NO316932B1 - Nye, substituerte 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepaner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer, fremgangsmate for fremstilling av disse, samt farmasoytisk preparat inneholdende disse - Google Patents

Nye, substituerte 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepaner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer, fremgangsmate for fremstilling av disse, samt farmasoytisk preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO316932B1
NO316932B1 NO19982867A NO982867A NO316932B1 NO 316932 B1 NO316932 B1 NO 316932B1 NO 19982867 A NO19982867 A NO 19982867A NO 982867 A NO982867 A NO 982867A NO 316932 B1 NO316932 B1 NO 316932B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
diazepan
benzimidazol
mixture
trimethoxybenzoyl
Prior art date
Application number
NO19982867A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982867D0 (no
NO982867L (no
Inventor
John Michael Kane
George Daniel Maynard
Timothy Paul Burkholder
Larry Don Bratton
Christopher Robin Dalton
Braulio Santiago
Elizabeth Mary Kudlacz
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO982867D0 publication Critical patent/NO982867D0/no
Publication of NO982867L publication Critical patent/NO982867L/no
Publication of NO316932B1 publication Critical patent/NO316932B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanderivater (heretter angitt som en forbindelse eller forbindelser av formel (1)) for anvendelse som histaminreseptorantagonister og tachykininreseptorantagonister. Slike antagonister er anvendbare ved behandling av astma; bronkitt; inflammatoriske tarmsykdommer, innbefattende Crohns sykdom og ulcerøs kolitt; allergisk rhinitt, innbefattende sesongmessig rhinitt og sinusitt; allergier; og emesis.
Dl, WO 94/26735, og D2, EP-A-699 668 (= WO 94/27973, publ.dato 1994.12.08), er representanter for teknikkens stilling. Dl angår strukturmessig lignende forbindelser med virkning som tachykininantagonister. D2 angår også strukturmessig lignende forbindelser, men med virkning som histaminantagonister.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra kjent teknikk ved sin kjemiske struktur og den biologiske virkningen (både tachykinin- og histaminantagonister).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare i kraft av deres farmakologiske aktiviteter, slik som histaminreseptorantagonisme og tachykininreseptorantagonisme. Antagonisme av histaminresponser kan fremkalles via blokkering av histaminreseptorer. Antagonisme av tachykininresponser kan fremkalles via blokkering av tachykininreseptorer. Ett mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye og anvendbare antagonister av histamin. Et ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye og anvendbare antagonister av tachykininer. Et særlig mål med foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som utviser både histamin- og tachykininreseptorantagonisme .
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye substituerte 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanderivater som er kjennetegnet ved formelen
hvori
in er 2 eller 3,
n er 0 eller 1,
q er 1 eller 2,
r er 0 eller 1,
Gi er -CH2- eller -C(0)-,
G2 er -CH2-, -CH(CH3)- eller -C(O)-,
G3 er -CH2- eller -C{0)-(
Arx er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
Ri er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, -CF3, Ci-Cg-alkyl og Ci-C6-alkoksy,
R2 er fra 1 til 2 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl og Ci-Ce-alkoksy,
er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
z er 1 eller 2,
R2o er fra 1 til 2 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy,
halogen, Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkoksy,
R3 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, halogen, -OCF3, Ci-C6-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, - (CH2)dS{0)bR22, -(CH2)eCN, -0(CH2)cC02R23, -NH2, -NHC(0)CH3, -NHS02CH3, hvori c er et helt tall fra 1 til 5; b er 0, 1 eller 2; d er 0 eller 1; e er 0
eller 1; R22 er d-C4-alkyl; og R23 er hydrogen
eller Ci-C4-alkyl,
R21 er hydrogen eller et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
f er 0 eller 1,
R25 er hydrogen eller -CH3,
R24 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
Ci-C4-alkyl, -CF3, fenyl, S(0)XR26 og CH2N(CH3)2, hvori x er 0, 1 eller 2; R26 er Ci-C4-alkyl,
R4 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CF3,
Ci-C6-alkyl og Ci-Cg-alkoksy,
Rs er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-C4-alkyl, - (CH2)w-0-(CH2)tC02R8, -(CH2)jCN, - (CH2)uC02R6,
- (CH2)uC{0)NRi6Ri7, - (CH2)uC(0)CH3, -{CH2)pAr3, - (CH2)w-0-R7( -CH2CH=CHCF3, - {CH2) 2CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C (CH3) 2 og
- (CH2)gS(0)kR19,
hvori
w er et helt tall fra 2 til 5,
t er et helt tall fra 1 til 3,
j er et helt tall fra 1 til 5,
u er et helt tall fra 1 til 5,
p er et helt tall fra 1 til 4,
g er 2 eller 3,
k er 0, 1 eller 2,
Rb er hydrogen eller Ci-C4-alkyl,
Rc er hydrogen eller Ci-C4-alkyl,
Ris er hydrogen eller Ci-C4-alkyl,
R17 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl,
Ris er Ci-C4-alkyl eller et radikal av formelen
Ar3 er et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
R9 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CF3, Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alkoksy og -C02Ri3, hvori R13 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-C4-alkyl,
Rio er fra 1 til 2 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkoksy,
Rn er valgt fra gruppen bestående av
hydrogen, -CH3 og -CH2OH,
Ri2 er valgt fra gruppen bestående av
hydrogen, Ci-C4-alkyl og benzyl,
Rie er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CH3 og -CH2OH,
R7 er hydrogen, Ci-C4-alkyl, -(CH2)y-CF3, -CH2CN
eller et radikal valgt fra gruppen bestående av
hvori
v er et helt tall fra 1 til 3,
y er et helt tall fra 0 til 2,
R14 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl og -C02Ri5, hvori R15 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, forutsatt at når Gi er -C(0)-, er G2 enten -CH2- eller
-CH{CH3)- og G3 er -CH2-,
forutsatt at når G2 er -C(0)-, er Gi -CH2- og G3 er
-CH2-,
og ytterligere forutsatt at når G3 er -C(0)-, er Gi
-CH2- og G2 er enten -CH2- eller -CH(CH3)-,
eller stereoisomerer, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Som det vil forstås av fagmannen kan forbindelsen av formel (1) eksistere som stereoisomerer, avhengig av arten av substituentene som er til stede. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til én av forbindelsene av formel (1) er ment å omfatte enten- spesifikke stereoisomerer eller en blanding av stereoisomerer. Hvor det er angitt, følger forbindelsene betegnelsen for (+)- og (-)- eller (R)- og (S)- eller (E)- og (Z)- for stereokjemien av forbindelser representert ved formel (1). Det skal spesielt erkjennes at i de substituerte 3-aryl-3-((1H-benzimidazol-2-yl) [1,4] diazepan-l-yl) alkyDpyrrolidiner, substituerte 3-arylmetyl-3-((lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) alkyl)pyrrolidiner, substituerte 3-aryl-3-((lH-benzimidazol-2-yl) [1,4] diazepan-l-yl)alkyl)piperidiner og substituerte 3-aryl-metyl-3-((lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)alkyl)piperi-diner; er 3-stillingen av pyrrolidinet eller piperidinet asymmet-risk og kan være i (R)- eller (S)-konfigurasjonen, eller kan være en blanding derav. Det skal spesifikt erkjennes at forbindelser av formel (1) hvori G2 er -CH(CH3)-, er asymmetriske ved det metylbærende karbon og kan være i (R)- eller (S)-konfigurasjonen, eller kan være en blanding derav. Det skal spesifikt erkjennes at forbindelser av formel (1) hvori R5 er -CH2CH=CHCF3, -CH2CH=CHCH3 og -CH2CH=CHCH2CH3, kan eksistere som stereoisomerer og kan være i (E)- eller (Z)-konfigurasjonen, eller kan være en blanding derav.
De spesifikke stereoisomerer kan fremstilles ved
stereospesifikk syntese under anvendelse av enantiomert og geometrisk rene eller enantiomerisk eller geometrisk anrikede utgangsmaterialer, De spesifikke stereoisomerer av ethvert utgangsmateriale eller produkter kan oppløses og gjenvinnes ved teknikker kjent innen faget, slik som kromatografi på kirale, stasjonære faser, enzymatisk oppløsning eller fraksjonert omkrystallisering av addisjonssalter dannet av reagenser anvendt for dette formål. Anvendbare metoder for oppløsning og gjenvinn-ing av spesifikke stereoisomerer, er kjent innen faget, og er beskrevet i Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel og S. H. Wilen, Wiley (1994) og Enantiomers, Racemates and Resolu-tions, J. Jacques, A. Collet og S. H. Wilen, Wiley (1981).
Som velkjent av fagmannen kan enkelte av forbindelsene av formel (1) eksistere som tautomerer. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til én av tautomerene av forbindelsene av formel (1) er ment å omfatte hver tautomer form og blandinger derav.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse, angir:
a) uttrykket "halogen" et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, b) uttrykket "Ci-C6-alkyl" angir et forgrenet eller rettkjedet alkylradikal inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, etc.; c) uttrykket "Ci-Cg-alkoksy" angir en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, t-butoksy, pentoksy, heksoksy, etc, d) betegnelsene -C(0)- eller -(0)C- angir en kar-bonylgruppe av formelen: e) betegnelsen: " r**^**^ " angir en binding for hvilken stereokjemien ikke er angitt, f) som anvendt i eksemplene og fremstillingene, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "kg" angir kilogram, "g"
angir gram, "mg" angir milligram, "ug" angir mikrogram, "mol" angir mol, "mrnol" angir millimol, "nmol" angir nanomol, "1" angir liter, "mL" eller "ml" angir milliliter, "ul" angir mikroliter,
"c C" angir grader celsius, "R£" angir retensjonsfaktor, "smp." angir smeltepunkt, "dek." angir dekomponering, "kp" angir kokepunkt, "mmHg" angir trykk i millimeter kvikksølv, "cm" angir centimeter, "nm" angir nanometer, "[a]D<20>" angir spesifikk rotasjon av D-linjen av natrium ved 20 °C erholdt i en 1 desi-meter celle, "c" angir konsentrasjon i g/ml, "THF" angir tetrahydrofuran, "DMF" angir dimetylformamid, "saltvann" angir en mettet, vandig natriumkloridløsning, "M" angir molar, "mM" angir millimolar, "uM" angir mikromolar, "nM" angir nanomolar, "kg/cm<2>" angir kilo/cm<2>, "TLC" angir tynnsjiktskromatografi, "HPLC" angir væskekromatografi med høy ytelse, "HRMS" angir massespektrum med høy oppløsning, "kg" angir kilogram, "1" angir liter, "L.O.D." angir tap ved tørking, "uCi" angir mikrocurie, "i.p." angir intraperitonealt, "i.v." angir intravenøst, og "DPM" angir des-integrasjoner pr. minutt,
g) betegnelsen
angir fenyl eller substituert fenyl, og det skal forstås at radikalet er bundet ved 1-stillingen og at substituenten eller substituentene representert ved R, kan være bundet i enhver av 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene, h) betegnelsen
angir pyridin, substituert pyridin, pyridyl eller substituert
pyridyl, og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten 2-stillingen, 3-stillingen eller 4-stillingen, og det skal enn videre forstås at når radikalet er bundet ved 2-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene, og at når radikalet er bundet ved 3-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, 4-, 5- eller 6-stillingene, og at når radikalet er bundet ved 4-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, 3-, 5- eller 6-stillingene,
i) betegnelsen
refererer til tiofen eller tienyl, og det skal forstås at radikalet er bundet ved 2- eller 3-stillingen,
j) betegnelsen
refererer til naftalen, substituert naftalen, naftyl eller substituert naftyl, og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten 1-stillingen eller 2-stillingen, og det skal enn videre
forstås at når radikalet er bundet ved 1-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingene, og at når radikalet er bundet ved 2-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i enhver av l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingene,
k) uttrykket "enantiomert overskudd" eller "ee" refererer til den prosent ved hvilken én enantiomer, El, er i overskudd i en blanding av de to enantiomerer, El pluss E2, slik at
1) uttrykket "C1-C4-alkyl" angir en mettet, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1-4 karbonatomer og innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl og t-butyl, m) betegnelsene -C02R og -C{0)OR angir en gruppe av formelen: n) betegnelsen -C(0)NRR angir en gruppe av formelen: o) betegnelsen
angir furan eller furyl, og det skal forstås at radikalet er bundet ved enten 2-stillingen eller 3-stillingen,
p) betegnelsen " ^ " angir en binding som rager forover ut av planet av siden,
q) betegnelsen " " angir en binding som rager bakover ut av planet av siden,
r) uttrykket "farmasøytisk akseptable salter derav" angir enten et syreaddisjonssalt eller et basisk addisjonssalt.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel (1) eller ethvert av dens mellomprodukter. Illustrative, uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter, slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensulfonsyre, og sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsningsmidler, og som sammenlignet med deres frie baseformer generelt utviser høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk basisk addisjonssalt av forbindelsene representert ved formel (1) eller ethvert av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksider, slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- eller barium-hydroksider; ammoniakk, og alifatiske, alisykliske eller aro-matiske, organiske aminer, slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin og pikolin.
Foretrukne utførelsesformer av formel (1) er angitt nedenfor:
1) Forbindelser hvori q er 1, er foretrukne,
2) Forbindelser hvori r er 0, er foretrukne,
3) Forbindelser hvori m er 2, er foretrukne,
4) Forbindelser hvori Gi er -CH2-, er foretrukne,
5) Forbindelser hvori G2 er -C(O)-, er foretrukne,
6) Forbindelser hvori Rs er - (CH2) „-0-R7, er foretrukne , 7) Forbindelser hvori R5 er -(CH2)pAr3, er foretrukne.
Det skal forstås at ytterligere foretrukne utfør-elsesformer av formel (1) kan velges ut fra én eller flere av de foretrukne utførelsesformer 1-7 av formel (1) eller ved referanse til de her angitte eksempler.
Eksempler på forbindelser omfattet av foreliggende oppfinnelse, innbefatter de etterfølgende. Det skal forstås at eksemplene omfatter de spesifikke stereoisomerer og diastereomerer, hvor slike er mulige, av forbindelsen og blandingene derav.
(+)- eller {-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav,
(R) - eller (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3-klorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)-(-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-klorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)-(-) -1- (3, 4, 5-trimetoksybenzoyl) -3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-metoksyfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav,
■ ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)propyl)-3-(4-fluorfenylraetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-{2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-cyanetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-metylsulfonyletyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
{+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etylsulfonyletyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(pyrid-2-yl)pyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3 -
(pyrid-3-yl)pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller {-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-difluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-
(4-(trifluormetyl)fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
{+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-cyanmetoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-oksopentyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(pyrid-4-yl)pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)-benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
{+)- eller (-)-1-(3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl)-3-(2-{4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4-dimetoksy-5-hydroksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-(3-karboetoksypropyloksy)-5-(1H-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-(3-karboksypropyloksy)-5-(1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2- yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
{+)- eller (-)-1-(2-metyltio-5-(lH-tetrazol-l-yl)-benzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(5-N,N-dimetylaminometyl-lH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3-metoksy-4,5-metylendioksybenzoyl)-3- (2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-{3-metoksy-4,5-etylendioksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-l-benzoyl-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-ylmetyl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(lH-triazol-l-ylmetyl)-benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2 -(1H-imidazol-1-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-(lH-tetrazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-cyanbutyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-trifluormetylbenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-((R)-a-metylbenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-((S)-a-metylbenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-acetamidobenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl) -3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benziraidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(4-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3 -(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
{+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-oksobutyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(5-hydroksymetylfur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metylsulfonyl-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)-[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metylsulfinyl-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-{l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)-[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)-'eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-(lH-triazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav,
(R)- eller (S)-1-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)-benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-metoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,5-
di(trifluormetyl)fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-{3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(N-metylacetamido)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav,
(+)- eller (-)-1-(2-klor-3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (1), eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at
(A) omsetning av en forbindelse av formelen
hvori m, n, q, r, Gi, G2, G3, Ari og Ar2 er som definert ovenfor,
eller Ari og/eller Ar2 gir etter modifisering eller avbeskyttelse opphav til Ari og/eller Ar2 som definert ovenfor; og Li er valgt fra gruppen bestående av klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat, trifluormetansulfonat;
med en forbindelse av formelen
hvori
R4 og R5 er som definert ovenfor, eller R5 etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til R5 som definert ovenfor; og eventuelt modifisering og/eller avbeskyttelse, og eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ytterligere omsetning med en akseptabel syre eller en akseptabel base; eller
(B) omsetning av en forbindelse av formelen
hvori m, n, q, r. Gi, G2, G3, Ari og Ar2 er som definert ovenfor,
eller Ari og/eller Ar2 etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til Ari og/eller Ar2 som definert ovenfor;
med en forbindelse av formelen
hvori
R4 og Rs er som definert ovenfor, eller Rs etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til Rs som definert ovenfor, og et reduksjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumborhydrid og natriumcyanborhydrid; og eventuelt modifisering og/eller avbeskyttelse, og eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ytterligere omsetning med en akseptabel syre eller en akseptabel base; eller
(C) omsetning av en forbindelse av formelen
hvori in, n, q, r, R4, Rs og Ari er som definert ovenfor, eller Arx og/eller R5 etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til Ari og/eller R5 som definert ovenfor; med en forbindelse valgt fra formelen A-C(0) - (CH2)n-Ar2 eller X3-CH2- (CH2)„-Ar2, hvori n og Ar2 er som definert ovenfor, eller etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til Ar2 som definert ovenfor; A er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, O-hydroksysuccinimid, O-hydroksybenzotriazol, klor, brom, et anhydrid, og blandet anhydrid; og X3 er valgt fra gruppen bestående av klor og brom; for å gi en forbindelse som definert ovenfor, hvori Gi og G3 er -CH2- og G3 er -C(0)- eller -CH2-; og eventuelt modifisering og/eller avbeskyttelse og eventuelt fremstilling av et farmasøyt-isk akseptabelt salt ved ytterligere omsetning med en akseptabel syre eller en akseptabel base.
Forbindelsene av formel (1) kan syntetiseres ved anvendelse av de etterfølgende synteseprosedyrer for å fremstille mellomprodukter eller sluttforbindelser ifølge oppfinnelsen: • Reaksjonsskjema A.l angår syntesen av forbindelser av formel (l) ved alkylering av mellomprodukter avledet fra alkoholer av struktur 2. Reaksjonsskjerna A.2 angår syntesen av forbindelser av formel (1) ved reduktiv aminering av aldehyder avledet fra alkoholer av struktur 2. Reaksjonsskjerna A.3 angår syntesen av forbindelser av formel (1) ved aroylering eller alkylering av mellomprodukter avledet fra alkoholer av struktur 40. Reaksjonsskjema B angår syntesen av alkoholer av struktur 2 hvori G3 er -CH2-, anvendt som et utgangsarateriale i reaksjonsskjema A.l og A.2, og mellomprodukter av struktur 11 anvendt for å fremstille alkoholer av struktur 40 i reaksjonsskjema A. 3 . Reaksjonsskjema C angår en syntese av alkoholer av struktur 2 hvori m er 2, q er 1, r er 0 og G3 er -CH2-, og angår syntesen av mellomprodukter av struktur 8 anvendt for å fremstille alkoholer av struktur 2 i reaksjonsskjema B og mellomprodukter av struktur 18 anvendt for å fremstille alkoholer av struktur 40 i reaksjonsskjema A.3.
Reaksjonsskjema D angår en syntese av alkoholer av struktur 2 hvori r er l og Gi er -CH2-, anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.l og A.2 og mellomprodukter av struktur 26 anvendt for å fremstille alkoholer av struktur 40 i reaksjons-sk j erna A. 3 .
Reaksjonsskjema E angår en syntese av alkoholer av struktur 2 hvori r er 0 og Gi er -CH2-, anvendt som et utgangsmateriale' i reaksjonsskjema A.l og A.2 og mellomprodukter av struktur 35 anvendt for å fremstille alkoholer av struktur 40 i reaksjonsskjema A. 3.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser av formel (1) er .angitt i reaksjonsskjema A.l. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema A.l er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema A.l, trinn 1, omdannes hydroksy-gruppen av en egnet alkohol av struktur 2 til en egnet forlatende gruppe, for å gi en forbindelse av struktur 2a.
En egnet alkohol av struktur 2 er én hvori stereokjemien er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og m, n, g, r, Glr G2, G3, Ar1 og Ar2 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Alternativt kan en egnet alkohol av struktur 2 være én hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og m, n, q, r, Glt G2, G3, Art og Ar2 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) ♦ En egnet alkohol av struktur 2 kan også være én hvori stereokjemien er som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og m, n, q, r, Glf G2 og G3 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og Arx og/eller Ar2 etter avbeskyttelse gir opphav til Arx og/eller Ar2 som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Alternativt kan en egnet alkohol av struktur 2 også være én hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og m, n, q, r, Glf G2 og G3 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og A^ og/eller Ar2 etter avbeskyttelse gir opphav til Arx og/eller Ar2 som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Egnede alkoholer av struktur 2 kan fremstilles som beskrevet her og i internasjonal patentsøknad (PCT) nr. WO 94/26735, publisert 24. november 1994.
En egnet forlatende gruppe, Llf er én som kan fortrenges av et 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan av struktur 3 for å gi opphav til en forbindelse av formel (1). Egnede forlatende grupper, Llt innbefatter, men er ikke begrenset til klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat, trifluormetansulfonat og lignende. Omdannelsen av hydroksygrupper til forlatende grupper, slik som klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat og trifluormetansulfonat, er vel kjent innen faget.
Eksempelvis dannes forbindelser hvori Lx er brom ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med 1,0 til 1,5 molarekvivalenter karbontetrabromid og 1,0 til 1,75 molarekvivalenter trifenylfosfin. (P. J. Kocienski et al. J. Org. Chem., 42, 353-355 (1977)). Reaksjonen utføres ved å kombinere alkoholen av struktur 2 med karbon-tetrabromid i et egnet løs-ningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform og deretter tilsette en løsning av trifenylfosfin i et egnet løsningsmid-del, slik som diklormetan eller kloroform. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra -10 <C>C til omgivende temperatur. Generelt krever reaksjonen fra 5 min til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Forbindelser hvori L: er brom, dannes også ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med et svakt molart overskudd av trifenylfosfindibromid. (R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc, 99, 1612-1619 (1977)). Reaksjonen kan utføres ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med fordannet trifenylfosfindibromid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran og dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som pyridin. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra 0 "C til 50 °C. Generelt krever reaksjonen fra 5 min til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt dannes eksempelvis forbindelser hvori Lx er mesylat, ved å bringe en egnet alkohol av struktur 2 i kontakt med et molart overskudd av metansulfonylklorid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som acetonitril, diklormetan, kloroform, toluen, benzen eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra -20 °C til 50 <*>C. Generelt krever reaksjonen fra 1 t til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Forbindelser av struktur 2a, hvori Lx er jod, kan fremstilles fra forbindelser av struktur 2a, hvori hx er mesylat, klor eller brom, ved en utbytningsreaksjon, slik som Finkelstein-reaksj onen.
Eksempelvis bringes en forbindelse av struktur 2a hvori 1^ er mesylat, klor eller brom, i kontakt med fra 1,0 til 10,0 molarekvivalenter av et jodidsalt, slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmid-del, slik som aceton, butanon, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vannblandinger, toluen og acetonitril. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra omgivende temperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene fra 1 t til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema A.l, trinn 2, omsettes forbindelsen av struktur 2a med en egnet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepanforbindelse av struktur 3 eller et salt derav, for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1).
Et egnet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan av struktur 3 eller et salt derav, er ett hvori R4 og R5 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) eller R5 gir etter avbeskyttelse og/eller modifisering opphav til R6 som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Egnede 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepaner av struktur 3 er velkjente innen faget. Egnede 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepaner av struktur 3 kan fremstilles ved metoder kjent innen faget slik som beskrevet i J. Med. Chem. 29, 1178-1183 (1986) og Chem. Pharm. Bull., 37, 962-966 (1989); og ved metoder analoge med disse metoder og de som er beskrevet deri, ved utførelse av egnede avbeskyttelser, beskyttelser og alkyleringer, og modifika-sjoner, slik som reduksjonen av estere, som velkjent innen faget, i den rekkefølge og det antall som er nødvendig for dannelse av det egnede 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan av struktur 3.
Eksempelvis bringes forbindelsen av struktur 2a i kontakt med en egnet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-forbindelse av struktur 3 eller et salt derav, for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som dioksan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vannblandinger. aceton, aceton/vannblandinger, etylacetat, etylacetat/vann-blandinger, pyridin, acetonitril, toluen, toluen/vannbland-inger, klorbenzen eller dimetylformamid, hvor acetonitril er foretrukket. Reaksjonen utføres i nærvær av fra 1,0 til 6,0 molarekvivalenter av en egnet base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, trietylamin, pyridin eller diisopropyletylamin, hvor diisopropyletylamin er foretrukket. Når et salt av et egnet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan av struktur 3 anvendes, kan et molart overskudd av en egnet base være nødvendig for å absor-bere syren som frigis fra saltet. Reaksjonen kan lettes ved tilsetning av en katalytisk mengde, 0,1 til 0,5 molarekvivalenter, av et jodidsalt, slik som natriumjodid, kaliumjodid eller tetrabutylammoniumjodid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til tilbakeløpstemp-eraturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente
innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering,
kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema A.l, valgfritt trinn 3, modifiseres en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori Rs er hydrogen, for å gi en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1), hvori Rs ikke er hydrogen. Også omfattet av reaksjonsskjema A.l, valgfritt trinn 3, er avbeskyttelse av en beskyttet forbindelse av formel (1) for å gi en forbindelse av formel (1)..
En modifiseringsreaksjon omfatter dannelsen av amider og alkylering av benzimidazolnitrogenet. Dannelsen av amider fra estere og syrer er velkjent innen faget. Alkylering av et benzimidazolnitrogen under anvendelse av et egnet alkyleringsmiddel, er velkjent innen faget. En alkylering av et benzimidazolnitrogen omfatter Michael-addisjonen under anvendelse av a,6-umettede elektrofiler. Et egnet alkyleringsmiddel er ett som overfører en gruppe R5 som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller en beskyttet gruppe Rs, som etter avbeskyttelse til R5 som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes en forbindelse av formel (1) hvori R5 er hydrogen, i kontakt med et egnet alkyleringsmiddel. Et egnet alkyleringsmiddel er ett som overfører en gruppe R5 som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Egnede alkylerings-midler innbefatter, men er ikke begrenset til, 4-fluorbenzylbromid, 4-fluorbenzylklorid, 2-(klormetyl)furan, 3-(klor-metyl)furan, 2-(brommetyl)tiofen, 3-(klormetyl)tiofen, 2-(klormetyl)pyridin, 3-(klormetyl)pyridin, 4-(klormetyl)-pyridin, 2-kloretyletyleter, 2-kloretylmetyleter, benzylklorid, 4-metoksybenzylklorid, 5-(etoksykarbonyl)-2-(klor-metyl) furan, etylkloracetat, t-butylbromacetat, metylbrom-acetat, metyljodid, etyljodid, propyljodid, isopropyljodid, butylbromid, 2-isopropyloksyetylklorid, 2-fenoksyetylklorid, 2- (4-fluorfenoksy)etylbromid, 3-(4-fluorfenoksy)propylbromid, metyl-2-(klormetylJbenzoat, metyl-3-(klormetyl)benzoat, metyl-4-(klormetyl)benzoat, etyl-2-(klormetyl)benzoat, propyl-2-(klormetyl)benzoat, N,N-dimetyl-4-(klormetyl)benzamid, jod-acetamid, allylklorid, allylbromid, (E)-l-klorbut-2-en, (Z)-l-klorbut-2-en, l-klor-3-metylbut-2-en, 2-(2,2,2-trifluoretok-sy)etylklorid, 2-trifluormetoksyetylklorid, l-klor-4,4,4-tri-fluorbut-2-en, (E)-l-klorpent-2-en, (Z)-l-klorpent-2-en, akrylonitril, metylakrylat, t-butylakrylat, metylvinylsulfon, etylvinylsulfon, fenylvinylsulfon og lignende. Reaksjonen ut-føres i et egnet løsningsmiddel, slik som dioksan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vannblandinger, aceton eller acetonitril. Reaksjonen utføres i nærvær av fra 1,0 til 6,0 molarekvivalenter av en egnet base, slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, sek.-butyllitium, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, trietylamin, 1,8-diazabisyk-lo[5.4.0]undek-7-en, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, litium-bis(trimetylsilyl)amid eller diisopropyletylamin, hvor kaliumhydrid er foretrukket når alkyleringsmidlet er et alkylhalogenid, og hvor sek.-butyllitium foretrekkes når alkyleringsmidlet er en Michael-aksep-tor. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstrak sjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering .
En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper eller hydrolyse av en ester under anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel (1) ved reduktiv aminering, er angitt i reaksjonsskjema A.2. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema A.2 er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt. For fremstilling av forbindelser av formel (1) hvori Arx er pyrid-2-yl, er den reduktive aminering som angitt i reaksjonsskjema A.2, foretrukket.
I reaksjonsskjema A.2, trinn 1, oksideres en egnet alkohol av struktur 2 til et aldehyd av struktur 2b ved Swern-metoden. (A. J. Mancuso et al., J. Org. Chem., 43, 2480-2482
(1978), C. M. Amon, J. Org. Chem., 52, 4851-4855 (1987) og T. T. Tidwell, Synthesis, 857-870 (1990)). En egnet alkohol av struktur 2 er som beskrevet i reaksjonsskjema A.l, trinn 1.
Eksempelvis tilsettes dråpevis ca. to molarekvivalenter dimetylsulfoksid til en løsning av oksalylklorid, pyridinsvoveltrioksidkompleks eller trifluoreddiksyreanhydrid i diklormetan ved ca. -60 °C. Etter at tilsetningen er full-ført, omrøres reaksjonsblåndingen i ca. 2 min. En molarekvivalent av alkoholen av struktur 2, enten bar eller som en løsning i diklormetan, tilsettes. Etter at tilsetningen er fullført, omrøres reaksjonsblandingen i 5 til 45 min, hvorpå ca. 3 til 5 molarekvivalenter trietylamin tilsettes. Reaksjonsblandingen tillates å omrøres under oppvarming til omgivende temperatur i løpet av 30 min til 2 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema A.2, trinn 2, bringes forbindelsen av struktur 2b i kontakt med et egnet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan av struktur 3 eller et salt derav i en reduktiv aminering for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). Et egnet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan av struktur 3 eller et salt derav, er som definert i reaksjonsskjema A.l.
Eksempelvis bringes forbindelsen av struktur 2b i kontakt med en egnet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-forbindelse av struktur 3 eller et salt derav. Reaksjonen ut-føres under anvendelse av et molart overskudd av et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid, hvor natriumcyanborhydrid er foretrukket. Reduktive amineringer under anvendelse av sekundære aminer og aldehyder, er velkjente innen faget. Reaksjonen utføres i et egnet løs-ningsmiddel, slik som etanol, metanol, diklormetan eller dimetylformamid. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema A. 2, valgfritt trinn 3, modifiseres en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori R5 er hydrogen, for å gi en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori R5 ikke er hydrogen, og/eller en beskyttet forbindelse av formel (1) avbeskyttes for å gi en forbindelse av formel (1) som beskrevet i reaksjonsskjema A.l, valgfritt trinn 3.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelsene av formel (1), hvori Gx og G3 er -CH2-, er angitt i reaksjonsskjema A.3. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema A.3 er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema A.3, trinn 1, omdannes hydroksy-gruppen av en egnet alkohol av struktur 40 til en egnet forlatende gruppe som beskrevet i reaksjonsskjema A.l, trinn 1, for å gi en forbindelse av struktur 40a.
I reaksjonsskjema A.3, trinn 1, er en egnet alkohol av struktur 40 én hvori stereokjemien er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og m, q, r og Ar1 er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og G1 og G3 er -CH2-. Alternativt kan en egnet alkohol av struktur 40 være én hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og m, q, r og Arx er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Gx og G3 er -CH2-. En egnet alkohol av struktur 40 kan også være én hvori stereokjemien er som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og m, q og r er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Gx og G3 er -CHj-; og Arx gir etter avbeskyttelse opphav til At1 som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Alternativt kan en egnet alkohol av struktur 40 også være én hvori stereokjemien etter oppløsning gir opphav til stereokjemien som ønsket i sluttproduktet av formel (1); og m, q og r er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Gt og G3 er -CH2-; og Ar1 gir etter avbeskyttelse opphav til Arx som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Den egnede alkohol av struktur 40 kan fremstilles ved beskyttelse av pyrrolidin- eller piperidinnitrogenet av forbindelser av struktur 11 (reaksjonsskjema B), forbindelser av struktur 26 (reaksjonsskjema D), og forbindelser av struktur 35 (reaksjonsskjema E); hvori den hydroksybeskyttende gruppe er blitt fjernet; og forbindelser av struktur 18 (reaksjonsskjema C). Valg og anvendelse av en egnet aminbeskyttende gruppe, Pg3, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget. I reaksjonsskjema A.3 er anvendelse av benzamid- og karbarnat-beskyttende grupper, slik som benzoyl, t-butoksykarbonyl og etoksykarbonyl, foretrukket. I reaksjonsskjema A.3 er anvendelse av benzamidbeskyttende grupper, slik som benzoyl, mer foretrukket.
I reaksjonsskjema A.3, trinn 2, omsettes forbindelsen av struktur 40a, med en egnet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepanforbindelse av struktur 3 eller et salt derav, som
i beskrevet i reaksjonsskjema A.l, trinn 2, for å gi en beskyttet forbindelse av struktur 41. Et beskyttet 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan av struktur 3 er ett som beskrevet i reaksjonsskjema A.l.
I reaksjonsskjema A.3, trinn 3, avbeskyttes en beskyttet forbindelse av formel 41 for å gi en forbindelse av struktur 42. Avbeskyttelsesreaksjoner, slik som fjerning av aminbeskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjente innen faget.
i I reaksjonsskjema A.3, trinn 4, aroyleres eller alkyleres en forbindelse av struktur 42 for å gi en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori G1 og G3 er -CH2-. En aroylering utføres som beskrevet i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 7, ovenfor. En
alkyleringsreaksjon utføres som beskrevet i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 8, ovenfor, og kan utføres ved reduktiv aminer ing, slik som beskrevet i reaksjonsskjema A.2, trinn 2. Aroyleringer og alkyleringer av aminer er velkjente innen faget.
I reaksjonsskjema A.3, valgfritt trinn 5, kan en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori R5 er hydrogen, modifiseres for å gi en forbindelse av formel (1) eller en beskyttet forbindelse av formel (1) hvori Rs ikke er hydrogen og/eller en beskyttet forbindelse av formel (1) avbeskyttes for å gi en forbindelse av formel (1) som beskrevet i reaksjonsskjema A.l, valgfritt trinn 3.
Reaksjonsskjema B er et generelt skjema for fremstilling av alkoholer av struktur 2 hvori G3 er -CH2- anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.l og A.2, og for fremstilling av amin av struktur 11 anvendt som utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.3. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema B er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema B, trinn 1, alkyleres et egnet nitril av struktur 5 med en egnet beskyttet alkohol av struktur 4 for å gi et ©-beskyttet hydroksyalkylnitril av struktur 6.
Et egnet nitril av struktur 5 er ett hvori r og Art er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller hvor Arx etter avbeskyttelse gir opphav til en Arx som ønsket i sluttproduktet av formel (1). En egnet beskyttet alkohol av struktur 4 er én hvori m er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og den forlatende gruppe, L2, er én som kan fortrenges av et anion avledet fra et egnet nitril av struktur 5. Egnede forlatende grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, klor, brom, jod og mesylat, hvor jod og brom er foretrukne. Valg og anvendelse av en egnet hydroksybeskyttende gruppe, Pgx, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget. Anvendelse av tetrahydropyran-2-yl og t-butyldimetylsilyl er generelt foretrukket.
Eksempelvis bringes det egnede nitril av struktur 5 i kontakt med 1,0 til 1,2 molarekvivalenter av den egnede beskyttede alkohol av struktur 4. Reaksjonen utføres i nærvær av en ekvimolar mengde av en egnet base, slik som natriumhydrid, natrium-bis-(trimetylsilyl)amid, kalium-t-butoksid og litiumdiisopropylamid hvor natriumhydrid og natrium-bis-(trimetyl-silyl)amid er foretrukne. Reaksjonen utføres i et løsnings-middel, slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til 0 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, trinn 2, alkyleres det w-beskyttede hydroksyalkylnitril av struktur 6 med etylbromacetat eller etyl-3-brompropionat for å gi en nitrilesterforbindelse av struktur 7.
Eksempelvis bringes det w-beskyttede hydroksyalkylnitril av struktur 6 i kontakt med ca. en molarekvivalent etylbromacetat eller etylbrompropionat. Reaksjonen utføres i nærvær av tilnærmet en molarekvivalent av en egnet base, slik som natrium-bis(trimetylsilyl)amid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 "C til 0 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, trinn 3, reduseres og sykliseres nitrilesterforbindelsen av struktur 7 for å gi en okso-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 8. Sykliseringen kan finne sted spontant etter reduksjon eller kan utf-øres i et separat trinn etter isolering av det intermediære amin.
Eksempelvis bringes nitrilesterforbindelsen av struktur 7 I kontakt med et overskudd av et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid i nærvær av kobolt(II)-kloridheksahydrat eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel eller platinaoksid. For forbindelser av struktur 7, hvori Arx er tienyl, er natriumborhydrid i nærvær av kobolt(II)kloridheksahydrat foretrukket.
Når natriumborhydrid i nærvær av koboltklorid anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Generelt skjer sykliseringen spontant under disse betingelser. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon med vandig syre, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Når Raney-nikkel anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel inneholdende ammoniakk, slik som etanol/- vandig ammoniumhydroksid eller metanol/vandig ammoniumhydroksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til 70 °C. Reaksjonen utføres med hydrogen ved trykk på fra 103 kPa til 690 kPa i en apparatur beregnet for utførelse av reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydrogeneringsapparatur. Generelt skjer sykliseringen spontant under disse betingelser. Produktet kan isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Når platinaoksid anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol, metanol, kloroform, etanol/kloroformblandinger eller metanol/kloroformblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til 50 °C. Reaksjonen utføres med hydrogen ved trykk fra 103 kPa til 827 kPa i en apparatur utformet for ut-førelse av reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydrogen-eringsapparatur. Generelt erholdes et aminmellomprodukt under disse betingelser og isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Aminmellomproduktet sykliseres ved oppvarming i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol, metanol, toluen eller klorbenzen. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 50 °C til tilbakeløpstempera-turen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonen fra 8 til 48 t. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 4, alkyleres okso-3-(tt-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelsen av struktur 8 med et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2)n-Ar2, til en 1-arylalkyl-oksoforbindelse av struktur 9. Et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2)n-Ar2, er ett hvori X er metansulfonyl, klor, brom eller jod; n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller gir etter avbeskyttelse opphav til Ar2 som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes okso-3-(u-beskyttet-hydroksy-alkyl)forbindelsen av struktur 8 i kontakt med fra 1 til 5 molarekvivalenter av et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2)n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, kalium-t-butoksid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid eller litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid og kalium-bis(tri-metylsilyl) amid er foretrukne. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til 50 "C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, trinn 6, avbeskyttes 1-aryl-alkyl-okso-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelsen av struktur 9 for å gi en alkohol av struktur 2, hvori G1 er -C(0)-. En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 5, reduseres okso-3-(u-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelsen av struktur 8 for å gi en 3-(u-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 11.
Eksempelvis bringes okso-3-(u-beskyttet-hydroksy-alkyl)forbindelsen av struktur 8 i kontakt med et overskudd av et egnet reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid eller borandimetylsulfidkompleks. Reaksjonen utføres 1 et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, tetrahydrofuran/dietyleterblandinger, eller tetrahydrofuran/metyl-t-butyleterblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur på fra 0 'C til tilbakeløpstempera-turen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonen 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som stansing av boran eller aluminiumkom-plekser, ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 7, aroyleres 3-( m-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelsen av struktur 11 med en egnet arylsyre, arylester, arylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A-C(0)-(CH2)„-Ar2 for å gi en l-aryl-3-(u-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 12. En egnet arylsyre, arylester, aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A-C(0)-(CH2)n-Ar2, er én hvori A er hydroksy1; en aktivert ester, slik som O-hydroksysuccinimid, O-hydroksybenztriazol; en aktivert forlatende gruppe, slik som klor, brom; eller en gruppe som danner et anhydrid; eller et blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Ar2 som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes 3-(u-beskyttet-hydroksyalkyl) - forbindelsen av struktur 11 i kontakt med 1 til 1,5 molarekvivalenter av en egnet arylsyre, arylester, arylhalogenid, aroylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A-C(0)-(CH2)n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen ut-føres generelt ved temperaturer på fra -20 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 6 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 8, alkyleres 3-(©-beskyttet-hydroksyalkyl) forbindelsen av struktur 11 med et egnet alkylhalogenid, X3-CH2-(CH2 )n-Ar2, for å gi en 1-aryl-alkyl-3-(u-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 13. Et egnet alkylhalogenid, X3-CH2-(CH2)n-Ar2, er ett hvori X3 er klor eller brom, n er som ønsket i sluttproduktet av formel {1) og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Ar2 som ønsket i formel (.1).
Eksempelvis bringes 3-(«-beskyttet-hydroksyalkyl)-forbindelsen av struktur 11 i kontakt med fra 1,0 til 1,2 molarekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X3-CH2-(CH2 )n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, acetonitril, tetrahydrofuran/- vann, toluen, toluen/vann eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, natriurabikarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for løsnings-midlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema B, trinn 9, avbeskyttes 1-aryl-alkyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelsen av struktur 13 for å gi en alkohol av struktur 2, hvori Gx, G2 og G3 er -CH2-. En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjema B, trinn 10, avbeskyttes 1-aryl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelsen av struktur 12 for å gi en alkohol av struktur 2, hvori G1 er -CH2-, G2 er -C(0)- og G3 er -CH2-.
Reaksjonsskjema C er et generelt skjema for fremstilling av mellomprodukter av struktur 8, hvori m er 2, r er 0 og q er 1, anvendt i reaksjonsskjema B for å fremstille alkoholer av struktur 2; og for fremstilling av alkoholer av struktur 2 hvori q er 1, r er 0, m er 2 og G3 er -CH2-, anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.l og A.2 og for fremstilling av mellomprodukter av struktur 18 anvendt som utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.3. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema C er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema C, trinn 1, bis-alkyleres et egnet arylacetonitril av struktur 5a med etylbromacetat for å gi en nitril-bis-esterforbindelse av struktur 14. Et egnet aryl-acetonitril av struktur 5a er ett hvori Ar: er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Ar1 som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet aryl-acetonitril av struktur 5a i kontakt med 2,0 til 3,0 molarekvivalenter etylbromacetat. Reaksjonen utføres i nærvær av ca. 2,0 til 3,0 molarekvivalenter av en egnet base, slik som natrium-bis-(trimetylsilyl)amid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til 0 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, destillasjon, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 2, reduseres og sykliseres nitril-bis-esterforbindelsen av struktur 14 for å gi et 5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidin av struktur 15.
Eksempelvis bringes nitril-bis-esterforbindelsen av struktur 14 i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid i nærvær av kobolt-II-kloridheksahydrat eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel eller platinaoksid som angitt i reaksjonsskjema B, trinn 3. For forbindelser av struktur 14, hvori Arx er tienyl, er natriumborhydrid i nærvær av kobolt-II-kloridheksahydrat foretrukket.
I reaksjonsskjema C, valgfritt trinn 3, hydrolyseres 5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidin av struktur 15 for å gi et 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidin av struktur 16.
Eksempelvis bringes 5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidin av struktur 15 i kontakt med et egnet hydrolysemiddel, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som vann, tetrahydrofuran/vannblandinger, metanol, metanol/vannbland-inger eller etanol/vannblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 4, reduseres 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidin av struktur 16 for å gi et 5-okso-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin av struktur 17.
Eksempelvis bringes 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidin av struktur 16 i kontakt med et egnet boranreagens, slik som borandimetylsulfidkompleks. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur på fra 0 °C til tilbakeløpstempera-turen for løsningsmidlet. Når reaksjonen er fullført, stanses den ved forsiktig tilsetning av en egnet vandig syreløsning, slik som 1 M saltsyreløsning. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt kan 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidin av struktur 16 reduseres ved dannelse av et blandet anhydridmellomprodukt og ved at det blandede anhydridmellomprodukt bringes i kontakt med et egnet mildt reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid.
