TWI396534B - 作為１１-β羥基類固醇去氫酶抑制劑之吡咯啶基衍生物 - Google Patents

作為１１-β羥基類固醇去氫酶抑制劑之吡咯啶基衍生物 Download PDF

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Description

作為11－β羥基類固醇去氫酶抑制劑之吡咯啶基衍生物
新陳代謝症候群不僅在西方國家，在亞洲及開發中國家亦為愈來愈流行的疾病，其特徵為肥胖症(特別是腹部或臟器肥胖症)、2型糖尿病、高脂血症、高血壓、動脈硬化、冠狀動脈心臟病及最終之慢性腎臟衰竭(C.T.Montague et al.(2000),Diabetes,49 ,883－888)。
糖皮質激素與11β－HSD1已知為脂肪基質細胞分化成為成熟脂肪細胞之重要因子。於肥胖病患之內臟基質細胞中，相較於皮下組織，11β－HSD1 mRNA含量增加。再者，於基因選殖小氣中，11β－HSD1之脂肪組織大量表現與脂肪組織中皮質酮含量增加、臟器肥胖症、胰島素敏感性、2型糖尿病、高脂血症與攝食過度相關(H.Masuzaki et al(2001),Science,294 ,2166－2170)。因此，11β－HSD1很可能涉及臟器肥胖症與新陳代謝症候群之形成。
抑制11β－HSD1造成肥胖基質細胞分化作用降低及增殖作用增加。此外，缺乏糖皮質激素(腎上腺切除術)加強胰島素與瘦體素促進厭食及減重的能力，此作用會被投與糖皮質激素逆轉(P.M.Stewart et al(2002),Trends Endocrin.Metabol,13 ,94－96)。彼等數據顯示利用11β－HSD1加強可體松(cortisone)再活化可能使肥胖症惡化，抑制肥胖病患脂肪組織中之此酵素可能較為有利。
肥胖症亦與心血管風險相關連。無論男人或女人，其皮質固醇分泌率與HDL膽固醇之間均有明顯的關聯，此暗示糖皮質激素調控著心血管風險之關鍵成分。以此類推，主動脈僵硬亦與年長成人的臟器肥胖相關連。
糖皮質激素與青光眼自外源投與糖皮質激素及於特定情形下[例如於庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)]其製造增加時，由於眼壓升高，將增加罹患青光眼的風險。由糖皮質激素誘發之眼壓升高係由於糖皮質激素誘發小樑網狀物及其細胞內基質之變化造成對眼液外流之抗性增加而引起。Zhou等(Int J Mol Med(1998)1 ,339－346)亦記述皮質類固醇增加器官培養的牛前節小樑網狀物中纖維網蛋白以及I型與IV型膠原蛋白之量。
11β－HSD1於角膜上皮組織與無色素上皮細胞之基底細胞中表現。糖皮質激素受體mRNA僅於小樑網狀物中被檢測出，而於無色素上皮細胞中，存在糖皮質激素、礦物質皮質酮受體與11β－HSD1之mRNA。對病患投與生胃酮(carbenoxolone)造成眼壓顯著降低(S.Rauz et al.(2001),Invest.Ophtalmol.Vis.Science,42 ,2037－2042)，此暗示HSD－1抑制劑在治療青光眼上的角色。
因此，本發明人欲解決之根本問題在於鑑定出對11β－HSD1具高選擇性之具效力之11β－HSD抑制劑，及其治療與形成過量皮質固醇相關的病症例如肥胖症、糖尿病、與心血管疾病相關之肥胖症、及青光眼之用途。如下文所示，發現式(I)之3－經取代之2－吡咯啶酮衍生物可作為醫藥物用，特別是用於製造治療與形成過量皮質固醇相關的病症之藥劑。
Blommaert A.等(Heterocycles(2001),55(12),2273－2278)提供似哌啶與吡咯啶酮聚合物支撐之(R)－苯基甘胺醇衍生之染色體支架類之製法，特別是揭示2－吡咯啶酮，1－[(1R)－2－羥基－1－苯基乙基]－3－甲基－3－(苯基甲基)－及2－吡咯啶酮，1－[(1R)－2－羥基－1－苯基乙基]－3－(苯基甲基)－，(3R)。
Bausanne L.等(Tetrahedron：Assymetry(1998),9(5),797－804)提供經由對掌性非消旋γ－內酯之α－烷基化作用之3－經取代之吡咯啶酮類之製法，特別是揭示1－(2－羥基－1－苯基乙基)－3－苄基吡咯啶－2－酮。
US 2001/034343、US 6,211,199、US 6,194,406、WO 97/22604與WO 97/19074係由Aventis Pharmaceuticals Inc.提出之許多專利申請案，其中提供用於治療過敏疾病之4－(1H－苯并咪唑－2－基)[1,4]二全氫吖庚因類。於彼等申請案中，本發明之3－經取代之吡咯啶酮類被揭示為係合成該4－(1H－苯并咪唑－2－基)[1,4]二全氫吖庚因類之中間產物。彼等申請案特別揭示：2－吡咯啶酮，3－[(4－氟苯基)甲基]－1－[(1S)－1－苯基乙基]－與2－吡咯啶酮，3－[(4－氟苯基)甲基]－1－[(1R)－1－苯基乙基]－。
非鏡像異構物之3－經取代之1－[1’－(S)－苯基乙基]－2－吡咯啶酮類的一般合成法與絕對組態由Nikiforov T.T.與Simeonov E.E.在Doklady Bolgarskoi Academii Nauk(1986),39(3),73－76中提供，其中例示2－吡咯啶酮，3－甲基－3－[(4－甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－，[S－(R＊ ,R＊ )]；2－吡咯啶酮，3－甲基－3－[(4－甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－，[S－(R＊ ,S＊ )]；2－吡咯啶酮，3－[(4－甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－，[S－(R＊ ,R＊ )]與2－吡咯啶酮，3－[(4－甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－，[S－(R＊ ,S＊ )]之合成。
