JP2023501599A - Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、概して、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）に結合し、ＬＰＡＲ１のアンタゴニストとして作用する式（Ｉ）の化合物に関する。本開示は更に、線維症及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝疾患を含むＬＰＡＲ１の結合による疾患及び／又は状態を治療する薬剤の調製のための、本化合物の使用に関する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１１月１５日に出願された米国仮出願第６２／９３５，９３６号の米国特許法１１９条（ｅ）の下で利益を主張するものであり、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本開示は、ＬＰＡＲ１などのリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid、ＬＰＡ）受容体に結合し、そのアンタゴニストとして作用する化合物に関する。本開示は更に、１つ以上のＬＰＡ受容体に関連する疾患及び／又は状態、例えば、ＬＰＡＲ１関連疾患又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
リゾホスファチジン酸（モノ－アシル－グリセロール－３－ホスフェート、ＬＰＡ）は、例えば、酵素であるオートタキシンによって、リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidyl choline、ＬＰＣ）から生成され得る生物学的に活性なリン脂質のクラスである。典型的なＬＰＡは、グリセロール、ｓｎ－１位でのエステル結合脂肪酸、及びｓｎ－３位でのリン酸ヘッド基を有する。パルミトイルＬＰＡ（１６：０）、ステアロイルＬＰＡ（１８：０）、オレオイルＬＰＡ（１８：１）、リノレオイルＬＰＡ（１８：２）、及びアラキドニルＬＰＡ（２０：４）を含む、様々な脂肪酸を有するＬＰＡが特定されている。ＬＰＡは、ロドプシン様Ｇタンパク質共役型受容体（G protein-coupled receptor、ＧＰＣＲ）のファミリーによる、増殖、分化、生存、移動、接着、浸潤、及び形態形成などの広範囲の細胞応答を発揮する。６つのＬＰＡ受容体が特性評価されており、それらの組織分布及び下流シグナル伝達経路が異なることが見出されている。これらの６つのＬＰＡ受容体は、多くの場合、ＬＰＡＲ１－６（遺伝子）又はＬＰＡ１－６（タンパク質）と互換的に呼ばれる。ＬＰＡ受容体媒介シグナル伝達は、創傷治癒、免疫、発がん、血管新生、及び神経新生などの多くの生物学的プロセスに影響を与えることが示されている。
ＬＰＡ受容体欠損マウス又はある特定のツール化合物を伴うインビボ研究は、がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患を含む様々な疾患における可能な薬物標的としてのＬＰＡ受容体の可能性を示唆している。より最近では、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis、ＩＰＦ）及び全身性硬化症などの線維性疾患状態と関連して臨床的に研究されている。
望ましい選択性、効力、代謝安定性、又は有害な効果の少ないＬＰＡアンタゴニストに対する需要が依然として存在する。
本開示は、リゾホスファチジン酸受容体１（Lysophosphatidic Acid Receptor 1、ＬＰＡＲ１）の阻害剤として有用な化合物を提供する。本開示は更に、化合物であって、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、化合物の使用に関する。
一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2023501599000002
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２、及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２、及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、－Ｏ－Ｒ１Ｂ又は－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルは、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各－Ｒ１Ｃが、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルであるか、あるいは
各Ｒ４は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～３アルコキシであり、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）、及び－Ｎ（Ｒ１Ａ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキニル、Ｃ１～３アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒｙから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒｙが、Ｃ１～３アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のへテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む薬学的組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、１つ以上（例えば、１、２、３、４つ、１若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の１つ以上（例えば、１、２、３、４つ、１若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療薬、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１活性の阻害を必要とする対象においてＬＰＡＲ１活性を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される薬学的組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１媒介性の状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される薬学的組成物を、患者に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、ＬＰＡＲ１のアンタゴニストなどのＬＰＡ受容体アンタゴニストに関する。本開示はまた、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに関連する組成物及び方法、並びにＬＰＡＲ１媒介性疾患及び状態の治療及び／又は予防のための、そのような化合物の使用に関する。本開示はまた、ＬＰＡＲ１アンタゴニストを１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて含む、肝疾患を治療及び／又は予防する組成物及び方法に関する。
がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患、又は非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）を含む肝疾患などの、ある特定のＬＰＡＲ１媒介性疾患を有する患者には、ＬＰＡＲ１アンタゴニスト及び任意に１つ以上の追加の治療薬を用いた治療が、有益となり得るものと一般的に考えられている。
定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、本開示が、請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではない、との理解のもとに行われる。本開示全体を通して用いられる見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本明細書で使用するとき、以下の単語及び語句は、使用される文脈により他の意味であることが示唆されない限り、概して、以下に述べる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュの有無にかかわらず図示されることができる。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。環の中心から突き出た実線は、その環での置換基の結合点が、いずれの環原子にあってもよいことを示す。例えば、以下の構造におけるＲａは、５個の炭素環原子のうちのいずれにも結合することができ、又は、Ｒａは、窒素環原子に結合した水素を置き換えることができる：
Figure 2023501599000003
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値範囲である「ｘ～ｙ員」環という用語（例えば、３～１２員ヘテロシクリル」など）は、ｘ～ｙ個（例えば、３～１２個）の原子を有する環を意味し、これらの原子のうち最大８０％は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってよく、残りの原子は炭素である。
また、ある特定の一般的に使用される代替的な化学名称を使用する場合もあれば、使用しない場合もある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、又はアルキリル基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基、又はアリーリル基と称されてもよい。
「本明細書で開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書で提供される化合物」又は「本明細書に記載の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物を指す。本明細書に提供される特定の化合物１～１６４も含まれる（例えば、表１～７）。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の指示を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）か、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキル）か、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキル）か、１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～４アルキル）か、又は１～３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～３アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有し、かつ２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）、脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）がある。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は場合により、本明細書で定義されるように、置換されてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は場合により、置換されてもよい。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６～２０アリール）か、６～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１２アリール）か、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、いかなる方法においても以下に定義されるヘテロアリールを包含しないか、又はこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、シクロペンタン及びピペリジンがそれぞれスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の炭素環原子を含む（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）か、３～１２個の炭素環原子を含む（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）か、又は３～８個の炭素環原子を含み（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）；かつ、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含しないか、又はアリールと重複しない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特に指示がない限り、飽和又は部分的に飽和されている環を指す。例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特定された場合に部分的に飽和された環を指す。「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）か、２～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）か、２～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）か、２～８個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）か、３～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）か、３～８個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）か、又は３～６個の炭素環原子を有し（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）；独立して窒素、硫黄、又は酸素から選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用される。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ基を指し、式中、Ｒｃは、アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
基の図式表示が単独で結合した窒素原子で終わる場合はいつでも、その基は、特に指示しない限り－ＮＨ２基を表す。同様に、特に明記しない限り、水素原子（複数可）は、当業者の知識を考慮して、原子価を完全にするか、又は安定性を提供するために必要な場合に暗示され、存在すると見なされる。
「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「任意に置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられてもよく、又は置き換えられていなくてもよいことを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換されている、置換アリールなど）は、本明細書に含めることを意図するものではない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチル又は２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、アミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基で置換されている。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は置換されている。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は、非置換である。
いくつかの実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリールは、環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールを含み、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールは、化合物の残部に結合している。例えば、以下の部分では、シクロプロピルは、メチル基で置換されている：
Figure 2023501599000004
本明細書に例示的に記載される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、拡張的に読み取られ、限定するものではない。更に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び記載された特徴のいかなる等価物、又はその一部も除外するそのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本開示はまた、化合物の対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特に化合物の薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、これらの基に存在し得、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用され得る。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、若しくは当業者に既知の他の塩基との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含有する本開示の化合物は、存在してもよく、本開示に従って、無機酸又は有機酸を含むこれらの付加塩の形態で使用され得る。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。
本開示の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本開示はまた、言及された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、例えば、これらの塩を溶媒又は分散剤において有機酸若しくは無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、当業者に既知である慣習的な方法によって得ることができる。
本開示はまた、生理的適合性が低いため、医薬品での使用に直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を含む。基礎化合物と反応させて薬学的に許容される塩（それぞれ、酸付加塩又は塩基付加塩）を形成するのに有用な酸及び塩基は、当業者に既知である。同様に、基礎化合物から薬学的に許容される塩を調製する方法（開示時）は、当業者に既知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ａｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊａｎ．１９７７ ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１及び他の出典に開示されている。
更に、本明細書に開示される化合物は、互変異性の影響を受け得る。互変異性、例えば、化合物又はそれらのプロドラッグのケト－エノール互変異性が発生し得る場合、例えば、ケト形態及びエノール形態のような個々の形態はそれぞれ、任意の比率のそれらの混合物と同様に本開示の範囲内にある。同じことが、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、ジアステレオマー、配座異性体などのような立体異性体にも当てはまる。
「保護基」という用語は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の効率を助け、例えば、規則的かつ計画的に化学結合を作製及び破断するために利用される場合が多い。「脱保護」という用語は、保護基を除去することを指す。
代替的な置換基のリストが、メンバーの原子価要件又は他の理由のために、特定のグループを置換するために使用することができないメンバーを含む場合、リストは、特定のグループを置換するのに好適であるリストのメンバーのみを含むように当業者の知識で読み取られることが意図されることが当業者には理解されよう。
更に、本開示の化合物は、溶媒和水、又はアルコール、特にエタノールなどの薬学的に許容される溶媒和物として含む溶媒和物などの溶媒和物の形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の光学異性体、ラセミ化合物、若しくはこれらの他の混合物又はこれらの混合物が提供される。所望の場合、異性体は、当該技術分野で周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって又は分割能によって得ることができる。分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high-pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に開示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、いくつかの実施形態では、不斉中心を含んでもよく、それにより、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については、（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。いくつかの実施形態は、全てのこのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的な不斉性を含有するとき、及び他に特定しない限り、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書に記載されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰の１つの鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、又はジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、あたかも各々のかつあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書に明白に含まれる。
本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体があるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、あるいは患者の放射性処置において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置換された、本明細書に開示された化合物の「重水素化類似体」を含み、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を呈し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与されると、式（Ｉ）の任意の化合物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識された又は重水素置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、薬用量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
更に、本開示は、活性成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成、若しくは凝集から、又は成分のうちの１つ以上の解離から、又は成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体とを混和することによって製造された任意の組成物を包含することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、開示された化合物又はその使用に有害ではない、溶媒、希釈剤、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの賦形剤又は薬剤を含む。薬学的に活性な物質の組成物を調製するためのそのような担体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
「ＩＣ５０」又は「ＥＣ５０」は、最大の所望の効果の５０％を達成するために必要な阻害濃度を指す。本明細書における多くの場合、最大の所望の効果は、ＬＰＡ誘導ＬＰＡＲ１活性化の阻害である。この用語は、ＬＰＡ誘導ＬＰＡＲ１活性の濃度依存的阻害を評価するカルシウム動員アッセイなどのインビトロアッセイを使用して得られる。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な結果又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を低下させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減衰させること）、ｂ）疾患若しくは容態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅滞若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは容態を安定化すること、疾患若しくは容態の悪化若しくは進行を予防する若しくは遅滞させること、及び／又は疾患若しくは容態の拡散（例えば、転移）を予防する若しくは遅滞させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患若しくは状態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅滞させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させること、である。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること、若しくは疾患の発症を遅延させること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を阻止すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状若しくはその重症度の退行を引き起こすことの目的のために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを意味する。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のいずれかの治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与してもよい。
「対象」は、処置、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に説明する化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると処置をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに応答する疾患又は状態の症状を低下させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、処置される疾患又は容態、対象の体重及び齢、疾患又は容態の重症度、及び投与様式に応じて変えてもよく、当業者によって容易に判断することができる。
Figure 2023501599000005
本明細書で使用される場合、「ＬＰＡＲ１アンタゴニスト」は、ＬＰＡＲ１に結合し、それを阻害することができる任意の薬剤を指す。ＬＰＡ１としても知られているＬＰＡＲ１は、脂質シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に結合するＧＰＣＲである。ＬＰＡＲ１についての例示的な参照配列としては、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３９２（ヒトタンパク質）、ＮＰ＿００１２７７４１５（マウスタンパク質）、ＮＭ＿００１４０１（ヒトｍＲＮＡ）、及びＮＭ＿００１２９０４８６（マウスｍＲＮＡ）が挙げられる。ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、完全又は部分的なＬＰＡＲ１アゴニストの競合阻害剤として、又は逆アゴニストとして作用することができる。ＬＰＡＲアンタゴニストの活性は、Ｃａｓｔｅｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ２０１１ Ｍａｙ；６３（５）：１４０５－１４１５又はＳｗａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１１ Ｍａｒ；３３６（３）：６９３－７００に記載及び引用されているものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定することができる。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）を結合及び阻害することができる任意の薬剤を指す。ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣの阻害剤又は部分的阻害剤として作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＣＣ阻害剤の活性は、ともに全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，９６９，５５７号及び／又は同第１０，２０８，０６３号に記載及び引用されているものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定され得る。
本明細書で言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（apoptosis signal regulating kinase 1、ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができる任意の薬剤であり得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＳＫ１タンパク質活性は、いくつかの異なる方法によって測定され得る。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、ＡＳＫ１タンパク質が基質タンパク質をリン酸化する能力に基づいて決定され得る。ＡＳＫ１阻害剤を特定するための方法は既知である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号を参照されたい）。例示的なＡＳＫ１基質タンパク質としては、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、又はこれらの断片が挙げられる。ＡＳＫ１タンパク質活性はまた、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８３８（Ｔ８３８）又はマウス完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質中のトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定され得る。例えば、ＡＳＫ１タンパク質が完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減衰させ得る。ヒトＡＳＫ１ Ｔ８３８又はマウスＡＳＫ１ Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出することができる。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（bile acid receptor、ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ １，ｇｒｏｕｐ Ｈ，ｍｅｍｂｅｒ ４、核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）と称され得るファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）を結合及び活性化することができる任意の薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分アゴニストとして作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に記載されているような蛍光共鳴エネルギー移動（fluorescence resonance energy transfer、ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイにおいていくつかの異なる方法よって測定され得る。
化合物
一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2023501599000006
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２、及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２、及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、－Ｏ－Ｒ１Ｂ又は－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、Ｈ、ハロゲン、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各－Ｒ１Ｃが、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルであるか、あるいは
各Ｒ４は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～３アルコキシであり、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）、及び－Ｎ（Ｒ１Ａ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキニル、Ｃ１～３アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒｙから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒｙが、Ｃ１～３アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のへテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリール及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）
Figure 2023501599000007
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２、及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２、及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、－Ｏ－Ｒ１Ｂ又は－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、Ｈ、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各－Ｒ１Ｃが、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、あるいは
各Ｒ４は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～３アルコキシであり、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）、及び－Ｎ（Ｒ１Ａ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキニル、Ｃ１～３アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒｙから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒｙが、Ｃ１～３アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のへテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリール及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
Ｒ２は、水素、又は１～３個の重水素若しくはハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシであり、Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
ｎは０、又は１であり、
Ｒ５は、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、水素、又はハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のハロゲンで任意に置換された６～１０員アリールを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）
Figure 2023501599000008
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ）
Figure 2023501599000009
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、１～３個の置換基はＦ及びシアノから独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノで任意に置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されたメチル、エチル、又はイソプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、メチル、エチル、又はイソプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルコキシは、メトキシである。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンは、それぞれ、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンの各々は、Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、又はシアノメチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンは、それぞれ、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンの各々は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロプロピル又はシクロブチルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル又はシクロブチルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換され、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、３～６員ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたオキセタニル又はアゼチジニルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンの各々は、Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ及び－Ｏ－ＣＨ３から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたオキセタニル又はアゼチジニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023501599000010
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023501599000011
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023501599000012
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換された、窒素及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、又はハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された、Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意に置換された、窒素及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意に置換されたチアゾリルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、又はハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意に置換されたチアゾリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３で任意に置換されたチアゾリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023501599000013
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｏ－Ｒ１Ｂ又は－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルが、ハロゲン、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各－Ｒ１Ｃが、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023501599000014
 である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンの各々は、Ｆである。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１～３個のＦで任意に置換されたメチルである。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、１～３個の重水素で任意に置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＤ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、Ｈ又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、水素、又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｏ－Ｒ３Ａであり、Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｒ３Ａが、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、各ハロゲンは、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各ハロゲンは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６アルキルは、１～３個のＦで任意に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、－Ｏ－Ｒ３Ａは、メトキシである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、又は
Figure 2023501599000015
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－Ｏ－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン又はＣ１～３アルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は同じである。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は互いに異なる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆ及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｆ及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されたメチル、エチル、又はプロピルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シアノで各々任意に置換されたメチル、エチル、又はプロピルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨである。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙは、水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、及びメトキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、及びメトキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、又は－ＣＨ２－ＣＮである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、又は－ＣＦ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ６～１０アリールであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、及びメトキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、メチルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、及びメトキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、メチルが、Ｆ、Ｃｌ、及びメトキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、又は－Ｏ－ＣＨ３から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されているフェニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023501599000016
