KR20070011528A - １１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의피롤리딘-２-온 및 피페리딘-２-온 유도체 - Google Patents

Abstract

약제로서 사용하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태:

식 중, n은 1 또는 2이고; L은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시-C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시-C_{1 - 4}알킬, 하이드록시, C_{1 - 3}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내며; M은 직접 결합, 또는 하이드록시, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내고; R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 하이드록시; 할로에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 4}알킬; 하이드록시, Ar¹ 및 할로로부터 선택된 1개 또는 가능하다면 2개 혹은 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내며; 또는 R¹ 및 R²는 이들에 부착된 페닐 고리와 함께 나프틸 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 형성하고, 여기서, 상기 나프틸 또는 1,3-벤조디옥솔릴은 할로에 의해서 임의로 치환되어 있으며; R³은 수소, 할로, C_{1 -4}알킬, C_{1 - 4}알킬 옥시-, 시아노 또는 하이드록시를 나타내고; R⁴는 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시-, 시아노 또는 하이드록시를 나타내며; R⁵는 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 Ar²-C_{1 - 4}알킬-을 나타내고; R⁶은 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내고; Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 여기서 상기 페닐 및 나프틸은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬에 의해서 임의로 치환되어 있다.

Description

１１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의 피롤리딘-２-온 및 피페리딘-２-온 유도체{PYRROLIDIN-2-ONE AND PIPERIDIN-2-ONE DERIVATIVES AS 11-BETA HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE INHIBITORS}

대사 증후군은 서방 세계뿐만 아니라 아시아 및 개발도상국에서 증가하는 추세로 널리 퍼지고 있는 질환이다. 이는 비만, 특히 중심부 또는 내장 비만, 제 2형 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화증, 심장동맥성 심질환 및 궁극적으로는 만성신부전증을 특징으로 한다(C. T. Montague 등의 (2000), Diabetes, 49, 883-888).

글루코코르티코이드 및 11β-HSD1은 지방 간질 세포의 성숙한 지방세포로의 분화에 있어 중요한 인자로 공지되어 있다. 비만 환자의 내장 간질세포에서, 11β-HSD1 mRNA 수준은 피하 조직과 비교하여 증가되어 있다. 또한, 트랜스제닉 마우스에서 11β-HSD1의 지방조직에서의 과잉 발현은 지방 조직, 내장 비만, 인슐린 민감성, 제 2형 당뇨, 고지혈증 및 과식증에서 코르티코스테론의 증가와 관련이 있다(H. Masuzaki 등 (2001), Science, 294, 2166-2170). 따라서, 11β-HSD1이 내장 비만 및 대사 증후군의 발달에 주로 관여한다.

11β-HSD1을 저해함으로써 지방 간질 세포의 분화는 감소하고 증식은 증가하게 된다. 또한, 글루코코르티코이드 결핍(부신절제술)은 식욕부진 및 체중감량을 촉진시키는 인슐린 및 렙틴의 능력을 증진시키고, 이 효능은 글루코코르티코이드 투여에 의해 역전된다(P. M. Stewart 등 (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). 이들 데이터는 11β-HSD1에 의한 코르티손의 증진된 재활성화로 인해 비만을 악화시킬 수 있고, 또, 비만 환자의 지방 조직에서 이 효소를 저해하는 데 이로울 수 있는 것을 시시하고 있다.

비만은 또한 심장혈관 위험도와도 관련이 있다. 남성 및 여성 모두에서 코르티솔 배출률 및 HDL 콜레스테롤 사이에는 유의한 관계가 있고, 이는 글루코코르티코이드가 심장혈관 위험도의 중요한 성분을 조절하는 것을 시사한다. 유사하게, 대동맥 경직 또한 노인의 내장 비만과 관련이 있다.

글루코코르티코이드 및 녹내장

글루코코르티코이드는 외인성으로 투여될 경우 및 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)에서처럼 그의 생산이 증가되는 특정 조건하에서 내안압을 증가시켜 녹내장의 위험을 증가시킨다. 코르티코스테로이드-유발 내안압의 증가는 섬유주 그물 및 그의 세포내 기질에서 유도되는 글루코코르티코이드의 변화에 기인한 방수유출에 대한 내성 증가에 의해 초래된다. Zhou 등(Int J Mol Med (1998) 1, 339-346)은 또한 코르티코스테로이드가 장기-배양된 소 앞 구역(organ-cultured bovine anterior segment)의 섬유주 그물에서의 I형 및 IV형 콜라겐뿐만 아니라 섬유결합소의 양을 증가시킨다고 보고한 바 있다.

11β-HSD1은 각막 상피의 기저 세포 및 무색소 상피 세포에서 발현된다. 글루코코르티코이드 수용체 mRNA는 섬유주 그물에서만 검출되는 반면, 무색소 상피 세포에서 글루코코르티코이드-, 무기질 코르티코이드 수용체 및 11β-HSD1에 대한 mRNA가 존재하였다. 환자에게 카르베녹솔론을 투여함으로써 내안압은 현저히 감소하였고(S. Rauz 등 (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), 이는 녹내장 치료에 HSD1-저해제가 작용한다는 것을 시사한다.

따라서, 본 발명에 의해 해결하고자 하는 기본 과제는 11β-HSD1에 대하여 고도의 선택성을 갖는 효능 있는 11β-HSD 저해제, 및 비만, 당뇨, 비만과 관련된 심혈관 질환 및 녹내장과 같은 과잉의 코르티솔 형성과 관련된 병상(pathology: 病狀)을 치료함에 있어 그의 용도를 밝혀내는 것이었다. 이하에 표시한 바와 같이, 화학식 (I)의 3-치환 2-피롤리디논 유도체는 의약으로서, 특히 과잉의 코르티솔 형성과 관련된 병상의 치료용의 약제의 제조에 있어서 유용한 것으로 판명되었다.

Blommaert A. 등(Heterocycles (2001), 55(12), 2273-2278)은 (R)-페닐글리시놀-유래 골격이 뒷받침된 피페리딘- 및 피롤리디논-유사 폴리머의 제법을 제공하고, 특히 2-피롤리디논, 1-[(lR)-2-하이드록시-l-페닐에틸]-3-메틸-3-(페닐메틸)- 및 2-피롤리디논, 1-[(1R)-2-하이드록시-l-페닐에틸]-3-(페닐메틸)-, (3R)을 개시하고 있다.

Bausanne I. 등(Tetrahedron: Assymetry (1998), 9 (5), 797-804)은 키랄 비라세믹 γ-락톤의 α-알킬화를 통한 3-치환 피롤리디논의 제법을 제공하고, 특히 1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-3-벤질피롤리딘-2-온을 개시하고 있다.

Aventis Pharmaceuticals Inc.에서 출원한 다수의 특허 출원인 미국 특허 출원 제 2001/034343호; 미국 특허 제 6,211,199호: 미국 특허 제 6,194,406호; WO 97/22604호; 및 WO 97/19074호 공보에는 알레르기 질환의 치료에 유용한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)[1,4]디아제판을 제공하고 있다. 이들 출원에서는, 본 발명의 3-치환 피롤리디논이 상기 4-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-[1,4]디아제판의 합성에서 중간체로서 개시되어 있다. 이들 출원에는 특히 2-피롤리디논, 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-[(lS)-1-페닐에틸]- 및 2-피롤리디논, 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-[(lR)-1-페닐에틸]-이 개시되어 있다.

Nikiforov T. T. 및 Simeonov E. E.에 의해 Doklady Bolgarskoi Academii Nauk (1986), 39 (3), 73-76에서 부분입체 이성질체성의 3-치환 1-[1'-(S)-페닐에틸]-2-피롤리디논의 일반적인 합성 및 절대 형태가 제공된다. 예를 들면, 2-피롤리돈, 3-메틸-3-[(4-메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-, [S-(R^*, R^*)]; 2-피롤리디논, 3-메틸-3-[(4-메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-, [S-(R^*, S^*)]; 2-피롤리디논, 3-[(4-메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-, [S-(R^*, R^*)] 및 2-피롤리디논, 3-[(4-메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-, [S-(R^*, S^*)]의 합성이 예시되어 있다.

그러나, 상기 인용문헌의 어느 것에도 본 발명의 3-치환 2-피롤리디논 유도체의 치료적 적용에 대해서 하등 개시되어 있지 않았다.

따라서, 본 발명의 일측면은 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다:

식 중,

n은 1 또는 2이고;

L은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시-C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시-C_{1 - 4}알킬, 하이드록시, C_{1 -3}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내며;

M은 직접 결합, 또는 하이드록시, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 하이드록시; 할로에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 4}알킬; 하이드록시, Ar¹ 및 할로로부터 선택된 1개 또는 가능하다면 2개 혹은 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내며;

또는 R¹ 및 R²는 이들에 부착된 페닐 고리와 함께 나프틸 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 형성하고, 여기서, 상기 나프틸 또는 1,3-벤조디옥솔릴은 할로에 의해서 임의로 치환되어 있으며;

R³은 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시-, 시아노 또는 하이드록시를 나타내고;

R⁴는 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시-, 시아노 또는 하이드록시를 나타내며;

R⁵는 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 Ar²-C_{1 - 4}알킬-을 나타내고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내고;

Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 여기서 상기 페닐 및 나프틸은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬에 의해서 임의로 치환되어 있다.

상기 정의 및 이하에서 사용되는 바와 같이, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도의 일반명이고; C_{1 - 3}알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등의 1 내지 3개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; C_{1 - 4}알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; C_{1 - 3}알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 1-메틸에틸옥시 등의 1 내지 3개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; C_{1 - 4}알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의한다.

상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 무-독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는 통상 이러한 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 수득될 수 있다. 적당한 산은 예를 들어 할로겐화 수소산(hydrohalic acid)과 같은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 주석산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.

상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 비독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 염기 부가염 형태의 예로는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 예를 들어, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등의 아미노산 등의 약제학적으로 허용가능한 아민이다.

역으로, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산에 의해 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "부가염"은 또한 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그들의 염을 형성할 수 있는 용매화합물을 포함한다. 그러한 용매화합물로는 예를 들어 수산화물, 알코올화물(alcoholate) 등이 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 입체화학적 이성질체 형태는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 상이한 이성질체 및 배좌(conformational)형태로 정의된다. 다르게 언급하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 기본 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및/또는 이형태체(conformer)를 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 및 배좌적 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

관심의 대상이 되는 화합물 군은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:

(i) n은 1 또는 2; 특히 1이고;

(ii) L은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시-C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시-C_{1 - 4}알킬, 하이드록시, C_{1 - 3}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내고; 특히 L은 C_{1 - 4}알킬에 의해서 임의로 치환된 C₁-링커를 나타내며; L은 바람직하게는 C_{1 - 4}알킬에 의해서 치환된 C₁-링커를 나타내고, 더욱 바람직하게는 메틸에 의해서 치환된 C₁-링커를 나타내며;

(iii) M은 직접 결합, 또는 하이드록시, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 2}알킬을 나타내고; 바람직하게는 M은 C_{1 - 4}알킬에 의해 임의로 치환된 C₁-링커를 나타내며;

(iv) R¹은 수소; 하이드록시; 할로; C_{1 - 4}알킬; C_{1 - 4}알킬옥시-; 또는 할로에 의해 치환된 C_{1 - 4}알킬옥시를 나타내고;

(v) R²는 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시- 또는 Ar¹-C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내며;

(vi) R³은 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시- 또는 시아노를 나타내고;

(vii) R⁴는 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내며;

(viii) R⁵는 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 Ar²-C_{1 - 4}알킬-을 나타내고; 특히 수소이며;

(ix) R⁶은 수소, 할로 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내고; 특히 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 혹은 메톡시를 나타내며;

(x) Ar¹은 페닐을 나타내고;

(ix) Ar²는 페닐 또는 나프틸을 나타냄.

관심의 대상이 되는 다른 화합물 군은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:

(i) n은 1이고;

(ii) L은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시-C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시-C_{1 - 4}알킬, 하이드록시, C_{1 - 3}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{2 - 3}알킬 링커를 나타내며;

(iii) M은 하이드록시, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{2 - 3}알킬 링커를 나타내고;

(iv) R⁵는 Ar²-C_{1 - 4}알킬-을 나타내며;

(v) R⁶은 할로, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타냄.

하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물도 관심의 대상이 된다:

(i) n은 1이고;

(ii) L은 에틸 또는 메틸에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내며, 특히 L은 에틸 또는 메틸에 의해서 치환된 C₁-링커를 나타내고;

(iii) M은 메틸에 의해서 임의로 치환된 C₁-링커를 나타내며;

(iv) R¹ 및 R²는 C_{1 - 4}알킬옥시, 특히 메톡시를 나타내거나, 또는 R¹ 및 R²는 이들에 부착된 페닐고리와 함께 할로에 의해 치환된 1,3-벤조디옥솔릴을 형성하고;

(v) R³은 클로로, 플루오로, 메틸 또는 수소를 나타내며;

(vi) R⁴는 클로로, 플루오로 또는 메틸을 나타내고;

(vii) R⁵는 수소를 나타내며;

(ix) R⁶은 수소를 나타냄.

본 발명에 의한 또 다른 화합물 군은 R⁶은 파라 위치에 있고, L은 C₂-알킬 링커를 나타내며, M은 C₁-링커를 나타내는 화합물이다.

관심의 대상이 되는 다른 화합물 군은 L이 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시C_{l- 4}알킬- 또는 페닐C_{1 - 4}알킬에 의해서 치환된 C₁-링커를 나타내고, 여기서, 상기 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시C_{1 - 4}알킬- 또는 페닐C_{1 - 4}알킬-이 S-입체형태인 화합물이다.

바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 열거한 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

3-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-(1-페닐프로필)-2-피롤리디논;

3-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피페리디논;

3-[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[1-(2-메틸페닐)에틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[(2-클로로-3,4-디메톡시페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-(2-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피페리디논 또는

3-[(2-메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태.

더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 열거한 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

3-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-(1-페닐프로필)-2-피롤리디논;

3-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피페리디논;

3-[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[1-(2-메틸페닐)에틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-(2-페닐에틸)-2-피롤리디논;

3-[(2-메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 특히 비만, 당뇨, 비만 관련 심혈관 질환 및 녹내장 등의 과잉의 코르티솔 형성과 관련된 병상의 치료 혹은 예방에 있어서 약제로서 이용하기 위한 상기 화합물 군의 어느 것을 제공한다.

본 발명의 1,3-피롤리디닌 유도체는 일반적으로 적절한 락탐(II)을 적절한 할로겐화 알킬(III)에 의해 예를 들어 (디이소프로필아미노)리튬(LDA) 또는 sec-부틸리튬 등의 염기의 존재하에, 임의로 예를 들어 N,N',N"-헥사메틸포스포르아마이드(HMPA) 등의 공용매 혹은 예를 들어 LiBr 등의 염의 존재하에 알킬화함으로써 제조된다(반응식 1).

이 반응은 통상 예를 들어 디이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 반응온도 및 반응시간은 출발 물질 혹은 시약에 따라 다를 수 있지만, 통상 저온(-50 ℃ 내지 -90 ℃)에서 수 시간 내에 수행된다. 몇몇 경우 커플링 반응이 느리고 혼합물은 완료시까지 유지될 필요가 있다. 이들 경우, 온도는 (-10 ℃ 내지 -30 ℃)까지 올릴 수 있었다.

반응식 1

이하 화학식 (II)의 적절한 락탐은 일반적으로 화학식 (IV)의 공지의 아민을 4-클로로부타노일 클로라이드 또는 5-클로로펜타노일 클로라이드와, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 등의 염기의 존재하에, 예를 들어 디클로로메탄, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드 등의 적절한 용매 중에서 반응시킴으로써 제조된다(반응식 2). 이 반응은 전형적으로 두 단계로 수행된다. 즉, 제 1단계에서는, 4-클로로부타노일 클로라이드 또는 5-클로로펜타노일 클로라이드를 디클로로메탄 중의 트리에틸아민을 이용해서 염기성 조건하에 화학식 (IV)의 아민에 첨가해서 화학식 (V)의 아마이드를 형성한다. 제 2 단계에서, 수산화 나트륨 등의 강염기의 첨가시, 내부 친핵 부가반응은 화학식 (II)의 락탐을 제공한다.

반응식 2

화학식 (IV)의 아민은 일반적으로 예를 들어 『"Introduction to organic chemistry" Streitweiser and Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. - 제 2판 - New York - Section 24. 6 p 742-753』에 개시되어 있는 바와 같이 당업계에 공지된 기술을 이용해서 제조되며, 특히 가브리엘(Gabriel) 합성에 의해 적절한 (헤테로)아릴 할라이드의 간접적인 알킬화를 통한, 대응하는 니트로 혹은 니트릴 화합물의 환원을 통한, 예를 들어 에쉬바일러-클라케(Eschweiler-Clarke) 반응을 이용해서 특히 상기 화학식 (I)의 화합물(L은 임의로 치환된 C_l-알킬을 나타냄)의 환원성 아민화를 통한 합성을 포함한다. 후자의 경우, 옥심은 레이니 니켈 등의 적절한 촉매를 이용한 수소화 알루미늄 리튬 혹은 촉매 수소화에 의해 환원되고, 이 환원은 에테르 혹은 테트라하이드로퓨란(THF) 등의 불활성 무수 용매에서 수행된다.

반응식 3

(식 중, R'은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시-C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시-C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬을 나타내고, R⁶은 화학식 (I)의 화합물에 대한 것과 마찬가지로 정의됨)

상기 합성 방법의 어느 것을 이용하는 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 합성예는 이하의 실험 부분에서 제공된다.

필요시 혹은 원할 경우, 이하의 추가의 공정의 하나 이상을 순서에 상관없이 수행할 수 있다:

(i) 소정의 남아 있는 보호기(들)를 제거하는 공정;

(ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태를 화학식 (I)의 또 다른 화합물 또는 그의 보호 형태로 전환시키는 공정;

(iii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 공정;

(iv) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태로 전환시키는 공정;

(v) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호 형태의 다른 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 공정;

(vi) 화학식 (I)의 화합물이 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물로서 얻어질 경우, 이 혼합물을 분해해서 소망의 거울상 이성질체를 얻는 공정.

당업자는 상기 방법에 있어서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있는 것을 이해할 것이다.

보호하고자 하는 작용기는 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시를 위한 적절한 보호기는 트리알킬실릴기(예: tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노를 위한 적절한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카복실산을 위한 적절한 보호기는 C_(1-6)알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.

작용기의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전후에 수행될 수 있다.

보호기의 사용은 전체적으로 ['Protective Group in Organic Synthesis' 2^nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience(1991)]에 기술되어 있다.

추가로, 화학식(I)의 화합물에서 N-원자는 예를 들면, 2-프로파논, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 CH₃-I를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 의해 메틸화될 수 있다.

화학식(I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 이하의 작용기 전환 방법에 따라 서로 전환될 수 있고, 그 몇몇 예들이 본 명세서에 기재되어 있다.

화학식(I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행할 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥시산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥시산(예: 3-클로로벤젠카보퍼옥시산), 퍼옥소알카노산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t-부틸하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알칸올(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 이들 용매들의 혼합물을 포함한다.

화학식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 당업계에 공지된 방법을 적용시켜 수득할 수 있다. 부분입체 이성질체는 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다.

본 발명에서 화학식(I)의 화합물중 일부 및 중간체의 일부는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 당업계에 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들면, 부분입체 이성질체는 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 먼저, 예를 들면, 키랄산과 같은 적절한 분할제를 사용하여 라세미 혼합물을 부분입체 이성질체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이어서, 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예로서, 역상 분포법, 액상 크로마토그래피 등의 방법에 의해 부분입체 이성질체 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리한 후; 마지막으로 분리된 부분입체 이성질체 염 또는 화합물을 상응하는 거울상 이성질체로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 개입 반응이 입체특이적으로 일어나는 한 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 수득될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및 중간체의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 다른 방법은 액상 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용하는 액상 크로마토그래피를 포함한다.

전술한 반응 절차에 사용되는 바와 같은 중간체 및 출발물질의 일부는 공지된 화합물이며, 또한, 시판중인 것을 입수할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이들이 약리학적 성질을 지니고 있으므로 유용하다. 따라서, 이들은 특히 예를 들어, 비만, 당뇨, 비만 관련 심혈관 질환 및 녹내장 등의 과잉의 코르티솔 형성과 관련된 병상을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.

이하 실험 부분에서 기술하는 바와 같이, 11β-HSD1-환원효소 활성(코르티손을 코르티솔으로 전환)에 대한 본 화합물의 저해 효능은, 재조합 11β-HSD1 효소를 사용하는 효소 분석에서 HPLC 정제 및 정량 방법을 사용하여 코르티손의 코르티솔로의 전환을 측정함으로써 시험관 내에서 입증되었다. 11β-HSD1-환원효소 저해는 또한 11β-HSD1을 발현시키는 세포를 시험하고자 하는 화합물과 접촉시키고, 이들 세포의 세포 배지에서 코르티솔의 형성에 대한 상기 화합물의 효능을 평가하는 것을 포함하는 세포 기초 분석으로 시험관내에서 입증되었다. 본 발명의 분석에 바람직하게 사용되는 세포는 마우스 섬유모세포 3T3-L1 세포, HepG2 세포, 돼지 신장 세포, 특히 LCC-PK1 세포 및 간세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.

따라서, 본 발명은 치료, 특히 비만, 당뇨, 비만 관련 심혈관 질환 및 녹내장 등의 과잉의 코르티솔 형성과 관련된 병상을 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체 형태를 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체 형태는 이하 본 발명에 따른 화합물로서 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 용도를 감안해서, 본 발명에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 동물, 예를 들어 과잉의 코르티솔 형성과 관련된 병상을 앓고 있는 인간을 포함한 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 인간을 포함하는 온혈동물에게 본 발명에 따른 화합물을 유효량 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.

따라서, 본 발명의 목적은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 예를 들면, 비만, 당뇨, 비만 관련 심혈관 질환 및 녹내장과 같은 과량의 코르티솔 형성과 관련된 병상을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 따른 화합물을 사용하기 위한 것이다.

본 명세서에서 활성 성분으로서도 언급되는, 치료상 효능을 얻기 위해 요구되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 수령자의 연령 및 건강 상태, 및 치료 중인 특정 질환 또는 질병에 따라 달라진다. 적절한 1일 투여량은 0.001 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏(체중), 특히 0.005 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏(체중)일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 1회 내지 4회 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

활성 성분만을 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 수령자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, [Gennaro 등의 Remington's Pharmaceutical Sciences(제 18판, Mack Publishing Company사 간행, 1990년, 특히 파트(Part) 8 참조: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물을 치료상 유효량으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접한 혼합물로 배합하고, 이는 투여에 바람직한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 투여; 또는 흡입, 코 분무, 점안제 또는 크림제, 겔, 샴푸 등과 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형이다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭시르 및 용액 등의 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 예를 들어 용해를 돕는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 통상은 적어도 대부분 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합액을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 적절한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부 투여를 촉진시킬 수 있고/있거나, 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면 경피적 패취로서, 점적제로서 혹은 연고로서 투여될 수 있다. 국소 적용을 위한 적절한 조성물로서는, 예를 들어, 크림제, 젤리, 드레싱, 샴푸, 팅크, 페이스트, 연고제, 고약, 산제 등과 같은 약물을 국소 투여하기 위하여 통상적으로 사용되는 모든 조성물을 들 수 있다. 상기 조성물의 적용은 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 분사제를 포함하는 에어로졸, 또는 펌프 스프레이, 드롭제, 로션과 같이 분사제를 포함하지 않는 에어로졸, 또는 면봉으로 적용될 수 있는 농축된 조성물과 같은 반고형에 의할 수 있다. 특히 반고형 조성물, 예로서, 고약, 크림제, 젤리, 연고제 등을 통상적으로 사용할 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰 숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.

약제학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그들의 유도체를 사용하는 것이 유리하다. 또한, 알코올과 같은 공-용매는 약제학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에서, 대상 화합물의 부가 염은 그들의 증가된 수용성으로 인해 더욱 명확하게 적절할 것이다.

실험 부분

이하, 용어 "RT"는 실온을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하며, "Et₂O"는 디에틸에테르를 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며, "LDA"는 (디이소프로필아미노)리튬을 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

중간체 1

의 제조

DCM(200 ㎖) 중의 알파-(S)-메틸 벤질아민(0.05 mol) 및 트리에틸아민(Et₃N)(0.055 mol)의 교반 용액에 DCM(100 ㎖) 중의 4-클로로부타노일 클로라이드(0.055 mol)의 용액을 -10℃에서 적가하였다. 첨가후, 이 반응 혼합물을 모두 변환될 때까지(TLC 관찰하면서) 실온(RT)에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 2회 세척하였다. 유기상에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.05 mol)와 함께 50% 수산화 나트륨 용액 100 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이와 같이 해서 얻어진 반응 혼합물을 1N HCl, 5% NaHC0₃ 용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 농축시켜, 중간체 1을 무색 오일로서 9.5 g 수득하였다.

또는 중간체 1은 이하의 반응식에 따라 제조된다:

CH₂Cl₂ 300 ㎖ 중의 Et₃N 7 ㎖의 교반 용액에 CH₂Cl₂ 100 ㎖ 중 6.00 g(0.0495 mol)의 중간체 1의 용액을 0.5 시간 내에 적가하였다. 이 혼합물을 TLC(Et₂0에 의 한 용출; 중간체 2의 형성은 R_f=0.5에서 모니터될 수 있었음)에 의해 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 (여전히 존재하는 Et₃N을 제거하기 위해서) 2N HCl에 의해 세척하였다. 이 반응 혼합물에 TEBA(벤질트리에틸암모늄 클로라이드) 1.13 g(0.00495 mol) 및 NaOH(수용액)(H₂O 60 ㎖ 중 50 g)를 도입하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하고, 유기층을 분리하고, 2N HCl에 의해 산성화시키고 나서, NaHC0₃(5%) 및 H₂0로 세척하고, 건조하였다(NaS0₄). 용매의 증발 후, 조제의 생성물(crude product) 10.10 g을 단리하였다. 이것을 크로마토그래피처리(컬럼 h = 260 mm, φ = 46 mm, 195 g 실리카겔 230-400 메쉬, 용리액 Et₂0)하여 중간체 3을 1.43 g 그리고 중간체 4를 7.28 g(78%) 수득하였다.

중간체 4에 대한 NMR 데이터: CDCl₃, 1.52 (d, 3H, CH₃); 1.93 (m, 2H, CH₂); 2.42 (m, 2H, CH₂); 2.99 및 3.31 (2x m, H^A 및 H^B, NCH₂); 5.50 (quart, 1H, NCH); 7.32-7.48 (m, 5H-방향족).

실시예 A2

a) 중간체 5

의 제조

메탄올(50 ㎖) 중의 α-메틸-α-(2-옥소에틸)-벤젠아세토니트릴(0.0086 mol) 및 (S)-α-메틸-벤젠메탄아민(0.009 mol)의 혼합물을 티오펜 용액(1 ㎖)의 존재하에 촉매로서 활성탄(0.5 g) 상의 팔라듐에 의해 하룻밤 수소화시켰다. 수소(1 당량)의 흡장 후, 촉매를 여과제거하고, 여과액을 증발시켜 중간체 5를 2.2 g 수득하였다.

b) 중간체 6

의 제조

황산(25 ㎖) 중의 중간체 5(0.007 mol)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음 속에 붓고 나서, NaOH 용액(50 %)으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 세척, 여과 후, 용매를 증발시켜, 중간체 6을 1.8 g(85.7 %) 수득하였다.

c) 중간체 7

의 제조

수소화 브롬산(48%)(50 ㎖) 중의 중간체 6(0.0057 mol)의 혼합물을 1시간, 이어서 더욱 3시간 교반· 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각, 여과시켜, 중간체 7을 1.4 g 수득하였다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1

및

화합물 2

의 제조

-80℃로 냉각된 THF 15 ㎖ 중 0.60 g(3.17 mmol)의 중간체 1의 교반 용액에 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2M 용액) 1.2 당량을 첨가하고, 이 혼합물을 -80℃에서 30 내지 45분간 교반하였다. 대응하는 벤질할로겐화물, 즉, 1-메틸-2-클로로메틸벤젠(1.05 당량)을 -80 ℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 교반하고, -60℃에서 더욱 1시간 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터하고, 완료될 때까지 -60℃로 유지하였다. 이와 같이 해서 얻어진 반응 혼합물을 2N HCl에 의해 가수분해하고, Et₂0에 의해 추출 후, 5% NaHC0₃ 수용액으로 세척하고, Na₂S0₄ 상에서 건조시켰다. 부분입체 이성질체의 정제는 석유 에테르/Et₂0(대응하는 화합물에 따라 2:1 내지 4:1)를 이용한 실리카겔(230-400 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행해서, 화합물 1 및 2를 수득하였다.

실시예 B2

화합물 13

및

화합물 14

의 제조

화염 건조된 쉬렝크 플라스크(Schlenk-flask)에서 5 ㎖ THF에 0.80 g(4.23 mmol)의 중간체 1을 용해시키고 -80℃까지 냉각시켰다. LDA(1.3 당량, 2.7 ㎖, THF/헵탄/에틸벤젠 중의 대략 2M의 시판 용액)를 주사기를 통해 도입하고, 이 혼합물을 -80℃에서 30분간 교반하였다. 2,6-디클로로벤질 브로마이드(1.42 g, 5.92 mmol)를 고체 상태로 도입하고, 이 반응 혼합물을 반응이 종결될 때까지(TLC에 의해 확인) -80℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 2N HCl로 반응중지시키고 나서, Et₂0에 의해 추출하고, 유기층을 NaHC0₃(5% 수용액) 및 H₂0로 세척하고, Na₂S0₄에 의해 건조하였다. 용매의 증발 후, 조제의 생성물 1.81 g을 단리하였다. 또, 크로마토그래피처리(컬럼 h = 580 mm, φ = 32 mm, 180 g 실리카겔 230-400 메쉬, 용리액 석유 에테르/Et₂0 = 5:1)하여, 0.61 g의 화합물 14(무색 결정, 융점 75 내지 76 ℃) 및 0.75 g의 화합물 13(무색 결정, 융점 98 내지 99 ℃)을 수득하였고, 총 수율은 93%에 상당하였다.

표 1은 상기 실시예에 따라 제조된 화합물이 일람되어 있다(표 중, "Co. No."는 "화합물 번호"를 의미함).

실시예 B3

화합물 166

의 제조

티오닐 클로라이드(2 ㎖) 중의 중간체 7(0.00033 mol)의 혼합물을 교반하고, 2시간 환류하고 나서, 실온에서 주말에 거쳐 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, Extrelut에 의해 여과하고 나서, 증발시켰다. 잔류물을 트리코넥스 플래쉬 튜브(Triconex flash tubes)(용리액: CH₂C1₂/EtOAc 95/5) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 회수하고, 용매를 증발시켜, 화합물 166을 0.0588 g(62.5 %) 얻었다.

마찬가지 방법으로 화합물 167

을 제조하였다.

C. 약물학적 실시예

실시예 C.1: 11b- 하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 및 타입 2에 대한 화합물의 효능을 시험하기 위한 효소적 분석

코르티손의 코르티솔로의 11b-HSD1 의존적 전환(환원효소 활성)에 대한 화합물의 효능을 최종 용적 100㎕로 30 mM 트리스-HCl 버퍼 pH 7.2, 180μM NADPH, 1mM EDTA, 2μM 코르티손, 1㎕ 약물 및/또는 용매 및 11 ㎍의 재조합 단백질을 함유하는 반응 혼합물에서 연구하였다.

11b-HSD1-탈수소효소 활성(코르티솔의 코르티손으로의 전환)에 대한 효능을 최종 용적 100㎕로 0.1M 인산나트륨 버퍼 pH 9.0, 300μM NADP, 25μM 코르티솔, 1㎕ 약물 및/또는 용매 및 3.5 ㎍의 재조합 단백질을 함유하는 반응 혼합물에서 연구하였다.

11b-HSD2 의존적 탈수소효소 활성에 대한 효능은 최종 용적 100㎕로 O.1M 인산나트륨 버퍼 pH 7.5, 300μM NAD, 100 nM 코르티솔(이중 2 nM는 ³H-방사능 표지됨), 1㎕ 약물 및/또는 용매 및 2.5 ㎍의 재조합 단백질을 포함하는 반응 혼합물에서 연구하였다.

수조중 37℃에서 45분 동안 모든 인큐베이션을 시행하였다. 내부 표준으로서 20㎍의 코르티코스테론을 함유하는 100㎕ 아세토니트릴을 가하여 반응을 중지시켰다. 원심분리한 후 용매로서 0.05 mM 암모늄 아세테이트/메탄올(50/50)을 사용하여 Hypersyl BDS-C18 칼럼 상에서 HPLC에 의해 상등액 중에서 산물 형성을 분석하였다. 상기 언급한 모든 분석에서, 시험된 약물을 저장액으로부터 취하고, -10^-5M 내지 3.10^-9M 범위의 최종 농도로 시험하였다. 이렇게 수득한 용량 반응 곡선으로부터 pIC₅₀ 값을 산출하고 하기와 같이 점수화하였다; 스코어 1 = pIC₅₀ 값 < 5, 스코어 2 = 5 내지 6 범위의 pIC50 값, 스코어 3 = pIC₅₀ 값 > 6. 이렇게 수득한 결과중 일부를 하기 표에 요약한다(표에서 NT는 시험되지 않았음을 나타낸다).

실시예 C2 : 11b- 하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 및 타입 2에 대한 화합물의 효능을 시험하기 위한 세포 분석

11b-HSD1 활성에 대한 효능은 분화된 3T3-L1 세포 및 래트의 간세포에서 측정하였다.

마우스 섬유모세포 3T3-L1 세포(ATCC-CL-173)를 12개의 웰 플레이트에 16500 세포/㎖의 밀도로 파종하고, 습윤 5% CO₂ 대기하에 37℃에서 (10 % 열 불활성화된 소 태아 혈청, 2mM 글루타민 및 25 ㎎ 겐타마이신으로 보충된) DMEM 배지 중에서 7일간 증식시켰다. 배지를 1주에 2회 교체하였다. 섬유모세포는 2 ㎍/㎖ 인슐린, 55 ㎍/㎖ IBMX 및 39.2 ㎍/㎖ 덱사메타손을 함유하는 증식 배지 중 습윤 5% CO₂ 대기하에 37℃에서 지방세포로 분화되었다.

수컷 래트로부터의 1차 간세포를 250000 세포/웰의 밀도로 BD-Biocoat Matrigel 매트릭스 다중 웰 플레이트 상에 파종하고, 10일 동안 37℃에서 습윤 5% CO₂ 대기하에 5% Nu-혈청, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 0.25 ㎍/㎖ 앰포테리신 B, 50 ㎍/㎖ 겐타마이신 설페이트, 5 ㎍/㎖ 인슐린 및 392 ng/㎖ 덱사메타손을 함유하는 DMEM-HAM's F12 배지에서 인큐베이션시켰다. 배지는 1주에 3회 교체하였다.

시험화합물과 미리 4시간 동안 인큐베이션시킨 후, 0.5μCi ³H-코르티손 또는 데하이드로코르티코스테론을 배양액에 가하였다. 1시간 후 배지를 15 ㎖ 디에틸 에테르를 사용하여 Extrelut³-칼럼 상에서 추출하고, 상기 기술한 바와 같이 추출물을 HPLC로 분석하였다.

11b-HSD2 활성에 대한 효능을 HepG2 및 LCC-PK1-세포에서 연구하고, HepG2-세포(ATCC HB-8065)를 12개의 웰 플레이트에 100,000 세포/㎖의 밀도로 파종하고, 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청, 2mM L-글루타민 및 중탄산나트륨으로 보충된 MEM-Rega-3 배지중 37℃에서 습윤 5% CO₂ 대기하에 배양하였다. 배지는 1주에 2회 교체하였다.

돼지 신장 세포(LCC-PK1, ATCC CRL-1392)를 12개의 웰 플레이트에 150,000 세포/㎖의 밀도로 파종하고, Earls 변성 염 용액, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 10 % 소 태아 혈청을 보충한 배지(Medium) 199 중 37℃에서 습한 5% CO₂ 대기하에 배양하였다. 배지는 1주에 2회 교체하였다.

실험 시작 24시간 전, 배지를 10% 목탄 나(stripped) 소 태아 혈청을 포함하는 배지로 교체하였다.

시험 화합물과 함께 미리 4시간 동안 인큐베이션시킨 후, 0.5μCi ³H-코르티솔 또는 코르티코스테론을 배양액에 가하였다. 1시간 후, 배지를 15 ㎖ 디에틸 에테르로 Extrelut³-칼럼 상에서 추출하고, 그 추출물을 상기 기술한 바와 같이 HPLC에 의해 분석하였다.

효소 분석에서와 같이, 시험하는 화합물을 저장액으로부터 취하여, -10^-5M 내지 3.10^-9M 범위의 최종 농도에서 시험하였다. 이와 같이 해서 수득한 용량 반응 곡선으로부터 pIC₅₀ 값을 산출하고 하기와 같이 점수화하였다; 스코어 1 = pIC₅₀ 값 < 5, 스코어 2 = 5 내지 6 범위의 pIC₅₀ 값, 스코어 3 = pIC₅₀ 값 > 6. 이와 같이 해서 수득한 결과 중 일부를 하기 표에 요약한다(하기 표에서 NT는 시험되지 않았음을 나타낸다).

D. 조성물 실시예

하기 제형은 본 발명에 따라 동물 및 인간 대상에게 전신 또는 국소 투에 적절한 통상의 약제학적 조성물을 예시한다.

본 실시예를 통해 사용되는 "활성 성분"(A.I.)은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염에 관한 것이다.

실시예 D.1 : 필름-코팅 정제

정제 코어의 제조

A.I.(100 g), 락토오스(570 g) 및 전분(200 g)의 혼합물을 잘 혼합한 후 약 200 ㎖의 물 중 도데실 황산 나트륨(5 g) 및 폴리비닐-피롤리돈(10 g)의 용액으로 습윤화시켰다. 습식 분말 혼합물을 체로 거르고, 건조 후, 재차 체로 걸렀다. 다음에, 미세결정질 셀룰로오스(100g) 및 수소화된 식물성 오일(15 g)을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압착시켜 각각 활성 성분을 10 ㎎씩 포함하는 10,000개의 정제를 수득하였다.

코팅

변성된 에탄올(75 ㎖) 중의 메틸 셀룰로스(10 g) 용액에 CH₂Cl₂(150 ㎖) 중의 에틸 셀룰로오스(5 g)의 용액을 첨가하였다. 그 후, CH₂Cl₂(75 ㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜(10 g)을 용융시키고 디클로로메탄(75 ㎖) 중에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 옥타데칸산 마그네슘(2.5 g), 폴리비닐-피롤리돈(5 g) 및 농축된 착색 현탁액(30 ㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화하였다. 이와 같이 해서 얻어진 혼합물로 코팅장치에서 정제 코어를 코팅하였다.

Claims (10)

1. 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태:

   

   식 중,

   n은 1 또는 2이고;

   L은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시-C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시-C_{1 - 4}알킬, 하이드록시, C_{1 -3}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내며;

   M은 직접 결합, 또는 하이드록시, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내고;

   R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 하이드록시; 할로에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 4}알킬; 하이드록시, Ar¹ 및 할로로부터 선택된 1개 또는 가능하다면 2개 혹은 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내며;

   또는 R¹ 및 R²는 이들에 부착된 페닐 고리와 함께 나프틸 또는 1,3-벤조디옥솔릴을 형성하고, 여기서, 상기 나프틸 또는 1,3-벤조디옥솔릴은 할로에 의해서 임의로 치환되어 있으며;

   R³은 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시-, 시아노 또는 하이드록시를 나타내고;

   R⁴는 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시-, 시아노 또는 하이드록시를 나타내며;

   R⁵는 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 Ar²-C_{1 - 4}알킬-을 나타내고;

   R⁶은 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내고;

   Ar¹ 및 Ar²는 각각 독립적으로 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 여기서 상기 페닐 및 나프틸은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬에 의해서 임의로 치환되어 있다.
2. 제 1항에 있어서,

   n은 1 또는 2이고;

   L은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시-C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시-C_{1 - 4}알킬, 하이드록시, C_{1 -3} 알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 3}알킬 링커를 나타내고; 특히 L은 C_{1 - 4}알킬에 의해서 임의로 치환된 C₁-링커를 나타내며; L은 바람직하게는 C_{1 - 4}알킬에 의해서 치환된 C₁-링커를 나타내고, 더욱 바람직하게는 메틸에 의해서 치환된 C₁-링커를 나타내며;

   M은 직접 결합, 또는 하이드록시, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{1 - 2}알킬을 나타내고; 바람직하게는 M은 C_{1 - 4}알킬에 의해 임의로 치환된 C₁-링커를 나타내며;

   R¹은 수소; 하이드록시; 할로; C_{1 - 4}알킬; C_{1 - 4}알킬옥시-; 또는 할로에 의해 치환된 C_{1 - 4}알킬옥시를 나타내고;

   R²는 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시- 또는 Ar¹-C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내며;

   R³은 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시- 또는 시아노를 나타내고;

   R⁴는 수소, 할로, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내며;

   R⁵는 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 Ar²-C_{1 - 4}알킬-을 나타내고; 특히 수소이며;

   R⁶은 수소, 할로 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내고; 특히 수소, 클로로, 플루오 로, 브로모 혹은 메톡시를 나타내며;

   Ar¹은 페닐을 나타내고;

   Ar²는 페닐 또는 나프틸을 나타내는 화합물.
3. 제 1항에 있어서,

   n은 1이고;

   L은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 3}알킬옥시-C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시-C_{1 - 4}알킬, 하이드록시, C_{1 -3}알킬옥시- 또는 페닐-C_{1 - 4}알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{2 - 3}알킬 링커를 나타내며;

   M은 하이드록시, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C_{2 - 3}알킬 링커를 나타내고;

   R⁵는 Ar²-C_{1 - 4}알킬-을 나타내며;

   R⁶은 할로, C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알킬옥시-를 나타내는 화합물.
4. 제 1항에 있어서, R⁶은 파라 위치에 있고, L은 C₂-알킬 링커를 나타내며, M은 C₁-링커를 나타내는 화합물.
5. 제 1항에 있어서, L은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알킬옥시C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시C_{l - 4}알킬- 또는 페닐C_{1 - 4}알킬에 의해서 치환된 C₁-링커를 나타내고, 여기서, 상기 C_{1 - 4}알킬, C_1-4알킬옥시C_{1 - 4}알킬-, 하이드록시C_{1 - 4}알킬- 또는 페닐C_{1 - 4}알킬-은 S-입체형태인 화합물.
6. 제 1항에 있어서,

   3-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-(1-페닐프로필)-2-피롤리디논;

   3-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

   3-[(2,6-디메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피페리디논;

   3-[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

   3-[1-(2-메틸페닐)에틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

   3-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-(2-페닐에틸)-2-피롤리디논;

   3-[(2-메틸페닐)메틸]-1-(1-페닐에틸)-2-피롤리디논;

   그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 유효한 11β-HSD1 저해량의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 의한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
8. 약제학적으로 허용되는 담체를 유효한 11β-HSD1 저해량의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 기재한 화합물과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제 7항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
9. 제 2항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
10. 비만, 당뇨, 비만 관련 심혈관 질환, 치매, 인지, 골다공증 및 녹내장과 같이 과잉의 코르티솔 형성과 관련되는 병상(pathology: 病狀)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.