然而，所引用之文獻無一者揭示本發明之3－經取代之2－吡咯啶酮衍生物的治療應用。
因此，於第一態樣中，本發明乃有關作為醫藥用途之具下式(I)之化合物 其N －氧化物、醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構物型，其中n為1或2；L代表視需要被選自C1 － 4 烷基、C1 － 3 烷基氧基－C1 － 4 烷基－、羥基－C1 － 4 烷基、羥基、C1 － 3 烷基氧基－或苯基－C1 － 4 烷基之一或二個取代基取代之C1 － 3 烷基連接基；M代表直接鍵或視需要被選自羥基、C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基之一或二個取代基取代之C1 － 3 烷基連接基；R1 及R2 各自獨立地代表氫、鹵基、氰基、羥基、視需要被鹵基取代之C1 － 4 烷基、視需要被選自羥基、Ar1 與鹵基之一個或需要時二或三個取代基取代之C1 － 4 烷基氧基－；或R1 與R2 及和其連接的苯環一起形成萘基或1,3－苯并二環戊烯基，其中該萘基或1,3－苯并二環戊烯基視需要被鹵基取代；R3 代表氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－、氰基或羥基；R4 代表氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－、氰基或羥基；R5 代表氫、C1 － 4 烷基或Ar2 －C1 － 4 烷基－；R6 代表氫、鹵基、C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基－；Ar1 及Ar2 各自獨立地代表苯基或萘基，其中該苯基與萘基視需要被C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－、或苯基－C1 － 4 烷基取代。
於本文前述界定及下文中，鹵基通稱氟、氯、溴與；C1 － 3 烷基界定具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團，例如甲基、乙基、丙基、1－甲基乙基等；C1 － 4 烷基界定具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1－甲基乙基、2－甲基丙基、2,2－二甲基乙基等；C1 － 3 烷基氧基界定具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團，例如甲氧基、乙氧基、1－甲基乙基氧基等；C1 － 4 烷基氧基界定具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團，例如甲氧基、乙氧基、丙基氧基、丁基氧基、1－甲基乙基氧基、2－甲基丙基氧基等。
上文述及之醫藥上可接受之加成鹽意欲包括式(I)化合物可形成之具治療活性之無毒酸加成鹽型。後者可方便地藉由以適當酸處理鹼型而製得。適當酸包含，例如，無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸，例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸等。
上文述及之醫藥上可接受之加成鹽意欲包括式(I)化合物可形成之具治療活性之無毒鹼加成鹽型。此等鹼加成鹽型之實例為，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，以及與醫藥上可接受之胺例如氨、烷基胺、苄星(benzathine)、N －甲基－D－葡萄糖胺、海巴胺(hydrabamine)、胺基酸例如精胺酸、離胺酸等形成之鹽。
相反地，利用以適當鹼或酸處理，可將該等鹽型轉化為游離酸或鹼型。
本文所用加成鹽一詞亦包括式(I)化合物以及其鹽可形成之溶劑合物，此等溶劑合物為例如水合物、醇合物等。
前文所用之立體化學異構物型一詞界定式(I)化合物可具有的所有可能異構物以及構像形式。除非另外提及或指示，否則化合物之化學稱號代表所有可能的立體化學異構物及構像形式之混合物，該混合物含有基礎分子結構之所有非鏡像異構物、鏡像異構物及/或構像異構物。式(I)化合物之所有立體化學異構物形式，包括純型或彼此之摻合物，均意欲涵蓋於本發明範圍之內。
式(I)化合物之N －氧化物型意欲包括其一或多個氮原子被氧化成所謂N －氧化物之式(I)化合物。
由式(I)化合物所組成之引人關注之化合物組群為應用下述一或多項限定者：(i)n為1或2；特別是n為1；(ii)L代表視需要被選自C1 － 4 烷基、C1 － 3 烷基氧基－C1 － 4 烷基－、羥基－C1 － 4 烷基、羥基、C1 － 3 烷基氧基－或苯基－C1 － 4 烷基之一或二個取代基取代之C1 － 3 烷基連接基；特別是L代表視需要被C1 － 4 烷基取代之C1 －連接基；較佳為L代表被C1 － 4 烷基取代之C1 －連接基，更佳為被甲基取代之C1 －連接基；(iii)M代表直接鍵或視需要被選自羥基、C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基－之一或二個取代基取代之C1 － 2 烷基；特別是M代表視需要被選自羥基、C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基－之一或二個取代基取代之C1 － 2 烷基；較佳為M代表視需要被C1 － 4 烷基取代之C1 －連接基；(iv)R1 代表氫、羥基、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－、或被鹵基取代之C1 － 4 烷基氧基；(v)R2 代表氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－或Ar1 －C1 － 4 烷基氧基－；(vi)R3 代表氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－或氰基；(vii)R4 代表氫、鹵基、C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基－；(viii)R5 代表氫、C1 － 4 烷基或Ar2 －C1 － 4 烷基；特別是氫；(ix)R6 代表氫、鹵基、或C1 － 4 烷基氧基；特別是氫、氯、氟、溴或甲氧基；(x)Ar1 代表苯基；(xi)Ar2 代表苯基或萘基。