Eksempelvis bringes 5-okso-3-eddiksyrepyrrolidin av struktur 16 i kontakt med 1,2 til 1,7 ekvivalenter av en egnet base, slik som N-metylmorfolin, i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter. Reaksjonsblandingen avkjøles til en temperatur på mellom -50 °C og 0 °C, hvor
-25 °C til -20 °C er foretrukket, før tilsetning av 1,2 til
1,7 ekvivalenter isobutylklorformiat. Reaksjonsblandingen tillates å omrøres i 30 min til 3 t for å muliggjøre dannelsen av det blandede anhydrid. Etter at dannelsen av det blandede anhydrid er fullført, tilsettes natriumborhydrid. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 5, beskyttes 5-okso-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin av struktur 17 for å gi et 5-okso-3-(u-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av struktur 8, hvori m er 2, r er 0 og q er 1, anvendt i reaksjonsskjema B for fremstilling av forbindelser av struktur 2. Valg og anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjema C, valgfritt trinn 6, reduseres 5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidinet av struktur 15 for å gi et 3-(ca-hydroksyetyl)pyrrolidin av struktur 18 som angitt i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 5.
I reaksjonsskjema C, trinn 7, aroyleres 3-(<g>>-hydroksyetyl)pyrrolidin av struktur 18 med et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A^CKO)-(CH2)n-Ar2 for å gi en alkohol av struktur 2. Et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A^CfO)-(CH2)n-Ar2, er ett hvori Ax er en aktivert forlatende gruppe, slik som klor, brom eller en gruppe som danner et anhydrid eller blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Ar2 som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes 3-(w-hydroksyetyl)pyrrolidinet av struktur 18 i kontakt med 1 til 1,1 molarekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, Aj-CtOj-tCH^-Ar^ Reaksjonen utføres i et egnet løsnings-middel, slik som tetrahydrofuran, diklormetan, aceton, etylacetat eller dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som N-metylmorfolin, natriumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til omgivende temperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt bringes f.eks. 3-(»-hydroksyetyl)pyrrolidinet av struktur 18 i kontakt med 1 til 1,1 molarekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, Al-C(0)-(CH2)n-Ar2 under Schotten-Baumann-betingelser. Reaksjonen utføres i en egnet løsningsmiddelblanding, slik som aceton/vann, tetrahydrofuran/vann eller etylacetat/vann. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, natriumbikarbonat eller natriumkarbonat. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 15 min til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, valgfritt trinn 8, alkyleres 5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidin av struktur 15 med et egnet alkylhalogenid, X4-CHz-(CH2)n-Ar2, for å gi et l-arylalkyl-5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidin av struktur 19. Et egnet alkylhalogenid, X4-CH2-(CH2 )„-Ar2, er ett hvori X4 er klor, brom eller jod; n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2 er som ønsket i formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Ar2 som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes 5-okso-3-eddiksyreesterpyrroli~ dinet av struktur 15 i kontakt med 1,0 til 1,2 molarekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X4-CH2-(CH2)„-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, acetonitril eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, kalium-t-butoksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til 50 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 9, hydrolyseres 1-aryl-alkyl-5-okso-3-eddiksyreesterpyrrolidinet av struktur 19 for å gi et l-arylalkyl-5-okso-3-eddiksyrepyrrolidin av struktur 20.
Eksempelvis bringes l-arylalkyl-5-okso-3-eddiksyre-esterpyrrolidinet av struktur 19 i kontakt med et egnet hydro-lyseringsmiddel, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid
eller litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsnings-middel, slik som vann, tetrahydrofuran/vannblandinger, metanol, metanol/vannblandinger eller etanol/vannblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 "C til til-bakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema C, trinn 10, reduseres 1-arylalkyl-5-okso-3-eddiksyrepyrrolidinet av struktur 20 som angitt i reaksjonsskjema C, trinn 4, ovenfor, for å gi en alkohol av struktur 2, hvori r er 0, q er 1, m er 2, G1 er -C(0)- og G2 og G3 er -CH2-.
Reaksjonsskjema D angir en synteseprosedyre for fremstilling av alkoholer av struktur 2, hvori Gt er -CH2-, anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.l og A.2. Reagensene og utgangsmaterialene anvendt i reaksjonsskjema D, er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema D er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema D, trinn 1, alkyleres en egnet forbindelse av struktur 21 med et egnet alkyleringsmiddel for å gi en l-arylalkyl-2-oksoforbindelse av struktur 22. En egnet forbindelse av struktur 21 er én hvori g er som ønsket i formel (1). Et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2)n-Ar2, er som definert i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 4.
Eksempelvis bringes en egnet forbindelse av struktur 21 i kontakt med fra 1 til 5 molarekvivalenter av et egnet alkyleringsmiddel, X-CH2-(CH2)n-Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, kalium-t-butoksid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, hvor kalium-bis(tri-metylsilyl)amid er foretrukket. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra -78 °C til tilbakeløpstemperaturen for løs-ningsmidlet. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema D, trinn 2, arylmetyleres 1-aryl-alkyl-2-oksoforbindelsen av struktur 22 med et egnet arylmetyleringsmiddel for å gi en l-arylalkyl-2-okso-3-arylmetyl-forbindelse av struktur 23. Et egnet arylmetyleringsmiddel, X5-CH2-Ar1, er ett hvori Xs er metansulfonyl, klor, brom eller jod og Arx er som ønsket i formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arx som ønsket i formel (1). Eksempler på egnede arylmetyleringsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, benzylbromid, benzylklorid, 3,4,5-trimetoksyben-zylmetansulfonat, 4-fluorbenzylbromid, 4-fluorbenzylklorid, 3,4-difluorbenzylbromid, 3,4-difluorbenzylklorid, 4-metoksybenzylklorid, 3,4-dimetoksybenzylbromid, 3,4-dimetoksybenzyl-klorid, 3,4-diklorbenzylbromid, 3,4-diklorbenzylklorid, 3-klorbenzylbromid, 4-klorbenzylklorid, 2,4-difluorbenzylbromid, 2,4-difluorbenzylklorid, 2-(brommetyl)tiofen, 2-(klormetyl)-pyridin, 3-(klormetylJpyridin, 4-(klormetyl)pyridin, 1-(klor-metyl ) naftalen, 2-(klormetyl)naftalen og lignende.
Eksempelvis bringes l-arylalkyl-2-oksoforbindelsen av struktur 22 i kontakt med fra 1 til 5 molarekvivalenter av et egnet arylmetyleringsmiddel. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som sek-butyllitium, n-butyllitium og litium-bis(trimetylsilyl)amid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 "C til -78 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema D, trinn 3, alkyleres 1-arylalkyl-2-okso-3-arylmetylforbindelsen av struktur 23 med en egnet beskyttet alkohol, Pg20-(CH2)n-L3, for å gi en l-arylalkyl-2-okso-3-arylmetyl-3-(u-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av Struktur 24.
En egnet beskyttet alkohol, Pg20-(CH2)n-L3, er én hvori m er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og den forlatende gruppe, L3, er én som kan fortrenges av et anion avledet fra en egnet l-arylalkyl-2-okso-3-arylmetylforbindelse av struktur 23. Egnede forlatende grupper, L3, innbefatter, men er ikke begrenset til, metansulfonyl, klor, brom og jod. Egnede hydroksybeskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjente innen faget. I reaksjonsskjema D er anvendelsen av t-butyldimetylsilyl generelt foretrukket.
Eksempelvis bringes l-arylalkyl-2-okso-3-arylmetyl-forbindelsen av struktur 23 i kontakt med 1,0 til 1,2 molarekvivalenter av en egnet beskyttet alkohol, Pg20-(CH2)n-L3. Reaksjonen utføres i nærvær av en ekvimolar mengde av en egnet base, slik som sek-butyllitium, n-butyllitium og litium-bis-(trimetylsilyl)amid. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78 °C til 0 "C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema D, trinn 4, avbeskyttes 1-aryl-alkyl-2-okso-3-arylmetyl-3-( (i-beskyttet-hydroksyalkyl) forbindelsen av struktur 24 for å gi en alkohol av struktur 2, hvori r er 1 og G3 er -C(0)-. En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjema D, valgfritt trinn 5, reduseres 1-arylalkyl-2-okso-3-arylmetyl-3-(«-beskyttet-hydroksyalkyl) - forbindelsen av struktur 24 for å gi en l-arylalkyl-3-aryl-metyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 25.
Denne reaksjon utføres som angitt i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 5, og kan resultere i fjerning av den beskyttende gruppe Pg2. Når den beskyttende gruppe Pg2 fjernes, kan den samme eller en annen beskyttende gruppe, Pg2, innføres, eller alternativt kan de etterfølgende trinn utføres på den ubeskyttede hydroksyforbindelse.
I reaksjonsskjema D, trinn 6, debenzyleres en egnet l-arylalkyl-3-arylmetyl-3-(u-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 25 for å gi en 3-arylmetyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 26. En egnet 1-aryl-alkyl-3-arylmetyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 25 er én, hvori n er 0 og Ar2 er fenyl eller 4-metoksy f enyl; og m, q og Art er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) eller hr1 gir etter avbeskyttelse, opphav til en Arx som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis hydrogeneres en egnet l-arylalkyl-3-aryl-metyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 25. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol, metanol eller vann. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet katalysator, slik som 20% palladium-hydroksid-på-karbon. Reaksjonen utføres med trykk fra atmosfæretrykk til ca.
690 kPa. Når reaksjonen utføres ved et trykk større enn atmosfæretrykk, utføres reaksjonen i en egnet trykkapparatur, slik som en Parr-apparatur eller en autoklav. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 50 °C til 0 <8>C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som filtrering, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema D, trinn 7, aroyleres 3-arylmetyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelsen av struktur 26 som beskrevet i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 7, for å gi en l-aroyl-3-arylmetyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelse av struktur 27.
I reaksjonsskjema D, trinn 8, avbeskyttes l-aroyl-3-arylmetyl-3-(o-beskyttet-hydroksyalkyl)forbindelsen av struktur 27, om nødvendig, for å gi en alkohol av struktur 2, hvori r er 1, G3 er -CH2- og G2 er -C(0)-. En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
Reaksjonsskjema E angir fremstillingen av alkoholer av struktur 2, hvori r er 0 og Gt er -CH2-, anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonsskjema A.l og A.2. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I reaksjonsskjema E er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.
I reaksjonsskjema E, trinn 1, alkyleres et egnet metylarylacetat av struktur 28 med et egnet w-cyanalkyleringsmiddel av struktur 29 for å gi en cyanester av struktur 30.
Et egnet metylarylacetat av struktur 28 er ett hvori Arx er som ønsket i formel (1) eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arx som ønsket i formel (1). Et egnet w-cyanalkyleringsmiddel av struktur 29 er ett hvori q er som ønsket i formel (1) og L4 er klor eller brom. Eksempler på egnede w-cyanalkyleringsmidler av struktur 29 innbefatter ct-kloraceto-nitril, a-bromacetonitril, akrylnitril, S-klorpropionitril og 8-brompropionitril.
Eksempelvis bringes et egnet metylarylacetat av struktur 28 i kontakt med fra 0,8 til 1,2 molarekvivalenter av et egnet u-cyanalkyleringsmiddel av struktur 29. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, litium-bis(trimetylsilyl)amid eller kalium-bis(tri-metylsilyl)amid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0 °C til -78 °C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema E, trinn 2, reduseres og sykliseres cyanesteren av struktur 30 for å gi en 2-okso-3-arylforbind-else av struktur 31 som beskrevet i reaksjonsskjema B, trinn 3.
I reaksjonsskjema E, trinn 3, alkyleres 2-okso-3-arylforbindelsen av struktur 31 med et egnet alkyleringsmiddel som beskrevet.! reaksjonsskjema D, trinn 1, under dannelse av en l-arylalkyl-2-okso-3-arylforbindelse av struktur 32.
I reaksjonsskjema E, trinn 4, alkyleres 1-arylalkyl-2-okso-3-arylforbindelsen av struktur 32 med en egnet beskyttet alkohol, Pg20-(CH2 )n-L3, som beskrevet i reaksjonsskjema D, trinn 3, under dannelse av en 3-(u-beskyttet-hydroksyalkyl)-l-arylalkyl-2-okso-3-arylforbindelse av struktur 33.
I reaksjonsskjema E, trinn 5, avbeskyttes 3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl )-1-arylalky1-2-okso-3-ary1forbindelsen av struktur 33 for å gi en alkohol av struktur 2, hvori r er 0 og G3 er -C(0)-. En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
I reaksjonsskjema E, valgfritt trinn 6, reduseres 3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)-l-arylalkyl-2-okso-3-arylforbind-elsen av struktur 33 for å gi en 3-(w-beskyttet-hydroksy-alkyl )-l-arylalkyl-3-arylforbindelse av struktur 34.
Denne reaksjon utføres som beskrevet i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 5, og kan resultere i fjerning av den beskyttende gruppe Pg2. Når den beskyttende gruppe Pg2 fjernes, kan den samme eller en annen beskyttende gruppe Pg2 innføres, eller alternativt kan de etterfølgende trinn utføres på den ubeskyttede hydroksyforbindelse.
I reaksjonsskjema E, trinn 7, debenzyleres en egnet 3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl )-l-arylalkyl-3-arylforbindelse av struktur 34 som beskrevet i reaksjonsskjema D, trinn 6, for å gi en 3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)-3-arylforbindelse av struktur 35. En egnet 3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)-l-aryl-alkyl-3-arylforbindelse av struktur 34 er én hvori n er 0 og Ar2 er fenyl eller 4-metoksyfenyl; og m, q og Arx er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) eller hr1 gir etter avbeskyttelse opphav til en Arx som ønsket i sluttproduktet av formel
CD.
I reaksjonsskjema E, trinn 8, aroyleres en 3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)-3-arylforbindelse av struktur 35 som angitt i reaksjonsskjema B, valgfritt trinn 7, for å gi en 1-aroyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)-3-arylforbindelse av struktur 36.
I reaksjonsskjema E, trinn 9, avbeskyttes l-aroyl-3-(w-beskyttet-hydroksyalkyl)-3-arylforbindelsen av struktur 36, om nødvendig, for å gi en alkohol av struktur 2, hvori r er 0, G3 er -CH2- og G2 er -C(0)-. En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerningen av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er velkjent innen faget.
De etterfølgende eksempler og fremstillinger repre-senterer typiske synteser av forbindelsene av formel (1).
Fremstilling 1. 1
4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan
Kombiner i henhold til metoden Ifølge R. Iemura et al., J. Med. Chem., 29, 1178-1183 (1986), l-klor-2-nitrobenzen (69,0 g, 440 mmol) og 2-aminoetyletyleter (102,5 g, 1,15 mol) og oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 18 t og fortynn reaksjonsblandingen med 400 ml etylacetat. Ekstraher med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan under dannelse av N-(2-etoksyetyl)-2-nitroanilin.
Kombiner N-(2-etoksyetyl)-2-nitroanilin (85,4 g,
406 mmol) og 300 ml etanol. Tilsett en løsning av 6 g natriumhydroksid i 60 ml vann. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fjern varmebadet og tilsett porsjonsvis sinkmetall (106 g, 1,62 mol) i en slik grad at reaksjonsblandingen opprettholdes ved til-bakeløpskokning. Omrør i 30 min etter at tilsetningen av sinkmetall er fullført. Filtrer reaksjonsblandingen og skyll med vann. Ekstraher filtratet tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av l-(2-etoksyetyl)-1,2-fenylendiamin.
Kombiner l-(2-etoksyetyl2-fenylendiamin (55,4 g, -307 mmol) og urea (37,5 g, 624 mmol). Oppvarm til 150 °C. Av-kjøl til omgivende temperatur etter 5 t og omrør. Fordel reaksj onsblandingen etter 18 t mellom etylacetat og vann. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag og ekstraher med vandig 1 M salt-syreløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan under dannelse av 2-hydroksy-l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol.
Kombiner 2-hydroksy-l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol
(36,4 g, 177 mmol) og 72 ml fosforoksyklorid og kok under til-bakeløpskjøllng. Avkjøl til omgivende temperatur etter 30 min og hell reaksjonsblandingen over på knust is. Juster pH til ca. 9 under anvendelse av vandig 50% natriumhydroksidløsning. Ekstraher tre ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag og ekstraher med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av 2-klor-l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol. Kombiner 2-klor-l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol (12,2 g, 54,2 mmol) og [l,4]diazepan (11,34 g, 113 mmol), 9 ml l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en og 90 ml pyridin. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 18 t og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel i residuet mellom vandig 1 M natriumhydroksidløsning og etylace tat. Separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 30% metanol/etylacetat og deretter 2% konsentrert, vandig ammoni akk/metanol under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,26 (silikagel, 2% konsentrert, vandig ammoniakk/metanol). Kombiner alternativt 2-klor-l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol (15,56 g, 69,3 mmol) og [1,4]diazepan (13,89 g, 5 138,7 mmol), l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (12,34 ml, 83,1 mmol) og 200 ml pyridin. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 18 t og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom vandig 1 M natriumhydroksidløsning og diklormetan. Separer lagene og 5 ekstraher det vandige lag to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, ekstraher med vandig 1 M natriumhydroksid-løsning, vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et
residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 2% s konsentrert, vandig ammoniakk/metanol under dannelse av tit-tel forbindelsen: Rf = 0,26 (silikagel, 2% konsentrert, vandig ammoniakk/metanol).
Fremstilling 1. 2
4- ( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) f1, 41diazepan
Kombiner 2-klor-lH-benzimidazol (21,1,4 g,
138,4 mmol) og 200 ml dimetylformamid. Tilsett porsjonsvis natriumhydrid (24,0 g, 60% i olje, 153,3 mmol). Tilsett etter 15 min 2-kloretyletyleter (21,9 g, 201,5 mmol). Oppvarm til
60 "C. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 18 t og fortynn med
etylacetat. Ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning, vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sek-vens vis med 10% etylacetat/heksan og deretter 30% etylacetat/- heksan under dannelse av 2-klor-l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol: Rf = 0,74 (silikagel, 7/3 etylacetat/heksan).
Kombiner 2-klor-l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol (22,3 g, 99,4 mmol), 1-metyl[1,4]diazepan (19 ml, 152,8 mmol) og 75 ml trietylamin. Oppvarm til 70 °C. Tilsett etter 18 t 10 ml l-metyl[l,4]diazepan og fortsett oppvarmingen til til-bakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 96 t og fordel reaksjonsblandingen mellom vann og etylacetat. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 50% etylacetat/heksan og deretter 10% metanol/- diklormetan under dannelse av l-metyl-4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan: Rf = 0,52 (silikagel, diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk, 90/10/0,1).
Kombiner l-metyl-4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (1,79 g, 5,9 mmol) og etylklorformiat (0,75 ml, 7,8 mmol) i 20 ml toluen. Oppvarm til 80 °C. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 2 t og fortynn med etylacetat. Ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under i dannelse av l-etoksykarbonyl-4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan: R£ = 0,87 (silikagel, diklormetan/- metanol, 90/10).
Kombiner l-etoksykarbonyl-4-(l-(2-etoksyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (17,2 g, 47,6 mmol), 40 ml hydrazinhydrat og kaliumhydroksid (40,7 g, 725 mmol) i 150 ml etylenglykol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksj onsblandingen etter 5 t og fortynn med 500 ml vann. Ekstraher tre ganger med diklormetan. Kombiner diklormetanlagene og ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,25 (silikagel, diklormetan/metanol, 90/10).
Fremstilling 2
4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- hydro-i odsvresalt
Kombiner 1,30 g 4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan, 10 ml 48% hydrojodsyre, 10 ml etanol og 80 ml dietyleter og omrør. Tilsett etter 30 min 800 ml dietyleter og fortsett omrøringen under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 156-163 °C.
Kombiner alternativt 4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (18,42 g, 63,9 mmol), 8,30 ml 57% hydrojodsyre, 80 ml etanol og omrør. Avkjøl etter 2,5 t under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med dietyleter og tørk i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 1
1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2 ~( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3-( 3. 4- dimetoksv-fenyl^ pyrrolidin
1. 1 Syntese av 3- cvan- 3-( 3. 4- dimetoksyfenyl) pentan-disYredletylester
Kombiner 3,4-dimetoksyfenylacetonitril (20 g,
113 mmol) og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (226 ml, 1 M i THF, 226 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til 10 °C etter at tilsetningen er full-ført og tillat blandingen å omrøres i 15 min. Avkjøl i et tør-ris/acetonbad, tilsett dråpevis etylbromacetat (37,7 g,
226 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur etter at tilsetningen av etylbromacetat er fullført. Fordel reaksjonsblandingen etter 18 t mellom dietyleter og vann.
Ekstraher det organiske lag med vann og mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Separer det organiske lag, tørk over MgS04, filtrert og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 33% etylacetat/heksan. Fjern gjenværende løsningsmiddel i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,37 (silikagel , 33% etylacetat/heksan). Elementæranalyse beregnet for C18H23N06: C 61,88; H 6,64; N 4,01. Funnet: 61,79; H 6,62;
N 3,91.
1. 2 Syntese av ( 3-( 3. 4- dimetoksyfenyl)- 5- oksopvrrolidin- 3- yl)-eddiksvre- etylester
Kombiner 3-cyano-3-(3,4-dimetoksyfenyl)pentandisyre-dietylester (1,3 g, 3,24 mmol) og kobolt(II)kloridheksahydrat (1,54 g, 6,48 mmol) i 50 ml metanol. Tilsett porsjonsvis natriumborhydrid (2,17 g, 57 mmol), mens temperaturen opprettholdes ved eller under 20 °C med et isbad. Tillat reaksjonsblandingen å stå ved omgivende temperatur i 18 t etter at tilsetningen er fullført. Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og 1 M saltsyreløsning. Ekstraher det vandige lag flere ganger med diklormetan, kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 20/1 etylacetat/metanol. Fjern restløsningsmidlet i vakuum ved 82 °C under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,74 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol); smp. 116-118 °C. Elementærana-
lyse beregnet for Cl6H21N05: C 62,53; H 6,89; N 4,56. Funnet:
C 62,52; H 6,85; N 4,50.
1. 3 Syntese av 3- f3. 4- dlmetoksyfenyl)- 3-( 2- hvdroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner litiumaluminiumhydrid (0,99 g, 26,0 mmol) og 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Tilsett langsomt (3-(3,4-dimetoksyfenyl )-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyreety lester (2,0 g, 6,5 mmol) som en løsning i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning etter at tilsetningen er full-ført. Avkjøl etter 18 t på et isbad. Tilsett 1 ml vann dråpevis i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger 20 °C. Avkjøl til 10 "C, tilsett 1,0 ml 15% natri-umhydroksidløsning. Tilsett 3 ml vann. Filtrer reaksjonsblandingen etter 15 min og konsentrer filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,68 (silikagel, 5/1 etylacetat/metanol).
Fremstill en analytisk prøve som følger: Kombiner 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin (0,51 g, 2,02 mmol) og oksalsyre (0,18 g, 2,00 mmol) i 70 ml tetrahydrofuran. Filtrer og tørk etter 18 t. Triturer med 100 ml dietyleter, filtrer og tørk i vakuum ved 81 °C under dannelse av tittelforbindelsen som dens oksalatsalt: smp. 140-142 °C. Elementæranalyse beregnet for C14H21N03• C2H204: C 56,30; H 6,79; N 4,10. Funnet: C 56,15; H 6,76; N 4,13.
1. 4. 1 Syntese av l -( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 3. 4- dimetoksyfenyl)- 3-( 2- hydroksyetvl) pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl ) pyrrolidin (2,27 g, 9,03 mmol) og N-metylmorfolin
(2,48 ml, 22,6 mmol) i 100 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (2,2 g, 9,5 mmol) som en
løsning i 30 ml diklormetan. Oppvarm til omgivende temperatur. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 18 t med en mettet løsning av kaliumkarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 95% diklormetan/- metanol under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og
100 ml diklormetan og ekstraher 3 ganger med 1 M saltsyreløs-ning og mettet løsning av kaliumkarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 20/1 etylacetat/metanol under dannelse av en olje: Rf - 0,14 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol). Tørk i vakuum ved 110 °C under dannelse av tittelforbindelsen som et glass: smp. 60-62 °C. Elementæranalyse beregnet for C24H31N07: C 64,70;
H 7,01; N 3,14. Funnet: C 64,40; H 7,21; N 2,85.
1. 4. 2 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl )- 3-( 2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (5,34 g, 21,2 mmol) og natriumkarbonat
(1,24 g, 11,7 mmol) i 120 ml etylacetat/vann (4/1). Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 "C med et salt-isbad. Tilsett langsomt 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (5,14 g, 22,3 mmol) som en løsning i 60 ml etylacetat i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overskrider ca. 0 °C. Oppretthold reaksjonstemperaturen ved ca. 0 °C. Separer det organiske lag etter 18 t. Ekstraher det organiske lag 2 ganger med 1 M vandig saltsyreløsning, mettet løsning av natriumbikarbonat,
vann og en mettet løsning av natriumklorid. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner de vandige lag og nøytraliser med en' mettet løsning av natriumbikarbonat. Ekstraher de nøytralis-erte, vandige lag med diklormetan. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et
annet residuum. Kombiner residuet og kromatografer på silikagel og eluer med 10/1 diklormetan/metanol under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 100 ml diklormetan og ekstraher 3 ganger med 1 M saltsyreløsning og mettet løsning av kaliumkarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,23 (silikagel, 10/1 etylacetat/metanol).
1. 5 Syntese av l-( 3;4. 5- trimetoksvbenzoyl)- 3-( 3. 4- di-metoksvfenyl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-di-
metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,43 g,
0,97 mmol), trietylamin (3,3 ml, 2,4 mmol) og 30 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt metansulfonylklorid (0,082 ml,
1,06 mmol) i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger 2 °C. Oppvarm til omgivende temperatur. Stans reaksjonen etter 18 t ved tilsetning av is. Separer det organiske lag og ekstraher 3 ganger med 1 M salt-syreløsning og 2 ganger med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,48 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol).
1. 6 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetyl)- lH- benz imidazol- 2- yl)[ 1. 41diazepan- 1- y1) etyl) - 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl) pyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl )-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,86 g, 1,64 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan (0,57 g, 1,97 mmol), natriumjodid (0,25 g, 1,64 mmol) og diisopropyletylamin (0,42 g, 3,3 mmol) i 9 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 3 dager og fortynn reaksjonsblandingen med etylacetat. Ekstraher tre ganger med en mettet, vandig ammoniumkloridløsning, to ganger med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/metanol som etter tørking i vakuum ved 70 °C gir tittelforbindelsen: smp. 45-50 °C. Elementær analyse beregnet for O^H^NgO/ 0,9 H20: C 65,56; H 7,55; N 9,56. Funnet: C 65,57; H 7,38; N 9,63.
1. 7 Syntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1- f2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) T1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3-( 3. 4- dimetoksvfenvl) pyrrolidin- fumarsyresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrrolidin (0,29 g, 0,40 mmol), fumarsyre (0,14 g, 1,21 mmol) og 100 ml etylacetat. Oppvarm til tilbake-løpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 18 t og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med 100 ml dietyleter under omrøring under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk i vakuum ved 65 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 90-100 °C. Elementær analyse beregnet for C40H53Ns07- 2 C4H404- 1,6 HjO: C 59,03; H 6,62; N 7,17. Funnet: C 59,18;
H 6,43; N 7,18.
Eksempel 2
1-( 3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- vi U1. 41 diazepan- 1- vi letvl 1 - 3- ( 3. 4- diklorf enyl) - p yrrolidin
2. 1. 1 Syntese av 3- cvan- 3- f3. 4- diklorfenyl) pentandisyre- di-et<y>lester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av 3,4-diklorfenylacetonitril (30,0 g, 0,161 mol). Rens ved omkrystallisering fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,28 (silikagel, 20% etylacetat/- heksan), smp. 68-69 °C. Elementæranalyse beregnet for C16H17C12N04: C 53,65; H 4,78; N 3,91. Funnet: C 53,69; H 4,79; N 3,93.
2. 1. 2 Syntese av 3- cvan- 3-( 3, 4- diklorfenvl) pentandisvre- dietvlester
Avkjøl en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1 058,21 kg, 1 M i THF) til ca. -10 °C og omrør. Tilsett en løsning av 3,4-diklorfenylacetonitril i metyl-t-butyleter (34,5 vekt%, 275,58 kg av løsningen) i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 10 °C. Kombiner 207,2 kg etylbromacetat og 275,58 kg metyl-t-butyleter og avkjøl til ca. -18 °C og tilsett deretter løsnin-gen fremstilt ovenfor i løpet av 60-90 min. Tilsett 68 1 vann etter at reaksjonen er fullført som bestemt ved kromatografi. Tilsett en 12 M vandig saltsyreløsning inntil pH er ca. 4. Anvend 20% vandig natriumhydroksidløsning hvis pH faller til under 3 for å heve pH til ca. 4. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med saltvann. Fordamp i vakuum ved ca. 40 "C under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 99,2 kg isopropanol og fordamp i vakuum ved ca. 40 °C under dannelse av et residuum. Tilsett 419 kg isopropanol, oppvarm til ca. 35 "C og avkjøl deretter til ca. -10 °C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med kald isopropanol og sentrifuger under dannelse av tittelforbindelsen som en våt kake inneholdende isopropanol. 2. 2. 1 Syntese av ( 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 5- oksopYrrolidln- 3- vl)-eddiks<y>reet<y>lester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.2 under anvendelse av 3-cyan-3-(3,4-diklorfenyl)pentandisyre-dietylester (10 g, 28 mmol). Rens ved kromatografi på silikagel og eluer sekvensvis med 3% metanol/diklormetan og deretter 6% metanol/- diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen.
2. 2. 2 Syntese av ( 3-( 3. 4- dlklorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl)-eddiksyre- etylester
Kombiner 3-cyan-3-(3,4-diklorfenyl)pentandisyre-dietylester (32 g, 89 mmol) og 150 ml etanol i en Parr-kolbe. Tilsett 100 g Raney-nikkel og 40 ml av en vandig konsentrert ammoniakkløsning. Hydrogener ved 345 kPa i 24 t. Filtrer gjennom en celittpute og skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 6% metanol/- diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: R( = 0,34 (silikagel, 6% metanol/diklormetan); smp. 87-90 °C. Elementæranalyse beregnet for C14H15C12N03: C 53,18; H 4,78; N 4,43. Funnet: C 53,34; H 4,71; N 4,51.
2. 2. 3 Syntese av ( 3-( 3. 4- diklorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl)-eddiksvre- etylester
Kombiner 53 kg Raney-nikkel og 41,9 kg av en vandig, konsentrert ammoniakkløsning. Tilsett en løsning av 33 kg 3-cyan-3-(3,4-diklorfenyl)pentandisyre-dietylester og 258 kg etanol i en trykkreaktor. Hydrogener ved 1 380 kPa og 35 °C. Avkjøl etter 20 t, ventiler karet, spyl med nitrogen og filtrer. Skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Krystalliser residuet ved oppløsning i etylacetat og triturer løsningen med heptan under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale under dannelse av tittelforbindelsen. Elementæranalyse beregnet for C14H15C12N03: C 53,18; H 4,78; N 4,43. Funnet: C 53,18; H 4,72; N 4,46.
2. 2. 4 Syntese av ( 3-( 3. 4- diklorfenyl)- 5- oksopyrrolidin- 3- vl)-eddiksvre- etylester
Kombiner 3-cyan-3-(3,4-diklorfenyl)pentandisyre-diety lester (6,7 kg, våtkake inneholdende isopropanol, ca. 3% L.O.D.) og 52 kg 3 C etanol i en trykkreaktor. Tilsett Raney-nikkel i vann (17,5 kg, ca. 11 kg aktiv katalysator) og 8,7 kg av en vandig, konsentrert ammoniakkløsning. Hydrogener ved 1 380 kPa og 35 °C. Avkjøl når reaksjonen er fullført, ventiler reaktoren og spyl med nitrogen. Filtrer gjennom en f 11-terpose, skyll med etanol og filtrer deretter gjennom et 0,2 mikrometers patronfilter og skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen . 2. 2. 5 Syntese av ( 3-( 3. 4- diklorfenvl)- 5- oksopyrrolidin- 3- vl)-eddlksvre- etvlester
Kombiner Raney-nikkel (vasket to ganger med vann og to ganger med etanol, 3,6 kg), 3-cyan-3-(3,4-diklorfenyl)-pentandisyre-dietylester (l 260 g, 3,51 mol), 9 1 etanol og 1,6 1 av en vandig, konsentrert ammoniakkløsning i en 19 1 autoklav. Hydrogener ved 3,80 kPa. Ventiler karet etter 20 t, spyl med nitrogen og filtrer. Skyll det faste materiale med ca. 1 1 etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 10 1 etylacetat og ekstraher to ganger med 1 1 vann og deretter med saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Krystalliser residuet fra ca. 1,8 1 etylacetat og ca. 7,2 1 heptan under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 98-99 °C.
2. 3 Syntese av 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3- f2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Avkjøl en løsning av litiumaluminiumhydrid (450 ml, 1 M i THF, 450 mmol) til -10 °C i et is/acetonbad. Tilsett
dråpevis en løsning av svovelsyre (12 ml, 99,999%, 225,3 mmol) i 35 ml THF. (Vær forsiktig ved tilsetning av svovelsyren til THF og også ved tilsetning av svovelsyre/THF-løsningen til litiumaluminiumhydridløsningen). Omrør ilt etter at tilsetningen er fullført. Oppvarm til omgivende temperatur og omrør i 2 t. Tilsett dråpevis en løsning av (3-(3,4-diklorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyreetylester (23,2 g, 73,4 mmol) i 70 ml THF. Oppvarm til 45-50 °C i 36 t. Avkjøl på et isbad.
Tilsett dråpevis en løsning av THF/vann (1/1, 70 ml). Filtrer og skyll filterkaken med THF og diklormetan og bibehold filtratet. Kombiner filterkaken med THF/vann/15% natriumhydrok-sidløsning (1 1/70 ml/20 ml) og omrør kraftig i 2 t. Filtrer og kombiner filtratet med det ovenfor erholdte filtrat. Konsentrer de kombinerte filtrater i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan og tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,27 (silikagel, 9:1:0,2; diklormetan/- metanol/ammoniumhydroksid); smp. 91-94 °C. Elementæranalyse
beregnet for C12H15C12N0: C 55,40; H 5,81; N 5,38. Funnet:
C 55,64; H 5,88; N 5,20.
2. 4 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)-( 3- f3. 4- di-klorf envl)- 3- f 2- hydroksvetyl) pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (288 mg, 1,1 mmol) og 4-metylmorfolin (0,25 ml,
2,27 mmol) i 10 ml diklormetan. Avkjøl til -78 <8>C i et tørr-is/acetonbad. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (250 mg, 1,1 mmol) i 3 ml diklormetan. Oppvarm reaksj onsblandingen til 0 "C. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 1 t med 1 M saltsyreløsning og 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 50% etylacetat/heksan og 6% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,38 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
2. 5. 1 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)- 3-( 3. 4- di-klorf envl )- 3-( 2- metansulfonvloksvetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.5 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,65 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
2. 5. 2 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 3. 4- diklorfenyl ) - 3- ( 2- metansulfonyloksvetyl) pyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl ) -3- ( 2-hydroksyetyl )pyrrolidin (200 mg, 0,44 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,17 ml, 0,97 mmol) i 25 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid (0,066 g, 0,57 mmol). Ekstraher etter 2 t med 1 M salt-syreløsning og 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: R( = 0,42 (silikagel, 6% metanol/diklormetan); smp. 64,0-66,0 °C.
2. 6 Svntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1- f2-etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- 1- vi) etyl)- 3-( 3. 4- diklorfenvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-
(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 3
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH-benzlmidazol- 2- yl)[ 1. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
3. 1. 1 Svntese av 3- cyan- 3- fenvlpentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av fenylacetonitril (5,85 g, 50,0 mmol). Rens ved kromatografi på silikagel og eluer med 20% etylacetat i heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,23 (silikagel, 20% etylacetat i heksan).
3. 1. 2 Syntese av 3- cyan- 3- fenvlpentandisvre- dietylester
Kombiner fenylacetonitril (5,85 g, 50,0 mmol) og
140 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. 5 °C. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (800 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 800 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen er fullført og tillat blandingen å omrøres ilt. Overfør den ovenfor angitte løsning via kanyle inn i en avkjølt (-8 °C) løsning av etylbromacetat (84,5 ml, 762 mmol) i 500 ml tetrahydrofuran i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 20 °C. Tillat blandingen å omrøres ved omgivende temperatur. Fortynn etter 18 t med 1,5 1 dietyleter og ekstra-
her med mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, deretter vann og deretter mettet, vandig løsning av natriumklorid. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet ved kolbe-til-kolbe-destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen:
kokepunkt 140-150 °C ved 0,2 mmHg (27 Pa).
3. 1. 3 Svntese av 3- cyan- 3- fenylpentandisvre- dietvlester
Kombiner fenylacetonitril (175,5 g, 1,5 mol) og 1,95 1 tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. 0 <8>C. Tilsett dråpevis i løpet av ca. 15 min en løsning av natrium-bis(trimetyl-sily1)amid (3,2 1, 1 M i tetrahydrofuran, 3,2 mol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen er fullført og tillat blandingen å omrøres ilt. Overfør den ovenfor angitte løsning i løpet av ca. 45 min over i en av-kjølt (ca. -20 °C) løsning av etylbromacetat (510 g, 3,05 mol) i 1,95 1 tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur og tillat blandingen å omrøres. Fortynn etter 18 t med 3 1 dietyleter og 1,5 1 vann. Ekstraher to ganger med mettet, vandig løsning av ammoniumklorid (2,25 1) og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet ved kolbe-til-kolbe-destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen: kokepunkt 180-190 °C ved 30 mmHg (4,0 kPa). Elementæranalyse beregnet for C16H19N04: C 66,43; H 6,62; N 4,84. Funnet: C 66,34; H 6,57; N 4,82.
3. 2. 1 Svntese av ( 3- fenvl- 5- oksopvrrolldin- 3- yl) eddiksvre-etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.2.2 under anvendelse av 3-cyan-3-fenylpentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,60 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
3. 2. 2 Svntese av ( 3- fenvl- 5- oksopvrrolidln- 3- vl) eddiksvre-etylester
Kombiner 3-cyan-3-fenylpentandisyre-dietylester (93 g, 321 mmol) og 400 ml etanol i en 7,6 1 trykkreaktor. Tilsett 280 g Raney-nikkel. Oppvarm til 50 °C og fyll med
1 380 kPa hydrogen. Ventiler reaktoren etter 15 min og tilsett
120 ml vandig, konsentrert ammoniakkløsning. Fyll reaktoren med 1 380 kPa hydrogen. Ventiler reaktoren etter 7 t og tillat blandingen å stå i 18 t. Filtrer gjennom en celittpute og skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 500 ml 1/5 dietyleter/heksan og avkjøl til -20 °C. Dekanter etter 18 t og tilsett 500 ml 1/5 dietyleter/heksan og avkjøl til -20 "C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og triturer med 500 ml 1/5 dietyleter/heksan. Filtrer og oppløs i 300 ml dietyleter og tilsett 700 ml heksan under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen. Elementæranalyse beregnet for
i C14H17N03: C 68,00; H 6,93; N 5,66. Funnet: C 67,63; H 6,99;
N 5,81.
3. 2. 3 Svntese av f 3- fenvl- 5- oksopvrrolidin- 3- yl) eddiksyre-etylester
Kombiner 3-cyan-3-fenylpentandisyre-dietylester (396,6 g, 1,37 mol) og 4 1 etanol og 530 ml konsentrert, vandig ammoniakk i en 7,6 1 autoklav. Tilsett 410 g Raney-nikkel. Oppvarm til 24 "C og fyll med 1 414 kPa hydrogen. Ventiler
reaktoren etter 26 t og spyl med nitrogen. Filtrer reaksjons-s blandingen gjennom en celittpute og skyll det faste materiale med 1,5 1 etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
3. 2. 4 Svntese av ( 3- fenvl- 5- oksopyrrolidin- 3- vl) eddiksvre-
o etylester
Kombiner 3-cyan-3-fenylpentandisyre-dietylester (243 g, 0,84 mol) og 2,5 1 etanol, 325 ml konsentrert, vandig ammoniakk og Raney-nikkel (250 g, på forhånd vasket tre ganger
med vann) i en 7,6 1 autoklav. Fyll med 1 380 kPa hydrogen, Oppvarm til 50 °C. Ventiler reaktoren etter 24 t og spyl med nitrogen. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom en celittpute og skyll det faste materiale med 1 1 etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
3. 3. 1 Svntese av 3- fenyl- 3-( 2- hvdroksvetyl) pyrxolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av (3-fenyl-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester (8,7 g, 35 mmol) som etter omkrystallisering fra diklormetan/- dietyleter gir tittelforbindelsen: smp. 115,0-117,0 °C; Rf = 0,03 (silikagel, 6% metanol/diklormetan). Elementæranalyse beregnet for C12H17NO: C 75,36; H 8,96; N 7,32. Funnet: C 75,78; H 8,96; N 7,45.
3. 3. 2 Svntese av 3- fenyl- 3-( 2- hydroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner (3-fenyl-5-oksopyrrolidin-3-ylJeddiksyre-etylester (301 g, 1,25 mol) og 3,5 1 tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. 5 "C. Tilsett langsomt og porsjonsvis i løpet av ca. 45 min en løsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (3,9 1, IM, 3,9 mol). Oppvarm til 60 "C etter at tilsetningen er fullført. Avkjøl etter 18 t i et isbad. Tilsett dråpevis 1,95 1 vann/tetrahydrofuran 1/1 i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger 20 °C. Fortynn reaksj onsblandingen med 2,25 1 tetrahydrofuran og omrør. Filtrer reaksjonsblandingen etter 1,5 t. Suspender det faste materiale 13 1 dietyleter og filtrer. Kombiner filtratene og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 4 1 diklormetan og ekstraher tre ganger med 1 1 vann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et fast materiale. Triturer det faste materiale med 0,3 1 dietyleter, oppsamle ved filtrering, skyll med dietyleter og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,12 (silikageldiklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk, 9/1/0,1). 3. 3. 3 Syntese av 3- fenvl- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner (3-fenyl-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester (171 g, 0,69 mol) og 2 1 tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. 5 °C. Tilsett langsomt i løpet av ca. 15 min en løsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (2,24 1, IM,
2,24 mol). Oppvarm til ca. 60 °C etter at tilsetningen er fullført. Avkjøl etter 18 t i et isbad. Stans reaksjonen langsomt ved tilsetning av 208 ml av en mettet, vandig løsning av natriumkaliumtartrat. Tilsett 100 g Na2S04 og 150 g celitt
etter at reaksjonsstansingen er fullført og omrør. Fortynn reaksjonsblandingen etter 3 t med 2 1 tetrahydrofuran og filtrer. Suspender det faste materiale 12 1 dietyleter og filtrer. Kombiner filtratene og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 106-110 °C. R( = 0,12 (silikageldiklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk, 9/1/0,1).
3. 4. 1 Svntese av l-( 3, 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3- fenvl- 3- f2-hvdroksvetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.1 under anvendelse av 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: R£ = 0,38 (silikagel, 6% metanol/- diklormetan).
3. 4. 2 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- fenvl- 3-( 2-hvdroksyetvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.2 under
anvendelse av 3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,05 (silikagel, etylacetat).
3. 5 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- fenvl- 3-( 2- metansulf onyloksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin (0,5 g, 1,3 mmol), diisopropyletylamin (0,5 ml, 2,9 mmol) og 17 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl til 0 °C under anvendelse av et isbad. Tilsett metansulfonylklorid (201 mg, 1,36 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 2 t med diklormetan og ekstraher med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,26 (silikagel, etylacetat).
3. 6 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) r1. 41diazepan- l- yl) etvl)-3-fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (1,0 g, 2,2 mmol) og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,72 g, 2,2 mmol) og diisopropyletylamin (0,75 ml, 4,4 mmol) i 70 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 72 t og hell reaksj onsblandingen over i 700 ml diklormetan. Ekstraher to ganger med vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på en kort kolonne av silikagel og eluer sekvensvis med 25% metanol/0,6% konsentrert, vandig ammoniakk/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,38 (silikagel, 25% metanol/0,6% konsentrert, vandig ammoniakk/etylacetat).
