JPH07258287A - 抗血栓剤 - Google Patents

抗血栓剤

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JPH07258287A
JPH07258287A JP7043903A JP4390395A JPH07258287A JP H07258287 A JPH07258287 A JP H07258287A JP 7043903 A JP7043903 A JP 7043903A JP 4390395 A JP4390395 A JP 4390395A JP H07258287 A JPH07258287 A JP H07258287A
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Aaron Leigh Schacht
アーロン・ライ・シャハト
Gerald F Smith
ジェラルド・フロイド・スミス
Michael Robert Wiley
マイケル・ロバート・ウィリー
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 哺乳類において有用な、抗血栓活性、抗凝固
活性および経口生体有効性の高いトロンビンインヒビタ
ーである新規ペプチド誘導体を提供すること。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、も
しくは該化合物の医薬的に許容しうる溶媒和物またはそ
の塩。該化合物を含む医薬製剤および該医薬製剤を投与
することを特徴とする血栓症の抑制法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳類において有用な
抗凝固剤であるトロンビンインヒビターに関する。さら
に詳しくは、本発明は、抗血栓活性、抗凝固活性および
経口生体有効性の高いペプチド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】血液
凝固の進行、いわゆる血栓症は、トロンビンの生成に至
る複合タンパク質分解カスケード反応によって誘発され
る。トロンビンはフィブリノーゲンのＡα鎖およびＢβ
鎖から血漿可溶性の活性化ペプチドをタンパク質分解的
に除去するものであり、この分解によって不溶性フィブ
リンの生成が開始される。現今、抗凝固手段として、ヘ
パリンおよびクマリンの投与が行われている。血液凝固
および血栓症の非経口の薬理学的コントロールは、ヘパ
リンの使用によるトロンビン抑制に基づくものである。
ヘパリンは、内因性アンチトロンビンＩＩＩ(トロンビ
ンの主要な生理的インヒビター)の抑制効果を促進する
ことによって、間接的にトロンビンに作用する。しか
し、アンチトロンビンＩＩＩ濃度は血漿中で変化し、ま
た、表面結合トロンビンにはこの間接メカニズムに対し
て耐性があるようにみえるので、ヘパリンは効果的な治
療を行うことができない。凝固アッセイを行うことは効
能および安全性に関連すると考えられるので、凝固アッ
セイ[特に、活性化部分的トロンボプラスチン時間(ＡＰ
ＴＴ＝activated partialthromboplastin time)アッセ
イ]を行って、ヘパリン濃度を監視しなければならな
い。クマリンは、プロトロンビンおよびその他のこのタ
イプのタンパク質の合成において、翻訳後のγ−カルボ
キシル化を阻止することによってトロンビンの生成を妨
げる。作用がこのようなメカニズムであるために、クマ
リンの効果は投与後ゆっくりと(６〜２４時間において)
発現しうるにすぎない。さらに、クマリンは選択的抗凝
固剤ではない。また、クマリンは、凝固アッセイ[特
に、プロトロンビン時間(ＰＴ＝prothrombin time)アッ
セイ]を行って監視することも必要である。
【０００３】最近、天然の基質に対する関心と同様な意
味において、タンパク質分解酵素によって認知される小
さな合成ペプチドに対する関心が増大している。Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−ＨおよびＤ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈなどのトリペプチドアルデヒドが、トロンビンの有
力な直接的抑制作用を示すことが、バジューズ(Bajusz)
らの「J. Med. Chem.」,３３,１７２９〜１７３５(１９９
０年)に開示されている。多くの研究者たちが医薬品を
開発しようと努力して類縁体の合成を行った[たとえ
ば、シューマン(Shuman)らの「J. Med. Chem.」,３６,３
１４−３１９(１９９３年)を参照]。
【０００４】ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤
であるが、公知のトリペプチド類縁体から薬剤は未だ出
現しておらず、そして、依然として、このクラスの化合
物が有望視されているにもかかわらず、トロンビンに選
択的に作用し、アンチトロンビンＩＩＩに依存性がな
く、投与後(経口投与が好ましい)すぐに抑制作用を及ぼ
し、血流遮断の原因となる血餅の溶解を妨げない抗凝固
剤の必要性が存在する。
【０００５】
【発明の構成】本発明は、以下に記載する本発明化合物
が、経口投与された場合に高い生体有効性を有する有力
なトロンビンインヒビターであるという発見に基づく。
したがって、本発明の第１の目的は、抗凝固剤として有
用な有力なトロンビンインヒビターである新規ポリペプ
チド誘導体を提供することである。本発明の他の目的、
特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲か
ら当業者には明らかであろう。
【０００６】本発明は、式(Ｉ)：
【化５】 [式中、Ｘはプロリニル、ホモプロリニル、
【化６】 ＴはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、
【化７】 ａは０または１；Ｑは−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまた
は−ＮＨ−Ａ；ＡはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、
Ｒ"ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ"Ｃ(Ｏ)−、ＨＯＯＣＳＯ2−、ＨＯ
ＯＣＣ(Ｏ)−または−(ＣＨ2)g−ＣＯＯＨ；ｇは１、２
または３；Ｂは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｒ'は水
素またはＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｒ"はＣ1〜Ｃ4アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4パーフルオロアルキル、−(ＣＨ2)d−ＣＯＯＨ
−または非置換もしくは置換アリール(ここで、アリー
ルはフェニル、ナフチル、硫黄,酸素および窒素から選
ばれる同一もしくは異なる１または２個の異項原子を含
む５員または６員の非置換もしくは置換芳香族複素環式
基、または硫黄,酸素および窒素から選ばれる同一もし
くは異なる１または２個の異項原子を含む９員または１
０員の非置換もしくは置換縮合二環式芳香族複素環式
基)；ｄは１、２または３；ｍは０、１または２；ｎは
０、１または２；Ｙは
【化８】 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは
−(ＣＨ2)p−Ｌ−(ＣＨ2)q−Ｔ'(ここで、ｐは０、１、
２、３または４；Ｌは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−
ＮＨ−；ｑは０、１、２または３；およびＴ'は水素、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＮＨ2または非置換もしくは置換アリール(ア
リールは前記Ｒ"における定義と同意義))；およびＺは
水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロ
キシル、ハロまたはＲaＳＯ2ＮＨ−(ここで、ＲaはＣ1
〜Ｃ4アルキル)である]で示される化合物またはその医
薬的に許容しうる塩、もしくは該化合物の医薬的に許容
しうる溶媒和物またはその塩を提供する。
【０００７】上記化合物(Ｉ)に加えて、本発明は、該化
合物(Ｉ)および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または
補形剤を含む医薬製剤を提供する。また、本発明は、抗
血栓作用が生じる用量の化合物(Ｉ)を、治療を必要とす
る哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類における血
栓症の抑制法を提供する。さらに、本発明は、トロンビ
ン抑制作用が生じる用量の化合物(Ｉ)を、治療を必要と
する哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類における
血栓症の抑制法を提供する。
【０００８】本発明は、トロンビンインヒビターである
新規化合物、有効成分として該化合物物を含む医薬組成
物、ならびに静脈血栓症、肺動脈塞栓症、動脈血栓症な
どの血栓塞栓疾患(特に心筋虚血、心筋梗塞および脳血
栓症)、血管形成術後および冠動脈バイパス手術後など
の全体的な過度の凝固可能状態および局所的な過度の凝
固可能状態、および炎症の進行に関連する全身性組織損
傷の予防および治療のための抗凝固剤としての該化合物
の用途に関する。
【０００９】「アルキル」とは、それ自体または他の置
換基の一部として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよ
びｓｅｃ−ブチルなどの直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を意味する。「ペルフルオロアルキル」とは、それ自体
または他の置換基の一部として、トリフルオロメチル、
ペルフルオロエチル、ペルフルオロ−ｎ−プロピル、ペ
ルフルオロイソプロピル、ペルフルオロ−ｎ−ブチル、
ペルフルオロ−ｔ−ブチル、ペルフルオロイソブチルお
よびペルフルオロ−ｓｅｃ−ブチルなどの各水素原子が
フッ素原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を意味する。
【００１０】「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」とは、シクロ
プロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシ
ル、およびシクロオクチルなどの炭素数３〜８の飽和脂
環式環基を意味する。「アルコキシ」とは、基幹部分に
酸素原子が結合している直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を意味する。「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ
またはヨードを意味する。「アセチル」とは、ＣＨ3−
Ｃ(Ｏ)−を意味する。「ｔ−ブチルオキシカルボニル」
とは、(ＣＨ3)3Ｃ−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味し、Ｂｏｃと略
記する。「ベンジルオキシカルボニル」とは、Ｃ6Ｈ5Ｃ
Ｈ2−Ｃ−Ｃ(Ｏ)−を意味し、Ｃｂｚと略記する。
【００１１】「５員または６員の複素環式環基」とは、
１または２個の窒素原子；１個の硫黄原子；１個の酸素
原子；１個の窒素原子と１個の硫黄原子；または１個の
窒素原子と１個の酸素原子を含んで、安定な構造をとり
うる、いずれの５員または６員の環基をも意味する。５
員環基は１または２個の２重結合を含み、６員環基は２
または３個の２重結合を含む。このような複素環系とし
ては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、オキサジニルおよびチアジニルが挙げられる。
【００１２】「９員または１０員の複素環式環基」と
は、上記５員または６員環基のいずれかがベンゼン環ま
たは上記の別の６員の複素環式環基と縮合して安定な構
造をとりうる、いずれの２環式基をも意味する。これら
の複素環系としては、インドリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリ
ル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、
ベンスイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられ
る。多くの上記複素環が互変異性体で存在しうることが
理解されるであろう。このような異性体のすべてが本発
明の範囲に包含される。
【００１３】アリールまたはＲ"の定義で列挙されたす
べての芳香族またはヘテロ芳香族基は、独立して非置換
であるかまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ(−ＮＨ2)、モノ(Ｃ1〜Ｃ4
アルキル)アミノ、−(ＣＨ2)kＣＯＯＨ、メルカプト、
−Ｓ(Ｏ)h(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)h(Ｃ1〜Ｃ
4アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−Ｓ
(Ｏ)hＮＨ2、−Ｓ(Ｏ)hＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)または
−Ｓ(Ｏ)hＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2[ここで、ｈは０,１ま
たは２およびｋは０,１,２,３または４]から選ばれる１
または２個の置換基で置換された安定な構造をとりうる
基である。このような置換基のうちで特に好ましいの
は、Ｒ"Ｃ(Ｏ)−が１−メチルインドール−２−オイル
である場合である。
【００１４】式(Ｉ)においては、Ｘ基の官能性カルボニ
ルはＹ基の官能性アミンに結合する。次いで、Ｙ基の官
能性カルボニルが式(Ｉ)中のアミノ基に結合する。
【化９】 (ここで、ＺおよびＡは共に水素である)で示される基
は、本明細書中ではフェニルグリシルと称する場合もあ
り、Ｐｈｇと略記される。Ａがたとえばメチルである化
合物は、Ｎαメチル−フェニルグリシル基と称し、Ｍｅ
Ｐｈｇと略記される。Ｚが水素以外である置換化合物
は、置換基の種類および位置によって、たとえば３'−
クロロフェニルグリシルと称し、Ｐｈｇ(３−Ｃｌ)と略
記される。
【００１５】
【化１０】 (ここで、ＺおよびＡは共に水素である)で示される基
は、本明細書中ではフェニルアラニルと称する場合もあ
り、Ｐｈｅと略記される。Ａがたとえばメチルである化
合物は、Ｎαメチル−フェニルアラニル基と称し、Ｍｅ
Ｐｈｅと略記される。Ｚが水素以外である置換化合物
は、置換基の種類および位置によって、たとえば３'−
クロロフェニルアラニルと称し、Ｐｈｅ(３−Ｃｌ)と略
記される。
【化１１】 (ここでＲ'は水素である)で示される基は、本明細書中
ではそれぞれ１−および３−テトラヒドロ−イソキノリ
ンカルボキシレートと称する場合もあり、それぞれ１−
Ｔｉｑおよび３−Ｔｉｑと略記される。
【００１６】
【化１２】 (ここでＲ'は水素である)で示される基は、本明細書中
ではそれぞれ１−および３−ペルヒドロ−イソキノリン
カルボキシレートと称する場合もあり、それぞれ１−Ｐ
ｉｑおよび３−Ｐｉｑと略記される。波線から解るよう
に、これらの置換基の種々の環縮合異性体が存在する。
本発明には、個々の異性体のいずれもが包含され、それ
らの組み合わせも包含される。式(Ｉ)および置換基Ｙ中
の星印は不斉中心を示し、これは(Ｌ)型である。置換基
Ｘ中の星印は不斉中心を示し、これは(Ｄ)型または(Ｄ
Ｌ)型である。さらに、アルキル置換基の分枝から生じ
るジアステレオマーが存在しうる。本発明化合物には、
２またはそれ以上のジアステレオマーの混合物および各
個々の異性体も包含される。
【００１７】Ｘが
【化１３】 ホモプロリニル、１−もしくは３−Ｔｉｑ、または１−
もしくは３−Ｐｉｑ、およびＲがＣ1〜Ｃ6アルキルまた
は−(ＣＨ2)p−Ｌ−(ＣＨ2)q−アリールである化合物な
らびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物が好ま
しく、Ｘがホモプロリニルである化合物が特に好まし
い。特に、ＱがＮＨＡおよびＡがスルホンアミド(たと
えばＲ"ＳＯ2−)、Ｒ'が水素およびＢが水素である化合
物はすべて好ましい。また、Ｒが低級アルキル(たとえ
ばメチル、エチルまたはｎ−プロピル)である化合物も
好ましい。Ｒがフェニルアルキル(たとえばフェニルエ
チル)である化合物もまた好ましい。実施例８に記載の
化合物が特に好ましい。
【００１８】上述したように、本発明には、前記式(Ｉ)
で示される化合物の医薬的に許容しうる塩が包含され
る。本発明の特定の化合物は、１またはそれ以上の塩基
性官能基を十分にもつことができ、したがって、多数の
無機酸および有機酸のいずれかと反応して医薬的に許容
しうる塩を形成することができる。酸付加塩を形成する
のに通常使用する酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸およびｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸および酢酸などの有機酸が挙げられる。したがっ
て、このような医薬的に許容しうる塩としては、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リ
ン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン
−１,４−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸
塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、ガンマヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩およびマンデル酸塩などが挙げられる。好ましい医
薬的に許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸および硫
酸などの鉱酸から得られる塩である。
【００１９】本発明化合物は、適当な溶媒と水和物およ
び溶媒和物を形成することが解っている。溶媒和物を形
成するのに好ましい溶媒として、水、アルコール類、テ
トラヒドロフラン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯが挙げられ
る。好ましいアルコールは、メタノールおよびエタノー
ルである。他の適当な溶媒は、溶媒分子の大きさに基づ
いて選択される。対応する溶媒和物の形成を促進するに
は、小さい溶媒分子が好ましい。通常、溶媒和物または
水和物は再結晶または塩形成の過程において形成され
