CZ284586B6 - Organické nitráty a způsob jejich výroby a použití - Google Patents

Organické nitráty a způsob jejich výroby a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ284586B6
CZ284586B6 CS895303A CS530389A CZ284586B6 CZ 284586 B6 CZ284586 B6 CZ 284586B6 CS 895303 A CS895303 A CS 895303A CS 530389 A CS530389 A CS 530389A CZ 284586 B6 CZ284586 B6 CZ 284586B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cysteine
nitropivaloyl
ethyl ester
ester
alkylene
Prior art date
Application number
CS895303A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dr. Hütter
Eike Prof. Dr. Noack
Klaus Dr. Sandrock
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of CZ530389A3 publication Critical patent/CZ530389A3/cs
Publication of CZ284586B6 publication Critical patent/CZ284586B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Organické nitráty obecného vzorce I, sestávající z nitrátů vyšších karboxylových kyselin a aminokyselin nebo peptidů obsahujících síru. Tyto organické nitráty se vyrobí tím, že se odpovídající nitrokarboxylové sloučeniny obecného vzorce A ve formě jejich volné kyseliny nebo jejich reaktivnějších halogenidů, amidů nebo esterů a/nebo anhydridů nechají kondenzovat s aminoskupinou odpovídající aminokyseliny nebo odpovídajícího peptidu obecného vzorce. Uvedené sloučeniny se používají pro výrobu léčiva pro profylaxi a léčení srdečních onemocnění.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových organických nitrátů a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Organické nitráty / estery kyseliny dusičné/ se osvědčily v léčení srdečních onemocnění.
Svůj účinek rozvíjí jak ulehčením práce srdce pomocí snížení předběžného a dodatečného zatížení, tak i pomocí zlepšení nabídky kyslíku srdci pomocí rozšíření koronárních cév.
V minulých letech se ale zjistilo, že organické nitráty, používané až dosud při léčení, jako například glyceroltrinitrát /GTN/, isosorbid-5-mononitrát nebo isosorbiddinitrát mají při vysokém a kontinuálním přívodu do organismu v poměrně relativně krátké době značně zeslabený účinek. Četné pokusy ukazují na to, že přítomnost sulfhydrylových skupin zabraňuje vzniku tolerance vůči nitrátům a může již vzniklou toleranci oslabit.
Mechanismus vzniku tolerance lze dnes chápat takto :
Podle nynějšího stavu vědomostí je farmakologický účinek organických nitrosloučenin závislý na přítomnosti cysteinu. Organický nitrát vytváří s tímto společný předstupeň, při jehož rozpadu se mimo jiné uvolňují radikály NO, které aktivuje cílový enzym, rozpustná guanylátcykláza buněk hladkého svalstva. Další následné reakce, vyvolané tvorbou cGMP, vedou potom k relaxaci popřípadě dilataci cév.
U reaktivního, až dosud hypotetického intermediámího produktu s krátkou životností by se patrně mělo jednat othioester kyseliny dusičné athionitrát Intermolekulámím přesmykem a dalšími následujícími reakcemi, které nejsou dosud vysvětleny, se konečně postuluje tvorba nitrosothiolu, z něhož se potom uvolní monoxid dusnatý popřípadě dusitanové ionty. Odbourávání pomocí CSH-reduktázy závislé na enzymu, by mělo naproti tomu, s ohledem na to, že vede výslovně pouze ke tvorbě dusitanových iontů, být pro farmakologický účinek bezvýznamné. Neenzymatické odbourávání potřebuje tedy, jak je to líčeno, cystein, a je tedy až do vyčerpání závislé na dávce /vyčerpání poolu SH-skupin/, takže se natrvalo nemůže vytvořit dostatečné množství NO jakožto vlastního aktivátoru guanylcyklázy, a klinicky tedy dochází k zeslabení účinku.
U látek podle vynálezu se jedná o specificky vystavěné sloučeniny, které se skládají z vyšších karboxylových nitrokyselin /nitroalkánových kyselin/ a aminokyselin obsahujících síru, popřípadě peotidů.
Úlohou předloženého vynálezu je tedy dát k dispozici organické dusičnany, které v důsledku svého obecného principu stavby přítomnosti sulfhydrylových skupin, zabraňují vzniku tolerance vůči nitrátům nebo se zabrání účinku již vzniklé tolerance nebo se tato zeslabí.
Podstata vynálezu
Tato úloha je vyřešena pomocí organických nitrátů obecného vzorce I
-1 CZ 284586 B6
R1 O R3 R4O
I II I III
O2N-OCH2-C-/CH2/m-C-N-/CH2/n-C-/CH,/o-C-R
II
R2R (I) kde znamenají
R = hydroxyskupinu, Ci-C4-alkoxyskupinu, aminoskupinu, C]-C4 alkylaminoskupinu, di—C]— C4-alkylamino-Ci-C4-alkoxyskupinu, acyloxy-C]-C4-alkoxyskupinu, aryl-C|-C6-alkoxyskupinu, kde substituent je methyl, halogen nebo methoxyskupina nebo zbytky aminokyseliny, vybrané ze skupiny cysteinu, methioninu nebo homocysteinu, které jsou spolu spojeny peptidovými vazbami,
R1= vodík, C]-C4-alkylovou skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyskupinu nebo acyloxy skupinu,
R2 = vodík, nebo Ci-C4-alkylovou skupinu,
R3 = vodík,
R4= vodík nebo Ci-C4- alkylovou skupinu,
R5= merkapto-Ci-C4-alky lovou skupinu, Ci-C6-alkanoyl-thio-Ci-C4-alkylovou skupinu, zejména alkylen-S-pivalát, alkylen-S-butyrát, alkylen-S-propionát, alkylen-S-acetát, alkylen-S-hexanát, alkylen-S-oktanoát, alkylen-S-benzoát, alkylen-S-sukcinylethylester, alkylenthiokarbonát, alkylenthiokarbamát, alkylen-thio-Cj-Cé-alkyl, Ci-Cealkylthio-Ci-Ce-alkylkarboxylová kyselina a/nebo její estery a/nebo její amidy, m, n, o znamenají číselnou hodnotu 0 až 10,
R a R5 mohou být spolu spojeny za vytvoření thiolaktonu,
R a R4 mohou být spolu spojeny za vytvoření esteru nebo amidu,
R3 a R4 mohou být spolu spojeny za vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku a 1 atomem síry, alkylového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku, který obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo alkylový můstek jako výše, substituovaný hydroxyskupinou, Ci-Cóalkoxyskupinou, Ci-C6-alkylovou skupinou nebo di-Ci-C6-alkylovou skupinou, jakož i jejich farmaceuticky přijatelnými solemi.
Podle dalšího vytvoření vynálezu mají podíly nitrokarboxylové kyseliny délku řetězce C2-C6 a jsou lineární nebo rozvětvené, racemické nebo optické isomery.
S výhodou jako aminokyselinu obsahují cystein, methionin nebo homocystein.
Podle dalšího vytvoření vynálezu jsou jako aminokyseliny obsaženy kyseliny se stechiometrickou L-formou.
Cystein a/nebo methionin mohou být obsaženy ve formě methylesteru, ethylesteru nebo propylesteru.
-2CZ 284586 B6
Cystein může být esterifikován ne skupině SH-alkankarboxylovými kyselinami se 2 až 4 atomy uhlí ku.
Podle obzvláště výhodné, dále vytvořené formy vynálezu jsou nitrosloučeniny následující sloučeniny:
N-/2-nitroacetyl/-cysteinethylester
N-/2-nitroacetyl/-S-acetylcysteinethylester
N-/2-nitroacetyl/-S-propionylcysteinethylester
N-/2-nitroacetyl/-S-pivalcylcysteinethylester
N-/2-nitroacetyl/-methioninmethylester
N-/2-nitropropionyl/-cystein
N-/2-nitropropionyl/-cysteinethylester
N-/2-nitropropionyl/-methioninethylester
N-/2-n itrobutyry l/-cy ste in.
N-/2-nitrobutyryl/-cysteinethylester
N-/2-nitrobutyryl/-S-acetylcysteinethylester
N-/2-nitrobutyryl/-S-butyrylcysteinethyIester
N-/2-nitrobutyryl/-methioninethylester
N-/2-nitroisobutyryl/-cystein
N-/2-nitroisobutyryl/-cysteinethylester N-/2-nitroisobutyryl/-S-benzoylcysteinethylester
N-/2-nitroisobutyryl/-S-acetylcysteinethylester
N-/2-nitroisobutyryl/-S-pivaloylcysteinethylester
N-/2-nitroisobutyryl/-methioninethylester
N-/3-nitrobutyryl/-cystein
N-/3-nitrobutyryl/ -cysteinethylester
N-/3-nitrobutyryl/-S-acetylcysteinethylester
N-/3-nitrobutyryl/-S- prppionylcysteinethylester
N-/3-nitrobutyryl/-methioninmethylester
N-/3-3-nitrobutyryl/-homocysteinthiolakton
N-/3-nitrppivaloyl/-cystein
N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylester
N-/3-nitropivalpyl/-cysteinethylester-S-karbonát N-/3-nitropivaloyl/-S-acetylcysteinethylester
N-/3-nitropivaloyl/-S-propionylcysteinethylester N-/3-nitropivaloyl/-S-butyrylcysteinethylester
N-/3-nitropivaloyl/-S-isobutyrylcysteinethylester
N-/3-nitropivaloyl/-S-pivaloylcysteinethylester
N-/3-nitropivaloyl/-S-benzoylcysteinethylester
N-/3-nitropivaloyl/-methioninethylester
N-/3-nitropivaloyl/-methionin
N-/3-nitropivaloyl/-hpmocysteinthiolakton
N-/2-nitrohexanoyl/-cysteinethylester
N-/2-nitrohexanoyl/-S-propionylcysteinethylester
N-/3-nitrohexanoyl/-cysteinethylester
N-/3-nitrphexanoyl/-methipninmethylester
N-/12-nitrolauroyl/-cystein
N-/12-nitrolauroyl/-cysteinethylester
N-/12-nitrolauroyl/-S-acetylcystein
N-/12-nitrolauroyl/-S-pivaloylcystein.
Podle jiného vytvoření vynálezu obsahují léčiva jednu sloučeninu podle vynálezu a/nebo směsi sloučenin podle vynálezu.
Tato léčiva se mohou používat při léčení onemocnění krevního oběhu, například jako koronární dilatátory, jako prostředek pro léčení vysokého krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti a pro rozšíření periferních cév, včetně mozkových a ledvinových cév.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby nitrosloučenin podle vynálezu, který spočívá v tom, že se odpovídající nitrokarboxylové kyseliny obecného vzorce A
R1O
III
O2N-O-C-/CH2/m-C-OH(A )
I
R2 kde R1, R2 am mají výše uvedený význam nechají ve formě její volné kyseliny nebo jejího reaktivního halogenidu, azidu nebo esteru a/nebo anhydridu kondenzovat s aminoskupinou odpovídající aminokyseliny popřípadě odpovídajícího peptidu obecného vzorce B
R3 R4O
I III
NH-/CH2/n-C-/CH2/0-C-R(B)
I
R5 ve kterém R3, R4, R5, mao mají výše uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce I
R1 O R3 R4O
I II I I II
O2N-OCH2-C-/CHVm-C-N-/CH2/n-C-/CH,/oC-R
II
R2 R3(I) kde R1, R2, R3, R4, R5, m, n a o mají výše uvedený význam.
Reaktivní deriváty organických nitrátů vyšších karboxylových kyselin, použitých podle vynálezu, jsou například halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, aktivované amidy nebo aktivované estery. Výhodné jsou chloridy kyselin, amidy kyselin, symetrické anhydridy kyselin, aktivované estery a směsné anhydridy s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Kondenzační reakce nitrátů vyšších karboxylových kyselin s aminoskupinami aminokyselin se mohou provádět v inertním rozpouštědle a v přítomnosti kondenzačního prostředku podporujícího tvorbu vazeb amidů kyselin, karbodiimidu, jako například N,N'-dicylohexylkarbodiimidu nebo podobného karbodiimidu, iminosloučeniny jako například difenylketen-Ncyklohexylimidu nebo peptamethylenketen-N-cyklohexyliminu nebo fosfátu nebo fosforitanu, jako například isopropylpolyfosforečnanu v průběhu časového rozmezí 1 až 48 hodin při teplotě od -10 °C až do teploty refluxu použitého rozpouštědla.
A konečně předmětem vynálezu je i použití uvedených organických nitrátů podle vy nálezu pro výrobu léčiva pro profylaxi a léčení srdečních onemocnění.
-4CZ 284586 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklady provedení vysvětlují vynález aniž by se tento jakkoliv omezil pouze na tyto příklady.
Příklad 1
Výroba N-/3-nitrobutyryl/-cysteinethylesteru
1. pracovní krok
Zmýdelnění ethylesteru 3-hydroxymáselné kyseliny
13,2 g /0,1 molu/ ethylesteru 3-hydroxymáselné kyseliny /Aldrich/ byly doplněny 4,0 g /0,1 molu/ hydroxidu sodného NaOH rozpuštěného ve 100 ml vody. Reakce byla ukončena jakmile vznikl homogenní roztok.
Zpracování se provádělo tak, že se získaný roztok okyselil 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (HC1) a dvakrát se extrahoval vždy 100 ml ethylacetátu. Potom se odstředil, přičemž se získal viskózní olej.
Výtěžek činil 8,81 g /teor. 10,4 g/ 3-hydroxymáselné kyseliny.
2. pracovní krok
Nitrace 3-hydroxymáselné kyseliny
8,81 g /0,08 molu/ 3-hydroxymáselné kyseliny a 50 mg močoviny se rozpustily v 50 ml kyseliny octové při 5 °C. Nejdříve se přikapalo 6,27 ml /0,15 molu/ kyseliny dusičné HNO3, potom za chlazení 14,17 ml /0,15 molu/ Ac2O. Reakční směs se míchala přes noc.
Zpracování se provedlo tak, že se získaný roztok doplnil 200 ml ledové vody a extrahoval ethylacetátem. Organická fáze se okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethylacetátem Nakonec se roztok odstředil, přičemž zbyl viskózní olej.
Výtěžek byl 9,4 g /teor. 11,9 g/ 3-nitromáselné kyseliny.
3. pracovní krok
Výroba N-/3-nitrobutyryl/-cysteinethylesteru 16,6 g /0,11 molu/ 3-nitromáselné kyseliny se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Za přivádění dusíku, při 15 °C, se pomalu přidá 17,9 g /0,12 molu/ cysteinethylesteru. Potom se nechá pomalu, při 15 °C a za přivádění dusíku, přikapat
24,7 g /0,12 molu/ dicylohexylkarbodiimidu /DCC/, rozpuštěných v 80 ml dichlormethanu. Po ukončení reakce se vzniklá dicyklohexylmočovina odsaje a roztok se promyje 150 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se roztok odstředí.
Vyčištění látky se provádělo preparativní sloupcovou chromatografií a překrystalováním ze směsi ethanolu /n-hexanu.
Výtěžek : 6,88 g/teor.: 30,83 g/
T. t.: 77,8 °C
-5CZ 284586 B6
Příklad 2
Výroba N-/3-nitrobutyryl/-methioninethylesteru
6,35 g / 0,043 molu / 3-nitromáselné kyseliny, 7,47 g / 0,043 molu / methioninethylesteru a na špičku špachtle dimethylaminopyridinu /DMAP/ se rozpustilo za mícháni a chlazení na 10 °C ve 100 ml dichlormethanu.
10,31 g / 0,05 molu / DCC se rozpustilo v 90 ml CH2C12 a za současného přivádění dusíku pomalu přikapalo. Po ukončení reakce se roztok odsál, promyl hydroxyuhličitanem sodným NaHCO3 a potom kyselinou chlorovodíkovou HC1, Roztok se odstředil, při čemž zbyl olej.
Čištění se provádělo preparativní sloupcovou chromatografií nebo krystalizací za chladu.
Výtěžek byl 1,95 g /teor. 12,05 g/ N-/3-nitrobutyryl/-methioninmethylesteru ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 3
Výroba N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylesteru
1. pracovní krok
Výroba methylesteru nitropivalové kyseliny
25,0 g /0,19 molu/ methylesteru hydroxypivalové kyseliny a 0,12 g močoviny se rozpustilo při teplotě místnosti ve 250 ml CH2C12 a za míchání se ochladilo na 5 °C. K. tomuto roztoku se za míchání přikapalo 23,8 g /0,38 molu/ kyseliny dusičné HNO3 /100%/ tak, aby teplota nepřekročila 10 °C. Potom se roztok ochladil na 5 °C a za míchání se přikapávalo 38,6 g /0,38 molu/ anhydridu kyseliny octové tak, aby teplota nepřekročila 10 °C. 15 minut se míchalo za chlazení v ledové lázni, potom se pomalu zahřívalo na teplotu místnosti přes noc, dále se míchalo při teplotě místnosti. Várka se za míchání nalila pomalu na 500 ml ledové vody. Fáze CH2C12 se oddělila apromyla jednou 100 ml destilované vody /H2C/, pak 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 a znovu 100 ml destilované vody. Extrakt CH2C12 byl potom odpařen do sucha v zařízení Rotavapor při teplotě lázně maximálně 40 °C ve vakuu vyrobeném vodoproudovou vývěvou. Světležlutý, olejovitý zbytek se předestiloval ve vakuu vyvozeném olejovou vývěvou při 60 °C teplé lázni jako čirý, viskózní olej.
Výtěžek : 31,5 g= 94,0 % teorie
2. pracovní krok
Výroba nitropivalové kyseliny
14,0 g / 0,350 molu / hydroxidu sodného NaOH se rozpustilo v destilované vodě a ochladilo asi na 10 °C. K tomuto roztoku se za míchání přidal roztok 31,0 g /0,175 molu/ methylesteru kyseliny nitropivalové ve 250 ml methanolu, přičemž se reakční směs zbarvila na žluto a teplota se zvýšila asi na 25 °C. Várka se po 90 minutách míchání neutralizovala 29,5 ml /0,35 molu/ 37 % kyseliny chlorovodíkové HC1 a methanol se dokonale oddestiloval na Rotavaporu. Vodná fáze se dvakrát extrahovala vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se promyly jedenkrát 50 ml destilované vody a methylenchloridová fáze se odpařila do sucha na
- 6 CZ 284586 B6
Rotavaporu. Bezbarvý, olejovitý zbytek se rozpustil ve 100 ml ethylacetátu a znovu se odpařil do sucha na Rotavaporu, přičemž zbyl pevný, bílý zbytek, z něhož se odstranily zbytky rozpouštědla na vakuové olejové vývěvě/ 5,3 . 104Pa/ při teplotě lázně asi 40 °C během 15 minut na Rotavaporu. Pevný, bílý zbytek v množství 25,44 g /89,1 % teorie/ se rozpustil ve 100 ml vroucího n-hexanu a doplnil 2 ml diisopropyletheru. Po ochlazení na teplotu místnosti a přídavku očkovacích krystalů vykrystaloval produkt. Produkt se ponechal 72 hodin při 0 °C, krystaly se odsály a po promytí vždy po 10 ml n-hexanu se sušily ve vakuové sušárně až do konstantní hmotnosti při teplotě místnosti a asi při tlaku 2,7 . 105Pa.
T. t. 54,2 °C
Výtěžek : 23,66 g= 82,9 % teorie
3. Pracovní krok
Výroba N-/3-nitropivaoyl/-cysteinethylester
10,7 g /71,7 mmolů/ 1-cysteinethylesteru báze se rozpustilo pod atmosférou dusíku ve 200 ml methylenchloridu při teplotě místnosti a za míchání. K tomuto roztoku se přidalo 11,4 g /70,0 mmolů/ krystalické kyseliny nitropivalové a za míchání při teplotě místnosti rozpustilo. Ktéto směsi se za míchání apod atmosférou dusíku přikapaii během 15 minut při teplotě místnosti roztok 14,8 g /71,7 mmolů/ Ν,Ν-dicyklohexylmočoviny /DCC/ v 50 ml methylenchloridu, přičemž se teplota zvýšila na 35 °C. Po dalším míchání vypadla bílá dicyklohexylmočovina. Várka se ochladila na teplotu místnosti a míchala se přes noc pod atmosférou dusíku. Bicyklohexylmočovina se potom odsála přes skleněnou fritu a jedenkrát promyla 50 ml CfLCL. Spojené methylchloridové roztoky se promyly jedenkrát 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy po 100 ml destilované vody /pod atmosférou dusíku/ a potom se zahustily v Rotavaporu při teplotě lázně asi 40 °C a při vakuu vodoproudové vývěvy zpočátku 5,5 . 104 Pa až asi 0,2 . 104Pa. Získal se světle žlutý olej.
Výtěžek : 21,2 g = 102,9 % teorie
Látka se čistila krystalizací ze směsi/ ethanol/ hexanu za chladu.
Výtěžek : 13,42 = 65,1 % teorie N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylesteru, který se získal ve forma světlerůžového oleje.
4. pracovní krok
Výroba N-/3-nitropivaloyl/-S-acetylcystein ethylesteru
K 10,3 g /35,0 molům/ N-/3-nitropivaloyl/cysteinethylesteru rozpuštěného v 70 ml dichlormethanu byl za chladu a za míchání přikapán roztok 4,3 g /42,0 mmolů/ anhydridu kyseliny octové v 10 ml dichlormethanu. Potom byl za chladu a za míchání přikapán roztok 5,0 g /49,0 mmolů/ triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu. Po ukončení reakce byla várka promyta 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným roztokem natriumbikarbonátu a vodou. Dichlormethanový extrakt se odpařil do sucha na Rotavaporu. Získalo se 11,6 g světle žlutého, olejovitého produktu, ze kterého se krystalizací ze směsi ethanolu/vody za chladu a po přídavku očkovacího krystalu získalo 7,8 g krystalického produktu /66,3 % teorie/.
T. t. 25 °C
-7CZ 284586 B6
4. pracovní krok /1 .varianta/
Výroba N-/3-nitropivaloyl/-S-butyryoylcysteinethylesteru
Jestliže se přidá 6,7 g /42,0 molů/ anhydridu kyseliny máselné místo anhydridu kyseliny octové, jak to bylo popsáno v příkladu pracovního kroku 4, získá se při stejném vedení reakce a zpracování 13,0 g světle žlutého olejovitého produktu, z něhož se krystalizaci za chladu, jak je to popsáno u pracovního kroku 4, získalo 5,7 g krystalického produktu / = 76,2 % teorie/.
T. t.: < 5 °C
4. pracovní krok /2.varianta/
Výroba N-/3, 3-nitropivaloyl/-S-pivaloylcysteinethylesteru
Jestliže se přidá 7,8 g /42,0 mmolů/ anhydridu kyseliny pivalové namísto anhydridu kyseliny octové, jak je to popsáno u pracovního kroku 4, tak se získá při stejném vedení reakce a zpracování 14,1 g světle žlutého, olejovitého produktu, ze kterého se, jak je to popsáno u pracovního kroku 4, získá krystalizaci 10,5 g krystalického produktu / = 79,5 % teorie/.
T. t.: 45 °C
Pracovní krok 4 /3 .varianta/
Výroba N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylester-S-karbonátu
Jestliže se přidá 4,3 g / 42,0 mmolů / ethylesteru kyseliny mravenčí místo anhydridu kyseliny octové, jak je to popsáno v pracovním kroku 4, tak se získá při stejném vedení práce a zpracování 11,5 g světle žlutého olejovitého produktu, ze kterého se, jak je to popsáno u pracovního kroku 4, získá krystalizaci 9,5 g krystalického produktu /= 74,1 % teorie/.
T. t. = 36 °C
Příklad 4
Výroba N-/3-nitropivaloyl/methioninethylesteru
12,4 g /70,0 mmolů/ L-methioninethylesteru báze bylo při teplotě místnosti a za míchání rozpuštěno ve 250 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidalo 11,4 g /70,0 mmolů/ krystalické nitropivalové kyseliny a za míchání při teplotě místnosti se rozpustilo. K této směsi se přikapal za míchání apod atmosférou dusíku, při teplotě místnosti během 15 minut roztok
14,8 g /71,7 mmolů/ Ν,Ν-dicyklohexylmočoviny /DCC/ v 50 ml methylenchloridu, přičemž se teplota zvýšila na 35 °C. Po dalším míchání vypadla bílá dicylohexylmočovina. Várka se ochladila na teplotu místnosti a míchala přes noc pod atmosférou dusíku. DCC-močovina se potom odsála přes skleněnou fritu a jednou promyla 50 ml CH2CI2. Spojené methylenchloridové roztoky se promyly jednou 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové HC1 a dvakrát vždy po 100 ml destilované vody / pod atmosférou dusíku/ a potom v Ropavaporuru při teplotě lázně asi 40 °C a vakuu vodoproudové vývěvy se zahustily zpočátku při tlaku 5,5 . 104 Pa pak až asi 2,0 . 103 Pa. Získal se světle žlutý olej.
Výtěžek : 24,9 g = 110,3 % teorie surového N-/3-nitropivaloyl-L-methioninethylesteru.
-8CZ 284586 B6
Surový produkt se čistil preparativní sloupcovou chromatografií.
Výtěžek: 17,6 = 78,0% teorie /N-/3-nitropivaloylmethioninethyIesteru ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 5
N-/12-nitrolauroyl/-S-acetylcystein
1. pracovní krok
Výroba 12-nitrolaurové kyseliny
54.1 g /0,250 mmolů/ 12-hydroxylaurové kyseliny a 0,3 g močoviny se rozpustilo za mírného zahřívání v 1,3 1 CHC13 a za míchání se ochladilo na 20 °C. Za míchání se pomalu přikapalo 23,6 g / 0,375 molu / kyseliny dusičné HNO3 /100 %/, při čemž teplota se zvýšila o 27 °C. Potom se várka ochladila na 20 °C a za míchání a chlazení se přikapalo 38,3 g /0,375 molu/ anhydridu kyseliny octové, přičemž se limit teploty udržel na 25 °C. Při teplotě místnosti se míchalo přes noc. Potom se promylo pětkrát vždy po 0,5 1 destilované vody. Chloroformová fáze usušená nad síranem sodným Na2SO4 a vyčiřené práškovým aktivním uhlím se odpařila do sucha na Rotavaporu při teplotě lázně 50 °C pod vakuem vodoproudové vývěvy. Olejovitý zbytek 60,8 g se rozpustil v 500 ml vroucího n-hexanu a po ochlazení na teplotu místnosti se ponechal přes noc v chladničce při 0 °C. Vykrystalovaný produkt se odsál a dvakrát promyl vždy po 50 ml nhexanu. Konečně se produkt sušil až do konstantní hmotnosti ve vakuové sušárně při teplotě místnosti a při tlaku 2,7 , 105 Pa.
T. t.: 29 °C
Výtěžek : 39,4 g= 60,5 % teorie
2. pracovní krok
Výroba chloridu 12-nitrolaurové kyseliny
2,61 g /10 mmolů/ nitrolaurové kyseliny se rozpustilo v 50 ml methylenchloridu a při teplotě místnosti a za míchání se přikapalo 4,44 g /35 mmolů / oxalylchloridu v 50 ml methylenchloridu. Míchalo se přes noc. Nakonec se produkt odpařil do sucha na rotační odparce.
Výtěžek : 3 g = 93,2 % teorie
3. pracovní krok
Výroba N-/12-nitrolauroyl/-cysteinu
Pod atmosférou dusíku se za míchání vneslo 6,06 g /50 mmolů/ L-cysteinu do 300 ml DMF.5,60 g /20 mmolů/ chloridu 12-nitrolaurové kyseliny bylo nakapáno do 50 ml dichlormethanu. Vzhledem k tomu, že se nezíská čirý roztok, zahřál se tento na 60 °C. Potom se přidalo 100 ml destilované vody a míchalo se přes noc. Potom se zředilo 300 ml destilované vody a čtyřikrát se extrahovalo vždy po 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se usušila nad síranem sodným Na2S04 a potom se zahustila. Zbytek se vyextrahoval do 100 ml etheru a pro vykrystalování se ponechal přes noc v chladničce při 0 °C. Získaly se bílé krystaly.
-9CZ 284586 B6
T. t.: 74 až 75 °C
Výtěžek: 4,1 gN-/12-nitrolauroyl/-cysteinu.
4. pracovní krok
Výroba N-/12-nitrolauroyl/-S-acetylcysteinu
Pod atmosférou dusíku bylo předloženo 1,82 g /5 mmolů/ N-/12-nitrolauroyl/-cysteinu do 20 ml ethylacetátu. Potom se ochladilo na 20 °C a přikapalo se 2,5 ml anhydridu kyseliny octové. Potom se pomalu přikapalo při -5 °C 1,52 g /15 mmolů/ triethylaminu, který byl rozpuštěn v ethylacetátu. Reakční roztok se promyl vodou a odpařil do sucha.
T. t. při teplotě místnosti = olej
Výtěžek : 2 g = 98,4 % teorie
Příklad 6
Výroba N-/12-nitrolauroyl/-cysteinethylesteru
4,0 g /26,8 mmolů/ báze cysteinethylesteru se rozpustilo v 50 ml methylenchloridu a za míchání se přikapalo 2,8 g /10 mmolů/ chloridu 12-nitrolaurové kyseliny, který byl rozpuštěn v 50 ml methylenchloridu a přes noc se míchal. Vyloučený cysteinethylester. HC1 se odsál a rozpouštědlo se odstranilo na Rotavaporu. Olejovitý zbytek /6 g/ se rozpustil v etheru a ponechal přes noc v chladničce při 0 °C. Vyloučený produkt se odsál.
T. t.: 59 až 60 °C
Výtěžek 1,6 g = 40,0 % /teorie/
Příklad 7
Výroba N-/2-nitropropionyl/-cysteinethylesteru
1. pracovní krok
Výroba ethylesteru nitrátu mléčné kyseliny g /0,28 molu/ ethylesteru mléčné kyseliny se rozpustí ve 300 ml dichlormethanu. Po přídavku 100 mg močoviny se přikapá při teplotě 5 až 10 °C 22,5 ml /0,56 molu/ 100 % kyseliny dusičné. Roztok se ochladí na 0 °C. Potom se přikapává 52,8 ml /0,56 molu/ acetanhydridu tak, aby teplota nepřestoupila 5 °C. Roztok nechal stát přes noc při teplotě místnosti a potom se promyl 250 ml vody. Organická fáze se oddělila a usušila nad síranem sodným. Po filtraci se oddestiluje dichlormethan. Získaný olejovitý zbytek se zpracuje destilací.
Výtěžek : 30,34 g= 86,4 teorie
T.t. 34 °C / 0,3 . 105 Pa/
2. pracovní krok
Výroba nitrátu mléčné kyseliny
- 10CZ 284586 B6 g /0,18 molu/ ethylesteru nitrátu kyseliny mléčné se rozpustí v 80 ml dioxanu. Roztok se doplní 30 ml vody a 2 g /0,02 molu/ kyseliny sírové a 19 hodin se refluxuje. Roztok se zahustí na objem asi 50 ml a potom se zředí 300 ml vody. Hodnota pH se potom nastaví přídavkem natriumhydrogenuhličitanu na 7 až 8. Nezreagovaný ester se odstraní extrakcí dichlormethanem.
Vodná fáze se nastaví koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou na pH 1 a třikrát se extrahuje vždy po 150 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí a usuší nad síranem sodným. Po filtraci se ethylacetát odstraní dokonale na rotační.
Výtěžek : 14,6 g bezbarvého oleje = 59,2 % teorie
3. pracovní krok
Výroba N-/2-nitropropionyl/-cysteinethylesteru
Pod atmosférou dusíku se rozpustí 17 g /0,13 molu/ nitromléčné kyseliny a 18,9 g /0,13 molu/ cystěinethylesteru při 10 až 15 °C ve 200 ml dichlormethanu. Při 15 až 20 °C se přikape roztok 28,6 g /0,14 molu/ Ν,Ν-dicylohexylkarbodiimidu a 75 ml dichlormethanu. Po 1 hodině se vyloučená Ν,Ν-dicyklohexylmočovina odfiltruje a dodatečně promyje 75 ml dichlormethanu. Filtrát se dvakrát extrahuje vždy po 50 ml 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se dokonale odpaří na rotační odparce Krystalický produkt /22,4 g/ se překrystaluje ze směsi 100 ml ethanolu/n-hexanu /1:1/.
Výtěžek : 7,6 g = 22,6 % teorie
T. t.: 92,8 °C
Farmakologický účinek sloučenin podle vynálezu je dále vysvětlen pomocí uspořádaných pokusů.
1. Farmakologické uspořádání pokusu
Vliv nových organických nitrátů na parametry krevního oběhu bdělého psa prováděný pro důkaz účinku nitrátů
Cílem zkoušky je stanovit jak působí nové organické nitráty po intravenózní a perorální aplikaci na různé parametry krevního oběhu bdělého psa. Všechny pokusy se prováděly na trénovaných psech rasy Beagle; parametry krevního oběhu byly měřeny pomocí arteriálního katetru tipmanometru a pomocí katetru zaváděného do véna jugularis /hrdelní žíly/. Pro popis účinku na arteriální systém byl měřen systolický /SAP systolic arterial pressure/, střední /MAP mean arterial pressure/a distolický /DAP diastolic arterial pressure/ krevní tlak ZBP/ a srdeční frekvence /HR heart rate/. Z toho byly vypočítány periferní odpor /TPR total periphere restistance/ roztažnost arteriálního aerodynamického kotle /COMPL/. Nízkotlaký systém byl popsán pomocí centrálního venózního tlaku / CVP centrál venous pressure/. Jako referenční látka byl použit isosorbid-5-mononitrát. /ISM-5/.
Přehled obrázků na výkrese
Připojené výkresy 1 a 2 vysvětlují pomocí grafického znázornění spektrum účinku organických nitrátů podle vynálezu
Na obr. 1 jsou znázorněny účinky perorálně a intravenózně podávaného ISM-5.
- 11 CZ 284586 B6
Obr. 2 ukazuje odpovídající účinky N-/3-nitropivaloyl/-methioinethylesteru, /nitro-Piv-MethEt/ v odpovídajících úsecích krevního oběhu.
Příklady provedení vynálezu
Jak je vidět z obr. 1 snižuje po obou aplikacích ISM-5 poněkud systolický krevní tlak, střední tlak je jím ovlivněn jen velmi nepatrně, roztažnost aerodynamického kotle se znatelně zvyšuje a tlaky v nízkotlakém systému se snižují.
Obr. 2 představuje srovnání mezi intravenózní a perorální aplikací, z něhož vyplývá dobrá biopoužitelnost.
Substance N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylester ukazuje rovněž dobrou biopoužitelnost a pro nitráty typický průběh účinku.
Výsledky ukazují, že obě zkoušené látky mají účinek srovnatelný s ISM-5 a dobrou biopoužitelnost.
2. Uspořádání farmakologického pokusu
Účinek organických nitrátů na vzestup toku koronáriemi na izolovaně perfundovaném srdci pro důkaz nesnášenlivosti.
Cílem tohoto zkoumání bylo stanovení účinku a vzniku tolerance nových organických nitrosloučenin na izolovaně perfundované srdce krys. K tomuto účelu bylo izolováno srdce krys a preparováno jako pracovní srdce Working Heart.
Srdce vykonává při tomto uspořádání pokusu definovanou práci krevního oběhu, z čehož rezultuje definovaná spotřeba kyslíku a koronární tok. Účinek nitrosloučenin se dá v tomto modelu měřit na farmakologický indukovaném zvýšení koronárního toku.
Na izolovaném, pracujícím krysím srdci byl zvolen odpor koronárních cév jako parametr pro důkaz účinku nitrátů. Srdce krysy o hmotnosti asi 1 g se perfunduje přes levou předsíň roztokem podobným plazmě, který obsahuje živné látky a je nasycen kyslíkem. Levá komora čerpá roztok proti definovanému tlaku do aorty. V souladu s fyziologickými podmínkami teče část tohoto roztoku koronárními cévami pro vlastní zásobování srdce. Při definované práci je tento podíl, ze kterého se dá vypočítat koronární odpor, konstantní. Přídavek nitrátů nebo jiného koronámě dilatačního farmaka vyvolává pokles tohoto koronárního odporu. Jestliže se tedy přivádí srdci konstantní koncentrace organického nitrátu, tak se ukazuje po počátečním snížení odporu během 20 minut paralelní ztráta účinku. Látky vykazují na tomto modelu rovněž koronámě dilatační efekt, který ale není provázen ztrátou účinku. I po 60 minutách existuje ještě maximální snížení koronárního odporu. Zkoušené látky byly srovnávány při ekvimolámím dávkování s 10-4 nitroglycerintrinitrátu. Kontinuální infúze nitroglycerinu vyvolává rychlý vzestup koronárního toku o 7,6 ± 1,88 ml/min + gxvw /±SD/. Během 20 minut se tok sníží o 55,9 %. Při další perfuzí se účinek nitroglycerinu nemění. Nové nitráty ukazují v tomto pokusném modelu rovněž vzestup koronárního toku, který je ale následován jen velmi nepatrným snížením účinku. Tento výsledek ukazuje na to, že popsané nové sloučeniny nevykazují žádný výskyt tolerance ve srovnání s obvyklými nitráty.
- 12CZ 284586 B6
Tabulka 1 ukazuje: Účinek nových organických nitrátů ve srovnání s nitroglycerinem, na koronární tlak u izolovaně perfundovaného srdce krys - x ± SEN, n = 7 maximální vzestup snížení koronárního toku účinku / %/ /ml/min + gwv /
100/μΜ nitroglycerinu 7,6 ± 0,71 56,0
100 /μΜ N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylesteru 6,6 ± 0,88 5,2
100 /μΜ N-/3-nitropivaloyl/-methionin-ethylester 8,3 ± 0,92 7,0
± SEM = standardní odchylka průměrné hodnoty n = počet standardních odchylek
Konečně byl účinek N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylesteru /Nitrato-Piv-Cy-Et/ charakterizován na srdcích morčat. Nitrato-Piv-Cy-Et vede na Working Heart-Modell /srdci morčat/ ke zvýšení koronárního toku závislého na koncentraci již při velmi nízké oblasti dávkování. Zvýšení toku o 25% se dosáhne již 380 g nitrato-Piv-Cy-Et/l perfúzního média, což odpovídá 1,3 molu/1. Odpovídající koncentrace se u glycerolnitrátu /GTN/ a 5 mg/1 pohybuje o nejméně faktor 12 výše. U nitrato-Piv-Cy-Et se tedy jedná o sloučeninu projevující obzvláště velký účinek na cévy. Zeslabení koronámě dilatačního účinku jako výrazu vývinu tolerance nebylo zjištěno při žádném dávkování během jednohodinové prav=perfúze. Z tohoto je možné vyvodit, že nitrato-Piv-Cy-Et na rozdíl od GTN nevyvolává žádnou cévní toleranci.
N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylester vede u izolované guanylcyklázy k aktivaci enzymu, závislé na koncentraci, odpovídající zmnožené tvorbě cGMP za časovou jednotku /srovn. obr./. Zvláštností této sloučeniny při tom je ve srovnání s klasickými organickými nitrosloučeninami to, že aktivace in vitro existuje i v nepřítomnosti cysteinu. To vysvětluje současně pozorování, že N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylester a chemické sloučeniny nevyvolávají např. tzv. Working Heart Modell žádnou toleranci, nález, který má pro klinické dlouhodobé používání obvzláště velký praktický význam. Koncentrace potřebná pro polomaximální aktivaci /LD5O/ guanylátocyklázy pro GTN /v přítomnosti 5 mmolů/1 cysteinu / se pohybuje srovnatelně okolo 80 molů/1.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Organické nitráty obecného vzorce I
    R1 O R3 R4O
    I II I III
    O2N-OCH2-C-/CH,/m-C-N-/CHVn-C-/CH2/o-C-R
    II
    R2 R5(I) kde znamenají
    R = hydroxyskupina, Cr-C4-alkoxyskupina, aminoskupina, Cr-C4-alkylaminoskupina, di-C|-C4alkylamino-Ci-C4-alkoxyskupina, acyloxy-C|-C4-alkoxyskupina, aryl-Cr-C6-alkoxyskupina, kde substituent je methyl, halogen nebo methoxyskupina nebo zbytky
    - 13 CZ 284586 B6 aminokyseliny, vybrané ze skupiny cysteinu, methioninu nebo homocysteinu, které jsou spolu spojeny peptidovými vazbami,
    R1 = vodík, Cr~C4-alkylová skupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina nebo acyloxyskupina,
    R2 = vodík nebo Cr-C4-alkylová skupina,
    R3 = vodík,
    R4 = vodík nebo Cr-C4-alkylová skupina,
    R5 = merkapto-Ci-C4-alkylová skupina, Cr-C6-alkanoylthio-CI-C4-aIkylová skupina, zejména alkylen-S-pivalát, alkylen-S-butyrát, alkylen-S-propionát, alkylen-S-acetát, alkylen-Shexanát, alkylen-S-oktanoát, alkylen-S-benzoát, alkylen-S-sukcinylethylester, alkylenthiokarbonát, alkylenthiokarbamát, alkylen-thio-Ci~C6-alkyl, Ci-Cé-alkylthio-Cr-Céalkylkarboxylová kyselina a/nebo její estery a/nebo její amidy, m, n, o = číselná hodnota 0 až 10,
    R a R5 mohou být spolu spojeny za vytvoření thiolaktonu,
    R a R4 mohou být spolu spojeny za vytvoření esteru nebo amidu,
    R3 a R4 mohou být spolu spojeny za vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku a 1 atomem síry, alkylového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku, který obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo alkylový můstek jako výše, substituovaný hydroxyskupinou, Ci-C6-alkoxyskupinou, Ci-Cé-alkylovou skupinou nebo di-Ci-Cé-alkylovou skupinou, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že jejich podíly nitrokarboxylové kyseliny mají délku řetězce C2-Cď a jsou lineární nebo rozvětvené, racemické nebo optické isomery.
  3. 3. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako aminokyselinu obsahují cystein, methionin nebo homocystein.
  4. 4. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako aminokyseliny jsou obsaženy kyseliny se stechiometrickou L-formou.
  5. 5. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jako aminokyselina je obsažen cystein a/nebo methionin ve formě methylesteru, ethylesteru nebo propylesteru.
  6. 6. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že cystein je esterifíkován na skupině SH-alkankarboxylovými kyselinami se 2 až 4 atomy uhlíku.
  7. 7. Sloučeniny podle nároků laž6, vyznačující se tím, že nitrosloučeniny jsou následující sloučeniny:
    N-/2-nitroacetyl/-cysteinethylester
    N-/2-nitroacetyl/-S-acetylcysteinethylester
    - 14CZ 284586 B6
    N-/2-nitroacetyl/-S-propionylcysteinethylester N-/2-nitroacetyl/-S-pivaloylcysteinethylester N-/2-nitroacetyl/-methioninmethylester N-/2-nitropropionyl/-cystein
    N-/2-nitropropionyl/-cysteinethylester N-/2-nitroprop iony l/-meth ion inethy lester N-/2-nitrobutyryl/-cystein
    N-/2-nitrobutyryl/-cysteinethylester N-/2-nitrobutyryl/-S-acetylcysteinethylester N-/2-nitrobutyryl/-S-butyrylcysteinethylester N-/2-nitrobutyryl/-methioninethylester N-/2-nitroisobutyryl/-cystein
    N-/2-nitroisobutyryl/-cysteinethylester N-/2-nitroisobutyryl/-S-benzoylcysteinethylester N-/2-nitroisobutyryl/-S-acetylcysteinethylester N-/2-nitroisobutyryl/-S-pivaloylcysteinethylester N-/2-nitro i sobutyry l/-meth ion inethy lester N-/3-nitrobutyryl/-cystein
    N-/3-nitrobutyryl/-cysteinethylester N-/3-nitrobutyryl/-S-acytelcysteinethylester N-/3-nitrobutyryl/-S-propionylcysteinethylester N-/3-nitrobutyryl/-methioninmethylester N-/3-nitrobutyryl/-homocysteinthiolakton N-/3-nitropivaloyl/-cystein
    N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylester N-/3-nitropivaloyl/-cysteinethylester-S-karbonát N-73-nitropivaloyl/-S-acetylcysteinethylester N-/3-nitropivaloyl/-S-propionylcysteinethylester N-/3-nitropivaloyl/-S-butyrylcysteinethylester N-/3-nitropivaloyl/-S-isobutyrylcysteinethylester N-/3-nitropivaloyl/-S-pivaloylcysteinethylester N-/3-nitropivaloyl/-S-benzoylcysteinethylester N-/3-nitropivaloyl/-methioninethylester N-/3-nitropivaloyl/-methionin
    N-/3-nitropivaloyl/-homocysteinthiolakton N-/2-nitrohexanoyl/-cysteinethylester N-/2-nitrohexanoyl/-S-propionylcysteinethylester N-/3-nitrohexanoyl/-cysteinethylester N-/3-nitrohexanoyl/-methioninmethylester
    N-/12-nitrolauroy l/-cystein
    N-/12-nitrolauroy l/-cysteinethylester N-/12-nitrolauroy l/-S-acetylcystein N-/12-nitrolauroyl/-S-pivaloylcystein.
  8. 8. Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, odpovídající nitrokarboxylové kyseliny obecného vzorce A
    R1 O
    I II
    O2N-O-C-/CH2/m-C-OH
    R2 že se (A)
    - 15 CZ 284586 B6 kde R1, R2 am mají výše uvedený význam, ve formě jejich volné kyseliny nebo jejich reaktivních halogenidů, amidů nebo esterů a/nebo anhydridů nechají kondenzovat saminoskupinou odpovídající aminokyseliny nebo odpovídajícího peptidu obecného vzorce B
    R3 R4O
    II
    NH-/CH2/n-C-/CH2/0-C-R( B)
    I
    R5 ve kterém R3, R4, R5, m a o mají výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I
    R* O R3 R4O
    I II II
    O2N-OCH2-C-/CH2/m-C-N-/CH2/n-C-/CH?/0-C-R
    II
    R2 R5(I) kde R1, R2,R3, R4, R5, m, n a o mají výše uvedený význam.
  9. 9. Použití sloučenin podle nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro profylaxi a léčení srdečních onemocnění.
    Konec dokumentu
CS895303A 1988-09-15 1989-09-14 Organické nitráty a způsob jejich výroby a použití CZ284586B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3831311 1988-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ530389A3 CZ530389A3 (cs) 1998-11-11
CZ284586B6 true CZ284586B6 (cs) 1999-01-13

Family

ID=6362967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS895303A CZ284586B6 (cs) 1988-09-15 1989-09-14 Organické nitráty a způsob jejich výroby a použití

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0362575B1 (cs)
JP (1) JP2628756B2 (cs)
AT (1) ATE121077T1 (cs)
CZ (1) CZ284586B6 (cs)
DE (1) DE58909173D1 (cs)
DK (1) DK452989A (cs)
ES (1) ES2073418T3 (cs)
FI (1) FI95569C (cs)
HR (1) HRP920987A2 (cs)
HU (1) HU209716B (cs)
IE (1) IE65918B1 (cs)
PL (1) PL163343B1 (cs)
PT (1) PT91702B (cs)
SK (1) SK280513B6 (cs)
YU (1) YU48302B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4011505C2 (de) * 1990-04-10 1995-01-12 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5284872A (en) * 1989-09-12 1994-02-08 Schwarz Pharma Ag Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
NL9001955A (nl) * 1990-09-05 1992-04-01 Cedona Pharm Bv Nieuwe thiazolidinederivaten.
JP3361836B2 (ja) * 1991-07-04 2003-01-07 三共株式会社 アミノ酸誘導体
FR2680173A1 (fr) * 1991-08-07 1993-02-12 Hoechst Lab Nitrates organiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans le traitement de maladies cardiovasculaires .
DE4321306A1 (de) * 1993-06-26 1995-01-05 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Disulfide
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
ES2142773B1 (es) * 1998-10-07 2001-01-01 Lacer Sa Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida.
WO2008095841A2 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds
EP2149576A1 (en) 2008-07-22 2010-02-03 Lacer, S.A. Isosorbide Nitrates having vasodilating activity
ES2542702T3 (es) 2011-10-24 2015-08-10 Nicox Science Ireland Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona
WO2014169976A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Nicox Science Ireland Quinone based nitric oxide donating compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3512627A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
YU48302B (sh) 1998-05-15
FI894350A0 (fi) 1989-09-14
PT91702B (pt) 1995-06-30
ES2073418T3 (es) 1995-08-16
FI95569C (fi) 1996-02-26
IE65918B1 (en) 1995-11-29
DE58909173D1 (de) 1995-05-18
DK452989D0 (da) 1989-09-14
PL163343B1 (pl) 1994-03-31
ATE121077T1 (de) 1995-04-15
YU176289A (en) 1992-02-20
JPH0291054A (ja) 1990-03-30
SK530389A3 (en) 2000-03-13
SK280513B6 (sk) 2000-03-13
CZ530389A3 (cs) 1998-11-11
DK452989A (da) 1990-03-16
EP0362575A1 (de) 1990-04-11
FI95569B (fi) 1995-11-15
IE892932L (en) 1990-03-15
EP0362575B1 (de) 1995-04-12
HU209716B (en) 1994-10-28
FI894350L (fi) 1990-03-16
HUT51229A (en) 1990-04-28
HRP920987A2 (hr) 1994-04-30
PT91702A (pt) 1990-03-30
JP2628756B2 (ja) 1997-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5428061A (en) Organic nitrates and method for their preparation
KR100265181B1 (ko) 디설파이드 그룹을 함유하는 니트레이트
US5284872A (en) Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
CZ284586B6 (cs) Organické nitráty a způsob jejich výroby a použití
EP0649303A1 (en) Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
EP2038251A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
WO2005105765A1 (en) Nitric oxide donors and uses thereof
BRPI0715084A2 (pt) derivados de 4-trimetilamânio-3-aminobutirato e 4-trimetilfosfânico-3-aminobutirato como inibidores de cpt
RU2017748C1 (ru) Производные нитратоалкановых кислот или их фармацевтически приемлемые соли
EP0604459A1 (fr) Nitrates organiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans le traitement de maladies cardiovasculaires
AU2016219617B2 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
AU2013206215C9 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
JP6588485B2 (ja) アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ
SI8911762A (sl) Novi organski nitrati in postopki za njihovo pripravo
JPH0153245B2 (cs)
FI81802C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin.
US11124472B2 (en) Myocardial regeneration promoting compounds, preparation method thereof, and pharmaceutical composition
EP3725763A1 (en) Myocardial regeneration promoting compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition, and their use
CN103467408A (zh) 一类四氮唑羧酸类化合物及其用途
CZ9904380A3 (cs) Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000914