representa fenila que está substituída nas posições 2 e 5 com halogênio;
    R2a representa H, Ci„6-alquila, C3.6-cicloalquila, C3_6cicloalquil-Ci„6-alquila, C2.6-alquenila, cada uma das quais possui um substituinte selecionado de halogênio, CN, NO2, CF3, OR2b, CO2R2b, N(R2b)2, CON(R2b)2, Ar ou CO Ar; ou R2a representa Ar; ou dois grupos R2a juntamente com um átomo de nitrogênio no qual estão mutuamente ligados podem completar um grupo N-heterociclila possuindo 0-4 substituintes independentemente selecionados de =O, =S, halogênio, Ci_4-alquila, CN, NO2, CF3, OH, Ci_4-alcóxi, Ci_4-alcoxicarbonila, CO2H, amino, Ci_4alquilamino, di(C1.4-alquil)-amino, carbamoíla, Ar ou COAr;
    R2b representa H, Ci_6-alquila, C3.6-cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci_6-alquila, C2.6-alquenila, cada uma das quais opcionalmente possui um substituinte selecionado de halogênio, CN, NO2, CF3, OH, Ομ4alcóxi, Ci_4-alcoxicarbonila, CO2H, amino, Ci.4-alquilamino, di(Ci_4-alquil)amino, carbamoíla, Ar e COAr; ou R2b representa Ar; ou dois grupos R2b juntamente com um átomo de nitrogênio no qual estão mutuamente ligados podem completar um grupo N-heterociclila possuindo 0-4 substituintes independentemente selecionados de =O, =S, halogênio, Ci_4-alquila, CN, NO2, CF3, OH, C).4-alcóxi, Ci_4-alcoxicarbonila, CO2H, amino, C1.4alquilamino, di(Ci_4-alquil)-amino, carbamoíla, Ar ou COAr;
    Ar representa fenila ou heteroarila possuindo 0-3 substituintes selecionados de halogênio, Ci_4-alquila, CN, NO2, CF3, OH, Ci_4-alcóxi, Ci_4alcoxicarbonila, Ci_4-alquilamino, di(Ci_4-alquil)-amino, carbamoíla, Ci_4alquilcarbamoíla e di(C1.4-alquil)-carbamoíla;
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar1 é selecionado de grupos fenila substituídos na posição 4 com halogênio, metila ou trifluorometila, e grupos fenila substituídos nas posições 3 e 4 com halogênio.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ar1 é 4-clorofenila ou 4trifluorometilfenila e Ar2 é 2,5-difluorofenila.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Z representa CO2R2a e R2a representa H ou Ci_6-alquila.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1, Ar representa 4-clorofenila, Ar representa 2,5difluorofenila, Rlb e Rlc representam ambos H, e Z representa CO2H, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    1 2 pelo fato de que m é 1, Ar representa 4-trifluorometilfenila, Ar representa
    2,5-difluorofenila, Rlb e Rk representam ambos H, e Z representa CO2H, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    1 2 pelo fato de que m é 0, Ar representa 4-clorofenila, Ar representa 2,5difluorofenila, Rlc representa H e Z representa CONH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, Ar1 representa 4-trifluorometilfenila, Ar2 representa
    2,5-difluorofenila, Rlc representa H e Z representa CONH2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, Ar representa 4-clorofenila, Ar representa 2,5difluorofenila, Rlc representa H e Z representa CONHCH2CH3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, Ar representa 4-clorofenila, Ar representa 2,5difluorofenila, Rlc representa H e Z representa CN, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratamento do corpo humano.
  13. 13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da doença de Alzheimer.
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