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンの各々は、Ｆである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンの各々は、Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＨ３、Ｆ及びＣｌから独立して選択される１若しくは２個の置換基で各々任意に置換されたチオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、又はオキサゾリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたチオフェニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、１又は２個のハロゲンで任意に置換されたチオフェニルである。いくつかの実施形態では、１又は２個のハロゲンは、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態では、１又は２個のハロゲンは、Ｃｌである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023501599000017
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023501599000018
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンの各々は、Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル、ピリミジル、ピリダジニルであり、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、又はＣ１～３アルコキシが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル又はピリミジルであり、Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジルであり、Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリミジルであり、Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、各ハロゲンは、独立して、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、メチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｆ、－Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ２Ｈ４、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル、ピリミジル、ピリダジニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、及び－ＣＦ３から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル又はピリミジルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023501599000019
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023501599000020
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、各ハロゲンは独立して、Ｃｌ又はＦである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルコキシは、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル又はシクロブチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ又はＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロヘキシルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロヘキシルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、１～３個のＦで任意に置換されたシクロヘキシルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～８アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～５アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、各ハロゲンは、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルコキシは、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル又はシクロブチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～８アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、シクロプロピル又はシクロブチルで置換されたＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2023501599000021
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のハロゲンで任意に置換されたジヒドロインデニルを形成する。いくつかの実施形態では、１～３個のハロゲンは、それぞれ、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｆで任意に置換されたジヒドロインデニルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2023501599000022
 を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023501599000023
Figure 2023501599000024
Figure 2023501599000025
Figure 2023501599000026
Figure 2023501599000027
Figure 2023501599000028
Figure 2023501599000029
Figure 2023501599000030
Figure 2023501599000031
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023501599000032
Figure 2023501599000033
Figure 2023501599000034
Figure 2023501599000035
 又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023501599000036
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023501599000037
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023501599000038
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023501599000039
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023501599000040
 又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物及び投与様式
更に、本開示は、少なくとも１つの本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、活性成分として、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
本開示の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の酵素阻害剤のような１つ以上の他の化合物を活性成分として更に含み得る。
組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含む）、眼内投与（眼科投与）、肺内投与（経鼻投与若しくは頬側吸入投与）又は経鼻投与に好適であるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、治療される状態の特性及び重症度並びに活性成分の特性に依存する。組成物は単位剤形で便利に提示されてもよく、薬学の分野において公知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
実際の使用において、本開示の化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、医薬担体との均質混加物における活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製物の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など、又は例えば、粉末、ハードカプセル及びソフトカプセル並びに錠剤などの経口固形調製物の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の薬学的媒体のうちの任意のものが用いられてもよく、固形経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。
それらの投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固形医薬担体が使用される。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然ながら多様であり得、都合よくは、単位重量の約２パーセント～約６０パーセントであり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又は噴霧として鼻腔内投与され得る。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカン、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、又はサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
様々な他の材料が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改善するように存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味などの香味剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、様々な対カチオンを有する塩として使用されて、経口的に利用可能な配合物を得ることができる。
本開示の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の繁殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射で使用するために好適な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器に入れやすい程度まで流体でなければならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
投与の任意の好適な経路は、有効用量の本開示の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は経口投与される。
キット
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、適切な包装と、を含むキットもまた本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書で説明される疾患又は状態を含む適応症の治療における当該化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を好適な容器内に含む製造物品もまた本明細書で提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであってもよい。
治療方法及び使用
本開示は更に、本明細書に開示される化合物であって、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、化合物の使用に関する。更に、本開示は、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための薬剤の調製のための、当該化合物の使用に関する。
本明細書で言及される薬剤は、本開示による化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせを含む従来のプロセスによって調製されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療及び／又は予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、患者に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態としては、ＬＰＡの絶対的又は相対的な過剰が存在し、かつ／又は観察されるものが含まれる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態としては、線維症、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、又は炎症性障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、間質性肺疾患（interstitial lung disease、ＩＬＤ）である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、非特異的間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonitis、ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿症、職業被曝に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia、ＩＩＰ）、結合組織疾患関連間質性肺疾患（connective tissue disease-associated interstitial lung disease、ＣＴＤ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞肺胞炎である。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、慢性腎疾患（chronic kidney disease、ＣＫＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性腎疾患は、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis、ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症には、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、又は心臓線維症が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症としては、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、特発性線維化肺胞炎、放射線誘発線維症、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺又は胸膜繊維症、急性肺損傷、及び急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性及び吸引誘発性）などの全身性炎症性疾患に続発する肺線維症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、腎線維症には、損傷／線維症に関連する慢性腎症（腎臓線維症）、例えば、狼瘡及び強皮症などの全身性炎症性疾患に続発する糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、同種移植片、及びアルポート、腸線維症、例えば、強皮症、及び放射線誘発性腸線維症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、肝線維症には、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染症、若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、及び自己免疫性肝炎が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー角膜切削形成述）、角膜移植、又は線維柱帯切除術によるものが含まれる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＬＡＳＩＫ又は白内障手術などの角膜手術によって引き起こされる角膜知覚低下、角膜変性によって引き起こされる角膜知覚低下、及びそれらによって引き起こされるドライアイ症状を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、及び乳頭様結膜炎の治療又は予防に使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ドライアイを有するシェーグレン病若しくは炎症性疾患の治療又は予防に使用される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、肥厚性瘢痕及びケロイドなどの別の線維性状態、例えば、熱傷誘発若しくは外科手術、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、混合結合組織疾患、及びペイロニー病が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、がんを含む。いくつかの実施形態では、がんには、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、黒色腫、頭頸部がん、腸がん（結腸直腸がん）、及び甲状腺がんを含む。いくつかの実施形態では、がんには、固形腫瘍が含まれ、例えば、転移を有するか又は転移を有さない疾患の任意の段階での（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、若しくは他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫若しくは基底細胞がん）、又は血液腫瘍（白血病など）など）である。いくつかの実施形態では、がんには、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／横紋筋様腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維組織球腫）、脳幹部グリオーマ、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼のがん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（gastric）（胃（stomach））がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（膵臓内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん（mouth cancer）、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん（oral cancer）、中咽頭がん、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（pharyngeal cancer）、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発悪性リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、悪性軟部腫瘍、扁平上皮がん、胃（胃がん）、テント上原始、神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽頭がん（throat cancer）、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及びウイルムス腫瘍が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、呼吸器又はアレルギー障害を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器又はアレルギー障害には、喘息、細気管支周囲線維症、閉塞性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤには、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び／又は気道炎症、並びに嚢胞性線維症が含まれる。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患としては、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過度呼吸職業喘息、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、並びに低酸素症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、神経系障害を含む。いくつかの実施形態では、神経系障害には、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的又は外科的外傷後に見られる神経状態（術後、認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷を含む）、並びに変性椎間板疾患及び坐骨神経痛などの障害の神経学的側面が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、心血管障害を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害としては、不整脈（心房若しくは心室又は両方）、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、狭心症、心律動障害、心筋虚血、心筋梗塞、心臓又は血管動脈瘤、血管炎、脳卒中、四肢、器官、又は組織の末梢閉塞性動脈障害、脳、心臓、又は他の器官若しくは組織の虚血後の再灌流傷害、内毒素、外科的、又は外傷性ショック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、ショック、血管収縮（片頭痛に関連するものを含む）、血管異常、及び単一器官又は組織に限定される心血管不全が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態には、肺線維症、腎線維症、肝臓線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害、及び炎症状態が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、Ｃ型肝炎、肝がん、家族性複合型高脂血症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、又は（ＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＰＳＣである。いくつかの実施形態では、肝疾患は、門脈圧亢進症を含む。いくつかの実施形態では、肝がんは、肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、胆管がん、脈管肉腫、又は血管肉腫を含む。いくつかの実施形態では、肝がんは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、代償性肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、非代償性肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの治療及び／又は予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、患者に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、ＨＣＣを含む。
いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態の予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、患者に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、肝線維症である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、ＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）による化合物の使用に関する。
投与量
使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変化し得る。そのような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
本開示の化合物が必要となるＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態を治療又は予防するとき、本開示の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム～約３００ミリグラムの１日投与量で投与される場合に概ね満足のいく結果が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回の１日用量若しくは１日２～６回の分割用量として、又は持続放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物について、総１日投与量は、約１ミリグラム～約１０００ミリグラム、又は約１ミリグラム～約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は、一般に、約０．１ミリグラム～約２００ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約９００ミリグラム、約１ミリグラム～約８００ミリグラム、約１ミリグラム～約７００ミリグラム、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、約１ミリグラム～約４００ミリグラム、約１ミリグラム～約３００ミリグラム、約１ミリグラム～約２００ミリグラム、約１ミリグラム～約１００ミリグラム、約１ミリグラム～約５０ミリグラム、約１ミリグラム～約２０ミリグラム、又は約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。
本出願の化合物又はその組成物は、上述したいずれかの好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与されてもよい。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続することである。治療サイクルは、サイクル間で約１～２８日間、通常約７日間又は約１４日間の休止期間と周期的に交替する。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であってもよい。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の約１～８００ｍｇの初回１日用量を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで増分だけ用量を増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、隔日、週２回、又は週１回増加させることができる。
組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療又は予防するための１種類以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、１種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、２種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、３種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、４種類の追加の治療薬である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と１種類以上の追加の治療剤と、を有する。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、１種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、２種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、３種類の追加の治療薬である。いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、４種類の追加の治療薬である。
いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase、ＡＭＰＫ）活性化剤、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（Apoptosis signal-regulating kinase 1、ＡＳＫ１）阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｃ３（Apolipoprotein C3、ＡＰＯＣ３）アンタゴニスト、オートファジータンパク質調節剤、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体調節剤、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤（例えば、カテプシンＢ阻害剤）、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（Cytochrome P450 2E1、ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（Diacylglycerol O acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリン調節剤、内皮型一酸化窒素シンターゼ刺激剤、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質調節剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast activation protein、ＦＡＰ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体リガンド（例えば、ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）、魚油、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、グルタチオン前駆体、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Hedgehog、Ｈｈ）調節剤、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４α調節剤（Hepatocyte nuclear factor 4 α modulator、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase、１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、低酸素誘導因子－２α阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６受容体アゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１１アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリン調節剤、インテグリンアンタゴニストインターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（Integrin antagonist intereukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（Ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏ β刺激剤、レプチン、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リソホスファチジン酸－１受容体（Lysophosphatidate-1 receptor、ＬＰＡＲ－１）アンタゴニスト、リシルオキシダーゼホモログ２（Lysyl oxidase homolog 2、ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＬＸＲインバースアゴニスト、マクロファージマンノース受容体１調節剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２調節剤、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１３２（ｍｉＲ－１３２）アンタゴニスト、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase、ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｘ７プリン受容体調節剤、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体β調節剤、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡ阻害剤、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγ調節剤、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体２アンタゴニスト、プロテインキナーゼ調節剤、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（Snitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウム－グルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ＳＴＡＴ－３調節剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激剤のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激剤のサプレッサー、脾臓チロシンキナーゼ（Spleen tyorosine kinase、ＳＹＫ）阻害剤、形質転換増殖因子β（Transforming growth factor β、ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ－β１アンタゴニスト、ＴＧＦ－β２アンタゴニスト、ＴＧＦ－β３アンタゴニスト、潜在型ＴＧＦ－β複合体調節剤）、ＴＧＦ－β受容体アンタゴニスト、形質転換増殖因子β活性化キナーゼ１（Transforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子α（Tumor necrosis factor α、ＴＮＦα）リガンド阻害剤、腫瘍進行遺伝子座２（Tumor Progression Locus 2、Ｔｐｌ２）キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体調節剤、ＧＰＣＲ調節剤、核ホルモン受容体調節剤、ＷＮＴ調節剤、ＹＡＰ／ＴＡＺ調節剤、及びゾヌリン阻害剤から選択される。
１種類以上の追加の治療薬の非限定的な例としては、
エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２又はＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤、
ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、又はＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト、
ＡＤＰ－３５５又はＡＤＰ－３９９などのアディポネクチン受容体アゴニスト、
ＫＢＰ－０４２又はＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、
ＰＸＬ－７７０又はＯ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、
ＬＰＣＮ－１１４４などのアンドロゲン受容体アゴニスト、
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、
ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘなどのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤、
ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤、
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤、
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質、
ナマシズマブ、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、又はＣＲＢ－４００１などの１型カンナビノイド受容体（ＣＮＲ１）阻害剤、
エムリカサンなどのカスパーゼ阻害剤、
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤、
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤、
セニクリビロック、マラビロック、ＣＣＸ－８７２、又はＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＤＭＸ－２００、又はＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト、ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、
コビプロストン又はルビプロストンなどのクロライドチャネル刺激剤、
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト、
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、
ＳＮＰ－６１０などのジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（ＣＹＰ２Ｅ１）、
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、又はＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、
リナグリプチン又はエボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、
ベルチリムマブ又はＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤、
ＣＮＸ－０２４などの細胞外マトリックスタンパク質調節剤、
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ阻害剤、
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏ β刺激剤、
ＮＧＭ－２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、
ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、Ｂ－１３４４、又はＢＭＳ－９８６０３６などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）リガンド、
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４、ＹＨ－２２２４１）又はＡＫＲ－００１などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、
イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））などの魚油組成物、
ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、又はＧＢ１２１１（Ｇａｌ－４００）などのガレクチン－３阻害剤、
ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、エキセナチド、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、又はセマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、
ＲＤＸ－００９又はＩＮＴ－７７７などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（Heat shock protein 47、ＨＳＰ４７）阻害剤、
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はシンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２α阻害剤、
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト、
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤、
ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、又はＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤、
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト、
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト、
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト、
ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのβ Ｋｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト、
チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤、
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤、
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤、
ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、又はＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（Liver X receptor、ＬＸＲ）調節剤、
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、又はＫＩ－１６１９８などのリゾホスファチジル酸－１受容体アンタゴニスト、
シムツズマブ又はＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤、
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１調節剤、
ＴＥＲＮ－２０１などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、
ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、又はＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１などのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、
ＺＧＮ－８３９、ＺＧＮ－８３９、又はＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２調節剤、
２，４－ジニトロフェノール又はＨＵ６などのミトコンドリア脱共役剤、
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤、
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤、