3. 7 Svntese av l-( 3, 4>5- trlmetoksybenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksyetyl)- 1H- benz imida zo 1 - 2 - y 1) [" 1. 41 di a zepan- 1 - y 1) etvi)- 3-fenylpvrrolidin- metansulfonsvresalt
Kombiner 1,45 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1- (2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin og 40 ml etylacetat. Tilsett dråpevis en løsning av metansulfonsyre (0,42 g, 8,7 mmol) i 5 ml etylacetat. Tilsett 100 ml dietyleter etter 18 t. Dekanter løs-ningsmidlet og tilsett dietyleter. Dekanter igjen løsningsmid-let, tilsett dietyleter og fordamp i vakuum under dannelse av et fast materiale. Tørk det faste materiale i vakuum ved 56 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 68-85 °C.
Eksempel 4
1- ( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)-3-(2-(4-fl-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimldazol- 2- vl)\ 1. 41diazepan- 1- vl) etvl)- 3-( 3. 4- diklorfenvl)-<py>rrolidin
4. 1 Svntese av 1- i 3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 3. 4- diklorfenyl) - 3-( 2- oksoetyl) pyrrolidin
Kombiner oksalylklorid (0,32 g, 2,5 mmol) med 6 ml diklormetan og avkjøl til -60 °C. Tilsett dråpevis en løsning av dimetylsulfoksid (0,39 g, 5,0 mmol) i 1 ml diklormetan mens temperaturen opprettholdes under -50 °C. Omrør i 5 min etter at tilsetningen er fullført. Tilsett en løsning av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (1,03 g, 2,3 mmol) i 2 ml diklormetan og omrør. Avkjøl reaksjonsblandingen til -78 "C etter 15 min og tilsett dråpevis trietylamin (15,6 ml, 11,3 mmol). Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur og omrør i 30 minutter. Hell reaksjonsblandingen over i vann. Ekstraher tre ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag og tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat som etter tørking i vakuum ved 90 °C gir tittelforbindelsen: smp. 45-48 <8>C. Rf = 0,28 (silikagel, etylacetat).
4. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4- fl-( 2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- ylUl. 4Tdiazepan- 1- vi) etyl)-3-( 3. 4- diklorfenyl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl )-3-(2-oksoetyl )pyrrolidin (0,51 g, 1,13 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,40 g,
1,36 mmol) og ca. 2 g silikagel i 24 ml metanol og omrør. Tilsett etter 3 dager natriumcyanborhydrid (0,71 g, 11,3 mmol) og ca. 12 g 3 Å molekylsiler og omrør under en inert atmosfære. Tilsett etter 18 t en løsning av 2 M natriumhydroksid og diklormetan og omrør. Filtrer etter 18 t, separer lagene i filtratet og ekstraher det organiske lag med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/metanol som etter tørking i vakuum ved 82 °C gir tittelforbindelsen: smp. 55-65 "C. Rf = 0,36 (silikagel, 1/1 etylacetat/metanol). Elementæranalyse beregnet for C38H47C12N505: C 62,98; H 6,54; N 9,66. Funnet: C 62,65;
H 6,65; N 9,51.
Eksempel 5
( R)- l-( 3, 4. 5- trimetoksvbenzovl)-3-(2-(4-(l-( 2- etoksvetvl)- 1H-benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3- f 3. 4- diklorfenvl ) pyrrolidin
5. 1. 1 Oppløsning av ( S)- 3-( 3. 4- diklorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetyl ) pYrrolidin- <R. R)- di- p- anisovlvinsvresalt oa ( R)- 3-( 3. 4-diklorfenvl) - 3- ( 2- hydroksvetyl) pyrrolidin-( R, R)- di- p- anisoylvinsyresalt
Kombiner 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (1,0 g, 38,5 mmol) og butanon. Tilsett en løsning av (R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (1,6 g, 38,0 mmol) i 80 ml butanon. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 15 min og avkjøl deretter ytterligere på et
salt-isbad. Filtrer det faste materiale som dannes, og skyll
s med butanon. Omkrystalliser det faste materiale fra vann/-
metanol under dannelse av (S)-(-)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt: smp. 201-204 °C (dek.). [a]D<20> = -18,9 °C (c = 0,60, dimetylsul f ok-sid). Røntgendiffraksjonsanalyse på en enkelt krystall be-
s krefter (S)-konfigurasjonen. Analyse på HPLC, på en analytisk prøve av det frie amin erholdt ved ekstraksjon under anvendelse av en "CHIRALPAK AD" 25 cm x 0,46 cm kolonne og eluering med pentan/metanol/trietylamin (80/10/0,1) med en strømnings-hastighet på 1,0 ml/min indikerer et enantiomert overskudd på
96%, (96% ee), en retensjonstid for (S)-isomeren på 11,2 min, en retensjonstid for (R)-isomeren på 14,5 min.
5. 1. 2 Oppløsning av ( S)- 3-( 3. 4- diklorfenvl)- 3--( 2- hydroksyetyl ) pyrrolidin-( R. R)- di- p- anisoylvinsyresalt oa ( R)- 3-( 3. 4-diklorfenvl)- 3-( 2- hvdroksyetyl) pyrrolidin- saltsvresalt
Kombiner (R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (0,8 g,
19 mmol) og en vandig 12 M saltsyreløsning (0,16 ml, 19 mmol)
i 10 ml vann/10 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett dråpevis en løsning av 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (1,0 g, 38,5 mmol) i 10 ml metanol. Avkjøl langsomt etter 15 minutter til omgivende temperatur. Filtrer det faste materiale som dannes og skyll med vann under dannelse av (S)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyre: smp. 201-204 °C (dek.). Analyse ved HPLC som beskrevet i eksempel 5.1.1, indikerer et enantiomert overskudd på 97% (97% ee).
5. 1. 3 Svntese oa oppløsning av ( S)- 3-( 3. 4- diklorfenvl)- 3-( 2 - hydroksyetyl) pyrrolidin-( R. R)- di- p- anlsovlvinsyresalt
Kombiner 88,2 kg (3-(3,4-diklorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyreetylester og 573,2 kg tetrahydrofuran. Spyl karet med nitrogen. Tilsett en løsning av borandimetylsulfidkompleks (83,77 kg, 2 M løsning i tetrahydrofuran). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Destiller etter 60 t inntil den indre temperatur stiger til ca. 70 °C og stans deretter langsomt reaksjonen med 1 433 kg metanol. Tilsett 1 433 kg vann. Tilsett 35,27 kg metansulfonsyre. Oppvarm til tilbakeløpskok-ning og fjern destillatet for å fjerne mesteparten av rest-tetrahydrofuranet. Kombiner ca. 68 1 metanol og 70,55 kg (R,R)-di-p-anisoylvinsyre. Oppvarm til tilbakeløpskokning og overfør til karet inneholdende det ovenfor angitte residuum. Tilsett så krystaller og avkjøl langsomt til 10 °C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale og
i kombiner 549 1 metanol og 549 1 vann. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Avkjøl langsomt etter 1 t til 10 °C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale under dannelse av tittelforbindelsen etter tørking.
5. 1. 4 Oppløsning under dannelse av ( S)- l-( 3. 4, 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 3. 4- diklorfenvl)- 3- f 2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl ) -3- ( 2-hydroksyetyl )pyrrolidin (4,5 g, 9,9 mmol) og diklormetan/pyridin (70 ml, 6/1). Tilsett eddiksyreanhydrid (1,04 ml, 11,0 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (50 mg,
0,41 mmol). Konsentrer reaksjonsblandingen etter 2 t i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i etylacetat og ekstraher med 2 x 200 ml 1 M saltsyreløsning, mettet natrium-bikarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorf enyl)-3-(2-acetoksyetyl) pyrrolidin: Rf = 0,38 (silikagel, etylacetat). Elementæranalyse beregnet for C24H„C12N06: C 58,07; H 5,48; N 2,82. Funnet: C 57,67; H 5,46;
N 2,84.
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl )-3-( 2-acetoksyetyl )pyrrolidin (6,6 g, 13,3 mmol) og 100 ml diklormetan. Tilsett 32 g silikagel. Konsentrer oppslemmingen i vakuum under dannelse av et residuum. Suspender residuet i fosfatbuffer (800 ml, 0,1 M, pH = 7,5, bufferen ble fremstilt med 11,5 g H3P04 (85%) fortynnet til 1 1 med avioni-sert vann og deretter justering av pH med faste kaliumhydrok-sidpellets til 7,5) under dannelse av en oppslemming. Behandle oppslemmingen med Lipase (13 g, EC 3.1.1.3, type VII, fra Candida cylindracea). Overvåk reaksjonen ved HPLC på en "CHIRALPAK AD" 25 cm x 0,46 cm kolonne og eluer med pent an/etanol/metanol (80/15/5) med en strømningshastighet på
1,0 ml/min. Fremstill en aliquot for analyse som følger: sentrifuger løsningen i 10 min ved 1 400 cm-<1>, fjern supernatanten og konsentrer under en nitrogenstrøm under dannelse av et residuum, oppløs residuet i ca. 1 ml diklormetan og injiser i kolonnen for analyse. Filtrer reaksjonsblandingen
i når det enantiomere overskudd (ee) er tilfredsstillende
(>95% ee) for (+)-acetatet. Skyll det faste materiale med 8 x 500 ml diklormetan. Ekstraher filtratet med 8 x 500 ml diklormetan. Kromatografer det faste materiale på silikagel og eluer med 6% metanol/diklormetan. Konsentrer det kombinerte eluer-
ingsmiddel og ekstrakter i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av (+)-!-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl) -3- (2-acetoksyetyl )pyrrolidin: R( = 0,38 (silikagel, etylacetat). Elementær analyse beregnet for C24H27CT2N06» 0,5 H20: C 57,14; H 5,59; N 2,78. Funnet: C 57,37; H 5,45; N 2,87.
[a]D<20> = +36,4 ° (c = 0,894, kloroform).
Kombiner (+)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl) -3- (2-acetoksyetyl )pyrrolidin (670 mg, 1,35 mmol) og vandig litiumhydroksidløsning (4,2 ml, 1 M) i 15 ml metanol. Konsentrer etter 3,5 t i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan og ekstraher med 1 M saltsyre-løsning og mettet natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Tørk residuet under høyvakuum i 18 t under dannelse av (S)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl )-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin: Rf = 0,11 (silikagel, etylacetat).
5. 2. 1 Svntese av ( S)-(+)-!-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 3. 4-diklorfenvl)- 3-( 2- hvdroksyetvl) pyrrolidin
Kombiner (S)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl) - pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (0,14 g, 0,21 mmol) og 15 ml etylacetat, 6 ml acetonitril, 6 ml vann og natriumbikarbonat (0,09 g, 1,03 mmol). Avkjøl til 0 <*>C i et salt-isbad. Tilsett 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (0,048 g,
0,21 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 min.
Fordel reaksjonsblandingen etter 30 min ved omgivende temperatur mellom etylacetat og saltvann. Ekstraher det organiske lag med 1 M saltsyreløsning og deretter mettet, vandig natriumbi-karbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,11 (silikagel, etylacetat). [a]D<20> = +61,7 <*> (c - 1,01, metanol).
5. 2. 2 Svntese av fS)- f+)-!-( 3, 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 3, 4-diklorfenyl)- 3- f 2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner (S)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (6,0 g, 8,84 mmol), 40 ml aceton, 40 ml vann, natriumhydroksid (0,335 g,
8,87 mmol) og natriumbikarbonat (3,73 g, 8,87 mmol). Avkjøl til ca. 0 <*>C. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (2,2 g, 9,7 mmol) i 12 ml aceton i løpet av ca. 15 min. Fordel reaksjonsblandingen etter 3 t mellom etylacetat og saltvann. Ekstraher det organiske lag med 1 M natrium-hydroksidløsning, mettet natriumbikarbonatløsning, 1 M salt-syreløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf ° 0,11 (silikagel, etylacetat).
5. 3 Syntese av ( S)- l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 3, 4- diklorfenyl )- 3-( 2- metansulfonvloksvetvl) pvrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av (S)-(+)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-di-klorf enyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (1,351 mmol) og metansulfonylklorid (0,14 ml, 1,81 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf ° 0,27 (silikagel, etylacetat).
5. 4. 1 Svntese av fR)- l- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1-( 2- etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- 1- vi) etvl)-3-( 3. 4- diklorfenvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av (S)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl )-3-( 2-metansulf onyloksyetyl )pyrrolidin og 4-(l-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4] diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
5. 4. 2 Svntese av fR)- l- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2- f4- f1-f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- 1- yl) etvl) - 3- f 3. 4- diklorfenvl) pyrrolidin
Kombiner 3,4,5-trimetoksybenzosyre (3,5 kg, 16,5 mol) og 1,2-dimetoksyetan (14,2 kg) og 4 g dimetylformamid. Avkjøl ingen overstige ca. 19 °C. Konsentrer etter 20 t i vakuum ved 25 "C for å fjerne ca. 3,7 kg destillat, under dannelse av en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid.
Kombiner (S)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (9,05 kg, 13,3 mol), kaliumkarbonat (6,42 kg) i 27,2 kg aceton. Avkjøl til ca. 5 °C og tilsett 31,4 1 vann. Avkjøl til ca. 3 'C og tilsett langsomt en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (14,0 kg, 26,9% i 1,2-dimetoksyetan, 16,3 mol) i løpet av ca. 25 min. Oppvarm til 25 "C når reaksjonen er fullført. 'Fortynn reaksj onsblandingen med 36,35 kg toluen. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med en løsning av 7,6 1 vann og 2 kg 3 M vandig saltsyreløsning og deretter saltvann. Konsentrer det organiske lag i vakuum inntil ca. 19 1 er tilbake. Tilsett 18,2 kg toluen og konsentrer igjen i vakuum inntil ca. 19 1 er tilbake. Tilsett 36,15 kg toluen og avkjøl til ca. -3 °C. Tilsett N-metylmorfolin (6,85 kg, 67,7 mol) og deretter metansulfonylklorid (3,40 kg, 29,7 mol). Tilsett 18,2 1 vann når reaksjonen er fullført og oppvarm til ca. 25 "C. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med 18,1 kg av en 3 M vandig saltsyreløsning. Separer lagene under dannelse av en løsning av (S)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl )-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin.
Kombiner den ovenfor angitte løsning av (S)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-metansulfonyloksy-etyl) pyrrolidin, kaliumkarbonat (4,07 kg, 29,5 mol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (12,0 mol) og 12,5 1 vann. Oppvarm til ca. 70 "C. Fortynn reaksjonsblandingen når reaksjonen er fullført med 18,1 kg metyletylketon og separer lagene etter ca. 15 min omrøring. Ekstraher det organiske lag med 12,9 1 vann og konsentrer deretter i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 6
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4- fl- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlKl. 41diazepan- l- yl) etvl)-3-( 3. 4- dimetvlfenvl)-pyrrolidin
6. 1. 1 Syntese av 3- cvan- 3- f3. 4- dimetvlfenvl) pentandisvre- dietvlester
Kombiner 50,0 mmol 3,4-dimetylfenylacetonitril og 140 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. 5 °C. Tilsett dråpevis en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (800 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 800 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen etter at tilsetningen er fullført til omgivende temperatur og la blandingen omrøres ilt. Overfør den ovenfor angitte løsning via kanyle inn i en avkjølt (-8 °C) løsning av etylbromacetat (84,5 ml, 762 mmol) i 500 ml tetrahydrofuran i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 20 °C. Tillat: blandingen å omrøres ved omgivende temperatur. Fortynn etter 18 t med 1,5 1 dietyleter og ekstraher med mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, deretter vann og deretter en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
6. 1. 2 Syntese av 3- cvan- 3-( 3. 4- dimetylfenylpentandisyre- di-ety lester
Avkjøl en løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid
(723 ml, IMI tetrahydrofuran, 723 mmol) til 0 "C i et isbad. Tilsett en løsning av 50,0 mmol 3,4-dimetylfenylacetonitril i 130 ml tetrahydrofuran i løpet av ca. 1,5 t. Oppvarm reaksj onsblandingen etter at tilsetningen er fullført til omgivende temperatur og la blandingen omrøres. Overfør den ovenfor angitte løsning etter 2 t via kanyle over i en avkjølt (-50 °C) løsning av etylbromacetat (126 g, 757 mmol) i 250 ml tetrahydrofuran. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til omgivende temperatur etter at overføringen er fullført. Fortynn med 500 ml dietyleter etter 18 t og ekstraher med vann, 1 M saltsyreløsning, mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale. 6. 2. 1 Svntese av ( 3-( 3. 4- dimetvlfenvl)- 5- oksopvrrolidin- 3- vl)-eddiksvreetvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.2.2 under anvendelse av 3-cyan-3-(3,4-dimetylfenyl)pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
6. 2. 2 Svntese av ( 3-( 3. 4- dimetvlfenvl)- 5- oksopvrrolldin- 3- vl)-eddlksvreetylester
Kombiner 3-cyan-3-(3,4-dimetylfenyl)pentandisyre-di-ety lester (56 g, 177 mmol) og 500 ml etanol i en Parr-kolbe. Tilsett 50 g Raney-nikkel og 85 ml av en vandig, konsentrert ammoniakkløsning. Hydrogener ved 50 "C og 690 kPa i 48 t. Filtrer gjennom en celittpute og skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 6% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen.
6. 3 Svntese av 3-( 3. 4- dimetylfenyl)- 3-( 2- hydroksvetylpyrroli-din
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.3 under anvendelse av (3-(3,4-dimetylfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddik-syreetylester, som etter omkrystallisering fra diklormetan/dietyleter gir tittelforbindelsen: Rf = 0,35 (silikagel, 85/10/5
diklormetan/metanol/eddiksyre).
6. 4 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzovl)-( 3-( 3. 4- dl-metvlfenvl)- 3- f 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 3-(3,4-dimetylfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (20 mmol) og 8,4 g natriumbikarbonat i 50 ml aceton/50 ml vann. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (4,6 g, 19,9 mmol) i 50 ml aceton. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 3 t tre ganger med etylacetat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: R( = 0,25 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
6. 5 Svntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3-( 3. 4- dlmetyl-fenyl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-dimetylfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf - 0,44 (silikagel, etylacetat).
6. 6 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) ri. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-( 3. 4- dimetylfenvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-dimetylfenyl)-3- (2-metansulfonyloksyetylJpyrrolidin og 4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 7
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f1, 41diazepan- 1- viPtvl)- 3- f 3- klorfenvlpyrro-lidin
7. 1 Syntese av 3- cyan- 3- f3- klorfenyl) pentandisvre- dietvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.1.1 under anvendelse av 3-klorfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen. Elementæranalyse beregnet for C16H18C1N04: C 59,35; H 5,55; N 4,33. Funnet: C 59,47; H 5,54; N 4,51.
7. 2 Syntese av f3- f3- klorfenvl)- 5- oksopvrrolidln- 3- vlPddik-syre- etvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.2.2 under anvendelse av 3-cyan-3-(3-klorfenyl)pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
7. 3 Svntese av 3- f3- klorfenvl)- 3- f2- hvdroksyetylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av (3-(3-klorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,30 (silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre).
7. 4 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)-( 3- f3- klorfenyl)- 3-f 2- hvdroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 3-(3-klorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (4,5 g, 20 mmol) og 8,4 g natriumbikarbonat i 50 ml aceton/- 50 ml vann. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (4,6 g, 19,9 mmol) i 50 ral aceton. Ekstraher etter 3 t reaksjonsblandingen tre ganger med etylacetat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen; Rf = 0,46 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
7. 5 Syntese av 1- f3. 4. 5- trlmetoksybenzoyl)- 3- f3- klorfenyl)- 3-f 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3-klorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,47 (silikagel, etylacetat).
7. 6 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3- f2- f4- fl-( 2-etoksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 41diazepan- 1- yl) etyl)- 3-( 3- klorfenyl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3-klorfenyl) - 3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,82 g, 1,65 mmol), 4-(l-( 2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (1,04 g, 1,91 mmol) og diisopropyletylamin (1,3 ml, 7,43 mmol) i 50 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskok-ning. Avkjøl etter 2 dager og fortynn reaksjonsblandingen med 300 ml etylacetat. Ekstraher med en mettet, vandig natrium-bikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 24% metanol/etylacetat inneholdende konsentrert, vandig ammoniakk (20 ml/3 1) under dannelse av tittelforbindelsen.
7. 7 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3-( 2-( 4- f1- f2-etoksvetyl)- lH- benzimldazol- 2- yl) T1. 41diazepan- l- vl) etyl)- 3-f 3- klorfenyl) pyrrolidin- fumarsyresalt
Kombiner 0,76 g l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-( 2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl) -
etyl)-3-(3-klorfenyl)pyrrolidin og fumarsyre (0,31 g,
2,68 mmol) i 30 ml metanol. Tilsett 100 ml etylacetat og om-rør. Fordamp i vakuum etter 3 dager under dannelse av et residuum. Kombiner residuet med 200 ml dietyleter og omrør. Dekanter etter 18 t og tilsett dietyleter og omrør. Dekanter etter 6 dager, oppsamle det faste materiale som dannes og tørk i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 66-78 °C.
Fremstilling 3
4- ( lH- benzimidazol- 2- yl) T1. 41diazepan- hvdroiodsyresalt
Kombiner [1,4]diazepan (33,9 g, 340 mmol) og 250 ml vann. Tilsett metylorange og juster pH under anvendelse av 3 M vandig saltsyreløsning til indikatoren blir rød. Tilsett dråpevis etylklorformiat (38 ml, 400 mmol) i løpet av ca.
2,5 t mens pH opprettholdes under anvendelse først av vandig natriumacetat og deretter vandig natriumhydroksidløsning. Juster pH til 8 etter at tilsetningen er fullført under anvendelse av vandig natriumhydroksidløsning og ekstraher tre ganger med dietyleter. Kast de organiske ekstrakter og mett det vandige lag med kaliumkarbonat. Ekstraher tre ganger med dietyleter. Kombiner de organiske lag fra den andre ekstraksjon, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av l-etoksykarbonyl[l,4]diazepan.
Kombiner l-etoksykarbonyl[l,4]diazepan (36,6 g,
212 mmol) og 2-klorbenzimidazol (18,0 g, 106 mmol). Oppvarm til 130 °C. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 t og tilsett varm metanol for å oppløse reaksjonsblandingen. Fordel metanolløsningen mellom 700 ml diklormetan og en løsning av 20 g natriumhydroksid i 500 ml vann. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, ekstraher med saltvann, tørk over NazS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et fast materiale. Triturer det faste materiale med 100 ml etylacetat og avkjøl til 0 °C. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk i vakuum under dannelse av l-etoksykarbonyl-4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan.
Kombiner l-etoksykarbonyl-4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (16,7 g, 58 mmol) og 80 ml vandig 48% hydro-bromsyreløsning. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter
3 t til omgivende temperatur, tilsett 700 ml etanol og avkjøl til 0 "C under dannelse av et fast materiale. Kombiner det faste materiale med 80 ml 48% hydrojodsyre og 150 ml vann. Oppvarm på et dampbad. Avkjøl etter 1 time til omgivende temperatur, fortynn med 500 ml etanol og tilsett til 8 1 dietyleter under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp. >290 °C. Eksempel 8 1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2-( 4- flH- benzimidazol- 2-vl) Tl. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3- fenylpvrrolidin
8. 1. 1 Oppløsning av f+)- 3- fenvl- 3- f2- hvdroksyetvl) pvrrolidin-f R. R)- di- p- anisoylvinsvresalt og f -)- 3- fenyl- 3- f2- hvdroksvetvl) pyrrolidin- hydrokloridsalt
Kombiner (R,R)-di-p-anisoylvinsyre (1,10 g,
2,62 mmol) i 13,6 ml vann/13,6 ml metanol. Tilsett 12 M salt-syreløsning (0,217 ml, 2,63 mmol). Tilsett en varm løsning av 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (1,0 g, 5,23 mmol) i 13,6 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl langsomt til omgivende temperatur etter 30 min under dannelse av
i et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og omkrystalliser det faste materiale to ganger fra metanol/- vann, én gang fra metanol/2-butanon og én gang fra etanol under dannelse av (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyre. Etter omdannelse av en prøve til
3,4,5-trimetoksybenzamid under anvendelse av natriumkarbonat og 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i aceton/vann, indikerer analyse på HPLC under anvendelse av en "CHIRALPAK AD"-kolonne (10 um x 4,6 cm x 250 cm) og eluering med pentan/etanol/metanol/ tr ietylamin (80/15/5/0,1) med en strømningshastighet på 1.5 ml/min, et enantiomert overskudd på 98%, (98% ee), en retensjonstid på 22,30 min for 3,4,5-trimetoksybenzamidet av isomeren fremstilt fra (-)-isomeren av (R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt.
8. 1. 2 Oppløsning av (+)- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksvetyl) pyrrolidin-( R. R)- di- p- anisovlvinsvresalt oa (-)- 3- fenvl- 3-( 2- hvdroksvetyl) pyrrolidin-( R. R)- di- p- anisovlvinsvresalt
Tilsett en varm løsning av 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin (5,0 g, 20,2 mmol) i 100 ml etanol til en til-bakeløpskokende løsning av (R,R)-di-p-anisoylvinsyre (8,46 g, 20,2 mmol) inneholdende en liten mengde aceton i 200 ml etanol. Avkjøl langsomt til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og omkrystalliser det faste materiale tre ganger fra etanol under dannelse av (-)-3-f enyl-3- (2-hydroksyetyl )pyrrolidin- (R, R) -di-p-anisoylvinsyresalt: smp. 178,0-179,0 °C. Elementæranalyse beregnet for C12H17NO-C20H18010: C 63,05; H 5,79; N 2,30. Funnet: C 62,72;
H 5,80; N 2,33. Etter omdannelse av en prøve til 3,4,5-trimetoksybenzamidet under anvendelse av natriumkarbonat og
3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i aceton/vann, indikerer analyse på HPLC under anvendelse av en "CHIRALPAK AD"-kolonne (10 um x 4.6 cm x 250 m) og eluering med pentan/etanol/metanol/trietylamin (80/15/5/0,1) med en strømningshastighet på 1,5 ml/min,
et enantiomert overskudd på 99,9%, (99,9% ee), en retensjonstid på 22,30 min for 3,4,5-trimetoksybenzamidet fremstilt fra
(-)-isomeren av (R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt.
Etter henstand gir de ovenfor angitte modervæsker et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og omkrystalliser to ganger fra etanol under dannelse av (+)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt: smp. 175,0-176,0 °C. Elementæranalyse beregnet for C12H17NO-C20H18010-0,8 C3H60: C 62,98; H 6,11; N 2,13. Funnet: C 62,86; H 5,94; N 2,33. Etter omdannelse av en prøve til 3,4, 5-trimetoksybenzamidet under anvendelse av natriumkarbonat og 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i aceton/vann, indikerer analyse på HPLC under anvendelse av en "CHIRALPAK AD"-kolonne (10 um x 4,6 cm x 250 cm) og eluering med pentan/etanol/metan-ol/trietylamin (80/15/5/0,1) med en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt, et enantiomert overskudd på 99,9% (99,9% ee), en retensjonstid på 10,26 min for 3,4,5-trimetoksybenzamidet fremstilt fra (+)-isomeren av (R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt.
8. 1. 3 Oppløsning av (+)- 3- fenvl- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin-( R. R)- di- p- anisovlvinsvresalt og (-)- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksy-etvl) pyrrolidin- f R. R)- di- p- anisovlvinsvresalt
Kombiner 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (99,2 g, 659 mmol) og 2,5 1 etanol. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Tilsett en tilbakeløpskokende løsning av (R,R)-di-p-anisoylvinsyre (212 g, 507 mmol) i 5,07 1 etanol. Avjøl langsomt til omgivende temperatur under omrøring etter at tilsetningen er fullført under dannelse av en olje. Oppløs oljen i etanol ved tilbakeløpstemperaturen (595 ml) og tilsett en til-bakeløpskokende løsning av 49,2 g (R,R)-di-p-anisoylvinsyre i 1,1 1 etanol. Avkjøl til omgivende temperatur under omrøring under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og omkrystalliser fra 3,2 1 etanol under dannelse av et andre fast materiale. Oppsamle det andre faste materiale ved filtrering og omkrystalliser fra 2,6 1 etanol, så med (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt under dannelse av (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (121 g).
8. 1. 4 Oppløsning av (+)- 3- fenyl- 3-( 2- hvdroksvetvl) pyrrolidin-( R. R)- dl- p- anisoylvlnsyresalt og (-)- 3- fenvl- 3-( 2- hvdroksvetvl) pyrrolidin-( R, R)- di- p- anisoylvinsyresalt
Kombiner 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (101 g, i 530 mmol) og 1,92 1 etanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett en tilbakeløpskokende løsning av (R,R)-di-p-anisoyl-vinsyre (107 g, 410 mmol) i 3,9 1 etanol. Fortsett kokningen under tilbakeløpskjøling. Avkjøl langsomt til omgivende temperatur etter 10 min og tilsett såkrystaller. Oppsamle etter 18 t det faste materiale som dannes ved filtrering, skyll med 200 ml etanol. Omkrystalliser to ganger fra etanol under dannelse av (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt : smp. 179-180 °C. [o]D<20> = -108,8 (c = 1,02, metanol). 8. 2. 1 Syntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- fenyl- 3-( 2-hydroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (3,95 g, 6,48 mmol) og 20 ml aceton, 6 ml vann og kaliumkarbonat (2,70 g, 19,5 mmol). Av-kjøl til 0 °C i et isbad. Tilsett etter 30 min dråpevis en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (1,71 g, 7,4 mmol) i 20 ml aceton. Oppvarm til omgivende temperatur. Fordel reaksj onsblandingen etter 18 t mellom etylacetat og mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Separer det organiske lag og ekstraher med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,23 (silikagel, etylacetat). Analyser på HPLC under anvendelse av en "CHIRALPAK AD"-kolonne (10 pm x 4,6 cm x 250 cm) og eluer med pentan/etanol/metanol/trietylamin (80/15/5/0,1) med en strømningshastighet på 1,5 ml/min som indikerer et enantiomert overskudd på 98% (98% ee) og en retensjonstid på
22,30 min.
8. 2. 2 Svntese av l-( 3, 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- fenvl- 3-( 2-hydroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (56,0 g, 92,1 mmol), natriumkarbonat (19,5 g, 184 mmol) 12 1 etylacetat og 2 1 vann. Avkjøl til ca. 0 "C på et isbad. Tilsett etter 30 min langsomt og dråpevis i porsjoner 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (21,2 g, 92,1 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur når tilsetningen er fullført. Fortynn reaksjonsblandingen etter 1 time med etylacetat og ekstraher med vann, 1 M vandig saltsyreløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
8. 3 Svntese av 1- f 3. 4. 5- trlmetoksvbenzoyl)- 3- fenvl- 3- f 2- metansulf onyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl ) pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin-( R, R) -di-p-anisoylvinsyresalt) (2,21 g,
5,51 mmol) og metansulfonylklorid (0,7 ml, 9,0 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,47 (silikagel, etylacetat).
8. 4 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3- f2- f4- flH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 4] diazepan- 1- vi) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (5,0 g, 10,7 mmol), 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt (5,76 g,
12,2 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (16 mmol) i 100 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 20 t, fortynn med etylacetat og ekstraher med en kombinasjon av 500 ml vann og 100 ml mettet, vandig natriumbikarbonat. Ekstraher det organiske lag med saltvann, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 25% metanol/etylacetat inneholdende vandig, konsentrert ammoniakk (20 ml/3 1) som etter tørking i vakuum ved 56 °C gir tittelforbindelsen: smp. 99-107 °C. Rf ■= 0,27 (silikagel, 30% metanol/etylacetat).
Eksempel 9
1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)-lH-benzimidazol- 2- vlU1. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
9. 1 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt)
(5,5 g, 11,9 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)-[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt (7,0 g, 12,9 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (9,0 ml, 51,4 mmol) i 100 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 18 timer og fortynn reaksjonsblandingen med 400 ml etylacetat. Ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning og deretter med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 25% metanol/diklormetan inneholdende vandig, konsentrert ammoniakk (20 ml/3 1). Kombiner de produktholdige fraksjoner under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan og filtrer. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 43-48 °C.
9. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksvetvl)- lH- benzlmidazol- 2- ylUl. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3-fenylpyrrolidin- fumarsyresalt
Kombiner 0,47 g l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-:(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin og 0,17 g fumarsyre i ca. 20 ml metanol. Tilsett 100 ml etylacetat og omrør. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med
dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 82-
94 °C. 9. 3 Svntese av l-( 3. 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- l- vl) etyl)- 3-f enylpyrroiidin- maleinsvresa11
Kombiner 0,47 g l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin og 0,17 g maleinsyre i 15 ml metanol. Tilsett 100 ml etylacetat og omrør. Fordamp i vakuum etter
18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med
dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 69-
79 °C. 9. 4 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-fenvlpvrrolidin- saltsyresalt
Kombiner 0,61 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1- (2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin og 20 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i metanol (0,035 ml, 4 M, 1,4 mmol) og omrør. Fordamp i vakuum etter 10 minutter under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i ca. 5 ml metanol og fortynn med 200 ml dietyleter under dannelse av et fast materiale. Omrør i 3 timer, tillat det faste materiale å avleires og dekanter løsningsmid-let. Tilsett dietyleter og oppsamle det faste materiale ved filtrering som etter tørking gir tittelforbindelsen: smp.: 137-142 °C (krymper), 145-149 °C. Eksempel 10 1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)-lH-benzimidazol- 2- vlU1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
10. 1 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3- fenvl- 3- f2-hydroksvetvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 8.2 under anvendelse av (+)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,23 (silikagel, etylacetat).
10. 2 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3- fenvl- 3- f2-metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin (fremstilt fra (+)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,47 (silikagel, etylacetat).
10. 3 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2-( 4- fl-( 2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 9.1 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansul-fonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 11
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2- f 4- f 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- 1- yl) etyl)- 3- f 4- klorfenvlpyrro-lidin
11. 1. 1 Syntese av 3- cvan- 3-( 4- klorfenyl) pentandisvre- dietvlester
Kombiner 50,0 mmol 4-klorfenylacetonitril og 140 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. 5 °C. Tilsett dråpevis en løs-ning av natriumbisftrimetylsilyl)amid (800 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 800 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen er fullført, og tillat blandingen å omrøres i 1 time. Overfør den ovenfor angitte løsning via kanyle over i en avkjølt (-8 °C) løsning av etylbromacetat (84,5 ml, 762 mmol) i 500 ml tetrahydrofuran i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 20 °C.
Tillat blandingen å omrøres ved omgivende temperatur. Fortynn
s med 1,5 1 dietyleter etter 18 timer og ekstraher med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, deretter vann og deretter mettet, vandig løsning av natriumklorid. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. Elementæranalyse beregnet for
C16H18ClNOt: C 59,35; H 5,60; N 4,33. Funnet: C 59,27; H 5,54;
N 4,33.
11. 1. 2 Svntese av 3- cyan- 3-( 4- klorfenvl) pentandisyre- diety1-ester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.1.2 under anvendelse av 4-klorfenylacetonitril (60,65 g, 400 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen.
11. 2. 1 Svntese av ( 3-( 4- klorfenvl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl)-eddiksvre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.2.2 under anvendelse av 3-cyan-3-( 4-klorf enyl )pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
11. 2. 2 Svntese av ( 3-( 4- klorfenvl)- 5- oksopyrrolidln- 3- vl)-eddiksvre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.2.2 under anvendelse av 3-cyan-3-(4-klorfenyl)pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
11. 3 Syntese av 3-( 4- klorfenvl)- 3-( 2- hvdroksvetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.3 under anvendelse av (3-(4-klorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-> etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,30
(silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre).
11. 4 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)-( 3-( 4- klorfenvl)-3-( 2- hvdroksyetvl) pyrrolidin
s Kombiner 20 mmol 3-(4-klorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin og 8,4 g natriumbikarbonat i 50 ml aceton/50 ml vann. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (4,6 g, 19,9 mmol) i 50 ml aceton. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 3 timer tre ganger med etylacetat. Tørk det organ-
s iske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,42 (silikagel, 6% metanol/- diklormetan).
11. 5 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 4- klorfenvl)- 3-( 2- metansulfonvloksvetvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-klorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,44 (silikagel, etylacetat).
11. 6 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) T1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3-( 4- klorfenyl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-klorfenyl) - 3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (1,0 g, 2,0 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (1,2 g, 2,2 mmol) og diisopropyletylamin (1,4 ml,
8,1 mmol) i 60 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 20 timer og fortynn reaksjonsblandingen med etylacetat. Ekstraher tre ganger med en mettet, vandig natrium-bikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 25% metanol/etylacetat inneholdende konsentrert, vandig ammoniakk, 20 ml/3 1, under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,49 (silikagel, 30% metanol/etylacetat).
11. 7 Svntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2- f4-( l-( 2-etoksyetyl)- lH- benz imidazol- 2- yl)[ 1. 41di azepan- 1- yl) etyl) - 3-( 4- klorfenyl) pyrrolidin- fumarsvresalt
Kombiner 0,79 g l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1- (2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(4-klorfenyl)pyrrolidin og fumarsyre (0,31 g,
2,7 mmol) i 145 ml metanol. Tilsett 150 ml etylacetat og om-rør. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter under dannelse av et fast materiale. Dekanter løsningsmidlet og oppsamle det faste materiale etter fordampning i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 74-81 °C.
Eksempel 12
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f1-( 2- etoksvetvl)-lH-benzimidazol- 2- vl) 1* 1. 41 diazeoan- l- vl ) etvl) - 3- f 3. 4- dlklorf envl) - pj<p>eridin
12. 1 Syntese av 2- f3. 4- diklorfenyl)- 4- ft- butvldlmetvlsilylok-sy) butyronitril
Kombiner 3,4-diklorfenylacetonitril (10 g, 53,8 mmol) og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/aceton-bad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)-amid (64,5 ml, 1 M i THF, 64,5 mmol). Tilsett dråpevis 2-(t-butyldimetylsilyloksy)-l-brometan (15,43 g, 64,5 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen av 2-(t-butyldimetylsilyloksy)-l-brometan er fullført. Fordel reaksjonsblandingen etter 12 timer mellom etylacetat og vann. Ekstraher det vandige lag to ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag og ekstraher med 1 M saltsyreløsning, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,42 (silikagel, 10% etylacetat/heksan).
12. 2 Svntese av etvl- 4- cvan- 4-( 3. 4- diklorfenvl)- 6-( t- butyl-dimetvlsilvloksv) heksanoat
Kombiner 2-(3,4-diklorfenyl)-4-(t-butyldimetylsilyl-oksy)butyronitril (13,35 g, 38,8 mmol) og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (42,6 ml, 1 M i THF, 42,6 mmol). Tilsett dråpevis etyl-3-brompropionat
(7,71 g, 42,6 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur. Tilsett vann etter 18 timer. Separer det vandige lag og ekstraher tre ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 90% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,35 (silikagel, 10% etylacetat/heksan) .
12. 3 Svntese av 3-( 3. 4- diklorfenvl)- 3-( 2-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl)- 6- oksopiperidin
Kombiner etyl-4-cyan-4-(3,4-diklorfenyl)-6-(t-butyl-dimetylsilyloksyJheksanoat (9,58 g, 21,55 mmol) og kobolt(II)-klorid-heksahydrat (10,25 g, 43,1 mmol) i 200 ml metanol. Av-kjøl på et isbad og tilsett porsjonsvis natriumborhydrid
(8,15 g, 215,5 mmol). Konsentrer etter 18 timer reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan og ekstraher med 1 M saltsyreløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: R, = 0,46 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
12. 4 Svntese av 3-( 3. 4- diklorfenvl)- 3-( 2- hvdroksvetvl) piperidin
Kombiner en løsning av litiumaluminiumhydrid (42 ml, 1 M i THF, 42,0 mmol). Avkjøl til ca. -10 °C under anvendelse
av et isopropylalkohol/isbad. Tilsett langsomt en løsning av svovelsyre (1,15 ml, 21,6 mmol) i 4 ml tetrahydrofuran i en slik grad at reaksjonstemperaturen ikke overstiger -10 <8>C. Omrør kraftig og oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett etter 2 timer en løsning av 3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-(t-butyl-dimetylsilyloksy)etyl)-6-oksopiperidin (5,56 g, 13,85 mmol) i 12 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett etter 18 timer 1/1 tetrahydrofuran/vann. Filtrer etter 1 time
og skyll med diklormetan. Suspender det faste materiale fjernet ved filtrering i 400 ml tetrahydrofuran. Tilsett 20 ml vann til tetrahydrofuransuspensjonen og 8 ml 15% vandig natri-umhydroksidløsning og omrør kraftig. Filtrer etter 2 timer. Kombiner filtratene og konsentrer i vakuum under dannelse av en vandig suspensjon. Ekstraher to ganger med diklormetan. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
12. 5 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f3. 4- diklorfenyl) - 3- f 2- hvdroksvetyl) piperidin
Kombiner 3- (3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-piperidin (1,08 g, 3,94 mmol) og natriumkarbonat (0,21 g,
2,00 mmol) i 50 ml 1/1 etylacetat/vann. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 °C med et isbad. Tilsett 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (0,83 g, 3,58 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Separer lagene etter 18 timer og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel under dannelse av tittelforbindelsen: R£ ** 0,5 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan). Elementæranalyse beregnet for C23H27C12N05: C 58,97;
H 5,81; N 2,99. Funnet: C 58,85; H 5,90; N 2,96.
12. 6 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f3. 4- diklorfenvl )- 3- f2- metansulfonyloksyetyl) piperidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl) -3- (2-hydroksyetyl )piperidin (0,61 g, 1,3 mmol) og diisopropyletylamin (0,37 g, 2,86 mmol) i 12 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 "C med et isbad. Tilsett langsomt metansulfonylklorid (0,19 g, 1,7 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 3,5 timer med diklormetan og ekstraher med 1 M saltsyre og med en mettet løsning av natri-umb i karbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,60 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
12. 7 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- fl-( 2-etoksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) r1. 41diazepan- l- vl) etyl)- 3-f 3. 4- diklorfenvl) piperidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl) -3-(2-metansulfonyloksyetyl)piperidin (0,71 g,
1,32 mmol) og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan (0,38 g, 1,32 mmol) og diisopropyletylamin (0,37 g, 2,9 mmol) i 15 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordel residuet etter 36 timer mellom etylacetat og mettet, vandig bikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 15% metanol/2% trietylamin/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen. Elementæranalyse beregnet for C39H49C12N505: C 63,40;
H 6,68; N 9,48. Funnet: C 63,68; H 6,69; N 9,57.
Fremstilling 4
Svntese av 3. 4. 5- trimetoksvbenzylmesylat
Kombiner 3,4,5-trimetoksybenzylalkohol (9,0 g,
45,4 mmol), N,N-diisopropyletylamin (12,9 g, 100 mmol) og
60 ml acetonitril. Avkjøl i et isbad. Tilsett metansulfonylklorid (6,76 g, 49,0 mmol). Fordel reaksjonsblandingen etter 2 timer mellom vann og etylacetat. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med 1 M saltsyreløsning og deretter en met-i tet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na3S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. Eksempel 13 1- f 3. 4, 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl ) T1. 41 diazepan- l- vl letvl) - 3- f f envlmetvl) - 2- oksopyrrolidin 13. 1 Syntese av 1- f3f4. 5- trimetoksybenzyl)- 2- oksopyrrolidin Kombiner av 2-pyrrolidinon (2,85 g, 33,5 mmol) og 70 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av
et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av kaliumbis(trimetyl-silyl)amid (67 ml, 0,5 M i toluen, 33,5 mmol). Tilsett etter
i 45 minutter en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzylmesylat
(8,8 g, 32 mmol) i 60 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbake-løpskokning etter at tilsetningen av 3,4,5-trimetoksybenzylmesylat er fullført. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 18 timer og fordel mellom vann og etylacetat. Separer det vandige lag og ekstraher 4 ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen:
Rf = 0,35 (silikagel, etylacetat).
s
13. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f fenylmetyl)- 2-oksopvrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin (1,0 g, 3,77 mmol) og 5 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 "C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (4,25 ml, 1 M i THF, 4,52 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av benzylbromid (0,77 g, 4,52 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Oppvarm langsomt til omgivende temperatur etter at tilsetningen av benzylbromid er full-ført. Tilsett vann etter 15 minutter og ekstraher tre ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,69 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
13. 3 Syntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2-( t- butvldimetvlsllyloksy) etyl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (1,0 g, 2,81 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 <8>C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (3,09 ml,
1 M i THF, 3,09 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av 2-(t-butyldimetylsilyloksy)etylbromid (0,74 g, 3,09 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Oppvarm langsomt til omgivende temperatur etter at tilsetningen av 2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl-bromid er fullført. Tilsett vann etter 2 timer og ekstraher tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/3 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,58 (silikagel, 1/3 etylacetat/heksan). 13. 4 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzyl)- 3-( fenvlmetyl)- 3-( 2- hvdroksvetvl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin (1,0 g, 1,95 mmol) og 5 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til 0 <e>C under anvendelse av et isbad. Tilsett en løsning av tetrabutylammon-iumfluorid (3,90 ml, 1 M i THF, 3,90 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført. Tilsett etter 1,5 time 20 ml vandig 1 M saltsyreløsning. Ekstraher tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,27 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
13. 5 Svntese av l-( 3T4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
13. 6 Syntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksybenzvl)- 3-( 4-( l-( 2- etoksy-etyl )- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41 diazepan- 1 - vi ) etvl)- 3-( fenyl-metyl )- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin og 4-(1-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 14
l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 2 -( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazeoan- l- vl) etvl)- 3-( 4- fluorfenvlmetvl)-2- oksopyrrolidin
14. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trlmetoksvbenzvl)- 3-( 4- fluorfenyl-metyl )- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.2 under anvendelse av 4-fluorbenzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,58 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
14. 2 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3- f4- fluorfenyl-metyl )- 3- f 2- f t- butvldimetylsilyloksy) etyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.3 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2- oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: R( = 0,89 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
14. 3 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 4- fluorfenyl-metyl )- 3- f 2- hvdroksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.4 under anvendelse av l-(3,4,5-trlmetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3- (2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,22 (silikagel, etylacetat).
