JP5685247B2

JP5685247B2 - 結核を処置するための組成物

Info

Publication number: JP5685247B2
Application number: JP2012516757A
Authority: JP
Inventors: ショーエンメイカー，ロナルド; ヴェーバー，ヴィルフリート; ギットツィンガー，マルク; フッセネガー，マルティン; ティゲス，マルセル; シュナイダー，ペーター
Original assignee: Bioversys AG
Current assignee: Bioversys AG
Priority date: 2009-06-25
Filing date: 2010-06-25
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2030-06-25
Also published as: HK1166280A1; EP2445495A1; WO2010149761A1; US20120101080A1; JP2012530765A; CN102458393A; CN102458393B; US8912329B2

Description

本発明は、結核及び関連疾患の処置に有用な医薬組成物に関する。

発明の背景
毎年最大９００万人が結核に罹患し、５０００万人が、第一選択薬であるイソニアジド及びリファンピシンの両方に対して耐性である結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に現在感染している（ＷＨＯ、ファクトシート１０４番、２００７年３月）。イソニアジドの構造類似体であるエチオナミド（２−エチルチオイソニコチンアミド、２−エチルピリミジン−４−カルボチオアミド）は、現在、多剤耐性結核（ＭＤＲ−ＴＢ）の処置における最後の砦である。臨床使用されている３５年間の間、エチオナミドは、幸運にもイソニアジドとの交差耐性がほとんど誘発されていない。その理由は、それらの抗菌活性を発現するためには両方のプロドラッグが異なるマイコバクテリウムの酵素によって活性化されなければならないためである。しかし、プロドラッグエチオナミドの抗マイコバクテリウム性ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド誘導体への活性化を触媒するモノオキシゲナーゼであるｅｔｈＡはＥｔｈＲによって抑制されるので、エチオナミドは、肝毒性をもたらす用量で処方し続けられている。血液中において許容しうる濃度としては１ｇ／日以下であることが必要であるが(Holdiness, M. R., Clin Pharmacokinet 1984, 9, 511-44)、これは、神経毒性及び致命的な肝毒性を含む重篤な副作用を伴う。

WO2008/003861には、結核及び関連疾患の処置において、エチオナミドの活性を増強する効果を有する化合物が記載されている。本発明者らは、結核の処置において、２−フェニルエチル酪酸塩、認可されている食品添加物、及び関連化合物が、例えばエチオナミド等のチオアミド又はチオ尿素の活性を増強することを見出した（WO2009/080432）。

発明の概要
本発明は、式１によって表される化合物：

［式中、Ｒ^１は、
非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つもしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであるか；
非置換の２−、３−もしくは４−ピリジルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−、３−もしくは４−ピリジルであるか；あるいは、
非置換のインドリル、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換されるインドリルであり；
Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、０、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３Ａは、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_３、ＯＨ、ＯＲ^３Ｂ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｎであるか；
非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであるか；
非置換の２−もしくは３−フラニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−もしくは３−フラニルであるか；あるいは、
非置換の２−もしくは３−チエニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−もしくは３−チエニルであり；そして、式中、
Ｒ^３Ｂは、非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであり；
Ａは、

（式中、−は、Ｃ（＝Ｘ^２）−Ｒ^３への結合を表し、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）
から選択されるか、
又は、Ａは、−Ｃ（＝Ｘ^２）−Ｒ^３と共に以下の環：

（式中、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）を形成し；
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）又はＣＨ_２であり；そして、
Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ又はＮＨである］
と、以下の式２によって表される化合物：

［式中、Ｒ^４は、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるピリジル、場合により置換されるインドリル、−ＮＲ^７Ｒ^８、又は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ^９であり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるピリジル、又は糖残基であり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルであるか、あるいはＲ^５及びＲ^６は、これらが結合しているＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン又はモルホリンになり；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるピリジル、又は糖残基であり；
Ｒ^８は、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^７及びＲ^８は、これらが結合しているＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン又はモルホリンになり；そして、
Ｒ^９は、場合により置換されるフェニルである］
とを含む医薬組成物に関する。

式１で表される化合物と、エチオナミド、イソキシル、Ｎ−アラビノフラノシル−Ｎ’−［ｐ−（イソアミルオキシ）フェニル］−チオ尿素、又はチアセタゾンから選択される式２で表される化合物、特にエチオナミドとを含む組成物が最も好ましい。

また、本発明は、上に定義された式１で表される新規化合物に関する。

本発明は、同様に、結核及び関連疾患の処置において、式１で表される化合物と、例えばエチオナミド等の式２で表される化合物とを含む組成物の使用に関し、そして、結核及び関連疾患を処置する方法であって、式１で表される化合物と、例えばエチオナミド等の式２で表される化合物とを含む組成物を適用することを含む方法に関する。

発明の詳細な説明
本発明は、以下に定義される式１で表される化合物と式２で表される化合物とを含む医薬組成物に関する。本発明は、結核の処置において、ＥｔｈＲがｅｔｈＡプロモーターに結合するのを妨げる化合物が、エチオナミドの活性だけではなく、他のチオアミド又はチオ尿素の活性も実質的に高めるという所見に基く。哺乳動物細胞における合成ネットワークを使用して、EthR-VP16がその同起源のオペレーター部位（O_ethR-P_hsp70min）に結合するのを妨げて、レポーター遺伝子（ＳＥＡＰ）の発現をトランスアクチベートする化合物をスクリーニングすることができる。活性化合物は、ハイブリッドプロモーターからＥｔｈＲタンパク質を除去して、レポーター遺伝子ＳＥＡＰの発現を更に阻害する。このアッセイは、活性化合物の同定において非常に厳密であることが証明されており、測定された最小阻害濃度は、ＥＬＩＳＡスクリーニング及び微生物病原体におけるスクリーニングからそれぞれ得られた結果によく一致している。したがって、哺乳類の合成スクリーニングネットワークの結果は、病原性のバックグラウンドにおいてみられる内因性の耐性制御ネットワークと適合性が高いことが証明された(WO 2009/080432; Weber et al., PNAS 2008, 105, 9994-8)。

式１によって表される化合物：

［式中、Ｒ^１は、
非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ_、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであるか；
非置換の２−、３−もしくは４−ピリジルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−、３−もしくは４−ピリジルであるか；あるいは、
非置換のインドリルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換されるインドリルであり；
Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、０、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３Ａは、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_３、ＯＨ、ＯＲ^３Ｂ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｎであるか、
非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであるか；
非置換の２−もしくは３−フラニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−もしくは３−フラニルであるか；あるいは、
非置換の２−もしくは３−チエニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−もしくは３−チエニルであり；そして、式中、
Ｒ^３Ｂは、非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであり；
Ａは、

（式中、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）を形成し；
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）又はＣＨ_２であり；そして、
Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ又はＮＨである］
は、ＥｔｈＲがｅｔｈＡプロモーターに結合するのを妨げる化合物として有用であることが見出された。したがって、本発明は、式２で表される化合物と共に、前記式１で表される化合物を含む医薬組成物に関する。

Ａについての部分構造ａ〜ｉの表示において、特定の環位（ring position）に位置しない−又は→として表される結合は、このような結合が、まだ完全には置換されていない炭素原子を示す環の任意の位置に結合できることを示す。例えば、部分構造ｆでは、Ｒ^３をつなぐ結合は、＝Ｘ^２をつなぐ炭素以外の環炭素位置のいずれに位置してもよい。

本発明に係る医薬組成物において、式２で表される化合物：

は、式中、
Ｒ^４が、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるピリジル、場合により置換されるインドリル、−ＮＲ^７Ｒ^８、又は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ^９であり；
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるピリジル、又は糖残基であり；
Ｒ^６が、水素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルであるか、あるいはＲ^５及びＲ^６が、これらが結合しているＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン又はモルホリンになり；
Ｒ^７が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるピリジル、又は糖残基であり；
Ｒ^８が、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^７及びＲ^８が、これらが結合しているＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン又はモルホリンになり；そして、
Ｒ^９が、場合により置換されるフェニルである化合物である。

特に指示しない限り、上記及び下記で用いられる一般用語は、本開示の状況の範囲内で以下の意味を有することが好ましい：

アルキルは、特にＣ_１−Ｃ_６−アルキル、例えばＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルは、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル）、又はブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はtert−ブチル）である。Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルは、記載されるようなメチル、エチル、プロピル、又はブチルであるか、あるいはペンチル（例えば、ｎ−ペンチル又はイソペンチル）、又はヘキシル（例えばｎ−ヘキシル又はイソヘキシル）でもある。

場合により置換されるフェニルは、非置換のフェニルであるか、あるいはＣ_１−Ｃ_６−アルキル（例えば、メチル）、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はイソ−ペントキシ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル（例えば、アセチル）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ又はエチルアミノ）、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、又は３つの置換基によって置換されるフェニルである。ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特に、フルオロ又はクロロである。好ましくは、場合により置換されるフェニルは、フェニルであるか、あるいは、上記置換基のうちの１つ又は２つによって、特に、上記置換基のうちの１つによって、オルト位、メタ位又はパラ位、好ましくはメタ位又はパラ位が置換されたフェニルである。例えば、場合により置換されるフェニルは、フェニル、メチル−又はジメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、アセトキシフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はジクロロフェニルである。

場合により置換されるピリジルは、２−、３−、又は４−ピリジルであり、非置換であるか、あるいは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル（例えば、メチル又はエチル）、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ又はエチルアミノ）、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される。ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特に、フルオロ又はクロロである。

場合により置換されるインドリルは、１Ｈ−、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリルであり、非置換であるか、あるいは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル（例えば、メチル又はエチル）、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ又はエチルアミノ）、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される。

場合により置換されるフラニルは、２−又は３−フラニルであり、非置換であるか、あるいはＣ_１−Ｃ_６−アルキル（例えばメチル又はエチル）、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、及びハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特にフルオロ又はクロロ）から選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される。

場合により置換されるチエニルは、２−又は３−チエニルであり、非置換であるか、あるいはＣ_１−Ｃ_６−アルキル（例えばメチル又はエチル）、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、及びハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特にフルオロ又はクロロ）から選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される。

糖残基は、
式３で表されるアルドペントース類、アラビノース、リキソース、リボース及びキシロースから選択されるＬ−フラノシル又はＤ−フラノシル；
式４で表されるアルドヘキソース類、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース及びタロースから選択されるＬ−ヘキソフラノシル又はＤ−ヘキソフラノシル；
式５で表されるケトヘキソース類、フルクトース、プシコース、ソルボース及びタガトースから選択されるＬ−ヘキソフラノシル又はＤ−ヘキソフラノシル；
式６で表されるアルドヘキソース類、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース及びタロースから選択されるＬ−ピラノシル又はＤ−ピラノシル；あるいは、
式７で表されるケトヘキソース類、フルクトース、プシコース、ソルボース及びタガトースから選択されるＬ−ピラノシル又はＤ−ピラノシル；

であって、ヒドロキシ基のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つが、メチル化、ベンジル化、又はアセチル化されてもよく、あるいは１つのヒドロキシ基が、水素、ハロゲン、メチルアミノ、エチルアミノ、又はアセトアミドによって置換されてもよい。

上述の通り、式１で表される化合物は有益な特性を有する。これらの特性は、以下の試験で判定される：

pWW489及びpWW491(Weber et al., PNAS 2008, 105, 9994-8)を安定して発現する細胞株のクローン集団を、表１に示される様々な量のそれぞれの化合物で処理する。化合物又は溶媒（ｗ／ｏ）の添加の４８時間後に、分泌されたレポータータンパク質ＳＥＡＰを含有する上清を分析する。未処理の状態（ｗ／ｏ）のＳＥＡＰレベルを１００％として設定する。表１は、５００nMol（０．５）〜３００μMol（３００）までの様々な濃度のそれぞれの化合物の存在下でのＳＥＡＰ発現によって反映される相対的なＥｔｈＲ−ＶＰ１６活性をまとめる。

このプロドラッグの抗マイコバクテリウム性ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド誘導体への変換はＥｔｈＡによって媒介されているので、結核菌の増殖は、エチオナミドの存在下で著しく阻害される。ＥｔｈＲが媒介するｅｔｈＡ転写の抑制は、かなり高い臨床用量（１ｇ／日以下、Holdiness, M. R., Clin Pharmacokinet 1984, 9, 511-44）のエチオナミドを必要とし、これは、神経毒性及び致命的な肝毒性を含む重篤な副作用を伴うが、血流において最小阻害レベルに達するには不十分であることが多い。したがって、ｅｔｈＡの抑制を解除する、２−フェニルエチル酪酸塩誘発性のｅｔｈＡプロモーターからのＥｔｈＲの解離は、エチオナミドに基づく治療に対するマイコバクテリウム属の感受性を高める。治療用量（ｃ_ｍａｘ［２５０mg経口］＝２μg/mL、ｔ_１／２＝２時間）によって容易に到達する、阻害濃度（０．１６及び５μg/mL）以下のエチオナミドの存在下における結核菌H37Rvの増殖は、０．５〜４０．５μMolの２−（４−フルオロフェノキシ）−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（実施例１５の化合物）、３−フェニル−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（実施例１６の化合物）及び２−フェニル−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（実施例１７の化合物）によって用量依存的に阻害される（表２を参照されたい）。これらの３種の化合物単独では増殖阻害効果を全く示さないので、前記化合物は、病原体を殺傷するためにはエチオナミドと相乗的に作用しなければならない。

好ましくは、本発明は、以下に好ましい化合物として指定される式１で表される化合物と、以下に好ましい化合物として指定される式２で表される化合物とを含む医薬組成物、それ自体、好ましい化合物として指定される式１で表される新規化合物に関する。

具体的には、本発明は、
式１で表される化合物［式中、
Ｒ^１は、
非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであるか；
非置換の２−、３−もしくは４−ピリジルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−、３−もしくは４−ピリジルであるか；あるいは、
非置換のインドリルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換されるインドリルであり；
Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｍＯＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｍＯＨ、（ＣＨ_２）_ｍＣ≡ＣＨ、又は（ＣＨ_２）_ｍＣ≡Ｎ（式中、ｍは０、１、２又は３である）であり；
Ａは、上に定義された部分構造ａ〜ｄ及びｆ〜ｉから選択され；
Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）又はＣＨ_２であり；そして、
Ｘ^２は、Ｏ、Ｓ又はＮＨである］と；
上に定義された式２で表される化合物、例えば、エチオナミド、イソキシル、Ｎ−アラビノフラノシル−Ｎ’−［ｐ−（イソアミルオキシ）フェニル］−チオ尿素、又はチアセタゾンから選択される化合物、特に化合物エチオナミドとを含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物における式１で表される好ましい化合物は、式中、
Ｒ^１が、非置換のフェニルであるか、又はトリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、及びハロゲンから選択される１つの置換基によって一置換されるフェニルであるか；非置換の２−、３−、もしくは４−ピリジルであるか、又はトリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、及びハロゲンから選択される１つの置換基によって一置換される２−、３−、もしくは４−ピリジルであるか；あるいは非置換のインドリルであるか、又はトリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、及びハロゲンから選択される１つの置換基によって一置換されるインドリルであり；
Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）であり；
Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、０、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３Ａが、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_３、ＯＨ、ＯＲ^３Ｂ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｎであるか、
非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであるか；
非置換の２−もしくは３−フラニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−もしくは３−フラニルであるか；あるいは、
非置換の２−もしくは３−チエニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−もしくは３−チエニルであり；そして、式中、
Ｒ^３Ｂが、非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであり；
Ａが、上に定義された部分構造ａ〜ｉから選択され；
Ｘ^１が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）又はＣＨ_２であり；そして、
Ｘ^２が、Ｏ、Ｓ又はＮＨである化合物である。

本発明の医薬組成物において同様に好ましい式１で表される化合物は、式中、
Ｒ^１が、非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つの置換基によって一置換されるフェニルであるか；非置換の２−、３−、もしくは４−ピリジルであるか、又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つの置換基によって一置換される２−、３−、又は４−ピリジルであるか；あるいは、非置換のインドリルであるか、又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つの置換基によって一置換されるインドリルであり；
Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）であり；
Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、０、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３Ａが、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_３、ＯＨ、ＯＲ^３Ｂ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｎであるか、
非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであるか；
非置換の２−もしくは３−フラニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−もしくは３−フラニルであるか；あるいは、
非置換の２−もしくは３−チエニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換される２−もしくは３−チエニルであり；そして、式中、
Ｒ^３Ｂが、非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであり；
Ａが、上に定義された部分構造ａ〜ｉから選択され；
Ｘ^１が、Ｏ、ＮＨ又はＮ（ＣＨ_３）であり；そして、
Ｘ^２が、Ｏ、Ｓ又はＮＨである化合物である。

本発明の医薬組成物においてより好ましい式１で表される化合物は、式中、
Ｒ^１が、非置換のフェニル；非置換の２−、３−、もしくは４−ピリジル；又は非置換のインドリルであり；
Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）であり；
Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、０、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３Ａが、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_３、ＯＨ、ＯＲ^３Ｂ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｎであるか、
非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであるか；
非置換の２−又は３−フラニルであるか、あるいは
非置換の２−又は３−チエニルであり；そして、式中、
Ｒ^３Ｂが、非置換のフェニルであるか、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基によって置換されるフェニルであり；
Ａが、上に定義された部分構造ａ〜ｉから選択され；
Ｘ^１が、Ｏ、ＮＨ又はＮ（ＣＨ_３）であり；そして、
Ｘ^２が、Ｏである化合物である。

本発明の医薬組成物において同様に好ましい式１で表される化合物は、式中、
Ｒ^１が、非置換のフェニル；非置換の２−、３−、もしくは４−ピリジル；又は非置換のインドリルであり；
Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）であり；
Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｍＣ≡ＣＨ又は（ＣＨ_２）_ｍＣ≡Ｎ（式中、ｍは２又は３である）であり；
Ａが、上に定義された部分構造ａ〜ｄ及びｆ〜ｉから選択され；
Ｘ^１が、Ｏ、ＮＨ又はＮ（ＣＨ_３）であり；そして、
Ｘ^２が、Ｏである化合物である。

本発明の医薬組成物において更により好ましい式１で表される化合物は、式中、
Ｒ^１が、フェニル又は２−、３−、もしくは４−ピリジルであり；
Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）であり；
Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３Ａが、ＣＨ_３；ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｃ（ＣＨ_３）_３；ＯＣＨ_３；ＯＲ^３Ｂ；非置換のフェニル；又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換されるフェニル；２−もしくは３−フラニル；又は２−もしくは３−チエニルであり；そして、式中、
Ｒ^３Ｂが、非置換のフェニル、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、及びハロゲンから選択される１つもしくは２つの置換基によって置換されるフェニルであり；
Ａが、上に定義された部分構造ａ〜ｈから選択され；
Ｘ^１が、Ｏ又はＮＨであり；そして、
Ｘ^２が、Ｏである化合物である。

本発明の医薬組成物において特に好ましい式１で表される化合物は、式中、
Ｒ^１が、フェニル又は２−、３−、もしくは４−ピリジルであり；
Ｒ^２が、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）であり；
Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３Ａが、ＣＨ_３；ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｃ（ＣＨ_３）_３；ＯＣＨ_３；ＯＲ^３Ｂ；フェニル；２−フラニル；又は２−チエニルであり；そして、式中、
Ｒ^３Ｂが、非置換のフェニル又はハロゲンによって置換されるフェニルであり；
Ａが、上に定義された部分構造ａ、ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、及びｈから選択され；
Ｘ^１が、Ｏ又はＮＨであり；そして、
Ｘ^２が、Ｏである化合物である。

本発明の医薬組成物において最も好ましい式１で表される化合物は、実施例の化合物である。

本発明の医薬組成物において好ましい式２で表される化合物は、式中、
Ｒ^４が、場合により置換されるピリジル、ＮＲ^７Ｒ^８又は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ^９であり；
Ｒ^５が、水素、場合により置換されるフェニル、又は糖残基であり；
Ｒ^６が、水素であり；
Ｒ^７が、場合により置換されるフェニル又は糖残基であり；
Ｒ^８が、水素であり；そして、
Ｒ^９が、場合により置換されるフェニルである化合物である。

本発明の医薬組成物において更により好ましい式２で表される化合物は、式中、
Ｒ^４が、置換ピリジル、ＮＲ^７Ｒ^８、又は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ^９であり；
Ｒ^５が、水素、置換フェニル、又は糖残基であり；
Ｒ^６が、水素であり；
Ｒ^７が、置換フェニル又は糖残基であり；
Ｒ^８が、水素であり；そして、
Ｒ^９が、置換フェニルである化合物である。

本発明の医薬組成物において最も好ましい式２で表される化合物は、式中、
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルにより置換されるピリジル、ＮＲ^７Ｒ^８、又は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ^９であり；
Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシによって置換されるフェニル、又は糖残基であり；
Ｒ^６が、水素であり；
Ｒ^７が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシによって置換されるフェニル、又は糖残基であり；
Ｒ^８が、水素であり；そして、
Ｒ^９が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノによって置換されるフェニルである化合物である。

本発明の医薬組成物において特に好ましい式２で表される化合物は、式中、Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルによって置換される４−ピリジルであり；Ｒ^５が、水素又は糖残基であり；そして、Ｒ^６が、水素である化合物；特に、式８：

で表されるエチオナミド、
式中、Ｒ^４が、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ^９であり；Ｒ^５が、水素又は糖残基であり；Ｒ^６が、水素であり；そして、Ｒ^９が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノによって置換されるフェニルである化合物；特に、式９：

で表されるチアセタゾン、
式中、Ｒ^４が、−ＮＲ^７Ｒ^８であり；Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシによって置換されるフェニルであり；Ｒ^６が、水素であり；Ｒ^７が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシによって置換されるフェニル、又は糖残基であり；そして、Ｒ^８が、水素である化合物；特に、式１０：

で表されるイソキシル、
あるいはイソキシル類似体である、式１１：

で表されるＮ−アラビノフラノシル−Ｎ’−［ｐ−（イソアミルオキシ）フェニル］−チオ尿素である。

式１で表される化合物と、エチオナミド、イソキシル、Ｎ−アラビノフラノシル−Ｎ’−［ｐ−（イソアミルオキシ）フェニル］−チオ尿素、又はチアセタゾンから選択される式２で表される化合物、特にエチオナミドを含む組成物が最も好ましい。

本明細書に記載される式１で表される化合物と、本明細書に記載される式２で表される化合物とを含む本発明に係る医薬組成物は、式１で表される化合物と式２で表される化合物との混合物を含む医薬組成物であってもよく、あるいは、式１で表される化合物及び式２で表される化合物の２つの別々の製剤であって、一緒にパッケージ化されているか別々に提供される２つの製剤であってもよい。

式１で表される化合物は、公知であるか、又は当技術分野において周知の方法に従って製造することができる。

式２で表される化合物は、公知であるか、又は以下のように製造することができる：

チオアミド、すなわち、式中、Ｒ^４が場合により置換されるフェニル、場合により置換されるピリジル、又は場合により置換されるインドリルである式２で表される化合物は、式ＨＮＲ^５Ｒ^６で表されるアミンを式Ｒ^４−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸と反応させて、式Ｒ^４−ＣＯ−ＮＲ^５Ｒ^６で表されるアミドを形成することにより得ることができる。前記アミドをローソン試薬又は五硫化リンと反応させて、式２で表されるチオアミドを得る。前記チオアミドを合成する別の方法は、式Ｒ^４−ＣＨ＝Ｏで表されるアルデヒド及び式ＨＮＲ^５Ｒ^６で表されるアミンを用いるヴィルゲロット反応のキンドラー修飾を介し、硫黄の存在下でこれらを反応させる。

チオ尿素、すなわち、式中Ｒ^４が−ＮＲ^７Ｒ^８である式２で表される化合物は、臭化物を、チオシアン酸カリウムと反応させて、式Ｒ^５−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ又はＲ^７−Ｎ＝Ｃ＝Ｓで表されるイソチオシアナートを得、これをそれぞれ式ＨＮＲ^７Ｒ^８又はＨＮＲ^５Ｒ^６で表されるアミンと反応させることにより得ることができる。

対応するヒドラゾン、すなわち、式中Ｒ^４が−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ^９である式２で表される化合物は、式Ｒ^９−ＣＨ＝Ｏで表されるアルデヒドと式Ｒ^５Ｒ^６Ｎ−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−ＮＨ_２で表されるヒドラジノカルボチオアミドとを反応させることにより得ることができる。

具体的には、本発明は、式１で表される化合物：

［式中、
Ｒ^１は、フェニル又は２−ピリジルであり；Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）であり；
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、１、２、又は３である）であり；Ｒ^３Ａは、ＣＨ_３又はフェニルであり；
Ａは、

（式中、−は、Ｃ（＝Ｘ^２）−Ｒ^３への結合を表し、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）
であるか、又は、Ａは、−Ｃ（＝Ｘ２）−Ｒ^３と共に以下の環：

（式中、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）を形成し；
Ｘ^１は、Ｏであり；そして、Ｘ^２は、Ｏである；
あるいは、式中、
Ｒ^１は、フェニルであり；Ｒ^２は、結合であり；Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３であり；
Ａは、

（式中、−は、Ｃ（＝Ｘ^２）−Ｒ^３への結合を表し、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）
であり；
Ｘ^１は、Ｏであり；そして、Ｘ^２は、Ｏである］に関する。

より好ましくは、本発明は、式１で表される化合物：
［式中、Ｒ^１は、フェニルであり；Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０又は１である）であり；
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、１、２又は３である）であり；そして、Ｒ^３Ａは、ＣＨ_３又はフェニルであり；
Ａは、

であり；そして、
Ｘ^２は、Ｏである］に関する。

同様に、本発明は、式１で表される化合物：
［式中、Ｒ^１は、フェニルであり；Ｒ^２は、結合であり；Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３であり；
Ａは、

実施例２、４〜１２、２２〜２７、３１、及び３３の化合物が最も好ましい。

本発明は、同様に、結核及び関連疾患の処置において、式１で表される化合物と、式２で表される化合物（例えば、エチオナミド）を含む組成物の使用に関し、そして、結核及び関連疾患を治療する方法であって、式１で表される化合物と式２で表される化合物（例えば、エチオナミド）とを含む組成物を適用する方法に関する。

本発明は、上に定義された式１で表される化合物と、上に定義された式２で表される化合物、好ましくはエチオナミドとを含む医薬組成物に関する。

結核の処置において有用である医薬組成物に、ｅｔｈＡプロモーターにＥｔｈＲが結合するのを妨げる式１で表される化合物を添加すると、チオアミド又はチオ尿素、すなわち、式２で表される化合物の用量を実質的に低減することができ、それによって有効性を低下させることなく公知の副作用を低減することができる。

本発明の医薬組成物は、結核、すなわち結核菌によって引き起こされる疾患の処置に有用であるだけではなく、対応するｅｔｈＡ関連プロモータに結合するＥｔｈＲ関連タンパク質を有する関連細菌、特に、ライ菌（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、マイコバクテリウム・マリヌム（Mycobacterium marinum）、マイコバクテリウム属ＭＣＳ株（Mycobacterium sp. MCS）、マイコバクテリウム属ＫＭＳ株（Mycobacterium sp. KMS）、マイコバクテリウム属ＪＬＳ株（Mycobacterium sp. JLS）、マイコバクテリウム・バンバアレニイ（Mycobacterium vanbaalenii）、ヨーネ菌（Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis）、トリ型結核菌（Mycobacterium avium）、スメグマ菌（Mycobacterium smegmatis）、マイコバクテリウム・ギルバム（Mycobacterium gilvum）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、魚類の細菌性腎臓病菌（Renibacterium salmoninarum）、マイコバクテリウム・ギルバム、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、リケニホルミス菌（Bacillus licheniformis）、クロストリジウム・スピロフォルム（Clostridium spiroforme）、及び炭疽菌（Bacillus anthracis）によって引き起こされる疾患の処置にも有用である。このような疾患は、ハンセン病、ブルーリ潰瘍性疾患、非定型抗酸菌症、ヨーネ病及びクローン病、ホットタブ肺、女性ウィンダミア症候群、慢性肺疾患、外傷後創感染、中耳腔換気用チューブ後耳漏、播種性皮膚疾患、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染、咽頭炎、膿痂疹、丹毒、蜂巣炎、壊死性筋膜炎、猩紅熱、中毒性ショック敗血症、腹膜炎、眼炎、下痢及び脾脱疽である。

本発明に係る医薬組成物は、鼻腔内、頬側、直腸内、特に経口投与等の腸内投与用組成物、及び静脈内、筋肉内又は皮下投与等の非経口投与用組成物である。前記組成物は、好ましくは薬学的に許容しうる担体と共に式１で表される化合物と式２で表される化合物とを含む。活性成分の投薬量は、患者、患者の年齢、体重及び個々の状態、個々の薬物動態学的データ、及び投与方法に依存する。

また、本発明は、ヒト又は動物の身体を予防的に又は特に治療的に管理するための方法、具体的には、結核、ハンセン病、ブルーリ潰瘍性疾患、非定型抗酸菌症、ヨーネ病及びクローン病、ホットタブ肺、女性ウィンダミア症候群、慢性肺疾患、外傷後創感染、中耳腔換気用チューブ後耳漏、播種性皮膚疾患、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染、咽頭炎、膿痂疹、丹毒、蜂巣炎、壊死性筋膜炎、猩紅熱、中毒性ショック敗血症、腹膜炎、眼炎、下痢及び脾脱疽を処置する方法において使用するための上記医薬組成物に関する。