ＧＫＴ－８３１又はＡＰＸ－３１１などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤、
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト、
ニタゾキシニド（Nitazoxinide）、
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、又はＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体調節剤、
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体調節剤、
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤、
シルデナフィル又はＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤、
ＢＯＴ－１９１又はＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体β調節剤、
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、又はＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼ阻害剤、
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、
エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル、又はＩＶＡ－３３７などのＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニストを含む）、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、ω－３脂肪酸（魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、又はドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル（ｍｕｒａｇｌｉｔｚａｒ）、又はサログリタザルなどのＰＰＡＲαアゴニスト、
エラフィブラノルなどのＰＰＡＲα／δアゴニスト、
ラニフィブラノルなどのＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト、
セラデルパルなどのＰＰＡＲδアゴニスト、
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼ調節剤、
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）又はＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、
ＰＸＳ－４７２８Ａなどのセミカルボアジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase/Vascular Adhesion Protein-1、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤、
ＳＬ－８９１などのＳ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、
イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、又はソタグリフロジンなどのナトリウム－グルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、
ＣＡＴ－２００３又はＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、
レスメトリオム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、又はＶＫ－２８０９などの甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）βアゴニスト、
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト、
ＪＫＢ－１２１などのＴＬＲ－４アンタゴニスト、
ＣＮＸ－０２５又はＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体調節剤、
ＣＮＸ－０２３などのＧＰＣＲ調節剤、
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体調節剤、
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤、並びに
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤が挙げられる。
１種類以上の追加の治療薬の更なる非限定的な例としては、
ベナゼプリル、イミダプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＦＭ－１０１などのアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、
ＲＢＴ－２などのアドロピン刺激剤、
ＳＹＮＴ－００２などのアルブミン調節剤、
ＭＴ－３９９５などのアルドステロン／ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＯＲＢＣＥＬ－Ｍなどの同種骨髄由来間葉系間質細胞療法
ＥＬＩＸＣＹＴＥ（商標）などの同種増殖脂肪由来幹細胞療法、
Ｏ－３０４などのＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ刺激剤／プロタンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、
ＤＺＣＹ－０１、ＭＫ－８７２２、ＰＸＬ－７７０などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、
ＤＭＸ－２００などのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＭＯＲ－１０７、イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アゴニスト、
ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
ＡＬＮ－ＡＧＴなどのアンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、
ＢＩＶＶ－００９（スチムリマブ（ｓｕｔｉｍｌｉｍａｂ））などの抗Ｃ１抗体、
ＧＦＢ－０２４などの抗ＣＢ１抗体、
ＢＩ－６５５０８８などの抗ＣＸ３ＣＲ１ナノボディ、
ＣＯＲ－００１などの抗ＩＬ－６抗体、
ＣＳＬ－３４６などの抗ＶＥＧＦ－Ｂ抗体、
アパベタロン（apabetalone）などのＡＰＯＡ１刺激剤／ブロモドメイン含有タンパク質２／ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤
ＢＭＰ－７などの骨形態形成タンパク質－７リガンド調節剤、
ＴＢＮ（シャオトンキン（ｘｉａｏｔｏｎｇｑｉｎ））などのカルシウムチャネル阻害剤、
ＪＮＪ－２４６３などのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、
ＣＲＢ－４００１などのＣＢ１インバースアゴニスト、
フルラシムスタット（ＢＡＹ－１１４２５２４）などのキマーゼ阻害剤、
ＧＬＹ－２３０などのシクロオキシゲナーゼ１阻害剤、
ＣＯＸ－２／可溶性エポキシドヒドロラーゼなどのシクロオキシゲナーゼ２／エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、
アルドステロンシンターゼ阻害剤などのシトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、
ＢＬＤ－０４０９などのエクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、
アプロシテンタンなどのエンドセリンＥＴ－Ａ／エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、
ＳＣＯ－７９２などのエンテロペプチダーゼ阻害剤、
ＥＰＯ－０１８Ｂなどのエリスロポエチン受容体アンタゴニスト、
ＬＭＢ－７６３などのファルネソイドＸ受容体アゴニスト、
ピルフェニドンなどのＦＧＦ／ＰＤＧＦ／β受容体アンタゴニスト／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
アテシドルセンナトリウムなどのＧＨＲ／ＩＧＦ １遺伝子阻害剤、
ＰＢＩ－４０５０などのＧＰＲ４０アゴニスト／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、
ガレオンなどのＧ－タンパク質βサブユニット阻害剤、
ＰＢＩ－４４２５などのＧ－タンパク質共役型受容体８４調節剤、
Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ ＡＱ（商標）などの成長ホルモンリガンド／成長ホルモン受容体アゴニスト、
ＬＡＴ－８８８１などの成長ホルモン受容体アゴニスト、
プラリシグアト（praliciguat）などのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＭＲＬ－００１、ランカシグアト（runcaciguat）などのグアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＲＢＴ－１などのヘムオキシゲナーゼ１調節剤、
ＴＲＧＸ－１５４などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、
ＤＭ－１９９などのインスリン増感剤／カリクレイン１調節剤、
ＶＰＩ－２６９０Ｂなどのインテグリンα－Ｖ／β－３アンタゴニスト、
ＭＥＤＩ－３５０６などのインターロイキン３３リガンド阻害剤、
ＳＦＸ－０１などのＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１調節剤／核赤血球２関連因子２刺激剤、
ネドシランなどのＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、
ＡＺＤ－５７１８などの５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、
ＢＭＳ－００２、ＥＰＧＮ－６９６などのリゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、
ＴＰＸ－２００などのマトリックス細胞外リン糖タンパク質調節剤／ホスファトニン受容体アゴニスト、
セロンセルチブなどのＭＥＫＫ－５タンパク質キナーゼ阻害剤、
ＵＤ－０１４などの膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、
ＣＡＢ－１０１などのミッドカインリガンド阻害剤、
ＡＺＤ－９９７７、エサキセレノン、フィネレノン、ＫＢＰ－５０７４などのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＤｅｃｉＭａｂ（商標）などのミオシン２阻害剤、
セタナキシブなどのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、
ＡＰＸ－１１５などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、
ＡＶ－１０４などのＮＫ１受容体アンタゴニスト／オピオイド受容体カッパアゴニスト／オピオイド受容体ミューアンタゴニスト、
ＣＵ０１－１００１などの核赤血球２関連因子２刺激剤／ＴＧＦβリガンド阻害剤、
メフニドン、バルドキソロンメチル（ＮＳＣ－７１３２００）などの核因子カッパＢ阻害剤、
ＡＲＴ－６４８、ＰＣＳ－４９９などのＰＤＥ ４阻害剤、
ＢＯＴ－１９１などのＰＤＧＦ受容体β調節剤、
ＡＮＧ－３０７０などのＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、
ＰＢＩ－４５４７などのＰＲ８４アンタゴニスト／ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１）／ＧＰＲ１２０（ＦＦＡＲ４）アゴニスト／及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の部分的活性化剤、
ＰＦ－０６６７９１４２、ＰＦ－０６６８５２４９などのＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤／ＡＭＰＫ活性化剤、
ＹＳ－１４０２などのプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、
ＡＢ－００２などのタンパク質Ｃ活性化剤／糖タンパク質Ｉｂ（Glycoprotein Ib、ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、
ＢＬＲ－２００などのタンパク質ＮＯＶホモログ調節剤、
ＭＳＩ－１４３６などのタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、
ＳＵＬ－１２１などの反応性酸素種調節因子阻害剤、
塩酸イマリキレン（imarikiren hydrochloride）などのレニン阻害剤、
ＡＮＧ－４２０１、ＲＸＣ－００７などのＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ２阻害剤、
カナグリフロジン、ダパグリフロジンプロパンジオール、エンパグリフロジンなどのナトリウムグリコ－ス輸送体－２阻害剤、
ＳＥＲ－１５０などのトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト／トロンボキサン合成阻害剤、
ＺＥＤ－１２２７などの組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、
ＧＦＢ－８８７などのＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、
ＡＬＧＸ－２２２４などのＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、
グリコシド細菌アドヘシンアンタゴニストなどの細胞接着分子阻害剤、
ｖｅｒｉｎｕｒａｄ（ＲＤＥＡ３１７０）などの尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）／ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、
ＬＢＴ－３６２７などのＶＩＰ１／ＶＩＰ２受容体アゴニスト、並びに
ＴＭＸ－０４９、ＴＭＸ－０４９ＤＮなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療薬は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーンティパルボベク、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－鏡像異性体、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペント酸エチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２（トロピフェクサー）、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸（ＯＣＡ）、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢＩ－４５４７、ｐｅｇ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボネート、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、共生剤、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び薬学的組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書で提供される式（Ｉ）（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）である。
ＡＳＫ１阻害剤は、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、同第２０１１／０００９４１０号、及び同第２０１３／０１９７０３７号に記載されているものなど、当業者に既知の方法を使用して合成し、特定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び薬学的組成物は、治療有効量のアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）である。
ＡＣＣ阻害剤は、米国特許第９，４５３，０２６号及び同第１０，１８３，９５１号に記載されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成及び特定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト）又は魚油と、治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）と、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストとを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲαアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル、及びサログリタザルから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト）は、フィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト）は、フェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト（例えば、ラニフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、セラデルパル）である。いくつかの実施形態では、魚油は、ω－３脂肪酸又はドコサヘキサエン酸である。いくつかの実施形態では、魚油は、イコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェキソール（cilofexor）、ＣＩＬＯ）である。
本明細書に開示される方法及び薬学的組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、構造：
Figure 2023501599000041
 を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＴＧＦβアンタゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ１特異的抗体である。ＴＧＦβ１特異的抗体は、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２０１８／１２９３２９号及び米国特許第９，５１８，１１２号に記載されているものなどの、当業者に既知の方法を使用して調製し、特定することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ潜在関連ペプチド（latency-associated peptide、ＬＡＰ）、例えば、ＴＧＦβ１－ＬＡＰに結合する。ＴＧＦβ１－ＬＡＰ特異的抗体は、米国特許第８，１９８，４１２号又は同第１０，０１７，５６７号に記載のものなどの、当業者に既知の方法を使用して調製及び特定され得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況に依存しない方法で（例えば、特定の組織又は器官におけるＴＧＦβの提示とは無関係に）、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況に依存しない方法で、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、細胞外マトリックス、例えば、肝臓の結合組織に局在化する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、胸腺、リンパ節、又は（例えば、肝がんを有する患者において）腫瘍微小環境に局在化する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、潜在型ＴＧＦβ結合タンパク質（Latent TGFβ Binding Protein、ＬＴＢＰ）による、潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、米国特許第１０，０００，５７２号に記載されるように、糖タンパク質－Ａ反復優性タンパク質（Glycoprotein-A Repetitions Predominant protein、ＧＡＲＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＡＲＧＸ－１１５である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する抗潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、肝臓内の結合組織の、細胞外マトリックス（extracellular matrix、ＥＣＭ）中のＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ、又は骨髄由来サプレッサー細胞などのある特定の免疫抑制細胞型の表面上のＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、任意の文脈においてＬＡＰ－ＴＧＦβ１複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０２抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む抗体である。本明細書で提供される組成物及び方法に関連して有用であり得るＴＧＦβ受容体を含むＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１９／１１３１２３Ａ１号及び同第ＷＯ２０１９／１１３４６４Ａ１号に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、治療有効量の、ＡＣＥ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、アドロピン刺激剤、アルブミン調節剤、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ刺激剤、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、ＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤、アポリポタンパク質Ｌ１調節剤、骨形態形成タンパク質－７リガンド調節剤、ブロモドメイン含有タンパク質２阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＣＢ１インバースアゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チマーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、ＣＸ３ＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ１阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、エンドセリンＥＴ－Ａ受容体アンタゴニスト、エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、エンテロペプチド阻害剤、エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、エリスロポエチン受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト、遊離脂肪酸受容体１アゴニスト、ＧＨＲ遺伝子阻害剤、糖タンパク質Ｉｂ（ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ８４アンタゴニスト、Ｇタンパク質βサブユニット阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体１２０アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４調節剤、成長ホルモンリガンド、成長ホルモン受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、へムオキシゲナーゼ１調節剤、ＨＩＦプロリルヒドロキシダーゼ阻害剤、ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、ＩｇＧ受容体ＦｃＲｎラージサブユニットｐ５１調節剤、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、インテグリンα－Ｖ／β－３アンタゴニスト、インターロイキン３３リガンド阻害剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１調節剤、ＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、リソホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、マトリックス細胞外リン糖タンパク質調節剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ミオシン２阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、核赤血球２関連因子２刺激剤、核因子カッパＢ阻害剤、オピオイド受容体カッパアゴニスト、オピオイド受容体ミューアンタゴニストｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体β調節剤、ホスファトニン受容体アゴニスト、ＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、プロテインＣ活性化剤、タンパク質ＮＯＶホモログ調節剤、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、反応性酸素種調節剤阻害剤、レニン阻害剤、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２阻害剤、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、溶質キャリアファミリー阻害剤、ＴＧＦβリガンド阻害剤、ＴＧＦβ受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成阻害剤、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、トリプトファナーゼ阻害剤、非特異的細胞接着分子阻害剤、尿酸アニオン交換体１阻害剤、バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、ＶＩＰ１受容体アゴニスト、ＶＩＰ２受容体アゴニスト、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される追加の治療薬と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オートタキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－αｖ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療薬と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブから選択される治療有効量の追加の治療薬と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、Ａ－７１７、ＡＣＦ－ＴＥＩ、アラニル－グルタミン、ＡＬＬＮ－３４６、抗ＳＣＦ２４８抗体、抗ＴＡＧＥモノクローナル抗体、抗ＴＧＦβ抗体、ＡＳＴ－１２０、ＢＡＹ－２３２７９４９、ＢＩ－６８５５０９、ＤＰ－００１、ＤＺ－４００１、ＧＤＴ－０１、ＬＮＰ－１８９２、ＭＥＤＩ－８３６７、マイクロＲＮＡ標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド療法、ＭＫ－２０６０、ＭＰＣ－３００－ＩＶ、ＮＡＶ－００３、Ｎｅｏ－Ｋｉｄｎｅｙ Ａｕｇｍｅｎｔ（商標）（ＮＫＡ）、ＮＰ－１３５、ＮＰ－１６０、ＮＰ－２５１、ＮＲＦ－８０３、ＰＢＩ－４６１０、ＰＨＮ－０３３、Ｒ－ＨＳＣ－０１０、サルビアノール酸、ＳＧＦ－３、ＳＰＤ－０１、Ｓｕｇａｈｅａｌバリアント、ＳＺ－００５、ＴＣＦ－１２、ＵＭＣ１１９－０６、ＶＡＲ－４００、ヴェベリマー、ＶＳ－１０５、及びＸＲｘ－２２１から選択される治療有効量の追加の治療薬と、を含む。
追加の例示的な実施形態
実施形態１：式（Ｉ）
Figure 2023501599000042
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立してＨ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１が、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｂ又は－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルは、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各－Ｒ１Ｃが、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、あるいは
各Ｒ４が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～３アルコキシであり、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）、及び－Ｎ（Ｒ１Ａ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｘが、ＮＨ又はＯであり、
Ｙが、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキニル、Ｃ１～３アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒｙから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒｙが、Ｃ１～３アルキルであり、
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のへテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２：化合物が、式（Ｉａ）のものである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure 2023501599000043
実施形態３：
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２が、水素、又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシであり、Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４が、ハロゲンであり、
ｎが、０、又は１であり、
Ｒ５が、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｘが、ＮＨ又はＯであり、
Ｙが、水素、又はハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のハロゲンで任意に置換された６～１０員アリールを形成する、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４：化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2023501599000044
 のものである、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５：化合物が、式（ＩＩａ）：
Figure 2023501599000045
 のものである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６：Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７：Ｒ１が、Ｆ及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８：Ｒ１が、シアノで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９：Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシアノメチルである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０：Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１：Ｒ１が、１～３個のＦで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１～５及び１０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２：Ｒ１が、シクロプロピル又はシクロブチルである、実施形態１～５及び１０～１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３：Ｒ１が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４：Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたオキセタニル又はアゼチジニルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～５及び１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５：Ｒ１が、－Ｏ－ＣＨ３で任意に置換されたオキセタニル又はアゼチジニルである、実施形態１～５及び１３～１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６：Ｒ１が、
Figure 2023501599000046
 である、実施形態１～５及び１３～１５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７：Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８：Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意に置換されたチアゾリルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～５及び１７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９：Ｒ１が、ＣＨ３で任意に置換されたチアゾリルである、実施形態１～５及び１７～１８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０：Ｒ１が、
Figure 2023501599000047
 である、実施形態１～５及び１７～１９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１：Ｒ２が、水素である、実施形態１～３及び６～２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２：Ｒ２が、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～３及び６～２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３：Ｒ２が、１～３個のＦで任意に置換されたメチルである、実施形態１～３、６～２０及び２２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４：Ｒ２が、メチルである、実施形態１～３、６～２０及び２２～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５：Ｒ３が、水素である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６：Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、Ｈ又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７：Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｏ－Ｒ３Ａであり、Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｒ３Ａが、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～２４及び２６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８：Ｒ３が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－Ｏ－ＣＨ３である、実施形態１～２４及び２６～２７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９：ｎが、０又は１である、実施形態１～２及び４～２８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０：ｎが、０である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１：Ｒ４が、ハロゲン又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２：Ｒ４が、ハロゲンである、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３：Ｒ４が、－Ｆである、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４：Ｒ５が、シアノ及びＦから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５：Ｒ５が、シアノで各々任意に置換されたメチル、エチル、又はプロピルである、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６：Ｒ５が、－ＣＨ３である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７：Ｘが、ＮＨである、実施形態１～３及び６～３６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８：Ｙが、水素である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９：Ｙが、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０：Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、及びメトキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたメチルである、実施形態１～３７及び３９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１：Ｙが、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、又は－ＣＨ２－ＣＮである、実施形態１～３７及び３９～４０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２：Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールがハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３：Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ６～１０アリールであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４：Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５：Ｚが、－Ｆ、－Ｃｌ、ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、又は－Ｏ－ＣＨ３から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルである、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６：Ｚが、
Figure 2023501599000048
 である、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７：Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８：Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～４２及び４７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９：Ｚが、Ｆ及びＣｌから独立して選択される１又は２個のハロゲンで任意に置換されたチオフェニルである、実施形態１～４２及び４７～４８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０：Ｚが、
Figure 2023501599000049
 である、実施形態１～４２及び４７～４９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１：Ｚが、ハロゲン又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル又はピリミジルであり、Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている、実施形態１～４２及び４７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２：Ｚが、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、及び－ＣＦ３から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル又はピリミジルである、実施形態１～４２、４７、及び５１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３：Ｚが、
Figure 2023501599000050
 である、実施形態１～４２、４７、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４：Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５５：Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロヘキシルである、実施形態１～４２及び５４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５６Ｚが、１～３個のＦで任意に置換されたシクロヘキシルである、実施形態１～４２及び５４～５５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５７：Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～８アルキルである、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５８：Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ５アルキルである、実施形態１～４２及び５７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５９：Ｚが、Ｃ３～６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１～８アルキルである、実施形態１～４２及び５７～５８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６０：Ｚが、シクロプロピルで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、実施形態１～４２及び５７～５９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６１：Ｚが、
Figure 2023501599000051
 である、実施形態１～４２及び５７～６０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６２：Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のハロゲンで任意に置換されたジヒドロインデニルを形成する、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６３：ジヒドロインデニルが、Ｆで任意に置換されている、実施形態１～４２及び６２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６４：Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2023501599000052
 を形成する、実施形態１～４２及び６２～６３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６５：
Figure 2023501599000053
Figure 2023501599000054
Figure 2023501599000055
Figure 2023501599000056
Figure 2023501599000057
Figure 2023501599000058
Figure 2023501599000059
Figure 2023501599000060
Figure 2023501599000061
 からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６６：化合物が、
Figure 2023501599000062
 である、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６７：化合物が、
Figure 2023501599000063
 である、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６８：化合物が、
Figure 2023501599000064
 である、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６９：化合物が、
Figure 2023501599000065
 である、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７０：化合物が、
Figure 2023501599000066
 である、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７１：治療有効量の、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態７２：追加の治療薬を更に含む、実施形態７１に記載の薬学的組成物。
実施形態７３：ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の重症度又は進行を治療、安定化、又は緩和する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の実施形態１～７０のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態７１若しくは７２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
実施形態７４：ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７５：ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、線維症を含む、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７６：線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心臓線維症、又は全身性硬化症である、実施形態７５に記載の方法。
実施形態７７：肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、実施形態７６に記載の方法。
実施形態７８：肺線維症が、全身性炎症疾患に続発する、実施形態７７に記載の方法。
実施形態７９：全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、特発性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷、又は急性呼吸窮迫である、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８０：腎線維症が、糖尿病性腎疾患に関連する、実施形態７６に記載の方法。
実施形態８１：ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、肝疾患である、実施形態７３に記載の方法。
実施形態８２：肝疾患が、肝線維症を含む、実施形態８１に記載の方法。
実施形態８３：肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、実施形態８１又は８２に記載の方法。
実施形態８４：肝疾患が、脂肪症を含む、実施形態８１～８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８５：肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、実施形態８１～８４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８６：肝疾患が、肝硬変を含む、実施形態８１～８５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８７：肝硬変が、非代償性肝硬変である、実施形態８６に記載の方法。
実施形態８８：肝硬変が、非代償性肝硬変である、実施形態８６に記載の方法。
実施形態８９：肝疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、実施形態８１～８８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９０：肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、実施形態８１～８９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９１：肝疾患が、門脈圧亢進症を含む、実施形態８１～８９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９２：化合物又はその薬学的に許容される塩が、追加の治療薬と組み合わせて投与される、実施形態８３～９１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９３：追加の治療薬が、１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬である、実施形態７２に記載の薬学的組成物又は実施形態９２に記載の方法。
実施形態９４：追加の治療薬が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、実施形態７２に記載の薬学的組成物又は実施形態９２若しくは９３に記載の方法。
実施形態９５：ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態９６：ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態９７：ＦＸＲアゴニストが、シロフェキソールである、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態９８：ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、請求項９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態９９：魚油が、イコサペント酸エチルである、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態１００：ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態１０１：ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態１０２：ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態１０３：追加の治療薬が、フィルソコスタット及びシロフェキソールを含む、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態１０４：追加の治療薬が、フィルソコスタット、リラグルチド、又はセマグルチドを含む、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態１０５：追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、実施形態９２又は９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態１０６：追加の治療薬が、シロフェキソール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、実施形態９４に記載の薬学的組成物又は方法。
実施形態１０７：ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療用の薬剤を製造するための、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。当業者には、以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定の様式を構成すると見なすことができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、これらの実施例が例示的であり、網羅的ではないことを理解するべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として類似の又は同様の結果を得る特定の実施形態では、多くの変更を行うことができる。
本明細書に開示される化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、以下の特定の実施例により更に例示される。更に、本明細書に記載の手順を通常の当業者と併せて利用することにより、本明細書に特許請求される本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。実施例は、本開示の化合物の調製の詳細を更に示す。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。本開示に説明する実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、それぞれの置換基の同一性を提供する。いくつかの場合には、最終的な生成物の同一性は、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を検査プロセスにより明らかにすることができる。化合物は、上記のものなどの、それらの薬学的に許容される塩の形態で単離され得る。本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の調製の例示を以下に示す。特に指示がない限り、変数は、上記と同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例示することを意図している。以下に記載されているような合成で用いられる好適な出発物質、ビルディングブロック、及び試薬は、例えば、ＡｂｏｖＣｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、若しくはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているか、又は「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ若しくはＴ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００３；Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．「Ｆｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ２０００に記載された手順によりルーチン的に調製することができる。
一般スキーム
Figure 2023501599000067
スキームＡトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド（ＶＩＩ）の一般的な合成を提供する。ステップ１ａは、ブロモトリアゾール（ＩＩＩ）を含有するカルバメート又は尿素の合成を記載する。ブロモトリアゾールカルボン酸（Ｉ）は、ジフェニルホスホリルアジド（diphenylphosphoryl azide、ＤＰＰＡ）と反応するとき、あるいは１－プロパンホスホン酸無水物溶液及びアジドトリメチルシランと反応するときに、クルチウス転位を受ける。次いで、中間体イソシアネートは、アルコール（ＩＩ）で捕捉されて、所望のブロモトリアゾールカルバメートを提供するか、又はアミン（ＩＩ）で捕捉されて、ブロモトリアゾール尿素を生成する。本明細書に開示されるスキームにおいて、「Ａ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンであり得る。
ステップ１ｂは、その後ステップ２のブロモトリアゾール（ＩＩＩ）との交差カップリング反応において使用するための、ハロ－ピリジンスルホンアミド（Ｖ）又は（ＶＩ）の合成について記載する。ピリジルアニリン（ＩＶ）は、ジクロロメタン中のピリジン及びメタンスルホニルクロリドで室温で処理することによって、対応するピリジルスルホンアミド（Ｖ）に変換することができる。あるいは、ピリジルアニリンは、過剰のメタンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のトリエチルアミンで処理した場合、ピリジルビススルホンアミド（ＶＩ）に変換され得る。
ステップ２では、ハロ－ピリジンスルホンアミド（Ｖ）又は（ＶＩ）（Ｙ＝Ｈ又は－ＳＯ２ＣＨ３）は、ヘキサメチル二スズを使用して、Ｍｉａｕｒａホウ素化、又は対応するスタンナンを介して、対応するピナコールエステルに変換される。同じポットでは、中間有機金属試薬は、ブロモトリアゾール（ＩＩＩ）を含有するカルバメートで処理され、追加のパラジウム触媒が、所望の交差カップリング反応を受けて（例えば、鈴木又はＳｔｉｌｌｅ）、所望のトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド（ＶＩＩ）を提供する。
Figure 2023501599000068
スキームＢ１については、ブロモ－ピリジントリアゾールカルボン酸（ＸＩ）の合成を説明する。最初に、ジハロピリジン（ＶＩＩＩ）は、プロパルギルアルコールとのＳｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリングを受けて、アルキンル（aklynl）－ピリジン（ＩＸ）を生成する。次いで、アルキンは、アジドで熱的又は触媒的な環化付加を受けて、対応するヒドロキシメチルトリアゾール（Ｘ）を生成する。最後に、テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）、及び亜塩素酸ナトリウムを介した一級アルコールの酸化は、ブロモ－ピリジントリアゾールカルボン酸（ＸＩ）を提供する。
Figure 2023501599000069
スキームＢ２ａは、ピリジルスルホンアミドトリアゾールカルボン酸（ＸＩＶ）の合成を説明する。最初に、ブロモ－ピリジントリアゾールカルボン酸（ＸＩ）は、塩化チオニルで処理することによって、メチルエステル（ＸＩＩ）として保護される。ステップ５では、次いで、臭化ピリジル（ＸＩＩ）は、メタンスルホンアミドでバックワルド型アミノ化を受けて、ピリジル－メタンスルホンアミド（ＸＩＩＩ）を提供する。あるいは、ステップ７において、臭化ピリジル（ＸＩＩ）は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートを用いてバックワルド型アミノ化を受けて、Ｂｏｃ保護アニリン（ＸＶ）を生成することができる。保護アニリン（ＸＶ）塩酸に対する曝露は、アニリン－塩酸塩（ＸＶＩ）が、メタンスルホニルクロリドと反応して、ピリジル－メタンスルホンアミド（ＸＩＩＩ）を提供することができることを明らかにする。次に、エステル（ＸＩＩＩ）は、ピリジルスルホンアミドトリアゾールカルボン酸（ＸＩＶ）を提供する。
ステップ１０は、ピリジルスルホンアミドトリアゾールカルバメート及び尿素（ＸＶＩＩＩ）の一般的な合成を説明する。ピリジルスルホンアミドトリアゾールカルボン酸（ＸＩＶ）は、１－プロパンホスホン酸無水物溶液及びアジドトリメチルシラン及び熱を用いた処理を介して、カルチウス転位を受ける。中間体イソシアネートは、アルコール（ＸＶＩＩ、試薬１）を用いて捕捉されて、所望のピリジルスルホンアミドトリアゾールカルバメート（ＸＶＩＩＩ）を提供するか、又はアミン（ＸＶＩＩ、試薬１）を用いて捕捉されて、所望のピリジルスルホンアミドトリアゾール尿素（ＸＶＩＩＩ）を提供する。
Figure 2023501599000070
スキームＢ２ｂは、ピリジルスルホンアミドトリアゾールカルバメート（ＸＶＩＩＩ）についての代替合成を説明する。ステップ１１では、ブロモピリジントリアゾールカルボン酸（ＸＩ）は、プロパンホスホン酸無水物及びアジドトリメチルシランによる処理を介して、カルチウス転位を受ける。中間体イソシアネートは、アルコール（ＸＶＩＩ、試薬１）を用いて捕捉されて、対応するブロモピリジントリアゾールカルバメート（ＸＩＸ）を生成する。ステップ１２では、臭化ピリジルは、アルキルスルホンアミド（ＸＸ、試薬２）でバックワルド型アミノ化を受けて、所望のピリジルスルホンアミドトリアゾールカルバメート（ＸＶＩＩＩ）を提供する。
実施例１：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の調製：
Figure 2023501599000071
 ステップ１：４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Ｂｒ２（２．８ｍｏｌ）を、４０℃の水（６００ｍｌ）中の２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．４ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により採取した。固体を水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
ステップ２：４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７０４．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４ｍｏｌ）との混合物に、ヨードメタン（１．０ｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で洗浄し、濾液を４０℃で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
ステップ３：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド
ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－１０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ（８４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を２５０ｍｌの飽和塩化アンモニウムで処理し、ＤＣＭ（２×３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を２５０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒドを得た。
ステップ４：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
オキソン（６５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド（５３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合反応物をＨ２Ｏ（１０００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、水相を酢酸エチル（３×８００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５００ｍｌ）で洗浄し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。沈殿物を濾過により単離し、減圧下で乾燥させて、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
実施例２：４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の調製：
Figure 2023501599000072
 ステップ１：４，５－ジブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成についての実施例１（ステップ２）に記載の手順に従って、ヨードメタンの代わりに１－ブロモプロパン（１０２ｍｍｏｌ）を使用して、４，５－ジブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
ステップ２：４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒドの合成についての実施例１（ステップ３）に記載の手順に従って、４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの代わりに４，５－ジブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．７ｍｍｏｌ）を使用して、４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒドを得た。
ステップ３：４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の合成についての実施例１（ステップ４）に記載の手順に従って、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒドの代わりに４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド（３．７ｍｍｏｌ）を使用して、４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
実施例３：（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１）の調製：
Figure 2023501599000073
中間体１～４（実施例３～６）を、スキームＡ、ステップ１ａに従って一般に調製した。
トルエン（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（９７ｍｍｏｌ）に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１９４ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－オール（１９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３２５．１。
実施例４：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２）の調製：
Figure 2023501599000074
（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体１）についての実施例３で記載された合成に従って、（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－オールの代わりに、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エタン－１－オール（３６ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３５９．０。
実施例５：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体３）：
Figure 2023501599000075
（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１）について実施例３に記載の合成に従って、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の代わりに４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．８６ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体３）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３８７．１。
実施例６：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体４）：
Figure 2023501599000076
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中５０％の１－プロパンホスホン酸無水物溶液（５．８ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁した。トリエチルアミン（９．７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエタン－１－オール（５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に４時間再び加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層を２５ｍＬの酢酸エチルで抽出して。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体４）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３６１．０８。
実施例７：４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体５）の調製
Figure 2023501599000077
中間体５は、概して、スキームＢ１に従って調製した。
ステップ１：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オール
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヨードピリジン（３５２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物プロパ－２－イン－１－オール（３７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７．６ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１０．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、固体を濾過した。濾液を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びエーテルでトリチュレートし、２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オールを得た。
ステップ２：（４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
ヨウ化銅（０．９４ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９４ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、２０分間撹拌して溶液を得た。次いで、３－（５－ブロモ－２－ピリジル）プロパ－２－イン－１－オール（９．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで２分間スパージした。ペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）（ＩＩ）塩化ルテニウム（ＩＩ）（０．４７ｍｍｏｌ）及びアジドメチルトリメチルシラン（２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封し、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に再溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１０ｍＬの１Ｍ溶液）を室温で滴加し、１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールを得た。
ステップ３：４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体５）
［５－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール（４．８３ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（０．４８ｍｍｏｌ）、及びリン酸ナトリウム一塩基（１２．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）に懸濁した。溶液を４５℃に加熱した。次いで、１０ｍｌの１Ｍ亜塩素酸ナトリウム水溶液及び次亜塩素酸ナトリウムの別個の溶液（水中１０ｍｌの０．０１Ｍ溶液）を１時間かけて同時に添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮してアセトニトリルを除去した。生成物を濾過し、濾過ケーキを水（２×５０ｍＬ）、及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体５）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝２８３．１。
実施例８：１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体６）の調製
Figure 2023501599000078
中間体６は、概して、スキームＢ２ａに従って調製した。
ステップ１：メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体５）（１４．１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのメタノールに溶解した。溶液を氷浴で０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（１８．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。氷浴を取り除いて、反応物を５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
ステップ２：メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（１１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液をアルゴンで１０分間スパージし、次いで９５℃に４時間加熱した。反応の完了後、混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
ステップ３：メチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート塩酸塩
メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１４ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間激しく撹拌した。反応の完了後、溶液を真空中で濃縮し、メチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート塩酸塩を得た。
ステップ４：１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体６）
メチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート塩酸塩（６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２ｍｌ）、及びピリジン（５ｍｌ）中に懸濁した。塩化メタンスルホニル（１２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。所望のスルホンアミドへの完全な変換後、反応物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（２４ｍｌ）を添加し、反応物を３０分間激しく撹拌した。６Ｎ塩酸水溶液（１ｍｌ）の添加によってｐＨ約５にすることにより、反応物を中和した。ＴＨＦを回転蒸発によって除去し、得られた沈殿物を真空濾過によって採取した。採取した材料をエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体６）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝２９８．１
実施例９：４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体７）の調製
Figure 2023501599000079
中間体７は、概して、スキームＢ１に従って調製した。
ステップ１：３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オール
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３，６－ジブロモ－２－メチルピリジン（３９８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパルギルアルコール（４１８．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１９ｍｏｌ）、ヨウ化銅（１９．９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１１．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、固体を濾過した。濾液を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）に添加し、５分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オールを得た。
ステップ２：（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オール（１７６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、アジドメチルトリメチルシラン（６１９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７．７ｍｍｏｌ）及びペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）塩化ルテニウム（ＩＩ）（８．８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に０℃で溶解し、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールを得た。
ステップ３：４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体７）
アセトニトリル（３００ｍｌ）及び水（２２５ｍｌ）中の（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール（１０５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＭＰＯ（３１．８ｍｍｏｌ）、リン酸ナトリウム一塩基（２６４．９ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（３１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、固体を濾過し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体７）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝２９７．２。
実施例１０：４－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体８）の調製
Figure 2023501599000080
中間体８は、概して、スキームＢ１に従って調製した。
ステップ１：３－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）プロパ－２－イン－１－オール
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２，５－ジブロモ－３－フルオロ－ピリジン（４０ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ－２－イン－１－オール（４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．２ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気化で添加した。反応混合物を７０℃に４時間加熱した。反応の完了後、混合物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）プロパ－２－イン－１－オールを得た。
ステップ２：（４－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
ヨウ化銅（０．８７ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、２０分間撹拌して溶液を得た。次いで、３－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）プロパ－２－イン－１－オール（８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで２分間スパージした。ペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）塩化ルテニウム（ＩＩ）（０．４５ｍｍｏｌ）及びアジドメチルトリメチルシラン（２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封して、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液９ｍＬ）を室温で滴加し、１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（４－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールを得た。
ステップ３：４－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体８）
（４－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール（４．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１ｍｍｏｌ）、及びリン酸ナトリウム一塩基（１２．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）、及び水（４０ｍｌ）中に懸濁した。溶液を４５℃に加熱した。次いで、１０ｍｌの１Ｍ亜塩素酸ナトリウム水溶液及び次亜塩素酸ナトリウムの別個の溶液（水中１０ｍｌの０．０１Ｍ溶液）を１時間かけて同時に添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮してアセトニトリルを除去した。生成物を濾過し、濾過ケーキを水（２×５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、４－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体８）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３０１．０。
実施例１１：４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－（シアノメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体９）の調製
Figure 2023501599000081
中間体９は、概して、スキームＢ１に従って調製した。
ステップ１：２－（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトニトリル
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オール（４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－アジドアセトニトリル（５．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．４４ｍｍｏｌ）及びペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）塩化ルテニウム（ＩＩ）（０．２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をシリカプラグを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトニトリルを得た。
ステップ２：４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－（シアノメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体９）
４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体７）の合成についての実施例１５に記載された手順に従って、（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールの代わりに、２－（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトニトリルを使用して、４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－（シアノメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体９）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３２２．０。
実施例１２：１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１０）の調製
Figure 2023501599000082
中間体１０は、概して、スキームＢ２ａに従って調製した。
ステップ１：メチル４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体７）（０．０２ｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、氷浴中で１０分間冷却した。塩化チオニル（０．０７ｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に温め、次いで７５℃に５時間加熱した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
ステップ２：メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
１５０ｍｌのスクリューキャップ圧力容器に、メチル４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（１．６１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４．８２ｍｍｏｌ）、塩化アリルパラジウム二量体（０．４ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０２ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を充填した。混合物を５分間脱気し、アルゴン雰囲気下で密封し、磁気撹拌しながら８０℃に１０時間加熱した。粗混合物を室温に冷却し、沈殿生成物を酢酸エチル及びメタノールで再溶解した。混合物をセライトを通して濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
ステップ３：１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１０）
２００ｍｌの丸底フラスコに、メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（１．２８ｍｍｏｌ）を充填し、テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）に溶解した。次いで、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、続いて６Ｎの塩酸水溶液（２．５５ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨ約５にした。テトラヒドロフランを回転蒸発によって除去し、得られた沈殿物を真空濾過によって採取した。採取した物質をエチルエーテル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１０）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３１２．１。
実施例１３：１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１１）の調製
Figure 2023501599000083
中間体１１は、概して、スキームＢ２ａに従って調製した。
ステップ１：メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
５０ｍＬのＲＢＦに、メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（０．９６５ｍｍｏｌ）（実施例１２、ステップ２）、炭酸セシウム（１．０６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５．０ｍＬ）を充填した。ヨードメタン（０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト上で濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
ステップ２：１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１１）
１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１０）についての実施例１２（ステップ３）に記載された手順に従って、メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートの代わりに、メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを使用して、１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１１）を得た。
実施例１４：Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタンスルホンアミド：
Figure 2023501599000084
６－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－アミン（５．４ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのＤＣＭ及び５ｍｌのピリジンに溶解した。塩化メタンスルホニル（１６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得た。
実施例１５：Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
Figure 2023501599000085
６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－アミン（５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（４２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷バッチに浸し、１５分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（１６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。氷バッチを取り除き、溶液を室温に温めた。２時間後、混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを得た。
実施例１６：Ｎ－（６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
Figure 2023501599000086
Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドについて実施例１４に記載された合成に従って、６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－アミンの代わりに、６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－アミン（１．０４ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ－（６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを調製した（スキームＡ、ステップ１ｂ）。
実施例１７：Ｎ－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023501599000087
Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタンスルホンアミドについて実施例１３に記載された合成に従って、６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－アミンの代わりに、６－ブロモピリジン－３－アミン（８．６ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ－（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを調製した（スキームＡ、ステップ１ｂ）。
実施例１８：Ｎ－（６－ブロモピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023501599000088
Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタンスルホンアミドについて実施例１３に記載された合成に従って、６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－アミンの代わりに、６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（５．４ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ－（６－ブロモピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを調製した（スキームＡ、ステップ１ｂ）。
実施例１９：化合物１～７の調製
化合物１～７を概して、スキームＡ、ステップ２に従って合成した。例えば、（（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－（６－メトキシ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）を以下のように調製した。
Figure 2023501599000089
Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタンスルホンアミド（実施例１３）（１ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１ｍｍｏｌ）と混合した。混合物をジオキサン（６ｍｌ）に懸濁し、アルゴンガスで５分間スパージした。反応物を密封し、９５℃に２時間加熱した。完全にホウ素化した後、反応物を冷却し、（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１）（０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２プレ触媒（０．１ｍｍｏｌ）、及び水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間スパージし、密封し、９５℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－（６－メトキシ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，５Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
化合物２～７（表１）を、化合物１について記載された一般的なプロセスに従って、中間体１（実施例３）、中間体２（実施例４）、中間体３（実施例５）、又は中間体４（実施例６）を、実施例１４～１６の化合物と反応させることによって、スキームＡに従って、同様に調製した。
Figure 2023501599000090
Figure 2023501599000091
 実施例２０：化合物８～１２の調製
化合物８～１２を、概して、スキームＡに従って合成した。例えば、（（Ｒ）－１－フェニルエチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８））を以下のように調製した。
Figure 2023501599000092
圧力管内で、ジオキサン（２ｍｌ）中のＮ－（６－ブロモピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドの溶液（０．８１ｍｍｏｌ）（実施例１８）に、ヘキサメチル二スズ（１．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液をＮ２ガスで脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を次のステップに直接使用した。（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１、実施例３）（０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＸＰｈｏｓ）Ｇ２プレ触媒（０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで再び脱気し、１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトから濾過した。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中で３０～９０％のＣＨ３ＣＮ）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．２１（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，３Ｈ）。
化合物９～１２（表２）を、化合物８について記載された一般的なプロセスに従って、中間体１（実施例３）、中間体２（実施例４）、又は中間体３（実施例５）を実施例１７若しくは１８の化合物と反応させることにより、スキーム３に従って同様に調製した。
Figure 2023501599000093
 実施例２１：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－（（シアノメチル）スルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１３）の調製：
Figure 2023501599000094
 ステップ１：メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体５）（１４．１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのメタノールに溶解した。溶液を氷浴で０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（１８．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。氷浴を取り除いて、反応物を５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
ステップ２：メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（１１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液をアルゴンで１０分間スパージし、次いで９５℃に４時間加熱した。反応の完了後、混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
ステップ３：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。６Ｎ水溶液（４．５ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨ約５を調整した。ＴＨＦを回転蒸発によって除去し、得られた沈殿物を真空濾過によって採取した。採取した材料をエチルエーテル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
ステップ４：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．３１ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中で５０％、０．４７ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（０．４７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）を充填したフラスコに、トリエチルアミン（０．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエタン－１－オール（０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ステップ５：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、更に精製することなく次のステップで使用する、（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
ステップ６：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－（（シアノメチル）スルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１３）
（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１）Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物に、シアノメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む３０～９８％ＡＣＮ／水、次いで、０．１％のＴＦＡを含む４０～６５％ＡＣＮ／水）によって精製した。残渣を凍結乾燥して、（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－（（シアノメチル）スルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１３）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．２０（ｂｍ，５Ｈ），６．７３－６．１９（ｂｍ，１Ｈ），５．９４（ｂｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２：化合物１４～８６及び１１１～１４３の調製。
化合物１４～８６及び１１１～１４３を、概して、表３に列挙される試薬１を用いて中間体６（実施例８）を反応させることによって、スキームＢ２ａに従って調製した。例えば、（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４）を以下のように調製した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体６）（０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３３６ｍｍｏｌ）中のトリエチルアミン（０．５８９ｍｍｏｌ）、５０％ｖ／ｖのプロパンホスホン酸無水物（１．５７Ｍ）、及びトリメチルシリルアジド（０．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間、又はガス発生の停止まで撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オール（０．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を７０℃に１時間再加熱した。反応溶液を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってクロマトグラフして、（Ｒ）－１－（３－クロロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，４Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
化合物１５～２３及び１１１～１２１（表３）を、化合物１４について記載された一般的なプロセスに従って、中間体６（実施例８）を表３に記載の試薬と反応させることにより、スキームＢ２ａに従って同様に調製した。
化合物２４～８５及び１２２～１４３（表４）を、化合物１４について記載された一般的なプロセスに従って、中間体１０（実施例１２）を表４に記載された試薬と反応させることにより、スキームＢ２ａに従って同様に調製した。
化合物８６（表５）を、化合物１４について記載された一般的なプロセスに従って、中間体１１（実施例１３）を表５に記載された試薬と反応させることにより、スキームＢ２ａに従って同様に調製した。
Figure 2023501599000095
Figure 2023501599000096
Figure 2023501599000097
Figure 2023501599000098
Figure 2023501599000099
Figure 2023501599000100
Figure 2023501599000101
Figure 2023501599000102
Figure 2023501599000103
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Figure 2023501599000105
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Figure 2023501599000108
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Figure 2023501599000111
Figure 2023501599000112
Figure 2023501599000113
Figure 2023501599000114
Figure 2023501599000115
Figure 2023501599000116
Figure 2023501599000117
Figure 2023501599000118
Figure 2023501599000119
Figure 2023501599000120
Figure 2023501599000121
Figure 2023501599000122
Figure 2023501599000123
Figure 2023501599000124
Figure 2023501599000125
Figure 2023501599000126
Figure 2023501599000127
Figure 2023501599000128
Figure 2023501599000129
Figure 2023501599000130
Figure 2023501599000131
Figure 2023501599000132
Figure 2023501599000133
Figure 2023501599000134
Figure 2023501599000135
Figure 2023501599000136
Figure 2023501599000137
Figure 2023501599000138
Figure 2023501599000139
Figure 2023501599000140
Figure 2023501599000141
Figure 2023501599000142
Figure 2023501599000143
Figure 2023501599000144
Figure 2023501599000145
Figure 2023501599000146
Figure 2023501599000147
 実施例２３：化合物８７～１００の調製
化合物８７～１００を、概して、スキームＢ２ｂに従って調製した。例えば、（Ｒ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８７）を以下のように調製した。
Figure 2023501599000148
 ステップ１：（Ｒ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチル（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体７）（０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の５０％ｖ／ｖのプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（１．５７Ｍ）（１．０１ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、（Ｒ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エタン－１－オール（試薬１）（０．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を７０℃に１時間再加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、揮発性物質を真空中で除去し、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってクロマトグラフして、（Ｒ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチル（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８７）
撹拌棒を備えた５ｍｌのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチル（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．５２６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（試薬２）（１．０５ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（０．０５３ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．２１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。混合物を５分間脱気し、アルゴン雰囲気下で密封し、８０℃まで２時間加熱した。粗混合物を室温まで冷却し、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖのＴＦＡを有する、連続勾配３０％～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、（Ｒ）－１－（２，３－ジフルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
化合物８７～１００を、化合物８７について記載された一般的なプロセスに従って、中間体５（実施例７）、中間体７（実施例９）、中間体８（実施例１０）、又は中間体９（実施例１１）を、表６に列挙された試薬１及びメタンスルホンアミド（試薬２）を反応させることによって、スキームＢ２ｂに従って同様に調製した。

Figure 2023501599000149
Figure 2023501599000150
Figure 2023501599000151
Figure 2023501599000152
Figure 2023501599000153
Figure 2023501599000154
Figure 2023501599000155
 実施例２４：化合物１０１～１０９の調製
化合物１０１～１０９を、概して、スキームＢ２ｂに従って調製した。例えば、（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（エチルスルホンアミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１０１）を以下のように調製した。
Figure 2023501599000156
 化合物１０１
ステップ１：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体７）（３．３７ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、５．０５ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（５．０５ｍｍｏｌ）酸及びＴＨＦ（１０．０ｍｌ）を充填したフラスコに、トリエチルアミン（６．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（１Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エタノールを添加し（５．０５ｍｍｏｌ）、フラスコに凝縮器を取り付け、反応物を９０℃で２時間加熱した。反応物まで室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．０。
ステップ２：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（エチルスルホンアミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１０１）
バイアルに、（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１１５ｍｍｏｌ）、エタンスルホンアミド（０．３４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４５ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル－Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０１２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．００ｍｌ）を充填した。反応混合物を窒素で脱気し、密封し、７０℃で４５分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＡＣＮ／水で希釈し、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを有する３０～９８％のＡＣＮ／水）によって精製した。残渣を凍結乾燥して、（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（エチルスルホンアミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｂｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－６．６８（ｂｍ，４Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｂｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．１。
化合物１０２～１０９を、化合物１０１について記載された一般的なプロセスに従って、中間体７を表７に列挙された試薬１及び試薬２と反応させることによって、スキームＢ２ｂに従って同様に調製した。

Figure 2023501599000157
Figure 2023501599000158
Figure 2023501599000159
Figure 2023501599000160
Figure 2023501599000161
 実施例２５：（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１１０）の調製
Figure 2023501599000162
 化合物１１０
ステップ１：３－（５－ニトロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オール
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オールの合成のための実施例５に記載される手順に従って、５－ブロモ－２－ヨードピリジンの代わりに２－ブロモ－５－ニトロピリジンを使用して、３－（５－ニトロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オールを得た。
ステップ２：（１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
３－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）プロパ－２－イン－１－オールの合成のための実施例８に記載される手順に従って、３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オールの代わりに３－（５－ニトロピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－オールを使用して、（１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールを得た。
ステップ３：１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
（４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールの代わりに（１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールを使用する、４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体６）の合成のための実施例７に記載される手順に従って、メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
ステップ４：（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
トルエン（７ｍＬ）中に懸濁された３－メチル－５－（５－ニトロ－２－ピリジル）トリアゾール－４－カルボン酸（１．０８ｍｍｏｌ）を、トリメチルアミン（２．１５ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（１．６３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エタン－１－オール（１．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
ステップ５：（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
酢酸（２ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１３５ｍｍｏｌ）を亜鉛粉末（１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をまず飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、続いてＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで飽和させた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
ステップ６：（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させた（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１０９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、次いで、ピリジン（０．３７２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．１３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６：（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４２）の調製
Figure 2023501599000163
 ステップ１：１－（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール
撹拌棒を備えた４０ｍｌのバイアルに、１ｍｍｏｌの１－（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン、５ｍｌのメタノール、２ｍｍｏｌの水素化ホウ素ナトリウムを充填し、一晩撹拌した。翌日、反応混合物を１０ｍｌの脱イオン水でクエンチし、分離器漏斗に移し、ジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－１－（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体６）（０．０６４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）中のｒａｃ－１－（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．１２８ｍｍｏｌ）中のトリエチルアミン（０．２２５ｍｍｏｌ）、５０％ｖ／ｖのプロパンホスホン酸無水物（１．５７Ｍ）、及びトリメチルシリルアジド（０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、揮発性物質を真空中で除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってクロマトグラフして、ｒａｃ－１－（２，５－ジクロロ－３－ピリジル）エチルＮ－［５－［５－（メタンスルホンアミド）－６－メチル－２－ピリジル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートを得た。次いで、ｒａｃ－１－（２，５－ジクロロ－３－ピリジル）エチルＮ－［５－［５－（メタンスルホンアミド）－６－メチル－２－ピリジル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートを、キラルＳＦＣによってその個々の鏡像異性体に分離した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５００．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５６－７．５９（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７：（Ｒ）－１－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023501599000164
撹拌棒を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で１ｍｌのジメチル亜鉛（トルエン中で２Ｍ）、５ｍｌのトルエンを充填し、氷浴中で０℃まで冷却した。次いで、（Ｓ）－（＋）－２－ピペリジノ－１，１，２－トリフェニルエタノール（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間平衡化させた。６－フルオロ－２－メチルニコチンアルデヒド（１ｍｍｏｌ）を、トルエン中で０．５Ｍの溶液として、２０分間撹拌反応混合物に滴加した。次いで、反応混合物を室温まで一晩温めた。翌日、反応混合物を１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で分離器漏斗に移し、ジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オール（９３：７のｅ．ｒ．）を得た。
実施例２８：（Ｒ）－１－（２－メチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４１）の調製
Figure 2023501599000165
 ステップ１：１－（２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オール
撹拌棒を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、２－メチルニコチンアルデヒド（２．０６ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＴＨＦを充填し、アルゴン雰囲気下に置き、氷浴中で０℃まで冷却した。ジエチルヘリウム中で３Ｍ（３．１ｍｍｏｌ）の臭化メチルマグネシウムを滴加し、反応混合物を２０分間撹拌した。反応物を、分離器漏斗に移した２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。
ステップ２：１－（２－メチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体６）（０．０６４ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．１２８ｍｍｏｌ）中のトリエチルアミン（０．２２５ｍｍｏｌ）、５０％ｖ／ｖのプロパンホスホン酸無水物（１．５７Ｍ）、及びトリメチルシリルアジド（０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、真空中で揮発性物質を除去した。残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってクロマトグラフして、ｒａｃ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。次いで、ｒａｃ－１－（２－メチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを、キラルＳＦＣによってその個々の鏡像異性体に分離した。
実施例２９：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１１３）の調製
Figure 2023501599000166
 ステップ１：１－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オール
撹拌棒を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、５－クロロ－２－メチルニコチンアルデヒド（２ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＴＨＦを入れ、アルゴン雰囲気下に置き、氷浴中で０℃まで冷却した。ジエチルヘキシル中で３Ｍ（３ｍｍｏｌ）の臭化メチルマグネシウムを滴加し、反応混合物を２０分間撹拌した。反応物を、分離器漏斗に移した２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－１－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。
ステップ２：１－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－１－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．６７ｍｍｏｌ）中のトリエチルアミン（１．１８ｍｍｏｌ）、５０％ｖ／ｖのプロパンホスホン酸無水物（１．５７Ｍ）、及びトリメチルシリルアジド（０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間まで加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、揮発性物質を真空中で除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってクロマトグラフして、ｒａｃ－１－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。次いで、ｒａｃ－１－（５－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートをキラルＳＦＣによってその個々の鏡像異性体に分離した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１７－７．４８（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０：（Ｒ）－１－（３－クロロイソチアゾール－４－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023501599000167
 ステップ１：３－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソチアゾール－４－カルボキサミド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）に懸濁した３－クロロイソチアゾール－４－カルボン酸（６００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１８００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ｎ，ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（９００μｌ、５．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソチアゾール－４－カルボキサミドを得た。
ステップ２：１－（３－クロロイソチアゾール－４－イル）エタン－１－オン
メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した３－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソチアゾール－４－カルボキサミド（５０４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで、ヨウ化メチルマグネシウム溶液（３．０Ｍ、３５００μｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。
反応混合物を１Ｎの塩酸塩溶液の添加でクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－クロロイソチアゾール－４－イル）エタン－１－オンを得た。
ステップ３：（Ｒ）－１－（３－クロロイソチアゾール－４－イル）エタン－１－オール
ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した１－（３－クロロイソチアゾール－４－イル）エタン－１－オン（１３０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、次いで、（Ｓ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサアゾロリジン（２５ｍｇ、０．０９０２ｍｍｏｌ）、続いてボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、９００μｌ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。
反応混合物をメタノールの添加でクエンチし、１０分後に濃縮した。残渣をメタノールに再溶解し、次いで再び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
実施例３１：１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製。
Figure 2023501599000168
メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した２－クロロ－６－フルオロニコチンアルデヒド（４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を氷／アセトニトリル浴で冷却し、次いで、メチルマグネシウムブロミド溶液（３．０Ｍ、２４００μｌ、７．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。
反応混合物をエタノールの添加でクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈し、１０％のクエン酸で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。
実施例３１：端基の調製：（Ｒ）－１－（２－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オール：
Figure 2023501599000169
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の２５パーセント溶液、０．６ｍｌ）の溶液を、密封管内で１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた。残渣を、ＤＣＭ中の０～２０パーセントのＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
実施例３２：（Ｒ）－１－（２－ビニルピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製：
Figure 2023501599000170
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．３ｍｍｏｌ、１当量）、ボロン酸エステル（２当量）、炭酸ナトリウム（３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を組み合わせて、ジオキサン（１ｍｌ）及び水（２５０μｌ）で希釈した。反応バイアルをアルゴンでパージし、９０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。反応物を冷却し、シリカゲルカラムによって精製して、生成物を得た。
実施例３２：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－（メトキシメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４４）の調製
Figure 2023501599000171
 ステップ１：（３－アミノ－６－ブロモピリジン－２－イル）メタノール
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍｌ）中の（３－アミノピリジン－２－イル）メタノール（１．０２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．４８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させ、残渣を、ヘキサン中で０～８０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ２：６－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－アミン
（３－アミノ－６－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（３２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と１８８ｍｇの濃硫酸と１２ｍｌのメタノールとの混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、１５０ｍｇの水酸化ナトリウムを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、炭酸ナトリウム及び水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を採取し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る（２１９ｍｇ、６３％）。
ステップ３：Ｎ－（６－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
６－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－アミン（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）と無水ジクロロメタン（６ｍｌ）との混合物に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで処理し、濃縮乾固させた。残渣をヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３００ｍｇ、１００％）を得た。
ステップ４：４－（６－（メトキシメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
ＴＨＦ（３．５）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１１２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃のマイクロ波バイアルに、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍの溶液、０．６５ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。２－ＭｅＴＨＦ（０．８６ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）中でＺｎＣｌ２の１．９Ｍの溶液で、－７８℃でゆっくりと滴加した。次いで、混合物を室温まで１０分間温めた。
２０分後、Ｎ－（６－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を密封し、７０℃に２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、１ｍｌのＨ２Ｏでクエンチした。水層を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ４まで酸性化し、次いでＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をより小さい体積まで濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。
ステップ５：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－（メトキシメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（６－（メトキシメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０３ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中で５０％、０．０６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（０．０６ｍｍｏｌ）酸、及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）を充填したフラスコに、トリエチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを６５℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．７５（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－（メトキシメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４５）の調製
Figure 2023501599000172
４－（６－（メトキシメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０３ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中で５０％、０．０６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（０．０６ｍｍｏｌ）酸、及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）を充填したフラスコに、トリエチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを６５℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４９６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－メトキシ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４６）の調製
Figure 2023501599000173
 ステップ１：Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－アミン（２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びピリジン（４ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２．０２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をメタノールでクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ヘキサン中で０～８０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、モノ及びビスメシル化生成物の混合物を得る。ビスメシル化生成物の前述の混合物に、メタノール（１００ｍｌ）、続いて、ほぼ完全な溶液をもたらす周囲温度でナトリウムメトキシド（２５パーセント、４ｍｌ）を添加した。撹拌を１時間続け、次いで、溶液を減圧下で濃縮し、続いて水、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び酢酸エチル水溶液を添加した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物（１．８４ｇ、５２％）を得る。
ステップ２：４－（６－メトキシ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
－７８℃のＴＨＦ（２４ｍｌ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（４９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ＭのｓＣｏｌｕｔｉｏｎ、２．８５ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。２－ＭｅＴＨＦ（３．７６ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）中でＺｎＣｌ２の１．９Ｍ溶液に、－７８℃でゆっくりと滴加した。次いで、混合物を室温に１０分間温めた。２０分後、Ｎ－（６－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を密封し、７０℃に２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ４まで酸性化し、次いでメタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をより小さい体積まで濃縮し、次いで、ＤＣＭ中で０～１５％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－メトキシ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（６－メトキシ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０３ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中で５０％、０．０６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（０．０６ｍｍｏｌ）酸、及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）を滴加したフラスコに、トリエチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．０３ｍｍｏｌ）を添加する前に反応混合物を６５℃で３０分間撹拌し、フラスコを６５℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４８２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６２－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－エチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４７）の調製
Figure 2023501599000174
 ステップ１：Ｎ－（２－エチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
２－エチルピリジン－３－アミン（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、０．８ｍｌの無水ピリジンで処理し、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。
ビスメシル化生成物の前述の混合物に、メタノール（２９ｍｌ）、続いて周囲温度でナトリウムメトキシド（２５パーセント、１．１ｍＬ）を添加した。撹拌を１時間続けた後、溶液を減圧下で濃縮し、続いて水、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）及び酢酸エチルを添加した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得た。
ステップ２：Ｎ－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中のＮ－（２－エチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．１９８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機層を採取し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中で０～８０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
ステップ３：４－（６－エチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
－７８℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（９３４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍの溶液、５．４ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。２－ＭｅＴＨＦ（７．１６ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）中で、ＺｎＣｌ２の１．９Ｍの溶液を、－７８℃でゆっくりと滴加した。次いで、混合物を室温まで１０分間温めた。２０分後、Ｎ－（６－ブロモ－２－エチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（１．２４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３７５ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を密封し、７０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ４まで酸性化し、次いでメタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をより小さい体積まで濃縮し、次いで、ＤＣＭ中で０～１５％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ４：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－エチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（６－エチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０３ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．０６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（０．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）を充填したフラスコに、トリエチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを６５℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４９８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４４－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．７３（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－エチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４８）の調製
Figure 2023501599000175
４－（６－エチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０３ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．０６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（０．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）を充填したフラスコに、トリエチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを６５℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４８２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ），１．８４－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例３７：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－シクロプロピル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４９）の調製
Figure 2023501599000176
 ステップ１：Ｎ－（２－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
２－シクロプロピルピリジン－３－アミン（５４８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．７７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、濃縮乾固させた。モノ－及びビス－メシル化生成物の前述の混合物に、メタノール（２９ｍｌ）、続いて周囲温度でナトリウムメトキシド（２５パーセント、１．１ｍｌ）を添加した。撹拌を１時間続けた後、溶液を減圧下で濃縮し、続いて水、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）及び酢酸エチルを添加した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得た。
ステップ２：Ｎ－（６－ブロモ－２－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中のＮ－（６－ブロモ－２－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（０．２８８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機層を、採取し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中で０～８０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
ステップ３：４－（６－シクロプロピル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（８０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍの溶液、０．４７ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。２－ＭｅＴＨＦ（０．６１ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）中で、ＺｎＣｌ２の１．９Ｍの溶液を、－７８℃でゆっくりと滴加した。次いで、混合物を室温まで１０分間温めた。２０分後、Ｎ－（６－ブロモ－２－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を密封し、７０℃に２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ４まで酸性化し、次いでメタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をより小さい体積まで濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。
ステップ４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－シクロプロピル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（６－シクロプロピル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０３ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．０６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（０．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）を充填したフラスコに、トリエチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを６５℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－（６－（ジフルオロメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５０）の調製
Figure 2023501599000177
 ステップ１：メチル４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（１７ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）を添加し、続いて、Ｈ２ＳＯ４（３ｍｌ）を５分かけて滴加した。反応物を一晩加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによってヘキサン中０～８０％の酢酸エチルを用いて精製して、エステルを固体として得た。
ステップ２：メチル４－（５－ブロモ－６－（ジブロモメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
メチル４－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＣＣｌ４（４ｍｌ）中のｎ－ブロモスクシンイミド（２０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に過酸化ベンゾイル（１２ｍｇ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中で０～４０のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってゆっくりと精製した。所望の生成物を混合物から分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９８（ｄ，ｊ＝８．３ｈｚ，１ｈ），７．８９（ｓ，１ｈ），７．１７（ｓ，１ｈ），４．３０（ｓ，３ｈ），４．０４（ｓ，３ｈ）。
ステップ３：メチル４－（５－ブロモ－６－ホルミルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
モルホリン（０．３５ｍｌ）中のメチル４－（５－ブロモ－６－（ジブロモメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（０．２ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中で３％～１０％のメタノールの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
ステップ４：メチル４－（５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
０℃のクロロホルム（６ｍｌ）中のメチル４－（５－ブロモ－６－ホルミルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．１６３ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液を溶解し、ＣＨ２ＣＩ２で抽出する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン中の１０～４０％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。
ステップ５：メチル４－（５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
プロリン（３０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びメチル４－５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をフラスコ内で混合し、その後、アルゴンでパージした。アルゴンで洗い流しながらＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）を添加した。フラスコを１００℃で２時間撹拌した。暗溶液を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍｌ）水溶液及び酢酸エチル（１ｍｌ）の添加によってクエンチした。この二相混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をセライトのパッドを通して濾過し、その後、酢酸エチル及び水で洗浄した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
ステップ６：４－（６－（ジフルオロメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
ＤＣＭ（１ｍｌ）中でピリジン（０．１５ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）、メチル４－（５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を組み合わせた。メタンスルホン酸無水物（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を９０℃で２分間、室温で３時間行った。粗混合物を水及びＤＣＭの添加によってクエンチした。有機相を分離し、Ｎａで乾燥させた２ＳＯ４蒸発させて、粗物質を得て、これを次のステップにした。モノ及びビスメシル化生成物の前述の混合物に、メタノール（０．７ｍｌ）、続いて、周囲温度でナトリウムメトキシド（２５パーセント、２２ｕｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、続いて水、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）及び酢酸エチルを添加した。有機相を、濃縮した。残渣を０．４ｍｌの１Ｍの水酸化ナトリウム溶液、及び１ｍｌのＴＨＦに溶解した。溶液を３０分間激しく撹拌した。完了後、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ約５まで中和した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチル（２倍）で抽出して生成物を得た。
ステップ７：（Ｒ）－１－フェニルエチル（４－（６－（ジフルオロメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（６－（ジフルオロメチル）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０３ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、０．０６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチシラン（０．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）を滴加したフラスコに、トリエチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した後（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－オール（０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを６５℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４６６．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９：（Ｒ）－１－（２－エチルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５１）の調製
Figure 2023501599000178
２ｍＬのＭｅＯＨ中の（Ｒ）－１－（２－ビニルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、０．０１ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で、４時間水素雰囲気下で水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０：１－（２－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５２）の調製
Figure 2023501599000179
 ステップ１：（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ホルミルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＯｓＯ４（ｔｅｒｔ－ブタノール中で２．５重量パーセントの溶液）（０．３５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ビニルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．２７６ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（１．５当量）のアセトンと水の混合物（１ｍＬ：１ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、０℃でアセトン／水（１／１ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を室温で一晩撹拌した。
次いで、ＮａＩＯ４（２２５ｍｇ、４当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で更に４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の５～５０パーセントの酢酸エチルで溶出して生成物を得る。
ステップ２：１－（２－シアノ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－ホルミルピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液に、三臭化トリメチルフェニルアンモニウム（２当量）を室温で添加した。室温で２１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４７５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５３）
Figure 2023501599000180
 ステップ１：４－（６－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．７３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１５分間－７８℃の浴槽に浸した。ヘキサン中のｎ－ブチリル（２．２ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ溶液を２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（２．２ｍｍｏｌ）の１．９Ｍの溶液を１５分かけて滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、次いで、Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－ピリジル）メタンスルホンアミド（０．７３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．０７ｍｍｏｌ）と錯体を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ｍＬのＡｃＯＨ、及びブラインでクエンチした。有機層を分離し、水層をＴＨＦ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、更に精製することなく次のステップで使用された４－（６－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を提供した。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（６－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．１６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．３２ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＤＭＦ中で５０％）（０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ）を室温で滴加して得た。（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を７０℃で別途２時間加熱する前に、反応物を２０分間７０℃まで加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機を濃縮し、次いで、カラム及び逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４７０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．２１－５．９３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５４）
Figure 2023501599000181
 ステップ１：４－（６－クロロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．７３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１５分間－７８℃の浴槽に浸した。ヘキサン中のｎ－ブチリル（２．２ｍｍｏｌ）の１．６Ｍの溶液を２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（２．２ｍｍｏｌ）の１．９Ｍの溶液を１５分かけて滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、次いで、Ｎ－（６－ブロモ－２－クロロ－３－ピリジル）メタンスルホンアミド（０．７３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．０７ｍｍｏｌ）と錯体を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ｍＬのＡｃＯＨ、及びブラインでクエンチした。有機物を分離し、水層をＴＨＦ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、更に精製することなく次のステップで使用される、４－（６－クロロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を提供した。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（６－クロロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．１６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．３２ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％）（０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を７０℃で別途２時間加熱する前に、反応物を２０分間７０℃まで加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機を濃縮し、次いで、カラム及び逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４８６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２１－７．１０（ｍ，４Ｈ），６．３０－５．９２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３：（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（１－メチル－４－（６－（メチルアミノ）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５５）
Figure 2023501599000182
 ステップ１：Ｎ－（６－ブロモ－２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍの溶液（１４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（６－ブロモ－２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを得た。
ステップ２：１－メチル－４－（６－（メチルアミノ）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．７３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１５分間－７８℃の浴槽に浸した。ヘキサン中のｎ－ブチリル（２．２ｍｍｏｌ）の１．６Ｍの溶液を２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（２．２ｍｍｏｌ）の１．９Ｍの溶液を１５分かけて滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、次いで、Ｎ－（６－ブロモ－２－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを散布した。（０．５５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ｍＬのＡｃＯＨ、及びブラインでクエンチした。有機物を分離し、水層をＴＨＦ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた、濃縮して、更に精製することなく次のステップで使用される１－メチル－４－（６－（メチルアミノ）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を提供した。
ステップ３：（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（１－メチル－４－（６－（メチルアミノ）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
１－メチル－４－（６－（メチルアミノ）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．１２ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．２５ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＤＭＦ中で５０％）（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエタン－１－オール（０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で更に２時間加熱する前に、反応物を２０分間７０℃まで加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機を濃縮し、次いで、カラム及び逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（１－メチル－４－（６－（メチルアミノ）－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４６４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６５－７．１２（ｍ，７Ｈ），６．１１－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４：（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（３－フルオロ－６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５６）
Figure 2023501599000183
 ステップ１：Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン（９．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（１８ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを得た。
ステップ２：Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
Ｎ－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを得た。
ステップ３：４－（３－フルオロ－６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．７３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１５分間－７８℃の浴槽に浸した。ヘキサン中のｎ－ブチリル（２．２ｍｍｏｌ）の１．６Ｍの溶液を２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（２．２ｍｍｏｌ）の１．９Ｍの溶液を１５分かけて滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、次いで、Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（０．６９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．０７ｍｍｏｌ）と錯体を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ｍＬのＡｃＯＨ、及びブラインでクエンチした。有機物を分離し、水層をＴＨＦ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、更に精製することなく次のステップで使用された、４－（３－フルオロ－６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を提供した。
ステップ４：（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（３－フルオロ－６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（３－フルオロ－６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．３５ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％）（０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエタン－１－オール（０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で更に２時間加熱する前に、反応物を２０分間７０℃まで加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機を濃縮し、次いで、カラム及び逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（３－フルオロ－６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．０５（ｍ，５Ｈ），６．０８－５．７８（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－エチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５７）
Figure 2023501599000184
 ステップ１：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．８６ｍｍｏｌ）（ヨードメタンの代わりに１－ブロモエタンを使用して、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を合成し、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用して、実施例１に記載された手順に従って得られた）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１５分間－７８℃の浴槽に浸した。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に続いて、ヘキサン中１．６Ｍのｎ－ブチリウム（１．７ｍｍｏｌ）溶液を２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（１．７ｍｍｏｌ）の１．９Ｍの溶液を１５分かけて滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、次いでｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（１．１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．０９ｍｍｏｌ）と錯体を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ｍＬのＡｃＯＨ、及びブラインでクエンチした。有機物を分離し、水層をＴＨＦ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、更に精製することなく次のステップで使用された、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を提供した。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．３５ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％）（０．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエタン－１－オール（０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で更に２時間加熱する前に、反応物を２０分間７０℃まで加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機物を濃縮し、次いで、カラムによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
ステップ３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－エチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン中で４ＭのＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いで３ｍＬの１：４ピリジン／ジクロロメタンで処理した。メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ、濃縮し、逆相ｈｐｌｃによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－エチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４８０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例４６：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５８）
Figure 2023501599000185
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート
－７８℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２ｍｍｏｌ）の１Ｍの溶液を添加した。１０分後、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍの溶液を添加した。４５分後、２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（２．５ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を添加し、反応物を加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をアルゴンガスで５分間スパージし、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート（１．２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１時間加熱した。反応の完了後、混合物を冷却し、１Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、更に精製することなく次のステップで使用された、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．４９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮して、６ｍＬの１：４ピリジン／ジクロロメタンで処理された、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを塩酸塩として得た。メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ、濃縮し、逆相ｈｐｌｃによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－フルオロ－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．９２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１２）の調製
Figure 2023501599000186
 ステップ１：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１５分間－７８℃の浴槽に浸した。テトラヒドロフラン（５４ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍの溶液を１５分かけて滴加した。ヘキサン中のｎ－ブチリル（１０５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍの溶液を２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（１０５ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液を１５分かけて滴加した。反応混合物を水浴中で浸漬して周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（５ｍｍｏｌ）と錯体を添加した。反応物を７５℃で３時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応物を、３５０ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。水層を分離し、有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた水層を、酢酸エチルとジエチルエーテルとの１：１混合物（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。８０ｍＬの濃塩酸を激しく撹拌しながら１０分間かけて滴加してｐＨを４まで調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）及び酢酸エチルとジエチルエーテルとの１：１混合物（１００ｍＬ×２）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート。
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（９．４ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＴＨＦ中５０％、１４．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアジドトリメチルシラン（１４．１ｍｍｏｌ）酸を滴加して、トリエチルアミン（２３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、続いて、同じ温度で（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．４６（ｍ，１２Ｈ）。
ステップ３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１２）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（６．９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１２）を塩酸塩として得た。
実施例４８：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５９）の調製
Figure 2023501599000187
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１２）の溶液にピリジン（１．０ｍＬ）中の塩酸塩（０．０３２ｍｍｏｌ）として、Ｎ－シクロプロピルスルファモイルクロリド（４．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．３０（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｓ，３Ｈ），０．６２－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６０）の調製
Figure 2023501599000188
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１２）の溶液にピリジン（１．０ｍＬ）中の塩酸塩（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）として、Ｎ－イソプロピルスルファモイルクロリド（６．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（Ｎ－イソプロピルスルファモイル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０３（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．２９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｓ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５０：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（アゼチジン－３－スルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６１）の調製
Figure 2023501599000189
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（Ｎ－（６－（５－（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）スルファモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１２）の溶液にピリジン（２．０ｍＬ）中の塩酸塩（０．０７８ｍｍｏｌ）として、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロスルホンアゼチジン－１－カルボキシレート（０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した後、反応物を不完全にした。追加の３０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロスルホンアゼチジン－１－カルボキシレートを添加した。溶液を室温で４８時間撹拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（Ｎ－（６－（５－（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）スルファモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計測値５９３．１７；実測値５９３．０２。
ステップ２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（アゼチジン－３－スルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１）Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（Ｎ－（６－（５－（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）スルファモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．０２５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（アゼチジン－３－スルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ＴＦＡ塩として）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．４０－９．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．２０－９．００（ｂｓ，１Ｈ），８．４９－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１７－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．５８－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例５１：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１３）の調製
Figure 2023501599000190
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１２）の調製のための実施例４７に記載される手順に従い、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１３）の代わりに、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１．７ｍｍｏｌ）を得た。
実施例５２：実施例５１ｘの調製：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６２）の調製
Figure 2023501599000191
（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１３）の溶液にピリジン（３．０ｍＬ）中の塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）として、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４８５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１７－９．４１（ｂｓ，２Ｈ），８．５３－８．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例５３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６３）の調製
Figure 2023501599000192
ピリジン（１．０ｍＬ）中の塩酸塩（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）として（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体ｘｘ）の溶液に、メチルスルファモイルクロリド（３．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｂｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例５４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６４）の調製
Figure 2023501599000193
 ステップ１：メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）（実施例１２、ステップ２）、炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５．０ｍＬ）を充填した。ヨードメタン－ｄ３（４０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮する。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４３．１３；実測値３４３．１５。
ステップ２：１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、９．０ｍＬ）中のメチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌ－水溶液でｐＨ３に調整し、固体の沈殿が停止するまで穏やかに撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、窒素下でフリット上で乾燥させて、メチル１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。固体を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２９．１１；実測値３２９．０９。
ステップ３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＤＭＦ中５０％、３７８μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルシラン（５３μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（８３μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で４５分間加熱し、続いて（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（３１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で更に６０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（Ｎ－（メチル－ｄ３）メチルスルホンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．１５－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例５５：カルシウムアッセイ
インビトロＬＰＡＲ１活性を、細胞内カルシウム動員アッセイで測定した。
ヒトＬＰＡＲ１（ＮＭ＿００１４０１．３）を発現するＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ２細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸカタログ番号９３－０６４４Ｃ２）を、総体積２０μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸカタログ番号９２－３１０８Ｇ）中、ポリ－Ｄ－リジンコーティングされた３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５６６９７）に１１，５００個細胞／ウェルで播種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験する前に、細胞培地を細胞から吸引し、２０μＬのカルシウム染料充填緩衝液（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ Ｃａｌｃｉｕｍ ＮｏＷａｓｈＰＬＵＳアッセイキットカタログ番号９０－００９１）及びＨＢＳＳ／２０ｍＭのＨｅｐｅｓ中２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｐ８７６１、新たに調製）により、６０分間３７℃で置き換えた。
ＬＰＡ １８：１のアゴニスト用量曲線（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌカタログ番号１００１００９３、０．０５ｎＭ～１μＭ）を記録して、その後のアンタゴニストアッセイのためにＬＰＡ １８：１ ＥＣ８０を決定した。アゴニスト用量曲線については、染料充填後に細胞をインキュベーターから取り出し、３×ビヒクルを含む１０μＬのＨＢＳＳ／２０ｍＭのＨＥＰＥＳを添加した。細胞を暗所で室温にて３０分間、インキュベートし、プレート温度を平衡化させた。中間ＬＰＡ希釈系列をアッセイ緩衝液中で調製し、４×ストックを生成した。カルシウム動員を、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（ＭＤＳ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で２分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中の１０μＬの４×ＬＰＡを、細胞５ｓに添加しアッセイした。
試験化合物のＬＰＡＲ１アンタゴニスト活性を決定するために、細胞を、０．５ｎＭ～１０μＭの用量範囲で試験化合物とともにインキュベートし、続いてＥＣ８０濃度におけるＬＰＡ１８：１チャレンジ（典型的には１８ｎＭ）とともにプレインキュベートした。中間アンタゴニスト希釈系列を、アッセイ緩衝液中で３×試料として調製した。染料充填後、細胞をインキュベーターから取り出し、１０μＬの３×アンタゴニストを添加した。細胞を暗所で室温にて３０分間、インキュベートし、プレート温度を平衡化させた。最終ビヒクル（ＤＭＳＯ）濃度は１％であった。化合物アンタゴニスト活性をＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａで測定した。カルシウム動員を２分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ中のＨＥＰＥＳ中の１０μＬのＥＣ８０アゴニストを細胞５ｓに添加し、アッセイした。ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、化合物活性を分析した。
例示的な化合物のアンタゴニストとしての可能性を評価するために、化合物１～１１０のＥＣ５０値をＬＰＡＲ１カルシウム動員アッセイにおいて決定した。結果を表８に示す（ＬＰＡＲ１ ＥＣ５０）。化合物番号は、表１～７の化合物番号に対応する。
Figure 2023501599000194
Figure 2023501599000195
Figure 2023501599000196
Figure 2023501599000197
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
したがって、本開示は、好ましい実施形態により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される本明細書に具体化される開示の任意の特徴、修正、改善、及び変形は、当業者には再利用され得、そのような修正、改善、及び変形は、本開示の範囲内にあると見なされることを理解されたい。本明細書で提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されない。
本開示は、本明細書において広範かつ包括的に記載されてきた。包括的な開示内に属するより狭義の種及び亜属群のそれぞれもまた、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に明記されているかどうかにかかわらず、属から任意の対象を除去する条件付き又は否定的制限付きでの本開示の一般的な説明を含む。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点で記載されていることを認識するであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）
Figure 2023501599000268
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルコキシ、－Ｎ（Ｒ １Ａ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １Ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ａ ） ２ 、－ＮＲ １Ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ 、－ＮＲ １Ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １Ａ 、－Ｓ（Ｏ） ０～２ Ｒ １Ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ａ ） ２ 及び－ＮＲ １Ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ａ から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ １Ａ が、独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ １ が、Ｃ ３～６ シクロアルキル、６～１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、－Ｎ（Ｒ １Ａ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ａ ） ２ 、－ＮＲ １Ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ａ 、－Ｓ（Ｏ） ０～２ Ｒ １Ａ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ａ ） ２ 及び－ＮＲ １Ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ａ から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ １Ａ が、独立して、Ｈ又はＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ １ が、－Ｏ－Ｒ １Ｂ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ であり、各Ｒ １Ｂ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、各Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルは、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ ） ２ から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各－Ｒ １Ｃ が、独立して、Ｈ又はＣ １～３ アルキルであり、
Ｒ ２ が、水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ ２ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ １～６ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ が、水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ３Ａ 、又は－Ｎ（Ｒ ３Ａ ） ２ であり、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～３ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ ３Ａ が、独立して、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ １～３ アルキルであるか、あるいは
各Ｒ ４ が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、又はＣ １～３ アルコキシであり、前記Ｃ １～６ アルキル又はＣ ３～１０ シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ ５ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ａ ）、及び－Ｎ（Ｒ １Ａ ） ２ から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ １Ａ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～１０ シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ ５ が、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｘが、ＮＨ又はＯであり、
Ｙが、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキニル、Ｃ １～３ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ ｙ から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～６ アルキルであり、Ｒ ｙ が、Ｃ １～３ アルキルであり、
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のへテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルケニル、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルが、Ｃ １～３ アルコキシ及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリール及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルが、Ｃ １～３ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ ６～１０ アリールが、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２)
前記化合物が、式（Ｉａ）：
Figure 2023501599000269
 のものである、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３)
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ １ が、Ｃ ３～６ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｒ １ が、－Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ であり、各Ｒ １Ｂ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、各Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
Ｒ ２ が、水素、又は１～３個の重水素若しくはハロゲンで任意に置換されたＣ １～３ アルキルであり、
Ｒ ３ が、水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシであり、前記Ｃ １～６ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ４ が、ハロゲンであり、
ｎが、０又は１であり、
Ｒ ５ が、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～３ アルキルであり、
Ｘが、ＮＨ又はＯであり、
Ｙが、水素、又はハロゲン、シアノ、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～３ アルキルであり、
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルケニル、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のハロゲンで任意に置換された６～１０員アリールを形成する、項目１又は項目２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４)
前記化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2023501599000270
 のものである、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５)
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
Figure 2023501599000271
 のものである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６)
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～６ アルキルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７)
Ｒ １ が、Ｆ及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８)
Ｒ １ が、シアノで任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目９)
Ｒ １ が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシアノメチルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１０)
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１)
Ｒ １ が、１～３個のＦで任意に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルである、項目１～５及び１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２)
Ｒ １ が、シクロプロピル又はシクロブチルである、項目１～５及び１０～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３)
Ｒ １ が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４)
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたオキセタニル又はアゼチジニルであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５)
Ｒ １ が、－Ｏ－ＣＨ ３ で任意に置換されたオキセタニル又はアゼチジニルである、項目１～５及び１３～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１６)
Ｒ １ が、
Figure 2023501599000272
 である、項目１～５及び１３～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１７)
Ｒ １ が、
Figure 2023501599000273
 である、項目１～５及び１３～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１８)
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目１９)
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意に置換されたチアゾリルであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５及び１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２０)
Ｒ １ が、－ＣＨ ３ で任意に置換されたチアゾリルである、項目１～５及び１８～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２１)
Ｒ １ が、
Figure 2023501599000274
 である、項目１～５及び１８～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２２)
Ｒ １ が、－Ｏ－Ｒ １Ｂ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ であり、各Ｒ １Ｂ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、各Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルが、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｃ ） ２ から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各－Ｒ １Ｃ が、独立して、Ｈ又はＣ １～３ アルキルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２３)
Ｒ １ が、－Ｎ（Ｒ １Ｂ ） ２ であり、各Ｒ １Ｂ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、各Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている、項目１～５及び２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２４)
Ｒ １ が、
Figure 2023501599000275
 である、項目１～５及び２２～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２５)
Ｒ ２ が、水素である、項目１～３及び６～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２６)
Ｒ ２ が、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～３及び６～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２７)
Ｒ ２ が、１～３個のＦで任意に置換されたメチルである、項目１～３、６～２４、及び２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２８)
Ｒ ２ が、メチルである、項目１～３、６～２４、及び２６～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目２９)
Ｒ ２ が、１～３個の重水素で任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～３及び６～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３０)
Ｒ ２ が、－ＣＤ ３ である、項目１～３、６～２４、及び２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３１)
Ｒ ３ が、水素である、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３２)
Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ３Ａ 、又は－Ｎ（Ｒ ３Ａ ） ２ であり、前記Ｃ １～６ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ ３Ａ が、独立して、Ｈ、又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３３)
Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、－Ｏ－Ｒ ３Ａ 、又は－Ｎ（Ｒ ３Ａ ） ２ であり、前記Ｃ １～６ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ ３Ａ が、独立して、Ｈ、又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～３０及び３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３４)
Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ３Ａ 、－Ｎ（Ｒ ３Ａ ） ２ であり、前記Ｃ １～６ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ ３Ａ が、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～３０及び３２～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３５)
Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｏ－Ｒ ３Ａ であり、前記Ｃ １～６ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｒ ３Ａ が、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～３０及び３２～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３６)
Ｒ ３ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ ３ 、－Ｃ ２ Ｈ ５ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ －ＯＣＨ ３ 、－Ｏ－ＣＨ ３ 、－ＮＨ－ＣＨ ３ 、又は
Figure 2023501599000276
 である、項目１～３０及び３２～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３７)
Ｒ ３ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ ３ 、又は－Ｏ－ＣＨ ３ である、項目１～３０及び３２～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３８)
ｎが、０又は１である、項目１～２及び４～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目３９)
ｎが、０である、項目１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４０)
Ｒ ４ が、ハロゲン、又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４１)
Ｒ ４ が、ハロゲンである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４２)
Ｒ ４ が、－Ｆである、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４３)
Ｒ ５ が、シアノ及びＦから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４４)
Ｒ ５ が、シアノで各々任意に置換されたメチル、エチル、又はプロピルである、項目１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４５)
Ｒ ５ が、－ＣＨ ３ である、項目１～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４６)
Ｘが、ＮＨである、項目１～３及び６～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４７)
Ｙが、水素である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４８)
Ｙが、ハロゲン、シアノ、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目４９)
Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、及びメトキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたメチルである、項目１～４６及び４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５０)
Ｙが、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ Ｃｌ、－ＣＨ ２ －Ｏ－ＣＨ ３ 、又は－ＣＨ ２ －ＣＮである、項目１～４６及び４８～４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５１)
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルケニル、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５２)
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５３)
Ｚが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ ６～１０ アリールであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５４)
Ｚが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５５)
Ｚが、－Ｆ、－Ｃｌ、ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ －Ｏ－ＣＨ ３ 、又は－Ｏ－ＣＨ ３ から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルである、項目１～５４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５６)
Ｚが、
Figure 2023501599000277
 である、項目１～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５７)
Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５８)
Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５２及び５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目５９)
Ｚが、－ＣＨ ３ 、Ｆ、及びＣｌから独立して選択される１又は２個の置換基で各々任意に置換された、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、又はオキサゾリルである、項目１～５２及び５７～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６０)
Ｚが、Ｆ及びＣｌから独立して選択される１又は２個のハロゲンで任意に置換されたチオフェニルである、項目１～５２及び５７～５９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６１)
Ｚが、
Figure 2023501599000278
 である、項目１～５２及び５７～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６２)
Ｚが、
Figure 2023501599000279
 である、項目１～５２及び５７～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６３)
Ｚが、シアノ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルケニル、又はＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル、ピリミジル、ピリダジニルであり、前記Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルケニル、又はＣ １～３ アルコキシが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている、項目１～５２及び５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６４)
Ｚが、ハロゲン又はＣ １～３ アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル又はピリミジルであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている、項目１～５２、５７、及び６３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６５)
Ｚが、Ｆ、－Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ ３ 、－Ｃ ２ Ｈ ５ 、－Ｃ ２ Ｈ ４ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル、ピリミジル、ピリダジニルである、項目１～５２、５７、及び６３～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６６)
Ｚが、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ ３ 、及び－ＣＦ ３ から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル又はピリミジルである、項目１～５２、５７、及び６３～６５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６７)
Ｚが、
Figure 2023501599000280
 である、項目１～５２、５７、及び６３～６６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６８)
Ｚが、
Figure 2023501599000281
 である、項目１～５２、５７、及び６３～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目６９)
Ｚが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、ハロゲン及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、項目１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７０)
Ｚが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、及びＣ １～３ アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロヘキシルである、項目１～５２及び６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７１)
Ｚが、１～３個のＦで任意に置換されたシクロヘキシルである、項目１～５２及び６９～７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７２)
Ｚが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ １～８ アルキルである、項目１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７３)
Ｚが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ ５ アルキルである、項目１～５２及び７２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７４)
Ｚが、Ｃ ３～６ シクロアルキルで任意に置換されたＣ １～８ アルキルである、項目１～５２及び７２～７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７５)
Ｚが、シクロプロピルで任意に置換されたＣ １～３ アルキルである、項目１～５２及び７２～７４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７６)
Ｚが、
Figure 2023501599000282
 である、項目１～５２及び７２～７５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７７)
Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のハロゲンで任意に置換されたジヒドロインデニルを形成する、項目１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７８)
前記ジヒドロインデニルが、Ｆで任意に置換されている、項目１～５２及び７７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７９)
Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2023501599000283
 を形成する、項目１～５２及び７７～７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８０)
Figure 2023501599000284
Figure 2023501599000285
Figure 2023501599000286
Figure 2023501599000287
Figure 2023501599000288
Figure 2023501599000289
Figure 2023501599000290
Figure 2023501599000291
Figure 2023501599000292
Figure 2023501599000293
 からなる群から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
(項目８１)
Figure 2023501599000294
Figure 2023501599000295
Figure 2023501599000296
Figure 2023501599000297
 からなる群から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
(項目８２)
前記化合物が、
Figure 2023501599000298
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８３)
前記化合物が、
Figure 2023501599000299
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８４)
前記化合物が、
Figure 2023501599000300
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８５)
前記化合物が、
Figure 2023501599000301
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８６)
前記化合物が、
Figure 2023501599000302
 である、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８７)
治療有効量の、項目１～８６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
(項目８８)
追加の治療薬を更に含む、項目８７に記載の薬学的組成物。
(項目８９)
ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の重症度又は進行を治療、安定化、又は緩和する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～８６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目８７若しくは８８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目９０)
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、項目８９に記載の方法。
(項目９１)
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）である、項目８９に記載の方法。
(項目９２)
前記間質性肺疾患（ＩＬＤ）が、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿症、職業被曝に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織疾患関連間質性肺疾患（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞肺胞炎である、項目９１に記載の方法。
(項目９３)
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、項目８９に記載の方法。
(項目９４)
前記慢性腎疾患が、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、項目９３に記載の方法。
(項目９５)
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、線維症を含む、項目８９に記載の方法。
(項目９６)
線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心臓線維症、又は全身性硬化症である、項目９５に記載の方法。
(項目９７)
肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、項目９６に記載の方法。
(項目９８)
前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に続発する、項目９６に記載の方法。
(項目９９)
前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、特発性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷、又は急性呼吸窮迫である、項目９８に記載の方法。
(項目１００)
前記腎線維症が、糖尿病性腎疾患に関連する、項目９６に記載の方法。
(項目１０１)
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、肝疾患である、項目８９に記載の方法。
(項目１０２)
前記肝疾患が、肝線維症を含む、項目１０１に記載の方法。
(項目１０３)
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、項目１０１又は１０２に記載の方法。
(項目１０４)
前記肝疾患が、脂肪症を含む、項目１０１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０５)
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、項目１０１～１０４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０６)
前記肝疾患が、肝硬変を含む、項目１０１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０７)
前記肝硬変が、代償性肝硬変である、項目１０６に記載の方法。
(項目１０８)
前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、項目１０６に記載の方法。
(項目１０９)
前記肝疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、項目１０１～１０８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１０)
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、項目１０１～１０９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１１)
前記肝疾患が、門脈圧亢進症を含む、項目１０１～１０９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１２)
前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、追加の治療薬と組み合わせて投与される、項目８９～１１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１３)
前記追加の治療薬が、１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬である、項目８８に記載の薬学的組成物又は項目１１２に記載の方法。
(項目１１４)
前記追加の治療薬が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、項目８８に記載の薬学的組成物又は項目１１２若しくは１１３に記載の方法。
(項目１１５)
前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１１６)
前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１１７)
前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェキソールである、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１１８)
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１１９)
前記魚油が、イコサペント酸エチルである、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１２０)
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１２１)
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１２２)
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１２３)
前記追加の治療薬が、フィルソコスタット及びシロフェキソールを含む、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１２４)
前記追加の治療薬が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１２５)
前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、項目１１２又は１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１２６)
前記追加の治療薬が、シロフェキソール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
(項目１２７)
前記追加の治療薬が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オートタキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－α ｖ －β ６ ／α Ｖ －β １ アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、項目８８に記載の薬学的組成物又は項目１１２若しくは１１３に記載の方法。
(項目１２８)
前記追加の治療薬が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、項目８８に記載の薬学的組成物又は項目１１２若しくは１１３に記載の方法。
(項目１２９)
ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療用の薬剤を製造するための、項目１～８６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

Claims (129)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023501599000198
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１が、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）０～２Ｒ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ａ）２及び－ＮＲ１ＡＳ（Ｏ）２Ｒ１Ａから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｂ又は－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルは、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各－Ｒ１Ｃが、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ２が、水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルであるか、あるいは
    各Ｒ４が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～３アルコキシであり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
    ｎが、０、１、又は２であり、
    Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）、及び－Ｎ（Ｒ１Ａ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ５が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｘが、ＮＨ又はＯであり、
    Ｙが、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキニル、Ｃ１～３アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒｙから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒｙが、Ｃ１～３アルキルであり、
    Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のへテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
    Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリール及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルが、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2023501599000199
     のものである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１が、Ｃ３～６シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で各々任意に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
    Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されており、
    Ｒ２が、水素、又は１～３個の重水素若しくはハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシであり、前記Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ４が、ハロゲンであり、
    ｎが、０又は１であり、
    Ｒ５が、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ｘが、ＮＨ又はＯであり、
    Ｙが、水素、又はハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは
    Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のハロゲンで任意に置換された６～１０員アリールを形成する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2023501599000200
     のものである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、式（ＩＩａ）：
    Figure 2023501599000201
     のものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、Ｆ及びシアノから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、シアノで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、又はシアノメチルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、１～３個のＦで任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～５及び１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、シクロプロピル又はシクロブチルである、請求項１～５及び１０～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたオキセタニル又はアゼチジニルであり、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が、－Ｏ－ＣＨ３で任意に置換されたオキセタニル又はアゼチジニルである、請求項１～５及び１３～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１が、
    Figure 2023501599000202
     である、請求項１～５及び１３～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が、
    Figure 2023501599000203
     である、請求項１～５及び１３～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意に置換されたチアゾリルであり、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５及び１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１が、－ＣＨ３で任意に置換されたチアゾリルである、請求項１～５及び１８～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１が、
    Figure 2023501599000204
     である、請求項１～５及び１８～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｂ又は－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルが、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各－Ｒ１Ｃが、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ１Ｂ）２であり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている、請求項１～５及び２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１が、
    Figure 2023501599000205
     である、請求項１～５及び２２～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２が、水素である、請求項１～３及び６～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２が、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～３及び６～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ２が、１～３個のＦで任意に置換されたメチルである、請求項１～３、６～２４、及び２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ２が、メチルである、請求項１～３、６～２４、及び２６～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ２が、１～３個の重水素で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～３及び６～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ２が、－ＣＤ３である、請求項１～３、６～２４、及び２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ３が、水素である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、前記Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、Ｈ、又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、又は－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、前記Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、独立して、Ｈ、又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～３０及び３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ、－Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、前記Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、各Ｒ３Ａが、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～３０及び３２～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｏ－Ｒ３Ａであり、前記Ｃ１～６アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｒ３Ａが、１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～３０及び３２～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ３が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＯＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、又は
    Figure 2023501599000206
     である、請求項１～３０及び３２～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ３が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－Ｏ－ＣＨ３である、請求項１～３０及び３２～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. ｎが、０又は１である、請求項１～２及び４～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. ｎが、０である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ４が、ハロゲン、又は１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ４が、－Ｆである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ５が、シアノ及びＦから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ５が、シアノで各々任意に置換されたメチル、エチル、又はプロピルである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ５が、－ＣＨ３である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｘが、ＮＨである、請求項１～３及び６～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. Ｙが、水素である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｙが、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｙが、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、及びメトキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたメチルである、請求項１～４６及び４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｙが、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、又は－ＣＨ２－ＣＮである、請求項１～４６及び４８～４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５員若しくは６員ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ６～１０アリールであり、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  54. Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｚが、－Ｆ、－Ｃｌ、ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、又は－Ｏ－ＣＨ３から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ｚが、
    Figure 2023501599000207
     である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  57. Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  58. Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５２及び５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｚが、－ＣＨ３、Ｆ、及びＣｌから独立して選択される１又は２個の置換基で各々任意に置換された、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、又はオキサゾリルである、請求項１～５２及び５７～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  60. Ｚが、Ｆ及びＣｌから独立して選択される１又は２個のハロゲンで任意に置換されたチオフェニルである、請求項１～５２及び５７～５９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. Ｚが、
    Figure 2023501599000208
     である、請求項１～５２及び５７～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ｚが、
    Figure 2023501599000209
     である、請求項１～５２及び５７～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ｚが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、又はＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル、ピリミジル、ピリダジニルであり、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルケニル、又はＣ１～３アルコキシが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている、請求項１～５２及び５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. Ｚが、ハロゲン又はＣ１～３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル又はピリミジルであり、前記Ｃ１～３アルキルが、１～３個のハロゲンで任意に置換されている、請求項１～５２、５７、及び６３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  65. Ｚが、Ｆ、－Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ２Ｈ４、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル、ピリミジル、ピリダジニルである、請求項１～５２、５７、及び６３～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  66. Ｚが、Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、及び－ＣＦ３から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジル又はピリミジルである、請求項１～５２、５７、及び６３～６５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  67. Ｚが、
    Figure 2023501599000210
     である、請求項１～５２、５７、及び６３～６６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  68. Ｚが、
    Figure 2023501599000211
     である、請求項１～５２、５７、及び６３～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  69. Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルが、ハロゲン及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  70. Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたシクロヘキシルである、請求項１～５２及び６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  71. Ｚが、１～３個のＦで任意に置換されたシクロヘキシルである、請求項１～５２及び６９～７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  72. Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～８アルキルである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  73. Ｚが、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ５アルキルである、請求項１～５２及び７２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  74. Ｚが、Ｃ３～６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１～８アルキルである、請求項１～５２及び７２～７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  75. Ｚが、シクロプロピルで任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～５２及び７２～７４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  76. Ｚが、
    Figure 2023501599000212
     である、請求項１～５２及び７２～７５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  77. Ｙ及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のハロゲンで任意に置換されたジヒドロインデニルを形成する、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  78. 前記ジヒドロインデニルが、Ｆで任意に置換されている、請求項１～５２及び７７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  79. Ｙ及びＺは、それらが結合している炭素と一緒になって、
    Figure 2023501599000213
     を形成する、請求項１～５２及び７７～７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  80. Figure 2023501599000214
    Figure 2023501599000215
    Figure 2023501599000216
    Figure 2023501599000217
    Figure 2023501599000218
    Figure 2023501599000219
    Figure 2023501599000220
    Figure 2023501599000221
    Figure 2023501599000222
    Figure 2023501599000223
     からなる群から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  81. Figure 2023501599000224
    Figure 2023501599000225
    Figure 2023501599000226
    Figure 2023501599000227
     からなる群から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  82. 前記化合物が、
    Figure 2023501599000228
     である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  83. 前記化合物が、
    Figure 2023501599000229
     である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  84. 前記化合物が、
    Figure 2023501599000230
     である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  85. 前記化合物が、
    Figure 2023501599000231
     である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  86. 前記化合物が、
    Figure 2023501599000232
     である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  87. 治療有効量の、請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  88. 追加の治療薬を更に含む、請求項８７に記載の薬学的組成物。
  89. ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の重症度又は進行を治療、安定化、又は緩和する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８７若しくは８８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  90. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）である、請求項８９に記載の方法。
  92. 前記間質性肺疾患（ＩＬＤ）が、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿症、職業被曝に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織疾患関連間質性肺疾患（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞肺胞炎である、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、請求項８９に記載の方法。
  94. 前記慢性腎疾患が、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、線維症を含む、請求項８９に記載の方法。
  96. 線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心臓線維症、又は全身性硬化症である、請求項９５に記載の方法。
  97. 肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に続発する、請求項９６に記載の方法。
  99. 前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、特発性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷、又は急性呼吸窮迫である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記腎線維症が、糖尿病性腎疾患に関連する、請求項９６に記載の方法。
  101. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、肝疾患である、請求項８９に記載の方法。
  102. 前記肝疾患が、肝線維症を含む、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
  104. 前記肝疾患が、脂肪症を含む、請求項１０１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、請求項１０１～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記肝疾患が、肝硬変を含む、請求項１０１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記肝硬変が、代償性肝硬変である、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、請求項１０６に記載の方法。
  109. 前記肝疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、請求項１０１～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、請求項１０１～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記肝疾患が、門脈圧亢進症を含む、請求項１０１～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項８９～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記追加の治療薬が、１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療薬である、請求項８８に記載の薬学的組成物又は請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記追加の治療薬が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、請求項８８に記載の薬学的組成物又は請求項１１２若しくは１１３に記載の方法。
  115. 前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  116. 前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  117. 前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェキソールである、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  118. 前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  119. 前記魚油が、イコサペント酸エチルである、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  120. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  121. 前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  122. 前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  123. 前記追加の治療薬が、フィルソコスタット及びシロフェキソールを含む、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  124. 前記追加の治療薬が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  125. 前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、請求項１１２又は１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  126. 前記追加の治療薬が、シロフェキソール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項１１４に記載の薬学的組成物又は方法。
  127. 前記追加の治療薬が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オートタキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－αｖ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、請求項８８に記載の薬学的組成物又は請求項１１２若しくは１１３に記載の方法。
  128. 前記追加の治療薬が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、請求項８８に記載の薬学的組成物又は請求項１１２若しくは１１３に記載の方法。
  129. ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療用の薬剤を製造するための、請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

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