14. 4 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzyl)- 3- f4- fluorfenyl-metyl )- 3- f 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenyl-metyl )-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,92 (silikagel, etylacetat).
14. 5 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-f 4- fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenyl-metyl )-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (0,34 g, 0,63 mmol) og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan-hydrojodsyresalt (0,35 g, 0,63 mmol) og diisopropyletylamin (0,33 g, 2,5 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 12 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom diklormetan og en mettet, vandig ammonium-kloridløsning. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på en kort kolonne av silikagel og eluer med 2% trietylamin/5% metanol/- etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,39 (silikagel, 2% trietylamin/10% metanol/etylacetat).
14. 6 Svntese av l-( 3. 4. 5- trlmetoksvbenzvl)- 3-( 2-( 4-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) ri. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin- saltsvresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl )-lH-benzimidazol-2-yl) [ 1,4] diazepan-l-yl )etyl) -3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (0,35 g, 0,51 mmol) og 20 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre (0,26 g, 4 M, 1,02 mmol) i dioksan. Fordamp etter 18 timer reaksjonsblandingen i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med 100 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter supernatanten etter 3 timer og tilsett dietyleter og omrør. Dekanter gjentatte ganger supernatanten og tilsett dietyleter. Dekanter supernatanten og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 191-194 °C.
Eksempel 15
l-benzvl-3-( 2-(4-(l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimldazol- 2- vlKl. 41-diazepan- 1- vi) etyl)- 3-( fenylmetyl)- 2- oksopyrroiidin
15. 1 Svntese av l- benzvl- 3- ffenylmetyl)- 2- oksopvrrolidln
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.2 under anvendelse av 1-benzyl-2-oksopyrrolidin og benzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,46 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan) .
15. 2 Svntese av l- benzvl- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2-( t- butvldimetvl-silyloksy) etyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.3 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,35 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan ).
15. 3 Syntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- hvdroksyetyl)- 2-oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.4 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-(t-butyldimetylsilyl-oksy)etyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,40 (silikagel, etylacetat).
15. 4 Svntese av l- benzyl- 3-( fenylmetyl)- 3- f2- metansulfonylok-syetyl )- 2- oksopvrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,68 (s i1ikage1, etylacetat).
15. 5 Svntese av l- benzvl- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzlmidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-( fenvlmetvl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksy-etyl )-2-oksopyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 16
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2-( 4- f 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl Kl. 41 diazepan- l- vl letvl)- 3- f fenvlmetvl pyrrolidin
16. 1 Syntese av l- benzyl- 3- ffenylmetyl)- 3- f2- hydroksyetyl)-pyrrolidin
Kombiner l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-(t-butyldi-metylsilyloksy)etyl-2-oksopyrrolidin (1,19 g, 2,81 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumaluminiumhydrid (2,81 ml, 1 M i THF,
2,81 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter at tilsetningen er fullført. Oppvarm til tilbakeløpskokning etter 2 timer. Avkjøl til omgivende temperatur etter 1 time og tilsett forsiktig 0,11 ml vann, 2,67 ml av en løsning av 1 M natriumhydroksid og 0,32 ml vann. Omrør kraftig. Filtrer etter 2 timer gjennom celitt og skyll med diklormetan. Tørk filtratet over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,34 (silikagel, 2% trietylamin/30% metanol/etylacetat).
16- 2 Syntese av 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- hvdroksyetvlpyrrolidin
Kombiner l-benzyl-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (0,72 g, 2,45 mmol) og 20 ml metanol. Tilsett 0,231 g 20% palladiumhydroksid-på-karbon. Hydrogener i en Parr-apparatur ved et begynnelsestrykk på 345 kPa. Filtrer etter 24 timer gjennom celitt, skyll med metanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,01 (silikagel, 2% trietylamin/metanol).
16. 3 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 3,94 mmol 3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl )-pyrrolidin og natriumkarbonat (0,21 g, 2,00 mmol) i 50 ml 1/1 etylacetat/vann. Avkjøl reaksjonsblandingen til 0 °C med et isbad. Tilsett 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (0,83 g,
3,58 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Separer lagene etter 18 timer og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,09 (silikagel, etylacetat).
16. 4 Syntese av 1-( 3, 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3-( fenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen:
Rf = 0,54 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan).
16. 5 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2-( 4-( lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-( fenylmetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(1-(2-etoksyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan.
Eksempel 17
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-(2-(4-( l-( 2- etoksvetvl)-lH-benzimldazol- 2- vl Ul. 41 diazepan- l- vl ) etvl) - 3- f 4- metoksvf envl) - p<y>rrolidin
17. 1 Syntese av 3- cvan- 3- f 4- metoksvf envl ) pentandisyre- dietvlester
Kombiner 4-metoksyfenylacetonitril (200 g, 1,36 mol) og 500 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. -5 °C. Tilsett dråpevis en løsning av natriumbis(trimetylsilyl)amid (2 900 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 2,90 mol). Oppvarm reaksj onsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen er fullført og la blandingen omrøres i 1 time. Overfør den ovenfor angitte løsning via kanyle over i en avkjølt (-12 °C) løs-ning av 459,9 g etylbromacetat i 1 800 ml tetrahydrofuran i en slik grad at temperaturen på reaksj onsblandingen ikke overstiger ca. 15 °C. Tillat blandingen å omrøres ved omgivende temperatur. Fortynn etter 18 timer med dietyleter og ekstraher med vann, 10% saltsyreløsning og mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet ved kolbe-til-kolbe-destillasjon under dannelse av tittelforbindelsen: kp. 175-185 °C ved 1,0 mmHg (133 Pa).
17. 2 Svntese av f3-( 4- metoksvfenvl)- 5- oksopyrrolldln- 3- vl)-eddiksvre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.2.2 under anvendelse av 3-cyan-3-(4-metoksyfenylpentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
17. 3 Syntese av 3-( 4- metoksyfenyl)- 3-( 2- hvdroksvetvlpyrroli-din
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.3 under anvendelse av (3-(4-metoksyfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,35 (silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre).
17. 4 Syntese av l-( 3f4. 5- trimetoksybenzoylW3-( 4-metoksyfenyl)- 3-( 2- hvdroksyetylpyrrolidin
Kombiner 20 mmol 3-(4-metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin og 8,4 g natriumbikarbonat i 50 ml aceton/- 50 ml vann. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (4,6 g, 19,9 mmol) i 50 ml aceton. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 3 timer tre ganger med etylacetat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,25 (silikagel, 6% metanol /diklormetan). 17. 5 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)- 3-( 4- metoksvfenvl )- 3-( 2- metansulfonyloksyetylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetylpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,44 (silikagel, etylacetat).
17. 6 Svntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3-( 4- metoksvfenvl) pyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-metoksyfenyl) -3-(2-metansulfonyletylpyrrolidin (0,94 g, 1,90 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan og diisopropyletylamin (0,7 ml, 4,0 mmol) i 30 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 18 timer og fortynn reaksjonsblandingen med 300 ml etylacetat. Ekstraher tre ganger med en vandig 1% natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 25% metanol/etylacetat inneholdende konsentrert ammoniumhydroksid (20 ml/3 1). Fordamp de produktholdige fraksjoner i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,20 (silikagel, 20% metanol/etylacetat).
17. 7 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-( 4- metoksyfenvl) pyrrolidin- fumarsyresalt
Kombiner 0,53 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-( 2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl )-etyl)-3-(4-metoksyfenyl)pyrrolidin og 50 ml etylacetat. Tilsett en løsning av 0,17 g fumarsyre i 5 ml metanol. Tilsett 200 ml dietyleter og omrør. Fordamp etter 18 timer i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter løsningsmidlet, tilsett dietyleter og omrør. Dekanter løs-ningsmidlet etter 18 timer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 18
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f 3-( 4-( 1- f2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlHl. 41diazepan- 1- vi) propyl)- 3- f 4-fluorfenvl-metvl)- 2- oksopyrrolidin
18. 1 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenyl-metvl)- 3- ( 3- t- butyldimetylsilvloksypropvl) - 2- oksopvrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.3 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-
i 2-oksopyrrolidin og 3-t-butyldimetylsilyloksypropyljodid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf - 0,52 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan) .
18. 2 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzvl)- 3-( 4- fluorfenvl-metyl)-3-( 3- hydroksypropvl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner 1,08 mmol l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(3-(t-butyldimetylsilyloksy)propyl)-2-oksopyrrolidin og ammoniumfluorid (0,24 g, 6,48 mmol) i 10 ml
metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende 5 temperatur etter 2 timer og hell reaksjonsblandingen over i
30 ml saltvann. Ekstraher fem ganger med diklormetan. Tørk de
kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittel-
forbindelsen: R( = 0,30 (silikagel, etylacetat).
18. 3 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenyl-metyl )- 3-( 3- metansulfonvloksvpropyl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner 2,6 mmol 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(3-hydroksypropyl)-2-oksopyrrolidin og 15 ml diklormetan. Avkjøl til -5 "C under anvendelse av et salt-isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid (0,19 g,
1,62 mmol) i en slik grad at reaksjonstemperaturen opprettholdes under 0 °C. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 1 time med 1 M saltsyreløsning og deretter en 5% natriumbikarbonatløs-ning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,71 (silikagel , etylacetat).
18. 4 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 3-( 4-( l-( 2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vlU1. 41 diazepan- l- yl) propyl)- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(3-metansulfonyloksypropyl)-2-oksopyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,39 (silikagel, 2% trietylamin/20% metanol/etylacetat).
Eksempel 19
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f4- f 1- f 2- etoksvetvl )- lH- benzimidazol- 2- vl Ul. 41 diazepan- l- vl ) etvl) - 3- f 4- f luorf envl pyrrolidin
19. 1. 1 Syntese av 3- cyan- 3-( 4- fluorfenyl) pentandisvre- dietvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 17.1 under anvendelse av 4-fluorfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen .
fr
19. 1. 2 Syntese av 3- cyan- 3- f4- fluorfenyl) pentandisyre- dietvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.1.2 under anvendelse av 4-fluorfenylacetonitril som etter omkrystalli-
) sering fra dietyleter gir tittelforbindelsen.
19. 2 Svntese av f3- f4- fluorfenyl)- 5- oksopvrrolidin- 3- vlieddik-syre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.2.2 under
j anvendelse av 3-cyan-3-(4-fluorfenyl)pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
19. 3 Syntese av 3- f4- fluorfenyl)- 3- f2- hydroksvetyl) pyrrolidin Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.3 under anvendelse av (3-(4-fluorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,10 (silikagel, 90/10/10 diklormetan/metanol/eddiksyre).
19. 4 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovlW3-( 4- fluorfenvl)-3-( 2- hvdroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (4,0 g, 19 mmol) og natriumbikarbonat (8,0 g, 95 mmol) i 50 ml aceton og 50 ml vann. Tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (4,4 g, 19,0 mmol) i 50 ml aceton. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 3 timer tre ganger med etylacetat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,41 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
19. 5 Syntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 4- fluorfenvl)-3-( 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,31 (silikagel, etylacetat).
19. 6 Svntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) T1, 41diazepan- l- yl) etyl)-3-( 4- fluorfenvl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-fluorfenyl )-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,62 g, 1,4 mmol) og 4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,5 g, 1,7 mmol) og diisopropyletylamin (0,39 g, 3,0 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 2 dager og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 2% trietylamin/20% metanol/etylacetat under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan, ekstraher med saltvann, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: R( = 0,36 (silikagel, 2% trietylamin/30% metanol/etylacetat).
19. 7 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3 - f2- f4- f1- f2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) fl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-f 4- fluorfenvl) pyrrolidin- maleinsyresalt
Kombiner 0,41 g l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1- (2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin og maleinsyre (0,12 g,
1,03 mmol) i 5 ml etylacetat og oppvarm til tilbakeløpskok-ning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 1 time. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med 15 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med dietyleter og tørk i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 20
1- f 2- metoksvbenzvl)- 3-( 2- f4- f1- f2- etoksvetvl)- lH- benzlmidazol-2- yl) r1. 4] diazepan- l- vl) etvl)- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 2- oksopvrrolidin
20. 1 Svntese av 1- f2- metoksybenzvll- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.1 under anvendelse av 2-metoksybenzylklorid under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,55 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
20. 2 Svntese av 1- f2- metoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 2-oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.2 under anvendelse av 4-fluorbenzylbromid under dannelse av tittelforbindelsen: R, = 0,54 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
20. 3 Svntese av 1- f2- metoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 3-( 2-( t- butvldimetvlsilyloksy) etyl)- 2- oksopyrrolidln
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.3 under anvendelse av l-(2-metoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf - 0,89 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
20. 4 Svntese av 1- f2- metoksybenzyl)- 3- f4- fluorfenylmetyl)- 3-f 2- hvdroksyetvl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av 1-(2-metoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,28 (silikagel, etylacetat).
20. 5 Syntese av 1- f2- metoksybenzyl)- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 3-f 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(2-metoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,45 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan).
20. 6 Svntese av 1- f2- metoksvbenzvl)- 3- f2- f4- f1- f2- etoksvetvl)-lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3- f 4- fluorfenyl-metyl )- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av 1-(2-metoksybenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin og 4-(1-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4] diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 21
1- f 3. 4. 5- trlmetoksvbenzvl)-3-(2-(4-(l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzlmidazol- 2- vlUl. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3- fenvl- 2- oksopvrrolldin
21. 1 Svntese av metvl- 3- cvan- 2- fenylpropionat
Kombiner metylfenylacetat (2,0 g, 13,3 mmol) og 15 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av litiumdiisopropylamid (6,66 ml, 2 M i THF, 13,32 mmol). Tilsett etter 1 time a-bromacetonitril (1,6 g,
13,3 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen etter 2 timer til omgivende temperatur og fordel reaksjonsblandingen mellom etylacetat og vann. Separer det vandige lag og ekstraher tre
ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Destiller residuet på kolbe-til-kolbe under dannelse av tittelforbindelsen: kp. 150 °C ved 0,5 mmHg; Rf = 0,72 (silikagel, 25% etylacetat/heksan).
s 21. 2 Syntese av 3- fenyl- 2- oksopvrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.2.2 under anvendelse av metyl-3-cyan-2-fenylpropionat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,20 (silikagel, etylacetat).
21. 3 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.1 under anvendelse av 3-fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,24 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
21. 4 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f2- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl)- 3- fenvl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.3 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,66 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
21. 5 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3- f2- hvdroksyetyl)-
i 3- fenvl- 2- oksopvrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(t-butyldimetyl-silyloksy)etyl)-3-fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,55 (silikagel, etylacetat).
21. 6 Svntese av 1- f 3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3- f 2- metansulfonyl-oksyetyl )- 3- fenvl- 2- oksopvrrolidln
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-hydroksyetyl)-3-
s fenyl-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,74 (silikagel, etylacetat).
21. 7 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-
i fenyl- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-metansulfonylok-syetyl) -3 -f enyl -2-oksopyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan under dannelse av tittelfor-
s bindelsen.
Eksempel 22
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlHl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- f 3. 4- difluorfenvl)-pyrrolidin
22. 1. 1 Svntese av 3- cvan- 3- f3. 4- difluorfenyppentandisyre-dietvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 3.1.2 under anvendelse av 3,4-difluorfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
22. 1. 2 Svntese av 3- cvan- 3- f3. 4- difluorfenyPpentandisvre-dietvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 6.1.2 under anvendelse av 3,4-difluorfenylacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen.
22. 2. 1 Svntese av f3- f3. 4- difluorfenvl)- 5- oksopyrrolidin- 3-yl) eddiksvre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.2.2 under anvendelse av 3-cyan-3-(3,4-difluorfenyl)pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
22. 2. 2 Svntese av f3- f3. 4- difluorfenvl)- 5- oksoPvrrolidin- 3-vl) eddiksvre- etylester
Kombiner 3-cyan-3-(3,4-difluorfenylpentandisyre-dietylester (106 g, 326 mmol), etanol (3 1), 160 ml konsentrert, vandig ammoniakk og 100 g Raney-nikkel. Hydrogener ved ca. 50 <S>C og 1 380 kPa i en autoklav. Filtrer etter 22 timer gjennom celitt og skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen.
22. 3 Svntese av 3- f3. 4- difluorfenvl)- 3- f2- hydroksyetylpyrro-lidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.3 under anvendelse av (3-(3,4-difluorfenyl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: R, = 0,26 (silikagel, 85/10/5 diklormetan/metanol/eddiksyre).
22. 4 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)- f3- f3. 4- difluorfenvl)- 3- f 2- hydroksyetylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 7.4 under anvendelse av 3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetylpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: R, = 0,25 (silikagel, etylacetat).
22. 5 Syntese av 1- f3. 4, 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f3. 4- difluor-fenyl)- 3- f 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-difluorfen-yl)-3-(2-hydroksyetylpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,44 (silikagel, etylacetat).
22. 6 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4-( 1- f2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazeoan- 1- vl) etvl) - 3-f 3 14 - difluorfenvl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-difluor-fenyl)-3-(2-metansulfonyloksyetylpyrrolidin (0,37 g,
1,6 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,43 g, 0,8 mmol) og diisopropyletyl-
amin (0,41 g, 3,2 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til til-bakeløpskokning. Avkjøl etter 12 timer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 2% trietylamin/10% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,36 (silikagel, 2% trietylamin/10% metanol/etylacetat).
22. 7 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-( 3. 4- difluorfenvl) pyrrolidin- fumarsyresalt
Kombiner 0,57 g 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl) - etyl)-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin og fumarsyre (0,19 g, 1,64 mmol) i 20 ml etylacetat og oppvarm til tilbakeløpskok-ning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 2 timer og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter løsningsmidlet etter 18 timer og tilsett gjentakende ganger dietyleter, omrør og dekanter. Oppsamle det faste materiale ved filtrering som etter tørking i vakuum gir tittelforbindelsen.
Fremstilling 4
Syntese av 4- metoksybenzvlmesvlat
Kombiner 45,4 mmol 4-metoksybenzylalkohol, diisopropyletylamin (12,9 g, 100 mmol) og 60 ml acetonitril. Avkjøl i et isbad. Tilsett metansulfonylklorid (6,76 g, 49,0 mmol). Fordel reaksjonsblandingen etter 2 timer mellom vann og etylacetat. Separer lagene og ekstraher det organiske lag med 1 M saltsyreløsning og deretter en mettet løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 23
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)-lH-benzimidazol- 2- vl) n. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-( 4- metoksvf enylmet-yl )- 2- oksopyrrolidin
23. 1 Svntese av 1- f3, 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f2- ft- butvl-dimetvlsllyloksy) etyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.3 under anvendelse av l-jod-2-t-butyldimetylsilyloksyetan under dannelse av tittelforbindelsen.
23. 2 Syntese av 1- f3, 4. 5- trimetoksvbenzyl)- 3- f4- metoksvfenyl-metyl )- 3- f 2- f t- butyldimetvlsilvloksv) etyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 13.3 under anvendelse av 4-metoksybenzylmesylat og l-(3,4,5-trimetoksyben-zyl )-3-( 2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: R£ = 0,15 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan).
23. 3 Svntese av l-( 3. 4. 5- trlmetoksybenzvl)- 3-( 4- metoksvfenvl-metyl)- 3-( 2- hydroksvetvl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzy1)-3-(4-metoksyfenylmet-yl ) -3- ( 2- ( t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,33 (silikagel, etylace-
tat).
23. 4 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 4- metoksyfenyl-metyl )- 3- f 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-metoksyfenylmet-yl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,53 (silikagel, etylacetat).
23. 5 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-( 4- metoksyfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-metoksyfenylmet-yl) -3- (2-metansulf onyloksyetyl) -2-oksopyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 24
l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-( fenylmetyl)- 5- oksopvrrolidin
24. 1 Svntese av 2- f2- ft- butyldimetvlsilyloksv) etyl)- 3- fenyl-proplonitril Kombiner 3-fenylpropionitril (2,0 g, 15,25 mmol) og 15 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av litiumbis(trimetyl-silyl)amid (16,0 ml, 1 M i THF, 16,0 mmol). Tilsett etter 1 time 2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyljodid (4,58 g, 16,0 mmol). Oppvarm langsomt til omgivende temperatur over ca. 7 timer etter at tilsetningen av 2-(t-butyldimetylsilyloksy)-etyljodld er fullført. Tilsett vann og ekstraher to ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,50 (silikagel, 10% etylacetat/heksan). 24. 2 Svntese av 2- f2-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl)- 2- allvl- 3-fenylpro<p>ionitril
Kombiner 2-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-3-fenylpropionitril (1,32 g, 4,55 mmol) og 8 ml tetrahydrofuran. Av-kjøl til -78 "C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (9,1 ml, 1 M i THF, 9,1 mmol). Tilsett etter 30 minutter 0,25 ml heksametyl-fosforamid og allylbromid (1,10 g, 9,1 mmol). Oppvarm langsomt til omgivende temperatur. Tilsett vann etter 12 timer og separer lagene. Ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag og ekstraher med vandig 1 M saltsyreløsning. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,83 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan).
24. 3 Syntese av 2- f2- hvdroksvetvl)- 2- karbometvloksvmetvl- 3-fenylpropionitril
Kombiner 1,19 g 2-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl )-2-allyl-3-fenylpropionitril og 25 ml diklormetan og 25 ml vann. Tilsett 0,01 g tetrabutylammoniumbromid og 8,0 ml eddiksyre. Tilsett porsjonsvis 2,24 "g kaliumpermanganat i løpet av 2 timer. Tilsett etter 18 timer natriumsulfitt for å oppløse det utfelte mangandioksid. Separer lagene og juster pH på det vandige lag til ca. 2 under anvendelse av vandig 1 M saltsyre-løsning. Ekstraher det vandige lag tre ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av 4-cyan-4-fenylmetyl-6-valerolakton.
Kombiner 0,52 g 4-cyan-4-fenylmetyl-6-valerolakton, 20 ml metanol og 2 dråper svovelsyre. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Tilsett etter 2 dager ca. lg natriumbikarbonat og omrør, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. Rf = 0,28 (silikagel, etylacetat).
24. 4 Svntese av 2-( 2-( t- butvldimetylsilvloksv) etvl)- 2- karbo-metvloksvmetyl- 3- fenvlpropionltrll
Kombiner 2,5 mmol t-butyldimetylsilylklorid, 5 mmol imidazol og 5 ml dimetylformamid. Avkjøl til 0 °C i et isbad. Tilsett en løsning av 2-(2-hydroksyetyl)-2-karbometyloksy-metyl-3-fenylpropionitril (0,54 g, 2,28 mmol) i 5 ml dimetylformamid. Oppvarm til omgivende temperatur. Fortynn reaksjonsblandingen etter 12 timer med 100 ml heksan og 10 ml etylacetat. Ekstraher med vandig 1 M saltsyreløsning og vandig 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/4 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,65 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
24. 5 Svntese av 3-( 2-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl)- 3-( fenyl-metyl )- 5- oksopvrrolidin
Kombiner 2-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-kar-bometyloksymetyl-3-fenylpropionitril (0,26 g, 0,72 mmol) og 20 ml 10% vandig, konsentrert ammoniakkløsning/etanol i en Parr-flaske. Tilsett 2,21 g Raney-nikkel etter skylling med vann og etanol. Hydrogener ved 345 kPa i 24 timer. Filtrer gjennom en celitt-pute og skyll det faste materiale med etanol. Fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom diklormetan og vann. Ekstraher det vandige lag med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,11 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
24. 6 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 2-( t- butvl-dimetvlsilyloksv) etvl)- 3-( fenylmetyl)- 5- oksopyrrolidin
Kombiner 3-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-3-(fen-ylmetyl )-5-oksopyrrolidin (0,13 g, 0,38 mmol) og 2 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/- acetonbad. Tilsett en løsning av kaliumbis(trimetylsilyl)amid (0,76 ml, 0,5 M i toluen, 0,38 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzylklorid (0,08 g,
0,38 mol) i 1 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur og tilsett 0,01 g tetrabutylammoniumbromid. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 12 timer og fordel mellom vann og etylacetat. Separer det vandige lag og ekstraher to ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/4 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,43 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
24. 7 Syntese av 1-( 3, 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 2- hydroksyetyl)-3-( fenylmetyl)- 5- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(t-butyldimetyl-silyloksy )etyl)-3-(fenylmetyl)-5-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
24. 8 Syntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzyl)- 3-( 2- metansulfonyl-oksyetyl )- 3-( fenylmetyl)- 5- oksopvrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-hydroksyetyl)-3-(fenylmetyl)-5-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,42 (silikagel, etylacetat).
24. 9 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 2- f 4- f 1- f 2-etoksvetvl) - lH- benzimidazol- 2- vl Hl. 41 diazepan- l- vl ) etvl) - 3-f fenvlmetvl)- 5- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-metansulfonylok-syetyl )-3-(fenylmetyl)-5-oksopyrrolidin og 4-( 1-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 25
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlHl. 41diazeoan- 1- vl) etvl)- 3- f 4- f trifluormetvl)-fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
25. 1 Syntese av 1- f3. 4. 5- trlmetoksvbenzyl)- 3- f4- ftrifluor-metvl ) fenvlmetvl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin (1,76 g, 6,63 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til
-78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av sek.-butyllitium (5,10 ml, 1,3 M i heksan, 6,63 mmol). Tilsett langsomt etter 45 minutter en løsning av 4-(trifluormétyl)benzylbromid (1,58 g, 6,63 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran. Tilsett 10 ml vann etter 5 timer og oppvarm til omgivende temperatur. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under
dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,35 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
25. 2 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzyl)- 3-( 4- trifluormetvl) fenvlmetvl) - 3-( 2-( t- butyldimetylsilyloksy) etvl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-(trifluor-metyl)fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (1,55 g, 3,66 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 "C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av sek.-butyllitium (3,1 ml, 1,3 M i heksan, 4,0 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av l-jod-2-(t-butyldimetylsilyloksy)etan (1,15 g, 4,0 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur etter 2 timer. Tilsett 5 ml vann etter 12 timer. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/4 etylacetat/- heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,79 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
25. 3 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzyl)- 3-( 4-( trifluor-metyl) fenylmetyl) - 3-( 2- hvdroksvetvl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-(trifluormetyl)-fenylmetyl)-3-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin (0,6 g, 1,0 mmol) og ammoniumfluorid (0,23 g, 6,2 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,35 (silikagel, etylacetat).
25. 4 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzvl)- 3-( 4-( trifluormetvl) fenvlmetvl) - 3- ( 2- metansulfonyloksyetyl) - 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-(trifluormetyl)-fenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin (0,46 g,
0,99 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,67 (silikagel, etylacetat).
25. 5 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3-f 4- f trifluormetvl) fenylmetyl)- 2- oksopvrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(4-(trifluor-metyl)fenylmetyl)-3-f 2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (0,54 g, 0,99 mmol), 4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,54 g, 0,99 mmol) og diisopropyletylamin (0,5 g, 3,94 mmol) og 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 12 timer, fortynn med diklormetan og ekstraher to ganger med vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 0,5% konsentrert, vandig ammoniakkløsning/5% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: R, = 0,34 (silikagel, 0,5% konsentrert, vandig ammoniakkløsning/5% metanol/etylacetat).
Eksempel 26
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) Cl, 41diazepan- l- yl) etyl)- 3- f 3. 4- difluorfenvl)-p yrrolidin
26. 1. 1 Oppløsning av (+)- 3-( 3. 4- difluorfenvl)- 3- f2- hvdroksvetvl) pyrrolidin-( R. R)- di- p- anisoylvinsyresalt og (-) -3-(3,4-difluorfenvl)- 3- f 2- hydroksyetyl) pyrrolidln- saltsvresalt
Kombiner (R,R)-di-p-anisoylvinsyre (0,93 g, 2,2 mmol) og vandig 12 M saltsyreløsning (0,19 ml, 2,28 mmol) i 10 ml vann/10 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett dråpevis en løsning av 3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin (1,0 g, 4,4 mmol) i 10 ml metanol. Avkjøl langsomt til omgivende temperatur etter 15 minutter. Filtrer det faste materiale som dannes og skyll med vann under dannelse av (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt. [a]D<20> = -25,1 (c = 1,02, dimetylsulfoksid). Analyse på HPLC, på en analytisk prøve av det frie amin erholdt ved ekstraksjon, under anvendelse av en "CHIRALPAK AD" 25 cm x 0,46 cm kolonne og eluering med pen-tan/metanol/trietylamin (80/10/0,1) med en strømningshastighet på 1,0 ml/minutt indikerer et enantiomert overskudd på 97,8%
(97,8% ee), en retensjonstid på 19,0 minutter for 3,4,5-trimetoksybenzamidet fremstilt fra (-)-isomeren av (R,R)-di-p-anisoylvinsyresaltet, en retensjonstid på 12,5 minutter for 3,4,5-trimetoksybenzamidet fremstilt fra (+)-isomeren av (R,R)-di-p-anisoylvinsyresaltet.
26. 1. 2 Oppløsning av (+)- 3-( 3. 4- difluorfenvl)- 3-( 2- hvdroksvetyl) pyrrolidin-( R. R)- di- p- anisoylvinsyresalt og (-)-3-(3.4-dlfluorfenyl)- 3-( 2- hydroksyetvl) pyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner (R,R)-di-p-anisoylvinsyre (6,6 g, 15,8 mmol) og 70 ml vann/70 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning.
Tilsett vandig 12 M saltsyreløsning (1,31 ml, 15,7 mmol). Tilsett dråpevis en løsning av 3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl) pyrrolidin (7,15 g, 31,5 mmol) i 70 ml metanol. Tillat blandingen å avkjøles noe etter 15 minutter og tilsett så krystaller av (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt og avkjøl deretter langsomt til omgivende temperatur. Filtrer det faste materiale som dannes. Bibehold filtratet som er anriket i den langsom-mere eluerende isomer. Kombiner det faste materiale med 800 ml varm etanol, filtrer, reduser volumet av løsningen til ca. 600 ml og avkjøl langsomt til omgivende temperatur under dan-neise av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk i vakuum ved 82 <*>C under dannelse av (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt . Analyse på HPLC, på en analytisk prøve av 3,4,5-trimetoksybenzamidderivatet under anvendelse av en "CHIRALPAK AD" 25 cm x 0,46 cm kolonne og eluering med pen-tan/etanol/metanol/trietylamin (80/15/5/0,1) med en strøm-ningshastighet på 1,0 ml/minutt indikerer et enantiomert overskudd på mer enn 99% (>99% ee).
26. 2 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl] i- 3- f 3. 4- difluor-fenyl)- 3-( 2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 5.2.2 under anvendelse av (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt.
26. 3 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3-( 3. 4- difluor-f enyl)- 3-( 2- metansulfonvloksvetvi) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-difluorfen-yl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
26. 4 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4- f1- f2-etoksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vl) etyl)- 3-( 3. 4- dlfluorfenvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt ) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 27
1-( 3. 4. 5- trlmetoksvbenzvl)-3-(2-(4-(l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzlmidazol- 2- vlUl. 41diazepan- 1- vi) etyl)- 3-( 3. 4- dlfluorfenyl-metyl )- 2- oksopvrrolidln
27. 1 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzvl)- 3-( 2- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin (1,0 g, 3,77 mmol) og 5 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (4,25 ml, 1 M i THF, 4,52 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av 4,52 mmol l-jod-2-t-butyldimetylsilyloksyetan i 1 ml tetrahydrofuran. Oppvarm langsomt til omgivende temperatur etter at tilsetningen av 1-jod-2-t-butyldimetylsilyloksyetan er fullført. Tilsett vann etter 15 minutter og ekstraher tre ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,48 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan) .
27. 2 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzvl)- 3-( 3. 4- difluorfen-vlmetvl)- 3-( 2-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl)- 2- oksopvrrolidin Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzy1)-3-(2-(t-buty1-dimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin (0,7 g, 1,66 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 <8>C under anvendelse av
et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av litiumbis(trimetyl-silyl)amid (1,66 ml, 1 M i THF, 1,66 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av 3,4-difluorbenzylbromid (0,34 g,
1,66 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Oppvarm langsomt til omgivende temperatur etter at tilsetningen av 3,4-difluorbenzylbromid er fullført. Tilsett vann etter 12 timer og ekstraher tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,48 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
27. 3 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 3. 4- difluorfen-ylmetyl)- 3-( 2- hvdroksvetvl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-difluorfenyl-metyl)-3-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin (0,55 g, 1,05 mmol) og ammoniumfluorid (0,23 g, 6,33 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,41 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan). 27. 4 Svntese av 1- Q. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 3. 4- dlfluor-fenvlmetvl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-difluorfenyl-metyl )-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen. 27. 5 Syntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl )- lH- benzimidazol- 2- vl) ri. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3-( 3. 4-difluorfenylmetyl)- 2- oksopvrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3,4-difluor-s fenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (0,47 g, 0,91 mmol), 4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,49 g, 0,91 mmol) og di-isopropylamin (0,47 g, 3,62 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter
12 timer, fortynn med diklormetan og ekstraher med en mettet, vandig ammoniumkloridløsning, en mettet, vandig natriumbikar-bonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 2% trietylamin/5% metanol/- etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,39 (silikagel, 2% trietylamin/5% metanol/etylacetat). 27. 6 Svntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzvl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f 1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-( 3. 4- difluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidln- saltsyresalt Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-difluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (0,52 g, 0,74 mmol) og 25 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre (0,37 ml, 4 M, 1,47 mmol) i dioksan. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter løsningsmidlet og tilsett dietyleter. Dekanter, oppsamle det faste materiale ved fordampning og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 184-188 °C. Eksempel 28 l-( 3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- cyanetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vlletvl)- 3- fenylpyrrolidin
28. 1 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-cyanetyl )- lH- benzimidazol- 2- yl) r 1. 41 diazepan- l- vl ) etvl)- 3- f enylpyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,05 g, 0,09 mmol) og 4 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/- acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av sek.-butyllitium (0,08 ml, 1,3 M, 0,10 mmol). Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur etter at tilsetningen av sek.-butyllitium er fullført. Tilsett akrylonitril (0,005 g, 0,10 mmol) og oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning. Tilsett etter 12 timer akrylonitril (0,01 g, 0,20 mmol) og oppvarm reaksj onsblandingen til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 12 timer, tilsett vann, separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 0,5% konsentrert, vandig ammoniakkløsning/3% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,47 (silikagel, 0,5% konsentrert, vandig ammoniakkløsning/3% metanol/diklormetan).
Fremstilling 5
Svntese av 2- metvlsulfonyletylmesvlat
Kombiner 2-metylsulfonyletanol (7,7 g, 62 mmol) og 50 ml diklormetan. Avkjøl i et isbad. Tilsett metansulfonylklorid (7,81 g, 68,2 mmol). Tilsett diisopropyletylamin (8,0 g, 62 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter tilsetningen av diisopropyletylamin. Tilsett vann etter 12 timer og separer lagene. Ekstraher det organiske lag og ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 55-57 °C.
Eksempel 29
1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2- f 4-( 1- f 2- metvlsulfonyletyl)-lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 4] diazepan- l- yl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
29. 1 Svntese av 1- f3, 4, 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-metylsulfonyletyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) I" 1. 41diazepan- l- yl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,05 g, 0,09 mmol) og 5 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 <6>C under anvendelse av et tørris/- acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av sek.-butyllitium (0,15 ml, 1,3 M, 0,19 mmol). Tilsett en løsning av 2-metylsul-fonyletylmesylat (0,02 g, 0,10 mmol) i 2 ml tetrahydrofuran når tilsetningen av sek.-butyllitium er fullført. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 12 timer, tilsett 0,10 ml sek.-butyllitium og 2-metylsulfonyl-etylmesylat (0,02 g, 0,10 mmol) og oppvarm igjen reaksjons-biandingen til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 12 timer, tilsett vann, separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 0,5% konsentrert, vandig ammoniakkløsning/5% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,38 (silikagel, 0,5% konsentrert, vandig ammoniakkløsning/5% metanol/diklormetan ).
Eksempel 30
1- ( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- etvlsulfonvletvl)-lH- benzimidazol- 2- vlHl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
30. 1 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etylsulfonyletyl)- lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 41diazepan- l- vl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,6 g, 1,0 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/- acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av sek.-butyllitium (1,26 ml, 1,3 M, 1,64 mmol). Tilsett en løsning av etylvinylsulfon (0,37 g, 3,08 mmol) i 2 ml tetrahydrofuran når tilsetningen av sek.-butyllitium er fullført. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning og forsegl med en gummimembran. Avkjøl etter 18 timer, tilsett etylvinylsulfon (0,37 g,
3,08 mmol) og oppvarm igjen reaksjonsblandingen til tilbake-løpskokning. Avkjøl etter 6 timer, tilsatt vann, separer
lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 0,2% konsentrert, vandig ammoniakk-løsning/5% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen.
30. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-etylsulfonyletyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- vl)-etyl)- 3- fenylpvrrolidin- saltsvresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etylsulfonyletyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,49 g, 0,70 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre (0,52 ml, 4 M, 2,09 mmol) i dioksan. Fordamp i vakuum etter 2,5 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter og tilsett dietyleter gjentakende ganger, oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 31
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- fl- f 2- fenvlsulfonvletvl)-lH- benzimidazol- 2- yl) r1. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
31. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2- fen-vlsulfonyletyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- yl) etyl)-3- fenylpyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,63 g, 1,07 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/- acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av sek.-butyllitium (1,23 ml, 1,3 M, 1,61 mmol). Tilsett en løsning av fenylvinylsulfon (0,36 g, 2,14 mmol) når tilsetningen av sek.-butyllitium er fullført. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbake-løpskokning. Avkjøl etter 12 timer, tilsett fenylvinylsulfon (0,36 g, 2,14 mmol) og oppvarm igjen reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 3 timer, tilsett fenylvinylsulfon (0,36 g, 2,14 mmol) og oppvarm igjen reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 2,5 timer, tilsett vann, separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 0,5% konsentrert, vandig ammoniakkløsning/5% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen.
31. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2- fen-vlsulfonvletvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- yl) etvl)-3- fenylpyrrolidin- saltsvresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl) - etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,40 g, 0,53 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre (0,4 ml, 4 M, 1,6 mmol) i dioksan. Fordamp i vakuum etter 2,5 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter og tilsett dietyleter gjentakende ganger, oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 32
1- f 3. 4, 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl )- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3- f Pvrid- 2- vlpyrroli-din
i
32. 1 Syntese av 3- cvan- 3-( pyrid- 2- vl) pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.1 under anvendelse av 2-pyridinacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 86,5-88,0 "C; Rf = 0,46 (silikagel, 1/2 etylacetat/heksan ). Elementæranalyse beregnet for C15H18N204: C 62,06; H 6,25; N 9,25. Funnet: C 62,23; H 6,27; N 9,66.
32. 2 Syntese av f3- fpyrid- 2- vl)- 5- oksopyrrolidln- 3- vl) eddiksyre- etvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.2 under anvendelse av 3-cyan-3-(pyrid-2-yl)pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,31 (silikagel, 20/1 etylacetat/metanol). Elementæranalyse beregnet for C27H16N203: C 62,89; H 6,50; N 11,28. Funnet: C 62,54; H 6,50; N 11,18.
32. 3 Svntese av 3- fpvrld- 2- vi)- 3- f2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av {3-(pyrid-2-yl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 50-55 °C. 32. 4 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3-( pyrid- 2- yl)- 3-( 2- hydroksvetvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.4.1 under anvendelse av 3-(pyrid-2-yl)-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 52,0-55,0; Rf = 0,23 (silikagel, 3% metanol/diklormetan). Elementæranalyse beregnet for C21H26N2Os-0,30 H20: C 64,37; H 6,84; N 7,15. Funnet: C 64,71; H 6,87; N 7,05.
32. 5 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksYbenzoyl)- 3-( 3-( pvrid- 2- Yl)-3- f 2- oksoetyl) pyrrolidin
Kombiner oksalylklorid (0,11 g, 0,83 mmol) med 2 ml diklormetan og avkjøl til -60 °C. Tilsett dråpevis en løsning av dimetylsulfoksid (0,13 g, 1,65 mmol) i 0,12 ml diklormetan mens temperaturen opprettholdes under -50 °C. Omrør i 10 minutter etter at tilsetningen er fullført. Tilsett en løsning av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-(3-(pyrid-2-yl)-3-(2-hydroksyetyl ) pyrrolidin (0,92 g, 0,75 mmol) i 1,5 ml diklormetan og omrør i 1 time. Avkjøl reaksjonsblandingen til -78 'C og tilsett dråpevis 3,75 mmol trietylamin. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til omgivende temperatur og omrør i 2 timer. Hell reaksjonsblandingen over i vann. Ekstraher blandingen med diklormetan. Separer det organiske lag og tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel under dannelse av tittel-forbinde1sen.
32. 6 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) ri. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-( pyrid- 2- vl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(pyrid-2-yl)-3-(2-oksoetylJpyrrolidin (0,29 g, 0,75 mmol) og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,26 g,
0,91 mmol), ca. 2 g silikagel og ca. 2 g 3 Å molekylsiler i
i 16 ml metanol. Tilsett etter 18 timer natriumcyanborhydrid (0,47 g, 7,5 mmol) og omrør. Tilsett etter 7 dager en løsning av 2 M natriumhydroksid og diklormetan. Filtrer etter 1 time, separer lagene i filtratet, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum.
Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 metanol/- etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 40-
42 °C. Elementæranalyse beregnet for C37H48N605-0,75 H20:
C 66,30; H 7,44; N 12,54. Funnet: C 66,33; H 7,50; N 12,49. Eksempel 33 f+)- l- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)-3-f 2-f 4-f1-f 2- etoksvetvl)- 1H-benzimidazol- 2- yl) r1. 4] diazepan- l- yl) etvl)- 3-( 4- fluorfenvl)-pyrrolidin
33. 1 O<pp>løsning av f+)- 3- f4- fluorfenyl)- 3- f2- hvdroksvetvl)-pyrrolidin- fR. R)- di- p- anisoylvinsyresalt og f -)- 3- f4- fluorfenyl )- 3- f 2- hvdroksvetyl) pyrrolidin- f R. R)- di- p- anisovlvinsyresalt
Kombiner 32 mmol 3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin og 400 ml butanon. Tilsett en løsning av 32 mmol
(R,R)-di-p-anisoylvinsyre i 80 ml butanon. Oppvarm til til-bakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 15 minutter og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 1 000 ml butanon og 430 ml metanol og oppvarm. Tilsett ca. 100 ml metanol. Avkjøl langsomt til omgivende temperatur under dannelse av et fast materiale. Filtrer det faste materiale etter 18 timer. Omkrystalliser det faste materiale fra 80 ml butanon/80 ml metanol under dannelse av
(-)-3-{4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt. [a]D<20> = -98,9 (c - 0,70, metanol). Analyse
på HPLC på en analytisk prøve av 3,4,5-trimetoksybenz-amidderivåtet under anvendelse av en "CHIRALPAK AD" 25 cm x 0,46 cm kolonne og eluering med pentan/etanol/metanol/trietylamin (80/15/10/0,1) med en strømningshastighet på 1,0 ml/minutt indikerer et enantiomert overskudd på 99,6% (99,6% ee), 3,4,5-trimetoksybenzamidet fremstilt fra (-)-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt gir en retensjonstid på 23,0 minutter, 3,4,5-trimetoksybenzamidet fremstilt fra (+)-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetylpyrroli-din- (R, R) -di-p-anisoylvinsyresalt gir en retensjonstid på 15,4 minutter.