前記医薬組成物は、相対モル量が１：１〜１：１０，０００、好ましくは１：１０〜１：５０００である、式１で表される化合物と式２で表される化合物との混合物を約５％〜約９５％含む。単回用量投与形態は、約２０％〜約９０％の上記混合物を含み、そして、単回用量型ではない形態は、約５％〜約２０％の上記混合物を含む。例えば、単位剤形は、コーティング錠及び素錠、アンプル、バイアル、坐剤又はカプセル剤である。さらなる剤形は、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、発泡体、チンキ剤、口紅、ドロップ、シロップ、スプレー等である。例は、活性成分の混合物を約０．０５ｇ〜約１．０ｇ含有するカプセル剤である。

また、２つの別々の医薬単位剤形で式１で表される化合物と式２で表される化合物との混合物を使用することも可能であり、このような組み合わせも本発明の一部である。例えば、キットの一部として、式１で表される化合物を０．５ｇ〜約５．０ｇ含む異なる又は同一の単位剤形と組み合わせて、式２で表される化合物（例えば、エチオナミド）を、約０．０１ｇ〜約０．５ｇの量で使用することができ、例えば、市販されている単位剤形は、０．０５ｇ〜約０．５ｇのエチオナミドを含む。

本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合、造粒、コーティング、溶解、乳化、又は凍結乾燥の手段を用いて、それ自体公知の方法で調製される。任意で、式１で表される化合物をリポソーム中で製剤化してもよい。

非経口投与の場合、活性成分の溶液が好ましく、また、例えば活性成分を単独で又は例えばマンニトール等の担体と共に含む凍結乾燥された組成物の場合、懸濁液、エマルション、又は、分散液、特に、等張水溶液、分散液、エマルション、又は懸濁液を、使用前に作製してもよい。医薬組成物は、殺菌されてもよく、及び／又は、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩及び／又はバッファ等の賦形剤を含んでもよく、そして、例えば、従来の溶解及び凍結乾燥法の手段を用いて、それ自体公知の方法で調製される。前述の溶液又は懸濁液は、粘度上昇剤、典型的には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含んでもよく、又は、可溶化剤、例えば、Tween 80（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）も含んでもよい。

油中の懸濁液は、油成分として、注入目的のために通常用いられている植物性の、合成の、又は半合成の油を含む。これに関して、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を酸成分として含有する液体脂肪酸エステルは特筆に値し得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最高６つの炭素原子を有し、そして、一価の又は多価の、例えば一価の、二価の、又は三価のアルコール、特にグリコール及びグリセロールである。脂肪酸エステルの混合物として、綿実油、アーモンドオイル、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油及びラッカセイ油等の植物油が、特に有用である。

例えば、アンプル又はバイアルへの充填及び容器の密封と同様に、注入可能な製剤の製造は、通常無菌条件下で行われる。

経口組成物に適する担体は、特に充填剤、糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール等）、セルロース製剤、及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム等）、ならびにまた、結合剤（例えば、トウモロコシの、コムギの、コメの又はジャガイモのデンプン等のデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン）、及び／又は必要に応じて、上述のデンプン等の崩壊剤、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）である。さらなる賦形剤は、特に、滑沢剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム等のステアリン酸の塩、及び／又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。

錠剤のコアは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含んでもよい濃縮糖溶液、あるいは適切な有機溶媒又は混合溶媒中のコーティング溶液、あるいは、腸溶性コーティングの調製の場合は、フタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の適切なセルロース製剤の溶液の使用を通して、適切な、場合により、腸溶性のコーティングを備えてもよい。例えば、識別目的のために、又は活性成分の用量が異なることを示すために、染料又は色素を錠剤又は錠剤コーティングに添加してもよい。

また、経口投与用医薬組成物は、ゼラチンからなる硬質カプセル、そして、ゼラチンとグリセロール又はソルビトール等の可塑剤とからなる軟質密閉カプセルも含む。前記硬質カプセルは、例えば、トウモロコシデンプン等の充填剤、結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウム等の流動促進剤、そして、場合により安定剤と混合された顆粒の形態の活性成分を含有してもよい。前記軟質カプセルでは、脂肪油、パラフィン油又は液体のポリエチレングリコール、又はエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステル等の適切な液体賦形剤に活性成分を溶解、乳化、又は懸濁することが好ましく、これに、安定剤及び界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型を添加してもよい。

直腸投与に適している医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基剤との組合せから成る坐剤である。適切な坐剤基剤は、例えば、天然の又は合成のトリグリセリド、パラフィン族炭化水素、ポリエチレングリコール、又はより高級なアルカノールである。

本発明は、更に、結核及び関連疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要としている温血動物に、前記疾患に対して有効な量の式１で表される化合物と式２で表される化合物との混合物を投与することを含む方法に関する。前記混合物は、このような処置を必要としている温血動物、例えばヒトに対して、好ましくは結核又は関連疾患に対して有効な量で、予防的又は治療的に、前記混合物を含む医薬組成物の形態で投与されてもよく、又は同時にもしくは同日内の異なる時間に、別々に成分が投与されてもよい。体重約７０kgの個体の場合には、投与される混合物の日用量は、約０．０１ｇ〜約５０ｇ、好ましくは約０．０５ｇ〜約１０ｇの、１:１〜１：１０，０００の相対量の成分を含有する混合物である。

また、本発明は、特に、それ自体、あるいは、別々に又は固定の組み合わせのいずれかで投与される、エチオナミド等の式２で表される化合物と組み合わせて、結核を治療的に及び予防的に管理するために、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬製剤の形態である、式１で表される化合物の使用に関する。各場合において使用されるべき医薬製剤の好ましい用量、組成、及び調製については、上記の通りである。

以下の実施例は、本発明をその範囲に限定することなく、本発明を例証するためのものである。

実施例
ベクターの設計
オリゴヌクレオチドOWW400及びOWW401(Weber W. et al., PNAS 2008, 105, 9994-8)を用いてウシ型結核菌（M.bovis）のゲノムＤＮＡからＰＣＲを用いてｅｔｈＲを増幅させ、次いで、制限酵素処理し、そして、pWW35(Weber, W. et al., Nat Biotechnol 2002, 20, 901-7)にライゲーション(EcoRI/BssHII)することによって、pWW489(P_SV40-ethR-vp16-pA)を構築する。合成のO_ethR配列(Weber W. et al., PNAS 2008, 105, 9994-8) (AatII/SbfI)をpMF172 (Weber, W. et al., 上記)に直接クローニングすることによって、pWW491(O_ethR-P_hsp70min-SEAP-pA)を得る。pWW489(EcoRI/BamHI)のethR-vp16をpMSCVneo (Clontech)にクローニングすることによって、pWW871(5’LTR- Ψ ⁺-ethR-vp16-P_PGK-neo^R-3’LTR)を設計した。

細胞培養
１０％のウシ胎仔血清（Pan Biotech GmbH, Aidenbach, Germany, カタログ番号3302, ロットP231902）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Sigma, St. Louis, MO, USA, カタログ番号4458）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（DMEM;Invitrogen, Carlsbad, CA, USA）において、ヒト胎児腎臓細胞(HEK-293, ATCC CRL-1573)を培養する。標準的なリン酸カルシウム手順(Weber W. et al., 上記)を使用して細胞をトランスフェクションし、製造業者のプロトコール (Clontech)に従ってレトロウイルス粒子を生成させる。HEK-293にpWW871由来のレトロウイルス粒子を形質導入し、次いで、２００μg/mLのネオマイシンを含有するＤＭＥＭ中で選別し、そして、単離細胞をクローニングすることによって、恒常的にEthR-VP16を発現させるためのトランスジェニックである_EthRHEKを構築する。pWW491及びpPUR (Clontech)で_EthRHEKをコトランスフェクションし、次いで、２００μg/mLのネオマイシン、１μg/mLのピューロマイシン中で選別し、次いで、単離細胞クローニングを行って、_EthRHEK-SEAPを得た。Schlatter, S. et al., Gene 2002, 282, 19-31に記載されているようにＳＥＡＰ産生を定量する。

EpiCenter TB eXiSTソフトウェアを備えるMGIT 960システムを使用するマイコバクテリアの培養及び感受性試験
対数期の中間部まで、オレイン酸、アルブミン、デキストロース、カタラーゼ（Ｄｉｆｃｏ）及びTween 80（０．０５％）を添加したMiddlebrook 7H9中でM. tuberculosis H37Rv (ATCC27294)を増殖させる。

薬剤感受性試験については、製造業者のマニュアルに従ってMGIT 960システム(Becton Dickinson)を使用した。MGＩＴチューブに、０．８mLのMGIT 960 SIRE supplement (Becton Dickison)及び０．２mLの薬物溶液を添加した。前記チューブに、０．５mLの試験株懸濁液を接種した。対照として、薬物を含まないMGITチューブに、１：１００で希釈された試験株の（無菌Ｈ_２Ｏ）懸濁液０．５mLを接種した。TB eXiSTモジュール(Becton Dickinson)を備えるEpiCenterソフトウェア（バージョン５．６．６）によって細菌の増殖をモニタリングし、増殖単位（GU）として表した。薬物を含まない対照チューブのGU値が４００に達するよりも早く、試験チューブのGUが≧１００に達したとき、その株を薬物に対して耐性（Ｒ）であるとみなした。対照チューブが４００GUに達し、そして、対照チューブが４００GUに達した後７日間超、試験チューブが≦１００GUのままであったとき、その株を感受性（Ｓ）であると定義した。対照チューブが４００GUに達した後７日間以内に、試験チューブのGUが≧１００に達したとき、その株を中間（Ｉ）であるとみなした。

液体クロマトグラフィー（ＬＣ）
ＨＰＬＣカラム：逆相、Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6X15mm Rapid Resolutionカートリッジ；波長：２１０nm〜４００nm；ＨＰＬＣ装置の型：Agilent 1100、フォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）；ＭＳ装置の型：Agilent SL、ポジティブ／ネガティブモードの切り替え、イオン化モードＥＳＩ。

ＬＣＭシステム０１（ＬＣＭ０１）：勾配０１
溶媒Ａ：アセトニトリル／水（９５：５）、０．１％のギ酸；溶媒Ｂ：水、０．１％のギ酸；

ＬＣＭシステム０２（ＬＣＭ０２）：勾配０２
溶媒Ａ：水、０．１％のギ酸；溶媒Ｂ：メタノール、０．１％のギ酸

実施例１：１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン

１−ベンジルピペラジン（３５２mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ブタノイル（２６６mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：１）によって粗物質を精製する。１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４３２mgの無色の油状物を得る。
LCMS ESI⁺: 247.0 (M+H)⁺, R_t = 0.511 分 (LCMS 01)

実施例２：１−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン

１当量の１−Ｂｏｃ−ピペラジン及び３当量のトリエチルアミンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に、テトラヒドロフラン中１当量の（２−ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを滴下する。室温で一晩撹拌した後、真空下で反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして、ジエチルエーテルに再懸濁させる。溶液を濾過して、トリエチルアミンヒドロブロミドを除去する。ジエチルエーテルで残渣を洗浄し、真空下で濾液を濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

１−Ｂｏｃ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジンをジエチルエーテルに溶解させ、そして、飽和ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理して、Ｂｏｃ基を除去する。１時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去し、１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジンヒドロクロリドを得る。

１当量の１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジンヒドロクロリドの無水ジクロロメタン溶液に、１．５当量の塩化ブタノイル及び２．５当量のトリエチルアミンを添加する。室温で６時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解させる。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で酢酸エチルを除去し、そして、カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製する。

実施例３：１−（２−フェニルモルホリノ）ブタン−１−オン

２−フェニルモルホリン（３２６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ブタノイル（２６６mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：３）によって粗物質を精製する。１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ブタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、３７８mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO/CCl₄, 400 MHz) δ: 7.38 (m, 5 H), 4.37 (m, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 0.92 (t, 3 H).

実施例４：１−（２−（ピリジン−４−イル）モルホリノ）ブタン−１−オン

１当量の２−アミノ−１−（ピリジン−３−イル）エタノール及び３当量のトリエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液に、１当量の２−ブロモエタノールを滴下する。室温で一晩撹拌した後、真空下で反応混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そして、ジエチルエーテルに再懸濁させる。溶液を濾過して、トリエチルアミン臭化水素酸塩を除去する。ジエチルエーテルで残渣を洗浄し、真空下で濾液を濃縮する。結晶化によって粗２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを精製する。

F. Zymalkowski and F. Koppe (Arch. Pharmaz. 1961, 294, 453-468)に従って、１７０℃にて２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを発煙硫酸で処理することにより、２−（ピリジン−４−イル）モルホリンを調製する。

２−（ピリジン−４−イル）モルホリンの無水ジクロロメタン溶液に、１．５当量の塩化ブタノイル及び２．５当量のトリエチルアミンを添加する。室温で６時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解させる。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で酢酸エチルを除去し、そして、カラムクロマトグラフィーによって粗１−（２−（ピリジン−４−イル）モルホリノ）ブタン−１−オンを精製する。

実施例５：１−フェネチル−３−プロピルピロリジン−２−オン

水素化ナトリウムの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ピロリドン及び２−ブロモエチルベンゼンから１−フェニルエチル−２−ピロリドンを調製する(M.Matsukawa et al. NeuroToxicology 2004, 25, 293-302)。

−７８℃の、２Ｍのリチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン溶液に、１−フェニルエチル−２−ピロリドンを添加し、そして、−７８℃で１．５時間混合物を撹拌する。次いで、１−プロピルブロミドを添加し、−７８℃で更に１．５時間反応物を撹拌する。反応混合物を０℃に加温した後、酢酸を含む氷冷水を添加し、続いて、ジクロロメタンで３回抽出する。真空下でジクロロメタンを濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄する。真空下で溶媒を除去した後、粗１−フェネチル−３−プロピルピロリジン−２−オンを得る。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

実施例６：３−プロピル−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−オン

（M.Matsukawa et al., NeuroToxicology 2004, 25, 293-302に従って）水素化ナトリウムの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ピロリドン及び２−ブロモエチルベンゼンから１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−オンを調製する。

−７８℃の、２ＭのリチウムジイソプロピルアミンのＴＨＦ溶液に、１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−オンを添加し、−７８℃で１．５時間混合物を撹拌する。次いで、１−プロピルブロミドを添加し、−７８℃で更に１．５時間反応物を撹拌する。反応混合物を０℃に加温した後、酢酸を含む氷冷水を添加し、続いて、ジクロロメタンで３回抽出する。真空下でジクロロメタンを濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄する。真空下で溶媒を除去した後、粗３−プロピル−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチルピロリジン−２−オンを得る。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

実施例７：５−ベンジル−３−プロピルピロリジン−２−オン

S. Lebrun et al. (Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2625-2632)に従って、ピロリジン−２，５−ジオン及び臭化ベンジルから５−ベンジルピロリジン−２−オンを合成する。

−７８℃の、２ＭのリチウムジイソプロピルアミンのＴＨＦ溶液に、５−ベンジルピロリジン−２−オンを添加し、そして、−７８℃で１．５時間混合物を撹拌する。次いで、１−プロピルブロミドを添加し、−７８℃で更に１．５時間反応物を撹拌する。反応混合物を０℃に加温した後、酢酸を含む氷冷水を添加し、続いて、ジクロロメタンで３回抽出する。真空下でジクロロメタンを濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄する。真空下で溶媒を除去した後、粗５−ベンジル−３−プロピルピロリジン−２−オンを得る。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

実施例８：３−プロピル−５−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン

S. Lebrun et al. (Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2625-2632)に従って、ピロリジン−２，５−ジオン及び２−（ブロモメチル）ピリジンから５−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オンを合成する。

−７８℃の、２ＭのリチウムジイソプロピルアミンのＴＨＦ溶液に、５−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オンを添加し、−７８℃で１．５時間混合物を撹拌する。次いで、１−プロピルブロミドを添加し、−７８℃で更に１．５時間反応物を撹拌する。反応混合物を０℃に加温した後、酢酸を含む氷冷水を添加し、続いて、ジクロロメタンで３回抽出する。真空下でジクロロメタンを濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄する。真空下で溶媒を除去した後、粗３−プロピル−５−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オンを得る。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

実施例９：４−エチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン

R. Fisher (DE 4127111, 1992)の手順に従って、７０℃の氷酢酸中において、メチル３−ホルミルペンタノアートと２−フェニルエチルアミンとを環縮合させることによって、４−エチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンを合成する。

実施例１０：４−エチル−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン

R. Fisher (DE 4127111, 1992)の手順に従って、７０℃の氷酢酸中において、メチル３−ホルミルペンタノアート及び２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンとを環縮合させることによって、４−エチル−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンを合成する。

実施例１１：５−ベンジル−３−プロピルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン

W. Steglich and P. Gruber (Angew. Chem., 1971, 83, 727-728)に記載の通り、アミノ酸のバリン及び２−フェニル酢酸から出発して、４−オキソ−５−フェニルペンタン酸を調製する。

ＮａＢＨ_４で４−オキソ−５−フェニルペンタン酸を還元し、続いて、塩化水素で処理して、５−ベンジルピロリジン−２−オンを得る(C. Ketterer et al., Tetrahedron Asymmetry 2006, 17, 3046-3050)。

−７８℃の、２ＭのリチウムジイソプロピルアミンのＴＨＦ溶液に、５−ベンジルピロリジン−２−オンを添加し、そして、−７８℃で１．５時間混合物を撹拌する。次いで、１−プロピルブロミドを添加し、−７８℃で更に１．５時間反応物を撹拌する。反応混合物を０℃に加温した後、酢酸を含む氷冷水を添加し、続いて、ジクロロメタンで３回抽出する。真空下でジクロロメタンを濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄する。真空下で溶媒を除去した後、粗５−ベンジル−３−プロピルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得る。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

実施例１２：３−プロピル−５−（ピリジン−２−イルメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン

W. Steglich and P. Gruber (Angew. Chem., 1971, 83, 727-728)の方法に従って、バリン及び２−（ピリジン−２−イル）酢酸から４−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸を合成する。

４−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸をＮａＢＨ_４で還元し、次いで、塩化水素で処理して、５−（ピリジン−２−イルメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得る(出典：C. Ketterer et al., Tetrahedron Asymmetry 2006, 17, 3046-3050)。

−７８℃の、２ＭのリチウムジイソプロピルアミンのＴＨＦ溶液に、５−（ピリジン−２−イルメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを添加し、−７８℃で１．５時間混合物を撹拌する。次いで、１−プロピルブロミドを添加し、−７８℃で更に１．５時間反応物を撹拌する。反応混合物を０℃に加温した後、酢酸を含む氷冷水を添加し、続いて、ジクロロメタンで３回抽出する。真空下でジクロロメタンを濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄する。真空下で溶媒を除去した後、粗３−プロピル−５−（ピリジン−２−イルメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得る。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

実施例１３：１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン

３−フェニルピロリジン（２９４mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ブタノイル（２６６mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ブタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、３７８mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO/CCl₄, 400 MHz) δ: 7.25 (m, 5 H), 3.87 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.35 (m, 3 H), 2.20 (m, 3 H), 2.00 (m, 1 H), 1.60 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H).
LCMS ESI⁺: 218.2 (M+H)⁺, R_t = 1.086 分 (LCMS 02)

実施例１４：１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）−２−（チオフェン−２−イル）エタン−１−オン

２−フェニルモルホリン（３２６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、チオフェン−２−イル−アセチルクロリド（４０１．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：３）によって粗物質を精製する。１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）−２−（チオフェン−２−イル）エタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、５１１mgの無色の油状物を得る。
LCMS ESI⁺: 288.2 (M+H)⁺, R_t= 1.546 分 (LCMS 02)

実施例１５：２−（４−フルオロフェノキシ）−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エタン−１−オン

３−フェニルピロリジン（２９４mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチルクロリド（４７１．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。２−（４−フルオロフェノキシ）−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４９５mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO, 300 MHz) δ: 7.30 (m, 5 H), 6.94 (m, 4 H), 4.63 (m, 2H), 3.95 (m, 1 H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.31 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H).

実施例１６：３−フェニル−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン

３−フェニルピロリジン（２９４mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、３−フェニル−プロピオニルクロリド（４２１．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：５）で粗物質を精製する。３−フェニル−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、５２１mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO/CCl₄, 300 MHz) δ: 7.15 (m, 10 H), 3.85 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.45 (m, 3H), 2.82 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.28 (m, 1H), 1.94 (m, 1 H).

実施例１７：２−フェニル−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エタン−１−オン

３−フェニルピロリジン（２９４mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、フェニル−アセチルクロリド（３８６．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：５）で粗物質を精製する。２−フェニル−１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４６５mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO/CCl₄, 300 MHz) δ: 7.12 (m, 10 H), 3.96 (m, 1 H), 3.61 (m, 3 H), 3.38 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.01 (m, 1 H).

実施例１８：１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フラン−２−イル）プロパン−１−オン

１−ベンジルピペラジン（３５２mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、３−（フラン−２−イル）プロピオニルクロリド（３９６．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：２）で粗物質を精製する。１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フラン−２−イル）プロパン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４９７mgの無色の油状物を得る。
LCMS ESI⁺: 299.2 (M+H)⁺, R_t = 0.361 分 (LCMS 01)
¹H-NMR (D₆-DMSO/CCl₄, 400 MHz) δ: 7.35 (s, 1 H), 7.27 (s, 4 H), 7.21 (s, 1H), 6.26 (s, 1 H), 6.02 (s, 1H), 3.45 (m, 6H), 2.83 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.34 (s, 4 H).

実施例１９：３−メチル−１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ブタン−１−オン

２−フェニルモルホリン（３２６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、３−メチル−ブチリルクロリド（３０１．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：３）によって粗物質を精製する。３−メチル−１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ブタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４６５mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.43 (m, 5 H), 4.56 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.18 (m, 3 H), 0.95 (m, 6 H).

実施例２０：３，３−ジメチル−１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ブタン−１−オン

２−フェニルモルホリン（３２６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、３，３−ジメチル−ブチリルクロリド（３３６．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。３，３−ジメチル−１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ブタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４３８mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.34 (m, 5 H), 4.60 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.24 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H).

実施例２１：３−フェニル−１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）プロパン−１−オン

２−フェニルモルホリン（３２６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、３−フェニルプロピオニルクロリド（４２１．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。３−フェニル−１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）プロパン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、５２８mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO, 400 MHz) δ: 7.36 (m, 5 H), 7.25 (m, 4 H), 7.17 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.67 (m, 5 H).

実施例２２：３−フェニル−１−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン

２−フェニルアゼチジン（２６６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、３−フェニルプロピオニルクロリド（４２１．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。３−フェニル−１−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）プロパン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、３９７mgの無色の油状物を得る。
LCMS ESI⁺: 266.0 (M+H)⁺, R_t = 1.193 分 (LCMS 02).

実施例２３：４−フェニル−１−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン

２−フェニルアゼチジン（２６６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、４−フェニルブチリルクロリド（４５６．６mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：５）で粗物質を精製する。４−フェニル−１−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４８８mgの無色の油状物を得る。
LCMS ESI⁺: 280.2 (M+H)⁺, R_t = 1.239 分 (LCMS 02).

実施例２４：３−フェニル−１−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン

３−フェニルアゼチジン（２６６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、３−フェニルプロピオニルクロリド（４２１．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。３−フェニル−１−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）プロパン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４２１mgの無色の油状物を得る。

実施例２５：１−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン

３−ベンジルアゼチジン（２９４mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、３−フェニルプロピオニルクロリド（４２１．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：５）で粗物質を精製する。エチル１−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４３２mgの無色の油状物を得る。
LCMS ESI⁺: 280.0 (M+H)⁺, R_t = 1.216 分 (LCMS 02).

実施例２６：４−フェニル−１−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン

３−フェニルアゼチジン（２６６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、４−フェニルブチリルクロリド（４５６．６mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：５）で粗物質を精製する。４−フェニル−１−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４６７mgの無色の油状物を得る。

実施例２７：１−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−４−フェニルブタン−１−オン

３−ベンジルアゼチジン（２９４mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、４−フェニルブチリルクロリド（４５６．６mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：５）で粗物質を精製する。１−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−４−フェニルブタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４７９mgの無色の油状物を得る。
LCMS ESI⁺: 294.2 (M+H)⁺, R_t = 1.305 分 (LCMS 02).

実施例２８：１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン

１−ベンジルピペラジン（３５２mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ペンタノイル（３０１mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：１）によって粗物質を精製する。１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４１６mgの無色の油状物を得る。
LCMS ESI⁺: 261.2 (M+H)⁺, R_t = 0.705 分 (LCMS 01).

実施例２９：１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オン

１−ベンジルピペラジン（３５２mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ヘキサノイル（３３６．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：１）によって粗物質を精製する。１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４５３mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO, 400 MHz) δ: 7.31 (m, 4 H), 7.36 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 2.30 (m, 8 H), 1.49 (m, 2 H), 1.26 (broad s, 6 H), 0.85 (t, 3 H).
LCMS ESI⁺: 275.2 (M+H)⁺, R_t = 0.794 分 (LCMS 01).

実施例３０：１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ペンタン−１−オン

２−フェニルモルホリン（３２６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ペンタノイル（３０１mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ペンタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４１２mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO, 400 MHz) δ: 7.37 (m, 5 H), 4.36 (m, 2 H), 3.98 (bs, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 1.50 (bs, 2 H), 1.32 (bs, 2 H), 0.89 (t, 3 H).
LCMS ESI⁺: 248.2 (M+H)⁺, R_t= 1.138 分 (LCMS 02).

実施例３１：１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ヘキサン−１−オン

２−フェニルモルホリン（３２６mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ヘキサノイル（３３６．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。１−（２−フェニルモルホリン−４−イル）ヘキサン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４３７mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO, 400 MHz) δ: 7.38 (m, 5 H), 4.36 (m, 2 H), 3.98 (bs, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 1.51 (bs, 2 H), 1.28 (bs, 4 H), 0.87 (bs, 3 H).

実施例３２：１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オン

３−フェニルピロリジン（２９４mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ペンタノイル（３０１mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、３７８mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO/CCl₄, 400 MHz) δ: 7.26 (m, 5 H), 3.84 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.45 (m, 3 H), 2.23 (broad s, 3 H), 2.00 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.95 (m, 3 H).
LCMS ESI⁺: 232.2 (M+H)⁺, R_t = 1.192 分 (LCMS 02).

実施例３３：１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ヘキサン−１−オン

３−フェニルピロリジン（２９４mg、２mmol）の無水ジクロロメタン（６mL）溶液を氷浴中で冷却し、そして、塩化ヘキサノイル（３３６．５mg、２．５mmol、１．２５当量）及びトリエチルアミン（４１７μL、３mmol、１．５当量）を添加する。室温で６時間撹拌した後、ジクロロメタン（１０mL）で反応混合物を希釈する。次いで、１ＭのＫＨＳＯ_４、５％のＮａＨＣＯ_３、及びブラインで有機溶液を洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下でジクロロメタンを除去し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トルエン１：４）で粗物質を精製する。１−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ヘキサン−１−オンを含有している画分を回収し、そして、真空下で溶媒を除去して、４０５mgの無色の油状物を得る。
¹H-NMR (D₆-DMSO/CCl₄, 400 MHz) δ: 7.16 (m, 5 H), 3.94 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.32 (m, 3 H), 2.24 (broad s, 3 H), 1.95 (m, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 4 H), 0.98 (m, 3 H).
LCMS ESI⁺: 246.2 (M+H)⁺, R_t = 1.274 分 (LCMS 02).

Claims

式１によって表される化合物：

［式中、Ｒ^１は、非置換のフェニル又は２−、３−、もしくは４−ピリジルであり；
Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）であり；
Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｍＲ^３Ａ（式中、ｍは、１、２、３又は４である）であり；
Ｒ^３Ａは、ＣＨ_３；ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｃ（ＣＨ_３）_３；ＯＣＨ_３；ＯＲ^３Ｂ；非置換のフェニル；２−フラニル；又は２−チエニルであり；そして、式中、
Ｒ^３Ｂは、非置換のフェニル又はハロゲンによって置換されるフェニルであり；
Ａは、

（式中、−は、Ｃ（＝Ｘ^２）−Ｒ^３への結合を表し、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）
から選択されるか、
又は、Ａは、−Ｃ（＝Ｘ^２）−Ｒ^３と共に以下の環：

（式中、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）を形成し；
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨであり；そして、
Ｘ^２は、Ｏである］
と、エチオナミド、チアセタゾン、イソキシル、及びＮ−アラビノフラノシル−Ｎ’−［ｐ−（イソアミルオキシ）フェニル］−チオ尿素から選択される第二の化合物とを含む医薬組成物。
第二の化合物が、チアセタゾン、イソキシル、又はＮ−アラビノフラノシル−Ｎ’−［ｐ−（イソアミルオキシ）フェニル］−チオ尿素である、請求項１に記載の医薬組成物。
第二の化合物がエチオナミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
式１で表される化合物及び第二の化合物が、２つの別々の医薬単位剤形中に存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
式１で示される化合物：

［式中、
Ｒ^１は、非置換のフェニルであり；Ｒ^２は、結合であり；Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３であり；
Ａは、

（式中、−は、Ｃ（＝Ｘ^２）−Ｒ^３への結合を表し、→は、Ｒ^２−Ｒ^１への結合を表す）
であり；
Ｘ^１は、Ｏであり；そして、Ｘ^２は、Ｏである］。
結核及び関連疾患の治療において使用するための、請求項１に記載の式１で表される化合物及び第二の化合物を含む医薬組成物。