る。溶媒和物に関する有用な参考文献のひとつに、サイ
クス(Sykes,Peter)の「有機化学におけるメカニズムの
ためのガイドブック(A Guidebook to Mechanism in Org
anic Chemistry)」,第６版[１９８６年,ジョン・ウイリ
ー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons),ニューヨー
ク,ニューヨーク州]が挙げられる。本明細書において、
語句「溶媒和物」には、一水和物および二水和物などの
水和物形状も含まれる。
【００２０】本発明化合物(Ｉ)は、式(ＩＩ)：
【化１４】 [式中、グアニジノ基中のＰはアミノ保護基を意味し、
(Ｐ)Ｘおよび(Ｐ)Ｙは、それぞれ、ＸまたはＹが塩基性
のＮＨ部分を含む化合物(Ｉ)となるように独立して選ば
れたアミノ保護基Ｐを有する基、およびＸまたはＹがカ
ルボキシ残基を含む化合物(Ｉ)となるように独立して選
ばれたカルボキシ保護基Ｐを有する基を意味する]で示
される対応化合物の保護基Ｐを同時または連続的に除去
し、次いで、化合物(Ｉ)の塩が要求される場合、医薬的
に許容しうる酸との塩を形成することによって製造され
る。たとえば、アミノ保護基がベンジルオキシカルボニ
ルであり、酸保護基が(もし存在するならば)ベンジルで
ある化合物(ＩＩ)は、大気圧にて、希塩酸中、パラジウ
ム／炭素触媒の存在下で水添分解することにより、対応
化合物(Ｉ)の塩酸塩に変換することができる。
【００２１】公知のペプチドカップリング法にて化合物
(Ｉ)を製造する。このような方法のひとつに従って、酸
Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨ[ここで、−Ｘ'−Ｃ(Ｏ)−は式(Ｉ)
における−Ｘ−と同意義であり、Ｐは必要に応じてアミ
ノ保護基またはカルボキシ保護基である]をカルボキシ
保護置換グリシンとカップリングさせてジペプチド(ａ)
を形成する。次いで、グリシン部分のカルボキシ保護エ
ステル基を除去(脱ブロック(deblock)または脱エステル
化)し、遊離酸体のジペプチド(ｂ)をラクタム体のアル
ギニン(ｄ)とカップリングさせる。この一連の反応は下
記の通りである。反応工程式１：
【化１５】 [ここで、Ｐはアミノ保護基またはカルボキシ保護基を
意味し、alkは低級アルキルまたはある程度類似したカ
ルボン酸保護基である]
【００２２】カップリングしたＡrg(Ｐ)ラクタム生成物
(ｃ)を、不活性溶媒または混合不活性溶媒中で水素還元
剤(水素化リチウムアルミニウムまたはトリ−tert−ブ
トキシアルミノ水素化リチウムが好ましい)と反応させ
て、ラクタム環を還元し、 Ｐ−Ｘ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−ＣＨ2−Ａrg(Ｐ)−Ｈ (ここで、Ｐはアミノ保護基またはカルボキシ保護基で
ある)で表されるアルギニンアルデヒド体のトリペプチ
ドを得る。金属触媒を用いる水素添加などの当業界にお
いて公知の操作により、同時または連続的に保護基を除
去する。
【００２３】アルギニンのラクタム体は、アミノ保護ア
ルギニンの分子内カップリングによって得られる。たと
えば、式(ｅ)：
【化１６】 [式中、Ｂocはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｃb
zはベンジルオキシカルボニルである]で表されるＢoc−
Ａrg(Ｃbz)ＯＨを、まずクロロギ酸エステル(たとえ
ば、クロロギ酸エチル〜クロロギ酸イソブチル)を用
い、活性混合無水物などの活性エステル体に変換する。
エステル形成はＮ−メチルモルホリンなどの第３級アミ
ンの存在下に行う。さらにこのアミンを追加するかまた
は別の第３級アミン塩基(トリエチルアミンまたはジイ
ソプロピルエチルアミンなど)を添加し、内部アクリル
化を引き起こし、式(ｆ)：
【化１７】 で示されるジアミノ保護アルギニンのラクタム体を得
る。上記反応工程式に示すように、Ｐ−Ｘ'(Ｃ＝Ｏ)−
ＮＲ−ＣＨ2−ＣＯＯＨとのカップリングに用いる前
に、Ｂocまたは他のアミン保護基をトリフルオロ酢酸ま
たは無水ＨＣｌで選択的に除去して必要な遊離アミノ基
を得る。
【００２４】Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨとグリシンカルボン酸
エステルのカップリングは、要すれば、まずアミノ酸の
アミノ基を保護することから行う。アミノ基の一時的保
護またはブロッキングに通常用いられる常套のアミノ保
護基を使用する。「アミノ保護基」とは、化合物内の他
の官能基が反応している間、アミノ官能基を保護または
ブロッキングするために通常用いられるアミノ基の置換
基を意味する。このようなアミノ保護基の具体例とし
て、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリク
ロロアセチル基、クロロアセチル,ブロモアセチルおよ
びヨードアセチル基、ウレタン型ブロッキング基(ベン
ジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、４−
フェニルベンジルカルボニル、２−メチルベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキ
シカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、
２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロ
モベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−(４−キセ
ニル)イソプロポキシカルボニル、１,１−ジフェニルエ
チ−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプ
ロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ
−２−イルオキシカルボニル、２−(ｐ−トルイル)プロ
プ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキ
シカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカル
ボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチ
ルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシク
ロヘキサニルオキシカルボニル、２−(４−トルイルス
ルホニル)エトキシカルボニル、２−(メチルスルホニ
ル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスフィ
ノ)エトキシカルボニル、９−フルオロフェニルメトキ
シカルボニル(ＦＭＯＣ)、２−(トリメチルシリル)エト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−(トリ
メチルシリルメチル)プロプ−１−エニルオキシカルボ
ニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４
−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２,２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロ
ポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニ
ル、４−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イ
ソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカ
ルボニルなど)；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−
(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィ
ンオキシド基などが挙げられる。分子の他の位置におい
て引き続いて起こる反応の条件に対し、誘導されるアミ
ノ基が安定であり、かつ分子の残りの部分を破壊するこ
となく適当な時点で除去しうる限りは、使用されるアミ
ノ保護基の種類は重要ではない。好ましいアミノ保護基
は、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル基である。
セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチド関連技術
で用いられる類似のアミノ保護基も、上記「アミノ保護
基」に包含される。さらなる具体例が、バートン(J.W.B
arton)の「有機化学における保護基(Protective Groups
in Organic Chemistry)」,マコーミー(J.G.W.McOmie)
編,プレナム・プレス(Plenum Press),ニューヨーク,ニ
ューヨーク州(１９７３年),第２章およびグリーン(T.W.
Green)の「有機合成における保護基(Protective Groups
in Organic Synthesis)」,ジョン・ウイリー・アンド
・サンズ,ニューヨーク,ニューヨーク州(１９８１年),
第７章に記載されている。関連語句「保護アミノ」と
は、上述のアミノ保護基で置換されたアミノ基を意味す
る。
【００２５】カップリング反応は、グリシンのエステル
保護基を用いて行うが、該エステル保護基は、アミノ保
護基がそのまま残る条件下で除去しうるものを選択す
る。したがって、連続して行われるアルギニンラクタム
化合物(ｃ)とのカップリング反応の間も、アクリル化酸
Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨのアミノ保護基は、要すれば、アミ
ノ基の保護のための正しい位置に保存される。本明細書
で用いる「カルボキシ保護エステル基」とは、化合物上
の他の官能基において反応が行われている間、カルボン
酸基をブロックまたは保護するために通常使用されるカ
ルボン酸基のエステル誘導体のひとつを意味する。この
ようなカルボン酸保護基の具体例として、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベ
ンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキ
シベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,
６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,
４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,
４'−ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'−テト
ラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、
トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシ
トリチル、４,４',４"−トリメトキシトリチル、２−フ
ェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロ
エチル、β−(トリメチルシリル)エチル、β−(ジ(ｎ−
ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ−トルエンスルホニル
エチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリ
ル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチル)−プロ
プ−１−エン−３−イルなどが挙げられる。分子の他の
位置で連続して起こる反応の条件に対し、誘導されるカ
ルボン酸基が安定であり、かつ分子の残りの部分を破壊
することなく適当な時点で除去しうる限りは、使用され
るカルボキシ保護基の種類は重要ではない。特に、カル
ボキシ保護分子を強い求核性塩基と接触させない、ある
いはラニーニッケルなどの高度に活性化された金属触媒
を用いる還元条件の下に置かないことが重要である(前
述のアミノ保護基の除去の場合にも、このような苛酷な
還元条件を避けるべきである))。さらに他の具体例が、
ハスラム(E.Haslam)の「有機化学における保護基(Prote
ctive Groups in Organic Chemistry)」,マコーミー(J.
G.W.McOmie)編,プレナム・プレス,ニューヨーク,ニュー
ヨーク州(１９７３年),第５章およびグリーンの「有機
合成における保護基(Protective Groups in Organic Sy
nthesis)」,ジョン・ウイリー・アンド・サンズ,ニュー
ヨーク,ニューヨーク州(１９８１年),第５章に記載され
ている。
【００２６】化合物(Ｉ)は、まずＹ−Ａrgジペプチド前
駆体を合成し、次いで、保護されたＸ−反応物と反応さ
せることによって製造することもできる。このような方
法の一例として、下記反応工程式に示すように、環式ラ
クタム体のアルギニン(ｄ)を製造し、アミノ保護置換グ
リシン(ｇ)とカップリングさせ、ジペプチド(ｈ)を製造
する方法がある。
【化１８】 [ここで、Ｐはベンジルオキシカルボニル(Ｃbz)、ｔ−
ブトキシカルボニル(Ｂoc)、ｐ−トルエンスルホニルな
どのアミノ保護基である] 使用するアミノ保護基は、水素添加または弱酸(トリフ
ルオロ酢酸など)もしくは強酸(ＨＣｌなど)処理によっ
て除去しうる基が好ましい。他の適当なアミノ保護基の
具体例が、グリーンおよびウッツ(Peter G.M. Wuts)の
「有機化学における保護基(Protective Groups in Orga
nic Chemistry)」,第２版,第７章,３０９〜４０５頁(１
９９１年),ジョン・ウイリー・アンド・サンズに記載さ
れている。Ｂoc(または他の適当な保護基)をグリシンの
窒素から除去し、次いで、所望のアミノ酸のアシル基で
アシル化して下記のトリペプチドを得る。
【化１９】 カップリングさせたＡrg(Ｐ)ラクタム生成物(ｃ)を還元
し、先に述べた方法に従って保護基を除去する。
【００２７】Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨのカップリングは、要
すれば、まずアミノ酸のアミノ基を保護することから始
める。アミノ基の一時的保護またはブロッキングのため
に通常使用される常套のアミノ保護基を使用する。この
ような保護基の具体例は前述の通りである。上記カップ
リング反応は、約−２０℃〜約１５℃の低温にて行うの
が好ましい。カップリング反応は、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、クロロホルムなどの不活性有機溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行う。カップリング反応においてア
シル化酸の活性エステルを用いる場合、一般に無水条件
が採用される。本発明化合物は酸付加塩の形状で最も多
く単離される。先に列挙したような酸で形成された化合
物(Ｉ)の塩は、抗血栓剤としての投与するためおよびこ
れらの作用剤の製剤を製造するために用いる医薬的に許
容しうる塩として有用である。他の酸付加塩を製造し、
該ペプチド類の単離および精製に使用することもでき
る。たとえば、メタンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸で形成された塩をそのような使用に
供することができる。
【００２８】同時に所望の安定な塩を製造し、かつ化合
物(Ｉ)を精製する好ましい方法が米国特許第５２５０６
６０号に記載されている。該方法に従って、水性成分が
ｐＨ２.５の硫酸または塩酸からなり、アセトニトリル
が有機成分であるＣ18逆相クロマトグラフィーにてプレ
パラティブ精製を行うことにより、安定な硫酸塩または
塩酸塩が得られる。酸性溶離剤のｐＨは、たとえばＢio
-Ｒad ＡＧ-１Ｘ８などのＯＨ型の陰イオン交換樹脂を
用いて約ｐＨ４〜約ｐＨ６に調節する。ｐＨ調節後、ト
リペプチド硫酸塩または塩酸塩の溶液を凍結乾燥し、純
粋な塩を乾燥粉末形状で得る。該工程の一例として、粗
Ｄ−hＰro−Ｎ−(n−プロピル)Ｇly−Ａrg−Ｈ硫酸塩を
水に溶解し、該溶液をＶydac Ｃ１８ ＲＰ−ＨＰＬＣ
５cm×５０cmのカラムに充填する。１０時間で２〜１０
％Ｂの勾配溶離(Ａ＝０.０１％Ｈ2ＳＯ4；Ｂ＝アセトニ
トリル)を行う。多数の画分を集め、分析用ＲＰ−ＨＰ
ＬＣで決定された生成物含有画分を合わせる。合わせた
画分のｐＨを、ＯＨ型のＡＧ−１Ｘ８樹脂(Ｂio-Ｒad社
製,３３００ラガッタ・ブルバード,リッチモンド,カリ
フォルニア州９４８０４)を用いてｐＨ４.０〜４.５に
調節する。溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥して純Ｄ−,
(不斉中心なし),Ｌ−トリペプチドを硫酸塩で得る。
【００２９】Ｘ部分のジアステレオマーの光学活性異性
体も本発明の一部であるとみなされる。このような光学
活性異性体は、それぞれの光学活性前駆体から、上述の
操作あるいはラセミ混合物分割を行うことによって得ら
れる。この分割は、キラル試薬の誘導に続いてクロマト
グラフィーを行うかまたは再結晶を繰り返すことによっ
て行うことができる。標準的方法でキラルのアキシャル
体の除去を行い、本発明化合物の実質的に光学的に純粋
な異性体またはその前駆体を得る。分割に関するさらに
進んだ詳細は、ジャクース(Jacques)らの「エナンチオマ
ー、ラセミ体および分割」,ジョン・ウイリー・アンド・
サンズ(１９８１年)から得ることができる。本発明化合
物の合成において、最初の出発物質として用いられる化
合物は公知であり(市販されてはいないが)、当業者なら
ば通常使用する標準的操作によって容易に合成しうる。
【００３０】本発明化合物の製造に用いられるＮ置換グ
リシン官能基を導入するための中間体は標準的技術で製
造される。たとえば、ブロモ酢酸ｔ−ブチルなどのハロ
酢酸エステルを、適当な第１級アミンで処理することに
より所望の置換グリシンに変換することができる。
【化２０】 ブロモ酢酸ｔ−ブチルをそのままで用いるかまたはアル
コールなどの非反応性溶媒中にて適当なアミンと反応さ
せる。アミンを１モル過剰で用いて反応を完了させるの
が好ましい。反応混合物にも少なくとも１モル当量のト
リエチルアミンなどの非反応性酸スカベンジャーが含ま
れるのが好ましい。反応原系は通常、合わせて冷却され
る(たとえば０℃)が、反応は通常、室温まで暖めて行わ
れ、その後２４時間以内に完了する。ブロモ酢酸エステ
ルが好ましいが、ヨード酢酸エステルおよびクロロ酢酸
エステルなどの他のハロ酢酸エステルも、この成分置換
に使用することができる。それ以外のエステル基も同様
に使用することができる。アニソールおよびトリフルオ
ロ酢酸で処理することによって後で容易に除去しうるの
で、ｔ−ブチルエステルが好ましい。
【００３１】これらの中間体の第２の製造法を次の反応
工程式に要約して示す：
【化２１】 [ここで、Ｄ−ＣＨ2−はグリシン残基への結合点に隣接
する非置換のメチレン基を含むＲ基である]。上記反応
工程式においては、適当なアルデヒドをメタノールまた
はエタノールなどの非反応性溶媒中でグリシンエステル
と混合する。グリシンの塩を用いるならば、１モル当量
の水酸化カリウムなどの塩基を加えてアミノエステルの
遊離塩基を生成させることができる。アルデヒドとグリ
シンエステルの反応によってシッフ(Schiff)塩基中間体
が形成され、次いで、これを常温常圧にて水素化シアノ
ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することによって
還元することができた。シッフ塩基は通常１時間以内に
形成される；還元は一般に１０〜１５時間後に完了す
る。メチルまたはエチルエステルが特に有用であるが、
それはこれらの基が水性ジオキサン中で水酸化リチウム
処理を行うことにより除去(脱ブロック)しうるためであ
る。アルデヒドＤ−ＣＨＯの代わりに適当なケトンを用
いると、グリシンのアミンに結合したメチル基が置換さ
れた中間体が製造される。
【００３２】別法として、特にＲがアリール(すなわ
ち、アルキル基が介在しない)である本発明化合物のた
めの方法として、標準的技術によって中間体Ｐ−Ｘ'−
ＣＯＮＨ−アリールを製造し(たとえば、活性型のＰ−
Ｘ'−ＣＯＯＨとアリール−ＮＨ2を反応させるなど)、
次いで、この中間体を強塩基の存在下、ハロ酢酸アルキ
ルと反応させ、Ｐ−Ｘ'−ＣＯＮ−アリール−ＣＨ2−Ｃ
ＯＯ−アルキルを得るのが好ましく、続いてこれを通常
の方法でさらに成分置換することができる。
【００３３】本発明の最終化合物またはそれに至る中間
体の多くは、標準的技術によって相互変換することがで
きる。たとえば、ニトロで置換されているアリール化合
物は還元することができる(たとえば、エタノール、水
またはこれらの混合物などの非反応性溶媒中、亜硫酸水
素ナトリウムの存在下で還元する)。該ニトロ化合物を
亜硫酸水素ナトリウムの存在下に水／エタノール混合物
中で加熱還流する場合、還元は通常数時間以内に完了す
る。得られるアミンは最終生成物となる；アミンが中間
体であるならば、その最終的所望形態にするために変換
する(たとえば、アシル化してアシルアミンを得る)かま
たは次に続く化学反応の間に副反応が起こるのを回避す
るために保護するのが望ましい。遊離アミンが所望の化
合物であるならば、この事に関してはＣbz保護基が特に
有用である。このタイプのその他の成分置換および相互
変換は有機化学者には明白であろう。
【００３４】次に述べる実施例は本発明をさらに詳しく
説明するためのものであり、本発明の限定であると解釈
されるべきではない。実施例中で使用する略語の意味を
下記に示す。 アミノ酸：Ａrg＝アルギニン、Ｇly＝グリシン、hＰro
＝ホモプロリン、Ｐhg＝フェニルグリシン、Ｐhe＝フェ
ニルアラニン、Ｓar＝サルコシン、Ｃha＝β−シクロヘ
キシルアラニン、Ｃhg＝シクロヘキシルグリシン、１−
Ｐiq(他に特別の指示がない限り)＝Ｄ−cis[４ａＲ,８
ａＲ]−１−ペルヒドロ−イソキノリンカルボキシレー
ト、３−Ｐiq(他に特別の指示がない限り)＝Ｄ−cis[４
ａＲ,８ａＲ]−３−ペルヒドロ−イソキノリンカルボキ
シレート；Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル；Ｂn＝ベン
ジル；Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル；ＤＣＣ＝ジシ
クロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＦ＝ジメチルホルム
アミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥtＯＡc＝
酢酸エチル；Ｅt2Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥtＯＨ＝エ
タノール；ＦＡＢ−ＭＳ＝ファスト・アトム・ボンバー
ドメント・マススペクトル；ＦＤ−ＭＳ＝フィールド・
デソープション・マススペクトル；ＨＯＢＴ＝１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｐh＝フェニル；Ｒ
ＰＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー；ＴＦ
Ａ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【００３５】以下のＲＰＨＰＬＣ用パラメーターを使用
した。 溶媒Ａ：０.０５％塩酸水溶液(水３リットル中に濃塩酸
１.５ml)；溶媒Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｖidac
Ｃ18−５cm×２５cm；流速：１０ml／分； 方法Ａ：４時間で９８：２(Ａ/Ｂ)から９０：１０(Ａ/
Ｂ)までの直線勾配； 方法Ｂ：４時間で９８：２(Ａ/Ｂ)から８０：２０(Ａ/
Ｂ)までの直線勾配； 方法Ｃ：４時間で９８：２(Ａ/Ｂ)から７０：３０(Ａ/
Ｂ)までの直線勾配。 他に特別の指示がない限り、ｐＨ調節および成分混合は
酸性または塩基性水溶液で行う。
【００３６】
【実施例】
実施例１
【化２２】 Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣl(Ｄ−ホモプ
ロリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｌ−アルギニナル・ジヒ
ドロクロリド)の合成 Ａ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＯＨの製造 Ｄ−hＰro−ＯＨ(５.０g、３８.７ミリモル)をテトラヒ
ドロフラン(１００ml)および水(３０ml)に溶解する。２
Ｎ ＮaＯＨで溶液をpＨ９.５に調節し、クロロギ酸ベン
ジル(５.５ml、３８.７ミリモル)を滴下し、２Ｎ ＮaＯ
ＨでpＨを９.５に維持する。反応物を室温でさらに１時
間撹拌する。有機溶媒を減圧蒸発し、残渣にジエチルエ
ーテル(１００ml)および水(５０ml)を加える。水層を分
離し、３Ｎ ＨＣlで溶液のpＨを２.８に調節し、酢酸エ
チル(１５０ml)を加える。有機層を分離し、乾燥(ＭgＳ
Ｏ4)し、濾液を減圧濃縮して透明油状物(９.６g、収率
９５％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ２６４(ＭＨ+)。
【００３７】 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＯＥtの製造 ジクロロメタン(２００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−ＯＨ
(６.０g、２２.８ミリモル)、サルコシンエチルエステ
ルヒドロクロリド(４.３８g、２８.５ミリモル)、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(３.０８g、２２.８ミリ
モル)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１１.
９g、６８.４ミリモル)の撹拌溶液に１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド(５.４６g、２８.５ミリモル)を加える。１２時
間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(５０
０ml)に溶解し、１Ｎクエン酸(２００ml)で２回、飽和
ＮaＨＣＯ3水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で
２回洗浄する。次いで、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮する。残渣を、ヘキサン〜５０％酢酸エ
チル／ヘキサンの段階勾配で溶離するシリカゲルクロマ
トグラフィーに付す。生成物含有画分(ＴＬＣに基づく)
を合わせ、濃縮して無色油状物(６.６２g、収率８０％)
を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３６２(Ｍ+) 元素分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６２.９７; Ｈ７.２３; Ｎ７.７３; 実測値: Ｃ６３.２２; Ｈ７.２６; Ｎ８.００。
【００３８】 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＯＨの製造 p−ジオキサン(２００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｍ
e)Ｇly−ＯＥt(６g、１６.６ミリモル)の溶液に、水(１
００ml)中のＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ(２.７８g、６６.２ミリモ
ル)の溶液を激しく撹拌しながら加える。１２時間撹拌
後、溶液を濃縮して５０mlにした後、水(１００ml)で希
釈し、ジエチルエーテル(２００ml)で２回抽出する。５
Ｎ ＨＣl水溶液で水相をpＨ２に調節し、酢酸エチル(１
５０ml)で３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、
ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体(５g、収
率９１％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３３５(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６１.０７; Ｈ６.６３; Ｎ８.３８; 実測値: Ｃ６０.８２; Ｈ６.７１; Ｎ８.１７。
【００３９】Ｄ)Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ＯＨの製造 Ｂoc−Ａrg(ＨＣl)−ＯＨ(８２.１g、２５０ミリモル)
を３ツ首フラスコ中の５Ｎ ＮaＯＨ(２４０ml)に溶解す
る。反応混合物を−５℃に冷却し、５Ｎ ＮaＯＨ(２５
０ml)でpＨ１３.２〜１３.５に維持しながら、クロロギ
酸ベンジル(１４３ml、１.０モル)を滴下する(５５分
間)。反応混合物を−５℃にてさらに１時間撹拌し、水
(１００ml)およびジエチルエーテル(５００ml)で希釈す
る。水層を分離し、ジエチルエーテル(５００ml)で２回
抽出する。次いで、３Ｎ Ｈ2ＳＯ4(５６０ml)で水層のp
Ｈを３.０に酸性化し、酢酸エチル(５５０ml)で抽出す
る。水層を分離し、酢酸エチルで１回抽出する。酢酸エ
チル層を合わせ、水で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、減圧
濃縮して白色固体(６６.１g、収率６５％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ ４０８(Ｍ+)。
【００４０】Ｅ)Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ラクタムの製造 Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ＯＨ(６６.０g、０.１６２モル)を
テトラヒドロフラン(２３０ml)に溶解し、−１０℃に冷
却する。この溶液にＮ−メチルモルホリン(１８.７ml、
０.１７モル)、次いで、クロロギ酸イソブチル(２２.５
ml、０.１７モル)を加える。−１０℃で５分間撹拌後、
トリエチルアミン(２３.５ml、０.１７モル)を加える。
−１０℃でさらに１時間後、混合物を室温まで暖め、同
温度で１時間撹拌を継続する。次いで、反応混合物を１
リットルの氷水に注ぎ入れ、得られる沈澱を濾過し、冷
水で洗浄し、減圧乾燥する。生成物を酢酸エチルから結
晶化して白色固体(３８g、収率６０％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ ３９１(Ｍ+)。
【００４１】Ｆ)Ａrg(Ｃbz)−ラクタム・２ＨＣlの製造 ＨＣl飽和酢酸エチル(７.２リットル)溶液を−１０℃に
て、ジクロロメタン(３リットル)に溶解したＢu−Ａrg
(Ｃbz)−ラクタム(６４１g、１.６４モル)の溶液に３０
分かけて滴下する。−１０℃で１時間経過後、冷却浴を
取り去り、３時間かけて溶液を室温まで暖める。ジエチ
ルエーテル(１２リットル)を加え、得られる沈澱を濾過
し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して生成物
(５８０g、収率９７％)を得る。 ＦＤ−ＭＳ ２９１(ＭＨ+)。
【００４２】Ｇ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｍe)Ｇly−Ａrg
(Ｃbz)ラクタムの製造 フラスコ１において、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｍe)Ｇly−
ＯＨ(４g、１２ミリモル)をテトラヒドロフラン(５０m
l)に溶解し、−１５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン
(１.３ml、１２ミリモル)を加え、次いで、クロロギ酸
イソブチル(１.６ml、１２ミリモル)を加える。反応混
合物を−１５℃で２分間撹拌する。フラスコ２におい
て、Ａrg(Ｃbz)−ラクタム・２ＨＣl(４.３g、１２ミリ
モル)をジメチルホルムアミド(２５ml)に溶解し、０℃
に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.２m
l、２４ミリモル)を加える。反応混合物を０℃で２分間
撹拌する。フラスコ２の内容物をフラスコ１に一度に加
え、反応混合物を−１５℃で４時間撹拌する。次いで、
冷却浴を取り去り、反応混合物をゆっくりと暖めて室温
にする(２４時間)。１Ｎ ＮaＨＣＯ3(５ml)を加え、溶
媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル(２００ml)および
水(１００ml)に分配する。有機層を分離し、１ＮＮaＨ
ＣＯ3、水、１Ｎ クエン酸および水で連続して洗浄す
る。有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾液を減圧濃縮する。
残渣を、酢酸エチル〜１０％テトラヒドロフラン／酢酸
エチルの段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付す。ＴＬＣによって決定された、生成物含有画
分を合わせ、白色泡状物(３.８g、収率５２％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６０７(ＭＨ+)。
【００４３】 Ｈ)Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造 テトラヒドロフラン(１００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−
Ｎ(Ｍe)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(３.５g、５.８ミリ
モル)の撹拌溶液に、−２３℃にて、テトラヒドロフラ
ン中の１Ｎ ＬiＡl(Ｏ−t−Ｂu)3Ｈ(８.７ml、８.７ミ
リモル)の溶液をゆっくりと加える。２.５時間後、冷１
Ｎ Ｈ2ＳＯ4(５０ml)の撹拌溶液に反応混合物を注ぎ入
れる。次いで、溶液を水(２００ml)で希釈し、ヘキサン
(１００ml)で洗浄する。次いで、水相を１:１テトラヒ
ドロフラン／ヘキサン(２００ml)で３回洗浄し、固体Ｎ
aＣlで飽和し、酢酸エチル(１５０ml)で３回抽出する。
酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和ＮaＣl水溶液(５０ml)
で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮して白色泡状物
(３.１g)を得る。次いで、エタノール(２００ml)および
水(８０ml)に該固体を溶解し、１Ｎ ＨＣl(２０ml)を加
える。次いで、この撹拌溶液に１０％Ｐd／炭素(１g)を
加える。次いで、溶液に水素ガスを４時間通気し、次い
で、反応物に窒素ガスを吹き付け、ケイソウ土パッドで
濾過する。エタノールを３０℃で減圧除去し、次いで、
残渣を水(５０ml)に再溶解する。バイオ・ラド(Ｂio Ｒ
ad)イオン交換樹脂(塩基型)で水溶液をpＨ４に調節し、
濾過し、凍結乾燥して白色粉末(１.５g、収率６３％)を
得る。ＲＰＨＰＬＣによる精製は不要である。1 ＨＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ m／e ３４１(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ15Ｈ28Ｎ6Ｏ3・２ＨＣl・２Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ４０.０９; Ｈ７.６２; Ｎ１８.７０; 実測値: Ｃ３９.８２; Ｈ７.４１; Ｎ１８.８７。
【００４４】実施例２
【化２３】 Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣl(Ｄ−ホモプ
ロリル−Ｎ−エチルグリシル−Ｌ−アルギニナル・ジヒ
ドロクロリド)の合成 Ａ)Ｎ(Ｅt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 エタノール(２００ml)中のエチルアミン(２４ml、３０
０ミリモル)およびトリエチルアミン(１４ml、１００ミ
リモル)の撹拌溶液に、エタノール(５０ml)中のブロモ
酢酸ｔ−ブチル(１９.５ml、１００ミリモル)の溶液を
滴下ロートで加える。冷却浴を取り去り、混合物を室温
までゆっくりと暖める。２４時間後、溶媒を減圧除去す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎクエン酸で２回抽
出する。水層を合わせ、Ｎａ2ＣＯ3の固体で塩基性化し
てｐＨ１０とし、次いで、酢酸エチルで２回抽出する。
酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過
し、減圧濃縮して黄色油状物(９.８g、収率６２％)を得
る。1 ＨＮＭＲ。
【００４５】 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(ｎ−Ｅt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu
から、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(８.
６g、収率７９％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４０４(Ｍ+) 元素分析(Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ5として）： 計算値： Ｃ６５.３２; Ｈ７.９７; Ｎ６.９２; 実測値: Ｃ６５.６０; Ｈ８.１４; Ｎ７.００。
【００４６】 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−ＯＨの製造 ジクロロメタン(５０ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)
Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(５g、１２.４ミリモル)の溶液に、ア
ニソール(２.５ml)およびトリフルオロ酢酸(５０ml)を
加える。混合物を室温で数時間撹拌する。溶媒を減圧除
去し、得られる油状物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および
ジエチルエーテルに分配する。層を分離し、有機層を飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液で１回抽出する。水相を合わせ、
５Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調節し、酢酸エチル(１５
０ml)で３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して無色油状物(４，６
g、収率１０６％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３４９(ＭＨ+)。
【００４７】Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−Ａrg
(Ｃbz)ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラク
タム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−
Ａrg(Ｃbz)ラクタム(４.９g、収率６０％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６２１(Ｍ+) 元素分析(Ｃ32Ｈ40Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６１.９２; Ｈ６.５０; Ｎ１３.５４; 実測値: Ｃ６１.９６; Ｈ６.５９; Ｎ１３.２４。
【００４８】 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌの製造 前記実施例１−Ｈと実質的に同様の方法によって、粗Ｄ
−hＰro−Ｎ(Ｅt)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(２g、収率８
３％)を製造する。この物質をＲＰＨＰＬＣ法Ｂにより
精製して純生成物(０.１８g、収率９％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ m／e ３５５(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ16Ｈ30Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌとして): 計算値: Ｃ４４.９６; Ｈ７.５４; Ｎ１９.６６; 実測値: Ｃ４４.８０; Ｈ７.５２; Ｎ１９.３６。
【００４９】実施例３
【化２４】 Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣl(Ｄ−ホ
モプロリル−Ｎ−ｎ−プロピルグリシル−Ｌ−アルギニ
ナル・ジヒドロクロリド)の合成 Ａ)Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例２−Ａと実質的に同様の方法によって、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチルおよびｎ−プロピルアミンから、Ｎ(n
−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(１３.１g、収率７６％)を製造
する。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製
造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(n−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu
から、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu
(９.４g、収率８３％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４１８(Ｍ+)。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例２−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−ＯＨ(７.３g、収率９０
％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３６３(ＭＨ+)。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラク
タムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)
ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐ
r)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(３.８g、収率４３％)を製
造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６３５(Ｍ+) 元素分析(Ｃ33Ｈ42Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６２.４５; Ｈ６.６７; Ｎ１３.２４; 実測値: Ｃ６２.２３; Ｈ６.７１; Ｎ１３.０２。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌの製
造 前記実施例１−Ｈと実質的に同様の方法によって、粗Ｄ
−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(１.４g、
収率８１％)を製造する。この物質(１g)をＲＰＨＰＬＣ
法Ｂにより精製して純Ｄ−hＰro−Ｎ(n−Ｐr)Ｇly−Ａr
gＨ・２ＨＣｌ(０.３７g、収率３７％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ m／e ３６９(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ17Ｈ32Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌとして): 計算値: Ｃ４６.２６; Ｈ７.７６; Ｎ１９.０４; 実測値: Ｃ４６.４２; Ｈ７.６７; Ｎ１８.７６。
【００５０】実施例４
【化２５】 Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成 Ａ)Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例２−Ａと実質的に同様の方法によって、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチルおよびイソプロピルアミンから、Ｎ(i
−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(１２.１g、収率７０％)を製造
する。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製
造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(i−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu
から、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu
(３.３g、収率２９％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４１８(Ｍ+)。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例２−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−ＯＨ(１.５g、収率５２
％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３６３(ＭＨ+)。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラク
タムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)
ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐ
r)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(０.３４g、収率１３％)を
製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６３５(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ33Ｈ42Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６２.４５; Ｈ６.６７; Ｎ１３.２４; 実測値: Ｃ６２.６９; Ｈ６.７８; Ｎ１３.２７。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌの製
造 前記実施例１−Ｈと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(i−Ｐr)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(０.２１g、
収率９９％)を製造する。ＲＰＨＰＬＣによる精製は不
要である。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３６９(Ｍ+) 元素分析(Ｃ17Ｈ32Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ３９.７３; Ｈ７.６５; Ｎ１６.３５; 実測値: Ｃ４０.１９; Ｈ７.５０; Ｎ１６.１１。
【００５１】実施例５
【化２６】 Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成 Ａ)Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例２−Ａと実質的に同様の方法によって、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチルおよびイソブチルアミンから、Ｎ(i−
Ｂu)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(１９g、収率５８％)を製造す
る。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製
造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(i−Ｂu)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu
から、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu
(８.１g、収率４７％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４３２(Ｍ+) 元素分析(Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６６.６４; Ｈ８.３９; Ｎ６.４８; 実測値: Ｃ６６.８６; Ｈ８.１９; Ｎ６.３９。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例２−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−ＯＨ(６.６g、収率１０
０％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３７７(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６３.８１; Ｈ７.５０; Ｎ７.４４; 実測値: Ｃ６３.５６; Ｈ７.６０; Ｎ７.３４。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラク
タムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)
ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂ
u)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(３.５g、収率５４％)を製
造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６４９(Ｍ+) 元素分析(Ｃ34Ｈ44Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６２.９５; Ｈ６.８４; Ｎ１２.９５; 実測値: Ｃ６３.１１; Ｈ７.０６; Ｎ１３.０７。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌの製
造 無水テトラヒドロフラン(１００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰr
o−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(３g、４.６ミ
リモル)の撹拌溶液に、−７８℃にて、テトラヒドロフ
ラン中の１Ｎ水素化リチウムアルミニウム(４.６ml、
４.６ミリモル)の溶液をシリンジを用い、５分間かけて
加える。３０分後、冷０.５Ｎ Ｈ2ＳＯ4(１００ml)の溶
液に、反応混合物を注ぎ入れる。次いで、溶液を水(１
００ml)で希釈し、ヘキサン(１００ml)で洗浄する。次
いで、水相を１:１テトラヒドロフラン／ヘキサン(２０
０ml)で３回洗浄し、固体ＮaＣlで飽和し、酢酸エチル
(１５０ml)で４回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わ
せ、飽和ＮaＣl水溶液(５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ
4)し、減圧濃縮して白色泡状物を得る。次いで、エタノ
ール(２００ml)および水(８０ml)に該泡状物を溶解し、
１ＮＨＣl(９ml)を加える。次いで、この撹拌溶液に５
％Ｐd／炭素(２.５g)を加える。次いで、溶液に水素ガ
スを４時間通気し、次いで、反応物に窒素ガスを吹き付
け、ケイソウ土パッドで濾過する。エタノールを３０℃
で減圧除去し、次いで、残渣を水(５０ml)に再溶解す
る。バイオ・ラド(Ｂio Ｒad)イオン交換樹脂(塩基型)
で水溶液をpＨ４に調節し、濾過し、凍結乾燥して粗Ｄ
−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(１.９g、
収率８９％)を得る。この物質(１.２g)をＲＰＨＰＬＣ
法Ｃにより精製して純Ｄ−hＰro−Ｎ(i−Ｂu)Ｇly−Ａr
gＨ・２ＨＣｌ(０.２９g、収率２４％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３８３(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ18Ｈ34Ｎ6Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ４２.４０; Ｈ７.７１; Ｎ１６.４８; 実測値: Ｃ４２.４０; Ｈ７.５９; Ｎ１６.２３。
【００５２】実施例６
【化２７】 Ｄ−hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの合
成 Ａ)Ｎ(イソアミル)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例２−Ａと実質的に同様の方法によって、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチルおよびイソアミルアミンから、Ｎ(イ
ソアミル)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(１６.６g、収率８２％)を
製造する。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu
の製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(イソアミル)Ｇly−Ｏ−t−
Ｂuから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−Ｏ−
t−Ｂu(８.７g、収率７２％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４４６(Ｍ+) 元素分析(Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６７.２４; Ｈ８.５８; Ｎ６.２７; 実測値: Ｃ６７.５０; Ｈ８.７２; Ｎ６.４２。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例２−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−ＯＨ(４.８g、収率
１０９％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３９１(ＭＨ+)。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)
ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−ＯＨおよびＡrg(Ｃ
bz)ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(イ
ソアミル)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(４g、収率６１％)
を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６６３(Ｍ+) 元素分析(Ｃ35Ｈ46Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６３.４３; Ｈ７.００; Ｎ１２.６８; 実測値: Ｃ６３.７２; Ｈ７.１４; Ｎ１２.４３。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ
の製造 前記実施例１−Ｈと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(イソアミル)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(２.４
g、収率６７％)を製造する。ＲＰＨＰＬＣによる精製は
不要である。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３９７(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ19Ｈ36Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ４６.４３; Ｈ８.２８; Ｎ１７.１２; 実測値: Ｃ４６.８２; Ｈ８.２７; Ｎ１７.２４。
【００５３】実施例７
【化２８】 Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成 Ａ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−ＯＥtの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(Ｂn)Ｇly−ＯＥtから、Ｃb
z−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−ＯＥt(５.３g、収率３０
％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４３８(Ｍ+) 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６８.４７; Ｈ６.９０; Ｎ６.３９; 実測値: Ｃ６８.２２; Ｈ６.９０; Ｎ６.３６。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例１−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−ＯＨ(４.８g、収率９８％)
を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４１１(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６７.３０; Ｈ６.３８; Ｎ６.８２; 実測値: Ｃ６７.４３; Ｈ６.４０; Ｎ６.８７。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタ
ムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラク
タム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−
Ａrg(Ｃbz)ラクタム(５.５g、収率８１％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６８３(Ｍ+) 元素分析(Ｃ37Ｈ42Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６５.０９; Ｈ６.２０; Ｎ１２.３１; 実測値: Ｃ６５.３８; Ｈ６.４４; Ｎ１２.２５。 Ｄ)Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌの製造 前記実施例５−Ｅと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(Ｂn)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(２.３g、収率
８０％)を製造する。ＲＰＨＰＬＣによる精製は不要で
ある。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４１７(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ3・３ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏとし
て): 計算値: Ｃ４７.１５; Ｈ６.７８; Ｎ１５.７１; 実測値: Ｃ４６.８９; Ｈ６.６７; Ｎ１６.０５。
【００５４】実施例８
【化２９】 Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣl
(Ｄ−ホモプロリル−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリ
シル−Ｌ−アルギニナル・ジヒドロクロリド)の合成 Ａ)Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例２−Ａと実質的に同様の方法によって、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチルおよびフェネチルアミンから、Ｎ(Ｐh
ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(１０.８g、収率５６％)
を製造する。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ｏ−t−
Ｂuの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ｏ−
t−Ｂuから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly
−Ｏ−t−Ｂu(１０.８g、収率５６％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４８０(Ｍ＋） 元素分析（Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６９.９８; Ｈ７.５５; Ｎ５.８３; 実測値: Ｃ６９.６８; Ｈ７.５６; Ｎ５.７７。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＨの
製造 前記実施例２−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＨ(９.２g、
収率１００％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４２５(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６７.９１; Ｈ６.６５; Ｎ６.６０; 実測値: Ｃ６８.１９; Ｈ６.６８; Ｎ６.７１。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａrg(Ｃ
bz)ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＨおよびＡrg
(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ
(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(４.４g、収
率５３％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６９８(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ38Ｈ44Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６５.５０; Ｈ６.３７; Ｎ１２.０６; 実測値: Ｃ６５.５２; Ｈ６.５８; Ｎ１１.８５。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ・２Ｈ
Ｃｌの製造 前記実施例５−Ｅと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(２.
２g、収率８７％)を製造する。ＲＰＨＰＬＣによる精製
は不要である。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４３１(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌとして): 計算値: Ｃ５２.４８; Ｈ７.２１; Ｎ１６.６９； 実測値： Ｃ５２.２２; Ｈ７.０３; Ｎ１６.４３。
【００５５】実施例９
【化３０】 Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ・２
ＨＣlの合成 Ａ)Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＭeの製造 無水メタノール(５００ml)中のグリシンメチルエステル
・ヒドロクロリド(６２.８g、５００ミリモル)の撹拌懸
濁液に、ＫＯＨ(２８.１g、５００ミリモル)および３オ
ングストロームのモレキュラーシーブス(およそ２００
g)を加える。３０分間撹拌後、ＫＯＨは完全に溶解す
る。次いで、滴下ロートを用意し、メタノール(５０ml)
中の３−フェニルプロピオン−アルデヒド(１３.４g、
１００ミリモル)の溶液を充填する。次いで、この溶液
を３０分かけて滴下する。ＮａＢＨ3ＣＮ(６.３g、１０
０ミリモル)を分割して加え、反応物を窒素下で１６時
間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで２回抽出す
る。水層を合わせ、固体のＮａ2ＣＯ3で塩基性化してｐ
Ｈ１０にし、次いで、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸
エチル抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、
減圧濃縮して黄色シロップ(４.３g、収率２２％)を得
る。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ｏ
Ｍeの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly
−ＯＭeから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2CH2ＣＨ2)
Ｇly−ＯＭe(４.３g、収率２２％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４５３(Ｍ+) 元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６９.０１; Ｈ７.１３; Ｎ６.１９; 実測値: Ｃ６８.６２; Ｈ６.７６; Ｎ７.６２。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ｏ
Ｈの製造 前記実施例１−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＨ(３.
６g、収率８８％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４３９(Ｍ+) 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６８.４７; Ｈ６.９０; Ｎ６.３９; 実測値: Ｃ６８.１９; Ｈ６.７１; Ｎ６.６５。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａ
rg(Ｃbz)ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＨおよ
びＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰr
o−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム
(３.３g、収率６８％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ７１１(Ｍ+) 元素分析(Ｃ39Ｈ46Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６５.９０; Ｈ６.５２; Ｎ１１.８２; 実測値: Ｃ６５.７７; Ｈ６.５４; Ｎ１２.０９。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ・
２ＨＣｌの製造 前記実施例５−Ｅと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣ
ｌ(１.８g、収率８９％)を製造する。この物質(１.２g)
をＲＰＨＰＬＣ法Ｃにより精製して純Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐ
hＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(０.７６g、
収率６３％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ m／e ４４５(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ23Ｈ36Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌとして): 計算値: Ｃ５３.３８; Ｈ７.４０; Ｎ１６.２４; 実測値: Ｃ５３.６７; Ｈ７.１９; Ｎ１６.３４。
【００５６】実施例１０
【化３１】 Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａr
gＨ・２ＨＣlの合成 Ａ)Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＭeの製造 前記実施例９−Ａと実質的に同様の方法によって、Ｇly
−ＯＭe・ＨＣｌおよびシクロヘキシルアセトアルデヒ
ドから、Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＭe
(８g、収率７１％)を製造する。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)
Ｇly−ＯＭeの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(シクロヘキシル−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2)Ｇly−ＯＭeから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘ
キシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＯＭe(７.９g、収率７１％)
を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４４４(Ｍ+) 元素分析(Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ5として）： 計算値： Ｃ６７.５４; Ｈ８.１６; Ｎ６.３０; 実測値: Ｃ６７.８２; Ｈ８.０７; Ｎ６.５４。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)
Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例１−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−
ＯＨ(６.４g、収率９４％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４３１(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６６.９５; Ｈ７.９６; Ｎ６.５０; 実測値: Ｃ６７.１６; Ｈ８.２０; Ｎ６.５４。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)
Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−
ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−
Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａr
g(Ｃbz)ラクタム(３.９g、収率７８％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ７０３(Ｍ+) 元素分析(Ｃ38Ｈ50Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６４.９４; Ｈ７.１７; Ｎ１１.９６; 実測値: Ｃ６４.６５; Ｈ７.３７; Ｎ１１.７８。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−
ＡrgＨ・２ＨＣｌの製造 前記実施例５−Ｅと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ
・２ＨＣｌ(１.５g、収率６８％)を製造する。この物質
(１.２g)をＲＰＨＰＬＣ法Ｃにより精製して純Ｄ−hＰr
o−Ｎ(シクロヘキシル−ＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ・２
ＨＣｌ(０.３８g、収率３２％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ m／e ４３７(ＭＨ＋） 元素分析（Ｃ22Ｈ40Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌとして): 計算値: Ｃ５１.８６; Ｈ８.３１; Ｎ１６.４９; 実測値: Ｃ５１.９９; Ｈ８.１８; Ｎ１６.８０。
【００５７】実施例１１
【化３２】 Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成 Ａ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＮＨＣ6Ｈ5の製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびアニリンから、Ｃbz−Ｄ−hＰ
ro−ＮＨＣ6Ｈ5(１０.８g、収率９３％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３３８(Ｍ+) 元素分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3として): 計算値: Ｃ７０.９９; Ｈ６.５５; Ｎ８.２８; 実測値: Ｃ７０.７３; Ｈ６.５８; Ｎ８.１１。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＯＥｔの製造 テトラヒドロフラン(３００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−
ＮＨＣ6Ｈ5(７.７g、２２.８ミリモル)の溶液に、ブロ
モ酢酸エチル(１２.６ml、１１３.８ミリモル)を加え
る。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ６０％懸濁液(２g、５
０ミリモル)を少量ずつ２０分かけて加える（ガスの放
出を伴う）。ガスの放出が終了した後、冷却浴を取り去
り、混合物をゆっくりと室温まで暖める。１８時間後、
冷却しながら、１Ｎクエン酸(５０ml)をゆっくりと加え
る。混合物を酢酸エチル(３００ml)および１Ｎクエン酸
(３００ml)に分配する。有機層を１Ｎクエン酸(２００m
l)で２回、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２回および飽和塩
化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。酢酸エチル層を乾
燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を、ヘ
キサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物含有
画分(ＴＬＣにて判定)を合わせ、減圧濃縮して黄色油状
物(９.２g、収率９６％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４２４(Ｍ+) 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６７.９１; Ｈ６.６５; Ｎ６.６０; 実測値: Ｃ６８.１８; Ｈ６.９５; Ｎ６.６３。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例１−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＯＨ(７.１g、収率９５％)
を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３９７(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６６.６５; Ｈ６.１０; Ｎ７.０７; 実測値: Ｃ６６.３１; Ｈ５.８８; Ｎ７.１３。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタ
ムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラク
タム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−
Ａrg(Ｃbz)ラクタム(６.９g、収率６８％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６６９(Ｍ+) 元素分析(Ｃ36Ｈ40Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６４.６６; Ｈ６.０３; Ｎ１２.５７; 実測値: Ｃ６４.６０; Ｈ６.１０; Ｎ１２.３８。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌの製造 前記実施例１−Ｈと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(２.２g、収率
６３％)を製造する。ＲＰＨＰＬＣ精製は不要である。1 ＨＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ m／e ４０４(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ20Ｈ30Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏとし
て): 計算値: Ｃ４７.８１; Ｈ７.０２; Ｎ１６.７３; 実測値: Ｃ４７.８９; Ｈ６.８７; Ｎ１６.６３。
【００５８】実施例１２
【化３３】 Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの
合成 Ａ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)の製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびo−メチルアニリンから、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)(９.８g、収率１０５％)
を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３５２(Ｍ+) 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3・０.１ＥtＯＡcとして): 計算値: Ｃ７１.１５; Ｈ６.９２; Ｎ７.７５; 実測値: Ｃ７１.３３; Ｈ６.９６; Ｎ８.００。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−ＯＥｔの
製造 前記実施例１１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃ
bz−Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−ＯＥt(８.０g、
収率９３％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４３８(Ｍ+) 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5として): 計算値: Ｃ６８.４７; Ｈ６.９０; Ｎ６.３９; 実測値: Ｃ６８.３７; Ｈ６.９７; Ｎ６.４５。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−ＯＨの製
造 前記実施例１−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−ＯＨ(６.５g、収
率８３％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４１１(Ｍ+)。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−Ａrg(Ｃb
z)ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−ＯＨおよびＡrg
(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ
(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(５.７g、収率
６３％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６８３(Ｍ+) 元素分析(Ｃ37Ｈ42Ｎ6Ｏ7として): 計算値: Ｃ６５.０９; Ｈ６.２０; Ｎ１２.３１; 実測値: Ｃ６４.８２; Ｈ６.３１; Ｎ１２.１０。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣ
ｌの製造 前記実施例１−Ｈと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(o−Ｍe−Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(０.６
６g、収率４７％)を製造する。ＲＰＨＰＬＣ精製は不要
である。1 ＨＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ m／e ４１７(ＭＨ＋） 元素分析（Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ５０.６０; Ｈ７.０８; Ｎ１６.８６; 実測値: Ｃ５０.３０; Ｈ７.６５; Ｎ１６.８２。
【００５９】実施例１３
【化３４】 Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly−ＡrgＨ・２
ＨＣlの合成 Ａ)Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 ＤＭＦ(５０ml)中のグリシンｔ−ブチルエステル・ヒド
ロクロリド(２０.７g、１２３ミリモル)の溶液に、Ｎ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２１.５ml、１２３ミ
リモル)およびベンジルアクリレート(２０g、１２３ミ
リモル)を加える。混合物を室温にて４時間撹拌する。
この溶液を減圧濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
および酢酸エチルに分配し、分離する。有機層を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液で１回、食塩水で２回洗浄する。酢酸
エチル層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して
僅かに焦茶色の油状物(３０g、収率８３％)を得る。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−
Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly
−Ｏ−t−Ｂuから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＯＯＢn)(４g、収率２０％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ５３８(Ｍ＋） 元素分析（Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ7として): 計算値: Ｃ６６.９０; Ｈ７.１１; Ｎ５.２１; 実測値: Ｃ６７.０９; Ｈ６.９９; Ｎ５.２４。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−
ＯＨの製造 前記実施例２−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−ＯＨ(３.
７５g、収率１００％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４８３(Ｍ+)。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−
Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−ＯＨおよ
びＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ−hＰr
o−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム
(２.９２g、収率５２％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ７５６(ＭＨ+)。 Ｅ)Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly−ＡrgＨ・
２ＨＣｌの製造 前記実施例５−Ｅと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣ
ｌ(１.４４g、収率８５％)を製造する。この物質(１g)
をＲＰＨＰＬＣ法Ｂにより精製して純生成物(０.１９
g、収率１９％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３９９(Ｍ+) 元素分析(Ｃ17Ｈ30Ｎ6Ｏ5・２ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏとし
て): 計算値: Ｃ４２.５０; Ｈ６.９２; Ｎ１７.４９; 実測値: Ｃ４２.３５; Ｈ７.２１; Ｎ１７.５４。
【００６０】実施例１４
【化３５】 Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly−ＡrgＨ
・２ＨＣlの合成 Ａ)Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの
製造 前記実施例２−Ａと実質的に同様の方法によって、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチルおよびエチル４−アミノ−ブチレート
・ヒドロクロリドから、Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥt)
Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(１３.６g、収率５５％)を製造する。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥt)Ｇ
ly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＮ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥ
t)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(６.１g、収率
３３％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ５３８(Ｍ+)。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇ
ly−Ｏ−t−Ｂuの製造 ジオキサン(２００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(７.４g、１５
ミリモル)の溶液に、Ｈ2Ｏ(１００ml)中のＬｉＯＨ(０.
８g、１９ミリモル)の溶液を加える。混合物を室温で２
時間撹拌し、次いで、濃縮して１０mlにする。残渣をＨ
2Ｏで希釈して１００mlにし、ジエチルエーテルで洗浄
する。水層を５Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ３にし、次
いで、酢酸エチル(５０ml)で２回抽出する。有機層を乾
燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮して無色油状物を得る。油
状物をジクロロメタンに溶解し、この溶液にベンジルア
ルコール(２.５ml、２３ミリモル)、ジメチルアミノピ
リジン(１.８g、１５ミリモル)およびジシクロヘキシル
カルボジイミド(３.１g、１５ミリモル)を加える。室温
で１６時間撹拌後、濾過を行って白色沈殿を除去し、濾
液を減圧濃縮する。残渣を、ヘキサン〜５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンの段階勾配で溶離するシリカゲルクロマト
グラフィーに付す。生成物含有画分(ＴＬＣに基づく)を
合わせ、濃縮して無色油状物(６.１g、収率７４％)を得
る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ５５２(Ｍ+) 元素分析(Ｃ31Ｈ4Ｎ2Ｏ7として): 計算値: Ｃ６７.３７; Ｈ７.３０; Ｎ５.０７; 実測値: Ｃ６７.４８; Ｈ７.４６; Ｎ４.８３。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇ
ly−ＯＨの製造 前記実施例２−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−Ｏ
Ｈ(５.２g、収率９８％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４９７(Ｍ+)。 Ｅ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇ
ly−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−Ｏ
ＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz−Ｄ
−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly−Ａrg(Ｃ
bz)ラクタム(４.９g、収率７０％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ７７０(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ41Ｈ48Ｎ6Ｏ9として): 計算値: Ｃ６４.０５; Ｈ６.２９; Ｎ１０.９３; 実測値: Ｃ６４.２６; Ｈ６.３７; Ｎ１０.６９。 Ｆ)Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly−Ａr
gＨ・２ＨＣｌの製造 前記実施例５−Ｅと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly−ＡrgＨ・２
ＨＣｌ(１.１g、収率９１％)を製造する。この物質(１
g)をＲＰＨＰＬＣ法Ｂにより精製して純生成物(０.１
g、収率１０％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４１３(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ18Ｈ32Ｎ6Ｏ5・２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ４２.９５; Ｈ７.２１; Ｎ１６.６９; 実測値: Ｃ４２.８４; Ｈ６.８２; Ｎ１６.６５。
【００６１】実施例１５
【化３６】 Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly−
ＡrgＨ・２ＨＣlの合成 Ａ)Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥt)Ｇly−Ｏ−t−
Ｂuの製造 前記実施例２−Ａと実質的に同様の方法によって、グリ
シンｔ−ブチルエステル・ヒドロクロリドおよびブロモ
バレリアン酸エチルから、Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＯＯＥt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂu(５.８g、収率３１％)を製造
する。1 ＨＮＭＲ。 Ｂ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｅt)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥt)Ｇly
−Ｏ−t−Ｂu(８.０g、収率７２％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ５０５(Ｍ+)。 Ｃ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｂn)Ｇly−Ｏ−t−Ｂuの製造 前記実施例１４−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃ
bz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇ
ly−Ｏ−t−Ｂu(５g、収率６０％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ５６６(Ｍ+) 元素分析(Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ7として): 計算値: Ｃ６７.８２; Ｈ７.４７; Ｎ４.９４; 実測値: Ｃ６８.０５; Ｈ７.２１; Ｎ５.１５。 Ｄ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｂn)Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例２−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly
−ＯＨ(４.３g、収率９７％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ５１１(Ｍ+)。 Ｅ)Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｂn)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly
−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣｌから、Ｃbz
−Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＢn)Ｇly
−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(４.１g、収率６６％)を製造す
る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ７８４(ＭＨ+)。 Ｆ)Ｄ−hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly
−ＡrgＨ・２ＨＣｌの製造 前記実施例５−Ｅと実質的に同様の方法によって、Ｄ−
hＰro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2CH2ＣＨ2ＣＯＯＨ)Ｇly−ＡrgＨ
・２ＨＣｌ(１.９７g、収率７９％)を製造する。この物
質(１g)をＲＰＨＰＬＣ法Ｂにより精製して純生成物
(０.２４g、収率２４％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４２７.３(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ19Ｈ34Ｎ6Ｏ5・２ＨＣｌとして): 計算値: Ｃ４５.６９; Ｈ７.２７; Ｎ１６.８３; 実測値: Ｃ４６.０１; Ｈ７.２６; Ｎ１７.１３。
【００６２】実施例１６
【化３７】 ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣl
(Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ
−メチルグリシル−Ｌ−アルギニナル・ジヒドロクロリ
ド)の合成 Ａ)ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨの製造 テトラヒドロフラン(４００ml)中のＤ−Ｐhe−ＯＨ(５
０g、３００ミリモル)の撹拌懸濁液に、Ｎ,Ｏ−ビス(ト
リメチルシリル)アセトアミド(９２g、４５０ミリモル)
を加える。清澄化後、溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン(５７.５ml、３３０ミリ
モル)、次いで、塩化エタンスルホニル(３１.３ml、３
３０ミリモル)を加える。冷却浴を取り去り、混合物を
室温までゆっくりと暖める。１６時間後、水(１００ml)
を加え、次いで、有機溶媒を減圧除去する。水相を１Ｎ
ＮａＯＨで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄す
る。次いで、水相を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ３にし、
酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わ
せ、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色泡
状物(７０g、収率９１％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ２５８(ＭＨ+)。 Ｂ)ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＯＥtの製造 前記実施例１−Ｂと実質的に同様の方法によって、Ｅt
ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨおよびＮ(Ｍe)Ｇly−ＯＥtか
ら、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＯＥt(１７.５
g、収率８６％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３５６(Ｍ+) 元素分析(Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓとして): 計算値: Ｃ５３.９１; Ｈ６.７９; Ｎ７.８６; 実測値: Ｃ５３.９４; Ｈ６.７３; Ｎ７.７９。 Ｃ)ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＯＨの製造 前記実施例１−Ｃと実質的に同様の方法によって、Ｅt
ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＯＨ(１３.８g、収率
８７％)を製造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３２９(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓとして): 計算値: Ｃ５１.２１; Ｈ６.１４; Ｎ８.５３; 実測値: Ｃ５１.５０; Ｈ６.０８; Ｎ８.５１。 Ｄ)ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラク
タムの製造 前記実施例１−Ｇと実質的に同様の方法によって、Ｅt
ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)
ラクタム・２ＨＣｌから、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍ
e)Ｇly−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(７.５g、収率６３％)を製
造する。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ６０１(Ｍ+) 元素分析(Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ7Ｓとして）： 計算値： Ｃ５５.９９; Ｈ６.０４; Ｎ１３.９９; 実測値: Ｃ５５.６９; Ｈ５.９７; Ｎ１３.６９。 Ｅ)ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣ
ｌの製造 前記実施例５−Ｅと実質的に同様の方法によって、Ｅt
ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣｌ(２.
３g、収率６０％)を製造する。ＨＰＬＣによる精製は不
要である。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４６９(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ20Ｈ32Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ４５.９３; Ｈ６.７４; Ｎ１６.０７; 実測値: Ｃ４５.５５; Ｈ６.５７; Ｎ１６.１７。
【００６３】実施例１７
【化３８】 Ｓar−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成 Ａ)Ｓar−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの
製造 前記実施例８と実質的に同様の方法によって、Ｃbz−サ
ルコシンからＳar−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・
２ＨＣｌ(１.７５g)を製造する。この物質(１.１g)をＲ
ＰＨＰＬＣ法Ｂにより精製して純生成物(０.９９g、収
率９０％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ３９１(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ19Ｈ30Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌとして）： 計算値： Ｃ４９.２５; Ｈ６.９６; Ｎ１８.１４; 実測値: Ｃ４８.９９; Ｈ６.９６; Ｎ１７.９６。
【００６４】実施例１８
【化３９】 Ｄ−Ｐro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの
合成 Ａ)Ｄ−Ｐro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣ
lの製造 前記実施例８と実質的に同様の方法によって、Ｃbz−Ｄ
−プロリンからＤ−Ｐro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−Ａr
gＨ・２ＨＣｌ(２.３８g)を製造する。ＨＰＬＣによる
精製は不要である。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４１７(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ3・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ４６.３７; Ｈ６.８６; Ｎ１５.４５; 実測値: Ｃ４６.７７; Ｈ６.９３; Ｎ１５.３２。
【００６５】実施例１９
【化４０】 Ｌ−Ｐro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣlの
合成 Ａ)Ｌ−Ｐro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ・２ＨＣ
lの製造 前記実施例８と実質的に同様の方法によって、Ｃbz−Ｌ
−プロリンからＬ−Ｐro−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｐh)Ｇly−Ａr
gＨ・２ＨＣｌ(１.５６g)を製造する。この物質(１g)を
ＲＰＨＰＬＣ法Ｂにより精製して純生成物(０.５６g、
収率５６％)を得る。1 ＨＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ m／e ４１７(ＭＨ+) 元素分析(Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとして): 計算値: Ｃ４８.００; Ｈ７.２９; Ｎ１５.９９; 実測値: Ｃ４７.７８; Ｈ７.１４; Ｎ１６.１２。
【００６６】上述の方法と同様にして、下記化合物を製
造することができる： ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly
−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly
−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly
−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2ＳＯ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly
−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａr
gＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａr
gＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａr
gＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−Ａr
gＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｐhe−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｐhg−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｃha−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｃha−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｃha−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ＣＨ3−Ｄ−Ｃhg−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ １−Ｐiq−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ １−Ｐiq−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ １−Ｐiq−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ ３−Ｐiq−Ｎ(Ｍe)Ｇly−ＡrgＨ ３−Ｐiq−Ｎ(Ｐh)Ｇly−ＡrgＨ ３−Ｐiq−Ｎ(ＰhＣＨ2ＣＨ2)Ｇly−ＡrgＨ
【００６７】本発明化合物は、身体に自然に備わった血
餅溶解能力を妨害をすることなく(本発明化合物の繊維
素溶解に対する抑制作用は低い)、他のタンパク質分解
酵素および血液凝固に関係する非酵素タンパク質以上に
選択的にトロンビンを抑制するものであると確信する。
さらに本発明化合物は、このような選択性をもつ故に、
他の血栓溶解剤の血栓溶解作用および繊維素溶解作用を
実質的に妨害することなく、共に使用することができる
と確信する。また、本発明化合物は、経口投与活性があ
ると確信する。
【００６８】本発明の態様のひとつとして、トロンビン
抑制に有効な用量の本発明化合物(Ｉ)を、治療を必要と
する哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけ
るトロンビン抑制法が提供される。本発明が企図するト
ロンビンの抑制とは、医薬療法および／または予防治療
の両方を包含する。本発明の別の具体例は、ヒトまたは
動物における、トロンビンの抑制を必要とする身体状態
の治療に関する。本発明化合物は、動物(ヒトも含まれ
る)の血液や組織における血栓症および凝固性亢進の治
療または予防に有効である。血栓症および血液や組織中
の凝固性亢進などの病状の治療または予防において、本
発明化合物は有効性が大きい。本発明化合物が治療およ
び／または予防において有効性が大きい病状としては、
心筋虚血、心筋梗塞、不安定アンギナ、血栓関連発作お
よび末梢動脈血栓症などを引き起こす、静脈血栓症およ
び肺動脈塞栓症、動脈血栓症が挙げられる。さらに、本
発明化合物は冠動脈疾患、大脳動脈疾患および末梢動脈
疾患などのアテローム硬化性疾患の予防において有効で
ある。また、本発明化合物は心筋梗塞に対して血栓溶解
剤とともに用いて有効である。また、本発明化合物は血
栓溶解、経皮経腔血管形成術(ＰＴＣＡ)および冠動脈バ
イパス手術後の再閉塞の治療または予防に有効である。
また、本発明化合物は顕微外科術後の再血栓形成の予防
に有効である。また、本発明化合物は人工の臓器および
心臓弁に関連する抗凝固処置剤として有用である。ま
た、本発明化合物は血液透析中の抗凝固処置剤および散
在性静脈内血液凝固の抗凝固剤治療において有効であ
る。さらに、本発明化合物は、インビボにおいては患者
に使用されたカテーテルおよび機械装置のゆすぎ剤とし
て有効であり、インビトロにおいては血液,血漿および
その他の血液成分の保存中の抗凝固剤として有効であ
る。さらにまた、本発明化合物は、血液凝固が根本的な
原因となるプロセスであるかまたは第二次病理の発生源
となる、ガン(転移など)および炎症性疾患(関節炎およ
び糖尿病など)などの疾患に有効である。本発明の抗凝
固化合物は、経口投与または静脈内注入(iv)、筋肉内注
射(im)または皮下注射(sc)など非経口で投与される。
【００６９】本発明に従って個々の患者に対して投与さ
れる化合物の、治療および／または予防効果を得るため
の用量は、投与化合物の種類、投与速度および治療され
る患者の容体などのそれぞれの患者を取り巻く状況によ
って当然決定される。通例、上記効用のそれぞれについ
ての１日の用量は約０.０１〜約１０００mg/kgである。
投与処方箋は多様であり、たとえば予防のための使用の
場合、１日１回投与または３〜５回の分割投与が適当で
ある。重症者管理という状況においては、投与速度約
０.１〜約２０mg/kg/h、好ましくは約０.１〜約５mg/kg
/hにて静脈内注入を行って本発明化合物を投与する。
【００７０】本発明方法の別の実施態様は、本発明化合
物を組織プラスミノーゲン活性化因子(ｔ−ＰＡ)、修飾
ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなど
の血栓溶解剤と共に用いることである。血栓形成が起こ
り、動脈または静脈が閉鎖される場合、通常、経口また
は非経口にて血栓溶解剤を投与する。本発明化合物を、
これらの血栓溶解剤の使用前または使用と同時に投与す
るかまたは連続的に単独で投与して血餅の再発を予防す
ることができる。(アスピリンと同時に投与するのがさ
らに好ましい)、また、本発明方法の別の実施態様は、
本発明化合物を血小板凝集を抑制する血小板糖タンパク
質レセプター(ＩＩｂ／ＩＩＩａ)アンタゴニストと共に
用いることである。本発明化合物を、これらのＩＩｂ／
ＩＩＩａアンタゴニストの使用前または使用と同時に投
与するかまたは連続的に単独で投与して、血餅の再発を
予防する。
【００７１】本発明方法の別の実施態様は、本発明化合
物をアスピリンと共に用いることである。本発明化合物
を、アスピリンの使用前または使用と同時に投与するか
または連続的に単独で投与して、血餅の再発を予防する
ことができる。これまで述べてきたように、本発明化合
物を血栓溶解剤およびアスピリンと共に投与するのが好
ましい。さらに本発明は、上記治療方法に使用するため
の医薬製剤を提供する。本発明の医薬製剤は、トロンビ
ンを抑制する有効量の化合物(Ｉ)および医薬的に許容し
うる担体、補形剤または希釈剤からなる。経口投与用に
は、本発明抗血栓化合物を、結合剤、潤滑剤、崩壊剤な
どの補形剤を含むゼラチンカプセル剤または錠剤として
製剤する。非経口投与用には、該抗凝固化合物を、生理
的食塩水(０.９％)、５％デキストリン、リンゲル液な
どの医薬的に許容しうる希釈剤とともに製剤する。
【００７２】本発明化合物は、単位投与剤形あたり約
０.１〜約１０００mgの本発明化合物を含むように配合
して製剤することができる。硫酸塩、酢酸塩またはリン
酸塩などの医薬的に許容しうる塩の形をとる本発明化合
物が好ましい。単位投与剤形の一例として、１０mlの滅
菌ガラスのアンプル中に、医薬的に許容しうる塩形状の
本発明化合物５mgを含むものが挙げられる。単位投与剤
形の別の一例として、滅菌アンプル中の２０mlの等張食
塩水中に、医薬的に許容しうる塩形状の本発明化合物約
１０mgを含むものが挙げられる。
【００７３】本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および鼻腔内投与などの種々の経路
で投与することができる。本発明化合物は投与前に製剤
化することが好ましい。したがって、本発明の別の具体
例は、有効量の化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容しう
る塩またはその溶媒和物、ならびに医薬的に許容しうる
担体、希釈剤または補形剤を含む医薬製剤である。この
ような製剤中、有効成分は０.１〜９９.９重量％含まれ
る。「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤または
補形剤が製剤の他の成分に影響を与えることなく共存
し、かつその容器となるものに有害であってはならない
ことを意味する。
【００７４】本発明医薬製剤は公知の常套の操作および
容易に入手しうる材料成分によって調製される。有効成
分を通常、担体と混合するか、または担体で希釈する
か、あるいはカプセル、サシェ剤、紙またはその他の容
器の形態をとる担体に封入して本発明組成物を製造す
る。担体が希釈剤である場合、担体は固体、半固体また
は液体物質であってよく、賦形剤、補形剤または有効成
分の媒体として作用する。したがって、本発明組成物は
錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアゾ
ル剤(固体、または液体媒体中)、ゼラチン軟および硬カ
プセル剤、坐剤、滅菌注射剤、滅菌包装散剤などの形態
をとることができる。本発明組成物は、当業界で公知操
作を用いて、患者への投与後に有効成分が速放性、徐放
性または遅放性となるように製剤することもできる。
【００７５】製剤例 以下に記載する製剤例は単に具体例として示されるもの
であり、本発明の請求の範囲にいかなる限定を加えるも
のではない。当然、「有効成分」とは、化合物(Ｉ)また
はその医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物を意味
する。 製剤例１ 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。
【００７６】製剤例２ 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。 各成分を混合し、圧縮して1錠あたりの重量６６５mgの
錠剤を成形する。
【００７７】製剤例３ 以下の成分を用いて、エアロゾル溶液を製造する。 有効化合物をエタノールと混合し、混合物を少量のプロ
ペラント(propellant)２２に加え、−３０℃に冷却し、
充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼の容
器に送り込み、残りのプロペラント２２で希釈する。次
いで、バルブ装置をコンテナに取り付ける。
【００７８】製剤例４ １錠あたり有効成分６０mgを含有する錠剤を以下のよう
にして製造する。 有効成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン水溶液とを混合した
後、これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このよ
うにして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米国Ｎo.１８
メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.６
０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルデンプ
ンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタル
クを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮し
て、１錠あたりの重量１５０mgの錠剤を得る。
【００７９】製剤例５ １カプセルあたり有効成分８０mgを含有するカプセル剤
を以下のようにして製造する。 有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ
て、これをゼラチン硬カプセルに１カプセルあたり２０
０mg充填する。
【００８０】製剤例６ １個あたり有効成分２２５mgを含有する坐剤を以下のよ
うにして製造する。 有効成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小
限の加熱を行ってあらかじめ溶かしておいた飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を２g容の坐
剤用鋳型に注入し、放冷する。
【００８１】製剤例７ ５ml用量あたり、有効成分５０mgを含有する懸濁液剤を
以下のようにして製造する。 成 分 量(５ml用量あたり) 有効成分 ５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ml 香味剤 適量 着色剤 適量 精製水を加えて５mlとする 有効成分を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香味剤、
および着色剤を少量の水で希釈して、撹拌しながら加え
る。次いで、水を加え、必要とする容量にする。
【００８２】製剤例８ 静脈内注射用製剤を以下のようにして製造する。 有効成分 １００mg 等張食塩水 １０００ml 上記成分の溶液を通常１ml／分の速度で検体に静脈内投
与する。
【００８３】本発明が提供する化合物(Ｉ)は経口的に活
性であり、哺乳類において選択的にトロンビンの作用を
抑制する。有効な経口活性トロンビンインヒビターであ
る本発明化合物の能力を、次に述べる１つまたはそれ以
上のアッセイにおいて評価する。トロンビンの抑制は、
インビトロでは、トロンビンが発色性基質Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニ
ル−ｐ−ニトロアニリドを加水分解するアッセイで測定
される、トロンビンによるアミダーゼ活性の抑制によっ
て証明される。
【００８４】５０μlの緩衝液(０.０３Ｍトリス,０.１
５Ｍ ＮａＣｌ,ｐＨ７.４)を、２５μlのウシトロンビ
ンまたはヒトトロンビン溶液(０.２１mg/mlのトロンボ
スタット・ウシトロンビン,パーケ−デイビス(Parke-Da
vis)、または精製ヒトトロンビン,エンザイム・リサー
チ・ラボラトリーズ,サウス・ベンド,インディアナ州、
約８ＮＩＨユニット／ml、同緩衝液中)および溶媒中の
２５μlの試験化合物(５０％水性メタノール,v/v)とと
もに混合することによってアッセイを行う。該基質の加
水分解速度を、発色性基質の水溶液１５０μl(０.２５m
g/ml)を加えてｐ−ニトロアニリンの放出について４０
５nmで反応をモニターすることによって測定する。加水
分解速度に対する遊離トロンビン濃度をプロットして標
準曲線を構築する。次いで、標準曲線を用いて、試験化
合物において観察された加水分解速度を、それぞれのア
ッセイにおける「遊離トロンビン」値に変換する。アッ
セイに用いたトロンビンの既知の初期量から、各アッセ
イにおいて観測された遊離トロンビンの量を減じて、結
合トロンビン(試験化合物に結合したトロンビン)を算出
する。加えたインヒビター(試験化合物)のモル数から、
結合トロンビンのモル数を減じて、各アッセイにおける
遊離インヒビターの量を算出する。
【００８５】Ｋass値はトロンビンと試験化合物(Ｉ)の
間で起こる反応の仮の平行定数である。
【数１】 一連の濃度の試験化合物についてＫassを算出し、平均
値をリットル／モルの単位で記録する。上記ヒトトロン
ビンで行った操作に実質的に従って、以下に示す適当な
発色性基質とともに他のヒト血液凝固系のセリンプロテ
アーゼおよび繊維素溶解系のプロテアーゼを用い、凝固
因子セリンプロテアーゼおよび繊維素溶解系セリンプロ
テアーゼに関する本発明化合物の選択性を評価し、合せ
て繊維素溶解系のセリンプロテアーゼを実質的に妨害し
ないことを評価する。トロンビンインヒビターは、ウロ
キナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(ｔ−ＰＡ)
およびストレプトキナーゼによって誘発される繊維素溶
解の予備となるのが好ましい。それは、ストレプトキナ
ーゼ、ｔ−ＰＡまたはウロキナーゼを用いる血栓溶解療
法の付加的療法として、また内在性繊維素溶解(ｔ−Ｐ
Ａおよびウロキナーゼによる)の予備的な抗血栓剤とし
て、これらの作用剤を用いるために重要である。繊維素
溶解プロテアーゼのアミダーゼ活性を妨害しないことに
加えて、このような繊維素溶解の予備的作用は、ヒト凝
固血漿および各繊維素溶解プラスミノーゲン活性化因子
による該凝固血漿の溶解を利用して研究することができ
る。
【００８６】ヒト血液凝固因子Ｘ、Ｘａ、ＩＸａ、ＸＩ
ａおよびＸＩＩａを、インディアナ州サウス・ベンドの
エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズから；ヒトウロ
キナーゼを、デンマークのレオ・ファーマシューティカ
ルズからそれぞれ入手し；そして組換え活性化タンパク
質Ｃ(ａＰＣ)を、米国特許第４９８１９５２号に実質的
に準じてイーライ・リリー・アンド・カンパニー(Eli L
illy & Co.)において製造する。発色性基質：Ｎ−ベン
ゾイル−Ｉle−Ｇlu−Ｇly−Ａrg−ｐ−ニトロアニリド
(因子Ｘａに対して使用)；Ｎ−Ｃbz−Ｄ−Ａrg−Ｇly−
Ａrg−ｐ−ニトロアニリド(因子Ｘａの基質として因子
ＩＸａのアッセイに使用)；ピログルタミル−Ｐro−Ａr
g−ｐ−ニトロアニリド(因子ＸＩａおよびａＰＣに対し
て使用)；Ｈ−Ｄ−Ｐro−Ｐhe−Ａrg−ｐ−ニトロアニ
リド(因子ＸＩＩａに対して使用)；およびピログルタミ
ル−Ｇly−Ａrg−ｐ−ニトロアニリド(ウロキナーゼに
対して使用)を、スウェーデン,ストックホルムのカビビ
ツラム(KabiVitrum)あるいはインディアナ州フィッシャ
ーのミッドウエスト・バイオテック(Midwest Biotech)
から入手する。ウシトリプシンを、ニュージャージー州
フリーホールドのワーシントン・バイオケミカルズ(Wor
thington Biochemicals)から、そしてヒト血漿カリクレ
インを、前述のカビビツラムから入手する。発色性基質
Ｈ−Ｄ−Ｐro−Ｐhe−Ａrg−ｐ−ニトロアニリド(血漿
カリクレインに対して使用)は、前述のカビビツラムか
ら入手する。Ｎ−ベンゾイル−Ｐhe−Ｖal−Ａrg−ｐ−
ニトロアニリド(ヒトトロンビンおよびトリプシンに対
する基質)は、前述の本発明化合物を製造する操作に準
じて市販の反応物から公知のペプチドカップリング技術
を用いて合成するか、または前述のミッドウエスト・バ
イオテックから入手する。
【００８７】ヒトプラスミンは、インディアナ州インデ
ィアナポリスのベーリンガー・マンハイム(Boehringer
Mannheim)から入手する；ｎｔ−ＰＡは、一本鎖活性の
参考物として、コネチカット州グリニッジのアメリカン
・ダイアグノスチカ(American Diagnostica)から入手す
る；修飾−ｔ−ＰＡ６(ｍｔ−ＰＡ６)は、公知の技術
[バーク(Burck)らの「J. Biol. Chem.」,２６５,５１２
０〜５１７７(１９９０年)を参照]を用いてイーライ・
リリー・アンド・カンパニーで製造する。プラスミンの
発色性基質Ｈ−Ｄ−Ｖal−Ｌeu−Ｌys−ｐ−ニトロアニ
リドおよび組織プラスミノゲン活性化因子(ｔ−ＰＡ)の
基質Ｈ−Ｄ−Ｉle−Ｐro−Ａrg−ｐ−ニトロアニリド
は、前述のカビビツラムから入手する。上記発色性基質
において、３文字の記号、Ｉle,Ｇlu,Ｇly,Ｐro,Ａrg,
Ｐhe,Ｖal,ＬeuおよびＬysは、対応するアミノ酸基、す
なわち、それぞれイソロイシン,グルタミン酸,グリシ
ン,プロリン,アルギニン,フェニルアラニン,バリン,ロ
イシンおよびリシンを示す。
【００８８】下記に示す表１は、式(Ｉ)で表される化合
物において得られたＫass値を表にしたものである。
【表１】
【００８９】実験材料 意識を有する混合繁殖犬（hounds）[雄雌,ヘイゼルトン
(Hazelton)−ＬＲＥ,アメリカ合衆国ミシガン州カラマ
ズー]から、３.８％クエン酸中への静脈穿刺によってイ
ヌ血漿を得る。新鮮なイヌ血漿からフィブリノーゲンを
調製し、フラクションＩ−２において、当日採血したＡ
ＣＤヒト血液からヒトフィブリノーゲンを調製する。こ
れは先行文献に記載の操作に準じて行う[スミス(Smith)
の「Biochem. J.」,１８５,１〜１１(１９８０年)；およ
びスミスらの「Biochemistry」,１１,２９５８〜２９５
７(１９７２年)を参照]。ヒトフィブリノーゲン(純度９
８％／プラスミン含まず)を前述のアメリカン・ダイア
グノスチカから入手する。先行文献の記載に準じて、フ
ィブリノーゲンＩ−２プレパレーションをアイソトープ
で標識する[スミスらの「Biochemistry」,１１,２９５
８〜２９６７(１９７２年)を参照]。前述のレオ・ファ
ーマシューティカルズから、２２００プルーグユニット
／バイアルのウロキナーゼを入手する。ニュージャージ
ー州ソマービルのヘキスト−ルセル・ファーマシューテ
ィカルズ(Hoechst-Roussel Pharmaceuticals)から、ス
トレプトキナーゼを入手する。
【００９０】実験方法−ｔ−ＰＡによるヒト凝固血漿の
溶解における効果 マイクロ試験管中において、０.０２２９μＣｉのＩ125
で標識したフィブリノーゲンを含む１００μlのヒト血
漿に、５０μlのトロンビン(７３ＮＩＨユニット/ml)を
加えてヒト凝固血漿を形成する。その凝固血漿に５０μ
lのウロキナーゼまたはストレプトキナーゼで被覆し、
室温で２０時間インキュベートすることによって凝固血
漿の溶解を調べる。インキュベーション後、試験管をベ
ックマン・マイクロヒュージにて遠心分離を行う。ガン
マカウントを行うために、２５μlの上清液を１.０mlの
０.０３Ｍトリス／０.１５Ｍ ＮａＣｌ緩衝液に加え
る。カウント対照となる１００％の溶解は、トロンビン
を添加せず、緩衝液で置き換えたものである。１、５お
よび１０μg/mlの濃度の被覆溶液でトロンビンインヒビ
ターを処理することによって、該インヒビターの繊維素
溶解妨害可能性について評価する。直線外挿法により、
繊維素溶解剤の特定の濃度に対する５０％の溶解を表す
概算値を推定してＩＣ50値を求める。
【００９１】抗凝固活性 実験材料 意識を有する混合繁殖犬[雄雌,ヘイゼルトン−ＬＲＥ,
アメリカ合衆国ミシガン州カラマズー]および麻酔した
雄のスプラーグ−ドーリーラット[ハーラン・スプラー
グ−ドーリー・インコーポレイテッド(Harlan Sprague-
Dawley, Inc.),アメリカ合衆国インディアナ州インディ
アナポリス]から、３.８％クエン酸中への静脈穿刺によ
って、イヌ血漿およびラット血漿を得る。前述の操作に
従って、フラクションＩ−２において、当日採血したＡ
ＣＤヒト血液からフィブリノーゲンを調製する[スミス
の「Biochem. J.」,１８５,１〜１１(１９８０年)；およ
びスミスらの「Biochemistry」,１１,２９５８〜２９５
７(１９７２年)を参照]。ヒトフィブリノーゲン(純度９
８％／プラスミン含まず)を前述のアメリカン・ダイア
グノスチカから入手する。凝固試薬ＡＣＴＩＮ、トロン
ボプラスチンおよびヒト血漿をバクスター・ヘルスケア
・コーポレイション(Baxter Healthcare Corp.),デイド
・ディビジョン,フロリダ州マイアミから入手する。血
漿における凝固アッセイは、パーケ−デイビスから入手
したウシトロンビンを用いて行う。
【００９２】実験方法 抗凝固作用の測定 先行文献に記載の操作に準じて凝固アッセイを行う[ス
ミスらの「ThrombosisResearch」,５０,１６３〜１７４
(１９８８年)を参照]。すべての凝固アッセイの測定
は、ＣｏＡスクリーナー凝固器具[アメリカン・ラボ・
インコーポレイテッド(American LABor, Inc.)]を用い
て行う。０.０５mlの食塩水および０.０５mlのトロンボ
プラスチン−Ｃ試薬を０.０５mlの試験血漿に加えて、
プロトロンビン時間(prothrombin time＝ＰＴ)を測定す
る。０.０５mlの試験血漿を０.０５mlのＡｃｔｉｎ試薬
とともに１２０秒間インキュベートし、次いで０.０５m
lのＣａＣｌ2とともにインキュベートを行って、活性化
部分的トロンボプラスチン時間(activated partial thr
omboplastin time＝ＡＰＴＴ)を測定する。０.０５mlの
食塩水および０.０５mlのトロンビン(１０ＮＩＨユニッ
ト/ml)を０.０５mlの試験血漿に加えて、トロンビン時
間(ＴＴ)を測定する。広範囲の濃度の化合物(Ｉ)をヒト
または動物血漿に加えて、ＡＰＴＴ、ＰＴおよびＴＴア
ッセイにおける凝固時間の延長効果を決定する。直線的
外挿法により、各アッセイについての全凝固時間を２倍
にするのに必要な濃度を推定する。
【００９３】実験動物 雄のスプラーグ−ドーリーラット(３５０〜４２５グラ
ム、ハーラン・スプラーグ−ドーリー・インコーポレイ
テッド,アメリカ合衆国インディアナ州インディアナポ
リス)をキシラジン(２０mg/kg,s.c.)およびケタミン(1
２０mg/kg,s.c.)で麻酔し、加熱したウォーター・ブラ
ンケット上に維持する。頸静脈に、注入するためにカニ
ューレ挿入する。
【００９４】動脈−静脈バイパス形成モデル 左頸静脈および右頸動脈に長さ２０cmのポリエチレンＰ
Ｅ６０チューブをカニューレ挿入する。内腔に綿糸(５c
m)を具備した、より大きいチューブ(ＰＥ１９０)の中央
区画６cmを、より長い区画に摩擦装着して、動脈−静脈
バイパス形成サーキットを完成する。該バイパスを通し
て血液を１５分間循環させた後、糸を注意深く取り除
き、重量を量る。糸および血栓の総重量から湿った糸の
重量を差し引く[スミス(J.R.Smith)の「Br. J. Pharmaco
l.」,７７,２９(１９８２年)を参照]。
【００９５】動脈損傷のＦｅＣｌ3モデル 正中腹側頸部切開を行って頸動脈を露出させる。各動脈
の下に熱電対を設置し、ストリップ・チャート・リコー
ダーで血管の温度を連続的に記録する。縦に切断したチ
ューブの開口部(０.０５８ＩＤ×０.０７７ＯＤ×４mm,
バクスター医療用グレードシリコン製)を熱電対のすぐ
上にある各頸動脈の周囲に設置する。ＦｅＣｌ3・６水
和物を水に溶解し、濃度(２０％)をＦｅＣｌ3だけの実
重量に換算して表す。動脈を損傷して血栓症を起こすた
めに、ＦｅＣｌ3の溶液２.８５μlをピペットでチュー
ブの開口部に加え、熱電対探針上の動脈に浴びせる。温
度の急速な低下によって動脈の閉塞が示される。閉塞ま
での時間が分単位で記録され、これは、ＦｅＣｌ3の付
与から血管温度の急速な低下までの経過時間を表す[ク
ルツ(K.D.Kurz)の「Thromb. Res.」６０,２６９(１９９
０年)を参照]。
【００９６】自然血栓溶解モデル インビトロのデータでは、本発明ペプチドトロンビンイ
ンヒビターがトロンビンおよび他のセリンプロテアーゼ
(プラスミンや組織プラスミノーゲン活性化因子など)を
抑制することが示唆された。本発明化合物がインビボに
おいて繊維素溶解を抑制したかどうかを審査するため
に、標識した凝固全血を肺循環系に注入して、自然血栓
溶解速度を測定する。ラット血液(１ml)とウシトロンビ
ン(４ＩＵ,パーケ・デイビス)および125Ｉヒトフィブリ
ノーゲン(５μＣｉ,ＩＣＮ)を急速に混合し、直ちにシ
ラスチック（シリコーンゴム）チューブに流し入れ、３
７℃で１時間インキュベートする。成長した血栓をチュ
ーブから取り出し、切断して１cmの切片にし、標準食塩
水で３回洗浄し、各切片をガンマカウンターでカウント
する。既知のカウント数の切片をカテーテル中に吸い込
み、次いで頸静脈に注入する。カテーテルの先端を右心
房の付近へと進め、凝固血液を追い出して肺循環系に浮
遊させる。注入の１時間後、心臓と肺を摘出し、それぞ
れカウントする。血栓症を百分率で表す： 血栓症パーセント＝[(注入されたcpm−肺のcpm)／注入
されたcpm]×１００ cpm：カウント数／分 注入された凝固血液の繊維素溶解による溶解は、時間従
属的に起こる[クローゼル(J.P.Clozel)の「Cardiovas.