33. 2. 1 Syntese av (+)-!-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)-( 3-( 4- fluorfenyl )- 3-( 2- hydroksvetvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 8.2.1 under anvendelse av (-)-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetylpyrroli-din- (R, R) -di-p-anisoylvinsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen.
33. 2. 2 Syntese av (+)-!-( 3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)-( 3-( 4- fluorfenyl )- 3-( 2- hydroksyetylpyrrolidin
Kombiner (-)-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (5,0 g, 8,0 mmol) og natriumkarbonat (3,39 g, 32 mmol) i etylacetat/vann
(41/125 ml). Avkjøl på et isbad og tilsett en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (1,94 g, 8,4 mmol) i 60 ml etylacetat. Oppvarm til omgivende temperatur etter 2 timer. Separer lagene etter 18 timer og ekstraher det organiske lag to ganger med en 1 M vandig saltsyreløsning, to ganger med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/20 metanol/etylacetat som etter tørking gir tittelforbindelsen: smp.: 55-60 °C. Rf = 0,28 (silikagel, 1/20 metanol/etylacetat). [a]0<20> = +36,7 • (1,04, kloroform).
33. 3 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 4- fluorfenyl)-3- f 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av (+)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-fluorfenyl) -3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: R( = 0,47 (silikagel, 1/20 metanol/etylacetat).
33. 4 Svntese av f+)- l- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) r1. 41diazepan- l- yl) etvl)-3-f 4- fluorfenyl) pyrrolldin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-fluorfenyl )-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (fremstilt fra ( + )-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl) pyrrolidin) (0,86 g, 1,8 mmol), 1,5 ml diisopropyletylamin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (1,0 g, 1,86 mmol) i 50 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fortynn reaksjonsblandingen etter 2 dager med 250 ml etylacetat og ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 25% metanol/etylacetat inneholdende konsentrert, vandig ammoniakk (20 ml/3 1) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,30 (silikagel, 40% metanol/etylacetat).
33. 5 Syntese av (+)- l- f3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3- f2- f4-( 1- f2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vl) etyl)- 3-f 4- fluorfenyl) pyrrolidin- saltsvresalt
Kombiner 0,75 g (+)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4- (1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrrolidin og 20 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre (1,5 ml, 4 M, 6 mmol) i dioksan. Fordamp i vakuum etter 24 timer under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i ca. 5 ml metanol og tilsett 200 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter løsnings-midlet, tilsett dietyleter og omrør. Dekanter løsningsmidlet og oppsamle det faste materiale som etter tørking gir tittelforbindelsen. [a]D<20> = +5,8 • (c - 0,86, kloroform).
Eksempel 34
1- ( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- ( 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl Ul. 41 diazepan- l- vl ) etvl) - 3- f pvrid- 3- vl pyrrolidin
34. 1. 1 Syntese av 3- cvan- 3-( pyrid- 3- ylIpentandisyre- dietvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 3.1.2 under anvendelse av 3-pyridinacetonitril under dannelse av tittelforbindelsen .
34. 1. 2 Syntese av 3- cvan- 3-( pvrid- 3- vl) pentandlsyre- dletyl-ester
Kombiner 3-pyridinacetonitril (25 g, 212 mmol) og 200 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. -70 "C under anvendelse
av et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av natriumbis(trimetylsilyl)amid (435 ml, 1 M i tetrahydrofuran,
435 mmol) mens reaksjonstemperaturen holdes under ca. -68 °C. Oppvarm reaksjonsblandingen til omgivende temperatur når tilsetningen er ferdig og tillat blandingen å omrøres i 1 time.
Overfør den ovenfor angitte løsning via kanyle over i en av-
' kjølt (-5 <*>C) løsning av etylbromacetat (84,5 ml, 762 mmol) i 500 ml tetrahydrofuran i en slik grad at temperaturen på reaksj onsblandingen ikke overstiger ca. 15 °C. Tillat blandingen å omrøres ved omgivende temperatur. Stans reaksjonen etter
18 timer med mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og fordamp i vakuum for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Ekstraher den fordampede reaksjonsblanding to ganger med dietyleter. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen.
34. 2. 1 Svntese av f3- fpyrid- 3- vl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl) eddiksyre- etvlester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.2 under anvendelse av 3-cyan-3-(pyrid-3-yl)pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen.
34. 2. 2 Syntese av f3- fpyrid- 3- yl)- 5- oksopyrrolidin- 3- yl) eddik-svre- etylester
Kombiner 3-cyan-3-(pyrid-3-yl)pentandisyre-diety1-ester (50 g, 172 mmol) og kobolt(II)kloridheksahydrat (81,8 g, 344 mmol) i 500 ml metanol. Tilsett porsjonsvis natriumborhydrid (65,1 g, 1,72 mmol) mens temperaturen opprettholdes ved eller under 20 °C med et isbad. Tillat reaksjonsblandingen å stå ved omgivende temperatur etter at tilsetningen er ferdig. Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Stans reaksjonen ved tilsetning av ammoniumklorid og 0,5 M vandig natriumhydroksidløsning. Juster pH på reaksjonsblandingen til ca. 8 under anvendelse av 1 M vandig saltsyreløsning. Filtrer gjennom celitt og ekstraher det vandige filtrat to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan/metanol 10/1 under dannelse av tittelforbindelsen.
34. 3. 1 Svntese av 3- fpvrid- 3- vl)- 3- f2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.3 under anvendelse av 3-(pyrid-3-yl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen.
34. 3. 2 Svntese av 3- fPvrid- 3- vl)- 3- f2- hvdroksvetvl) pvrrolidin Kombiner litiumaluminiumhydrid (4,0 g, 105 mmol) og
200 ml vannfritt tetrahydrofuran. Tilsett langsomt en løsning av 3-(pyrid-3-yl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester (13,0 g, 52,4 mmol) i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning etter at tilsetningen er fullført. Avkjøl på et isbad etter 4 timer. Tilsett 4 ml vann dråpevis i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 20 °C. Avkjøl til 10 °C, tilsett 4,0 ml 2 M vandig natriumhydroksidløsning. Tilsett 16 ml vann og omrør. Filtrer reaksjonsblandingen etter 16 timer og konsentrer filtratet i vakuum under dannelse av et vandig lag. Ekstraher med diklormetan og lyofiliser det vandige lag under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan og metanol. Filtrer og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
34. 3. 3 Svntese av 3-( pvrid- 3- yl)- 3-( 2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner litiumaluminiumhydrid (2,65 g, 70 mmol) og 3-(pyrid-3-yl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)eddiksyre-etylester (7,2 g, 35 mmol) i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 12 timer og tilsett litiumaluminiumhydrid (2,65 g, 70 mmol). Avkjøl på et isbad etter 20 timer. Tilsett 8 ml vann dråpevis i en slik grad at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overstiger ca. 20 °C. Avkjøl til 10 "C og tilsett 8,0 ml 2 M vandig natriumhydroksidløsning. Tilsett 16 ml vann og omrør. Filtrer reaksjonsblandingen etter 1 time og ekstraher med diklormetan. Fordamp det vandige lag under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan, filtrer gjennom celitt og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
34. 4 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( pvrid- 3- vl)- 3-( 2- hvdroksvetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 7.4 under anvendelse av 3-(pyrid-3-yl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin som etter kromatografi på silikagel og eluering med diklormetan/- metanol 5/1, gir tittelforbindelsen.
34. 5 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3-( pyrid- 3- vl)- 3-f 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoy1)-3-(pyrid-3-y1) - 3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,45 g, 1,16 mmol) i 6 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad. Tilsett metansulfonylklorid (0,015 ml, 1,15 mmol) og trietylamin (0,032 ml, 1,6 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 1 time med diklormetan og ekstraher med saltvann. Separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag. Tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
34. 6 Svntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2- f 4-( l-( 2-etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-
> ( pvrid- 3- vl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(pyrid-3-yl) - 3-(2-metansulfonyloksyetylJpyrrolidin (0,54 g, 1,16 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,95 g,
1,74 mmol) og diisopropyletylamin (0,81 ml, 4,64 mmol) i 16 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordamp i vakuum etter 24 timer, fortynn med diklormetan og ekstraher med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 6/1/0,5 metanol/etylacetat/konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av tittelforbindelsen:
Rf = 0,27 (silikagel, 6/1/0,5 metanol/etylacetat/konsentrert, vandig ammoniakk). Eksempel 35 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl1- 3- f 2- f 4- f1- fpyrid- 2- vlmetvl)-lH-benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
35. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)- 3- f2- f4-( 1- fpyrid-2- ylmetyl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,8 g, 1,37 mmol) og 50 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til 0 °C under anvendelse av isbad. Tilsett kaliumhydrid (82,5 mg, 2,06 mmol). Tilsett etter 1 time 2-pikolylklorid (175 mg, 1,37 mmol). 2-pikolylkloridet erholdes fra 2-pikolylkloridhydroklorid ved behandling med overskudd av natriumbikarbonat i diklormetan, filtrering og fordampning i vakuum. Tillatt blandingen å oppvarmes til omgivende temperatur. Tilsett etter 18 timer kaliumhydrid (82,5 mg, 2,06 mmol), 2-pikolylklorid (87 mg, 0,68 mmol) og 0,1 ml morfolin. Avkjøl til -78 °C etter 18 timer og tilsett 5 ml metanol etterfulgt
i av 15 ml vann. Varm til omgivende temperatur og fordamp i vakuum for å fjerne mesteparten av metanolen. Ekstraher to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 0,1%
konsentrert, vandig ammoniakkløsning/10% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,30 (silikagel, 0,1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning/10% metanol/diklormetan ).
35. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)- 3- f2- f4- f1- fpyrid-2- ylmetvl)- lH- benz imidazol- 2- viU1. 41diazepan- 1- vi) etvl) - 3 - fenvlpyrrolidin- saltsvresalt
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,3 g, 0,43 mmol) og 15 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre (0,22 ml, 4 M,
0,86 mmol) i dioksan. Fordamp i vakuum etter 3 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter under dannelse av et fast materiale, oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 36
1- ( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1-( tien- 2- vlmetvl)- lH-benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
36.1 S vntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2-( 4-( l-( tien-2-vlmet vl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl, 41diazeoan- l- vl) etvl)- 3-fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 35.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) og 2-(brommetyl)tiofen (J. Am. Chem. Soc., 71, 1201-1204 (1949)) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 37
l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1-( fur- 3- vlmetvl) - 1H-benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
37. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2 - 1 4-( l-( fur- 3-ylmetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) [ 1. 41 diazepan- l- yl ) etyl)- 3- f en-<y>l<py>rrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 35.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt ) og 3-(klormetyl)furan (J. Am. Chem. Soc. 72, 2195-2199 (1950)) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 38
1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f4- f1- f fur- 2- vlmetvl) - 1H-benzimidazol- 2- yl) Tl. 4] diazepan- 1- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
38. 1 Syntese av 1- f3. 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3-( 2-( 4- f 1- ffur- 2-ylmetvl)- lH- benzlmidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 35.1 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) og 2-(klormetyl)furan (T. Reichstein et al., Ber., 63, 749-754 (1930)) under dannelse av tittelforbindelsen.
A J J
Eksempel 39
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f2- oksobutvl) - 1H-benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
39. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2- oksobutvl )- lH- benzimidazol- 2- yl) t 1. 41diazepan- 1- vl) etvl)- 3- fenvlpvrroiidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 35.1 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-f4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt ) og l-brombutan-2-on under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 40
f +)- 1- f2. 3. 4- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f2- etoksvetvl)- lH-benzimidazol- 2- vl)\ 1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
40. 1 Syntese av 1- f2. 3. 4- trimetoksybenzoyl)- 3- fenyl- 3- f2-hvdroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner 10 mmol 2,3,4-trimetoksybenzoylklorid og 3-fenyl-3-((2-hydroksyetyl)pyrrolidin (fremstilt ved ekstraksjon fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (2,1 g, 9,2 mmol) i 70 ml aceton. Tilsett 25 ml vann og kaliumkarbonat (1,93 g, 14 mmol). Fortynn reaksj onsblandingen med etylacetat og ekstraher med vandig natri-umbikarbonatløsning og saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen .
40. 2 Syntese av 1-( 2. 3. 4- trimetoksvbenzoyl)- 3- fenyl- 3-( 2-metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl ) pyrrolidin- (R, R) -di-p-anisoylvinsyresalt) (1,01 g,
2,6 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen.
40. 3 Svntese av 1- f 2. 3. 4- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) T1. 41diazepan- l- vlietvl)-3-fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 7.6 under anvendelse av l-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansul-fonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen. [a]D<20> - +15,1 (c = 0,83, kloroform).
Fremstilling 6
4- f1- f 5- hvdroksymetvlfur- 2- vlmetvl)- lH- benzimldazol- 2-yl) r1. 41diazepan
Kombiner 10 mmol l-etoksykarbonyl-4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan og 10 mmol natriumhydrid i 20 ml dimetyl-
i formamid. Tilsett 10 mmol etyl-5-klormetyl-2-furoat etter at gassutviklingen avtar og omrør. Fordamp i vakuum etter 3 dager under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og etylacetat. Ekstraher med vann og saltvann. Tørk det organiske lag
over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 1-etoksykarbonyl-4-(1-(5-(etoksykarbonyl)fur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan.
Kombiner 5 mmol l-etoksykarbonyl-4-(l-(5-(etoksykarbonyl )fur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan og
5 mmol litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Oppvarm til
s tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 12 timer og tilsett forsiktig reaksjonsblandingen med 10% vandig ammoniumkloridløsning. Ekstraher reaksjonsblandingen med etylacetat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av l-etoksykarbonyl-4-(l-(5-hydroksymetylfur-2-ylmetyl)-lH-benz-o imidazol-2-yl)[1,4]diazepan.
Kombiner 4 mmol l-etoksykarbonyl-4-(l-(5-hydroksy-metylfur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan og 8 mmol natriumhydroksid i 20 ml isopropanol. Oppvarm til til-bakeløpskokning. Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum etter
s 2 dager under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og etylacetat. Ekstraher med vann og saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Kombiner alternativt 20 mmol 2-klorbenzimidazol og 20 mmol natriumhydrid i 30 ml dimetylformamid. Tilsett etter at gassutviklingen avtar 20 mmol etyl-5-klormetyl-2-furoat og omrør. Fordamp i vakuum etter 1 dag under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og etylacetat. Ekstraher med vann og saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av l-(5-(etoksykarbonyl)fur-2-ylmetyl)-2-klor-lH-benzimidazol.
Kombiner 10 mmol l-(5-(etoksykarbonyl)fur-2-ylmetyl)-2-klor-lH-benzimidazol, 10 mmol [1,4]diazepan og 1,8 ml 1,8-diszabisyklo[5.4.0]undek-7-en i 20 ml pyridin. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordamp i vakuum etter 2 dager under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og etylacetat. Ekstraher med vann og saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 4-(l-(5-(etoksykarbonyl)fur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [ 1,4]diazepan.
Kombiner 10 mmol 4-(l-(5-(etoksykarbonyl)fur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)- og 10 mmol litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 12 timer og tilsett forsiktig reaksjonsblandingen med 0,4 ml vann, 0,4 ml 15% vandig natri-umhydroksidløsning og 1,2 ml vann. Filtrer og ekstraher filtratet med etylacetat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Kombiner alternativt 4-(1-(5-(etoksykarbonyl)fur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (1,0 g, 2,7 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Tilsett en løsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (2,7 ml, IM, 2,7 mmol). Stans reaksjonen etter 18 timer ved langsom porsjonsvis tilsetning av Glauber-salt (Na2SO4-10 H20) inntil gassutviklingen avtar. Tilsett 20 ml diklormetan og celitt og omrør. Filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 41
1- f3. 4. 5- trlmetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f5- hvdroksvmetvlfur-2-vlmetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vlletvl)-3-fenylpyrrolidin
41. 1 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f5-hvdroksvmetvlf ur- 2- ylmetyl) - lH- benzimidazol- 2- vl Hl. 41 dlaze-pan- l- yl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-{2-metansulfonylok-syetyl) -3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) og 4-(l-(5-hydroksymetylfur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan, som etter kromatografi på silikagel og eluering med metanol gir tittelforbindelsen: Rf = 0,41 (silikagel, metanol).
41. 2 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3- f2- f4- f1- f5-hvdroksymetvlfur- 2- ylmetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- l- yl ) etvl)- 3- fenvlpvrrolidin- hydrokloridsalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-(5-hydroksymetylfur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,47 g, 0,68 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,17 ml,
4 M, 0,68 mmol). Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter under
dannelse av et fast materiale. Dekanter løsningsmidlet og tilsett dietyleter gjentakende ganger. Oppsamle det faste materiale ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen. Eksempel 42 1- f 2. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- 1H-benzimidazol- 2- yl) [ 1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
42. 1 Syntese av l-( 2, 4, 5- trimetoksybenzoyl)- 3- fenyl- 3-( 2-hydroksyetyl) pyrrolidin
< Kombiner 1,8 mmol 3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin og natriumkarbonat (0,76 g, 7,2 mmol) i 10 ml etylacetat/- 10 ml vann. Tilsett under omrøring en løsning av 2,4,5-trimetoksybenzoylklorid (1,1 g, 1,8 mmol) i 1 ml etylacetat.
Separer lagene etter 18 timer og ekstraher det vandige lag to
> ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 9/1 etylacetat/etanol under dannelse av tittelforbindelsen.
s 42. 2 Syntese av l-( 2. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- fenyl- 3-( 2-metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-(2,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl) pyrrolidin (0,33 g, 0,81 mmol) under dannelse av tit-
telforbindelsen.
42. 3 Svntese av l-( 2. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- ylHl. 4] diazepan- l- yl) etyl)- 3-fen<y>l<py>rrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 7.6 under anvendelse av l-(2,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansul-fonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,42 {silikagel, 9/1/0/1 diklormetan/- metanol/konsentrert, vandig ammoniakk).
Fremstilling 7
4- f1- f 2- hvdroksyetyl)- lH- benzlmidazol- 2- yl) fl, 4] diazepan- saltsvresalt
Kombiner 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (5,10 g, 1,8 mmol) og 25 ml 48% hydrobromsyre. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fortynn med vann etter 18 timer og juster pH til 12 under anvendelse av vandig 5 M natriumhydroksidløsning. Ekstraher tre ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 50 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre (5,0 ml, 4 M, 20 mmol) i dioksan. Fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 43
f +)- 1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)-3-(2-(4-fl-( 2- hvdroksvetvl>-lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- 1- viletvl)- 3- fenylpyrrolidin
43. 1 Svntese av f+)- l- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-hydroksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f 1. 41 diazepan- l- yl ) etyl)- 3-fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyety1)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt)
(0,3 g, 1,2 mmol), 4-(l-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-saltsyresalt (0,52 g, 1,12 mmol), 0,2 g kaliumjodid og diisopropyletylamin (0,4 g, 4 mmol) i 20 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 18 timer og fortynn reaksjonsblandingen med etylacetat. Ekstraher tre ganger med en halvmettet, vandig natriumbikarbonat-løsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et
residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 40% metanol/etylacetat/1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning som etter tørking i vakuum ved 70 "C gir tittelforbindelsen: smp.: 73-78 °C. [a]D<20> = +7 , 7 <0> (c = 1,04, metanol). Rf = 0,23 (silikagel, 40% metanol/etylacetat).
Fremstillin<g> 8
4-(l-( 2- cyanmetyloksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 4] diazepan-hvdro1odsyresalt
Kombiner 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (5,95 g, 20,6 mmol) og 50 ml 48% hydrobromsyre. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 3,5 timer og fortynn med en løsning av natriumhydroksid (23 g, 0,57 mmol) i 250 ml vann. Ekstraher tre ganger med diklormetan. Kombiner det vandige lag med 200 ml diklormetan og 50 g natriumklorid og omrør. Separer lagene etter 18 timer og kombiner alle de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 4-(l-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan.
Kombiner 4-(l-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (1,30 g, 5,0 mmol), 40 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Tilsett dråpevis en løsning av di-t-butyldikarbonat (1,09 g, 5,0 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 18 timer for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet og kombiner den konsentrerte reaksjonsblandingen med diklormetan. Separer lagene, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(2-hydroksyetyl )-lH-benzimidazol-2-yl ) [1, 4] diazepan: Rf = 0,25 (silikagel , etylacetat).
Kombiner alternativt 4-(l-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan (4,9 g, 18,8 mmol) og 120 ml diklormetan. Tilsett dråpevis en løsning av di-t-butyldikarbonat (4,31 g, 19,7 mmol) i 20 ml diklormetan. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 72 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat som etter henstand gir l-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan: smp.: 108-112 °C. Rf = 0,25 (silikagel, etylacetat).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-hydroksyetyl) - lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (1,7 g, 4,7 mmol), 70 ml tetrahydrofuran og 8 ml dimetylformamid. Avkjøl på et isbad. Tilsett natriumhydrid under omrøring (0,28 g, 60% i olje,
7,0 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 3 timer. Av-
kjøl igjen i et isbad etter 30 minutter og tilsett bromacetonitril (1,12 g, 9,36 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Avkjøl igjen etter 18 timer i et isbad og tilsett 5 ml av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og deretter 5 ml vann. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet og fortynn med 150 ml diklormetan. Ekstraher tre ganger med vann, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(2-cyanmetyloksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan: Rf = 0,38 (silikagel, etylacetat).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-cyanmetylok-syetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,36 g,
0,91 mmol), 15 ml diklormetan og 5 ml metanol. Avkjøl på et isbad og tilsett hydrojodsyre (0,25 ml, 57%, 1,86 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 5 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 40 ml dietyleter og omrør. Dekanter løsningsmidlet 1 etter 18 timer, tilsett dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 44
1- ( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- cvanmetoksvetvl)- 1H-benzimidazol- 2- vl) f1. 41diazepan- l- vlletvl)- 3- fenylpyrrolidin
44. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-cvanmetvloksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- 1- yl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyety1)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt)
(0,62 g, 1,34 mmol), 4-(l-(2-cyanmetyloksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,67 g, 1,22 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,8 ml, 4,6 mmol) i 15 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 40 timer og fortynn reaksjonsblandingen med etylacetat. Ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/diklormetan/1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning som etter tørking gir tittelforbindelsen: Rf o 0,20 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning).
44. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-cyanmetyloksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) r1. 41diazepan- l- vl) - etyl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-{4-(l-(2-cyanmetyloksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,31.g, 0,46 mmol) og 15 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad og tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,23 ml, 4 M, 0,94 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 150 ml dietyleter og omrør. Dekanter løsningsmidlet etter 18 timer, tilsett dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 134-148 °C.
Fremstilling 9
4- f 1- f4- oksopentvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) ri. 41diazepan- hvdro-jodsyresalt
Kombiner 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (6,5 g, 25,4 mmol), 130 ml tetrahydrofuran og
40 ml vann. Tilsett natriumbikarbonat (4,26 g, 50,7 mmol) og
avkjøl på et isbad. Tilsett dråpevis en løsning av di-t-butyldikarbonat (5,54 g, 25,4 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 18 timer for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet og kombiner den konsentrerte reaksjonsblanding med diklormetan. Ekstraher med vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan: smp.: 225-226 °C. Rf = 0,28 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/1% mettet, vandig ammoniakkløsning).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (1,10 g, 3,5 mmol) og 45 ml tetrahydrofuran og 5 ml dimetylformamid. Avkjøl på et isbad og tilsett natriumhydrid (0,21 g, 60% i olje, 5,22 mmol). Tilsett etter 1 time 5-klorpentan-2-on-etylenketal (0,79 ml, 5,22 mmol) og tetra-N-butylammoniumbromid (112 mg, 0,35 mmol) og oppvarm til omgivende temperatur. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett etter 18 timer 0,1 g natriumhydrid og 0,50 ml 5-klorpentan-2-on-etylenketal og oppvarm igjen til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 24 timer på et tørris/acetonbad og tilsett en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Oppvarm til omgivende temperatur og fortynn reaksjonsblandingen med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Konsentrer i vakuum for å fjerne 1 mesteparten av tetrahydrofuranet og ekstraher tre ganger med etylacetat. Ekstraher de kombinerte, organiske lag med vann og deretter saltvann, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/diklormetan/0,1% mettet, vandig ammoniakkløsning under dannelse av 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(4-oksopentyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-etylenketal: Rf = 0,47 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,1% mettet, vandig ammoniakkløsning).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(4-oksopentyl)-i lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-etylenketal (0,9 g,
2,0 mmol) og 20 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad og tilsett hydrojodsyre (0,53 ml, 57%, 4,05 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett 0,5 ml vann etter 0,5 time og oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter
18 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 45 ml metanol og tilsett 250 ml dietyleter under omrøring under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 30 minutter ved filtrering som etter tørking gir tittelforbindelsen. Elementæranalyse beregnet for C17H24N40-2 HI: C 36,71; H 4,71; N 10,07. Funnet: C 36,94; H 4,47; N 9,84. Eksempel 45 1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2- f 4- f 1- f 4- oksopentvl) - lH-benzimidazol^- yl) Tl. 41diazepan- l- ylletyl)- 3- fenylpyrrolidin
45. 1 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f4- ok-sopentyl )- lH- benzimldazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-fenvlpyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-f2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt)
(0,40 g, 0,72 mmol), 4-(l-(4-oksopentyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,30 g, 0,65 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,52 ml, 3,02 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 24 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom etylacetat og en halvmettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Separer det organiske lag og ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og
deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,45 (silikagel, 10% metanol /diklorme tan/0, 1% konsentrert, vandig ammoniakkløsning).
45. 2 Svntese av 1- Q. 4, S- trimetoksvbenzoyD- S-^-^- d-^- ok-sopentyl )- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- yl) etvl)-3-fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-(4-oksopentyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,34 g, 0,5 mmol) og 5 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad og tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,15 ml, 4 M, 0,6 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett etter 20 minutter 80 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 95-112 °C.
Fremstilling 10
l-( t- butoksykarbonyl)- 4-( lH- benzimidazol- 2- vl)[ l, 41diazepan
Kombiner l-etoksykarbonyl[1,4]diazepan (18,0 g,
104 mmol) og 2-klorbenzimidazol (7,93 g, 52 mmol). Oppvarm til 130 <8>C. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 timer og tilsett varm metanol for å oppløse reaksjonsblandingen. Tilsett 150 ml av en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og konsentrer i vakuum for å fjerne mesteparten av metanolen. Kombiner den vandige reaksjonsblanding og 95/5 dietyleter/- etylacetat. Separer det vandige lag og ekstraher tre ganger med diklormetan. Kombiner diklormetanlagene, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med 100 ml etylacetat under dannelse av et fast materiale. Kromatografer på silikagel og eluer med 10% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av et residuum. Triturer dette residuum med 9/1 dietyleter/etylacetat under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk i vakuum under dannelse av l-etoksykarbonyl-4-(lH-benzimidazol-2-
yl)[1,4]diazepan: smp.: 161-162 °C.
Kombiner l-etoksykarbonyl-4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (5,22 g, 18,1 mmol) og 25 ml 48% vandig hydrobromsyreløsning. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 timer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 150 ml etanol. Fordamp i vakuum til et volum på ca. 75 ml og avkjøl under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med etanol og deretter dietyleter, og tørk i vakuum under dannelse av 4-(lH-benzimidazol-2-y1)[1,4]diazepan-hydrobromsyresalt. Elementæranalyse beregnet for C12H16N4-2 HBr: C 38,12; H 4,80; N 14,82. Funnet: C 38,17;
H 4,84; N 14,60.
Kombiner 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydro-bromsyresalt (5,2 g, 13,8 mmol), 100 ml 4/1 tetrahydrofuran/- vann og natriumbikarbonat (3,47 g, 41,3 mmol). Tilsett di-t-butyldikarbonat (3,3 g, 15,1 mmol). Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 18 timer for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet og kombiner den konsentrerte reaksjonsblanding med 5% metanol/diklormetan. Ekstraher med vann, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 225-226 °C. Rf = 0,28 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert, vandig ammoniakk).
Eksempel 46
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4- f1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3-( pvrid- 4- vl) pyrrolidin
46. 1. 1 Svntese av 3- cyan- 3-( pyrid- 4- yl) pentandisyre- dietylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 34.1.2 under anvendelse av 4-pyridinacetonitril som etter kromatografi på
silikagel og eluering med etylacetat/heksan 1/1 gir tittelfor-5 bindelsen.
46. 2 Svntese av ( 3-( pvrid- 4- yl)- 5- oksopyrrolldin- 3- yl' ieddik-svre- etylester
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 34.2.2 under o anvendelse av 3-cyan-3-(pyrid-4-yl)pentandisyre-dietylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,46 (silikagel, 8% metanol/diklormetan). 46. 3 Syntese av 3-( pyrid- 4- yl)- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin s Fremstill ved metoden ifølge eksempel 34.3.3 under anvendelse av 3-(pyrid-4-yl)-5-oksopyrrolidin-3-yl)-eddiksyre-etylester under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,23 (silikagel, 15% metanol/diklormetan). 46. 4 Svntese av 1- f3. 4, 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( pvrid- 4- yl)- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 7.4 under anvendelse av 3-(pyrid-4-yl)-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,42 (silikagel, 8% metanol/diklormetan) .
46. 5 Syntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzoyl)- 3-( pyrid- 4- vl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(pyrid-4-yl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,32 g, 0,83 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,46 ml, 2,64 mmol) i 50 ml diklormetan. Av-kjøl på et isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid (0,096 ml, 1,24 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 1 time. Avkjøl igjen på et isbad og tilsett N,N-diisopropyletylamin (0,23 ml, 1,32 mmol) etterfulgt av metansulfonylklorid (0,096 ml, 1,24 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 1 time med diklormetan og ekstraher med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,24 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert, vandig ammoniakk).
46. 6 Syntese av 1-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1, 41diazepan- l- yl) etyl)- 3-( pyrid- 4- yl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(pyrid-4-yl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,90 g, 1,65 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,49 g, 0,83 mmol) og diisopropyletylamin (2,1 ml, 11,6 mmol) i 14 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett natriumkarbonat etter 48 timer og omrør. Fortynn reaksjonsblandingen etter 1 time med diklormetan, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 10% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert, vandig ammoniakk og deretter 50% metanol/diklormetan/0, 1% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i diklormetan, ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,39 (silikagel, 10% metanol/diklormetan/O,1% konsentrert, vandig ammoniakk).
46. 7 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl) etvl) - 3-( pyrid- 4- yl) pvrrolidin- saltsvresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(pyrid-4-yl)pyrrolidin (0,36 g, 0,51 mmol) og 50 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,128 ml, 4 M, 0,51 mmol). Fordamp i vakuum etter 2 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 5 ml diklormetan og tilsett 200 ml dietyleter under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med dietyleter og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 85-95 °C.
Fremstilling 11
2- metoksv- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzovlklorid
Kombiner 2-hydroksy-5-nitrobenzosyre (21,5 g,
117 mmol), kaliumkarbonat (162,3 g, 1,174 mol) og metyljodid (136,8 g, 96,4 mmol) i 500 ml aceton. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Avkjøl reaksjonsblandingen til romtemperatur etter 18 timer og tilsett metyljodid (136,8 g, 96,4 mmol). Oppvarm igjen til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 56 timer til omgivende temperatur og filtrer, skyll med aceton og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra etanol under dannelse av et andre residuum. Kombiner det andre residuum og kloroform (ca.
100 ml), filtrer og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-nitrobenzoat. Rf = 0,38 (silikagel, etylacetat/heksan 1/1).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-nitrobenzoat (13,3 g,
63 mmol) og metanol. Tilsett 0,66 g 5% palladium-på-karbon. Hydrogener på en trykkapparatur ved 345 kPa. Filtrer etter 17 timer gjennom celitt for å fjerne katalysatoren og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan og ekstraher med vann. Tørk det organ-i ske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat. Rf = 0,18 (silikagel, etylacetat/metanol 1/1). Elementæranalyse beregnet for C9HnN03: C 59,66; H 6,12; N 7,73. Funnet: C 59,44; H 6,04; N 7,62.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (3,94 g, 21,7 mmol) og trietylortoformiat (12,8 g, 86,7 mmol) i 20 ml iseddik. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum etter 20 timer for å fjerne etanol. Tilsett 20 ml iseddik og natriumazid (5,64 g, 86,7 mmol). Oppvarm til 70 "C. Tilsett 10 ml iseddik etter 1 time og fortsett oppvarmingen til 70 °C. Av-kjøl reaksjonsblandingen etter ytterligere 1 time til omgivende temperatur og fortynn med 500 ml vann. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med vann og tørk under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoat.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoat (2,86 g, 12,2 mmol) og en 1 M vandig løsning av natriumhydroksid (13,43 ml, 13,43 mmol) i metanol/vann (100 ml, 5:1 vol./vol.). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Konsentrer i vakuum etter 4 timer for å fjerne mesteparten av metanolen, tilsett 50 ml vann og juster pH til ca. 4 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning. Fordamp i vakuum under dannelse av et fast materiale, oppslem det faste materiale med vann, filtrer og tørk under dannelse av 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzosyre.
Kombiner alternativt metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoat (13,3 g, 56,8 mmol) og 150 ml metanol. Tilsett 1 M vandig løsning av natriumhydroksid (62,5 ml, 62,5 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett 50 ml metanol og 50 ml vann etter 30 minutter og fortsett oppvarmingen til tilbake-løpskokning. Konsentrert i vakuum etter 1 time for å fjerne mesteparten av løsningsmidlet. Juster pH til ca. 1 til 2 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med vann og tørk under dannelse av 2-metoksy-5-(1H-tetrazol-l-yl)benzosyre.
Kombiner 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre (1,2 g, 5,5 mmol) og 40 ml diklormetan. Tilsett dråpevis oksalylklorid (0,72 ml, 8,25 mmol) etterfulgt av 3 dråper dimetylformamid. Fordamp i vakuum etter 4 timer og tørk under
dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 47
1- f 2- metoksv- 5- flH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3-fenylpyrrolidin
47. 1 Svntese av 1- f2- metoksv- 5- flH- tetrazol- 1- vl) benzoyl)- 3-fenyl- 3- f 2- hvdroksyetyl) pyrrolidin
Tilsett (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (6,72 g, 11,0 mmol) og natriumbikarbonat (4,87 g, 58 mmol) til 50 ml aceton/50 ml vann. Av-kjøl på et isbad. Tilsett en løsning av 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoylklorid (1,66 g, 9,9 mmol) i 100 ml aceton. Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter. Filtrer reaksjonsblandingen etter 60 timer og fortynn filtratet med etylacetat. Ekstraher filtratet med en mettet, vandig natrium-bikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med etylacetat, 3% metanol/etylacetat og deretter 5% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,48 (5% metanol/diklormetan).
47. 2 Svntese av 1- f2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzoyl)- 3-f envl- 3- f 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (2,6 g, 6,50 mmol) og metansulfonylklorid (0,8 ml, 10,4 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,20 (silikagel, etylacetat).
47. 3 Svntese av 1- f2- metoksy- 5- flH- tetrazol- l- yl) benzoyl)- 3-f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazeoan- 1-yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner l-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,92 g,
1,95 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan-hydrojodsyresalt (1,6 g, 2,9 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (2,2 ml, 12,6 mmol) i 36 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 22 timer og fordel residuet mellom en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og etylacetat. Separer det organiske lag og ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk 90/10/0,1 under dannelse av tittelforbindelsen.
47. 4 Svntese av 1- f2- metoksv- 5- flH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3-f 2- f4- f1- f 2- etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l-vl ) etyl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner l-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl )etyl ) -3-f enylpyrrolidin (1,11 g, 1,67 mmol) og 10 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (1 ml, 4 M, 40 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett 200 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering etter 1 time og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 48
1- f 3. 5- dimetoksv- 4- hvdroksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)-lH- benzimidazol- 2- vlHl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
48. 1. 1 Syntese av 1- f3. 5- dimetoksv- 4- hydroksybenzoyl)-3-fenyl-3- f 2- hvdroksyetvl) pyrrolidin
Kombiner 3-fenyl-3-(2-hydrbksyetyl)pyrrolidin
(0,50 g, 2,7 mmol) (fremstilt ved ekstraksjon fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) og 25 ml diklormetan. Tilsett 3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzosyre (0,55 g, 2,78 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,4 g,
2,9 mmol) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydro-klorid (0,56 g, 2,9 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med diklormetan og ekstraher med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk 1/10/0,1 under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,74 (silikagel, metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk 1/10/0,1).
48. 2 Svntese av 1- f3. 5- dimetoksy- 4- metansulfonvloksvbenzovl)-3- fenvl- 3- f 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 1-(3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)p<y>rrolidin (0,95 g, 2,6 mmol) og trietylamin (1,0 ml, 7,7 mmol) i 15 ml diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 "C med et salt-isbad. Tilsett langsomt metansulfonylklorid (0,45 ml, 5,8 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Stans reaksjonen etter 18 timer ved tilsetning av is. Separer det organiske lag og ekstraher med vandig 1 M salt-syreløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
48. 3 Syntese av 1-( 3. 5- dimetoksy- 4- metansulfonyloksvbenzoy1)-3- ( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) fl. 41diazepan-l- vl ) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,5-dimetoksy-4-metansulfonyloksybenzo-yl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,77 g, 1,46 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan-hydrojodsyresalt (1,0 g, 1,8 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,76 g, 4,4 mmol) i 36 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 16 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk 6/1/0,1 under dannelse av tittelforbindelsen.
48. 4 Svntese av l-( 3. 5- dimetoksv- 4- hvdroksybenzoyl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlHl. 41diazepan- l- yl)-etvl)- 3- fenylpyrrolldin- saltsyresalt
Kombiner 1-(3,5-dimetoksy-4-metansulfonyloksybenzo-yl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl ) etyl) -3 -f enylpyrrolidin (0,5 g, 0,5 mmol) og 4 ml metanol. Tilsett 0,5 g kaliumkarbonat. Tilsett etter 18 timer 1 ml av en 1 M vandig natriumhydroksidløsning og ekstraher med diklormetan. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan/metanol/- konsentrert, vandig ammoniakk 6/1/0,1 under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 4 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,12 ml, 4 M, 0,48 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Fordamp i vakuum etter 1 time under dannelse av et residuum. Triturer med dietyleter under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 1 time ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 49
1- f 3. 4- dimetoksv- 5- hvdroksvbenzovl)- 3- f 2- f4- f1- f2- etoksvetvl)-lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- 1- viletvl)- 3- fenylpyrrolidin
49. 1 Svntese av 1- f3. 4- dimetoksy- 5- hvdroksybenzovl)- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin
(0,50 g, 2,7 mmol) (fremstilt ved ekstraksjon fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-{R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) og 25 ml diklormetan. Tilsett 3,4-dimetoksy-5-hydroksybenzosyre
(0,55 g, 2,78 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,4 g,
2,9 mmol) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydro-klorid (0,56 g, 2,9 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med diklormetan og ekstraher med mettet, vandig
natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk 1/10/0,1 under dannelse av tittelforbindelsen.
49. 2 Svntese av l-( 3. 4- dimetoksy- 5- metansulfonyloksybenzoyl)-3- fenvl- 3-( 2- metansulfonyloksyetyljpyrrolidin
Kombiner l-(3,4-dimetoksy-5-hydroksybenzoyl)-3-f enyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin (0,95 g, 2,6 mmol) og trietylamin (1,0 ml, 7,7 mmol) i 15 ml diklormetan. Avkjøl reaksjonsblandingen til -5 °C med et salt-isbad. Tilsett langsomt metansulfonylklorid (0,45 ml, 5,8 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Stans reaksjonen etter 18 timer ved tilsetning av is. Separer det organiske lag og ekstraher med vandig 1 M salt-syreløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
49. 3 Syntese av l-( 3. 4- dlmetoksY- 5- metansulf onvloksvbenzoyl)-3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) ri. 41diazepan-l- yl ) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner l-(3,4-dimetoksy-5-metansulfonyloksybenzo-yl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,77 g, 1,46 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan-hydrojodsyresalt (1,0 g, 1,8 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,76 g, 4,4 mmol) i 36 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 16 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk 6/1/0,1 under dannelse av tittelforbindelsen.
49. 4 Syntese av l-( 3. 4- dimetoksy- 5- hvdroksybenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1- ( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- vl) - etyl)- 3- fenvlpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner 1-(3,4-dimetoksy-5-metansulfonyloksybenzo-yl ) -3- ( 2- ( 4- ( 1- ( 2-etoksyetyl) -lH-benzimidazol-2-yl) [ 1,4] diazepan-l-yl )etyl)-3-f enylpyrrolidin (0,5 g, 0,5 mmol) og 4 ml metanol. Tilsett 0,5 g kaliumkarbonat. Tilsett etter 18 timer 1 ml av en 1 M vandig natriumhydroksidløsning og ekstraher med diklormetan. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan/metanol/- konsentrert, vandig ammoniakk 6/1/0,1 under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 4 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,12 ml, 4 M, 0,48 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Fordamp i vakuum etter 1 time under dannelse av et residuum. Triturer med dietyleter under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 1 time ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 50
1- f 2- f 4- karboksvpropvloksv)-5-f lH- tetrazol- l- vl ) benzoyl)- 3- f 2-f 4- f 1- f2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- ylUl. 41diazepan- l- vl) - etyl)- 3- fenylpyrrolidin
50. 1 Syntese av 1- f2- hydrokBv- 5- flH- tetrazol- l- yl) benzoyl)- 3-fenyl- 3- f 2- hydroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner 1-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-) fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt)
(2,0 g, 5,1 mmol) og 100 ml vannfritt diklormetan. Avkjøl i et isbad. Tilsett en løsning av bortribromid (17,8 ml, 1 M,
17,8 mmol) og omrør. Hell reaksjonsblandingen etter 2 timer
s over i isvann og omrør kraftig. Separer lagene etter 18 timer og ekstraher det organiske lag med vann. Mett det vandige lag med natriumklorid og ekstraher med diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på
silikagel og eluer med 5% metanol/diklormetan/O,5% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og toluen/metanol. Fordamp i vakuum under dannelse av et residuum, oppløs i diklormetan, filtrer, fordamp, kombiner med diklormetan, fordamp igjen for å fjerne rest-toluen under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 86-96 °C. Rf = 0,37 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/O,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
50. 2 Svntese av l-( 2-( 3- karboetoksvpropyloksv)- 5-( lH- tetrazol-1- vl) benzoyl)- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner 1-(2-hydroksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-fenyl-3-{2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,19 g, 0,5 mmol) og 5 ml dimetylformamid. Tilsett kaliumkarbonat (82 mg, 0,6 mmol) og 1 brom-3-karboetoksypropan (0,21 ml, 0,29 g, 1,5 mmol). Oppvarm til 100 °C. Avkjøl til omgivende temperatur etter
2,5 timer. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat, ekstraher med vann, vandig 1 M saltsyreløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/diklormetan/0, 5% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,28 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0, 5% konsentrert, vandig ammoniakk).
50. 3 Svntese av l-( 2-( 3- karboetoksvpropyloksv)- 5-( lH- tetrazol-1- yl) benzoyl)- 3- fenvl- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl) pvrrolidin
Kombiner 1-(2-(3-karboetoksypropyloksy)-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin (0,15 g, 0,3 mmol) og 5 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad. Tilsett N,N-diisopropyletylamin (0,12 ml, 86,5 mg, 0,67 mmol) og metansulfonylklorid (0,035 ml, 52 mg, 0,46 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 2 timer med diklormetan og ekstraher med vandig 1 M saltsyreløsning, vann og deretter en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,23 (silikagel, etylacetat).
50. 4 Syntese av l-( 2-( 3- karboetoksypropyloksy)- 5-( IH- tetrazol-1- vl) benzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2-yl) T1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(2-(3-karboetoksypropyloksy)-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetylpyrroli-din (0,17 g, 0,3 mmol), N,N-diisopropyletylamin (0,24 ml,
175 mg, 1,35 mmol) og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,33 g, 0,6 mmol) i 5 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 22 timer, fortynn med etylacetat, ekstraher med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 10% metanol/diklormetan/0, 5% konsentrert, vandig ammoniakk og deretter metanol, som etter tørking gir tittelforbindelsen: Rf = 0,10 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk/etylacetat).