由式(I)化合物所組成之另一組化合物為應用下述一多項限定者：(i)n為1；(ii)L代表視需要被選自C1 － 4 烷基、C1 － 3 烷基氧基－C1 － 4 烷基－、羥基－C1 － 4 烷基、羥基、C1 － 3 烷基氧基－或苯基－C1 － 4 烷基之一或二個取代基取代之C2 － 3 烷基連接基；(iii)M代表視需要被選自羥基、C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基－之一或二個取代基取代之C2 － 3 烷基；(iv)R5 代表Ar2 －C1 － 4 烷基；(v)R6 代表鹵基、C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基－。
由式(I)化合物所組成之另一組化合物為應用下述一多項限定者：(i)n為1；(ii)L代表視需要被乙基或甲基取代之C1 － 3 烷基連接基，特別是L代表視需要被乙基或甲基取代之C1 －連接基；(iii)M代表視需要被甲基取代之C1 －連接基；(iv)R1 與R2 代表C1 － 4 烷基氧基，特別是甲氧基或R1 與R2 及和其連接的苯環一起形成被鹵基取代之1,3－苯并二環戊烯基；(v)R3 代表氯、氟、甲基或氫；(vi)R4 代表氯、氟或甲基；(vii)R5 代表氫；(viii)R6 代表氫。
根據本發明之又一組化合物為其中R6 位於對位，L代表C2 －烷基連接基及M代表C1 －連接基者。
另一組引人關注之化合物為式(I)中L代表被C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基－、羥基－C1 － 4 烷基或苯基－C1 － 4 烷基取代之C1 －連接基，其中該C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基－、羥基－C1 － 4 烷基或苯基－C1 － 4 烷基呈S組態之彼等化合物。
於較佳具體實例中，式(I)化合物係選自下述組群：3－[(2,6－二氯苯基)甲基]－1－(1－苯基丙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2,6－二氟苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2,6－二甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－哌啶酮；3－[(6－氯－1,3－苯并二環戊烯－5－基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[1－(2－甲基苯基)乙基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2－氯－3,4－二甲氧苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2,6－二氯苯基)甲基]－1－(2－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2,6－二甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－哌啶酮或3－[(2－甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；其N －氧化物、醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構物型。
於更佳具體實例中，式(I)化合物係選自下述組群：3－[(2,6－二氯苯基)甲基]－1－(1－苯基丙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2,6－二氟苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2,6－二甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－哌啶酮；3－[(6－氯－1,3－苯并二環戊烯－5－基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[1－(2－甲基苯基)乙基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2,6－二氯苯基)甲基]－1－(2－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；3－[(2－甲基苯基)甲基]－1－(1－苯基乙基)－2－吡咯啶酮；其N －氧化物、醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構物型。
於進一步態樣中，本發明提供作為醫藥用途之任何前述組群之化合物。特別是用於治療或預防與形成過量皮質固醇相關之病症例如肥胖症、糖尿病、與肥胖相關之心血管疾病及青光眼。