Pharmacol.」,１２,５２０(１９８８年)を参照]。
【００９７】凝固パラメーター 血漿のトロンビン時間(ＴＴ)および活性化部分的トロン
ボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)をフィブロメーターで測定
する。頸部カテーテルからサンプルを採血し、クエン酸
ナトリウムの入ったシリンジで採取する(３.８％,血液
は１〜９部)。ＴＴを測定するために、ラット血漿(０.
１ml)を食塩水(０.１ml)およびウシトロンビン(０.１m
l,トリス緩衝液中３０Ｕ/ml;パーケ・デイビス)と３７
℃で混合する。ＡＰＴＴを測定するために、血漿(０.１
ml)およびＡＰＴＴ溶液[０.１ml,オルガノン・テクニカ
(Organon Teknika)]を３７℃で５分間インキュベート
し、ＣａＣｌ2(０.０１ml,０.０２５Ｍ)を加えて凝固を
開始する。アッセイは２回行い、平均をとる。
【００９８】生体有効性の指標 ＴＴの増加は親化合物のみによるトロンビン抑制に起因
する、という仮定のもとに、血漿トロンビン時間(ＴＴ)
で示される生体活性の測定を親化合物のアッセイの代用
として行う。トロンビンインヒビターを麻酔したラット
に静脈内ボーラス（bolus、丸薬）投与処置した後、お
よび絶食した意識を有するラットに経口投与処置した
後、ＴＴに対するトロンビンインヒビターの影響の時間
経過を測定する。血液容積および処置した時点から応答
が処置前の値に戻る時点までの時間経過を測定するのに
必要な時点の数を押さえるために、２つの母集団のラッ
トを用いる。各サンプル母集団を交代で逐次測定する。
時間経過に伴って変化する２集団のＴＴの平均値を用い
て、曲線下領域を算出する(ＡＵＣ＝area under curv
e)。後記の式によって、生体有効性の指標を算出し、相
対的活性の百分率で表す。血漿ＴＴの時間経過の曲線下
領域(ＡＵＣ)を決定し、投与量に対して調整する。この
生体有効性の指標は「相対活性パーセント」と呼ばれ、
下記式で算出される。 相対活性パーセント＝AUCpo/AUCiv × 投与量iv/投与量
po × 100
【００９９】化合物 化合物溶液は、標準食塩水中で毎日新しく調製し、ボー
ラス注射するかまたは実験の１５分前に開始して実験上
の変化が起きている間中ずっと継続して注入する(動静
脈のバイパス形成モデルでは１５分間であり、動脈損傷
のＦｅＣｌ3モデルおよび自然血栓溶解モデルでは６０
分間である)。ボーラス注射する容量は静脈内注射の場
合１ml/kg、経口投与の場合５ml/kgであり、注入容量は
３ml/時間である。
【０１００】統計処理 結果を平均±標準誤差(ＳＥＭ)で表す。一方向性分散分
析を利用して、統計学的に有意な差を検出し、次いで、
Ｄunnett検定を行って、平均が相異することを決定す
る。有意水準、Ｐ＜０.０５。
【０１０１】実験動物 雄のイヌ[ビーグル；１８カ月〜２歳；１２〜１３kg；
マーシャル・ファームズ(Marshall Farms),１４５１６
ニューヨーク州ノース・ローズ]を一夜絶食させ、投与
後２４０分でピュリナ保証プレスクリプションダイエッ
ト[ピュリナ・ミルズ(Purina Mills),ミズーリ州セント
ルイス]を与える。水は随意に与える。室温６６〜７４
°Ｆ；相対湿度４０〜５０％に維持し、午前６時から午
後６時まで照明をつける。
【０１０２】薬物動態学的モデル 試験化合物を投与直前に滅菌０.９％食塩水に溶解して
５mg/mlの調製物とする。２mg/kgの用量の試験化合物を
経口栄養として１回投与にてイヌに投与する。投与後
０.２５、０.５、０.７５、１、２、３、４および６時
間の時点で血液サンプル(４.５ml)を橈側皮静脈から採
血する。サンプルをクエン酸処理バキュテーナーチュー
ブ（citrated Vacutainer tubes）に採取し、遠心分離
によって血漿を分離するまで氷上に保持する。血漿サン
プルをジニトロフェニルヒドラジンで誘導体化し、ｐＨ
７に調節されたメタノール／５００mＭ酢酸ナトリウム
とリン酸(６０：４０,ｖ／ｖ)で溶離するＨＰＬＣ(Ｚor
bax ＳＢ−Ｃ８カラム)に付して分析する。試験化合物
の血漿中濃度を記録し、これを用いて薬物動態学的パラ
メーター：脱離速度定数Ｋｅ；総クリアランスＣlt；分
布容量ＶD；血漿中試験化合物濃度が最大となる時間Ｔm
ax；Ｔmaxにおける試験化合物の最大濃度Ｃmax；および
血漿半減期ｔ0.5；曲線下領域ＡＵＣ；および吸収され
た試験化合物の画分Ｆを算出する。
【０１０３】冠動脈血栓症のイヌモデル イヌの外科的実験材料準備法および器具使用法がジャク
ソン(Jackson)らの「Circulation」,８２,９３０〜９４
０(１９９０年)に記載されている。混合繁殖イヌ(６〜
７カ月,雌雄,ヘイゼルトン−ＬＲＥ,アメリカ合衆国ミ
シガン州カラマズー)をペントバルビタールナトリウム
で麻酔し(３０mg/kg,静脈内注射)、挿管し、室内空気で
換気する。周期的に変動する呼吸容量および呼吸速度を
調節して、血液中のＰＯ2、ＰＣＯ2およびｐＨを正常限
界値内に維持する。リードＩＩＥＣＧ(心電図)を記録す
るために、皮下針状電極を挿入する。左中外側首切開を
行って、左頸静脈と総頸動脈を露出させる。冠動脈に挿
入された予め調整したミラー変換器(モデルＭＰＣ−５
００,ミラー・インスツルメンツ,アメリカ合衆国テキサ
ス州ヒューストン)によって、動脈血圧(ＡＢＰ＝arteri
al blood pressure)を継続的に測定する。実験中に血液
をサンプリングするために、頸静脈にカニューレを挿入
する。さらに、試験化合物の投与のために、両方の後脚
の大腿静脈にカニューレを挿入する。
【０１０４】第５肋骨内間隙で左開胸術を行い、心臓を
心膜の離被架に懸垂する。左回旋冠動脈(ＬＣＸ)の一部
１〜２cmを第１主要対角心室ブランチの近くに分離す
る。２６ゲージの針先端ワイヤー陰極電極(テフロン被
膜,３０ゲージ銀メッキ銅線)の３〜４mmをＬＣＸに挿入
し、動脈の内膜表面に接触するように取り付ける(実験
の終わりに確認した)。陽極を皮下(s.c.)に取り付け
て、刺激回路を完成する。電極部分を覆うように、ＬＣ
Ｘの周囲に調節可能なプラスチック閉塞栓を取り付け
る。冠動脈血流(ＣＢＦ)の測定のために、陰極付近のＬ
ＣＸの周囲に予め調整した電磁フロー探針[カロリナ・
メディカル・エレクトロニクス(Carolina Medical Elec
tronics),アメリカ合衆国ノース・カロライナ州キング]
を取り付ける。閉塞栓を調節して、血流を４０〜５０％
抑制すると、ＬＣＸの機械的閉塞を行った１０秒後に血
流の充血応答が観測される。すべての血液動力学的測定
およびＥＣＧ測定は、データ獲得システム[モデルＭ３
０００,モジュラー・インスツルメンツ(Modular Instru
ments),アメリカ合衆国ペンシルバニア州マルバーン]に
よって記録し、分析する。
【０１０５】血栓の形成と化合物の投与計画 アノードに１００μＡの直流電流を流すことによって、
ＬＣＸの内膜に電解的創傷を作成する。電流を６０分間
流し続け、その後、血管内に閉塞が有る無しにかかわら
ず停止する。血栓の形成はＬＣＸが全部閉塞するまで自
然に進行する（ゼロＣＢＦおよびＳ−Ｔ切片の増加とし
て決定する）。閉塞している血栓を１時間養生した後、
化合物投与を開始する。血栓溶解剤(たとえば、組織プ
ラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ＡＳ
ＰＡＣ)を注入すると同時に、本発明化合物を０.５およ
び１mg/kg/hの用量で２時間注入を開始する。試験化合
物の投与後３時間再灌流を行う。血栓症の完成後の冠動
脈の再閉塞は、３０分間以上持続するゼロＣＢＦとして
定義される。
【０１０６】血液学およびテンプレート出血時間測定 クエン酸(３.８％)添加した血液(クエン酸１部：血液９
部)のサンプル４０μlを血液分析装置[Cell-Dyn９００,
セコイア−ターナー(Sequoia-Turner)、マウント・ビュ
ー,アメリカ合衆国カリフォルニア州]で処理し、全血細
胞計数、ヘモグロビンおよびヘマトクリット値を測定す
る。シンプレート（SimplateＩＩ)出血時間測定器具[オ
ルガノン・テクニカ・デュラム(Organon Teknika Durha
m)、アメリカ合衆国ノース・カロライナ州]を用いて歯
肉テンプレート出血時間を測定する。該器具を使用して
イヌの左側の上または下アゴの歯肉に２本の水平な傷を
作る。各傷は、幅３mmで深さ２mmである。傷を作り、ス
トップウォッチを用いて出血が起こっている時間の長さ
を測定する。傷から血液が滲み出るので、綿棒を用いて
吸収する。テンプレート出血時間は傷の作成から出血の
停止までの時間である。試験化合物の投与直前(０分)、
注入後６０分の時点、試験化合物の投与完了時(１２０
分)、および実験終了時の出血時間を測定する。
【０１０７】一方向性分散分析(ＡＮＯＶＡ)、次いでス
チューデント−ノイマン−クエルスのポストｈｏｃのｔ
−検定によって全データを分析し、有意水準を決定す
る。ＡＮＯＶＡの繰り返し測定値を用いて、実験期間中
の各時点間の有意差を決定する。少なくともｐ＜０.０
５の水準において値は統計的に差があると決定される。
すべての値は平均±ＳＥＭである。すべての研究はアメ
リカ生理学会指針に従って行う。操作に関するさらなる
詳細は、ジャクソン(Jackson)らの「J. Cardiovasc. Pha
rmacol.」,２１,５８７〜５９９(１９９３年)に記載され
ている。
【０１０８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェラルド・フロイド・スミス アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、クウィーンズウッド・コ ート825番 (72)発明者 マイケル・ロバート・ウィリー アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、ラングウッド・ドライブ 7725番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｘはプロリニル、ホモプロリニル、 【化２】 ＴはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、 【化３】 ａは０または１；Ｑは−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまた
    は−ＮＨ−Ａ；ＡはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、
    Ｒ"ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ"Ｃ(Ｏ)−、ＨＯＯＣＳＯ2−、ＨＯ
    ＯＣＣ(Ｏ)−または−(ＣＨ2)g−ＣＯＯＨ；ｇは１、２
    または３；Ｂは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｒ'は水
    素またはＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｒ"はＣ1〜Ｃ4アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ4パーフルオロアルキル、−(ＣＨ2)d−ＣＯＯＨ
    −または非置換もしくは置換アリール(ここで、アリー
    ルはフェニル、ナフチル、硫黄,酸素および窒素から選
    ばれる同一もしくは異なる１または２個の異項原子を含
    む５員または６員の非置換もしくは置換芳香族複素環式
    基、または硫黄,酸素および窒素から選ばれる同一もし
    くは異なる１または２個の異項原子を含む９員または１
    ０員の非置換もしくは置換縮合二環式芳香族複素環式
    基)；ｄは１、２または３；ｍは０、１または２；ｎは
    ０、１または２；Ｙは 【化４】 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは
    −(ＣＨ2)p−Ｌ−(ＣＨ2)q−Ｔ'(ここで、ｐは０、１、
    ２、３または４；Ｌは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−
    ＮＨ−；ｑは０、１、２または３；およびＴ'は水素、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯ
    Ｈ、−ＣＯＮＨ2または非置換もしくは置換アリール(ア
    リールは前記Ｒ"における定義と同意義))；およびＺは
    水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ハロまたはＲaＳＯ2ＮＨ−(ここで、ＲaはＣ1〜
    Ｃ4アルキル)である]で示される化合物またはその医薬
    的に許容しうる塩、もしくは該化合物の医薬的に許容し
    うる溶媒和物またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｄ−ホモプロリル−Ｎ−(２−フェニル
    エチル)グリシル−Ｌ−アルギニナルである請求項１に
    記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  3. 【請求項３】 医薬的に許容しうる担体,希釈剤または
    補形剤、および請求項１または２に記載の化合物(Ｉ)ま
    たはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤。
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