50. 5 Syntese av l-( 2-( 3- karboksypropyloksv)- 5-( lH- tetrazol- 1-vl) benzoyl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2-vl) r1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin- litiumsalt
Kombiner 1-(2-(3-karboetoksypropyloksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,185 g,
0,24 mmol) og litiumhydroksidhydrat (23 mg, 0,97 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran/vann 3/1. Fordamp i vakuum etter 2 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med diklormetan. Fordamp diklormetanet som etter tørking gir tittelforbindelsen.
50. 6 Syntese av l-( 2-( 3- karboksypropyloksv)- 5-( lH- tetrazol- l-vl) benzovl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2-yl) r1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner l-(2-(3-karboksypropyloksy)-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-litiumsalt (0,18 g, 0,24 mmol) og 5 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,18 ml, 4 M, 0,72 mmol). Tilsett 5 ml metanol og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Oppløs residuet i ca. 5 ml metanol og tilsett 90 ml 10% metan-ol/dietyleter under dannelse av et fast materiale. Dekanter løsningsmidlet og tilsett 90 ml dietyleter og omrør. Oppsamle det faste materiale etter 30 minutter ved filtrering og tørk i vakuum ved 110 °C under dannelse av tittelforbindelsen: smp.: 155-175 °C.
Fremstilling 12. 1
3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzlmidazol- 2- vlHl. 41dlazepan-1- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin (fremstilt ved ekstraksjon fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetylpyrro-lidin-^,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (20 g, 32,8 mmol) og natriumbikarbonat (16,5 g, 197 mmol) i aceton/vann (160 ml/80 ml). Tilsett dråpevis benzylklorformiat (4,7 ml, 32,8 mmol). Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum etter 16 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan, ekstraher med vann og deretter saltvann under dannelse av et residuum. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med metanol/diklormetan 1/7 inneholdende 1% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av 1-karbobenzyloksy-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin.
Kombiner l-karbobenzyloksy-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin (9,6 g, 29,6 mmol) og trietylamin (8,2 ml, 59,2 mmol) i 150 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad. Tilsett metansulfonylklorid (2,5 ml, 31,6 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 16 timer med diklormetan og ekstraher med saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med metanol/diklormetan 1/10 inneholdende 1% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av 1-kar-bobenzyloksy-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin.
Kombiner l-karbobenzyloksy-3-fenyl-3-(2-metansulfon-yloksyetyl )pyrrolidin (10,2 g, 25,3 mmol), (1,34 g, 2,5 mmol), 4- (1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (16,5 g, 30,4 mmol) og N,N-diisopropyletylamin
(18 ml, 101 mmol) i 300 ml acetonitril. Oppvarm til tilbake-løpskokning. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/6 inneholdende 1% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av l-karbobenzyloksy-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]diazepan-l-yl )etyl)-3-fenylpyrrolidin.
Kombiner alternativt l-karbobenzyloksy-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (5,7 g, 14,1 mmol), 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (7,52 g, 213,8 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (9,6 ml, 55 mmol) i 200 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan. Ekstraher to ganger med mettet, vandig bikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med etylacetat og deretter 5% metanol/diklormetan under dannelse av l-karbobenzyloksy-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl )-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4] diazepan-l-yl )etyl )-3-fenylpyrrolidin: R, = 0,38 (silikagel, 5% metanol/diklormetan).
Kombiner l-karbobenzyloksy-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]dlazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (3,78 g, 6,35 mmol) og kaliumhydroksid (1,07 g, 19,0 mmol) i 150 ml isopropanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 66 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Fortynn residuet med 300 ml diklormetan og ekstraher med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 10% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert, vandig ammoniakk/metanol, og deretter 5% konsentrert, vandig ammoniakk/metanol under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan, filtrer, ekstraher med en mettet, vandig natrium-bikarbonatløsning, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin.
Kombiner alternativt l-karbobenzyloksy-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (1,23 g, 2,06 mmol) i 20 ml etanol. Tilsett 0,2 g 10% palladium-på-karbon og 0,2 g palladlumhydroksid. Hydrogener på en trykkapparatur ved 345 kPa. Fjern katalysatoren ved filtrering etter 72 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 50 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (1,01 ml, 4 M, 4,0 mmol) og omrør. Tilsett 180 ml dietyleter etter 3 timer under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt: smp.: 117-126 °C.
Fremstilling 12. 2
3- ( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan-l- vl ) etvl)- 3- f enylpyrrolidin
Kombiner (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (11,1 g, 18,3 mmol) og 200 ml acetyl/vann (1/1). Avkjøl til ca. 0 °C i et isbad og tilsett natriumbikarbonat (10,6 g, 217,6 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur og tilsett langsomt en løsning av benzoylklorid (4,2 g, 365 mmol) i 10 ml aceton. Filtrer etter 18 timer og fortynn filtratet med etylacetat. Ekstraher det fortynnede filtrat med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan/metanol 95/5 under dannelse av l-benzoyl-3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrroli-din: Rf = 0,81 (silikagel, diklormetan/metanol 95/5).
Fremstill l-benzoyl-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksy-etyl) pyrrolidin ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-benzoyl-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin.
Fremstill l-benzoyl-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin ved metoden ifølge eksempel 8.4 under anvendelse av 1-benzoyl-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin.
Kombiner l-benzoyl-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksy-etyl)pyrrolidin (7,22 g, 12,76 mmol) og 200 ml etylenglykol. Tilsett kaliumhydroksid (5,13 g, 91,4 mmol) og hydrazinhydrat (4,4 ml, 90,7 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med vann og ekstraher tre ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag og ekstraher med saltvann. Tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk 50/50/0,5, metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk 75/25/0,75 og deretter metanol/konsentrert, vandig ammoniakk 100/1,0. Kombiner de produktholdige fraksjoner, fordamp i vakuum, kombiner med diklormetan og ekstraher to ganger med vann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,38 (silikagel, metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk 10/90/0,1).
Fremstilling 12. 3
3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan-l- vl ) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin (fremstilt ved ekstraksjon fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (20 g, 32,8 mmol) og natriumhydroksid (2,8 g, 70 mmol) i 120 ml tetrahydrofuran/- 120 ml vann. Tilsett dråpevis en løsning av 32,8 mmol di-t-butyldikarbonat i 60 ml tetrahydrofuran. Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum etter 16 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan, ekstraher med vandig 1 M natriumhydroksidløsning, vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av l-t-butoksykarbonyl-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin. [a]D<20> = +55,4 °C (c = 0,932, kloroform).
Fremstill l-t-butoksykarbonyl-3-fenyl-3-(2-metansul-fonyloksyetyl)pyrrolidin ved metoden ifølge fremstilling 12.1 under anvendelse av l-t-butoksykarbonyl-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl )pyrrolidin.
Fremstill l-t-butoksykarbonyl-3-(2-(4-(1-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenyl-
i pyrrolidin ved metoden ifølge fremstilling 12.1 under anvendelse av l-t-butoksykarbonyl-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksy-etyl) pyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt under dannelse av l-t-butoksykarbonyl-3- (2- (4- ( l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-
yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin. [o]D<20>° +14,2
(c = 1,07, kloroform).
Kombiner 5,0 g l-t-butoksykarbonyl-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-fenylpyrrolidin og 50 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (10 ml, 4 M, 40 mmol). Fordamp i vakuum etter 8 timer under dannelse av 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt.
Fremstilling 13
2- metvltio- 5-( lH- tetrazol- l- vl) benzosyre
Kombiner 2-fluor-5-nitrobenzosyre (fremstilt ved metoden ifølge Tetrahedron, 23, 4041-4045 (1967)) (3,7 g, 20 mmol) og natriumtiometoksld (2,8 g, 40 mmol) i 60 ml metanol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 24 timer, juster pH til ca. 2 under anvendelse av vandig 1 M saltsyreløsning. Ekstraher reaksjonsblandingen med etylacetat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 2-metyltio-5-nitrobenzosyre: Rf = 0,5 (silikagel, 10% metanol/diklormetan).
Kombiner 2-metyltio-5-nitrobenzosyre (3,2 g,
15 mmol), N,N-diisopropyletylamin (17,0 ml, 100 mmol) og metyljodid (12,45 ml, 200 mmol) i 50 ml acetonitril. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat, ekstraher med saltvann, tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 20% etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-metyltio-5-nitrobenzoat. Rf = 0,58 (silikagel, 30% etylacetat/heksan).
Kombiner metyl-2-metyltio-5-nitrobenzoat (2,9 g, 12,7 mmol) og 100 ml iseddik. Oppvarm til 90 °C. Tilsatt 5 g jernpulver og 20 ml vann i løpet av ca. 10 minutter. Filtrer etter 30 minutter reaksjonsblandingen mens den fremdeles er varm og fortynn med 500 ml vann. Ekstraher reaksjonsblandingen med etylacetat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 20% etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-raetyltio-5-aminobenzoat. Rf = 0,51 (silikagel , 30% etylacetat/heksan).
Kombiner metyl-2-metyltio-5-aminobenzoat (2,18 g, 11,1 mmol) og trietylortoformiat (7,4 ml, 44,3 mmol) i 20 ml iseddik. Tilsett 40 ml iseddik etter dannelse av et gult, fast materiale. Tilsett natriumazid (2,9 g, 44,3 mmol) etter 50 minutter. Oppvarm til 70 °C. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivende temperatur etter 2 timer og omrør. Avkjøl etter 56 timer i et isbad og fortynn med 400 ml vann under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 1 time ved filtrering, skyll med vann og tørk under dannelse av metyl-2-metyltio-5-( lH-tetrazol-l-yl )benzoat: Rf = 0,90 (silikagel, 10% metanol/etylacetat).
Kombiner metyl-2-metyltio-5-(lH-tetrazol-l-ylJbenzoat (0,5 g, 2,0 mmol) og en 1 M vandig løsning av natriumhydroksid (20 ml, 20 mmol) i 20 ml metanol. Juster pH etter 2 timer til ca. 2 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning og ekstraher med etylacetat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,70 (silikagel, 10% metanol/85% kloroform/5% eddiksyre).
Eksempel 51
1-( 2- metvltio- 5-( lH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3-( 2- f 4-( 1- f 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r 1. 41diazepan- l- vl) etyl)- 3-fenylpyrrolidin
51. 1 Svntese av 1- f2- metvltlo- 5-( lH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3-f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l-vl ) etyl)- 3- fenvlpyrrolidin
Kombiner 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,53 g, 1,0 mmol) og 10 ml diklormetan. Tilsett 2-metyltio-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre (0,24 g, 1,0 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,16 g,
1,2 mmol), N,N-diisopropyletylamin (0,34 ml, 2,0 mmol) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (0,23 g, 1,2 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat og ekstraher med saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med etylacetat, 2% metanol/etylacetat og 8% metanol/etylacetat under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan, ekstraher med saltvann, to ganger med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og deretter en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. Rf - 0,34 (silikagel, 10% metanol/etylacetat).
51. 2 Syntese av l-( 2- metvltio- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzovl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimldazol- 2- vlUl. 41diazepan- 1-yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner l-(2-metyltio-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl )-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl )etyl) -3-f enylpyrrolidin (0,35 g, 0,52 mmol) og 20 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,26 ml, 4 M, 1,04 mmol). Fordamp i vakuum etter 1 time under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 50 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 18 timer ved filtrering som etter tørking gir tittelforbindelsen.
Fremstilling 14
2- metylsulfony1- 5-( 1H- tetrazol- 1- yl) benzosyre
Kombiner 2-metyltio-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre
(0,68 g, 0,29 mmol), 3 ml 30% hydrogenperoksid og 20 ml iseddik. Oppvarm til 100 °C etter 2 timer. Avkjøl til omgivende temperatur etter 2 timer og tilsett 250 ml vann under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,21 (silikagel, 10% metanol/85% diklormetan/5% eddiksyre).
Eksempel 52
1- f 2- metvlsulfonvl- 5-( lH- tetrazol- l- vl ) fcenzovl)- 3- f2- f4- fl- f2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 4] diazepan- l- vl) etyl)- 3-fenylpyrrolidin
52. 1 Syntese av 1- f2- metvlsulfonyl- 5- flH- tetrazol- l- yl) benzoyl )- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41dlaze-pan- l- yl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,53 g, 1,0 mmol) og 10 ml diklormetan. Tilsett 2-metylsulfonyl-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre (0,27 g, 1,0 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,16 g,
1,2 mmol), N,N-diisopropyletylamin (0,34 ml, 2,0 mmol) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (0,23 g, 1,2 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat og ekstraher med saltvann. Tørk det organiske lag
over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 2% metanol/etylacetat og deretter 5% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: R£ = 0,41 (silikagel, 10% metanol/etylacetat).
52. 2 Svntese av 1-( 2- metylsulfonyl- 5-( lH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) ri. 41diazepan- 1- vi) etyl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsvresalt
Kombiner l-(2-metylsulfonyl-5-(lH-tetrazol-1-yl)-benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,59 g,
0,83 mmol) og 20 ml diklormetan. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,415 ml, 4 M, 1,66 mmol) og omrør. Fordamp i vakuum etter 1 time under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 18 timer ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 17
2- metoksv- 5-( 5- trifluormetvl- lH- tetrazol- l- yl) benzosyre
Kombiner metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (1,8 g,
10 mmol) og pyridin (0,88 ml, 11 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl på et isbad. Tilsett trifluoreddiksyreanhydrid (1,56 ml, 11 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett vann etter 2 timer og fortynn reaksjonsblandingen med etylacetat. Separer det organiske lag, ekstraher med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-trifluoracetylamidobenzoat. Kombiner metyl-2-metoksy-5-trifluoracetylamidobenzoat (3,1 g, 15 mmol), trifenylfosfin (5,2 g, 20 mmol) og 30 ml karbontetraklorid i 30 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til til-bakeløpskokning. Tilsett 100 ml karbontetraklorid etter 18 timer og forsett oppvarmingen til tilbakeløpskokning. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på en kort kolonne av silikagel og eluer med 30% etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(2-trifluormetyl-2-kloriminobenzoat.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(2-trifluormetyl-2-klor-irainobenzoat (3,4 g, 12 mmol) og natrlumazid (3,12 g, 48 mmol) 1 60 ml iseddik. Oppvarm til 70 °C. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 3 timer i et isbad, tilsett 800 ml vann og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 1 time ved filtrering og tørk under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(5-trifluormetyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoat: Rf = 0,58 (silikagel, 30% etylacetat/toluen).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(5-trifluormetyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoat (1,46 g, 5,27 mmol) og en vandig løsning av natriumhydroksid (20 ml, 2 M, 40 mmol) 1 20 ml metanol/10 ml tetrahydrofuran. Juster pH på reaksjonsblandingen etter 2 timer til ca. 2 under anvendelse av 1 M vandig saltsyreløs-ning. Ekstraher reaksjonsblandingen med etylacetat og deretter diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,55 (silikagel, 85% kloroform/10% metanol/5% eddiksyre).
Eksempel 54
1-( 2- metoksy- 5-( 5- trifluormetvl- 1H- tetrazol- 1- yl) benzoyl)- 3-( 2- ( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazeoan- 1-yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
54. 1 Svntese av 1- f2- metoksv- 5- f5- trifluormetvl- lH- tetrazol- l-yl) benzoyl)- 3- fenvl- 3- f2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 51.1 under anvendelse av 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimldazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R, R)-di-p-anisoylvinsyresalt) og 2-metoksy-5-(5-trifluormetyl-lH-tetrazol-l-yl)benzosyre under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 18
2- metoksv- 5- f 5- N. N- dimetylaminometvl- lH- tetrazol- l- yl) benzosyre
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoat (0,12 g, 0,5 mmol) og Eschenmoser-salt (N,N-dimetylmetylenam-moniumjodid (0,28 g, 1,5 mmol) i 5 ml eddiksyre. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordamp i vakuum etter 8 timer under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(5-N,N-dimetylaminometyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoat: Rf = 0,30 (silikagel, etylacetat).
Eksempel 55
1- f2- metoksy- 5- f 5- N. N- dimetvlaminometvl- lH- tetrazol- l- vl)-benzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41-diazeoan- 1- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
55. 1 Svntese av l-( 2- metoksv- 5- f5- N. N- dimetvlaminometyl- lH-tetrazol) benzoyl)- 3-( 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2-vl) Tl. 41diazepan- l- vl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 51.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-(5-N,N-dimetylaminometyl-lH-tetrazol-1- yl)benzosyre og 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 19
2- metvlsulfinyl- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzosyre
Kombiner 2-metyltio-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre (0,50 g, 2,0 mmol), 20 ml pyridin og 20 ml vann. Avkjøl i et isbad. Tilsett fenyltrimetylammoniumtribromid (0,75 g, 2 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Oppvarm til omgivende temperatur. Tilsett etter 1 time en løsning av 1 g natriumbisulfitt i 1 ml vann. Ekstraher reaksjonsblandingen med etylacetat og deretter diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum, tittelforbindelsen. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med etylacetat og deretter 10% metanol/etylacetat under dannelse av metyl-2-metylsulfinyl-5-(lH-tetrazol-l-yl)-benzoat.
Kombiner metyl-2-metylsulfinyl-5-(lH-tetrazol-l-yl)-benzoat (0,46 g, 1,73 mmol) og en 1 M vandig løsning av natriumhydroksid (30 ml, 30 mmol) i 10 ml metanol og 10 ml tetrahydrofuran. Juster pH etter 1 time til ca. 2 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning og ekstraher med etylacetat og deretter diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: R, = 0,15 (silikagel, 10% metanol/85% diklormetan/5% eddiksyre).
Eksempel 56
1- f 2- metvlsulfinvl- 5- flH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- viU1. 41diazepan- 1- vi) etvl) - 3 - fenylpyrrolidin
56. 1 Syntese av 1- f2- metylsulfinyl- 5- flH- tetrazol- 1- yl) benzoyl )- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- yl ) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,46 g, 1,0 mmol) og 20 ml diklormetan. Tilsett 2-metyltio-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre (0,32 g, 1,3 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,2 g,
1,5 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydro-klorid (0,29 g, 1,5 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,34 ml, 2 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat og ekstraher med saltvann, tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sek-vens vis med etylacetat og deretter 10% metanol/etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen.
56. 2 Syntese av 1- f2- metvlsulfinyl- 5- flH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f 1. 41diazepan- l- vl ) etvl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 53.2 under anvendelse av 1-(2-metylsulfinyl-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl ) etyl ) -3- f enylpyrrolidin (0,34 g, 0,49 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 20
2- klor- 3. 4. 5- trimetoksvbenzosyre
Kombiner metyl-2-amino-3,4,5-trimetoksybenzoat
(4,8 g, 20 mmol) og 20 ml diklormetan. Avkjøl i et isbad. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (10 ml, 4 M, 40 mmol). Tilsett 20 ml polyetylenglykol 200 etterfulgt av natriumnitritt (2,76 g, 40 mmol). Tilsett etter 10 minutter kopper-(I)klorid (3,96 g, 40 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat og ekstraher med en 1 M vandig løsning av natriumhydroksid og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum, tittelforbindelsen. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sek-vens vis med heksan og deretter 5% etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-klor-3,4,5-trimetoksybenzoat: Rf - 0,7 (silikagel, 20% etylacetat/toluen).
Kombiner metyl-2-klor-3,4,5-trimetoksybenzoat (2,0 g, 7,8 mmol) og en 1 M vandig løsning av natriumhydroksid (100 ml, 100 mmol) i 50 ml metanol. Juster pH etter 6 timer til ca. 2 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning og ekstraher med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,81 (silikagel, 10% metanol/85% kloroform/5% eddiksyre).
Eksempel 57
1- f 2- klor- 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)-lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenvlPvrrolidin
57. 1 Svntese av 1- f2- klor- 3, 4. 5- trlmetoksvbenzoyl)- 3- f2- f4- f1-f 2- etoksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl)[ 1. 41diazepan- 1- yl) etyl)-3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-klor-3,4,5-trimetoksybenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 21
2- metoksy- 5- metyltiobenzosyre
Kombiner i henhold til metoden ifølge J. Organometal-lic Chem., 132, 321 (1977), 4-metoksytioanisol (6,3 ml,
45,3 mmol) og 90 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis en løsning av n-butyllitium (20 ml, 2,5 M,
50 mmol). Hell reaksjonsblandingen etter 2,5 timer over i friskt knust tørris. Tilsett dietyleter og tillat tørrisen å forsvinne. Fortynn reaksjonsblandingen med dietyleter og vann
og 50 ml 0,5 M vandig natriumhydroksid. Separer lagene og ekstraher det vandige lag med dietyleter. Surgjør det vandige lag med ca. 9,0 ml av en 12 M vandig saltsyreløsning. Ekstraher det surgjorte, vandige lag tre ganger med etylacetat. Kombiner etylacetatekstraktene, ekstraher med saltvann, tørk over NaaS0ir filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen . Eksempel 58 1- f 2- metoksv- 5- metvltiobenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH-benzimidazol- 2- ylHl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
58. 1 Syntese av 1- f2- metoksy- 5- metvltiobenzoyl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) r1. 41diazepan- l- vl) etyl)-3-fenylp<y>rrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-metyltiobenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 22
2- metoksv- 5- metylsulfinvlbenzosyre
Kombiner 2-metoksy-5-metyltiobenzosyre (6,82 g,
34,4 mmol) og 65 ml metanol. Avkjøl i et isbad. Tilsett langsomt og dråpevis tionylklorid (2,8 ml, 38 mmol). Oppvarm til
omgivende temperatur. Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 25% heksan/diklormetan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-metyltiobenzoat: Rf = 0,06 (silikagel, 65% heksan/diklormetan ).
Kombiner alternativt metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (1,0 g, 5,6 mmol) og 12 M vandig saltsyreløsning (1,2 g) og avkjøl på et isbad. Tilsett en løsning av natriumnitritt (0,37 g, 5,3 mmol) i 3 ml vann. Tilsett etter 1,5 time etyl-xantinsyre, natriumsalt (0,76 g, 6,3 mmol) og natriumkarbonat (0,67 g, 6,3 mmol). Fordamp i vakuum etter 2 timer og tilsett natriumsulfid (0,69 g, 2,7 mmol) og 10 ml av en 1 M vandig natriumhydroksidløsning. Tilsett etter 4 timer dimetylsulfat og oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 24 timer, surgjør med 12 M saltsyreløsning og ekstraher med etylacetat. Separer det organiske lag, ekstraher med saltvann, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum » under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat/heksan 2/1 under dannelse av metyl-2-metoksy-5-metyltiobenzoat. Elementæranalyse beregnet for C9H1203S: C 54,53; H 5,08. Funnet: C 54,64; H 4,95.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-metyltiobenzoat (3,0 g, 14,1 mmol), 10 ml pyridin og 10 ml vann. Avkjøl i et isbad. Tilsett porsjonsvis fenyltrimetylammoniumtribromid (5,84 g, 15,5 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter. Tilsett en løsning av 1,6 g natriumbisulfitt i 4 ml vann etter 3 timer. Tilsett etter 10 minutter 11 ml av en 12 M vandig saltsyreløsning og vann. Ekstraher reaksjonsblandingen fire ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, ekstraher med saltvann, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av metyl-2-metoksy-5-metylsulfinylbenzoat: smp.: 64-66 <*>C. Elementæranalyse beregnet for C9H1204S: C 52,62; H 5,30. Funnet: C 52,51; H 5,37.
Kombiner mety1-2-metoksy-5-metylsulfinylbenzoat (2,37 g, 12,0 mmol) og en 1 M vandig løsning av kaliumhydroksid (13 ml, 13 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 2 timer og juster pH til ca.
2 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning (14,5 ml, 14,5 mmol). Fordamp i vakuum under dannelse av et fast materiale. Kombiner det faste materiale og diklormetan og omrør. Dekanter løsningsmidlet og tilsett ytterligere diklormetan. Dekanter igjen og kombiner med det første dekantat, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. Eksempel 59 l-( 2- metoksv- 5- metylsulfinylbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksy-etvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f 1. 41diazepan- l- vlletvl)- 3- fenyl pyrrolidin
59. 1 Syntese av l-( 2- metoksy- 5- metylsulfinvlbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1- ( 2- etoksvetvl)- lH- benzimldazol- 2- vl) r 1. 41diazepan- l- vl)-etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-metylsulfinylbenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-dl-p-anisoylvinsyresalt) som etter kromatografi på silikagel og eluering med 10% metanol/- diklormetan gir tittelforbindelsen.
Fremstilling 23
2- metoksv- 5- metvlsulfonylbenzosvre
Kombiner metyl-2-metoksy-5-metyltiobenzoat (1,30 g, 6,1 mmol) og 50 ml diklormetan. Avkjøl på et Isbad. Tilsett m-klorperbenzosyre (5,28 g, 50%, 1,53 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 10 minutter. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med diklormetan. Ekstraher med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og deretter saltvann. Tørk de kombinerte, organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% etylacetat/diklormetan under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan, ekstraher med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og deretter saltvann, tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Krystalliser residuet fra etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-raetylsulfonylbenzoat: smp.: 113-115 "C.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-metylsulfonylbenzoat (2,24 g, 9,2 mmol) og en 1 M vandig kaliumhydroksidløsning (10 ml, 10 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Filtrer etter 2 timer mens blandingen fremdeles er varm, avkjøl på et isbad og surgjør ved dråpevis tilsetning av 11 ml av en 1 M vandig saltsyreløsning under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 60
1- ( 2- metoksv- 5- metvlsulfonylbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl )- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
60. 1 Svntese av 1- f2- metoksv- 5- metylsulfonylbenzovl)- 3-( 2- f4-f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzlmidazol- 2- vl) X 1. 41diazepan- l- vl)-etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-metylsulfonylbenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
60. 2 Syntese av 1- f2- metoksy- 5- metylsulfonylbenzoyl)- 3- f2- f4-fl-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- 1- yl)-etvl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner 1-(2-metoksy-5-metylsulfonylbenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl )etyl )-3-fenylpyrrolidin (0,45 g, 0,66 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,34 ml, 4 M, 1,36 mmol). Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Tilsett 2 ml metanol og tilsett dietyleter under kraftig omrøring under dannelse av et fast materiale. Dekanter, oppsamle det faste materiale og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 24
3- metoksy- 4. 5- metylendioksybenzosvre
Kombiner metyl-3-metoksy-4,5-dihydroksybenzoat (0,93 g, 4,6 mmol) og kaliumkarbonat (3,2 g, 23,4 mmol) i 25 ml aceton og 25 ml dimetylformamid. Tilsett dijodmetan (6,3 g, 23,3 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 24 timer i et isbad, surgjør med 35 ml av en 1 M vandig saltsyreløsning og ekstraher to ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag og ekstraher med saltvann. Tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av metyl-3-metoksy-4,5-metylendioksybenzoat.
Kombiner metyl-3-metoksy-4,5-metylendioksybenzoat (0,84 g, 4,0 mmol) og 25 ml tetrahydrofuran. Tilsett en 1 M vandig løsning av litiumhydroksid (8,0 ml, 8,0 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 4 timer, konsentrer i vakuum for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Ekstraher med etylacetat. Avkjøl på et isbad og surgjør det vandige lag med en 6 M vandig saltsyreløs-ning under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 61
1- f 3- metoksv- 4. 5- metvlendioksvbenzovl)-3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl )- lH- benzlmidazol- 2- vl Hl. 41 diazepan- l- vl ) etvl) - 3- f enylpyrrolidin
61. 1 Syntese av 1- f3- metoksy- 4. 5- metylendioksybenzoyl)- 3- f2-f 4- f1- f 2- etoksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- l- vl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 3-metoksy-4,5-metylendioksybenzosyre og 3-(2-(4-(1- (2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-( 2-hydroksyetyl )pyrrolidin-( R, R) -di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 25
3- metoksy- 4. 5- etvlendioksvbenzosyre
Kombiner metyl-3-metoksy-4,5-dihydroksybenzoat
(0,5 g, 2,5 mmol) og kaliumkarbonat (1,74 g, 12,65 mmol) i
25 ml aceton. Tilsett dibrometan (2,37 g, 12,65 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 24 timer på et isbad, surgjør med 35 ml av en 1 M vandig saltsyreløsning, tilsett 25 ml vann og ekstraher tre ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag og ekstraher med saltvann. Tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av metyl-3-metoksy-4,5-etylendioksybenzoat.
Kombiner metyl-3-metoksy-4,5-etylendioksybenzoat (0,46 g, 2,0 mmol) og 15 ml tetrahydrofuran. Tilsett en 1 M vandig løsning av litiumhydroksid (2, 5 ml, 2,5 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 15 timer, konsentrer i vakuum for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Avkjøl i et isbad og surgjør med en 1 M vandig saltsyreløsning under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 62
1-( 3- metoksy- 4. 5- etvlendloksvbenzoyl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksy-etvl)- lH- benzimidazol- 2- vl)\ 1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
62. 1 Syntese av l-( 3- metoksv- 4. 5- etvlendioksybenzoyl)- 3-( 2- f4-( 1-( 2- etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) r1. 41diazepan- l- vl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 3-metoksy-4,5-etylendioksybenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 63
l- benzovl- 3-( 2-( 4-( 1- f2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2-vl) r 1. 41diazepan- 1- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
63. 1 Svntese av l- benzoyl- 3- fenyl- 3-( 2- hydroksvetyl) pyrrolldln
Kombiner (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (11,1 g, 18,3 mmol) og 200 ml aceton/vann (1/1). Avkjøl til ca. 0 °C i et isbad og tilsett natriumbikarbonat (10,6 g, 217,6 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur og tilsett langsomt en løsning av benzoylklorid (4,2 g, 365 mmol) i 10 ml aceton. Filtrer etter 18 timer og fortynn filtratet med etylacetat. Ekstraher det fortynnede filtrat med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med diklormetan/metanol 95/5 under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,81 (silikagel, diklormetan/metanol 95/5).
63. 2 Svntese av l- benzovl- 3- fenvl- 3- f2- metansulfonvloksvetvl)-pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-benzoyl-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
63. 3 Svntese av l- benzovl- 3-( 2-( 4- f1- f2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlKl. 41diazepan- 1- vitetvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 8.4 under anvendelse av l-benzoyl-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 26
2-metoksy-5-( lH- tetrazol- 1- ylmetvl * >benzovlklorid
Kombiner 5-formylsalisylsyre (5,0 g, 30,1 mmol), kaliumkarbonat (16,6 g, 120,4 mmol) og metyljodid (34,06 g, 240 mmol) og 20 ml aceton. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 12 timer og ekstraher fem ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag og ekstraher med saltvann. Tørk over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat/heksan 1/1 under dannelse av metyl-2-metoksy-5-for-mylbenzoat: Rf = 0,44 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-formylbenzoat (0,1 g,
0,5 mmol) og 2 ml tetrahydrofuran. Avkjøl på et isbad. Tilsett en løsning av borantetrahydrofurankompleks (0,17 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 0,17 mmol). Tilsett igjen etter 1,5 time en løsning av borantetrahydrofurankompleks (0,17 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 0,17 mmol). Tilsett etter 2 timer 2 ml av en 1 M vandig løsning av saltsyre og omrør. Fortynn reaksjonsblandingen etter 15 minutter med etylacetat. Separer lagene, ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat og kombiner de organiske lag. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-hydrok-symetylbenzoat: Rf = 0,32 (silikagel, etylacetat).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-hydroksymetylbenzoat (1,34 g, 6,8 mmol) og 1,4 ml N,N-diisopropyletylamin i 25 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad. Tilsett dråpevis 0,56 ml metansulfonylklorid. Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter. Fortynn etter 2 timer med diklormetan og ekstraher med 1 M saltsyreløsning og 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-klormetylbenzoat: Rf = 0,64 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
Kombiner tetrazol (0,45 g, 6,42 mmol) og 6 ml dimetylformamid. Avkjøl på et isbad og tilsett natriumhydrid (0,26 g, 60% i olje, 6,5 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter. Tilsett en løsning av metyl-2-metoksy-5-klormetylbenzoat (1,13 g, 4,12 mmol) i 10 ml dimetylformamid. Oppvarm til 75 °C. Fordel reaksjonsblandingen etter 5,5 timer mellom vann og etylacetat. Ekstraher det organiske lag med vann, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 7/3 heksan/etylacetat under dannelse av metyl-2-metoksy-5-( lH-tetrazol-l-ylmetyl)benzoat: Rf *» 0,67 (silikagel, etylacetat).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-ylmetyl )-benzoat (0,45 g, 1,73 mmol) og 10 ml metanol/tetrahydrofuran (1/1). Tilsett en 1 M vandig løsning av litiumhydroksid (5,8 ml, 5,8 mmol). Fordel reaksjonsblandingen etter 4 timer mellom vann og etylacetat. Surgjør det vandige lag med en 10% vandig sitronsyreløsning, ekstraher fire ganger med etylacetat, kombiner etylacetatlagene, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-ylmetyl)benzosyre: Rf = 0,60 (silikagel, 1/1 metanol/diklormetan).
Kombiner 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-ylmetyl)benzosyre (0,35 g, 1,5 mmol) og 25 ml diklormetan. Tilsett dråpevis oksalylklorid (0,21 ml, 2,35 mmol) etterfulgt av 5 dråper dimetylformamid. Fordamp i vakuum etter 4 timer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 64
1- f 2- metoksv- 5-( 1H- tetrazol- 1- vlmetvl) benzovl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan-l-vl)etvl)-3-fenvlpvrroiidin
64. 1 Svntese av l-{ 2- metoksv- 5- flH- tetrazol- l- vlmetvl) benzoyl)- 3- f 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimldazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vl ) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (fremstilt fra ( -)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (0,69 g, 1,49 mmol) og natriumbikarbonat (0,93 g, 11,07 mmol) i 40 ml aceton/vann (1/1). Avkjøl på et isbad. Tilsett en løsning av 2-metoksy-5-(1H-tetrazol-1-ylmetyl)-benzoylklorid (0,38 g, 1,49 mmol) i 25 ml aceton. Fortynn reaksjonsblandingen etter 18 timer med etylacetat og ekstraher to ganger med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over NaaS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat og deretter metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk
10/90/0,1 under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,82 (silikagel, metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk
10/90/0,1).
64. 2 Syntese av 1- f2- metoksy- 5- flH- tetrazol- l- ylmetyl) benzovl)- 3- f2- f4- fl- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vi) Tl. 41diazepan- 1- yl ) etvl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner l-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-ylmetyl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl )etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,35 g, 0,52 mmol) og 10 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad og tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,26 ml, 4 M, 1,04 mmol). Fordamp i vakuum etter 15 minutter under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 27
2- metoksv- 5- flH- tetrazol- 1- ylmetvl) benzovlklorid
Kombiner triazol (0,72 g, 10,4 mmol) og 6 ml dimetylformamid. Avkjøl på et isbad og tilsett natriumhydrid (0,42 g, 60% i olje, 10,4 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter. Tilsett en løsning av metyl-2-metoksy-5-klor-metylbenzoat (1,85 g, 6,74 mmol) i 6 ml dimetylformamid. Oppvarm til 75 °C. Fordel reaksjonsblandingen etter 3 timer mellom vann og etylacetat. Ekstraher det organiske lag med vann, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 95/5 diklormetan/metanol inneholdende 0,5% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(1H-triazol-l-ylmetyl)benzoat: Rf = 0,1 (silikagel, 1/1 heksan/- etylacetat).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(lH-triazol-l-ylmetyl)-benzoat (1,14 g, 4,61 mmol) og 30 ml metanol/tetrahydrofuran (1/1). Tilsett en 1 M vandig løsning av litiumhydroksid (15 ml, 15 mmol). Surgjør reaksjonsblandingen etter 4 timer med en 10% vandig sitronsyreløsning, tilsett vann og ekstraher to ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 2-metoksy-5-( lH-triazol-l-ylmetyl)benzosyre: Rf = 0,09 (silikagel, etylacetat).
Kombiner 2-metoksy-5-(lH-triazol-l-ylmetyl)benzosyre (0,22 g, 0,94 mmol) og 50 ml diklormetan. Tilsett dråpevis oksalylklorid (0,14 ml, 1,6 mmol) etterfulgt av 5 dråper dimetylformamid. Fordamp i vakuum etter 4 timer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 65
1- f2- metoksv- 5-( lH- triazol- 1- vlmetvl) benzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-etoksvetyl )- lH- benzimldazol- 2- vl Ul. 41diazepan- 1- yl) etvl)- 3-fenylpyrrolidin
65. 1 Syntese av l-( 2- metoksy- 5-( lH- triazol- l- vlmetvDbenzovl)-3- f 2-( 4- f 1- f 2- etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vlU1. 41diazepan-l- vl ) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin {0,48 g,
1,04 mmol), 0,35 ml N,N-diisopropyletylamin og 2-metoksy-5-(lH-triazol-l-ylmetyl)benzoylklorid (0,22 g, 0,94 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran. Fortynn reaksjonsblandingen etter
18 timer med etylacetat og ekstraher med en mettet, vandig
natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na,S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk
10/90/0,5 under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,68 (silikagel, metanol/diklormetan/konsentrert, vandig ammoniakk 10/90/0,1).
65. 2 Svntese av l-( 2- metoksy- 5-( lH- triazol- l- ylmetyl) benzovl)-3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl,^ diazepan-l- yl ) etvl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 64.2 under anvendelse av l-(2-metoksy-5-(lH-triazol-l-ylmetyl)benzoyl)-3-(2- (4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl )etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,28 g, 0,49 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 28
4- f 1- f 2- flH- imidazol- l- vl) etvl)- lH- benzimidazol- 2- vlU1. 41-dlazepan- hvdrolodsvresalt
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl-4-(1-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (1,0 g, 2,77 mmol), N,N-diisopropyletylamin (0,79 g, 6,1 mmol) og 10 ml diklormetan. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis metansulfonylklorid
(0,41 g, 3,6 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 1 time og fortynn reaksjonsblandingen med diklormetan. Ekstraher med en 1 M vandig saltsyreløsning og tre ganger med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av l-( t-butoksykarbonyl)-4-(l-(2-metansulfonyloksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan: Rf = 0,58 (silikagel, etylacetat).
Kombiner imidazol (0,08 g, 1,2 mmol) og 2 ml dimetylformamid. Avkjøl på et isbad og tilsett natriumhydrid (0,04 g, 60% i olje, 1,2 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter. Tilsett en løsning av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-metansulfonyloksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,35 g, 0,80 mmol) i 2 ml dimetylformamid. Oppvarm til 75 °C. Fordel reaksjonsblandingen etter 12 timer mellom vann og diklormetan. Ekstraher det organiske lag to ganger med vann, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(2-(lH-imidazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan: Rf = 0,44 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,22 g, 0,54 mmol), 57% hydrojodsyre (0,25 ml, 1,13 mmol), 10 ml metanol og oppvarm til tilbake-løpskokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 20 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter under dannelse av et fast materiale. Dekanter
og tilsett dietyleter gjentakende ganger før oppsamling av det faste materiale ved filtrering, skyll med dietyleter og tørk i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 66
1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2-( lH- imidazol- l- vl) - etvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f 1. 41diazepan- 1- yl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
66. 1 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1- f2- f1H-imidazol- 1- yl ) etyl) - lH- benzimidazol- 2- yl) r 1. 41 diazepan- l- vl) - etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,34 g, 0,60 mmol), 4-(l-(2-{lH-imidazol-l-yl )etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,27 g, 0,60 mmol) og diisopropyletylamin (0,31 g, 2,39 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbake-løpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 12 timer og fortynn reaksjonsblandingen med diklormetan og ekstraher to ganger med vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% metanol/diklormetan/- 0,5% konsentrert, vandig ammoniakk) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,32 (silikagel, 10% metanol/diklormetan/- 0,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
66. 2 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2-( 1H-imidazol- l- vl) etyl)- lH- benzimidazol- 2- vl)\ 1. 41diazepan- 1- yl)-etvl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-(lH-imidazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl )etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,26 g, 0,39 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,195 ml, 4 M, 0,78 mmol). Oppvarm til tilbakeløpskokning. Fordamp i vakuum etter 1 time under dannelse av et residuum. Triturer residuet med 50 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter løsningsmidlet etter 12 timer og oppsamle det faste materiale under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 29
4-( 1-( 2 -( lH- triazol- l- vl) etvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41-diazepan- hvdrolodsvresalt
Fremstill ved metoden ifølge fremstilling 28 under anvendelse av triazol (0,045 g, 1,13 mmol) og l-(t-butoksykarbonyl )-4-(l-(2-metansulfonyloksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,33 g, 0,75 mmol) under dannelse av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(2-{lH-triazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan: Rf = 0,32 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0 ,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
Fremstill ved metoden ifølge fremstilling 28 under anvendelse av 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(2-(lH-triazol-l-yl)-etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,22 g, 0,54 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 67
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- fl-( 2- flH- trlazol- 1- vl)-etvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
67. 1 Syntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2- f1H-triazol- l- yl) etyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) ri. 41diazepan- l- yl )-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 66.1 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansul-fonyloksyetyl)pyrrolidin (0,25 g, 0,54 mmol), 4-(l-(2-(lH-triazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,31 g, 0,54 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,41 (silikagel, 10% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
67. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f2- f1H-triazol- l- yl) etvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 4] diazepan- l- yl)-el^ l)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 66.2 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-(1H-triazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,31 g, 0,46 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 30
4- ( 1- f 2-( lH- tetrazol- l- vl) etvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) T1. 41-diazepan- hydroi odsyresalt
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (1,0 g, 2,77 mmol), tri-fenylfosf in (6,73 g, 2,78 mmol) og tetrazol (0,24 g,
3,38 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran. Tilsett en løsning av dietylazodikarboksylat (0,59 g, 3,38 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Konsentrer i vakuum etter 12 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-(lH-tetrazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan: Rf = 0,57 (silikagel, 1/1 heksan/etylacetat).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-(lH-tetrazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (2,06 g) og 15 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (4 ml, 4 M, 16 mmol) og omrør. Tilsett etter 4 timer en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid inntil pH er ca. 14. Konsentrer i vakuum for å fjerne mesteparten av metanolen og ekstraher 5 ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 10% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av 4-(l-(2-(lH-tetrazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan: Rf = 0,30 (silikagel, 10% metanol/diklormetan/0, 5% konsentrert, vandig ammoniakk).
Kombiner 4-(l-(2-(lH-tetrazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,30 g, 0,96 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett hydrojodsyre (0,27 ml, 57%, 2,02 mmol). Fordamp i vakuum etter 2 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med ca. 20 ml dietyleter under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 68
1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2 - f 4- f1- f 2-( 1H-tetrazol-1-vi)-etvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) fl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
68. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4- f1- f2- f1H-tetrazol- l- yl) etvl)- lH- benzimldazol- 2- ylHl. 41diazepan- 1- yl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoy1)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin (0,34 g, 0,72 mmol), 4-(l-(2-(lH-tetrazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,41 g, 0,72 mmol) og diisopropyletylamin (0,33 g, 2,53 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbake-løpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 12 timer og fortynn reaksjonsblandingen med diklormetan og ekstraher to ganger med vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk. Kombiner de produktholdige fraksjoner, fordamp i vakuum, oppløs i diklormetan og ekstraher med vann, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,30 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
68. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trlmetoksvbenzovl)- 3-( 2- f4- f1- f2- f1H-tetrazol- l- vl) etvl)- lH- benzimldazol- 2- vl) f1. 41diazepan- l- yl)-etyl)- 3- fenylpvrrolidin- hydrojodsyresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoy1)-3-(2-(4-(l-(2-(lH-tetrazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,33 g, 0,48 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett hydrojodsyre (0,13 ml, 57%, 1,0 mmol). Fordamp i vakuum etter 4 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med ca. 20 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 69
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl) - 3- f 2- f 4- f 1- f 4- cvanbutvl) - lH- benzlmidazol- 2- yl) Tl, 41diazepan- 1- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
69. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f4-cvanbutyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3-fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,1 g, 0,17 mmol) og 2 ml dimetylformamid. Tilsett natriumhydrid (8 mg, 60% i olje, 0,34 mmol). Tilsett etter 12 timer l-brom-4-cyanbutan (27 mg, 0,17 mmol). Tilsett 5 ml vann etter 1,5 time og 20 ml diklormetan. Separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 5% metanol/diklormetan/O,5% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,26 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/O,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
69. 2 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 4-cyanbutyl)- lH- benzlmldazol- 2- vl) r1. 4] diazepan- l- vl) etyl)- 3-fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-cyanbutyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,12 g, 0,19 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,093 ml, 4 M, 0,37 mmol) og omrør. Fordamp i vakuum etter 12 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med ca. 20 ml dietyleter under dannelse av et fast materiale. Dekanter løsningsmidlet og tilsett dietyleter tre ganger. Oppsamle det faste materiale og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 70
1- ( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4- f 1-( 4-( lH- tetrazol- 5- vl)-butvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) ri. 41diazepan- l- vl) etyl)-3-fenylpyrrolidin
70. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f4- f1H-tetrazol- 5- yl) butvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Kombiner 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-(4-cyanbutyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,45 g, 0,67 mmol), natriumazid (0,13 g, 2,04 mmol) og trietylammoniumhydroklorid (0,14 g, 1,03 mmol) i 6 ml N-metylpyrrolidinon. Oppvarm til 150 °C. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom vann og etylacetat. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Juster pH på det vandige lag til ca. 1 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyre-løsning. Ekstraher igjen det vandige lag tre ganger med etylacetat og to ganger med diklormetan. Mett det vandige lag med natriumklorid og ekstraher igjen fire ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 20% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,33 (silikagel, 20% metanol/diklormetan/0, 5% konsentrert, vandig ammoniakk).