本發明之1,3－吡咯啶酮衍生物通常係利用適當內醯胺(11)與適當烷基鹵化物於鹼例如(二異丙胺基)鋰(LDA)或第二丁基鋰存在下，視需要於共溶劑例如N,N’,N”－六甲基磷醯胺(HMPA)或鹽例如LiBr存在下進行烷化作用予以製備(反應圖式1)。此反應通常在惰性溶劑例如異丙醚、四氫呋喃或二氯甲烷中進行。反應溫度與反應時間可視起始物質或試劑而不同，惟通常於低溫(－50℃至－90℃)進行數小時。於一些情形下，偶聯反應進行緩慢，必須使混合物保持至反應完全。彼等情形下，反應溫度可升高至－10℃至－30℃。
前文之適當內醯胺(II)通常係利用式(IV)已知胺與4－氯丁醯氯或者5－氯戊醯氯於鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下，於適當溶劑例如二氯甲烷、異丙醚、四氫呋喃或二氯甲烷存在下反應予以製備(反應圖式2)。此反應典型地分二步驟進行，其中，第一步驟，係於鹼性條件下，使用例如三乙胺之二氯甲烷溶液，添加4－氯丁醯氯或5－氯戊醯氯至式(IV)之胺中，以形成式(V)之醯胺。第二步驟，添加強鹼例如氫氧化鈉，進行分子內親核反應後，得到(II)之內醯胺。
式(IV)之胺通常使用技藝中已知方法製備，參見例如”Introduction to organic chemistry”Streitweiser and Heathcock－Macmillan Publishing Co.,Inc.－second edition－New York－Section 24.6 p 742－753，包括經由適當(雜)芳基鹵化物之間接烷化作用予以合成，特別是利用Gabriel合成法；經由對應硝基或腈化合之還原作用予以合成；經由使用例如Eschweiler－Clarke反應之還原性胺化作用予以合成，特別是針對L代表視需要經取代之C1 －烷基之式(I)化合物；經由肟(VI)[可由醛或酮(VII)與羥基胺反應予以製備]之還原作用予以合成(反應圖式3)。於後一情形下，係利用氫化鋁鋰或使用適當觸媒例如阮尼鎳之催化性氫化反應使肟還原，該還原反應係於惰性無水溶劑例如乙醚或四氫呋喃(THF)中進行。
式中R’代表C1 － 4 烷基、C1 － 3 烷基氧基－C1 － 4 烷基、羥基－C1 － 4 烷基、C1 － 3 烷基氧基－或苯基－C1 － 4 烷基－及R6 如式(I)化合物中所界定。
使用上述合成方法之任一者合成式(I)化合物之進一步實例見述於下文之實驗部分。
需要或要求時，可依任何順序進行下述進一步步驟之任何一項或多項：(i)移除任何殘留之保護基；(ii)將式(I)化合物或其保護型轉化成進一步之式(I)化合物或其保護型；(iii)將式(I)化合物或其保護型轉化成式(I)化合物或其保護型之N －氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物；(iv)將式(I)化合物或其保護型之N －氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物轉化成式(I)化合物或其保護型；(v)將式(I)化合物或其保護型之N －氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物轉化成式(I)化合物或其保護型之另一N －氧化物、醫藥上可接受之加成鹽四級胺或溶劑合物；(vi)當製得呈(R)與(S)鏡像異構物混合物之式(I)化合物時，解析該混合物，以製得所需鏡像異構物。
熟習此項技藝人士將察知，於上述諸方法中，中間化合物之官能基可能需要以保護基封阻。
希望保護的官能基包括羥基、胺基及羧酸。羥基之適當保護基包括三烷基矽烷基(例如，第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、苄基及四氫吡喃基。胺基之適當保護基包括第三丁基氧羰基或苄基氧羰基。羧酸之適當保護基包括C1 － 6 烷基或苄基酯。
官能基之保護與脫保護作用可於反應步驟之前或之後進行。
保護基之使用完整地見述於’Protective Groups in Organic Synthesis’2n d edition,T W Greene & P G M Wutz,Wiley Interscience(1991)。
此外，式(I)化合物中之N原子可利用技藝已知方法，使用CH3 －I，於適當溶劑例如2－丙酮、四氫呋喃或二甲基甲醯胺中予以甲基化。
式(I)化合物亦可根據技藝已知之官能基轉換程序彼此互相轉化，其中有些實例如上文所述。
式(I)化合物亦可根據技藝已知之轉化三價氮為其N －氧化物型之程序，將其轉化為對應之N －氧化物型。該N －氧化反應通常可利用使式(I)起始物質與3－苯基－2－(苯基磺醯基)氮雜環丙烷或與適當有機或無機過氧化物反應進行。適當之無機過氧化物包括，例如，過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物包括過氧酸，例如，苯碳化過氧酸或經鹵基取代之苯碳化過氧酸例如3－氯苯碳化過氧酸、過氧烷酸例如過氧乙酸、烷基氫過氧化物例如第三丁基氫過氧化物。適當溶劑為，例如水、低級醇例如乙醇等、烴例如甲苯、酮例如2－丁酮、鹵化烴例如二氯甲烷，及該等溶劑之混合物。
式(I)化合物之純立體化學異構物型可應用技藝已知程序製得。非鏡像異構物可利用物理方法例如選擇結晶法或層析技術，例如逆流分佈法、液相層析法等，予以分離。
本發明之一些式(I)化合物及一些中間體可能含有不對稱碳原子。該等化合物及該等中間體之純立體化學異構物型可應用技藝已知程序製得。例如，非鏡像異構物可利用物理方法例如選擇結晶法或層析技術，例如逆流分佈法、液相層析法等，予以分離。鏡像異構物可自消旋混合物製取，其製法為先以適當解析劑(例如對掌酸)將該等消旋混合物轉化為非鏡像異構鹽或化合物之混合物；然後利用例如選擇結晶法或層析技術，例如液相層析等方法對該等非鏡像異構鹽或化合物之混合物進行物理性分離；最後再將該經分離之非鏡像異構鹽或化合物轉化為對應之鏡像異構物。亦可自純立體化學異構物型之適當中間體與起始物質製取純立體化學異構物型，只要中間反應之發生具立體專一性即可。