Fremstilling 31
3-( lH- tetrazol- l- yDbenzosyre
Fremstill ved metoden ifølge fremstilling 11 under anvendelse av etyl-3-aminobenzoat under dannelse av 3-(lH-tetrazol-1-yl)benzoat: Rf = 0,51 (silikagel, 1/1 etylacetat/- heksan).
Kombiner etyl-3-(lH-tetrazol-l-yl)benzoat (4,93 g, 22,6 mmol) og 100 ml tetrahydrofuran/25 ml vann. Tilsett litiumhydroksid (1,9 g, 45,2 mmol) og oppvarm til tilbakeløps-kokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 2 timer og ekstraher reaksjonsblandingen fem ganger med en 1 M vandig natriumhydroksidløsning. Kombiner de vandige lag og ekstraher med etylacetat. Surgjør de vandige lag med en 1 M vandig salt-syreløsning (pH ca. 1) under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 71
1- f 3- flH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3- f 2- f4- f1- f2- etoksvetvl)- 1H-benzimidazol- 2- vl) fl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
71. 1 Svntese av 1- f3- flH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3- f2- f4- f1- f2-etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41 diazepan- l- vl lietvl )- 3-fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 3-(lH-tetrazol-l-ylJbenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-((2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 32
2- metoksy- 5- f 5- metvlsulfonyltetrazol- l- yl) benzosyre
Kombiner i henhold til metoden ifølge Tet. Let., 26, 1661 (1985), metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (0,5 g, 2,76 mmol) og di-2-pyridyltionokarbonat (0,64 g, 2,76 mmol) i 10 ml diklormetan. Fortynn reaksjonsblandingen etter 30 minutter med diklormetan og ekstraher fem ganger med vann. Tørk det organiske lag over Na3S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-isotiocyanatobenzoat: R4 = 0,51 (silikagel, diklormetan).
Kombiner mety1-2-metoksy-5-i sotiocyanatobenzoat (0,61 g, 2,71 mmol), natriumazid (0,25 g, 3,87 mmol), ammoniumklorid (0,23 g, 4,35 mmol) i 10 ml vann. Oppvarm til 70 °C. Avkjøl til omgivende temperatur etter 2 timer og surgjør til pH 1 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(5-tio-lH-tetrazol-1-yl)benzoat: Rf = 0,45 (silikagel, 1/1 etylacetat/- heksan).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(5-tio-lH-tetrazol-l-yl)-benzoat-metyljodid (1,2 g, 8,45 mmol), N,N-diisopropyletylamin (1,09 g, 8,45 mmol) og 75 diklormetan. Ekstraher reaksjonsblandingen etter 20 timer to ganger med en mettet, vandig am-moniumkloridløsning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1% aceton/diklormetan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(5-metyltio-lH-tetrazol-l-yl)benzoat: Rf = 0,43 (silikagel, 1% aceton/diklormetan ).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(5-metyltio-lH-tetrazol-l-yl)benzoat (0,35 g, 1,23 mmol) og 20 ml diklormetan. Tilsett m-klorperbenzosyre (1,06 g, 50%, 3,1 mmol). Filtrer etter 2 -timer og fortynn reaksjonsblandingen med diklormetan. Ekstraher med en 1 M vandig løsning av natriumhydroksid. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 0,1% aceton/diklormetan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(5-metylsulfonyl-lH-tetrazol-yl)benzoat.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-(5-metylsulfonyl-lH-tetrazol-1-yl)benzoat (5 mmol), 10 ml metanol og en 1 M vandig natriumhydroksidløsning (6 ml, 6,0 mmol). Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet, 5 ml vann og surgjør ved dråpevis tilsetning av 6,5 ml av en 1 M vandig saltsyreløsning. Fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan og om-rør. Dekanter og tilsett diklormetan og omrør. Dekanter og kombiner med det første dekantat. Tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 72
1- f 2- metoksv- 5- f 5- metylsulfonvltetrazol- l- yl) benzovl)- 3-( 2-( 4-f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) T1. 4] diazepan- l- yl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
72. 1 Syntese av 1- f2- metoksv- 5- f5- metylsulfonyltetrazol- l- yl)-benzoyl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) T1. 41-diazepan- l- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-(5-metylsulfonyltetrazol-l-yl)benzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt ) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 33
2- metyl- 5-( lH- tetrazol- l- yl) benzosyre
Kombiner 2-metyl-5-nitrobenzosyre (4,98 g,
27,5 mmol), kaliumkarbonat (1,93 g, 14,0 mol) og metyljodid (7,80 g, 55,0 mmol) i 100 ml aceton. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 4 timer, fortynn med vann og ekstraher fem ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, ekstraher med en mettet, vandig natriumbikarbon-atløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na3S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av metyl-2-metyl-5-nitrobenzoat: Rf = 0,61 (silikagel, etylacetat/heksan
1/1).
Kombiner metyl-2-metyl-5-nitrobenzoat (5,32 g,
27,2 mmol) og 100 ml metanol. Tilsett 0,27 g 5% palladium-på-karbon. Hydrogener på en trykkapparatur ved 3,5 kg/cm<2>. Filtrer gjennom celitt etter 18 timer for å fjerne katalysatoren og fordamp filtratet i vakuum under dannelse av metyl-2-metyl-5-aminobenzosyre: Rf = 0,34 (silikagel, etylacetat/heksan 1/4).
Kombiner metyl-2-metyl-5-aminobenzoat (4,5 g,
27,2 mmol) og trietylortoformiat (16,2 g, 109 mmol) i 25 ml iseddik. Tilsett porsjonsvis etter 12 timer natriumazid (7,08 g, 109 mmol). Oppvarm til 70 °C. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivende temperatur etter 2 timer og fortynn med 250 ml vann. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med vann og tørk under dannelse av metyl-2-metyl-5-(1H-tetrazol-1-yl)benzoat: Rf = 0,13 (silikagel, etylacetat/heksan 1/4).
Kombiner metyl-2-metyl-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoat (5,2 g, 23,9 mmol) og litiumhydroksidhydrat (2,0 g, 47,7 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran/50 ml vann. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Fortynn med dietyleter etter 2 timer og separer lagene. Ekstraher det vandige lag tre ganger med dietyleter. Ekstraher de kombinerte dietyleterlag tre ganger med 20 ml av en 1 M natriumhydroksidløsning. Kombiner de vandige lag, sur-gjør med en 1 M vandig saltsyreløsning (pH ca. 1) under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og omkrystalliser fra vann under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 73
1- f 2-metvi-5- flH- tetrazol- l- vl) benzovl)- 3- f 2- f4- f1- f 2- etoksvetvl )- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- l- vl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
73. 1 Syntese av 1- f2- metyl- 5- flH- tetrazol- 1- yl) benzoyl)- 3- f2-f 4- f1- f 2- etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 41diazepan- l- yl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metyl-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzosyre og 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-f enyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 34
2- metoksv- 5- trifluormetoksybenzoylklorid
Kombiner 2-metoksy-5-trifluormetoksybenzen (1,0 g, 5,2 mmol) og 200 ml trifluoreddiksyre. Tilsett langsomt porsjonsvis heksametylentetraamin (26 g, 185,7 mmol). Oppvarm til 60 °C. Avkjøl til omgivende temperatur etter 24 timer og hell reaksj onsblandingen over i 500 ml av en 2 M vandig løsning av svovelsyre. Avkjøl og ekstraher ti ganger med dietyleter. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/4 etylacetat/heksan unfter dannelse av 2-metoksy-5-trifluormetoksybenzaldehyd.
Kombiner i henhold til metoden ifølge Heterocycles, 16, 2091 (1981), 2-metoksy-5-trifluormetoksybenzaldehyd (0,58 g, 2,65 mmol) og 37 ml 2-metylbut-2-en i 16 ml t-butan-ol. Tilsett dråpevis en løsning av 0,92 g natriumdihydrogen-fosfathydrat og natriumkloritt (0,42 g, 4,7 mmol) i 10 ml vann. Juster pH på reaksjonsblandingen til ca. 8 til 9 etter 4 timer under anvendelse av en 1 M vandig natriumhydroksidløs-ning. Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum ved ca. omgivende temperatur for å fjerne mesteparten av t-butanolen. Tilsett 40 ml vann og ekstraher tre ganger med 10 ml heksan. Juster pH på det vandige lag til ca. 1 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning og ekstraher fem ganger med dietyleter. Kombiner de organiske lag, tørk over Na3S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan inneholdende 0,5% eddiksyre under dannelse av 2-metoksy-5-trifluormetoksy-benzosyre: Rf = 0,34 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan inneholdende 0,5% eddiksyre).
Kombiner 2-metoksy-5-trifluormetoksybenzosyre (0,6 g, 2,53 mmol) og 10 ml diklormetan. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis oksalylklorld (0,64 ml, 5,0 mmol) etterfulgt av 1 dråpe dimetylformamid. Oppvarm til omgivende temperatur. Fordamp i vakuum etter 3 timer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 74
1- f 2- metoksv- 5- trifluormetvlbenzovl)-3- f 2- f 4- f1- f2- etoksvetvl )- lH- benzlmidazol- 2- vi Ul. 41diazepan- 1- vi) etvl)-3-fenyl-<p>yrrolidin
74. 1 Syntese av 1- f2- metoksy- 5- trifluormetvlbenzoyl)- 3- fenvl-3- f 2- hydroksyetyl) pyrrolidin
Kombiner (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetylJpyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (1,7 g, 2,5 mmol) og natriumkarbonat (1,32 g, 12,5 mmol) i 20 ml etylacetat/vann (1/1). Tilsett en løsning av 2-metoksy-5-trifluormetoksybenzoylklorid (0,64 g, 2,5 mmol) i 10 ml etylacetat. Separer det organiske lag etter 14 timer. Ekstraher det vandige lag fire ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,32 (silikagel, etylacetat).
74. 2 Svntese av 1- f2- metoksy- 5- trifluormetvlbenzoyl)- 3- fenvl-3- f 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(2-metoksy-5-trifluormetylbenzoyl)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
74. 3 Svntese av l-( 2- metoksv- 5- trifluormetylbenzoyl)- 3- f2- f4-f1- f2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- l- vl)-etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av l-(2-metoksy-5-trifluormetvlbenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 75
1- ffR)- g- metvlbenzvl)- 3-( 2- f4- f1- f2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r 1. 41 diazepan- 1- vi ) etvl) - 3- f 4- f luorf enylmetyl) - 2- oksopyrrolidln
75. 1 Syntese av 1- ffR)- a- metvlbenzyl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner i henhold til prosedyren ifølge J. Am. Chem. Soc, 74, 1952 (1959), butyrolakton (8,6 g, 100 mmol) og (R)-a-metylbenzylamin (15,0 g, 123 mmol) og oppvarm til 180 °C. Oppvarm til 210 aC etter 48 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 6 timer og fordamp i vakuum under anvendelse av en des-tillasjonsapparat ur med kort bane under dannelse av et residuum: kp. 110 °C ved 0,5 mmHg (66,5 Pa). Kromatografer residuet på silikagel og eluer med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,45 (silikagel, etylacetat).
75. 2 Svntese av 1- ffR)- a- metvlbenzvl)- 3- f4- fluorfenylmetvl)- 2-oksopyrrolidin
Kombiner l-((R)-a-metylbenzyl)-2-oksopyrrolidin
(1,0 g, 5,29 mmol) og 10 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett dråpevis en løsning av sek.-butyllitium (4,5 ml, 1,3 M i heksan,
5,8 mmol). Tilsett langsomt etter 30 minutter en løsning av 4-fluorbenzylbromid (1,1 g, 5,8 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 15 minutter. Tilsett 10 ml vann etter 3 timer. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/4 etylacetat/heksan under dannelse av diastereomerer av tittelforbindelsen: Rf = 0,44 og 0,75 (silikagel, 1/1 etylacetat/- heksan).
75. 3 Syntese av 1- ffR)- a- metylbenzyl)- 3- f4- fluorfenylmetyl)- 3-f 2- f t- butyldimetylsilyloksy) etvl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 25.2 under anvendelse av l-((R)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,55 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan).
75. 4 Syntese av 1- f( R)- g- metvlbenzyl)- 3- f4- fluorfenylmetyl)- 3-f 2- hydroksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av l-((R)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)-etyl)-2-oksopyrrolidin (1,7 g, 3,73 mmol) og ammoniumfluorid (0,83 g, 22,4 mmol) som etter kromatografi på silikagel og eluering med 1/1 etylacetat/heksan gir tittelforbindelsen som diastereomerer: Rf = 0,51 og 0,25 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
75. 5 Svntese av 1- ffR)- g- metvlbenzvl)- 3- f4- fluorfenylmetyl)- 3-f 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-((R)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,51 silikagel, 1/1 etylacetat/heksan) under dannelse av diastereomeren av tittelforbindelsen: Rf = 0,75 (silikagel, etylacetat).
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-((R)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,25 silikagel, 1/1 etylacetat/heksan) under dannelse av en diastereomer av tittelforbindelsen: Rf = 0,55 (silikagel, etylacetat).
75. 5 Svntese av l-(( R)- a- metvlbenzvl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl )- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-(4-fluorfenylmetvl)- 2- oksopvrrolidin
Kombiner l-((R)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,75 silikagel, etylacetat) (0,44 g, 1,04 mmol) og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,49 g, 1,04 mmol) og diisopropyletylamin (0,54 g, 4,2 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 16 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom diklormetan og vann. Separer lagene og ekstraher det organiske lag to ganger med vann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på en kort kolonne av silikagel og eluer med 2,5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av en diastereomer av tittelforbindelsen: Rf = 0,60 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
Kombiner l-((R)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,55 silikagel, etylacetat) (0,77 g, 1,84 mmol) og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,87 g, 1,84 mmol) og diisopropyletylamin (0,95 g, 4957,4 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 16 timer og fortynn reaksjonsblandingen med diklormetan. Ekstraher to ganger med vann, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på en kort kolonne av silikagel og eluer med 2,5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av en diastereomer av tittelforbindelsen: R, = 0,46 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig
ammoniakk).
75. 6 Svntese av 1- f( R)- g- metvlbenzvl)- 3-( 2-( 4-( 2- etoksvetvl)-lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- l- yl>etvl)- 3- f4- fluorfenyl-metyl )- 2- oksopvrrolldin- saltsvresalt
Kombiner l-((R)-a-metylbenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,46 silikagel, 5% metanol/diklormetan/O,5% konsentrert, vandig ammoniakk)
(0,71 g, 1,16 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,60 ml, 4 M, 2,4 mmol). Fordamp reaksj onsblandingen i vakuum etter 12 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med 100 ml dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale etter 6 timer og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 76
1-(( S)- g- metvlbenzvl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-( 4- fluorfenvlmetvl)- 2- oksopvrrolidin
76. 1 Svntese av 1- ffS)- a- metylbenzyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 75.1 under anvendelse av (S)-a-metylbenzylamin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,46 (silikagel, etylacetat).
76. 2 Svntese av 1- ffS)- a- metylbenzvl)- 3- f4- fluorfenylmetyl)- 2-oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 75.2 under anvendelse av l-((S)-a-metylbenzyl)-2-oksopyrrolidin (1,0 g, 5,29 mmol) som etter kromatografi på silikagel og eluering med 1/4 etylacetat/heksan gir diastereomerer av tittelforbindelsen: Rf = 0,46 og 0,70 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
76. 3 Svntese av l-(( S)- g- metvlbenzyl)- 3-( 4- fluorfenylmetyl)- 3-( 2- ft- butyldimetylsilyloksv) etyl)- 2- oksopyrrolldln
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 75.3 under anvendelse av 1-((S)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,51 (silikagel, 1/4 etylacetat/heksan).
76. 4 Syntese av 1- ffS)- a- metylbenzyl)- 3- f4- fluorfenylmetyl)- 3-f 2- hydroksvetvl)- 2- oksopvrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av l-((S)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-{t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin (1,7 g,
3,73 mmol) og ammoniumfluorid (0,83 g, 22,4 mmol) som etter kromatografi på silikagel og eluering med 1/1 etylacetat/heksan gir tittelforbindelsen som diastereomerer: Rf = 0,49 og 0,27 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
76. 5 Svntese av 1- ffS)- g- metvlbenzvl)- 3- f4- fluorfenylmetyl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-((S)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,49 silikagel, 1/1 etylacetat/heksan) under dannelse av en diastereomer av tittelforbindelsen: Rf = 0,71 (silikagel, etylacetat).
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av 1-((S)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-
(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,27 silikagel, 1/1 etylacetat/heksan) under dannelse av en diastereomer av tittelforbindelsen: Rf = 0,59 (silikagel, etylacetat).
76. 5 Svntese av l-(( S)- g- metvlbenzvl)- 3-( 2- f4- fl-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- f 4-fluorfenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Kombiner l-((S)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,71 silikagel, etylacetat) (0,45 g, 1,06 mmol) og 4-( l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,58 g, 1,06 mmol) og diisopropyletylamin (0,85 ml, 4,8 mmol) i 10 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 16 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og etylacetat, ekstraher to ganger med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 15% metanol/diklormetan og deretter 15% metanol/diklormetan/1,0% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av en diastereomer av tittelforbindelsen.
Kombiner l-((S)-a-metylbenzyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin (Rf = 0,59 silikagel, etylacetat) (0,67 g, 1,59 mmol) og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt (0,86 g, 1,59 mmol) og diisopropyletylamin (1,24 ml, 7,13 mmol) i 20 ml acetonitril. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter
16 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og etylacetat, ekstraher to ganger med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 15% metanol/diklormetan og deretter 15% metanol/diklormetan/1,0% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av en diastereomer av tittelforbindelsen . 76. 6 Svntese av l-( fS)- a- metvlbenzvl)- 3-( 2-( 4-( 2- etoksvetvl)-lH- benzimidazol- 2- vlU1. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3-( 4- fluorfenyl-metyl )- 2- oksopyrrolidin- saltsvresalt Kombiner 1-((S)-a-metylbenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (høyere Rf-diastereomer) (0,50 g, 0,80 mmol) og 20 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,50 ml, 4 M, 2,0 mmol). Fordamp reaksj onsblandingen i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter og tilsett dietyleter gjentakende ganger. Oppsamle det faste materiale og tørk under dannelse av tittelforbindelsen. Kombiner 1-((S)-a-metylbenzyl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (lavere Rt-diastereomer) (0,74 g, 1,18 mmol) og 25 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,74 ml, 4 M, 2,94 mmol). Fordamp reaksj onsblandingen i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Dekanter og tilsett gjentakende ganger dietyleter. Oppsamle det faste materiale og tørk under dannelse av tittelforbindelsen. Eksempel 77 l-( g- metvlbenzvl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2-vl)[ 1. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin 77. 1 Svntese av l-( a- metylbenzyl)- 3- f2- f4-( l- f2- etoksyetyl)-lH- benzimidazol- 2- v1) r1. 41diazepan- 1- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin Kombiner i henhold til metoden ifølge J. Am. Chem. Soc, 93, 2897 (1971), 10 ml acetofenon og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) (10 mmol) i 100 ml metanol. Tilsett bromkresolgrønt (0,5 vekt% i metanol, 1 dråpe). Tilsett dråpevis en løsning av natriumcyanborhydrid (10 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 10 mmol) og oppretthold samtidig pH på reaksjonsblandingen som indikert ved en gul farge på indikatoren, ved tilsetning av en 5 M løsning av saltsyre i metanol. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum når reaksjonen er fullført under dannelse av et residuum. Fortynn residuet med etylacetat og ekstraher med vann. Separer lagene, tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen. Eksempel 78 f R)- 1- f 2- metoksy- 5- f1H- tetrazol- 1- vi) benzoyl)- 3-( 2- f4- fl- f2-etoksvetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl) f 1141diazepan- l- vl) etvl)- 3-f 3. 4- diklorfenyl) pyrrolidin
78. 1 Svntese av ( S)-!-( 2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- l- vl) benzovl)-3- ( 3. 4- diklorfenvl)- 3-( 2- hvdroksvetvl) pyrrolidin
Kombiner (S)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt (1,20 g, 1,77 mmol) og natriumbikarbonat (0,75 g, 8,9 mmol) i 5 ml aceton/5 ml vann. Avkjøl i et isbad. Tilsett 2-metoksy-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzoylklorid (0,37 g, 1,6 mmol) i 20 ml aceton. Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter. Filtrer reaksjonsblandingen etter 5 timer og ekstraher filtratet med etylacetat. Ekstraher det organiske lag med en mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med etylacetat, 3% metanol/diklormetan og deretter 6% metanol/diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,38 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
78. 2 Svntese av ( S)- l-( 2- metoksy- 5-( 1H- tetrazol- 1- yl) benzovl)-3-( 3. 4- diklorfenyl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av (S)-l-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (0,6 g,
1,3 mmol) og metansulfonylklorid (0,12 ml, 1,2 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf ° 0,15 (silikagel, etylacetat).
78. 3 Svntese av ( R)- l-( 2- metoksv- 5-( lH- tetrazol- l- vl) benzovl)-3- ( 2-( 4-( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlHl. 41diazepan-l- vl ) etvl)- 3- f3. 4- diklorfenvl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 47.3 under anvendelse av (S)-l-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-hydrojodsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 35
2- metoksy- 5-( metyltiomety1) benzosyre
Kombiner 5 mmol 2-metoksy-5-klormetylbenzoat og 10 ml dimetylformamid. Avkjøl i et isbad og tilsett 15 mmol natrium-tiometoksid. Oppvarm til 75 °C. Fordel reaksjonsblandingen etter 5,5 timer mellom vann og etylacetat. Ekstraher det organiske lag med vann, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(metyltiometyl)-benzoat.
Hydrolyser ved metoden ifølge fremstilling 22 under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 79
1- f 2- metoksv- 5- f metvltiometvl) benzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl ) - lH- benzimidazol- 2- vl Ul. 41 diazepan- 1- vl) etvl) - 3- f enylpyrrolidin
79. 1 Syntese av 1- f2- metoksy- 5- fmetyltiometvl) benzoyl)- 3- f2-f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vi) f1. 41diazepan- 1- vl)-etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-(metyltiometyl)benzosyre og 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-f enyl-3-(2-hydroksyetyl) pyrrolidin-(R, R) -di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 36
2- metoksv- 5- f metvlsulfinylmetyl) benzosyre
Fremstill ved metoden ifølge fremstilling 22 under anvendelse av metyl-2-metoksy-5-(metyltiometyl)benzoat under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 80
1- f 2- metoksv- 5- f metvlsulfinvlmetvl) benzovl)- 3- f 2- f 4- f1- f 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- 1- vl) etvl)- 3-fenylpyrrolidin
80. 1 Syntese av 1- f2- metoksy- 5- fmetylsulfinylmetyl) benzoyl)- 3-f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f1. 41diazepan- 1-yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-raetoksy-5-(metylsulfinylmetyl Jbenzosyre og 3-(2-(4- (1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-f enyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstillin<g> 37
2- metoksy- 5- f metvlsulfonyImetyl) benzosyre
Fremstill ved metoden ifølge fremstilling 23 under anvendelse av metyl-2-metoksy-5-(metyltiometyl)benzoat under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 81
1- f 2- metoksv- 5- f metvlsulfonvlmetviIbenzovl)-3-f 2-f 4-f1-f 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3-fenylpyrrolidin
81. 1 Syntese av 1- f2- metoksv- 5- fmetvlsulfonvlmetyl) benzoyl)- 3-f 2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- l-vl ) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-(metylsulfonylmetyl)benzosyre og 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-f enyl-3- (2-hydroksyetyl) pyrrolidin- (R, R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 38
2- metoksv- 5- f 4H- triazol- 4- yl) benzosyre
Kombiner i henhold til metoden ifølge J. Chem. Soc.
(C), 1664 (1967), metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (2,0 g,
11 mmol), N,N-dimetylformamidazin (1,56 g, 11 mmol), 190 mg p-toluensulfonsyre i 25 ml toluen. Utstyr reaksjonskaret med et gassinnløp slik at topprommet på karet spyles med argon og før
avløpet gjennom fortynnet, vandig saltsyreløsning. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum
etter 20 timer under dannelse av et residuum. Fordel residuet
mellom diklormetan og en mettet, vandig bikarbonatløsning. Ekstraher det vandige lag to ganger med diklormetan. Kombiner de organiske lag, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 70% etylacetat/diklormetan og deretter 5% metanol/diklormetan under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra etylacetat/heksan under dannelse av 2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoat: smp. 191-195,5 °C.
Hydrolyser metyl-2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoat ved metoden ifølge fremstilling 11 under dannelse av tittelforbindelsen.
Kombiner alternativt og i henhold til metoden ifølge J. Med. Chem., 21, 1100 (1978), metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (1,8 g, 10 mmol), diformylhydrazin (0,97 g, 11 mmol) og fos-forpentoksid (1,84 g, 13 mmol). Oppvarm til 160 <*>C. Avkjøl reaksjonsblandingen etter 1,5 timer og tilsett en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Ekstraher tre ganger med diklormetan. Tørk de kombinerte, organiske lag over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 40% etylacetat/diklormetan og deretter 5% metanol/diklormetan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoat: smp. 179-182 °C.
Hydrolyser 2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoat ved metoden ifølge fremstilling 11 under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 82
1- f 2- metoksv- 5-( 4H- trlazol- 4- vl ) benzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl )- lH- benzimldazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
82. 1 Svntese av 1- f2- metoksv- 5- f4H- triazol- 4- vl) benzovl)- 3- f2-f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzosyre og 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-f enyl-3- (2-hydroksyetyl )pyrrolidin-(R, R)-di-p-anisoylvinsyresalt) som etter kromatografi på silikagel og sekvensvis eluering med 10% metanol/etylacetat og deretter 50% metanol/etylacetat gir tittelforbindelsen.
82. 2 Svntese av 1- f2- metoksv- 5- f4H- triazol- 4- vl) benzovl)- 3- f2-f 4- f1- f2- etoksyetyl)- lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 41diazepan- 1- yl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner l-(2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,26 g, 0,38 mmol) og 8 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,19 ml, 4 M, 0,77 mmol). Fordamp i vakuum etter 18 timer og tilsett deretter gjentakende ganger ca. 15 ml diklormetan og fordamp i vakuum under dannelse av et fast materiale. Kombiner det faste materiale og 40 ml diklormetan og fordamp inntil et fast materiale begynner å dannes og tilsett deretter dietyleter under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 176-190 °C (spaltn.).
Fremstillin<g> 39
2- metoksv- 5- acetamidobenzosyre
Kombiner metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (2,0 g,
11 mmol), pyridin (2,8 ml, 35 mmol) og eddiksyreanhydrid (3,2 ml, 34 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran. Konsentrer reaksj onsblandingen i vakuum etter 20 timer for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet og fordel mellom etylacetat og vann. Separer lagene og ekstraher det vandige lag to ganger med
etylacetat. Kombiner de organiske lag, ekstraher med saltvann, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Krystalliser residuet fra etylacetat/sykloheksan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-acetamidobenzoat.
Kombiner alternativt metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (1,5 g, 8,3 mmol) og 25 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad. Tilsett N,N-diisopropyletylamin (3,2 ml, 18,2 mmol) og acetyl-klorid (0,62 ml, 9,7 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur. Fortynn reaksjonsblandingen etter 4 timer med diklormetan og ekstraher tre ganger med halvmettet, vandig ammoniumkloridløs-ning. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 3% metanol/diklormetan/0,1% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av metyl-2-metoksy-5-acetamidobenzoat: smp. 132-134 °C. Elementæranalyse beregnet for CnHijNO,: C 59,19; H 5,87. Funnet: C 59,04; H 5,86.
Hydrolyser metyl-2-metoksy-5-acetamidobenzoat ved metoden ifølge fremstilling 24 under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 208-210 °C.
Eksempel 83
1- f 2- metoksv- 5- acetamidobenzovl)- 3- f2- f 4- f1- f 2- etoksvetvl)- lH-benzimidazol- 2- vlH1. 41diazepan- 1- vi) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
83. 1 Svntese av 1- f2- metoksy- 5- acetamidobenzovl)- 3- f2- f4- f1-f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vlHl. 41diazepan- l- vl) etyl)-3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-acetamidobenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,18 (silikagel, 1/1 etylacetat/metanol ).
83. 2 Svntese av 1- f2- metoksv- 5- acetamldobenzoyl)- 3- f2- f4- f1-f 2- etoksyetvl)- lH- benzimidazol- 2- ylHl. 41diazepan- l- yl) etyl )-3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner 1-(2-metoksy-5-acetamidobenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin (0,17 g, 0,26 mmol) og 10 ml diklormetan/- metanol (3/1). Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,065 ml, 4 M, 0,26 mmol). Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter og omrør under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 145-150 "C.
Fremstilling 40
2- metoksy- 5-( 3. 5- dimetyl- 4H- triazol- 4- yl) benzosyre
Kombiner metyl-2-metoksy-5-acetamidobenzoat (2,23 g, 10 mmol) og 1 000 ml tetrahydrofuran. Tilsett Lawessons rea-gens (2,02 g, 5 mmol). Fordamp i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 12% etylacetat/diklormetan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-tioacetamidobenzoat.
Kombiner i henhold til metoden ifølge Heterocycles, 34, 771 (1992), metyl-2-metoksy-5-tioacetamidobenzoat (1,00 g, 4,2 mmol) og acetylhydrazin (0,35 g, 4,8 mmol) i 8 ml n-butan-ol. Oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl etter 18 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med 30% etylacetat/- diklormetan og deretter 5% metanol/diklormetan under dannelse av et residuum. Omkrystalliser residuet fra etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(3,5-dimetyl-4H-triazol-4-yl)benzoat: smp. 180-182 °C.
Hydrolyser metyl-2-metoksy-5-(3,5-dimetyl-4H-triazol-4-yl)benzoat ved metoden ifølge fremstilling 11 under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 84
1- f 2- metoksv- 5- f 3. 5- dimetvl- 4H- triazol- 4- vl) benzovl)- 3-( 2- f4-f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41 diazepan- 1 - vi )-etvl ) - 3- f enylpyrrolidin
84. 1 Svntese av 1- f2- metoksv- 5- f3. 5- dimetvl- 4H- triazol- 4- yl)-benzovl)- 3- f2- f4- fl- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- viU1. 41-diazepan- 1- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-{3,5-dimetyl-4H-triazol-4-yl)benzosyre og 3-(2-(4-{l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl )etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 41
2- metoksv- 5- metylsulfonamidobenzosyre
Kombiner metyl-2-metoksy-5-aminobenzoat (1,5 g,
8,3 mmol) og 25 ml diklormetan. Avkjøl på et isbad. Tilsett N,N-diisopropyletylamin (3,17 ml, 18,2 mmol) og metansulfonylklorid (0,71 ml, 9,1 mmol). Oppvarm til omgivende temperatur etter 30 minutter. Fortynn reaksjonsblandingen etter 4 timer med diklormetan og ekstraher tre ganger med en 1 M vandig saltsyreløsning og deretter saltvann. Tørk det organiske lag
over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 3% metanol/diklormetan/O,1% konsentrert, vandig ammoniakk under dannelse av metyl-2-metoksy-5-metylsulfonamidobenzoat: smp. 82-83 °C. Elementæranalyse beregnet for C10H13N05S: C 46,32;
H 5,05; N 5,40. Funnet: C 46,44; H 4,96; N 5,19.
Kombiner metyl-2-metoksy-5-metylsulfonamidobenzoat (1,0 g, 3,86 mmol) og litiumhydroksid (93 mg, 3,86 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran/10 ml vann. Tilsett 100 mg litiumhydroksid etter 18 timer og oppvarm til tilbakeløpskokning. Avkjøl til omgivende temperatur etter 1 time og fordamp for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Fortynn den fordampede reaksj onsblandingen med ca. 70 ml vann og surgjør til pH ca. 1 under anvendelse av en 1 M vandig saltsyreløsning. Fordamp til tørrhet og triturer med 200 ml diklormetan. Filtrer og fordamp filtratet under dannelse tittelforbindelsen: smp. 160-163 °C.
Eksempel 85
1- ( 2- metoksv- 5- metvlsulfonamidobenzovl)- 3-( 2- ( 4-( 1-( 2- etoksvetvl )- lH- benzimidazol- 2- vl) Cl. 4ldlazeoan- 1- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
85. 1 Svntese av 1-( 2- metoksv- 5- metvlsulfonamidobenzovl)- 3-( 2-( 4- ( 1-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f1. 41diazeoan- 1- vl)-etyl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-metylsulfonamidobenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 42
2- metoksy- 5- fluorbenzosvre
Kombiner 5-fluorsalisylsyre (5,00 g, 32 mmol), fin-oppmalt kalsiumkarbonat (15,0 g, 108 mmol) og metyljodid (34,2 g, 240 mmol) i 100 ml aceton. Oppvarm til tilbakeløps-kokning. Avkjøl etter 18 timer, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og diklormetan og ekstraher to ganger med vann, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av metyl-2-metoksy-5-fluorbenzoat. Elementæranalyse beregnet for C9H9F03: C 58,70; H 4,93. Funnet: C 58,72, H 5,12.
Hydrolyser metyl-2-metoksy-5-fluorbenzoat ved metoden ifølge fremstilling 11 under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 86
l-( 2- metoksv- 5- fluorbenzovl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH-benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
86. 1 Syntese av l-( 2- metoksy- 5- fluorbenzoyl)- 3-( 2- f4- fl-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) r1. 41diazepan- 1- yl) etyl)- 3-fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-fluorbenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 43
3. 4- dimetoksv- 5- etoksybenzosyre
Kombiner 3,4-dimetoksy-5-hydroksybenzosyre (1,0 g, 5,0 mmol), kaliumkarbonat (4,2 g, 30,2 mmol) og etyljodid (3,9 g, 25,2 mmol) i 50 ml aceton. Oppvarm til tilbakeløpskok-ning. Avkjøl etter 24 timer, tilsett 25 ml metanol og 5 ml vann. Konsentrer i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og 50 ml etanol og kaliumhydroksid (0,56 g, 10 mmol). Konsentrer i vakuum etter 18 timer under dannelse av et residuum. Fordel residuet mellom etylacetat og en 1 M vandig løsning av saltsyre. Ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Kombiner de organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Triturer residuet under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 87
1- f 3. 4- dimetoksv- 5- etoksvbenzovl)- 3-( 2- f 4-( 1-( 2- etoksvetvl)-lH- benzimldazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 3,4-dimetoksy-5-etoksybenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 88
fS)- 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl) - 1H-benzlmidazol- 2- vlUl. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- f 3. 4- diklorfenyl ) pyrrolidin
88. 1 Oppløsning av fR)- f + )- 3- f3. 4- diklorfenvl)- 3- f2- hvdroksvetvl) pyrrolidin- f S. S)- di- p- anisovlvinsvresalt
Kombiner (S,S)-di-p-anisoylvinsyre (14,77 g,
35 mmol), 200 ml vann og 200 ml metanol. Oppvarm til tilbake-løpskokning. Tilsett dråpevis en løsning av 3-(3,4-diklorfenyl )-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (18,36 g, 70 mmol) i 135 ml metanol. Tilsett 135 ml vann etter 1,5 time og avkjøl langsomt til omgivende temperatur under dannelse av et fast materiale. Filtrer det faste materiale som dannes og skyll med vann under dannelse av tittelforbindelsen: smp. 201-202 °C (dek.). Analyse ved HPLC som beskrevet i eksempel 5.1.1, indikerer et enantiomert overskudd på 99,9% (99,9% ee). [a]D<20> = +17,9 " (c = 1,00, dimetylsulfoksid). 88. 2 Svntese av fR)- l- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f3. 4- diklorfenyl )- 3- f 2- hydroksyetyl) pvrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 5.2.2 under anvendelse av (R)-( + )-3-(3,4-diklorfenyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-(S,S)-di-p-anisoylvinsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,29 (silikagel, 6% metanol/diklor-
metan).
88. 3 Syntese av fR)- l- f3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)- 3- f3. 4- diklorfenvl)- 3- f 2- metansulfonyloksyetyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av (R)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl )-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,33 (silikagel, etylacetat) og Rf = 0,44 (silikagel, 6% metanol/diklormetan).
88. 4 Syntese av fS)- l- f3. 4. 5- trimetoksybenzovl)- 3- f2- f4-( l-( 2-etoksyetyl)- lH- benzimldazol- 2- vl) r1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3-f 3. 4- diklorfenyl) pyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 1.6 under anvendelse av (R)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(3,4-diklorfenyl )-3-(2-metansulfonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(l-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 44
1- f 2- f 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvl)- lH- benzimidazol- 2- vlU1. 41 - diazepan- hvdrojodsyresalt
Kombiner i henhold til prosedyren ifølge Tet. Let., 35, 5997-6000 (1994), l-hydroksy-2-tetrahydropyran-2-yloksy-etan (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1766 (1990)) (5,0 mmol), 10 mmol 1,1-dietylazodikarboksylat, 100 mmol 2,2,2-trifluoretanol og 10 mmol tributylfosfin i 100 ml benzen. Konsentrer i vakuum etter 6 timer under dannelse av et residuum. Kromatografer på silikagel under dannelse av 2-tetrahydro-pyran-2-yloksyetyl-2,2,2-trifluoretyleter.
Kombiner 2 mmol 2-tetrahydropyran-2-yloksyetyl-2,2,2-trifluoretyleter og 6 mmol magnesiumbromid i 10 ml dietyleter. Ekstraher etter 24 timer med vann og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av 2-hydroksyetyl-2,2,2-trifluoretyleter.
Kombiner 0,5 mmol 2-hydroksyetyl-2,2,2-trifluoretyl-eter og 1 mmol N,N-diisopropyletylamin i 20 ml diklormetan. Avkjøl i et isbad. Tilsett dråpevis 0,6 mmol metansulfonylklorid. Ekstraher etter 2 timer med 1 M saltsyreløsning og 5% natriumbikarbonatløsning. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av 2-metansul-fonyloksyetyl-2,2,2-trifluorethyleter.
Kombiner l-(t-butoksykarbonyl)-4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,5 g, 1,6 mmol), 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml dimetylformamid. Tilsett natriumhydrid (0,13 g,
3,2 mmol). Tilsett etter 2 timer 6,0 mmol 2-metansulfonyloksy-etyl -2, 2, 2-trif luoretyleter. Oppvarm til 70 °C etter 18 timer. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 timer og fordel reaksj onsblandingen mellom vann og diklormetan. Separer lagene, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(2-(2,2,2-tri-fluoretoksy)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan.
Kombiner 0,5 mmol 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,5 mmol) og 10 ml diklormetan. Tilsett hydrojodsyre (0,18 ml, 57%, 1,0 mmol) og oppvarm til 40 °C. Avkjøl til omgivende temperatur etter 8 timer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 89
1- ( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3-( 2-( 4-( 1-( 2-( 2. 2. 2- trifluoretok-sy ) etvl)- lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1, 4] diazepan- 1- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
89. 1 Svntese av l-( 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl1- 3- f2- f4- f1- f2-f 2. 2. 2- trlfluoretoksy) etyl)- lH- benzimidazol- 2- vl) n. 41diazepan-l-yl ) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 45.1 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansul-fonyloksyetyl)pyrrolidin og 4-(l-(2-(2,2,2-trifluoretoksy)-etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 90
1- f 3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 3- metvlbut- 2- en- l- vl)-lH- benzimidazol- 2- vl) T1. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
90. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- f3-metvlbut- 2- en- l- vl)- lH- benzimldazol- 2- vl) r1. 41diazepan- 1- vl)-etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 35.1 under anvendelse av 1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin og 1-klor-3-metylbut-2-en under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 91
1- f3. 4, 5- trimetoksvbenzovl)-3-(2-f 4-( 1-al lvl- lH- benz imidazol-2- vl) r 1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
91. 1 Svntese av 1- f3. 4, 5- trimetoksvbenzoyl)- 3- f2- f4- f1- allvl-lH- benzimidazol- 2- yl) f1. 41diazepan- l- yl) etvl)- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 35.1 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin og allylklorid under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 45
2- metoksv- 5- cyanbenzosyre
Kombiner metyl-2-metoksy-5-formylbenzoat (5,0 g, 25,9 mmol), hydroksylaminhydroklorid (8,55 g, 133 mmol) og natriumacetat (10,25 g, 125 mmol) i 200 ml etanol/vann (1/1). Oppvarm til 50 °C. Hell reaksj onsblandingen etter 1 time over på is under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering under dannelse av metyl-2-metoksy-5-formylbenzoatoksim: R, = 0,76 (silikagel, 9/1 diklormetan/-
metanol).
Kombiner metyl-2-metoksy-5-formylbenzoatoksim (3,5 g, 16,7 mmol) i 75 ml diklormetan og avkjøl på et isbad. Tilsett dråpevis tionylklorid (2,0 ml, 27,2 mmol). Fortynn reaksjonsblandingen etter 20 minutter med diklormetan og ekstraher med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og deretter saltvann. Tørk det organiske lag over MgS04, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av metyl-2-metoksy-5-cyanbenzoat.
Hydrolyser metyl-2-metoksy-5-cyanbenzoat ved metoden ifølge fremstilling 24 under anvendelse av 1,1 ekvivalenter litiumhydroksid under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 92
1- f 2- metoksv- 5- cvanbenzovl)- 3- f 2- f 4-( l-( 2- etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- vl) f 1. 41diazepan- l- yl) etyl)- 3- fenylpyrrolidin
92. 1 Syntese av 1- f2- metoksy- 5- cyanbenzovl)- 3-( 2-( 4- f1- f2-etoksvetvl) - lH- benzimidazol- 2- vl) r 1. 41 diazepan- l- vl ) etvl * i - 3-fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-cyanbenzosyre og 3-(2-(4-(l-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-(2-hydroksyetyl)-3-fenylpyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 46
2- metoksy- 5-( lH- tetrazol- 5- yl) benzosyre
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 70.1 under anvendelse av metyl-2-metoksy-5-cyanbenzoat under dannelse av metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-5-yl)benzoat.
Hydrolyser metyl-2-metoksy-5-(lH-tetrazol-5-yl)-benzoat ved metoden ifølge fremstilling 11 under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 93
1- f 2- metoksv- 5- flH- tetrazol- 5- vl) benzoyl)- 3- f 2- f4- f 1-( 2-etoksvetvl)- lH- benzimidazol- 2- yl) Tl. 41diazepan- 1- vl) etyl)- 3-fenylpyrrolidin
93. 1 Svntese av 1- f2- metoksy- 5- <lH- tetrazol- 5- vl) benzoyl)- 3-f 2 - f 4- f 1- f 2- etoksvetvl ) - lH- benzimidazol- 2- yl Hl. 41 diazepan- l-vl) etyl )- 3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 56.1 under anvendelse av 2-metoksy-5-(1H-tetrazol-5-yl)benzosyre og 3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin-saltsyresalt (fremstilt fra (-)-3-(2-hydroksyetyl)-3-fenylpyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 94
1- f 2- metoksvbenzvl)- 3- f 2- f 4- f 1- f 2- etoksvetvl)- lH- benzimldazol-2- vi) r 1. 41 diazepan- 1 - vi) etvl ) - 3- f 3. 5- di f tri f luormetvl * i f envl - metyl)- 2- oksopvrrolidin
94. 1 Svntese av 1- f2- metoksybenzyl)- 3- f3, 5- diftrifluormetvl)-fenylmetyl)- 2- oksopyrrolldin
Kombiner l-(2-metoksybenzyl)-2-oksopyrrolidin (2,4 g, 11,7 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tørris/acetonbad. Tilsett en løsning av sek.-butyllitium (9,0 ml, 1,3 M i heksan, 11,7 mmol). Tilsett etter 30 minutter en løsning av 3,5-di(trifluormetyl)benzylbromid (3,6 g, 11,7 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Tilsett 10 ml vann etter 2 timer. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over NazS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/1 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,53 (silikagel, 1/1 etylacetat/heksan).