分離式(I)化合物及中間體之鏡像異構物型之替代方法包括液相層析法，特別是使用對掌靜止相之液相層析法。
上文提及的反應程序中所用的一些中間體及起始物質為已知化合物，係市售可得或可根據技藝已知程序製備。
本發明化合物由於具有藥理性質而有用。彼等因此可作為醫藥品用，特別是用於治療與形成過量皮質固醇相關之病症例如肥胖症、糖尿病、與肥胖相關之心血管疾病、及青光眼。
如下文實驗部分所述，藉由使用HPLC純化與定量方法測量可體松成為皮質固醇之轉化作用，已於使用重組11b－HSD1酵素之酵素測定法中，活體外證明本發明化合物對於11β－HSD1－還原酶活性(將可體松轉化為皮質固醇)之抑制作用。
於包括接觸細胞、以欲測試之化合物表現11β－HSD1及於彼等細胞之細胞組成培養基中評估該等化合物對於皮質固醇形成之作用之細胞系測定法中，亦活體外證明11β－HSD1－還原酶抑制作用。於本發明測定法中所用之細胞較佳為選自下述組群：小鼠纖維母細胞3T3－L1細胞、HepG2細胞、豬腎細胞，特別是LCC－PK1細胞與大鼠肝細胞。
因此，本發明提供供治療用途之式(I)化合物及其醫藥上可接受之N －氧化物、加成鹽、四級胺與立體化學異構物型，更特別是治療或預防與形成過量皮質固醇相關之病症如肥胖症、糖尿病、與肥胖相關之心血管疾病及青光眼。式(I)化合物及其醫藥上可接受之N －氧化物、加成鹽、四級胺與立體化學異構物型於下文中可稱為根據本發明之化合物。
鑑於根據本發明化合物之效用，乃提供一種治療罹患與形成過量皮質固醇相關病症之動物(例如，哺乳動物包括人類)之方法，包括投與有效量之根據本發明之化合物。該方法包括全身性或局部投與溫血哺乳動物(包括人類)有效量之根據本發明之化合物。
因此本發明之目的在於提供作為醫藥用途之根據本發明之化合物。特別是使用根據本發明之化合物製造醫藥劑以治療與形成過量皮質固醇相關之病症例如肥胖症、糖尿病、與肥胖相關之心血管疾病、及青光眼。
欲達到治療效果需要之根據本發明化合物(此處亦稱為活性成分)之量，當然，視特定化合物、投與途徑、接受者年齡與狀況、及所治療之特定疾病或病症而不同。適當日劑量為每公斤體重0.001毫克至500毫克，特別是每公斤體重0.005毫克至100毫克。治療方法亦可包括以每天攝入一至四次之療程投與活性成分。
該活性成分雖可單獨投與，惟較佳為呈醫藥組成物存在。因此，本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包括根據本發明之化合物，以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。該等載劑或稀釋劑必須為「可接受」，意即可與組成物之其他成分相容且對其接受者無害。
本發明之醫藥組成物可利用製藥技藝中悉知之任何方法予以製備，舉例而言，使用例如Gennaro et al.Remington’s Pharmaceutical Sciences(18t h ed.,Mack Publishing Company,1990,參見特別是Part 8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中敘述之方法。將治療有效量之作為活性成分之特定化合物(呈鹼型或加成鹽型)與醫藥上可接受之載劑密切摻合，該載劑視投與所需之製劑型而定，可有各種形式。彼等醫藥組成物係符合所需地呈適用於，較佳為，供全身性投與例如經口、經皮、或非經腸投與；或供局部投與例如經由吸入、鼻用噴霧劑、眼滴劑或經由霜劑、凝膠、洗髮精等之單位劑量型。舉例而言，於製備呈口服劑量型之組成物時，任何常用醫藥介質均可使用，例如，於口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液情形下之水二醇類、油類、醇類等；或於粉劑、丸劑、膠囊及錠劑情形下之固體載劑例如澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。錠劑及膠囊由於容易投與而為最有利之口服劑量型，此時，明顯地係使用固體醫藥載劑。非經腸組成物之載劑通常包括至少大部分的無菌水，惟亦可包含其他組成以，例如，幫助溶解。注射用溶液，例如，可使用包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液混合物之載劑而製備。也可製備注射用懸浮液，此時，可使用適當的液體載劑、懸浮劑等。適用於經皮投與之組成物，其載劑可視需要包含滲透增進劑及/或適當濕潤劑，視需要以微小比例與任何性質之適當添加劑組合，此添加劑不會對皮膚引發任何明顯有害的作用。該等添加劑可幫助對皮膚之投與及/或有助於所需組成物之製備。彼等組成物可以多種方式投與，例如，呈皮膚貼片、點劑、或軟膏。供局部施敷之適當組成物可列舉的為通常供局部投與藥物用的所有組成物例如霜劑、凝膠、敷藥、洗髮精、酊劑、糊劑、軟膏、藥膏、粉劑等。施敷該等組成物可利用氣溶膠，例如，具有推進劑例如氮、二氧化碳、氟利昂(freon)，或不具推進劑者例如泵噴霧劑、滴劑、洗液、或半固體組成物例如可利用藥籤施敷之增稠組成物。特別是，可方便地使用半固體組成物例如藥膏、霜劑、凝膠、軟膏等。
由於容易投與及劑量之均一性，前述醫藥組成物以調配成劑量單位型特別有利。本說明書及申請專利範圍中所用之劑量單位型係指呈單位劑量之物理分立單位，各單位含有經計算與所需醫藥載劑結合下，可產生所需治療效果的預定量活性成分。此等劑量單位型之實例為錠劑(包含截痕或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、粉包、雙層扁片、注射溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量等，及其分離倍數。
為了提升式(I)化合物於醫藥組成物中之溶解性及/或安定性，以使用α－、β－或γ－環糊精或其衍生物較有利。共溶劑例如醇類亦可增進式(I)化合物於醫藥組成物中之溶解性及/或安定性。製備水性組成物時，標題化合物之加成鹽由於其水溶性增加，因此顯然更為適當。
實驗部分
下文中，’RT”意指室溫，’THF’意指四氫呋喃，’Et2 O’意指乙醚，’DCM’意指二氯甲烷，’LDA’意指(二異丙胺基)鋰。
 A.中間體之製備 實例A1
中間體1 之製備 於－10℃，在α－(S)－甲基苄基胺(0.05莫耳)與三乙胺(Et3 N)(0.055莫耳)之DCM(200毫升)攪拌溶液中，逐滴添加4－氯－丁醯氯(0.055莫耳)之DCM(100毫升)溶液。添加完後，於室溫攪拌反應混合物至轉化完全(TLC偵測)為止。以1N HCl洗滌反應混合物兩次。於有機相中添加100毫升50%氫氧化鈉溶液以及氯化苄基三乙銨(0.05莫耳)。於室溫急劇攪拌此混合物隔夜。如此獲得之反應混合物以1N HCl、5% NaHCO3 溶液、水及食鹽水洗滌。分離有機相，以硫酸鎂脫水，濃縮，得到呈無色油之9.5克中間體1。
替代地，可根據下文反應圖式製備中間體1：
在含7毫升Et3 N之300毫升CH2 Cl2 攪拌溶液中，於0.5小時內逐滴引入含6.00克(0.0495莫耳)1 之100毫升CH2 Cl2 溶液。於RT攪拌混合物至以TLC(以Et2 O溶洗；可偵測中間體2 之形成；Rf ＝0.5)偵測不出起始物質胺1 為止。以2N HCl洗滌混合物(去除仍存在之Et3 N)。於反應混合物中引入TEBA(氯化苄基三乙銨)1.13克(0.00495莫耳)與MaOH水溶液(50克於60毫升H2 O中)。攪拌此混合物隔夜，分離有機層，以2N HCl酸化。以NaHCO3 (5%)、H2 O洗滌，脫水(NaSO4 )。蒸發溶劑後，分離出10.10克粗產物。使其進行色層分析法(管柱h＝260毫米，ψ＝46毫米，195克矽膠230－400篩目，溶洗液Et2 O)，得到1.43克中間體3 及7.28克中間體4 (78%)。
4 之NMR數據：CDCl3 ，1.52(d，3H，CH3 )；1.93(m，2H，CH2 )；2.42(m，2H，CH2 )；2.99及3.31(2x m，HA 與HB ，NCH2 )；5.50(四重峰，1H，NCH)；7.32－7.48(m，5H－芳族)。
實例A2
a)中間體5之製備於噻吩溶液(1毫升)存在下，使用披於活性碳上之鈀(0.5克)作為觸媒，使α－甲基－α－(2－酮乙基)－苯乙腈(0.0086莫耳)與(S)－α－甲基－苯甲胺(0.009莫耳)於甲醇(50毫升)中之混合物進行氫化反應隔夜。攝入氫氣(1克當量)後，濾除觸媒，蒸發濾液，獲得2.2克中間體5。
b)中間體6之製備於室溫，攪拌中間體5(0.007莫耳)於硫酸(25毫升)中之混合物整個周末。將反應混合物傾於冰上，然後以NaOH溶液(50%)中和並以二氯甲烷萃取。分離有機層，洗滌，脫水，過濾，蒸發溶劑，獲得1.8克(85.7%)中間體6。
c)中間體7之製備攪拌中間體6(0.0057莫耳)於氫溴酸(48%)(50毫升)中，回流加熱1時，再回流加熱3小時。冷卻反應混合物，過濾，獲得1.4克中間體7。
B.化合物之製備 實例B1
化合物1與化合物2之製備於冷卻至－80℃之0.60克(3.17毫莫耳)中間體1之15毫升THF攪拌溶液中，添加1.2當量LDA(於THF/庚烷/乙基苯中之2M溶液)，此混合物於－80℃攪拌30至45分鐘。於－80℃，添加對應之苄基鹵化物，亦即1－甲基－2－氯甲基苯(1.05當量)，此反應混合物於此溫度攪拌1小時，於－60℃又攪拌1小時。以TLC偵測此反應，維持於－60℃至反應完全為止。如此獲得之反應混合物以2N HCl水解，以Et2 O萃取，以5% NaHCO3 水溶液洗滌，並以Na2 SO4 脫水。此非鏡像異構物於矽膠(230至400篩目)上利用管柱層析法以石油醚/Et2 O(2：1至4：1，視對應之化合物而定)進行純化，獲得化合物1與2。
實例B2
化合物13與化合物14之製備於以火焰乾燥之Schlenk燒瓶中，使0.80克(4.23毫莫耳)中間體1溶於5毫升THF中，冷卻至－80℃。經由注射器引入LDA(1.3當量，2.7毫升，於THF/庚烷/乙基苯中之約2M工業級溶液)，此混合物於－80℃攪拌30分鐘。引入呈固體型之2,6－二氯苄基溴(1.42克，5.92毫莫耳)，於－80℃攪拌此反應混合物30分鐘至反應完全(經由TLC證實)。以2N HCl終止反應，接著以Et2 O萃取，有機層以NaHCO3 (5%水溶液)洗滌，並以Na2 SO4 脫水。蒸發溶劑後，分離出1.81克粗產物。使其進行管柱層析法(管柱h＝580毫米，ψ＝32毫米，180克矽膠230－400篩目，溶洗液石油醚/Et2 O＝5：1)，獲得0.61克化合物14(無色結晶，熔點75－76℃)與0.75克化合物13(無色結晶，熔點98－99℃)，相當於總產率93%。
表1列出根據上述實例製備之諸化合物。
實例B3
化合物166 之製備 回流加熱下，攪拌中間體7(0.00033莫耳)於亞硫醯氯(2毫升)中之混合物2小時，然後於室溫攪拌及回流整個周末。蒸發溶劑，使殘留物溶於二氯甲烷中，水洗，通過Extrelut予以過濾，然後蒸發。殘留物於Triconex閃光管上利用急驟管柱層析法(溶洗液：CH2 Cl2 /EtOAc 95/5)進行純化。收集產物溶離份，蒸發溶劑，獲得0.0588克(62.5%)化合物166。
以相同方法製得化合物167。
C.藥理實例
實例C.1：測試化合物對1型與2型11b－羥基類固醇去氫醯的效應之酵素測定法 於含30 mM Tris－HCl緩衝液(pH 7.2)、180μMNADPH、1 mM EDTA、2μM可體松、1微升藥物及/或溶劑與11微克重組蛋白，最終容積100微升之反應混合物中，研究化合物對依賴11b－HSD1之可體松轉化為皮質固酮(還原酶 活性)之效應。
於含0.1M磷酸鈉緩衝液(pH 9.0)、300μM NADP、25μM可體松、1微升藥物及/或溶劑與3.5微克重組蛋白，最終容積100微升之反應混合物中，測定對11b－HSD1－去氫酶 活性(皮質固酮轉化為可體松)之效應。
於含0.1M磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)、300μM NAD、100 nM可體松(其中2 nM經3H－輻射標記)、1微升藥物及/或溶劑與2.5微克重組蛋白，最終容積100微升之反應混合物中，研究11b－HSD2依賴性去氫酶 活性之效應。
所有培養均於37℃，在水浴中進行45分鐘。利用添加含20微克皮質酮作為內標準之100微升乙腈終止反應。離心後，於Hypersyl BDS－C18管柱上使用0.05 mM乙酸銨/甲醇(50/50)為溶劑，利用HPLC分析上澄液中之產物形成。所有上述測定法中，欲測試之藥物均取自貯液，以10－ 5 M至3.10－ 9 M不等之最終濃度進行測試。從如此製得之劑量反應曲線計算pIC50值並如下述予以評分：1分＝pIC50值<5，2分＝pIC50值在5至6之範圍內，3分＝pIC50值>6。如此獲得的一些結果摘錄於下文表中(表中NT表示未進行測試)。
實例C.2：測試化合物對1型與2型11b－羥基類固醇去氫酶的效應之細胞測定法 於分化的3T3－L1細胞及大鼠肝細胞中測定對11b－HSD1活性之效應。
於12槽盤中，以16500個細胞/毫升之密度接種小鼠纖維母細胞3T3－L1細胞(ATCC－CL－173)，於37℃、潮濕之5% CO2 氛圍下，在DMEM培養基(補充10%加熱使失活之胎牛血清、2mM麩胺醯胺與25毫克健大黴素)中使其生長7天。一週更新培養基兩次。於37℃、5% CO2 潮濕氛圍下，纖維母細胞在含2微克/毫升胰島素、55微克/毫升IBMX與39.2微克/毫升地塞米松(dexamehtasone)之生長培養基中分化成為脂肪細胞。
以250000個細胞/槽之密度於BD－Biocoat Matrigel基質多槽盤中接種得自公大鼠之初級肝細胞，於37℃、5% CO2 潮濕氛圍下，在含5% Nu－血清、100單位/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素、0.25微克/毫升兩性黴素B、50微克/毫升健大黴素硫酸鹽、5微克/毫升胰島素與392奈克/毫升地塞米松之DMEM－HAM氏F12培養基中培養10天。一週更新培養基3次。
以測試化合物預培養4小時後，於培養液中添加0.5μCi3 H－可體松或去氫皮質酮。一小時後，於Extrelut3 －管柱上以15毫升乙醚萃取該培養基，萃取液如上述利用HPLC進行分析。
於HepG2與LCC－PK1－細胞中研究對11b－HSD2活性之效應。
於12槽盤中，以100,000個細胞/毫升之密度接種HepG2細胞(ATCC HB－8065)，於37℃、潮濕之5% CO2 氛圍下，在補充10%加熱使失活之胎牛血清、2mM L－麩胺醯胺與碳酸氫鈉之MEM－Rega－3培養基使其生長。一週更新培養基兩次。
於12槽盤中，以150,000個細胞/槽之密度接種豬腎細胞(LCC－PK1，ATCC CRL－1392)，於37℃、潮濕之5% CO2 氛圍下，在補充Earls改質鹽液、100單位/毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素與10%胎牛血清之Medium 199中使其生長。一週更新培養基兩次。開始實例之前24小時，以含10%經木炭汽提的胎牛血清之培養基更換培養基。
以測試化合物預培養4小時後，於培養液中添加0.5μCi3 H－皮質固醇或皮質酮。一小時後，於Extrelut3 －管柱上以15毫升乙醚萃取該培養基，萃取液如上述利用HPLC進行分析。
與酵素測定法相同，欲測試之藥物均取自貯液，以10－ 5 M至3.10－ 9 M不等之最終濃度進行測試。從如此製得之劑量反應曲線計算pIC50值並如下述予以評分：1分＝pIC50值<5，2分＝pIC50值在5至6之範圍內，3分＝pIC50值>6。如此獲得的一些結果摘錄於下文表中(表中NT表示未進行測試)。
D.組成物實例
下文調配物係例示適用於根據本發明對動物及人類患者進行全身或局部投與之典型醫藥組成物。
彼等實例全文所用之「活性成分」(A.I.)係有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之加成鹽。
實例D.1：膜衣錠劑
錠心之製備 充分混合A.I.(100克)、乳糖(570克)與澱粉(200克)之混合物，隨後以含十二基硫酸鈉(5克)與聚乙烯基吡咯啶酮(10克)之約200毫升水中之溶液予以潤濕。將此潮濕粉劑過篩、乾燥、再過節。接著於其內添加微晶纖維素(100克)與氫化植物油(15克)。將其整個混合均勻，壓製成錠，得到10,000個錠劑，各含10毫克活性成分。
被覆
於甲基纖維素(10克)之變性乙醇(75毫升)溶液中，添加乙基纖維素(5克)之CH2 Cl2 (150毫升)溶液。隨後添加CH2 Cl2 (75毫升)與1,2,3－丙三醇(2.5毫升)。使聚乙二醇(10克)熔解，並溶於二氯甲烷(75毫升)中。添加後溶液至前溶液中，然後於其內添加十八烷酸鎂(2.5克)、聚乙烯基吡咯啶酮(5克)與濃縮彩色懸浮液(30毫升)，使其整個均質化。於被覆裝置中，以如此獲得之混合物被覆錠心。

Claims (9)

  1. 一種式(I)化合物用於製備治療與過量皮質固醇相關的病症之藥物的用途， 其中：n為1或2；L代表被一或二個C1-4 烷基取代基取代之C1 -連接基；M代表直接鍵或視需要被選自羥基、C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基之一或二個取代基取代之C1-3 烷二基連接基；R1 及R2 各自獨立地代表氫、鹵基、氰基、羥基、視需要被鹵基取代之C1-4 烷基、視需要被選自羥基、Ar1 與鹵基之一個或需要時二或三個取代基取代之C1-4 烷基氧基-；或R1 與R2 及和其連接的苯環一起形成萘基或1,3-苯并二環戊烯基，其中該萘基或1,3-苯并二環戊烯基視需要被鹵基取代；R3 代表氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、氰基或羥基；R4 代表氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、氰基或羥基； R5 代表氫、C1-4 烷基或Ar2 -C1-4 烷基-；R6 代表氫、鹵基、C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基-；Ar1 及Ar2 各自獨立地代表苯基或萘基，其中該苯基與萘基視需要被C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、或苯基-C1-4 烷基取代；其醫藥上可接受之加成鹽或立體化學異構物型。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中：n為1或2；L代表被一或二個C1-4 烷基取代基取代之C1 -連接基M代表直接鍵或視需要被選自羥基、C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基-之一或二個取代基取代之C1-2 烷二基；R1 代表氫、羥基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、或被鹵基取代之C1-4 烷基氧基；R2 代表氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-或Ar1 -C1-4 烷基氧基-；R3 代表氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-或氰基；R4 代表氫、鹵基、C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基-；R5 代表氫、C1-4 烷基或Ar2 -C1-4 烷基；R6 代表氫、鹵基、或C1-4 烷基氧基；Ar1 代表苯基；Ar2 代表苯基或萘基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中L代表被甲基取代之C1 連接基。
  4. 一種具下式之化合物 其醫藥上可接受之加成鹽或立體化學異構物型，其中n為1或2；L代表被一或二個C1-4 烷基取代基取代之C1 -連接基；M代表直接鍵或視需要被選自羥基、C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基之一或二個取代基取代之C1-3 烷二基連接基；R1 及R2 各自獨立地代表氫、鹵基、氰基、羥基、視需要被鹵基取代之C1-4 烷基、視需要被選自羥基、Ar1 與鹵基之一個或需要時二或三個取代基取代之C1-4 烷基氧基-；或R1 與R2 及和其連接的苯環一起形成萘基或1,3-苯并二環戊烯基，其中該萘基或1,3-苯并二環戊烯基視需要被鹵基取代；R3 代表氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、氰基或羥基；R4 代表氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、氰基或羥基；R5 代表氫、C1-4 烷基或Ar2 -C1-4 烷基-；R6 代表氫、鹵基、C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基-；Ar1 及Ar2 各自獨立地代表苯基或萘基，其中該苯基與萘基視需要被C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、或苯基-C1-4 烷基取代；其限制條件為：3-甲基-3-[(4-甲基苯基)甲基]-1-(1-苯基乙基)-2-吡咯啶酮，3-[(4-甲基苯基)甲基]-1-(1-苯基乙基)-2-吡咯啶酮，3-[(4-氟苯基)甲基]-1-[1-苯基乙基]-2-吡咯啶酮，及其立體化學異構物型被排除。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物為：3-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-(1-苯基丙基)-2-吡咯啶酮；3-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1-(1-苯基乙基)-2-吡咯啶酮；3-[(2,6-二甲基苯基)甲基]-1-(1-苯基乙基)-2-哌啶酮；3-[(6-氯-1,3-苯并二環戊烯-5-基)甲基]-1-(1-苯基乙基)-2-吡咯啶酮；3-[1-(2-甲基苯基)乙基]-1-(1-苯基乙基)-2-吡咯啶酮；3-[(2-甲基苯基)甲基]-1-(1-苯基乙基)-2-吡咯啶酮；或其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構物型。
  6. 根據申請專利範圍第4或5項之化合物，其係作為醫藥用。
  7. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑及如申請專利範圍第4至5項中任一項界定之化合物作為活性成分。
  8. 一種製備如申請專利範圍第7項界定之醫藥組成物之方法，其特徵為，使醫藥上可接受之載劑與如申請專利範圍第4至5項中任一項界定之化合物密切混合。
  9. 一種如申請專利範圍第4至5項中任一項界定之化合物之用途，其係用於製造供治療肥胖症、糖尿病、與肥胖相關之心血管疾病、癡呆症、認知、骨質疏鬆症及青光眼之藥劑。
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