94. 2 Svntese av 1- f2- metoksybenzyl)- 3- f3. 5- dlftrifluormetvl)-fenylmetyl)- 3- f 2- f t- butvldimetvlsilyloksy) etyl)- 2- oksopvrrolidin
Kombiner l-(2-metoksybenzyl)-3-(3,5-di{trifluormet-yl)fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (4,1 g, 9,5 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til -78 °C under anvendelse av et tør-ris/acetonbad. Tilsett en løsning av sek.-butyllitium (7,7 ml, 1,3 Mi heksan, 9,9 mmol). Tilsett etter 30 minutter l-jod-2-(t-butyldimetylsilyloksy)etan (2,9 g, 10 mmol) i 1 ml tetrahydrofuran. Tilsett 10 ml vann etter 2 timer. Separer lagene og ekstraher det vandige lag tre ganger med etylacetat. Tørk de kombinerte, organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1/4 etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,63 (silikagel, 1/4 etylacetat/- heksan).
94. 3 Svntese av l-( 2- metoksvbenzvl)- 3-( 3. 5- di( trifluormetvl)-fenylmetyl)- 3-( 2- hvdroksvetvl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 18.2 under anvendelse av l-(2-metoksybenzyl)-3-(3^5-di(trifluormetyl)fenyl-metyl)-3-(2-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,60 (silikagel, etylacetat).
94. 4 Svntese av l-( 2- metoksybenzyl)- 3-( 3. 5- di( trifluormetvl)-fenvlmetvl)- 3-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 2.5.2 under anvendelse av l-(2-metoksybenzyl)-3-(3,5-di(trifluormetyl)fen-ylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)-2-oksopyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
94. 5 Svntese av l-( 2- metoksvbenzvl)- 3-( 2-( 4-( l-( 2- etoksvetvl)-lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- 1- vl) etvl)- 3-( 3. 5- dlf trl-fluormetvl) fenylmetyl)- 2- oksopyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 7.6 under anvendelse av l-(2-metoksybenzyl)-3-{3,5-di( trifluormet<y>lfen-ylmetyl)-3-(2-metansulf onyloksyetyl)-2-oksopyrrolidin og 4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,54 (silikagel, 5% metanol/diklormetan/0,5% konsentrert, vandig ammoniakk).
94. 6 Svntese av 1- f2- metoksvbenzvl)- 3- f2- f4- f1- f2- etoksvetvl)-lH- benzimidazol- 2- vlU1. 41diazepan- l- vl) etvl)- 3- f 3. 5- di f trifluormetvl) fenvlmetvl)- 2- oksopyrrolidin- saltsyresalt
Kombiner 1-(2-metoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksy-etyl )-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,5-di(trifluormetyl)fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin (0,94 g,
1,25 mmol) og 10 ml metanol. Tilsett en løsning av saltsyre i dioksan (0,63 ml, 4 M, 2,5 mmol). Fordamp i vakuum etter 12 timer under dannelse av et residuum. Triturer residuet med dietyleter under dannelse av et fast materiale. Dekanter og tilsett dietyleter gjentakende ganger før oppsamling av det faste materiale ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling 47
4- f 1- fN- metvlacetamido)- lH- benzimidazol- 2- vl)[ 1. 4] diazepan-hvdrp- j odsyresalt
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,5 g, 1,6 mmol) og 20 ml dimetylformamid. Tilsett natriumhydrid (0,08 g, 3,2 mmol). Tilsett etter 12 timer N-metyl-l-kloracetamid (0,34 g, 3,14 mmol). Tilsett etter 12 timer N-metyl-l-kloracetamid (0,17 g, 1,6 mmol). Oppvarm til 70 °C etter 12 timer. Avkjøl til omgivende temperatur etter 4 timer og fordel reaksjonsblandingen mellom 10 ml vann og 100 ml diklormetan. Separer lagene, tørk det organiske lag over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 1,2% metanol/diklormetan/0,5% mettet, vandig ammoniakkløsning under dannelse av l-(t-butoksykarbonyl)-4-(l-(N-metylacet-amido)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan: Rf = 0,24 (silikagel, 1,8% metanol/diklormetan/0,5% mettet, vandig ammoniakk-løsning ).
Kombiner 1-(t-butoksykarbonyl)-4-(1-(N-metylacet-amido)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan (0,18 g, 0,48 mmol) og 10 ml diklormetan. Tilsett hydrojodsyre (0,17 ml, 57%, 0,95 mmol) og oppvarm til 40 °C. Avkjøl til omgivende temperatur etter 3 timer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kombiner residuet og dietyleter under omrøring under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering som etter tørking gir tittelforbindelsen.
Eksempel 95
1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f 2- f 4- f 1-( N- metvlacetamido*)- 1H-benzlmidazol- 2- yl) Tl. 4] diazepan- l- vl) etyl)- 3- fenvlpyrrolidin
95. 1 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- fN-metvlacetamido)- lH- benzimidazol- 2- vl) Tl. 41diazepan- 1- vl) etyl)-3- fenylpyrrolidin
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 45.1 under anvendelse av l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-fenyl-3-(2-metansul-fonyloksyetyl)pyrrolidin (fremstilt fra (-)-3-fenyl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylvinsyresalt) og 4-(l-(N-metylacetamido)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-hydrojodsyresalt som etter kromatografi på silikagel og eluering med 5% metanol/diklormetan/O,5% konsentrert, vandig ammoniakkløsning gir tittelforbindelsen: Rf = 0,32 (silikagel, 5% metanol/dlklormetan/O,5% konsentrert, vandig ammoniakkløs-ning ).
95. 2 Svntese av 1- f3. 4. 5- trimetoksvbenzovl)- 3- f2- f4- f1- fN-metylacetamido)- lH- benzimidazol- 2- yl)[ 1. 41diazepan- l- yl) etvl)-3- fenylpyrrolidin- saltsyresalt
Fremstill ved metoden ifølge eksempel 94.6 under an-/endelse av !-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-(N-metyl-acetamido)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-Eenylpyrrolidin under dannelse av tittelforbindelsen.
Tachykininene er en klasse av neuropeptider som deler an felles C-endesekvens, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Tachykininene sr vidt fordelt i det perifere og sentrale nervesystem hvor de binder til minst tre reseptortyper. Blant tachykininreseptor-ene er NKj-, NK2- og NK3-reseptorene definert ved den foretrukne bindingsaffinitet av substans P, neurokinin A (NKA) og neurokinin B (NKB).
Anvendelse av tachykininantagonister er indikert som behandling for et utall tachykininformidlede sykdommer og tilstander, innbefattende: hypersensibilitetsreaksjoner; ugunstige immunologiske reaksjoner; astma; bronkitt; allergisk rhinitt, innbefattende sesongmessig rhinitt og sinusitt; allergier; kontaktdermatitt; atopisk dermatitt; inflammatorisk tarmsykdom, innbefattende Crohns sykdom og ulcerøs kolitt; og eines is.
Det skal forstås at tachykininformidlede sykdommer og tilstander er de sykdommer og tilstander hvori tachykininene er involvert, enten helt eller delvis, i deres kliniske manifestasjoner. Enn videre er tachykininenes innbefattelse ikke nødvendigvis den forårsakende grunn til en bestemt tachykinin-forroidlet sykdom og tilstand. Tachykininantagonister er anvendbare til å regulere eller tilveiebringe terapeutisk lindring av disse tachykininformidlede sykdommer og tilstander .
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye og anvendbare tachykininantagonister av formel (1) eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Umiddelbar hypersensibilitet kan finne sted når en IgE-antistoffrespons er rettet mot uskadelige antigener, slik som pollen. Under en slik respons er det generelt en etter-følgende frigivelse av farmakologiske formidlere, slik som histamin, av IgE-sensibiliserte masteeller resulterende i en akutt inflammatorisk reaksjon. De karakteristiske trekk ved responsen bestemmes av vevet i hvilket reaksjonen finner sted, og gir opphav til allergiske sykdommer, innbefattende: allergisk rhinitt, innbefattende sesongmessig rhinitt og sinusitt; pulmonale sykdommer, slik som astma; allergisk dermatose, slik som urticaria, angioødem, eksem, atopisk dermatitt og kontaktdermatitt; gastrointestinale allergier, slik som de som forår-sakes av mat eller legemidler; kramper; kvalme; brekninger;
diaré og oftalmiske allergier.
Histamin, som fremkaller sin effekt via aktivering av H1-reseptoren, er en viktig formidler av de ovenfor angitte responser, involvert i umiddelbar hypersensibilitet. I den akutte fase av allergisk rhinitt har hi st amin-H^ reseptor antagonister blitt vist å effektivt inhibere nasal kløe, rhinoré og nysing assosiert med denne tilstand. Histamin-Hj-reseptor-antagonister er imidlertid mindre effektive til å lindre nasal kongestion. Den akutte respons på allergen i rhinitt etterføl-ges ofte av en kronisk inflammatorisk respons under hvilken den inflammerte slimhinne blir hyperfølsom overfor både antigener og ikke-spesifikke irritasjonsmidler. Histamin-Hi-resep-torantagonister er også ineffektive til å svekke symptomene på den kroniske fase av responsen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye og anvendbare histaminantagonister av formel (1) eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav.
I tillegg til histamin, er tachykininene, spesielt substans P, også viktige bidragsytere til den allergiske respons, og fremkaller enkelte symptomer som er distinkt forskjellige fra de som fremkalles av en histaminrespons. Dette oppstår fordi sensoriske nerver av trigeminal opprinnelse, lokalisert rundt blodkar og innen den nasale slimhinnefdring, ved stimulering av irritasjonsmidler eller inflammatoriske formidlere, slik som histamin, vil frigi tachykininer.
Pasienter med allergisk rhinitt er blitt vist å ha høyere nasale nivåer av substans P når deres rhinittsymptomer er til stede. Mosimann et al., J. Allergy Clin. Immunol., 92, 95 (1993); Takeyama et al., J. Pharm. Pharmacol. 46, 41
(1994); og Wantanabe et al., Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol., 102, 16 (1993). I mennesker fremkaller topisk eller intravenøs administrering av tachykininer nasal obstruksjon, rekruttering av inflammatoriske celler, glandulær sekresjon og mikro-vaskulær lekkasje i allergisk rhinitt. Den nasale obstruksjon fremkalt av substans P, ble funnet å være NKi-reseptorformid-let. Braunstein et al., Am. Rev. Respir. Dis., 144, 630
(1991); Devillier et al., Eur. Respir. J., 1, 356 (1988). Enn videre resulterer også sensoriske, nerveformidlede effekter, slik som nasal irritasjon og hyperfølsomhet som oppstår i den sene fase av allergiske reaksjoner, fra tachykininfrigivelse. Anggard, Acta Otolaryngol. 113, 394 (1993). Uttømming av tachykininer fra nasale sensoriske nerver etter kronisk cap-saicinadministrering forbedret rhinittiske symptomer i an-grepne individer. Lacroix et al., Clin. and Exper. Allergy, 21, 595 (1991).
Antagonisme av effektene av histamin på Hj-reseptoren er anvendbar ved behandling av allergiske sykdommer, slik som rhinitt. Likeledes er antagonisme av effektene av tachykininene, i særdeleshet substans P på dens foretrukne reseptor, anvendbar ved behandling av symptomer som ledsager allergiske sykdommer. De potensielle fordeler med en antagonist med affi-nitet ved både Hx- og Nl^-reseptorene ville derfor kunne være å redusere eller forhindre kliniske manifestasjoner av allergiske sykdommer som formidles via begge reseptorer.
I særdeleshet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye og anvendbare forbindelser av formel (1) eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav som er
■ både tachykininantagonister og histaminantagonister. Forskjellige sykdommer og tilstander som her er beskrevet som å kunne behandles, er vel kjent innen faget. Det
erkjennes også at fagmannen kan påvirke de assosierte sykdommer ved behandling av en pasient angrepet av sykdommene, eller ved profylaktisk behandling av en pasient angrepet av sykdommene, med en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene av formel (1).
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" et varm-blodig dyr, slik som et pattedyr som er angrepet av en bestemt allergisk sykdom. Det skal forstås at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen rammen for betydningen av uttrykket.
Som anvendt her, angir uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse av formel (1) en mengde som er effektiv til å kontrollere de her beskrevne sykdommer. Uttrykket "kontrollere" er beregnet på å angi alle prosesser hvori det kan være en nedsettelse, avbrytelse eller stans av forløpet av sykdommene som er beskrevet her, men indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle sykdomssymp-tomer, og er beregnet på å innbefatte profylaktisk behandling av sykdommene.
En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av den behandlende lege, som fagmann, ved anvendelse av konven-sjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde, dosen, tas et utall av faktorer i betraktning av den behandlende lege, innbefattende, men ikke begrenset til: arten av pattedyr; dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbefattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelig-hetskarakteristika for det administrerte preparat; det valgte doseregime; anvendelse av ledsagende medikamentering og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) er forventet å variere fra ca. 0,1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan bestemmes av fagmannen.
Ved utførelse av behandlingen av en pasient angrepet av de ovenfor beskrevne sykdommer, kan en forbindelse av formel (1) administreres i enhver form eller på enhver måte som gjør forbindelsen blotilgjengelig i en effektiv mengde, innbefattende orale, inhalerings- og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsen av formel (1) administreres oralt, ved inhalering av en aerosol eller et tørt pulver, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rek-talt, topisk og lignende. Oral administrering eller inhaler-ingsadministrering er generelt foretrukket for behandling av allergiske sykdommer. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse, den sykdom eller tilstand som skal behandles, graden av sykdommen eller tilstanden og andre relevante omstendigheter. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., Mack Publishing Co. (1990)).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvis mengde og art bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valate forbindelse, den valate ad-ministreringsrute og standard farmasøytisk praksis. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive i seg selv, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter, slik som syreaddisjonssalter eller base-addisjonssalter, av stabilitetsformål, hensiktsmessig krystal-lisering, forøket løselighet og lignende.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farma-søytisk akseptable bærere eller eksipienser.
De farmasøytiske preparater fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er vel kjent innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral, inhalerings-, parenteral eller topisk bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhaler-ingsmidler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatin-kapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4% av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form, og kan hensiktsmessig være mellom 4% til ca • 70% av vekten av en-heten. Mengden av forbindelsen tilstedeværende i preparatene, er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes av fagmannen.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde ett eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler, slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitra-gant eller gelatin; eksipienser, slik som stivelse eller laktose; oppbrytende midler, slik som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende; smøremidler, slik som magnesium-stearat eller "Sterotex"; glidemidler, slik som kolloidalt silisiumdioksid; og søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin, kan tilsettes, eller et smaksgivende middel, slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når doser-ingsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeformig bærer, slik som polyetylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til foreliggende forbindelser inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være far-masøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral terapeutisk administrering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og ca. 50% av vekten derav. Mengden av forbindelsen av formel (1) tilstedeværende i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater kan bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalering, slik som med aerosol eller tørt pulver. Avleveringen kan skje med en forvæsket eller sammenpresset gass eller med et egnet pumpesystem som avleverer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller en formul-ering derav. Formuleringer for administrering ved inhalering av forbindelsene av formel (1) kan avgis i enkel fase-, bi-fase- eller trifasesystem. Et utall av systemer er tilgjenge-lig for administrering av forbindelsene av formel (1) ved aerosol. Tørrpulverformuleringer fremstilles ved enten pellet-isering eller maling av forbindelsen av formel (1) til en egnet partikkelstørrelse, eller ved blanding av den pelletiserte eller malte forbindelse av formel (1) med et egnet bærer-materiale, slik som laktose og lignende. Avlevering ved inhalering innbefatter den nødvendige beholder, aktivatorer, ventiler, underbeholdere og lignende. Foretrukne aerosol- og tørrpulverformuleringer for administrering ved inhalering kan bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres topisk, og når dette gjøres, kan bæreren hensiktsmessig omfatte en løsning, salve eller gelbase. Basen kan f.eks. omfatte én eller flere av følgende: petrolatum, lanolin, polyetylenglykoler, bivoks, mineralolje, fortynnings-midler, slik som vann og alkohol, og emulgeringsmidler og sta-bilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av forbindelsen av formel (1) eller dens farmasøytiske
salt på fra ca. 0,1 til ca. 10% w/v (vekt pr. enhet volum).
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte ett eller flere av følgende adju<y>anser: sterile fortynnings-midler, slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fett-el jer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler, slik som benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter, slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler, slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere, slik som acetater, sitrater eller fosfater, og midler for justering av tonisi-teten, slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Eksempel A
Antagonisme av T^ KI- pvrilaminbinding til histamin- Hj- reseptorer av mulige antagonister
Fagmannen kan måle Hj-reseptoraffiniteten i fore-slåtte histaminantagonister som evaluert i rottenjerner eller kinesiske hamsterovarieceller transfisert med det humane histamin-Hj-reseptorgen (CH0pcDNA3HlR-celler).
For studiene i rottenjemen avlives unge hannrotter ved halshugging, og hjernene fjernes umiddelbart. Hjernebarken dissekeres og anvendes umiddelbart eller lagres ved -20 °C. For studier i kinesiske hamsterovarieceller skrapes sammen-flytende celler friskt fra kulturkolber. Vevene eller cellene homogeniseres med en "Polytron" (innstilling nr. 6 i 15 sek) i 20 ml 50 mM kaliumnatriumfosfat (pH 7,4, ved 4 °C). Homogenat-et sentrifugeres ved 48 000 x g i 12 min ved 4 <e>C. Pelleten resuspenderes under anvendelse av en "Polytron" (innstilling nr. 6 i 15 sek) i inkuberingsbuffer (50 mM kaliumnatriumfosfat, pH 7,4, ved omgivende temperatur, inneholdende 0,1% kveg-serumalbumin) til en konsentrasjon på 40 mg/ml og tilsettes umiddelbart til rørene for å starte utprøvningen. Protein-innholdet i den urene membransuspensjon kan bestemmes ved metoden ifølge 0. H. Lowery et al., J. Biol. Chem., 193, 265
(1951).
Bindingsutprøvningen utføres in duplo eller in triplo i 12 x 75 mm polypropylenrør i 50 mM kaliumnatriumfosfat (pH 7,4 ved omgivende temperatur) inneholdende 0,1% kvegserumal-bumin. Radioliganden, [<3>H]-pyrilamin, fortynnes i inkuberings-buf f er til en konsentrasjon på 2 nM og tilsettes til hvert rør (50 pl). Testforbindelsen fortynnes i inkuberingsbuffer (10-<10> M til IO"<5>M) og tilsettes til de egnede rør (50 pl). Utprøvningen startes ved tilsetning av 250 pl av godt blandet vevssuspensjon. Det sluttelige inkuberingsvolum er 0,5 ml. Utprøvningen utføres ved omgivende temperatur i 30 min. Inku-beringen avsluttes ved tilsetning av 3,5 ml 0,9% natrium-kloridløsning (4 °C) og filtrering gjennom GF/B-filtere som på forhånd er blitt utbløtt over natten i 0,1% polyetylenimin under anvendelse av en Brandel-cellehøster. Filtrene vaskes hurtig med to 3,5 ml porsjoner av inkuberingsbuffer og over-føres til scintillasjonsampuller. 9 ml "Ecolume" tilsettes til ampullene. Ampullene ristes og tillates å stå i 4 t før de telles ved væskescintillasjonsspektrometri. Spesifikk binding bestemmes som forskjellen mellom rør inneholdende ikke noen testforbindelse og rørene inneholdende 10 pM pyrilamin. Total membranbundet radioaktivitet er generelt ca. 5% av den som tilsettes til rørene. Spesifikk binding er generelt 75% til 90% av total binding som bestemt ved metoden ifølge M. D. DeBacker et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun., 197 (3), 1601 (1991).
Den molare konsentrasjon av forbindelsen som forår-saker 50% inhibering av radioligandbinding, bestemmes. IC50-verdien utvikles for hver testforbindelse ved ikke-lineær regresjon under anvendelse av et iterativt kurvetilpasnings-program (Graph PAD Inplot, San Diego, CA).
Eksempel B
Antagonisme av iodert tachvkininbinding til NKt- reseptorer av mulige antagonister
Fagmannen kan måle NK1-reseptoraffiniteten av fore-slåtte tachykininantagonister som evaluert i marsvinlunger (Keystone Biologicals, Cleveland, OH). Vevene homogeniseres med en "Polytron" i 15 volumer med 50 mM Tris-HCl-buffer.(pH 7,4, 4 °C) og sentrifugeres. Pelleten resuspenderes i Tris-HCl-buffer og sentrifugeres, og pelleten vaskes to ganger ved resuspensjon. Den sluttelige pellet resuspenderes til en konsentrasjon på 40 mg/ml inkuberingsbuffer og får stå ved romtemperatur i minst 15 min før bruk.
Reseptorbinding initieres ved tilsetning av 250 ul membranpreparat in duplo til 0,1 nM <125>I-Bolton Hunter Lys-3-merket substans P i et sluttvolum på 500 ul buffer inneholdende 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 ved romtemperatur), 0,1% kveg-serumalbumin, 2 mM MnCl2, 40 ug/ml bacitracin, 4 ug/ml leupeptin og chymostatin, 1 uM tiorfan og forskjellige doser av de mulige tachykininantagonister. Inkuberinger utføres ved romtemperatur i 90 min, bindingen avsluttes ved tilsetning av 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4, 4 °C) og filtrering under vakuum gjennom GF/B-filtere på forhånd utbløtt med 0,1% polyetylenimin. Filterbundet radioaktivitet kvantifiseres i en gammateller. Ikke-spesifikk binding bestemmes som binding i nærvær av 1 uM substans P.
Spesifikk binding beregnes ved subtraksjon av ikke-spesif ikk binding fra total binding. Konkurranse av jodert substans P-binding av testforbindelsene eller standarder uttrykkes som en prosent av denne maksimale konkurranse. IC50-verdier (konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere 50% av reseptorbinding) utvikles for hver av testforbindelsene ved ikke-lineær regresjon under anvendelse av et iterativt kurve-tilpasningsprogram (GraphPAD Inplot, San Diego, CA).
I det etterfølgende angis farmakologiske data som viser både tachykininantagonisme og histaminantagonisme for en rekke av de eksemplifiserte forbindelser. Tachykinin- (NKi) antagonisme ble bestemt ved metoden ifølge eksempel B, og er angitt som en IC50-verdi i nanomolar konsentrasjon. Histamin- (Hi) antagonisme ble bestemt ved metoden ifølge eksempel A under anvendelse av rottehjerne og er angitt som en IC50-verdi i mikromolar konsentrasjon.
Eksempel C
Hlstamln( H1)- antagonisme i marsvlnlleum
Fagmannen kan bestemme at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er H1-reseptorantagonister in vitro ved evaluering av forbindelsens evne til å inhibere histaminformidlet glatt-muskelkontraksjon. Hartley-hannmarsvin som veier 200-450 g, avlives ved C02-innånding. En bit av ileum, ca. 20 cm i lengde, fjernes og kuttes i 2 cm biter. Hver ileumbit anbringes i et organbad ved 37 °C inneholdende Tyrodes løsning og gjennomluf-tes konstant med 95% 03/5% C02. Tyrodes løsning har sammenset-ningen: natriumklorid 136,9 mM, kaliumklorid 2,68 nM, kalsium-klorid 1,8 mM, natriumdihydrogenfosfat 0,42 mM, natriumbikarbonat 11,9 mM og dekstrose 5,55 mM. Kontraksjoner måles med en isometrisk transduktor (Grass FT03C) og nedtegnes på en poly-graf skri ver og/eller en datamaskin. Ileumremsene belastes med 1,0 g spenning og tillates å ekvilibrere i minimum 30 min før starten av forsøkene. Vevet preinkuberes med bærer eller vari-erende konsentrasjoner av testforbindelsen, etterfulgt av his-taminutfordring.
En konkurrerende H1-reseptorantagonist fremkaller en parallell skiftning av histamindose-responskurven til høyre uten en nedsettelse av den maksimale respons.
Styrken av antagonismen bestemmes ved størrelsen av skiftningen og uttrykkes som en pA2-verdi som er den negative logaritme av den molare konsentrasjon av antagonist som fremkaller en dobbeltskiftning av dose-responskurven til høyre. pA2-verdien beregnes under anvendelse av Schild-analyse. 0. Arunlakshana og H. 0. Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother., 14, 48-58 (1958). Når hellingen av kurvene erholdt ved en Schild-analyse ikke er signifikant forskjellig fra én (1), virker forbindelsen som en konkurrerende antagonist.
Eksempel D
Antagonisme av tachvkininfremkalt fosfatidvlinositoKPI)-omslag in vitro av mulige antagonister
Fagmannen kan bestemme NK:-reseptorantagonismen ved måling av den substans P-fremkalte fosfatidylinositol(PI, ino-sitolfosfat)-akkumulering i UCll-celler i nærvær og fravær av NKj- eller NK2-reseptorantagonister. Cellene sås i 24-brønns plater til 125 000 celler/brønn, to eller tre dager før ut-prøvningen. Cellene påføres 0,5 ml 0,2 uM myo-[2-<3>H(N)]inositol (American Radiolabeled Chemicals Inc., spesifikk aktivitet; 20 uCi/mmol) 20-24 t før utprøvningen. Dyrkede celler opprettholdes ved 37 °C i 5% C02-omgivelser. På dagen for utprøvningen utsuges mediene og cellene inkuberes i RPMI-1640-medium inneholdende 40 ug/ml bacitracin, 4 ug/ml hver av leupeptin og chymostatin, 0,1% kvegserumalbu-min, 10 uM tiorfan og 10 mM litiumklorid. Etter 15 min tilsettes testforbindelsen til cellene i et volum på 0,1 ml. Etter ytterligere 15 min tilsettes substans P til UC11-celler til forskjellige konsentrasjoner for å starte reaksjonen, etterfulgt av inkubering i 60 min ved 37 "C i 5% C02-miljø i et sluttvolum på 1 ml. For å avslutte reaksjonen oppsuges mediet og 0,1 ml metanol tilsettes til hver brønn. To aliguoter av metanol (0,5 ml) tilsettes til brønnene for å høste cellene over i kloroformresistente rør. 1 ml kloroform tilsettes til hvert rør, etterfulgt av 0,5 ml dobbeltdestillert vann. Prøvene ristes i 15 sek og sentrifugeres ved 1 700 x g i 10 min. En aliguot (0,9 ml) av den vandige (topp)fase fjernes og tilsettes til 2 ml dobbeltdestillert vann. Blandingen ristes og fylles på en 50% "Bio-Rad AG 1-X8" (formiatform, 100-200 mesh) utvekslingskolonne (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Kolonnene vaskes i rekkefølge med: 1) 10 ml dobbeltdestillert vann, 2) 5 ml 5 mM dinatriumtetraborat/60 mM natrium-formiat og 3) 2 ml 1 M ammoniumformiat/0,1 M maursyre. Den tredje eluering oppsamles og telles i 9 ml scintillasjons-væske. En 50 ul aliguot av den organiske (bunn)fase fjernes, tørkes i en seintillasjonsampulle og telles i 7 ml scintilla-sjonsvæske.
Forholdet mellom DPM i den vandige fasealiguot (totale inositolfosfater) og DPM i 50 pl organisk fasealiguot (totalt inkorporert [<3>H]inositol) beregnes for hver prøve. Dataene uttrykkes som en prosent av agonistfremkalt akkumuler-ing av [<3>H]-inositolfosfater over grunnivåene. Forholdene i nærvær av testforbindelse og/eller standarder sammenlignes med forholdene for kontroilprøvene (dvs. ingen stimulerende agonist).
Dose-responskurver konstrueres og testforbindeIsenes evne til å inhibere tachykininfremkalt fosfatidylinositol-omslag bestemmes ved hjelp av et dataprogram. Dataene uttrykkes som prosent stimulering av total inositolfosfatakkumu-lering over basalnivåer og normaliseres til den maksimale respons fremkalt av substans P. Schild-analyse utføres under anvendelse av dose-responskurver for å oppnå en verdi som er indikativ for styrken av en konkurrerende antagonist og uttrykkes som pA2, som er den negative logaritme av den molare konsentrasjon av antagonist som reduserer effekten av en dose av agonist til halvparten av den som forventes ved dosen av agonisten. Når hellingen av linjene erholdt ved en Schild-analyse ikke er signifikant forskjellig fra én (1), virker forbindelsen som en konkurrerende antagonist.
Eksempel E
Evaluering av H, f eller NKX) - antagonisme in vivo
Fagmannen kan bestemme at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formidler den umiddelbare hypersensibili-tetsrespons in vivo ved evaluering av forbindelsenes evne til å inhibere dannelsen av histamin (eller substans P)-fremkalte blemmer i marsvin. Dyrene bedøves med pentobarbital (i.p.). Rygghud barberes og intradermale injeksjoner av histamin (eller substans P) gis i det barberte område ved egnede tids-punkter etter administrering av testforbindelsene. Doser, ruter og tider for administrering kan variere i henhold til forsøksutformingen. Utformingen av slike forsøk er vel kjent innen faget. Umiddelbart etter de intradermale utfordringer gis dyret en intravenøs injeksjon av 1% Evans blåfarge for å gjøre blemmene synlige. Ved et egnet tidspunkt etter utfor-dringen avlives dyrene ved C02-inhalering. Huden fjernes og diameteren av hver blemme måles i to perpendikulære retninger.
Blemmeresponsen anvendes som indeks for ødemrespon-sen. Prosent inhibering av blemmeresponsen beregnes ved å sammenligne den legemiddelbehandlede gruppe med en bærerbe-handlet gruppe. Lineær regresjon av dose-responsinhiberings-kurven anvendes for å bestemme en ED50-verdi, uttrykt i mg/kg.
Eksempel F
Evaluering av NKX- antagonisme in vivo
Fagmannen kan også bestemme at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er Nf^-reseptorantagonister in vivo ved evaluering av forbindelsens evne til å inhibere substans P-fremkalt plasmaproteinekstravasasjon i marsvintrakea. Substans P-fremkalt proteinlekkasje via postkapillare venuler bestemmes ved måling av Evans blåfargeakkumulering i marsvintrakea. Dyrene bedøves med pentobarbitol' og injiseres deretter med Evans blåfarge (20 mg/kg, i.v., fremstilt i 0,9% natrium-kloridløsning). Ett minutt etter fargeadministrering administreres antagonisten (i.v.) etterfulgt av substans P
(0,3 nmol/kg, i.v.), og etter 5 min fjernes overskudd av farge fra sirkulasjonen ved transkardiakperfusjon med 50 ml 0,9% natriumkloridløsning. Trakea og primærbronkiene fjernes, blottlegges tørre og veies.
Fargekvantifisering utføres spektrofotometrisk
(620 nm) etter ekstraksjon av vevene i formamid i 24 t ved 50 "C. Verdiene subtraheres fra bakgrunnen (bare farge, ingen agonist). ED50 (dose av forbindelse som inhiberer substans P-fremkalt plasmaproteinekstravasasjon med 50%) beregnes fra 1ineær regresjonsanalyse.

Claims (15)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori m er 2 eller 3, n er 0 eller 1, q er 1 eller 2, r er 0 eller 1, Gi er -CH2- eller -C(0)-, G2 er -CH2-, -CH(CH3)- eller -C(0)-, G3 er -CH2- eller -C(0)-, Ari er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori Ri er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, -CF3, Ci-Cs-alkyl og Ci-C6-alkok-sy, R2 er fra 1 til 2 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkoksy, Ar2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori z er 1 eller 2, Rzo er fra 1 til 2 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-Cg-alkyl og Cj.-C6-alkoksy, R3 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, halogen, -OCF3, d-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, - (CH2) dS (0) bR22, -(CH2)eCN, -0 (CH2) cC02R23, -NH2( -NHC{0)CH3, -NHS02CH3, hvori c er et helt tall fra 1 til 5; b er 0, 1 eller 2; d er 0 eller 1; e er 0 eller 1; R22 er Ci-C4-alkyl; og R23 er hydrogen eller C1-C4-alkyl, R2i er hydrogen eller et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori f er 0 eller 1, R25 er hydrogen eller -CH3, R24 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-C4-alkyl, -CF3, fenyl, S{0)xR26 og CH2N(CH3)2, hvori x er 0, 1 eller 2; R26 er Ci-C4-alkyl, R4 er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CF3, Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkoksy, Rs er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-C4-alkyl, - (CH2)w-0- (CH2)tC02R8, -(CH2)jCN, - (CH2)uC02Rs, - (CH2)uC(0)NRi6Ri7, - (CH2) UC (O) CH3 , -(CH2)pAr3, - (CH2)w-0-R7, -CH2CH=CHCF3(- (CH2) 2CH=CH2, - CH2CH=CH2, - CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C (CH3) a og - (CH2) gS (O) kRi9, hvori w er et helt tall fra 2 til 5, t er et helt tall fra 1 til 3, j er et helt tall fra 1 til 5, u er et helt tall fra 1 til 5, p er et helt tall fra 1 til 4, g er 2 eller 3, k er 0, 1 eller 2, Re er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, R6 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, Ris er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, R17 er hydrogen eller Ci-C4-al kyl, R19 er C1-C4-alkyl eller et radikal av formelen Ar3 er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori R9 er fra 1 til 3 substituenter hver uav hengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CF3, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy og -CO2R13, hvori Ri3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci-C4-alkyl, Rio er fra 1 til 2 substituenter hver uav hengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C6-alkyl og Ci-C6-alkoksy, Rn er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -CH3 og -CH2OH, R12 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-C4-alkyl og benzyl, Rie er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -CH3 og -CH2OH, R7 er hydrogen, Ci-C4-alkyl, -(CH3)y-CF3, -CH2CN eller et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori v er et helt tall fra 1 til 3, y er et helt tall fra 0 til 2, R14 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl og -C02Ris/ hvori Ri5 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, forutsatt at når Gi er -C(0)-, er G2 enten -CH2- eller -CH(CH3)- og G3 er -CH2-, forutsatt at når G2 er -C(0)-, er Gi -CH2- og G3 er -CH2-, og ytterligere forutsatt at når G3 er -C(0)-, er Gi -CH2- og G2 er enten -CH2- eller -CH(CH3)-, eller stereoisomerer, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atqerl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at r er 0.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at m er 2.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Gi er -CH2- .
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at G2 er -C (O) - .
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R5 er - (CH2) w-0-R7, hvori w og R7 er som definert i krav 1.
8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R5 er - (CH2)pAr3, hvori p og Ar3 er som definert i krav 1.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er {+) - eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1- (2-etoksyetyl) -lH-benzitnidazol-2-yl) [1,4] diazepan-l-yl) - etyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav, (R) - eller (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(3-klorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )-(-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(2 -(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3 - fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(4-klorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav, {+)-(-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-metoksyfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(3-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)propyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, { + )- eller {-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(4-fluorfenyl)-pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller {-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2 -(4 - (1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(3,4-difluorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller {-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-cyanetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-metylsulfonyletyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller {-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etylsulfonyletyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller {-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-fenylsulfonyletyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3, 4, 5-trimetoksybenzoyl)-3-<2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(pyrid-2-yl)pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(pyrid-3-yl)pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-hydroksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(pyrid-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-difluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-(trifluormetyl)fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-cyanmetoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-oksopentyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(pyrid-4-yl)pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)-benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, {+)- eller (-)-1-(3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav, {+)- eller (-)-1-(3,4-dimetoksy-5-hydroksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-(3-karboetoksypropyloksy)-5-(1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-(3-karboksypropyloksy)-5-(lH-tetrazol-l-yl) benzoyl) -3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-metyltio-5-(lH-tetrazol-l-yl)-benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(5-N,N-dimetylamino-metyl-lH-tetrazol-l-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3-metoksy-4,5-metylendioksybenzo-yl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3-metoksy-4,5-etylendioksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-benzoyl-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-ylmetyl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-metoksy-5-(lH-triazol-l-ylmetyl)-benzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-(lH-imidazol-1-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan- 1-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-(lH-tetrazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-cyanbutyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + ) - eller (-)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3-(1H-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller {-)-1-(2-metoksy-5-trifluormetylbenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-((R)-a-metylbenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller {-)-1-((S)-a-metylbenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(2-metoksy-5-acetamidobenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller {-)-1-(2-metoksy-5-(4H-triazol-4-yl)benzoyl) -3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-(3,4-diklorfenyl)piperidin eller en blanding derav, (+)- eller {-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-(2-(4-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(4-fluorfenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-oksobutyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzinudazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)-etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(2-(4 - (1-(5-hydroksymetylfur-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-metylsulfonyl-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)-[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-metylsulfinyl-5-(lH-tetrazol-1-yl)benzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)-[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-fenylpyrrolidin eller en blanding derav, ( + )- eller (-)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3 -(2 -(4-(1-(2-(lH-triazol-l-yl)etyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3 -f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (R)- eller (S)-1-(2-metoksy-5-(lH-tetrazol-l-yl)-benzoyl)-3-(2-(4-(l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl) [1,4]-diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,4-diklorfenyl)pyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-metoksybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl)etyl)-3-(3,5-di(trifluormetyl)fenylmetyl)-2-oksopyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(N-metylacetamido)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl ) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav, (+)- eller (-)-1-(2-klor-3,4,5-trimetoksybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepan-l-yl) etyl) -3-f enylpyrrolidin eller en blanding derav.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav l og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av allergisk rhinitt.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av emesis.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den omfatter (A) omsetning av en forbindelse av formelen hvori m, n, q, r, Gi, G2, G3, Ari og Ar2 er som definert i krav 1, eller Ari og/eller Ar2 gir etter modifisering eller avbeskyttelse opphav til Ari og/eller Ar2 som definert i krav 1; og Li er valgt fra gruppen bestående av klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat, trifluormetansulfonat; med en forbindelse av formelen hvori R4 og R5 er som definert i krav 1, eller R5 etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til R5 som definert i krav 1; og eventuelt modifisering og/eller avbeskyttelse, og eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ytterligere omsetning med en akseptabel syre eller en akseptabel base; eller (B) omsetning av en forbindelse av formelen hvori m, n, q, r, Gi, G2, G3, Ari og Ar2 er som definert i krav 1, eller Ari og/eller Ar2 etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til Ari og/eller Ar2 som definert i krav 1; med en forbindelse av formelen hvori R4 og Rs er som definert i krav 1, eller R5 etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til R5 som definert i krav 1, og et reduksjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumborhydrid og natriumcyanborhydrid; og eventuelt modifisering og/eller avbeskyttelse, og eventuelt fremstilling av et far-masøytisk akseptabelt salt ved ytterligere omsetning med en akseptabel syre eller en akseptabel base; eller (C) omsetning av en forbindelse av formelen hvori m, n, q, r, R4, R5 og Ari er som definert i krav 1, eller Ari og/eller R5 etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til Ari og/eller R5 som definert i krav 1; med en forbindelse valgt fra formelen A-C(0) - (CH2)n-Ar2 eller X3-CH2-(CH2) n-Ar2, hvori n og Ar2 er som definert i krav 1, eller etter modifisering eller avbeskyttelse gir opphav til Ar2 som definert i krav 1; A er valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, 0-hydroksysuccinimid, O-hydroksybenzotriazol, klor, brom, et anhydrid, og blandet anhydrid; og X3 er valgt fra gruppen bestående av klor og brom; for å gi en forbindelse ifølge krav 1 hvori Gi og G3 er -CH2- og G3 er -C(0)- eller -CH2-; og eventuelt modifisering og/eller avbeskyttelse og eventuelt fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ytterligere omsetning med en akseptabel syre eller en akseptabel base.
NO19982867A 1995-12-20 1998-06-19 Nye, substituerte 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepaner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer, fremgangsmate for fremstilling av disse, samt farmasoytisk preparat inneholdende disse NO316932B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58000495A 1995-12-20 1995-12-20
US73641196A 1996-10-24 1996-10-24
PCT/US1996/019524 WO1997022604A1 (en) 1995-12-20 1996-12-04 Novel substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982867D0 NO982867D0 (no) 1998-06-19
NO982867L NO982867L (no) 1998-08-19
NO316932B1 true NO316932B1 (no) 2004-06-28

Family

ID=27077922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982867A NO316932B1 (no) 1995-12-20 1998-06-19 Nye, substituerte 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepaner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer, fremgangsmate for fremstilling av disse, samt farmasoytisk preparat inneholdende disse

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0874843B1 (no)
JP (1) JP2000500772A (no)
KR (1) KR20000064487A (no)
CN (1) CN1080262C (no)
AR (1) AR005120A1 (no)
AT (1) ATE221883T1 (no)
AU (1) AU707914B2 (no)
BR (1) BR9612074A (no)
CA (1) CA2241827C (no)
DE (1) DE69622889T2 (no)
DK (1) DK0874843T3 (no)
ES (1) ES2177827T3 (no)
HK (1) HK1017684A1 (no)
IL (1) IL125002A0 (no)
MX (1) MX9804991A (no)
NO (1) NO316932B1 (no)
NZ (1) NZ325581A (no)
PT (1) PT874843E (no)
TW (1) TW335395B (no)
WO (1) WO1997022604A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) * 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6552188B2 (en) * 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
ATE397586T1 (de) 2004-05-07 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Adamantyl pyrrolidin-2-on-derivate als 11-beta hydroxysteroid dehydrogenas inhibitoren
MXPA06012932A (es) 2004-05-07 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
JP5137574B2 (ja) 2004-08-30 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ阻害剤としての三環式ラクタム誘導体
NZ553159A (en) 2004-08-30 2010-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv N-Adamantan-2-yl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
CN105646306B (zh) * 2015-12-11 2020-06-30 广东莱佛士制药技术有限公司 一种4-甲硫基苯乙酸的制备方法
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DK0696280T3 (da) * 1993-05-06 1998-01-12 Merrell Pharma Inc Substituerede pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner anvendelige som tachykinin-antagonister
KR960702445A (ko) * 1993-05-20 1996-04-27 간자와 무츠오 1-(2-벤조이미다졸일)-1, 5- 디아자시클로옥탄 유도체(1-(2-benzimidazo-lyl)-1,5-diazacyclooctane compounds)
CA2198084C (en) * 1994-08-25 2000-03-28 Timothy P. Burkholder Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ES2177827T3 (es) 2002-12-16
AR005120A1 (es) 1999-04-14
AU707914B2 (en) 1999-07-22
CA2241827A1 (en) 1997-06-26
CN1207097A (zh) 1999-02-03
TW335395B (en) 1998-07-01
NO982867D0 (no) 1998-06-19
HK1017684A1 (en) 1999-11-26
ATE221883T1 (de) 2002-08-15
JP2000500772A (ja) 2000-01-25
NZ325581A (en) 2000-03-27
CN1080262C (zh) 2002-03-06
EP0874843B1 (en) 2002-08-07
CA2241827C (en) 2002-04-30
EP0874843A1 (en) 1998-11-04
KR20000064487A (ko) 2000-11-06
DE69622889D1 (de) 2002-09-12
AU1411997A (en) 1997-07-14
BR9612074A (pt) 1999-03-30
IL125002A0 (en) 1999-01-26
PT874843E (pt) 2002-12-31
NO982867L (no) 1998-08-19
MX9804991A (es) 1998-09-30
WO1997022604A1 (en) 1997-06-26
DE69622889T2 (de) 2003-04-10
DK0874843T3 (da) 2002-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0777666B1 (en) Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
EP0920425B1 (en) Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
NO316932B1 (no) Nye, substituerte 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepaner som er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer, fremgangsmate for fremstilling av disse, samt farmasoytisk preparat inneholdende disse
US6211199B1 (en) Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
AU709215B2 (en) Novel substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
NO318196B1 (no) Nye karboksysubstituerte sykliske karboksamidderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling av disse og farmasoytisk preparat innholdende disse forbindelser
EP0888338B1 (en) Novel substituted n-methyl-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-yl) 1,4]diazepan-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5977139A (en) Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
NZ330908A (en) Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidin-1-yl)-2 -(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees