TW593292B - Aminothiazole inhibitors cyclin dependent kinases - Google Patents

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593292 A7 B7 五、發明説明（ 發明簡述 本發明有關一種下式之化合物

(許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 及其藥學上可接受之鹽。於式i及本發明中，該符號具有 以下定義：

Ri&R2個別爲氫、氟或烷基； R3係爲芳基或雜芳基； R 4係爲氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基； 或 c〇一院基、C0 —環院基、C0 —芳基、C0 —院 基環烷基、c〇一烷基芳基、C0 —雜芳基、C0 —烷基 雜芳基、C 0 -雜環烷基、C 0 -烷基雜環烷基；或 CONH —烷基、CONH -環烷基、CONH —芳 基、CONH -烷基環烷基、CONH —烷基芳基、 CONH —雜芳基、CONH —烷基雜芳基、CONH — 雜環烷基、C Ο N Η -烷基雜環烷基；或 c〇〇一烷基、C〇〇一環烷基、C0 0—芳基、 c〇o—烷基環烷基、c〇〇_烷基芳基、coo—雜芳 基、c〇〇一烷基雜芳基、c〇〇一雜環烷基、c〇〇一 烷基雜環烷基；或 .-一·》*·—一―---------------— - | - ——- .... 本紙張尺度谇州中國國家標_( rNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） .4 - 593292 A7 B7 2 發明明 S〇2 —烷基、S〇2 —環烷基、S〇2 —芳基、S〇2 一烷基環烷基、S〇 烷基芳基、S〇 雜芳基 S〇 烷基雜芳基、S〇2 —雜環烷基、S〇2 —烷基雜 環院基；或 C (NCN) NH —烷基、C (NCN) NH —環烷 基、C (NCN) NH —芳基、C (NCN) NH —烷基 環烷基、C (NCN) NH -烷基芳基、 C (NCN) NH —雜芳基、C (NCN) NH —烷基雜 芳基、C (NCN) NH -雜環烷基、C (NCN) NH -院基雑環院基；或 C (NN〇2) NH —烷基、C (NN〇2) NH —環 烷基、C (NN〇2) NH —芳基、C (NN〇2) NH — 烷基環烷基、C ( N N〇 N Η —院基方基 (1S先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 消ιν Λ

C (ΝΝ〇2) ΝΗ —雜芳基、C (ΝΝ〇2) ΝΗ —烷基 雜芳基、C (ΝΝ〇2) ΝΗ —雜環烷基、 C ( Ν Ν〇2 ) Ν Η —烷基雜環烷基；或 C (NH) ΝΗ - 烷基、C (NH) ΝΗ —環烷基、 C (NH) ΝΗ -芳基、C (NH) ΝΗ —烷基環烷基、 C (ΝΗ) ΝΗ -烷基芳基、C (ΝΗ) ΝΗ -雜芳基、 C (ΝΗ) ΝΗ —烷基雜芳基、C (ΝΗ) ΝΗ -雜環烷 基、C ( Ν Η ) Ν Η —烷基雜環烷基；或 C (NH) NHCO —烷基、C (NH) NHCO — 環烷基、C (NH) NHCO —芳基、 C (NH) NHCO —院基環院基、C (NH) NHCO 本紙張尺度诚中國國家標呤（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -5- 593292 A7 B7 五、發明説明（3 消 1v fi 一烷基芳基、C (NH) NHCO —雜芳基、 C (NH) NHCO—烷基雜芳基、C (NH) NHCO 一雜環焼基、C ( N H ) N H C〇一烷基雜環烷基；或 C (N〇R6) ΝΗ —烷基、C (N〇R6) ΝΗ —環 烷基、C (N〇R6) NH —芳基、C (N〇R6) NH — 烷基環烷基、C (NOR6) NH -烷基芳基、 C (N〇R6) NH —雜芳基、C (N〇R6) NH —烷基 雜芳基、C ( N〇R 6 ) N Η —雜環烷基、 C ( Ν 0 R 6 ) Ν Η -烷基雜環烷基； R 5係爲氫或烷基； R 6係爲氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳院 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基； m係爲〇至2之整數；且 η係爲1至3之整數。 式I化合物係爲蛋白質激酶抑制劑，可用以治療及預 防增殖性疾病，例如癌症、發炎及關節炎。亦可用以治療 神經變性疾病諸如阿爾茲海默氏症（Alzheimer’s disease ) 、心血管疾病、病毒性疾病及真菌性疾病。 發明描述 本發明提供一種式I之化合物、採用該化合物之醫藥 組成物及使用該化合物之方法。 下文係用以描述本發明化合物之各種辭彙的定義。此 等定義可於個別或作爲較大基團之一部分之形式下應用於 (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) Φ. 訂 1·, 本紙張尺度jj| ji丨中國國家標呤（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -6 - 593292 A7 五、發明説明（4 ) 本發明中（除非其另外限 應注意具有未滿足價 滿足其_數。 羧酸根陰離子意指負 除非另有陳述，否則 由1至1 2個碳原子而由 係爲選擇性經取代之直鏈 取代時，烷基之任何有效 所定義之R )所取代。當 地使用 ''分枝鏈烷基〃。 、乙基、丙基、異丙基、 基、己基、異己基、庚基 Β7 制於特定 數之任何 電荷基團、、烷基夕 烷（烴） 、分枝鏈 鍵結點上 陳述烷基 例示不經 正丁基、 、4 ， 4 情況）。 雜原子皆具有氫原子以 2 4一三甲基戊基、壬基 一 C〇〇。 或、、a 1 k 衍化之單價 或環狀飽和 可經高達四 經烷基取代 取代之該基 第三丁基、 一二甲基戊 癸基、十一 "意指含有 基團。烷基 烴基。當經 個取代基（ 時，可交換 團包括甲基 異丁基、戊 基、辛基、 基、十二基 (讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 等。例示取代基可包括但不限於一或多個以下基團：鹵基 (諸如F、C 1、B r、I )、鹵烷基（諸如C C 1 3或 C F 3 )、烷氧基、烷硫基、羥基、羧基（—C〇〇Η )， 烷氧羰基（一C (〇）R)、烷羰氧基（一〇C〇R)、 胺基（一NH2)、胺甲醯基（一NHCOOR —或 一 OCONHR — )、脲（一NHCONHR-)或硫醇 (-SH)。所定義之烷基亦可包括一或多個碳對碳雙鍵 \ · 或一或多個碳對碳參鍵。 消 印 ''烯基〃意指含有2至1 2個碳原子及至少一個碳對 碳雙鍵之烴基直鏈、分枝鏈或環。 、、炔基〃意指含有2至1 2個碳原子及至少一個碳對 本紙张尺度诮州中國國家標嘩（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593292 Α7 Β7 五、發明説明（5) 碳參鍵之烴基直鏈、分枝鏈或環。 環烷基係爲含有3至1 5個碳原子之烷基，其碳原子 間不具有交替或共振雙鍵。可含有由1至4個環。例示不 經取代之該基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 金剛院基等。例示取代基包括一或多個以下基團：鹵素、 烷基、烷氧基、烷基羥基、胺基、硝基、氰基、硫醇及/ 或烷硫基。 ''烷氧基〃或 ''烷硫基〃於本發明中意指個別經由氧 鏈（一〇一）或硫鏈（一 S —）鍵結之前述烷基。 本發明所使用之 ''烷氧羰基〃意指經由羰基鍵結之烷 氧基。烷氧羰基係由通式—C (〇）OR表示，其中R基 係爲直鏈或分枝鏈C i - 6烷基。 ''烷羰基〃意指經由羰基鍵結之烷基。 本發明所使用之 ''烷羰氧基〃意指經由氧鏈鍵結之烷 羰基。 本發明所使用之 ''芳烷基〃意指鍵結於前述烷基之芳 香環。 ''芳基〃意指單環或雙環芳香環，例如苯基、經取代 之苯基等，及稠合基團，例如柰基、菲基等。因此芳基含 有至少一個具有至少6個原子之環，其中高達五個該環（ 其中含有高達2 2個原子）之相鄰碳原子或適當雜原子間 具有交替（共振）雙鍵。芳基可選擇性地經一或多個基團 所取代，包括但不限於鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基 、胺甲醯基、烷氧羰基、硝基、三氟甲基、胺基、環烷基 —-----------------…

本纸紅度相巾關㈣彳（rNS ) Λ4規格(7ι〇χ 297公釐） I (讀先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) 訂 593292 A7 B7 五、發明説明6 ) 、氨基、院基S (〇）m (ιώ = ''雜芳基〃 一辭意指具有5 烴基、或具有8至1 0個原子之 一個雜原子〇、S或Ν，其中碳 中一或兩個其他碳原子被選自〇 換，而其中1至3個其他碳原子 ，該雜芳基如本文所描述般地選 包括以下基團：噻吩基、呋喃基 基、吡咯啶基、六氫吡啶基、噻 吡唑基、異噚唑基、異噻唑基、 、三畊氮雜卓基、吲哚基、異吲 、苯並噻唑基、苯並噚唑基、苯 、苯並呋咱基及四氫吡喃基。例 下基團·歯素、院基、院氧基、 烷氧羰基、三氟甲基、環烷基、 S ( 0 ) m ( m ''雜芳鏺〃 雜芳基。 0、1、2 ) 辭意指具有四 〇、1、2 )或硫醇。 或6個環原子之單環芳香 雙環芳香基，其含有至少 或氮原子係爲鍵結點，其 或S之雜原子選擇性地置 被氮雜原子選擇性地置換 擇性經取代。例示雜芳基 、吡咯基、吡啶基、咪嗤 唑基、噚唑基、三唑基、 吡畊基、嗒畊基、嘧啶基 哚基、喹啉基、異喹啉基 並咪唑基、苯並噁二唑基 示取代基包括一或多個以 羥基、羧基、胺甲醯基、 硝基、氰基、胺基、烷基 或硫醇。 級氮原子而具有正電荷之 (讀先閲讀背面之注意事項再蛾寫本頁) 訂 丨黎 m 部 中 ii. 準 消 卬 ''雜環烷基〃一辭意指一環烷基（非芳香性），其中 環中之一碳原子被選自0、S或N之雜原子所置換，而其 中高達三個其他碳原子可被該雜原子所置換。 ''四級氮〃 一辭意指四價正電荷氮原子，包括於四烷 銨基（例如四甲銨、N -甲基吡啶鑰）中之正電荷氮、於 經質子化銨（例如三甲基氫銨、N -氫吡啶鑰）中之正電 本紙張尺度通州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -9- 593292 A7 ___— _ B7 五、發明説明（7 ) 荷氮、於胺N -氧化物（例如N -甲基嗎啉一 N -氧化物 、吡啶一 N -氧化物）中之正電荷氮、及於N -胺基銨基 (例如设一胺基吡啶鎩）中之正電荷氮。 ''雜原子〃 一辭意指個別選擇之〇、S或N。 ''鹵素〃或''鹵基〃一辭意指氯、溴、氟或碘。 當官能基稱爲 ''經保護〃時，意指該基團係爲經修飾 形式，以防止經保護部位產生不需要之副反應。適用於本 發明化合物之保護基可根據技巧之熟練度參考標準書籍而 確認，諸如Greene，T.W.等，有機合成中之保護基，Wiley， Ν·Υ·(1991)。 本發明化合物與無機或有機酸之鹽類的適當實例有鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽。亦包括不適於醫藥用 途，但可用以例如單離或純化游離化合物I或其藥學上可 接受之鹽的鹽類。 包括本發明化合物之所有立體異構物，或爲摻合物形 式或爲純物質或實質純物質形式。本發明化合物之定義包 括所有可能之立體異構物及其混合物。尤其包括消旋形式 及具有特定活性之經單離光學異構物。該消旋形式可藉物 理性方法離析，諸如例如分步結晶、非鏡像異構衍生物之 分離或結晶或藉對掌性管柱層析分離。個別異構物可藉習 用方法而得自消旋物，諸如例如與旋光性酸形成鹽，之後 結晶。 已知式I化合物之溶劑化物（例如水合物）亦包括於 本發明範圍內。溶劑化之方法係爲技藝界已知。是故，本 -10- (讀先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) 本紙張尺度询川中國阀家標嗜（rNS ) Λ4規格（210Χ^97公釐） 593292 A7 B7 五、發明説明（8 ) 發明化合物可爲游離$ 例示之方法得到。 合物形3 ’而可藉以下流程圖所

NaSCN Β Γ2 (Π)

DTT R4HN- 流程圖

H2N X\

R4-L, Et3N

SCN

R4HI (IV)

SCN

SH R3(CRiR2)n-L K2CO3 _/*飞 ^ R4HnA X (CRlR2)nR3 (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) (V) 1所說明， 噻唑（I I 酸化之胺基 製備。化合 如鹵素）於 噻唑中間體 )使用還原 或其他已知 諸如碳酸鈉 (C R 1 R 2 得到式I之 硫醇（V ) 其中X係爲 如流程圖 藉著2 -胺基 應得到經硫氰 I I I ))而 係爲脫離基諸 供5 -氰硫基 中間體（I V 硼氫化鈉、鋅 物（V )於鹼 化物諸如R 3 鹵素）反應而 I V )還原成 式I化合物（ 式I化合物（ )與溴於硫氰 噻唑（良|] 5 — 物III隨之 鹼諸如三乙胺 (IV)，其 劑諸如二硫蘇 還原劑還原成 存在下與烷基 )一 L (其中 化合物。氰硫 及經還原之硫 S )之步驟可 其中X係爲s )係 酸鈉或鉀存在下反 氰硫基胺基噻哩（

與R

L (其中L 存在下反應，以提 中R 4係如前定義。 糖醇（D T T )、 硫醇（V )。化合 、芳基或雜芳基鹵 L係爲脫離基諸如 基噻唑中間體（ 醇（V )反應產生 於不純化化下依序 本紙張尺度適刖中國國家標呤（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -11 - 593292 A7 B7 、發明説明（9 進行。 流程圖2

SCOCH

(VII) (VIII)

NaOH

RrL Et3N r7 -- R4H (D (X=S) (讀先間讀背而之注意事項再填寫本頁)

:ri>/;'部中-^、代卑^0 J 消印 V 於流程圖2中，具有結構V I之5 —硫乙醯基—2 -乙醯基胺基噻唑與醇鹽諸如第三丁醇鉀於醇或四氫呋喃溶 劑中反應，形成之硫醇於原位與通式R 3 ( C R i R 2 ) η 一 L之基團（其中L係爲脫離基，諸如鹵素）諸如2 -鹵 甲基噚唑（V I I )反應，以產生化合物諸如通式 VI I I ，其中Ri及R2係爲氫，而Re係爲乙醯基。通 式VI I之2 —鹵甲基噚唑化合物可使用技藝界已知之數 種合成路徑製備。Chem· Pham. Βιι11·30，1 865 ( 1 982 ); Bull. Chem. Soc. Japan ( 52，3 597 ( 1 979 ) ) ;JCS Chem. Comm. 322 ( 1 98 1 );綜合雜環化學，第6冊，177,A. Katritzky 及 C . W.Rees 修訂，Pergamon Press ( 1 984 )。 式V I I I之化合物（式I之化合物，其中R 4係爲乙 醯基且X係爲硫）可於鹼諸如氫氧化鈉存在下水解以產生 本紙張尺度诚州中國國家標嗜（（'1^)/\4規格（210/ 297公釐） -12- 593292 A7 B7 五、發明説明（10) 式I X之化合物。式I X之化合物隨之可於鹼諸如三乙胺 存在下與R4 - L反應（其中L係爲脫離基諸如鹵素），以 產生式i之化合物，其中X係爲硫。此情況下，式I X之 化合物（其係爲式I化合物，其中R 4係爲氫）可使用試劑 諸如異硫氰酸酯、鹵化物、醯基鹵、氯甲酸酯、異氰酸酯 、或磺醯氯處理，以產生硫脲、胺、醯胺、胺基甲酸酯、 脲或磺醯胺。流程圖2中之方法係詳細說明甲基鸣唑基， 但通用於式I中所詳述之所有R3 (CRiRs) η —基。 或式V I I化合物（其中L係爲溴）可於二苯甲醯基 過氧存在下使用N -溴琥珀醯亞胺而藉2 -甲基噚唑之鹵 化製備。 流程圖3 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

OH .NH,

Et3N

Rt (X) CICOCOCI DMSO Et3N

Ri

(XI)

P0CI3

r2 消 αί. ii \ (VII) I之替代性製備方法，其係

流程圖3說明化合物V 爲式R3 ( CR1R2) η - L之化合物，其中L係爲氯， 而η係爲整數1。此流程圖中，化合物ν I I係藉著式X 本紙張尺度诚用中國國家標嗱（ONS ) Λ4規格（ ‘210X297公釐） -13 $93292 A7 ____________ 一 ___ 五、發明説明（1〇 及式X I之化合物於鹼諸如三乙胺存在下反應以產生式X I I化合物而製備。化合物X I I可藉氧化劑諸如草醯氯 /二甲i亞硕於鹼諸如三乙胺存在下氧化，以產生式 X I I I化合物，其藉試劑諸如磷醯氯環化以產生式 VI I之化合物，其中L係爲氯。或式XI I I化合物可 藉著對應於X之胺基酮與醯基氯諸如XI反應而製備。 流程圖4 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1Τ 式V I I化合物（其中L係爲氯）亦可自流程圖4所 說明之式x I V之重氮_與氯腈（諸如式XV所示）於 B F3乙醚鹽存在下反應而製備，產生式V 1 1之化合物’ 其中L係爲氯。 f I度 尺 張 紙 規 it 公 7 9 2 -14- 593292 A7 B7 五、發明説明（12) 流程圖 人F HN cp3

PPh3 CH2C12 三元氣 〇

SCN

(XVUD

DIPEA

CI 步驟1 步馬聚2 〇-

DTT THF/h

TMeOH ? R3(CR!R2VL W jN^cf3 DBu，80 0C~

DMF (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) (XX) 步驟3 步驟4

R4-L (ΧΧΠ)

η 4 u 消 f： ίι

本纸張尺度適州中國囤家標今（rNS ) Λ4規格（2]〇Χ297公f ) -15- 593292 A7 五、發明説明（I3) 於流程圖5中，起始化合物x v 1表示與樹脂鍵結而 用於固相合成之苄醇擔體，其係由表示爲之Mernfield樹脂 及2 -中氧基- 4 -羥基苄醇製備，之後使用還原劑諸如 N a B Η 4還原。於步驟1中，起始化合物x v 1係於二氯 甲烷中使用三光氣及三苯膦（P p h3)處理’以產生式 XV I I之氯苄基樹脂。於步驟2中，氰硫基三氟乙醯胺 (XV I I I )係於二異丙基乙胺（D I PEA)存在下 使用與樹脂鍵結之苄基氯（X V I I )烷基化’以形成與 樹脂鍵結之硫氰酸酯（X I X )。式X V I I之氰硫基三 氟乙醯胺化合物係藉著式I I I之5 -氰硫基胺基噻唑（ 流程圖I )與三氟乙酐使用鹼諸如2，6 —二甲基吡啶反 應而製備。 與樹脂鍵結之硫氰酸酯（X I X )於步驟3中使用還 原劑諸如二硫蘇糖醇（D T T )於四氫呋喃（T H F )及 甲醇中還原成爲與樹脂鍵結之硫醇（X X )。形成之與樹 脂鍵結之硫醇（XX)與R3 (CRiRs) η - L (其中 L係爲脫離基）於鹼諸如 8 -二氮雜雙環 4 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T .φι. 消 ☆ 〇〕十一烷一 7 —烯（DBU)存在下，於80°C下，於 二甲基甲醯胺（DMF )中反應，以形成式XX I之化合 物（步驟4 )。化合物X X I之三氟甲基的脫保護係於步 驟5中使用硼氫化鈉進行，以產生式X X I I之化合物。 於步驟6中，經脫保護之化合物X X I I於鹼諸如二異丙 基乙胺存在下與R6X (其中X係爲脫離基）反應，以產生 式X X I I I之化合物。於步驟7中使用三氟乙酸（ 本紙张尺廋读州中國國家摞呤(('NS ) /ϋ ( 210X297公着) -16- 593292 A7 B7 ^ r—— — _ _一 * .—— 1 - - 1 - | 五、發明説明I I4} TFA)自固相樹脂切下產物，產生式I之化合物，其中 X係爲硫。式I之化合物（其中X係爲S (〇）m，而]!!係 爲1或έ)可自式I化合物（其中m係爲〇)藉著氧化劑 諸如過碘酸鈉、間氯過苄酸、或鸣酮（oxone )氧化而製備 〇 流程圖1 - 5之起始化合物係爲巾售品或可藉熟習此 技藝者已知之方法製備。 所有式I化合物皆可藉著修飾本發明所描述之方法而 製備。 較佳式I化合物係爲其中： R 1及R 2個別爲氫、氟或院基； R 3係爲 (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) .参·

、1T

,φ— R 4係爲氫、烷基、環烷基、芳基、環烷基烷基、芳 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基； 或 C〇一院基、CO —環院基、CO —芳基、C〇一院 基環烷基、C0 —烷基芳基、C0 —雜芳基、C0 —烷基 雜芳基、C 0 -雜環烷基、c ◦一烷基雜環烷基；或 消 f： 令 \\ C0NH —烷基、C0NH —環烷基、C0NH —芳 基、C0NH —烷基環烷基、C0NH —烷基芳基、 C0NH —雜芳基、c〇NH —烷基雜芳基、CONH — 氺纸张尺度试川中國國家標:f ( (、NS ) Λ4規格( 210X297公釐） -17 593292 _ 18- A7 B7 _________ 五、發明説明（15) 雜環烷基、C Ο N Η -烷基雜環烷基；或 c〇◦一烷基、c〇〇一環烷基、c〇〇一芳基、 c〇〇丄烷基環烷基、c〇〇一烷基芳基、C00 —雜芳 基、C〇〇一烷基雜芳基、c〇〇一雜環烷基、C〇〇一 烷基雜環烷基；或 S〇2 —烷基、s〇2 —環烷基、S〇2 —芳基、S〇2 一烷基環烷基、S〇2 -烷基芳基、S〇2 -雜芳基、 S〇2 —烷基雜芳基、S〇2 —雜環烷基、S〇2 —烷基雜 環烷基；或 C (NCN) NH —烷基、C (NCN) NH —環烷 基、C (NCN) NH —芳基、C (NCN) NH —烷基 環烷基、C (NCN) NH -烷基芳基、 C (NCN) NH -雜芳基、C (NCN) NH —烷基雜 芳基、C (NCN) NH —雜環烷基、C (NCN) NH -烷基雜環烷基；或 C (NN〇2) NH-烷基、C (NN〇2) NH —環 烷基、C (NN〇2) NH —芳基、C (NN〇2) NH — 烷基環烷基、C (NN〇2) NH —烷基芳基、 C (NN〇2) NH —雜芳基、C (NN〇2) NH —烷基 雜芳基、C ( N N〇2 ) N Η —雜環烷基、 C ( Ν Ν〇2 ) Ν Η —烷基雜環烷基；或' C (NH) ΝΗ - 烷基、C (NH) ΝΗ —環烷基、 C (NH) ΝΗ —芳基、C (NH) ΝΗ —烷基環烷基、 C (ΝΗ) ΝΗ —烷基芳基、C (ΝΗ) ΝΗ -雜芳基、 本紙張尺ffl中國國家樣彳（（'NS ) Λ4ϋ7’210Χ 297公《7 (讀先閱讀背Vg之注意事項再楨寫本頁) Φ

•I 593292 A7 B7 五、發明説明（16) C (NH) NH -烷基雜芳基、C (NH) NH -雜環烷 基、C ( N H ) N Η -烷基雜環烷基；或 C tNH) NHCO —烷基、C (NH) NHC〇一 環烷基、C (NH) NHCO —芳基、

C (NH) NHCO —烷基環烷基、C (NH) NHCO 一烷基芳基、C (NH) NHCO —雜芳基、

C (NH) NHCO —烷基雜芳基、C (NH) NHCO 一雜環烷基、C (NH)NHC〇一烷基雜環烷基；或 C (N〇R6) NH —烷基、C (N〇R6) NH —環 烷基、C (N〇Re) NH —芳基、C (N〇R6) NH — 烷基環烷基、C (NOR6) NH -烷基芳基、 C (N〇R6) NH —雜芳基、C (N〇R6) NH —烷基 雜芳基、C ( N〇R 6 ) N Η —雜環烷基、 C (N〇R6) ΝΗ —烷基雜環烷基； R 5係爲氫； R 6係爲氫、院基、環院基、方基、環院基院基、芳院 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基； R 7及R 8個別爲氫、烷基、環烷基、芳基、烷基環烷 基、烷芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜環烷基、烷基雜環 烷基或鹵素； R 9係爲Η或院基； m係爲整數〇 ;且 η係爲整數1。 最佳之式I化合物係爲其中： 本紙張尺度適川中國國家標嗜（CNS ) Λ4規枱（210X297公釐） I ------ix------Αν— (1¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -19- 593292 A7 B7 -Φ 卑 Η j 消 1(· Λ 五、發明説明（17) R 1係爲氫； R 2係爲氫、氟或烷基； R」係爲具有以下結構之經取代噚唑： .Re

N R4係爲c〇一烷基、c〇一烷基芳基、c〇一環烷基 、C0 -烷基雜芳基、c〇一烷基雜烷基、C0 —烷基雜 環烷基、CONH —烷基、CONH —烷基芳基、 C〇N Η —環烷基、或C〇N Η —烷基雜環烷基； R 5係爲氫； R 7係爲氫ί ; R 8係爲烷基諸如第三丁基； m係爲整數0 ;且 η係爲整數1。 本發明化合物具有醫藥性質；尤其，式I化合物係爲 蛋白質激酶之抑制劑，諸如細胞週期素（cyclin )依賴性 激酶（cdks)，例如 cdc2(cdkl) 、cdk2、及 c d k 4。預測新穎之式I化合物可用以治療增殖性疾病 諸如癌症、自體免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、 神經變性疾病及心血管疾病。 詳言之，式I化合物可用以治療各種癌症，包括（但 不限於）下列者： -癌瘤，包括膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟、肺臟 (包括小細胞肺癌）、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃、子 訂 ~ (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣嘩（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -20- 593292 A7 五、發明説明（18) 宮頸、甲狀腺、前列腺、及皮膚之癌瘤，包括鱗狀細胞癌 瘤； -琳巴接點之造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細 胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、B -細胞淋巴瘤、T —細胞淋巴瘤、何杰金（Hodgkms )淋巴瘤、毛細胞性淋 巴瘤及Burkett氏淋巴瘤； -骨髓接點之造血性腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白 血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞性白血病； -間葉起點之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； -中樞及末稍神經系統之腫瘤，包括星形細胞瘤、神 經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；及 -其他腫瘤，包括黑素瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨癌 、色素沈著性異種皮膚癌、角質棘皮瘤、甲狀腺濾胞瘤及 Kaposi 氏瘤。 因爲cdks通常於細胞增殖中扮演關鍵性之角色，故抑 制劑可作爲可逆性細胞靜止劑，可用以治療任何具有異常 之細胞增殖的病程，例如良性前列腺增殖、家族性腺瘤病 息肉、多發性神經纖維病、動脈硬化、肺纖維化、關節炎 、牛皮癬、血管球性腎炎、血管造形術或血管手術後之再 狹窄、肥大性瘢痕形成、發炎性腸疾、移植排斥、內毒性 休克、及真菌感染。 f, 印 式I化合物亦可用於治療阿爾茲海默氏症（

Alzheimer9 s disease )，如近期發現 c d k 5 與 t a u 蛋白 質之磷酸化有關所證明（生物化學期刊，1 1 7，7 4 1 -21 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氺紙俅尺廋谝用中國囤家標呤（（'NS ) Λ4規格（210X297公釐） 593292 A7 打. 潭 Π j 消 f: A ii 社 印 B7 五、發明説明（19) 一 749 (1995))。 式I化合物可誘發或抑制脫噬作用。脫噬反應係爲各 種人類表病中之異常。式I化合物（作爲脫噬作用之調節 劑）可用於治療癌症（包括但不限於前述類型）、病毒感 染（包括但不限於泡疹病毒、痘病毒、愛氏頓病毒（ Epstein-Barr virus)、Sindbis 病毒及腺病毒）、預防受 Η I V感染之患者體內發生A I DS、自體免疫疾病（包 括但不限於全身性紅斑狼瘡、自體免疫介導之血管球性腎 炎、風溼性關節炎、牛皮癬、發炎性腸疾、及自體免疫糖 尿病）、神經變性疾病（包括但不限於阿爾茲海默氏症（ Alzheimer’s disease)、與A I D S有關之癡呆、帕金森氏 症（Parkinson’s disease )、肌萎縮性側索硬化、色素層視 網膜炎、脊椎性肌萎縮及小腦變性）、脊髓發育不良、再 生障礙性貧血、心肌梗塞、中風及再灌注所倂發之缺血性 損傷、心律不整、動脈硬化、由毒素所誘致或與酒精有關 之肝病、血液疾病（包括但不限於慢性貧血及再生障礙性 貧血）、肌及骨骼系統之變性疾病（包括但不限於骨質疏 鬆症及關節炎）、阿司匹林過敏性鼻竇炎、胰囊性纖維變 性、多發性硬化、腎病及癌症疼痛。 式I化合物（作爲c d k之抑制劑）可調整細胞 RNA及DNA合成之程度◦此等藥劑因而可用以治療病 毒感染（包括但不限於Η I V、人乳頭狀瘤病毒、泡疹病 毒、痘病毒、愛氏頓病毒（Epste in-Barr virus)、Sindbis病毒及腺病毒）。 本紙張尺度適用中國國家標呤（rNS ) Λ4規格(Τι0X297公釐） -22- (1ί先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、βτ ·. ：!； j 消 /s fi a 印 593292 A7 __ B7 五、發明説明（20) 式I化合物亦可用於癌症之化學預防。化學預防係定 義爲藉著阻斷起始誘變狀況或藉著阻斷已發作之惡變前細 胞的惡fk或抑制腫瘤復發而抑制侵害性癌症之發展。 式I化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。 式I化合物亦可作爲其他蛋白質激酶之抑制劑，例如 蛋白質激酶 c、h e r 2、r a f 1、MEK1、MAP 激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3 激酶、w e e 1激酶、S r c、A b 1，因此可治療由其他蛋 白質激酶所倂發之疾病。 本發明化合物亦可用於與已知之抗癌治療合倂使用（ 一起或依序用藥），諸如輻射治療或細胞生長抑制劑或胞 毒劑諸如例如（但不限於）D N A交互作用劑諸如順鈾或 阿黴素（doxorubicin ) •，異構酶I I抑制劑，諸如鬼臼亞 乙苷（etoposide );異構酶I抑制劑，諸如C P T — 1 1 或托普塔卡（topotecan );微管蛋白相互作用劑，諸如帕 克里塔索（paclitaxel)、朵西塔索（docetaxel)或艾普提 隆（epothilones );內分泌劑，諸如塔莫西吩（tamoxlfen );胸苷酸合成酶抑制劑，諸如5 -氟尿嘧啶；及抗代謝 劑，諸如胺甲碟呤。 若調配爲固定劑量，則該組合物產物採用介於下述劑 量範圍內之本發明化合物及其他醫藥活性劑或於公認劑量 範圍內之治療。例如，已發現c d c 2抑制劑歐洛目辛（ olomucnne )與已知之胞毒劑於誘導脫噬作用中具有協合作 用（細胞科技期刊，108，2897 (1995))。 本紙i尺度朗1厂國國家在嘩—( (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、aT -23- 593292 A7 __ B7 五、發明説明（21) 當不適於組合用藥時，式I化合物亦可與已知之抗癌劑或 胞毒劑依序用藥。本發明不限制用藥順序；式I化合物可 於給用ά知抗癌劑或胞毒劑之前或之後用藥。例如，細胞 週期素（cyclin )依賴性激酶抑制劑弗列唯皮瑞朵（ flavopindol )之胞毒活性受抗癌劑之用藥次序影響。癌症 硏究，57，3375(1997)。 本發明化合物之醫藥性質可藉數種醫藥檢定確認。下 文所例示之醫藥檢定係使用本發明化合物及其鹽進行。實 施例1至8之化合物具有c d c 2 /細胞週期素（cyclin )B 1激酶活性，I C 5 0値低於5 0 // Μ。實施例1至 8之化合物具有c d k 2 /細胞週期素（cyclin ) Ε激酶 活性，I C 5 〇値低於5 0 // Μ。實施例1至8之化合物具 有c d k 4 /細胞週期素（cyclin ) D 1激酶活性， I C 5 〇 値低於 5 0 // Μ。 c d c 2 /細胞週期素（c y c 1 i η ) Β 1激酶檢定 c d c 2 /細胞週期素（cyClin ) B 1激酶活性係藉 著偵測3 2 P摻入組織蛋白之程度而定。反應係由5 0毫 微克桿狀病毒表現之GST - c d c 2、7 5毫微克桿狀 病毒表現之G S T -細胞週期素（cyclin ) B 1、1微克 組織蛋白 Η I ( BoehringerMannheim) 、0 · 2mC i

3 2 P r 一 A T P及2 5 m M於激酶緩衝劑中之A T P (50mMTris，pH8.0，10mM MgC12，lmM EGTA，〇.5mM DTT) ^¥尺度適州中國國家標嘩（（'NS ) Λ4規格（210X2W公釐） _ _ ----------------訂-------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593292 A7 ______ Β7五、發明説明（22) 所構成。反應於3 0 °C下培育3 0分鐘，藉著添加冷三氯 乙酸（T C A )使最終濃度爲1 5 %而終止反應’於冰上 培育2 0分鐘。反應使用Packard Filtermate Universal收取 器收取於G F / C單濾器盤（Packard )上，濾器於 Packard TopCount 96井洞液體閃爍計數器上計數（Marshak， D.R. Vanderberg，M.T.，Bae，Y.S.，Yu, I.J.，細胞生物化學期 刊，4 5，3 倂入本發明） 4 0 0 ( 1 9 9 1 以提及之方式 (销先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 十 •Ψ .1 消 Λ ϋ 印 c d k 2 /細胞週期素（cYclin ) E激酶檢定_ c d k 2 /細胞週期素（cyclin ) E激酶活性係藉著 偵測3 2 P摻入組織蛋白之程度而定。反應係由2 · 5毫 微克桿狀病毒表現之G S T - c d K 2 /細胞週期素（ cyclin ) E、5 0 0毫微細菌生成之G S T —視網膜母細胞 瘤蛋白質（aa 776 — 928)、0·2 mCi 3 2 P g - A T P及2 5 m M於激酶緩衝劑中之A T P (5 〇 m M Hepes，pH8.0，10mM MgC12，5mM EGTA，2mM DTT)所構 成。反應於3 0°C下培育3 0分鐘，藉著添加冷三氯乙酸 (T C A )使最終濃度爲1 5 %而終止反應，於冰上培育 2 0分鐘。反應使用Packard Filtermate Universal收取器收 取於G F/C單濾器盤（Packard)上，濾器於Packard TopCount 96井洞液體閃爍計數器上計數。 本紙張尺度询用中國國家標彳（（’NS)A4規格（210X 297公釐） 25- 訂 ·! 593292 D 1激酶檢定 A7 B7 五、發明説明（23) c d k 4 /細胞週期素（cycli] C d k 4 /細胞週期素（cyelm ) D 1激酶活性係藉 著偵測g 2 P摻入組織蛋白之程度而定。反應係由1 6 5 毫微克桿狀病毒表現之GST - c dK4、2 8 2毫微細 菌表現之S - t a g細胞週期素（cyclin ) D 1、5 0 0 毫微克細菌生成之G S T -視網膜母細胞瘤蛋白質（a a 776-928) '0.2 mCi 3 2 P r—A 丁 P及2 5mM於激酶緩衝劑中之ATP (5 0mM Hepes，pH8.0，10mM MgC12， 5 m M EGTA，2mM DTT)所構成。反應於 3 〇°C下培育3 0分鐘，藉著添加冷三氯乙酸（TCA) 使最終濃度爲1 5 %而終止反應，於冰上培育2 0分鐘。 反應使用Packard Filtermate Universal收取器收取於G F / C 單濾器盤（Packard )上，濾器於 Packard TopCount 96 井 洞液體閃爍計數器上計數（Coleman, K.G.，Wautlet，B.S. Morissey，D，Mulheron, J · G·，Sedman，S ·，Brinkley, P·，Price， S·，Wedster，K.R. ( 1997 )，細胞週期素（cyclin ) D及 p 1 6鍵結中所涉及之C D K 4序列的確認，生物化學期 刊，2 7 2, 30 : 18869 — 18874，以提及之 方式倂入本文）。 本發明之其他目的亦包括前文所述之醫藥之用途，包 括防治癌症、發炎及關節炎，其含有至少一種前述之式I 化合物或至少一種其藥學上可接受之酸加成鹽，及前述式 I化合物用以製備醫藥之用途，該醫藥具有對抗前述增殖 本紙张尺度遶K)中國國家標令（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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593292 A7 ------------------------------------------------------------ B7 五、發明説明（24) ~ 〜 性疾病的活性，包括對抗癌症、發炎及/或關節炎。 以下實施例及製備方法描述製造及使用本發明之方法 ，供作議明而非限制。應已知申請專利範圍所定義之精神 及範圍內可有其他具體實例。 實施例1 N —〔5 —〔〔 （5 —乙基一 2 —噚唑基）甲基〕硫基〕 一 2 —噻哩基〕乙胺

AcHN A . 1 -苄氧羰基胺基一 2 -丁醇之製備 1 一胺基一 2 -丁醇（5 · 5克，61 · 8毫莫耳） 、氯甲酸苄酯（1 1 · 5克，67 · 6毫莫耳）及碳酸鈉 (7 · 16克，67 · 7毫莫耳）於水（50毫升）中之 混合物於0 °C下攪拌3小時。於反應混合物中添加水（ 50毫升），產物使用二氯甲烷（3x20毫升）萃取。 二氯甲烷萃取物使用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物通經短管 柱（二氧化矽，己烷：醋酸乙酯/ 1 〇 ;之後醋酸乙酯） 產生1 一苄氧羰基胺基一 2 -丁醇（13 · 9克，100 % )之液體。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 57.30(m，5) ，5.45(s，1H)， 才:紙银尺度询州中國阀家標嗜（（'NS ) Λ4規格（210x797^f~) 71 I--------#-I (謂先閱讀背vg之注意事項再填寫本页) 、11 593292 A7 Η Η Η (m (m 7 五、發明説明（25: 5 . 〇 3 . 3 2 . ^ 0.9 Β · 1 -苄氧羰基胺基一 二氯甲烷（60毫升 氯（3 7毫升於二氯甲烷 之後二甲基亞硕（7· 8 —7 8 °C下攪拌2 0分鐘 基胺基一 2 -丁醇（1 3 氯甲烷（40毫升）中之 1小時，而於混合物中添 溫（r t )，連續使用1 二氯甲烷溶液使用硫酸鎂 基—2 — 丁酮（1 1 · 2 以用於後續反應。 B7 ，3 · 5 7 ( s，1 Η )， ，3.04(m，lH)， ，1.43(m，2H)， • 6 Η z，3 Η ) 2 -丁酮之製備 )於一 7 8 °C下於氬下添加草醯 中之2M溶液，74毫莫耳）， 克，1 0 0毫莫耳）。混合物於 ，於該混合物中添加1 -苄氧擬 • 9克，61 · 8毫莫耳）於二 溶液。混合物於一 7 8 °C下攪拌 加三乙胺（2 1毫升）。溫至室 N鹽酸及碳酸氫鈉水溶液洗滌。 乾燥’濃縮產生1 氧幾基胺 克，82%)之固體，其純度足 -------------#------IT------#! (誚先閱讀背1¾之注意事項再填寫本頁) 厶） Π π 消 f, 1 Η N M R ( C D C la) 57.32(m，5H) ，5.50(s，1H 5.06(s，2H) ，4.07(s，2H) 2.43(q，J=7.6Hz，2H)， l.〇6(t，J=7.6Hz，3H) 本紙张尺度it1 屮國囤象相( ( NS ) Λ4規格(’ 21 〇 x 297公釐） 28 593292 A7 B7 五、發明説明（26) C · 1 一胺基一 2 -丁酮之製備 1 一苄氧羰基胺基—2 -丁酮（9 · 30克，42毫 莫耳）於乙醇（5 0毫升）及1N鹽酸（46毫升）中之 溶液於氫氛圍下於Pd/C(1·5克，10%)存在下 於室溫下攪拌4小時。混合物經塞里塑料床過濾’濾液經 濃縮。殘留物使用乙醚碾製，產生1 一胺基一 2 —丁酮（ 5 · 3克，102%)之鹽酸鹽。 4> 消 Aii 印 1 Η N M R ( C D C 13) 53.97(s，2H)， 2.60(q，J=7.6Hz，2H)， 1.08(t，J=7.6Hz，3H) D·2-胺基一5-氰硫基噻唑之製備 2 -胺基噻唑（4 1克，4 1 OmM)及硫氰酸鈉（ 60克，740mM，於130°C之真空爐中乾燥隔夜） 溶於4 5 0毫升無水甲醇中，溶液於冷水浴中冷卻。於支 分攪拌下逐滴添加溴（23毫升，445mM)。添加卷 於室溫下攪拌4小時。於混合物中添加5 0 0毫升水，g 拌5分鐘，經塞里塑料床過濾，以水洗滌該床。濾液之 P Η約爲1。於減壓下移除大部分甲醇，於攪拌下緩緩资 加碳酸鈉水溶液而將ρ Η調整至約7。過濾沉澱之固體， 以水洗滌，於乾燥後得到3 7克（5 7 % )暗棕色所需連 物，熔點 1 4 0 — 1 4 3 °C。 翱先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂 •丨 本紙張尺度刺中國1S!家標今（（、NS ) 格（·210X29*7公釐） -29 593292 • 7克，0 · 1莫 A7 B7 五、發明説明（27) 1 Η N M R ( C D a 0 D ) 占 7.33(s，1H):MS(CI/NH3 m/^179 (M + Na) +， E · 2 -乙醯胺基一 5 -氰硫基噻唑之製備 胺基- 5 -氰硫基噻唑 耳）與吡啶（1 2克，0 · 1 5莫耳）於二氯甲烷（ 1 0 0毫升）中之混合物於室溫下添加乙酐（1 · 2克， 〇 · 1 2莫耳）。混合物於室溫下攪拌6小時。混合物濃 If百車乙燥’於殘留物中添加甲醇（5 〇毫升）。收集沉丨殿物 並水洗。將該固體乾燥，自莫耳再結晶，產生2 -乙醯胺 基一 5 -氰硫基噻唑（15 · 2克，76%)之固體，熔 點 2 1 2 °C。 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 it 訂

1 Η N M R ( C D 3 0 D 5 7 · 7 9 ( s ，1 H 2 · 2 3 ( s ，3 H )

•I F · 〔〔2 —(乙醯胺基）一 5 -噻唑基〕硫基〕醋酸1 ，1 —二甲基乙酯 f： fi 社 卬 2 -乙醯胺基一 5 -氰硫基噻唑（5 · 9 7克，3 0 毫旲耳）於甲醇（3 6 0毫升）中之混合物於室溫下氬下 添加一硫蘇糖醇（9 · 2 6克，6 0毫莫耳）。混合物於 室溫下攪拌2小時，濃縮產生經還原之固體產物。該固體 產物溶於二甲基甲醯胺（3 0毫升）中，於此溶液中添加 本紙錶尺度诚W中國國家標嗶（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐 •30- -31 - 593292 kl ----------------------------—____ B7 五、發明説明（28) ^ 一 溴醋酸第二丁酯（5 · 85克，30毫莫耳）及碳酸鉀（ 5 · 0克’ 3 6毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌2小時， 方^ 'k 口 _中添加水（2 〇毫升）。收集沉殿物，以水洗滌 並乾燥。固體溶於二氯甲烷（1 〇 〇毫升）及甲醇（1 〇 毫升）中’經矽膠墊過濾。濾液經濃縮產生所需之產物（ 7 · 5 克，87%)之固體，熔點 162 — 163 °C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 512.2(s，！h) ，7.48(s，1H)， 3.37(s，2H)，2.32(s，3H)， 1 · 4 5 ( s，9 H ); MS m/e289 (M + H) +，287 (Μ— H)-HPLC (管柱：YMC S3 0 D S 4 . 6 x 1 5 0毫米；流速：2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統：於8 分鐘內0 — 1 〇 〇%B。溶劑A : 1 0%甲醇一9 0%水 —0 · 2 %磷酸；溶劑B : 9〇％甲醇一1〇％水 一 〇 · 2 %磷酸；紫外光2 2 0毫微米）：滯留時間 6 . 4 4分鐘。 G . 〔〔 2 -（乙醯胺基）一 5 -噻唑基〕硫基〕醋酸之 製備 〔〔2 -（乙醯胺基）—5 -噻唑基〕硫基〕醋酸1 ，1—二甲基乙酯（4 · 32克，15毫莫耳）於二氯甲 烷（3 0毫升）及三氟乙酸（2 0毫升）中之溶液於室濫

本紙張尺度適川中國國家標嗶（（'NS ) Λ4規格(210X 297^fT (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -10 訂 593292 A7 ______________——_____________ B7 五、發明説明（29) 下攪拌隔夜’並於真空中濃縮。於殘留物中添加乙醚（ 5 0毫升）。收集沉澱之固體，以乙醚洗滌，乾燥產生固 體之所壽產物（3 .38克，97%)，熔點210。(：。 1 Η N M R ( C D 3 Ο D ) (57.48(s，1H)，3.47(s，2H)， 2.20 (s，2H) ppm.; MS m/e231 (Μ — H)-; HPLC (管柱：Zorbax快速離析C— 18 ; 流速：2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統··於8分鐘內0 — 100%B。溶劑 A : 10% 甲醇—90%水一0 · 2% 磷酸；溶劑B : 9 0 %甲醇—1 〇 %水—〇 · 2 %磷酸； 紫外光2 5 4毫微米）：滯留時間4 · 3 2分鐘。 H · 〔〔 2 —(乙醯胺基）一 5 -噻唑基〕硫基〕一 Ν - (2 -合氧丁基）乙醯胺之製備 〔〔2 —(乙醯胺基）—5 -噻唑基〕硫基〕醋酸（ 9·0克，38.8毫莫耳）、Η〇ΒΤ(5·94克， 3 8 · 8毫莫耳）及乙基二甲胺基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (11 · 16克，58 · 2毫莫耳）於二甲基甲醯胺（ 5 0毫升）中之混合物於〇 °c下攪拌〇 . 5小時。於混合 物中添加1 一胺基一 2 -丁酮鹽酸鹽（5 · 27克， 42 .7毫莫耳），後續三乙胺（15毫升，107· 5 毫莫耳）。混合物於0 °C下攪拌0 . 5小時，於室溫下1 本紙張尺度询用中國國家標嗜（rNs ) Λ4規格（210 X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΦ. 、\呑 ·! 593292 ! f： 令 η 社 印 A7 B7 五、發明説明（30) 小時。於混合物中添加水（2 0 0毫升），產物使用含有 1 0%甲醇之二氯甲烷（5 X 1 〇 〇毫升）萃取。二氯甲 烷萃取ή使用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物使用水碾製，過 濾收集沉澱之固體產物。乾燥得到所需之產物（1 〇 · 5 克，90%)，熔點 195 — 196 °C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 57.53(s，1H)，4.14(s，2H)， 3 . 4 6 ( s，2 H )， 2.50(q，J=7.6Hz，2H)， 2 · 2 5 ( s，3 H )， 1.12(t，J=7.6Hz，3H); MS m/e 302 (M + H) + HPLC (管柱：Zorbax快速離析C— 18 ; 流速：2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統：於8分鐘內0 -100%B。溶劑 A : 10% 甲醇—90%水—0 · 2% 磷酸；溶劑B : 9 0%甲醇—10%水一 〇 · 2%磷酸； 紫外光2 5 4毫微米）：滯留時間4 · 3 6分鐘。 I ·Ν —〔5 —〔 〔 （5 —乙基一 2 — nfn坐基）甲基〕硫 基〕一 2 —噻唑基〕乙醯胺之製備 〔〔2 -（乙醯胺基）一 5 -噻唑基〕硫基〕一 N -(2 -合氧丁基）乙醯胺（10 · 5克，34 · 8毫莫耳 )於乙酐（1 0 0毫升）中之溶液中添加濃硫酸（1 〇毫 本紙张尺度诚州中國國家標嘩（（'^)八4規格（210>〇97公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-33 593292 A7 ___ B7 五、發明説明（31 ) 升）。混合物於5 5 - 6 0 °C下攪拌2小時，於混合物中 添加醋酸鈉（1 5克，0 · 1 8莫耳）。混合物於真空中 濃縮。於殘留物中添加冷水（1 0 0毫升）。收集沉澱之 固體，水洗並乾燥。藉快速管柱層析（二氧化矽；二氯甲 烷：甲醇/ 1 〇 〇 : 5 )純化產生N —〔 5 —〔 〔 （ 5 -乙基一 2 -鸣唑基）甲基〕硫基〕一 2 —噻唑基〕乙醯胺 (4 · 2 克，43%)之固體，熔點 147 — 148 t：。 1 Η N M R ( C D C Is) 512.47(s，lH) ，7.29(s，lH)， 6.61(s，lH) ，3.91(s，2H)， 2.64(q，J=7.6Hz，2H)， 2 · 2 5 ( s，3 H )， 1 .21 (t，J=7.6Hz，3H) ppm; MS m/e284 (M + H) + Η P L C (管柱：Z o r b a x快速離析C — 1 8 ; 流速：2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統：於8分鐘內0 -H 10〇％B。溶劑 A : 10% 甲醇一90%水一0 · 2% 浪 | 磷酸；溶劑B : 90%甲醇—10%水一 〇 · 2%磷酸； f 紫外光254毫微米）：滯留時間6·50分鐘。 :為 、 η | 實施例2

A ίί N —〔 5 —〔〔 （ 5 —乙基—2 —鳄唑基）甲基〕硫基〕 印 f 一2-噻唑基〕苯醯胺 本紙張尺度適用+國國家椋呤（（'NS ) Λ4規格（ ---------Φ—I (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -34- 593292 A7 B7五、發明説明（32) Me A · 2 —胺基—5 —〔 〔 （5—乙基一 2 —鸣唑基）甲基 〕硫基〕噻唑之製備 N —〔5 —〔〔 （5 —乙基一 2 —吗口坐基）甲基〕硫 基〕—2 -噻唑基〕乙醯胺（1 · 3克，4 · 6毫莫耳） 於1 N鹽酸（1 5毫升）中之溶液於8 0 — 9 0 °C下攪拌 3小時。冷卻至室溫，溶液P Η使用碳酸鈉調至7。產物 使用二氯甲烷（3 X 1 0毫升）萃取。結合之萃取物使用 硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物使用乙醚碾製’收集沉澱之固 體，產生2 -胺基—5 -〔〔 （5 -乙基一 2 —噚唑基） 甲基〕硫基〕噻唑（610毫克，55%)之固體’熔點 119 — 120。。。 1 Η N M R ( C D C la)56.93(s，1H) ，6.61(s，1H)， 5.41(s，2H) ，3.82(s，3H)，2.62(q，J=7.6Hz，2H)， 1 . 18 (t 5 J=7.6Hz j3H); MS m/e242 (M + H) + ； Η P L C (管柱·· Z o r b a x快速離析C — 1 8 ; 流速：2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統：於8分鐘內0 -10〇％B。溶劑 A : 10% 甲醇一90%水一0 · 2% 本紙張尺度埚州中國围家標_( ('NS ) Λ4規格（210X 297公釐）

(讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁 Φ 丁 -" _ -35- 593292 A7 ___ B7 五、發明説明（33) 磷酸；溶劑B : 9 0 %甲醇一 1 0 %水—0 · 2 %磷酸； 紫外光254毫微米）：滯留時間3.96分鐘。 ] B · N —〔5 —〔〔 （5 —乙基一 2 —噚唑基）甲基〕硫 基〕一 2 -噻唑基〕苯醯胺之製備 2 —胺基一 5 —〔〔 （5 —乙基一 2 —鸣唑基）甲基 〕硫基〕噻唑（48 · 2毫克，0 · 2毫莫耳）、苄醯氯 (24 · 4毫克，〇 · 21毫莫耳）及三乙胺（35毫克 ，0 · 35毫莫耳）於二氯甲烷（〇 · 5毫升）中之混合 物室溫下攪拌1 〇分鐘。有機溶液使用水洗滌’並濃縮。 殘留物藉快速管柱（二氧化砂·，己院：醋酸乙酯/ 2 : 1 )純化產生N -〔 5 —〔〔（ 5 —乙基—2 —噚唑基）甲 基〕硫基〕一 2 -噻哩基〕苯醯胺（4 1毫克’ 5 9%) 之固體，熔點1 2 2 — 1 2 3 °C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 512.65(s，1H) ，7.96(m，2H)， H ) ，7.49(m，2H)， H ) ，6.56(s，lH)， H )， \ - 2.61(Q，J=7.6Hz’2H)’ 1.20(t，J=7.6Hz’3H); MS m/e346 (M + H) + ; HPLC (管柱：Z〇rbax快速離析C— 18 ; ---------0------1------0— (詞先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

593292 A7 B7 _ __________ ________________— 五、發明説明（34·) 流速：2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統：於8分鐘內〇 一 100%B。溶劑 A·· 10% 甲醇一90% 水—〇 · 2% 磷酸；_劑3:90%甲醇一10%水一0·2%磷酸； 紫外光2 5 4毫微米）：滯留時間7 · 9 4分鐘。 實施例3 N —〔5 —〔〔 （5 —乙基一 2 —鳄唑基）甲基〕硫基〕 一 2 -噻1:1坐基〕苯磺醯胺

2 —胺基一 5 —〔〔 （5 —乙基一 2—uf π坐基）甲基 〕硫基〕噻哩（24 · 1毫克，0 · 1毫莫耳）、苯擴醯 氯（19 · 4毫克，0 · 11毫莫耳）及三乙胺（22毫 克，0 · 21笔旲耳）於一氣甲垸（0 · 3毫升）中之混 合物於室溫下攪拌1 0小時。反應混合物之產物藉製備用 層析（管柱：YMC pack 0 D S A S3 2 0 xlOO毫米；方法：於20分鐘自〇% B至100% B之梯度’流速20毫升/分鐘；紫外光：254毫微 米；溶劑A ·· 1 0 %甲醇一 9 〇 %水一 〇 ·丄％三氟乙酸 ;溶劑B : 9 0%甲醇一 i 0%水一 〇 · 1%三氟乙酸7 )，經冷凍乾燥後得到N —〔 5 —〔〔（ § 一乙其一 2 — 口f哩基）甲基〕硫基〕—2 -噻d坐基〕苯礦酸胺^ , 5 i纸張尺度國國家i嘩 ---------0------1T------0— (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) - 37- 593292 Α7 Β7 五、發明説明（35) 毫克）固體。 1 H Wm R ( C D C 1 3 ) ά7.88 (d^J = 8.〇Hz^lH)， (s，lH) ，7.49(m，3H)， 6.89(s，lH) ，6.64(s，lH)， 4 · 0 1 ( s，2 H )， 2.68(q，J=7.4Hz，2H)， 1.27(t，J = 7.4Hz，3H); MS m/e382 (M + H) + ； HPLC (管柱：Zorbax快速離析C— 18 ; 流速：2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統：於8分鐘內0 -100%B。溶劑 A ·· 10% 甲醇一90% 水一0 · 2% 磷酸；溶劑B : 9 0 %甲醇—1 0 %水—0 · 2 %磷酸； 紫外光2 5 4毫微米）：滯留時間6 · 8 4分鐘。 實施例4 N —〔5 —〔〔 （4，5 —二甲基一 2 —鳄唑基）甲基〕 硫基〕一 2 -噻唑基〕乙醯胺

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3 A · 2 —（溴甲基）一 4，5 —二甲基噚唑之製備 本紙張尺度诚.丨ί)中國阀家摞吟（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -38- 593292 A7 B7 五、發明説明（36: 2 ，4 5 —三甲基噚唑（0 · 50毫升，4 . 3毫 莫耳）、N—溴琥珀醯亞胺（0 · 77克，4 · 3毫莫耳 )及過滅化苯甲醯（〇 · 克，0 · 86毫莫耳）於四 氯化碳（4毫升）中之混合物於7 6 °C下於氮氛圍下加熱 3小時。冷卻至室溫後，濾出固體。濾液使用飽和碳酸氫 鈉水溶液（2 0毫升）洗滌’並濃縮。殘留物藉快速管柱 層析（二氧化矽；己烷：醋酸乙酯/ 4 : 1 )純化產生2 —(溴甲基）一 4，5 —二甲基噚唑（64毫克）之黃色 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 54.4(s，2H) ，2.25(s，3H) 2 · 0 5 ( s ，3 H ) 基一 2 —噚唑基）甲 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Π _ι 消 f： 基〕硫基〕一 2 -噻唑基〕乙醯胺之製備 N -〔 5 -（乙醯硫基）一 2 -噻唑基〕乙醯胺（ 〇· 050克，0 · 23毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（ 1 0毫升）中，於混合物中添加第三丁醇鉀（於四氫呋喃 中之1.0M溶液，0.25毫升，0.25毫莫耳）。 反應混合物於室溫下攪拌1 5分鐘，於混合物中添加2 - 溴甲基） 4 ， 5 基鸣唑（0 · 0 4 6克 0 · 3 4毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌3小時，於 混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0毫升）。分離有 本纸張尺度埚州中國國家標呤（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -39- 593292 A7 B7 五、發明説明（37 氯甲烷（2 0毫升）萃取。結合之有機 氧化矽；甲醇 層經濃縮。殘留物以快速管柱層析純化 (^先間讀背而之注意事項再填寫本頁) :二氯ΐ烷/1 : 20)得到 N —〔5 —〔 〔 （4，5 — 二甲基一 2 —鳄唑基）甲基〕硫基〕一 2 —噻唑基〕乙醯 胺（15毫克，23%)黃色固體。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 511.78(s，lH) ，7.38(s，lH)， 3.90(s，2H) ，2.30(s，3H)， 2 . 2 2 ( s ^ 3 H ) ，2.05(s，3H)； MS m/e284 (M + H) + ; Η P L C (管柱：Zorbax快速離析C — 1 8 ;流速： 2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統：於8分鐘內0 — 1 0 0 % B。溶劑A : 1〇％甲醇一9 0 %水一0 · 2 %磷酸；溶 劑B ·· 9 0 %甲醇—1 0 %水一 〇 · 2 %磷酸；紫外光 2 5 4毫微米）：滯留時間5 · 8 7分鐘。 實施例5 Ν —〔5 —〔〔 （5 —第三丁基一 2 -噚唑基）甲基〕硫 基〕一 2 -噻唑基〕乙醯胺 /0 ί Λ a tBu

本紙强尺度询州中國因家標嗱（（'NS ) Λ4規格（210X 297公# ) -40- Β · 1 -重氮基— 593292 A7 _________— — 五、發明説明（38 ) A .重氮甲院之製備 1 5毫升4 0%氫氧化鉀水溶液與5 0毫升二乙醚之 混合物於0 °C下於攪拌下分批添加5克（6 8毫莫耳）N 一甲基一 N > -硝基一 N -亞硝基胍。形成之混合物於 0 °C下攪拌0 · 5小時。有機相潷析於乾燥燒瓶中，使用 固體氫氧化鉀片粒乾燥，得到5 0毫升重氮甲烷溶液（約 0 · 5 Μ，使用醋酸滴定）。 3 —二甲基—2 —丁酮之製備 重氮甲烷溶液於0 °c下於攪拌下逐滴添加1 . 2 3毫 升（1 · 21克，10毫莫耳，Aldrich )三甲基乙醯氯於 1毫升二乙醚中之溶液。形成之混合物於〇 t下保持1 6 小時。溶液以氬氣滌以去除過量之重氮甲烷，於減壓下去 除二乙醚，產生1 · 33克（10毫莫耳，100%)粗 製1 一重氮基一 3，3 -二甲基一 2 -丁酮之黃色液體。 C · 2 -氯甲基一 5 —第三丁基噚唑之製備 2毫升· 3克，16毫莫耳）乙醚三氟化硼於 2 0毫升氯乙腈中之溶液於0 t下逐滴添加1 · 3 3克（ 10毫莫耳）1 一重氮一 3，3 —二甲基一 2 — 丁酮於5 \ 毫升氯乙腈中之溶液。形成之溶液於0 °C下攪拌0 . 5小 時。反應混合物添加於飽和碳酸氫鈉水溶液中以中和該酸 ，產物使用二氯甲烷萃取三次。將結合之萃取物乾燥（硫 酸鈉），濃縮，使用快速層析純化（Merck二氧化矽， 本紙張尺度適州中國國家樣呤（（'1^)六4規格（210乂 297公釐） (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 、11 .•Ί. .义 t： 么 印 Ϋ -41 - -42- 593292 A7 B7 五、發明説明（39) 25x200毫米，二氯甲烷），產生1·1克2—(氯 甲基）一5-第三丁基噚唑之黃色液體（6·4毫莫耳’ 始自醯i氯之總產率6 4 % )。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 1.30(s，9H)，4.58(s，2H)， 6.68(s，1H) ； M S 1 7 4 ( M + H ) + ； TLC : Rf (石夕膠，二氯甲院）· 33 ; HPLC：tR(YMC S — 3 〇DS 4 . 6 x 5 0毫米快速離析；2 · 5毫升/分鐘；梯度於8分鐘內 〇 — 100%B。溶劑 A: 10% 甲醇—90%水— 0 · 2 %磷酸；溶劑B : 9〇％甲醇一1 〇 %水一〇 · 2 %磷酸；紫外光254毫微米）二6·5分鐘。 D · N —〔5 —〔〔 （5 —第三丁基一 2 —噚唑基）甲基 〕硫〕一 2 -噻唑基〕乙醯胺之製備 5 0 毫克（0 · 2 3 毫莫耳，Applied Chemical Laboratory )之N —〔 5 —(乙醯硫基）—2 —噻唑基〕乙 醯胺於1 0毫升四氫呋喃中之溶液於室溫下於氬下添加 0 · 25毫升第三丁醇鉀溶液（1M溶液，0 · 25毫莫 耳）。形成之懸浮液於室溫下攪拌1 5分鐘，之後添加 59毫克2 -（氯甲基）一 5 —第三丁基鳄唑（0 · 34 毫莫耳）於1毫升四氫呋喃中之溶液。形成之混合物於室 溫下攪拌1 6小時，於減壓下濃縮，藉快速管柱層析純化 本紙張尺度诚用中國國家標呤（CNS ) Λ4規格(210x*297^f ) I -----ΦII (銷先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、-口 593292 A7 B7 五、發明説明（40) (矽膠，25x200毫米，1 : 1醋酸乙酯/己烷，後 續100%醋酸乙酯），產生44毫克（0 · 14毫莫耳 (¾先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) ，61此）N —〔5 -〔〔 （5 —第三丁基一 2 —鸣唑基 )甲基〕硫〕一 2 —噻唑基〕乙醯胺之白色固體。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 1.27(s，9H) ，2.27(s，3H)， 3.95(s，2H) ，6.59(s’lH)， 7,31(s，lH) ，11.03( broad s，1 H ) ；M S 3 12 ( M + H ) + ； T L C ·· R f (矽膠，醋酸乙酯）二0 · 5 3，紫外光； HPLC:滯留時間（YMC S - 3 〇 D S 4 · 6 X 5 0毫米快速離析；：2 · 5毫升/分鐘；梯度 於8分鐘內0 — 1〇〇 % B。溶劑A ·· 1〇％甲醇一 9 0 %水一 0 · 2 %磷酸；溶劑B : 9 0 %甲醇—1 0 %水— 〇· 2%磷酸；紫外光254毫微米）：6 · 8分鐘。 實施例6

本紙張尺廋適中國國家樣今（（'NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） - 43- 593292 A7 B7 五、發明説明（41

A

N 〔（5 —氰硫基）一 2 -噻唑基〕三氟乙醯胺（

XVIII 之製備 51氰硫基一 2 -胺基噻唑（30毫莫耳）及2，6 一二甲基吡啶（3 5毫莫耳）於四氫呋喃（2 5毫升）中 之混合物於- 7 8 °C下於氬下緩緩添加三氟乙酐（3 3毫 莫耳）。添加後，混合物溫至室溫，並攪拌隔夜。混合物 使用二氯甲烷（1 〇 〇毫升）稀釋，有機溶液使用5%檸 檬酸水溶液洗滌，之後使用鹽水洗滌，使用硫酸鎂乾燥， 通經矽膠墊。含產物之洗提物結構產生 體。 1 Η N M R ( C D C la) 512.4(br，lH) ，7.8 克淡棕色固 Η 〈邡先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 消 f： fi B · 4 —羥甲基一 3 —甲氧基苯氧基Mernfield樹脂（X V I )之製備 氫化鈉（1 1 · 7克，於無機油中6 0 %，2 9 3毫 莫耳）於二甲基甲醯胺（3 0毫升）中之懸浮液於0 °C下 於氬下緩緩添加4 一羥基一 3 -甲氧基苯甲醛（44 . 5 克，292 · 5毫莫耳）於二甲基甲醯胺（100毫升） 中之溶液。形成之混合物中添加Merrifield樹脂（1 % DVB，購自 AdvancedChemtech，充塡量 1 · 2 4 毫莫耳 /克，50克，62毫莫耳）及催化量之碘化四正丁基銨 ，於6 5 °C下加熱一日。過濾樹脂，使用水（2 X )、於 本紙張尺度诚ffl中國國家標呤（ΓΝ8 ) Λ4規格（210X 297公釐） -44 - 593292 A7 B7 —一·一一一 一^一一 —_ 一^ __ 五、發明説明（42) 水中之50%二甲基甲醯胺（3x)、二甲基甲醯胺（ («先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 2 X )、及甲醇（5 X )洗滌，並於真空中乾燥。乾燥之 樹脂（ί 5克）使用於四氫呋喃（5 0毫升）及乙醇（ 50毫升）中之硼氫化鈉（3 · 4克，90毫莫耳）處理 隔夜。過濾樹脂，使用於水中之5 0 %二甲基甲醯胺（ 3χ)、二甲基甲醯胺（2χ)、甲醇（2χ)、及二氯 甲烷（5 X )洗滌，並於真空中乾燥。 C · 4 一氯甲基一3 —甲氧基苯氧基Memfield樹脂（X V I I )之製備 三苯膦（17克，65毫莫耳）於二氯甲烷（200 毫升）中之溶液使用3 0分鐘分批緩緩添加三光氣（ 9 · 2克，3 1毫莫耳）。添加後，反應混合物於〇 °C下 攪拌1 0分鐘。於真空中去除溶劑，殘留物再溶於二氯甲 烷（2 0 0毫升）中。於混合物中添加4 一羥甲基一 3 — 甲氧基苯氧基Mernfield樹脂（1 2克）。形成之混合物攪 拌4小時。樹脂使用無水二氯甲烷（6 X )洗滌，並於真 空中乾燥。 D、4 一〔N —〔 （5 —氰硫基）—2 —噻唑基三氟乙醯 胺基〕甲基〕一 3 —甲氧基苯氧基MerriHeld樹脂（X I X )之製備 4 —氯甲基一 3 —甲氧基苯氧基Merrifield樹脂（1 5 克）、N -〔 （5 -氰硫基）一 2 —噻唑基〕三氟乙醯胺 川 國家標,（（、NS ) Λ4ϋΤ^Ϊ〇Χ 297公釐) ~ 593292 A7 B7 發明説明（43) (14克’ 55 · 3毫莫耳）及二異丙基乙胺（7 · 8毫 升’ 4 5毫莫耳）於二甲基甲醯胺（5 〇毫升）及二氯甲 烷（1 0 0毫升）中之混合物攪拌隔夜。樹脂以二甲基甲 醯胺（2χ)、甲醇（2χ)、二氯甲烷（4χ)洗滌， 於真空中乾燥。 Ε · 4 -〔〔Ν —〔 （5 —氫硫基）—2 —噻唑基〕三氟 乙醯S女基〕甲基〕一 3 -甲氧基苯氧基Merrifield樹脂（ X X )之製備 4 —〔N —〔 （5 -氰硫基）一 2 —噻唑基三氟乙醯 月女基〕甲基〕一 3 —甲氧基苯氧基Merrifield樹脂（X I X ，18 · 5克）及二硫蘇糖醇（12克，78毫莫耳）於 四氫呋喃（1 0 〇毫升）及甲醇（1 〇 〇毫升）中之混合 物攪拌隔夜。樹脂使用二甲基甲醯胺（2 X )、甲醇（ 2 X )、二氯甲烷（4 X )洗滌，並於真空中乾燥，儲存 於一 2 0 °C氬下。 F · 4 — N —〔5 —〔 〔 〔 （5 —第三丁基—2 —噚唑基 )甲基〕硫基〕一 2 —噻唑基〕三氟乙醯胺基〕甲基一 3 一甲氧基苯氧基Merrifield樹脂（X X I )之製備 氬氣流冒泡通過4 一〔〔N —〔 （5 —氫硫基）一 2 一噻唑基〕三氟乙醯胺基〕甲基〕一 3 —甲氧基苯氧基 〇毫 ---------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、\二口 ·! “6^1&1(1樹脂（；^又，500毫克）、鹵化物 莫耳）及1，8 -二氮雜雙環〔5，4，0〕十一烷一 7 氺紙張尺度询用中國國家標肀（（'奶）八4規格（210/ 297公漦） -46- ii 593292 A7 B7 五、發明説明（44) (1Ϊ先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 一烯（DBU，1 · 5毫莫耳）於二甲基甲醯胺（3毫升 )中之混合物歷經5分鐘，混合物於8 0 °C下加熱2小時 。樹脂丨ΐ用二甲基甲醯胺（2x)、甲醇（2x)、二氯 甲烷（4 X )洗滌，並於真空中乾燥。 G · 4 - N —〔5 -〔〔（5 —第三丁基一 2 —噚唑基） 甲基〕硫基〕一 2 —嚷嗤基〕甲基一 3 —甲氧基苯氧基 Merdfield樹脂（X X I I )之製備 4 — N -〔5 —〔〔〔（5 —第三丁基一 2 —噚唑基 )甲基〕硫基〕一 2 —噻唑基〕三氟乙醯胺基〕甲基一 3 一甲氧基苯氧基Merrifield樹脂（XXI ，500毫克）及 硼氫化鈉（4毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）及乙醇（2 毫升）中之混合物攪拌隔夜。樹脂使用於水中之5 0 %二 甲基甲醯胺（2x)、二甲基甲醯胺（2x)、甲醇（ 2 X )、二氯甲烷（4 X )洗滌，並於真空中乾燥。 H· 4 - N -〔5 -〔〔〔 （5 —第三丁基一 2 —鸣唑基 )甲基〕硫基〕一 2 —噻哩基〕三甲基乙醯胺基〕甲基一 3—甲氧基苯氧基]\^1*1^:^1(1樹脂（又又111)之製備 4 一 N -〔5 -〔〔（5 -第三丁基一 2 -噚唑基） 甲基〕硫基〕一 2 —噻唑基〕甲基一 3 —甲氧基苯氧基 Merrifield樹脂（XXI I ，1〇〇毫克）、二異丙基乙胺 (1 · 2毫莫耳）及三甲基乙醯氯（1毫莫耳）於二氯甲 烷（2毫升）中之混合物於裝有聚乙烯玻璃料及luer活塞 -47- 593292 A7 B7 五、發明説明（45、 之聚丙烯管中攪拌隔夜。樹脂使用二甲基甲醯胺（2 X ) 、甲醇（2 X )、二氯甲烷（4 X )洗滌，不進行乾燥而 使用於棱續步驟。 1 ·Ν —〔5 —〔〔 （5 —第三丁基一 2 —鸣唑基）甲基 〕硫基〕一 2 -噻唑基〕三甲基乙醯胺之製備 4 一 Ν —〔5 -〔〔〔（5 -第三丁基—2 —噚唑基 )甲基〕硫基〕一 2 —噻唑基〕三甲基乙醯胺基〕甲基一 3 —甲氧基苯氧基Menifield樹脂（X X I I I )於裝有聚 乙烯玻璃料及luer活塞之聚丙烯管中使用於二氯甲烷中之 6 0 %三氟乙酸（2毫升）處理4小時。溶液潷析至管中 ，樹脂使用二氯甲烷洗滌。結合之有機溶液於Speed Vac中 濃縮。殘留物藉製備用Η P L C純化，產生1 1 · 3毫克 所需產物。 MS m/e 354(M + H)+。 (1¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、1Τ •丨 十 ，火 if· 潭 ί) ..1 消 fr il 實施例7 N —〔5 —〔〔 （4 一乙基一 2 —鳄唑基）甲基〕硫基〕 一 2 -噻唑基〕乙醯胺 〇 人 .Me A · 2 — (2 -氯乙酿胺基）一 1 一丁醇之製備 本紙张尺度诚ffl中國國家標呤（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -48 593292 B7 五、發明説明（46) 2 -胺基一 1 一丁醇（5 · 0毫升’ 53毫莫耳）及 三乙胺（15 · 〇毫升’ 111毫莫耳）於二氯甲烷（ 2 0毫并）中之混合物於一 7 0 °C下逐滴添加氯乙醯氯（ 4 · 6毫升，58毫莫耳）。反應混合物於一 70 °C下攪 拌1 5分鐘，之後溫至室溫。使用醋酸乙酯（5 0毫升） 稀釋，反應藉著添加水而驟冷。分離有機層，水層使用醋 酸乙酯（3 X 3 0毫升）萃取。結合之有機層濃縮產生2 一（2 —氯乙醯胺基）一 1— 丁醇（8 · 6克，98%) 之棕色固體。 1 Η N M R ( C D C la) 56.75(bs，lH) ，4.10(s，2H)， 4.08(dd，lH) ，3.9〇（m，lH)， 3.68(m，2H)2.98(bs，lH)， 1.60(m，2H)，0.97(t，3H) B · 2— (2 —氯乙醯胺基）一1 一丁醛之製備 :::^^-1十 4 打·?-·.^π J 消於合私印： (讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 草醯氯（14 · 5毫升，29 · 0毫莫耳）於二氯甲 烷（3 0毫升）中之溶液於一 7 8 t下使用5分鐘逐滴添 加二甲基亞硕（2 · 75毫升，38 · 8毫莫耳）。於— \ - 7 8 °C下攪拌1 〇分鐘後，使用1 5分鐘逐滴添加2 -（ 2 -氯乙醯胺基）—1— 丁醇（4 ♦ 0克，2 4毫莫耳） 於2 0毫升二氯甲烷中之溶液。反應混合物於一 7 8 °C下 攪拌4 0分鐘，使用5分鐘逐滴添加三乙胺（9 . 4毫升 本紙張尺度诚國®家標嘩（（、NS )八4規格（210X 297公釐） -49- 593292 A7 B7 五、發明説明（47) ，6 8毫莫耳），反應混合物溫至室溫並攪拌2小時。濾 除固體，以醋酸乙酯洗滌。有機層使用1 N鹽酸（2 X 1 〇 〇毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 1 0毫升）洗 滌，濃縮成2 — (2 -氯乙醯胺基）一1— 丁醛（3 · 7 克’ 9 5 % )之棕色油。 1 Η N M R ( C D C 13) 占 9.6〇（s，1H) ，4.52(q，1H)， 4.12(s，2H)，2·05(ιη，1Η)， 1.8〇(m，lH) ，0.97(t，3H) C ♦ 2 —氯甲基一 4 一乙基鸣唑之製備 2 —（2 —氯乙醯胺基）一1 一丁醛（3 · 7克， 2 3毫莫耳）於甲苯（1 〇毫升）中之溶液中添加 P〇C 1 3 ( 6 · 3毫升，6 8毫莫耳）。反應混合物於 9 0 °C下於氮下加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫後， 倒入冰水（1 0毫升）中，使用5 N氫氧化鈉將溶液P Η 調至7。分離甲苯層，水層使用二氯甲烷（3x20毫升 )洗滌。結合之有機溶液經濃縮，蒸餾產生2 -氯甲基-4 一乙基吗哩（1 · 1克，3 1%)之無色液體。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 57.30(s，1H) ，4.22(s，2H)， 2.50(Q，2H)，1.22(t，3H) -50- (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺國家標呤（rNS) MimT210x 297^f l 593292 A7 B7 五、發明説明（48) D · N —〔5 —〔 〔 （4 一乙基一2 —噚唑基）甲基〕硫 基〕一 2 -噻唑基〕乙醯胺之製備 2^乙醯胺基一 5 -噻唑基硫醇（0 · 0 10克， 〇 · 050毫莫耳）於無水四氫呋喃（5毫升）中之溶液 中添加第三丁醇鉀（於四氫呋喃中之1 . 〇 Μ溶液， 〇 · 0 6 0毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌1 5分鐘 ’添加2 —氯甲基一 4 一乙基鸣唑（〇 . 015克， 〇 · 1 0毫莫耳）。3小時後，於混合物中添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（5毫升）。分離有機層，水層使用二氯甲烷 (3 X 1 0毫升）洗滌。將結合之有機層濃縮。殘留物以 快速層析純化（二氧化矽；甲醇：二氯甲烷/ 1 : 2 0 ) 產生Ν —〔5 —〔〔 （4 一乙基一 2 —哼唑基）甲基〕硫 基〕一2 —噻唑基〕乙醯胺（5毫克，3 6%)之白色固 體。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 十 ί) _ι 消 fi A fi 印 1 H NMR(CDCls) 511.25(s，lH) ，7.34(s，1H 7.31(s，1H) ，3.95(s，2H)， 2 . 5 0 ( q ^ 2 H ) ，2.27(s，3H)， 1 · 1 9 ( t，3 H )； MS m/e284 (M + H) + ;

Η P L C (管柱：Zorbax快速離析C 8 ;流速 2 · 5毫升/分鐘；溶劑系統··於8分鐘內0 — 1 〇 〇 % B。溶劑A : 10%甲醇—90%水一〇 . 2%磷酸；溶 本紙张尺度適州中國國家標哼（（、NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） ·丨 -51 - 593292 ：!； 消 fr 个1 A7 B7 五、發明説明（49) 劑B : 9 0%甲醇—10%水一0 · 2%憐酸，紫外光 2 5 4毫微米）：滯留時間6 · 1 4分鐘。 使讀本發明所述之方法或由熟習此技藝者修改本發明 方法，可製備以下其他化合物而揭示於表1中： (謂先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度ji)中國國家標峰（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -52- 593292 A 7 B7 五、發明説明〒 )

Attorney , Docket No. LD137a 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 結構 一 1分子式 （Λ/Ι+Η>+ C9H11N30S2 242 9 ; * ί C12H15N302S2 298 ； i 10 I j C13H17N302S2 ; i 312 11 ^ ! C10H13N3O3S3 320 | F !· C11H10F3N3O2S2 338 ί 13 〜JC Vt/γΜ /^]T"S^S H I ; C14H19N302S2 >〇 i i 326 14 今 C21H17N302S2 408 15 / H C17H24N402S2 >°. 381 If V 人^^ 16 ! 广丫、人 C17H17N302S2 ；；>° 360 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^衣·

,tT ....· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 - 593292 A7 B7 五、發朋説明$ )

Attorney Docket No. LDl37a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ; 〇 j 17 C15H19N302S2 ! ；J1 i 1 I 338 1 JCVi^〇TV 18 I H C17H17N303S2 i )。 \ » 5 376 i fj 19 i 八 S H Ly j C17H23N302S2 ! V° ί 丨^/ 丨 366 M^l C14H19N302S2 326 21 1 C13H15N302S2 310 22 ； · C15H13N302S2 j 332 23 义! C13H11N302S2 306 - C10H11N3O2S2 270 2M - · j N C12H15N302S2 298 t ---------衣-- (請先閲讀-t面之注意事項再填寫本頁) __. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54 - 593292 A7 B7 五、發明説明爷 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -| C13H16BrN302S2 391 27 C15H12FN302S2 350 28 ! C13H15N304S2 342 29 i C15 H21 N3 02 S2 340 30 C19H21N302S2 388 31 ； C18H1™ I 404 i * 32 i V^y。、 ^-<xm 0 1 C15H19N304S2 i 370 i 0γ^γ0Η! 33 I 〇 1 C14H17N304S2 0 I 356 .34 C~52 i 366 —--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :一臣，

、1T __· 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公#'y - 55 - 593292 A7 B7 五、發明説明年 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印架

Attorney Docket No. LD137a 1 35 ! C16H21N304S2 384 36 νγΎ0Ηΐ I I C15H19N304S2 j 370 ! 1 37 °YXY0H 〇 C16H21N304S2 384 38 5v C18H17N3 04 S2 404 39 °V^Aoh C15H19N304S2 370 40 C16H14FN3 02 S2 364 ! 一 41 T i ： i ： i 1 C16H14C1N3 02 S2 j 380 ! I 42 jH a sy^n 〇 I l ! | C16H13C12 N3 02 S2 415 i i 43 S°r^N ° ； I i i C18H19N3 04 S2 406 I I ! ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 __· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297l]Tr -56-

Wr 593292 五、發朋説明# )

Attorney Docket No. LD 137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 ^kxs : ! / C18H19N3 04 S2 | 406 ^ ： ! 45 ! λΚ ί ^ C18H19N3 04S2 ； 406 石、 ! | 46 1 Γ J H ^N： Jl C18H19N3 02 S2 、 0 / I , 374 47 I ! i C18 H20 N4 02 S2 ! 503 t ! j / ! ! 48 Vi! H ! C17H17N3 02 S2 360 ί I ! ! 49 ' 1 J H Jl C18H19N3 02 S2 , 374 ! °/i I I 0 ! I 又s^S\_^S 50 ； [lj H —fjl C18H19N3 02S2 i * '374 ! j I / i、 51 丨 e Η Γ T C18 H20 N4 02 S2 •i N K 丫 丨 ! 0 503 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— - i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -57 - 593292 A7 B7 五、發朋説明甲

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 Η % 1 C18H20 N4 02 S2 503 53 1 C19H16N4 02 S2 511 54 1 C18H16N4 02 S2 499 1 ί -55 ! C18H16N4 02 S2 499 56 C16H13F2N3 02 S2 382 57 ^ ! OrF ;C17H15C1FN3 02 S2 412 i I 58 i o’ C19H19N3 04 S2 418 59 I ^ 丨 J CT8H16F3 Ν3 Ό2 S2 428 I | 請 先 閲 讀 -背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 % 訂

«I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 58 - 593292

B 五、發明説明T )

AttorneyDocket No· LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60 I : · I I C17H16 FN3 02 S2 j 378 I I j 61 χ S"V。 I i C17H16N4 04 S2 405 62 0 1 C17H16N4 04 S2 i i 405 ί 63 C19H21 N3 04S2 l I 420 I 64 0 C19H17N3 03 S2 I I 400 ! 1 65 1 C12H15N3 03 S2 ! 314 i N ' ! 議腦3S2 I 328 67 j / / n i ； If Q K £ il I C15H14N4 02 S2 461 N 丫 W i i N 〇 j ! Ο 68 I I | ； , I I C16H19N3 02 S2 350 ! i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -" I— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59 - 593292 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Λ 、發明説明f )

AttorneyDocket No. LD137a 69 ! \乂 \ I /Λ | ! \ w N：Y ! C15H17N5 02 S2 ! i I ' 364 70 欠i C13H14F3 N3 02 S2 366 71 i I ! C15H15N3 02 S3 366 72 3 I I C17H23 N3 02 S2 366 I i I 73 \ 又Ή h I C16H16N4 02S2 '475 74 I C12H16N4 02 S2 427 i 75 xvtw ' : 广s C18H19N3 03 S2 ； 390 /° j I 76 %xs ! 乂 C18H18N4 03 S2 i 403 ^ ! ! 77 %xs ! I ^ 丨 022 H19N3 03 S2 438 ;: ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17

I J· i 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公i ) - 60 - 593292 A7 B7 五、發明説明^ )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ί ) - 61 - 593292 A7 B7 i、發明説明％ )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 86 N 5入3人1 C17H16CI N3 02 S2 ά° 394 87 ： C18H19削3S2 ! ά。、： 390 ! 丨 88 ； ν、 C19H19N3 02 S2 ! 、： i I i I 386 i s i : Q : ! rO 89 C21 H23 N3 02 S2 ! ： I ; 414 I | °νγΥσ i IT" I i C17H16CI N3 02 S2 394 i I i ： ^ra。、 91 ； F ;^ j - I C18H19N3 03 S2 390 , i i i o j 92 ; 〇^^.sxCs^~h f~\ \ C17H16CIN3 02 S2 394 Hi i ： ； : 0 ! j 93 ： χ o^.gXs^ C18H17N3 04 S2 404 ! Kl ： ； ---------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 62 · 593292 A7 B7 乓、發明説明6?)

Attorney Docket No· LD137a 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 *

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) €衣· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -63 - 593292 7 Β 五、發明説明呷 )

Attorney Docket No. LD137a

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 102 ! 0 ^ I ) N C17H14N4 02 S2 371 103 ' 0 丨 CO^s \ : /; C20H17N3 02 S2 I 396 104 I 〇 ί b i i C21 H18N4 03S2 | ! I i 553 105 C23 H21 N3 03 S2 I i I i 452 ! 106 ;^ ^ : C20 H21 N3 02 S2 丨400 I i i i 1 107 1 C22 H23 N3 03 S2 l i ! . 442 108 C17H15N5 02 S2 i I 500 1 109 ζ」 C18H18N4 03 S2 403 Hi ’ 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •罐本· -ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64 - 593292 A7 B7 五、發明説明％ )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 | 110 j C17H17N5 02 S3 420 ； ί χ 111 ! C17H16Br Ν3 02 S2 ! σ'： 439 112 I 又 I sD C17H16FN3 02 S2 σ ： 378 113 N SD C17H15CI2 N3 02 S2 429 ； ； I 114 ΓΛ H · i j \=^ J C17H15N3 03 S2 374 | 〇 x〇 丨 丨 ! 1 115 M C18 H19N3 02 S2 374 ; 分4。 i νγγ- 116 f C17H16BrN3 02 S2 439 ： 乂 ! ^ 117 K-/ C18H19N3 02S2 374 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •t衣· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -65 - 593292 A7 B7 Λ、發明説明％ )

Attorney Docket No. LD137a

C18H16N4 02 S2 499 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

123

C17H15F2 N3 02 S2 396 ά 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 593292 A7 B7 真、發明説明6f )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 126 Chiral I 〇 I I C17H18N4 02 S2 ； 489 η/ 〇 I 127 Ο ； 丨 V^〇v_ /Γ\\ \ C14H17N3 02S2 丨 324 丨 ! ! ! 128 C13H17N3 03 S2 328 I 129 p ! i ⑽函㈣ 336 I i 130 C14H13N3 03 S2 336 I ! 131 j 丨 C15H21 N3 02 S2 : 340 132 、C15H21N3 02S2 340 」 133 丨 C15 H21 N3 02 S2 ： 340 134 | ; C15H21 N3 02 S2 | 340 .............................丨·丨·· _ ............... -…._ _ ’__ I ： ! 135 ^ C14H13N5 02 S2 ; 348 I 、 I * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、乂297公^/ · . QJ . 593292 A7 B7 五、聲明説.明邛 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨 〒： ， 136 ! \ 0 yr-N \ ! C15 H15 N3 03 S2 ：； Ln s η ； 350 137 : 一 ! C14H17N3 04 S2 356 138 I ! C14H15N5 02 S2 ! 9! 464 | v>01 139 Jl VS ； C19H21 N3 02 S2 Ks ! 388 i 140 C16H1BN4 02S2 I 〇 ! 475 141 j C19H18N4 02 S2 σ 513 i ! ! 142 j Μ h 心n、 C15H17N5 02 S2 I P ! I 478 I iXH : ΐ 143 ； ξ^/\、’ C19 H21 N3 03 S2 j 404 I 一 / : : ί i N 〇 Chiral， j 144 丨、C12H16N4 02S2 j 427 I-------樣衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐/ ' .08- 593292 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發朋説明年 )

Attorney Docket No. LD137a • I H-— ί 145 1 0 C20H20N4 02S2 527 146 C13H18N4 02 S2 441 147 C19H18N4 04 S2 431 148 I C14H17N3 02 S2 ! 324 • I 149 ! C15 H21 N3 02 S2 ' 340 150 I C13H14N4 03 S3 371 ί 151 j C15 H20 N4 02 S2 ! 467 152 I ： C17 H22 N4 03 S2 395 153 I C14H17N3 02 S2 324 154 I ! j C19H18N4 02 S2 513 ! i n •衣. 訂 • I m —ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69 - 593292 A7 B7 五、發明説明V )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \ N 〇 CMrai 1 155 i C14H19N3 02 S2 326 156 ； I I I ] 1 i ^ ! C19H21M3 02S2 Y^〇 ! σ ! 388 i 1 1 157 i I I 。句众 丨 1 C16H13CI2 N3 02 S2 415 158 | Vs ! C17H17N302S2 ^_Λ1 360 159 C16H12F3N3 02S2 400 160 ι 产 ! 0 ! C20H18N4 02 S2 525 t 161 C20H18N4 02 S2 525 162 :W产 \ - C19H21 N3 02 S2 I i 388 I 叫 C19H21 N3 04 S2 420 請 閱讀背 之 注意事 項 再 t t 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐) -70 - 593292 A7 B7 五、發明説明V ) 經濟部中央標準局員工，消費合作社印製

Attorney Docket No. LD137a 1 1 164 i I C17H16FN3 02 S2 ! 378 i i 165 \ V-o, ； C20 H23 N3 05 S2 I 450 >TX ! j / i ! 166 ^ ； i C18H16F3 N3 02 S2 1 428 -167 丨 1 1 C19H21 N3 02 S2 388 168 ! C19 H21 N3 02 S2 388 169 n-v_ i (Λ ； ;j] C18H19N3 02 S2 "C) j I I ;374 i 170 N-^S. ChiraI | O H SV^A>-\ \==<. J j C17H17N3 03 S2 HO 0 I i I 376 I 翁 j 171 XVii^ i C19H22 N4 02 S2 ' 517 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公rr -71 - 593292 A7 B7 五、發明説明f )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 172 I i--: i C19H21 N3 02 S2 | 388 i 173 ic i ! 入 I Qv^。、 ! C19H21 N3 04S2 | 420 v i ! J i i 174 kr為外 1 C17H15F2N3 02 S2 396 175 ί \ N 0 | | : C14H15N5 02 S2 350 ί 176 015 Hu N4 02 s2 ί . ； 461 177 j —O 0 I I C18H19N3 03 S2 390 ! ^ I Λ 178 ； 分:兮、 i - I · ί i C18H19N3 04 S2 406 : . i • j u 9丨 I 179 ! V^o r^V° ! C22H19N3 03 S2 | 438 ；I ! ! ' ! 180 yi C17H16N4 04 S2 405 ! ^ 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（) -72- 593292 A7 B7

五、發明説明f )

Attorney Docket No. LD137a

! / ! ~k ： ； 181 ! Γ) C20 H23 N3 02 S2 402 i / V f ； ! ° : I 丨（X 1 ! 182 i C23H21N3 02S2 436 ! ^ °Λ | i ! 1 ； i 183 i f | C24H23 N3 02 S2 j 450 I i i t „ 184 % ! I M W ! C23 H21 N3 02 S2 ! 436 ! ! 185 ： i I C21 H19N3 02S2 , 410 I I I I 186 I i " 11 ! i C21 H19N3 02S2 410 i ! I άα ! ! 187 j L.H^s i C17H15C12 N3 02 S2 429 ! T i ! 〇〆 ! ; 188 I I： s ' C19 H21 N3 04 S2 420 ! Y Ίί>Ά I 訂 1^1 ml m ml 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) - 73 - 593292 A7 B7 五、發明説明⑺

Attorney Docket No. LDl37a 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 N-\_ Chira, ! • f\ s ： 189 ： \==/H ^ j | C18H19N3 02 S2 、' 374 / 〇 I :. % \ ； 190 F F 〇 j C19H18F3 N3 03 S2 458 i ^ ^ I ! ; I C22 H27 N3 02 S2 I ί 430 'Ά ^ 192 j ： » C18H19N3 02 S2 374 ! I XV1 193 , 人S人/^ | C12H15N3 02 S2 298 194 ! ^5xh^r^〇J< ;>T C18 H26 N4 04 S2 i i 427 I 195 丨 i I j C12H13N3 04 S2 | 328 ϊ i i ! 〇 〇 I i C11 H13N3 04S2 j 316 I I ! 0 I C11 H13N3 03S2 i I 300 ί 清讀背 之 ;主意 ¥ η- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 -74- 593292 A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593292 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發,明説明（73 ) Attorney Docket No. LD137a 1 1 1 206 1 Q : J C16H16N4 02 S2 361 207 ! r^V N C16H14F2 N4 02 S2 V i F 丨 I 397 208 I \ 飞』 ! C16H15CIN4 02 S2 〇 ! i 395 \ \ 209 ! Qq \ I C17H18N4 03 S2 〆 | 391 210 q： '! s^/^o ' C17H18N4 02 S2 JT^ 375 211 rii^X 1 ? C16H15Br N4 02 S2 I Bf ; 440 I 212 i 〇 ! ri ； ! ? C16H15CIN4 02 S2 395 ! 1 ! i ci i I fr1 : 1 213 rr\ Y C16H14CI2 N4 02 S2 , 430 i <lYH | (請先閲讀脅面之注意事項再填寫本頁) J·.

LL 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公'數…’ -76 - 593292

7 B 五 、發明説明（74 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 / _ 1 〇/ 1 ! & : 214 ! C17H17CIΝ4 03 S2 425 ! ^〇^YVH ! i N 0 j l· 0 ! 215 1 H ! C17 H18N4 03 S2 391 i | | I i 216 0〆 ， i ! ! C16H15Br N4 02 S2 440 i 217 ! Hy% • ； 0 C16H15FN4 02 S2 ' 379 i ! I I ! I I 218 H i ! C17H18N4 02 S2 375 I I J ! ( 219 M I . 1 i 1 C17H18N4 03 S2 391 ' j 220 ! 。| . ! C16H15CIN4 02 S2 395 0 ! ： CJ t I ! ^ ： 丨 221 \ ' C18H19N5 03S2 418 ! Γ : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -77 - 593292 A7 B7 五、發明説明（75 )

AttorneyDocket No. LD137a 經濟部中央標準馬員工消費合作社印製

1 : ! Κ ' 222 ; / C17H18N4 03 S2 丨 4 ; ! 391 !兮 I 223 ! . V C18H21 N5 02 S2 i 518 224 ! \==/ f ! C16H15FN4 02 S2 F ! 379 225 ! 1 _Η 飞 j 1 C16H15FN4 02 S2 ! u -- · . i 379 226 i ^ ’ i ^ m s-<H, C17H18N4 02 S2 375 ! ? 1 227 C17H17N5 03 S2 ! I 404 I 228 ! ；HH ! ^ I C17H15N5 02 S3 418 ! hn-n ! | 229 : Qj J C17H16N6 02S2 j 401 .ί』w i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78 - 593292 A7 B7 五、發朋説明（76 )

Attorney Docket No. LD137a 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 -工 消 費 合 作 社 印 製 230 HrN'、 i | Ί C16H15N7 02 S2 ί 402 ί I I 231 A 。ix I i I C16H17N5 02 S2 ! 490 232 ο 食射。 I C15 Η20 Ν4 02 S2 353 -233 α I ί I C17 Η17 Cl Ν4 02 S2 ! I 409 234 Οχ〆 I C17H19N5 02S2 504 235 rC I ! \ C17H19N5 02 S2 I I 504 ί ι ! 236 C19H18N6 02 S3 I I I I j 459 ! 237 | C15H16N4 02 S3 ! 381 | N 〇 238 | 1 C15 H20 N4 03 S2 I 369 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79 - 593292 A7 B7 五、發明説明（77 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 239 | 乂Q : C16H20 Ν6 02 S2 | 507 I 1 240 j \ L〇 C18H25 N5 04 S2 | 440 .〇Χ.Χ)Λ〇 ! I I t 241 ^ : j 。以， ：C17H24N4 02S2 381 242 〇 >-^ '： C18H20 N4 02 S2 "i 389 243 q, ： 0H 坟s C17H18N4 02 S2 ! 375 244 ' \ I ! C18H20N4O2S2 389 - 245 I • C19H22 N4 02 S2 403 ί r I I rS i 246 八 H /s^/s-^n C17H19N5 02 S2 504 ! ! I ' 247 | % | 々c I I S^r< C17H17CIN4 02 S2 409 I ^ ； (請先閱貧背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80 593292 A7 B7 五、發明説明（78

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 248 ^ ' ! ί 0 ； C16H17N5 02 S2 490 ! ； 249 N。 r 丨 i C17 H25 N5 02 S2 | 510 250 % ! i V β j ! 〇 C16H17N5 02 S2 ! 490 ! ! 251 | C17 H25 N5 02 S2 | 510 i ! 252 I C18 H20 N4 02 S2 389 I i 一 t i 253 | C15H16N4 03 S2 | 365 254 V/·^ * : F C17H16F2 N4 02 S2 411 > ! ! 255 | C15H22 N4 02 S2 ； 355 256 j C14H18N4 02 S2 ； 339 I ^ i ； 257 | i C14H20 N4 02 S2 341 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81 - 593292 A7 B7 五、發明説明（79 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 258 : | C15 H22 N4 02 S2 | 355 259 | 人〆I C17H17CIN4 02 S2 ! 409 ; H H u ： I ! \ 260 ! ^ ! W | I C18 H20 N4 02 S2 389 j / ! ^ 261 ί H ： 。匕 C18 H20 N4 03 S2 I i I 405 ο— !义 262 i 。％ i ^ ; C18H20N4O3S2 405 ! ^ 263 ! ! ^ C18 H20 N4 03 S2 405 264 ：pV>Vj- OH i ! t C16 H22 N4 03 S2 3. I C14 H20 N4 02 S2 i ! !； 512 i i • 0 、 266 I | C17 H27 N5 02 S2 I j 353 j ：OH 0 267 I C16H22N4 03 S2 ί 425 l 清 η漬背δ 之 ;主意事頃 f 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） -82- 593292 A7 B7 五、發,明説明（80

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 268 0 0 1 j C18H24 N4 04 S2 401 i 1 269 ! i ! 夕 V>Hr C19 H20 N4 02 S2 ) 383 270 h n C17 H26 N4 02 S2 355 271 C15 H22 N4 02 S2 433 272 8 分广j C19 H20 N4 04 S2 512 j 0 0 N-^ 273 j 人B又s 4丫^ C16 H21 N5 03 S2 353 274 C15 H20 N4 03 S2 367 1 275 X)人乃'iX" C16 H22 N4 02 S2 ί » 389 1 i I ' ! i γΛ 卜人0丨 I 276 ； ^ II V-v c K n J I C16 H21 N5 03 S2 ί 425 丨/。S^TY ^丨 丨I I 0 N-^. 匕 人 277 , °γΚ^ n」 Ϊ °Ί I i ! ί i 1 i j I C18 H24 N4 04 S2 j 369 i 1 | 1 1 l ! I . 青賣h匕 & t 主 續 訂 準 標 家 國 j國 一中 用 適 尺 :張-紙本 210X297公釐〉 -83- 593292 A7 B7 五、發明説明（8彳） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Attorney Docket No. LD137a 278 貪為V ! C13H18N4 02S2 i 465 279 L,NH , hn^N ! ： C13H14N6〇2S2 士 S Η 丨 ί ! 493 I 280 L Ν 丨 I I C15H18N6 02 S2 466 281 jV-s^>〇 ! I ! ! C12H13N7 02S2 i 366 282 t ί jVs-ζχΛο C14H15N503S2 366 283 丨 C13HHN6 02S3 409 I ] 284 rN V ; ! X Vu · I /N55f^s s \_) C17H17CIN4 02 S2 387 9 Η ； ί _d__：_!_ 285 〆 C18H18N4 02 S2 ； 375 286 | j C17 H18N4 02 S2 ; 405 /"Λ ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 84 - 593292 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、，發明説明（82 )

Attorney

Docket No· LD137a 1 0/ Γ ： .丨 1 \! 287 | η ! C18H20 N4 03 S2 ΐ 一/Η! ! 1 0 1 389 288 | ' C17H16F2N4 02 S2 V ! ! F ! 490 I i j 289 X H N i I C16H17N5 02 S2 丨 476 ! i 290 ! Q ! ! C15H15N5 02 S2 i I ! j ! 510 ! 291 〇 I I | C15H14C1N5 02 S2 ' 490 I i » I I I i ^ ! ! 292 s-y \ C16H17N5 02 S2 490 ； , I ^ 293 | I : . ί : ! !； j C16H17N5 02 S2 476 i i ； I i : ! Q 丨 ； I NH 294 SH0 , C15H15N5 02 S2 526 ;…j ;. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85 - 593292 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83 )

Attorney

Docket No. LD137a 295 Q + | J-C 〇 I i C15H15N5 02 S2 540 ； 1 296文竹7 C18 H29 N5 02 S2 526 297 C14H19N3 02 S2 326 298 C21 H23 N3 02 S2 414 299 C19H25 N3 02 S2 392 300 ,/ I C22 H21 N3 02 S2 I I 424 ； αχ^、 301 ϊ Hv ! ? C22H21 N3 02S2 i I I 424 302 l C15 H19 N3 02 S2 ; i ϊ • I j | 338 303 。' C16 H23 N3 02 S2 • i i ! 354 I-------着衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -86 - 593292 A7 B7

、發明説明（84 ) Attorney Docket No. LD137a 304 i C18H19N3 02S2 ：U H ): 374 i : 305 LJ! H 丨 C18H16N4 02 S2 丨T I N i 385 ! q, : ; 306 | 0 Η i ； C20 H23 N3 02 S2 ! ； ! / 402 i i 307 | N ^VF ! C18H17F2N3 02 S2 ! V ! 4t0 I Ί 308 丨 I C21 H23 N3 02 S2 ! ) ! 414 ! f飞 '丨 η rV ' 309 C18H16N4 02 S3 丨417 • x>4>,: 310 ： 1 \==7^ C19H19N3 04 S2 I W w丨 * : I I ! 418 ! I ： : I 311 V* C20 H23 N3 03 S2 ! 418 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••衣 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） -87- 593292 A7 B7 五、·發明説明（85

Attorney Docket No. LD137a 312

419 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N；〇 C18H18N4 04 S2 313 ί 〆 ! 2 ί C18H18N4 04 S2 I ! ί | I 419 314 ! ! \=/ I C18H18N4 04S2 —_i I 419 . 315 〇/ β。 Υ ! ! C19H21N3 04S2 420 316 I I ο C19H21 N3 04S2 420 W丨 | 317 / η frNH · I C18H19N5 02S3 | I XKH i --------- i 434 318 I ί C18H19N5 02 S3 434 乂 ! 319 s^s H ； ； C19H18F3 N3 02 S2 442 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -88- 593292 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五 > 發明説明（86 )

Attorney

Docket No. LD137a 320 1 ! ：Η ； 1 ί I I C18 H18 BrN3 02 S2 453 321 ! ί ^ "Ο C21 H25 N3 05 S2 464 I 322 ^ ° C23 H28 N4 04 S2 489 | ί 323 ί I C20 H21 N3 02 S2 i 400 324 C18H25 N3 02 S2 380 I 325 丨 i ! C19H21 N3 02 S2 t I ! ί 388 326 1 C27 H26 N4 03 S2 519 327 | f^S Η S^/S ! C19H21 Ν3 03 S2 I —0 0 I 404 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0 n m i^n -ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 - 593292 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（87 )

Attorney

Docket No. LD137a 1 ! I Q 〇 Q 1 « | · ! f\ S-YSYS 1 C20 H23 N3 02 S2 | 402 1 ； !. 329 ’ 0 I t i I C19 H21 N3 02 S2 i I i t 386 330 C19H21 N3 02S2 388 -331 —ο ο ---- ---I C19H21 N3 03 S2 404 332 S 爽 C26 H28 N4 04 S3 557 ryr° ! ι ! I I _ i ^ C19H27N3 02 S2 i 394 _!_ι ! 334 r ι ι ; C22 H22N4 03 S2 | 455 I ! 335 ' I XVK^ ! s s M C22 H25 N3 04 S2 | β ： ! 460 t---------^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -90 - 593292 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 )

Attorney

Docket No. LDl37a 336 j C20 H21 N3 03S2 I i | 416 | i i ； « • ί 〜 ! i 337 I 。ί C15H19N3 04 S2 丨 370 ! ^ ! ! 338 | C2〇H18F3N3〇2S2 | 339 ! ! | C24H26N4 03 S2 | 483 _1_. 1 340 1 ! ί ? W/ j C18H19N3 03 S2 ! 390 w ! ! 341 ΐ I ! C18H19N3 03 S2 390 i 342 j IL/x Η T J j C20 H20 N4 02 S2 | 413 N ! i I Cfr ! ^ ί I X> ： ： C18H19N3 02 S2 ! y \ 374 | 344 • i I 0 C19H18N4 02S2 H 399 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -91 - 593292 A7 B7 五、發明説明（89 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 345 C17H18N4 02 S2 i | 489 346 ^ H 1 C17H18N4 02 S2 6 i I I 489 \ j I I 347 Qi ! C20 H20 N4 02S2 413 -348 ^Cn / | ： I I ! C20 H24 N4 02 S2 I [ j 531 349 ' C21 H22 N4 02 S2 427 1 | 350 i 一5猶 408 351 Q ! <j ! I I I C19H18N6 02 S3 I 687 352 j I 丨 C11H15N3 0S2 | H 丨 | 270 ! 353 i I C17H19N3 0S2 H i 346 ί-------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92 - 593292 A 7 B7 五、發明説明（9〇 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 354 丨 : C13H19N3 0S2 ί 298 i Η I ι 355 | Jy H I 022H25N3O2S2 | 428 • I ： 356 一 | Vs HV I C20 H27 N3 02 S2 ^〇p j i I 406 357 I ! i ° | ι — _ 灾 I ι j C23 H23 N3 02 S2 ι ! ! i I I I 438 I I I 358 | C〇nr；A ! 4 K ι C23 H23 N3 02 S2 ί - · ' 438 359 0 C16H21 N3 02 S2 352 I ! A 360 I >。 ! ' | ； I C17 H25 N3 02 S2 j 368 _ j 361 I C19 H21 N3 02 S2 388 I -I f 362 ： N fi：。 I 1 Ϊ C19H18N4 02 S2 399 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93 - 593292 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Μ Β7 五、發明説明（91 )

Attorney

Docket No. LD137a 363 ^ I - Ί ； C21H25N302S2 V^r | 416 364 ι ! C19H19F2N3 02S2 V ! 424 365 C22 H25 N3 02 S2 428 366 j d9H18N4 02S3 431 367 <X)XA 4 C20 H21 N3 04 S2 432 368 % I C21 H25 N3 03S2 432 j 369 ; j-T | C19 H20 N4 04 S2 ^ I 433 | —. 370 ! C19 H20 N4 04 S2 ^ A : 433 371 , C20H23N3O4S2 434 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·.衣·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -94 - 593292 A7 B7 五、發明説明（92 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 372 j C20H23N3O4S2 ί 434 i 1 C19H21 N5 02S3 ! ： | ' 448 I I I 374 C19 H21 N5 02S3 448 375 1 H C19H20 Br N3 02 S2 467 376 Vy^0 C22 H27 N3 05 S2 478 377 ! 3^^ i C24 H30 N4 04 S2 503 378 0^V\ 1 〜 i ： i i : C21 H23 N3 02 S2 ί i 414 ! 379 / 丨 κ C19H27N3 02 S2 ! j i I I 394 1 弋 1 I 380 i 0 )n^ i C20 H23 N3 02 S2 ! 402 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95- 593292 Β7 五 、發明説明（93 ) Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 381 ! C28 H28 N4 03S2 ! i 533 ； f ! ί 382 ! η s i C20 Η23 Ν3 03 S2 ! i , —〇 0 I 418 I 383 、 ! U | C19H20M4O5S2 449 i I .384 I i I 丨 n I C21 H25 N3 02 S2 丨广I « ( 416 385 C25 H27 N3 03 S2 482 ! ^ ! 386 f\ h s C20 H23 N3 02 S2 ! i '· 402 •i I I 387 i / _ | 次| (Λ Λ I C20 H23 N3 02 S2 ! ! ： ! i I 402 | f Chim 388 咖』 —O 0 ! i C20 H23 N3 03 S2 ! i i ] ! 418 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 96 - 593292 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（94 )

Attorney

Docket No. LD137a ： 389 飞 i K ! j . i C18H20 N4 02 S2 | 503 i 1 j ；3 390 I 0¾ ί VHr C27 H30 N4 04 S3 j j i 571 391 ryr° 1 C20 H29 N3 02 S2 i 408 I I i 392 I 丨义众 cr^ VM- C23 H24 N4 03 S2 469 393 j I I ! 〇 C23 H27 N3 04 S2 474 ! % 394 ί 价 ! ； C21 H23 N3 03 S2 430 i 395 ! ^ \ ! i C16 H21 N3 04 S2 | 384 i i i .、 396 i , i | i C21 H20 F3 N3 02 S2 468 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593292 B7 五、發明説明（95 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製， 1 397 - 次 \ — · W ! C25 Η28 Ν4 03 S2 497 398 ! w Κ 0 ! C19H21 Ν3 03 S2 I 404 399 X s j C21 H22 N4 02 S2 N | 427 400 C20 H20 N4 02 S2 413 401 nrr° C18 H20 N4 02 S2 l 503 402 / i C18H20 N4 02 S2 i ^ ； 503 403 1 ' c η i C21 H22 N4 02 S2 s^vy ； 427 I 404 | / 丨‘ C21 H26 N4 02 S2 、\ 545 ^ L | ---------衣— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -98- 593292 五 發明説明（96 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Attorney Docket No. LD137a 405 办十 ! \sJ/ 〇 I 5 j C22 H24 N4 02 S2 夕I 441 406 C16H19N5 02 S3 i ! 524 407 。·^ C20 H23 N3 03 S2 418 408 0 I I I C16H19N5 02S2 492 409 "vvr C17H19N5 04 S2 422 410 ! oV-, C26H34N4 04S2 ； I I ! 531 411 C24 H30 N4 04 S2 I ! 503 I I i 412 % / \删謂隱 i i 517 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\吞 Γ 1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -99 - 593292 A7 B7 五、發明説明（97 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

413 | C21 H26 N4 02 S2 ； i 545 414 i I C19H22 N4 02 S2 I 517 415 'V i ί i C20 H24 N4 02 S2 f i I 531 I ^ 416 C19H22 N4 02 S2 403 417 C16H14F2 N4 02 S2 397 418 rN Κ)〇 ! 丨 n丫、义h J 丨 C16H14C12N4 02S2 430 上 ί 419 ^Xhk^ I I C18 H20 N4 0 S3 i I i | 405 i 420 I ! ! ί I C16H14CI2 N4 0S3 446 I i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -100 - 593292 A7 B7 五、發明説明（98 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * I C21 H23 N3 02 S2 I I i J 414 i . I ! 422 $ M 1 S1 C19 H25 N3 02 S2 392 423 C22 H21 N3 02 S2 424 ! I 424 C22 H21 N3 02 S2 424 425 Ks C15H19N3 02 S2 338 426 ： 丨 ' C16 H23 N3 02 S2 i ' I I 354 I ! 427 | C18H19N3 02S2 > ! 374 428 j ° | C18H16N4 02 S2 t ! •、‘ 385 ! —--------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -101 - 593292 A7 B7 五、發明説明（99

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 I 429 V ! C20 H23 N3 02 S2 402 430 I F C18H17F2 N3 02 S2 410 431 rTkxs C21 H23 N3 02S2 414 432 i I C18H16N4 02 S3 417 433 co^ C19H19N3 04S2 418 434 ! SX C20 H23 N3 03 S2 418， t i 435 \ h u ： C18H18N4 04S2 Cr% i I 419 436 c^° I jJT% j C18H18N4 04 S2 X 丨 419 1 1 ! --! ί 0 \ 、 ! C18H18N4 04 S2 j 419 t i ! 請 先 閲 _讀 背Φι 之 注 意

I t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -102 593292 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇0 )

Attorney Docket No. LD137a 438 〇/ j C19H21 N3 04S2 i 420 439 、。^C19H21 N3 04S2 f 420 j 440 s^nh2 C18H19N5 02S3 ! i ] 434 441 C18H19N5 02 S3 | 434 f 442 ! ； C19H18F3N3 02 S2 * 442 i I \ : ! i 1 1 C18H18BrN3 02S2 453 丨 i ! i I °γγγ° I ! 444 ' , ! 444 / C21 Η25 Ν3 05 S2 464 i ^丨 ; 445 ! 货〆 ! β ° i | i I C23 H28 N4 04 S2 489 ; i JO% C20 H21 N3 02 S2 400 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ι^ιτ 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公:1〇3: 593292

7 B 五 發明説明（1〇1 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 1 447 1 1 N ri 0 ! C18H25 N3 D2 S2 ! 380 448 Q ； V-B i 0 ^ C19H21 N3 02 S2 388 449 1 -Η26Ν4〇332 519 1 ] 450 i —O 0 C19H21 N3 03 S2 404 451 u.。- β^°γγΝ, C18H18N4 05 S2 435 452 ! C20 H23 N3 02 S2 I I I 402 i 453 i C24 H25 N3 03 S2 I ί I 468 1 ! 454 | %Drs^N I I | C19H21 N3 02 S2 I I 388 | (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17

I -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公羞厂 -104- 593292 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（102 )

Attorney Docket No. LD137a 455 ! 厂 C19H21 N3 02 S2 388 1 ! 456 ! 1 1 1 1 \ Chiral —O 0 i i C19H21 N3 03 S2 404 457 3 C17H18N4 02 S2 489 i 1 458 I j χ - C26 H28 N4 04 S3 557 459 ! ^ 霉 C19H27N3 02 S2 394 460 ! 022 H22 N4 03 S2 I I 455 I 461 ! \-〇 0 C22 H25 N3 04S2 | I 460 I I i ! q：， 4ea ; .! 〜 I ! C20 H21 N3 03 S2 ! ί 416 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 J·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐')· -105- 593292 A7 B7 五、發明説明（1〇3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Attorney Docket No, LD137a i [· 463 N Y 0 C15H19N3 04 S2 370 464 C20H18 F3 N3 02 S2 i I j 454 I [ 465 C24 H26 N4 03 S2 483 -466 C18H19N3 03 S2 390 467 C18H19N3 03 S2 390 468 N C20 H20 N4 02 S2 I • 413 i I j i I ί I ! 469 1 C15 H21 N3 02 S2 | 340 j i 470 j i | C19H18N4 02 S2 | 1 { \ \ ί 399 1 I I I 1 1 i ---------衣— (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -106 - 593292 A7 B7 五、發明説明（1〇4 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 ! Q ! ! ! D i 1 471 ： H〇 \ C17H18N4 02 S2 ! 489 | ! I. S ! 472 H 〇 ! C17H18N4 02 S2 ! 489 I i ! -r i ! I 473 Qi ! Y \rY ί C20 H20 N4 02 S2 413 i i -474 1 I * C20 H24 N4 02 S2 531 475 > C21 H22 N4 02 S2 ； 427 ! ! 476 «Λ C15H17N5 02 S3 fk \ j ! 510 i 477 ! % 丨 丨 ! 0 以 j C19H21 N3 03 S2 j 404 | 丨 ： | 478 V% 1 C15H17N5 02 S2 478 ! V<1 ! I i 〇 ! ! I-------着衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107 - 593292

7 B 五、發明説明（1〇5 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ! 479 "ΥΥΎ0 i τ ^ ! ；. / I C16H17N5 04 S2 ι 408 Κ I . vy ； ； ί 480 Ι C25 Η32 Ν4 04 S2 | 517 'J ! ! 1 : 481 ι I C23 H28 N4 04 S2 1 1 l 1 1 489 . 482 Jn&xyfk〇 1 i ! - C24 H30 N4 04 S2 1 503 i i 483 C19H18N6 02 S3 l 459 484 1 ! I ! ： C20 H24 N4 02 S2 531 i 嘗 II 485 ! ! i C18 H20 N4 02 S2 503 I j 486 t I C19H22 N4 02 S2 | 517 ί i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐； -108 - 593292

A B 五、發明説明（1〇6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Attorney Docket No. LD137a 487 I ί I 0 >τ ! I C13H18N4 02 S2 363 I \ 488 又v人)P 厂Η Η Τ τΓ I C18H18F2 N4 02 S2 425 489 Η Τ C18H18CI2 N4 02 S2 458 490 ;κτχ：ν8\! I } C17 H18N4 02 S2 489 491 Η | C18H20N4O2S2 I j i 389 492 ,^LsJCs>~i!又 ί C14H19N3 02S2 ί ^ ! 326 493 ^VwyX) C16H21 N3 02 S2 i 352 494 又h又 i C14H19N3 02 S2 ί 326 495 I i i S | CUH19N3 02S2 ! 326 ! j -----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -109- 593292

A

7 B 五、發明説明（107 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496 I • I C17H17N3 03 S2 i 376 ! I 497 ! C18H19N303S2 Ν ί 390 | 498 Μ， I [ C14H19N3 03 S2 342 499 ChiraJ 〇·Υϊ>^ : Ν C21 H31 N3 03 S2 438 500 fVsNr^ nAs V-^/^conh2 ΎΗ C10H9 Br N4 C3 S2 378 501 N一 C19 H22 N4 03 S2 419 502 I ! 1 C18H20N4O2S2 I 389 503 0 C19 H22 N4 02 S2 ! 403 504 \ H C19 Η22 Ν4 02 S2 ~SJl ~~ ί '"丨丨·1·_ 丨· ----- 403 I 1 i 505 '。入: C15H21N303S2 〇 1 356 I-------I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Jm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -110- 593292

A 五、發明説明（108 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央檬準局員工消費合作社印製 506 i i C23 H27 N3 02 S2 1 1 442 ! 507 i i C21 H29 N3 02 S2 420 508 C24 H25 N3 02 S2 452 -509 C24 H25 N3 02 S2 452 510 C17 H23 N3 02 S2 366 511 C18 H27 N3 02 S2 382 512 1 0 -- I l C20H23 N3 02 S2 402 513 ! C20 Η20 Ν4 02 S2 έ ! ·. 413 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •衣 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -111 - 593292 五、發明説明（109 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 514 I V C22 H27 N3 02 S2 430 515 F C20 H21 F2 N3 02 S2 I 438 516 C23 H27 N3 02 S2 442 517 I C20 H20 N4 02 S3 445 518 <xrx;々 C21 H23 N3 04 S2 446 519 'V C22 H27 N3 03 S2 j 446 i 520 C20 H22 N4 04 S2 447 521 C20 H22 N4 04 S2 447 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) III f 、ν" Γ ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112 - 593292 A7 B7 五、發明説明⑴〇 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522 ! f > C20 H22 N4 04 S2 447 523 ! C21 H25 N3 03 S2 432 i 524 ί C21 H25 N3 04 S2 448 * I 525 I i 0 -- HNj〇^人 S 入 NHj C20 H23 N5 02 S3 462 ί 526 C20 H23 N5 02 S3 462 527 f\ C21 H22 F3 N3 02 S2 470 528 k I C20 H22 Br N3 02 S2 i 481 529 % C23 H29 N3 05 S2 I 492 ! C21 H24 N4 03 S2 445 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -113- 593292 A7 B7 五、發明説明⑴1

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 531 0^0 V 'V I C22 H25 N3 04 S2 460 532 I | I C20 H29 N3 02 S2 408 533 V %， I C21 H25 N3 02 S2 416 534 C29 H30 N4 03 S2 547 535 / 0 'V C22 H27 N3 03 S2 446 536 i C20 H22 N4 05 S2 ! l ί 463 537 C22 H27 N3 02 S2 430 i ; j i j 538 ’ 0 j C26 H29 N3 03 S2 ί 496 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） -114 - 593292

7 B 五、發明説明（112 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 539 ί丨 η ' C21 H25 N3 02 S2 ； / 0 ί 416 540 ! -1 0 / 1 C25 Η32 Ν4 04 S2 ^ ! 517 541 C26 H34 N4 04 S2 531 -542 ΟΧ； ! TJ ! s 1 C19 Η22 Ν4 02 S2 ! 517 543 C17 H21 N5 04 S2 i 424 544 ^Χχ i I C21 H31 N3 02 S2 | 422 545 * 八 1 V- ? 、/ ! C24 Η26 Ν4 03 S2 483 546 .J ： )r\ C24 Η29 Ν3 04 S2 0 488 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -115 - 593292

7 B 五、發明説明⑴3 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 547 %, \ C22 H25 N3 03 S2 444 548 C21 H25 N3 04 S2 448 549 '%， C21 H25 N3 03 S2 432 .550 I I C26 H30 N4 03 S2 511 551 % C20 H23 N3 03 S2 418 552 ! C20 H23 N3 03 S2 418 i 553 C20 H23 N3 03 S2 ! ! 418 i I I 554 OH O' \r j C20 H22 N4 05 S2 j \ I 463 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -116 - 593292 A7 B7 五、發明説明〇Η )

Attorney Docket No. LD137a 經 部 中 標 準 局 -員 工 消 費 合 作 社 印 製 555 戌 I - C17 H25 N3 02 S2 、| 368 556 C20 H23 N3 04 S2 434 557 ΟΧΛ Ks C19H22 N4 02 S2 517 1 1 558 ; οχ、 ! 4 C19 H22 N4 02 S2 517 559 0 C22 H24 N4 02 S2 441 560 s I ； 022 H28 N4 02 S2 ! 559 561 C23 H26 N4 02 S2 i I I 569 562 ! C17 H21 N5 02 S3 538 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 117- 593292 A7 B7 五、發明説明（115 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 i 563 ^ ; ! λ\ η i r)r' ! C21 H25 N3 03 S2 | 432 V丨 I 564 yA ! C17H21 N5 02 S2 | 506 ! ! 〇 | i 565 V HV/> C18H21 N5 04S2 436 566 ,H X j I : C27H36N4 04S2 I 545 567 K s i i C25 H32 N4 04S2 517 568 i V ^x/0· I C26 H34 N4 04 S2 I I j I 531 ! 569 n^nX ： N X > s f ! C21 H22 N6 02 S3 c/s "ί>>： I I 1 I S 487 570 5 i h ： C22H28N4 02S2 I i ......------------------— i ! ! 1 559 ί i 1 ---------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丨鲁- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -118- 593292 五、發明説明（116 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί ^rrr° ! | | u ； 571 I / I C20 H24 N4 02 S2 I ! ^ ! 531 ! I 572 ! ! 弋 ! cTV ! C21 H26 N4 02 S2 Ά s 545 I 573 C20 H24 N4 02 S2 531 I 574 v〇r^ s Nbsj^ C21 H26 N4 02 S2 545 575 m^XVs^V JT ! C13H15N3 04 S2 342 576 >τ ! C11 H13N3 03S2 I - 300 577 y i C11 H14N4 02S2 413 578 017H23N3O4S2 ! 〆 ： 398 | I ; 579 C16H21 N3 04S2 ! W 384 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 一 rf 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -119 - 593292

A B7 五、發明説明（彳17 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 58° 丫 ' Ν | i C15H21 N3 03S2 j 356 I 581 ά；τ^^ i | C18H18F2 N4 03 S2 ： 441 i ί 582 * N i \ I C18H18F2 N4 04 S2 | 457 I 583 N C15H21 N3 05 S2 ! 388 584 ί C15 H21 N3 04 S2 372 585 rXt^：r^o C17H17N3 03 S2 376 586 C21 H22 CI2 N4 02 S2 498 587 ί C21 H22F2N4 02S2 丨 465 ! i 588 C14H19N3 02 S2 326 I i I 589 VY>^v<Ny^H C10H11 N3 03S2 I 286 t 590 C18H19FN4 04 S2 439 I i I-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -120- 593292 A7 B7 五、發明説明（118 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 591 i _ 1 C18H19FN4 02 S2 | 407 I | ! i 592 ! ^018 H19 FN403S2 423 i 593 /hi:* I C15H21 N3 04 S2 372 594 1 ! C14H19N3 03 S2 342 595 C14H19N3 04 S2 358 596 \。 C14H20N4 02 S2 ! 341 I i - 597 i 人 1 I ! C18H19FN4 02 S2 j ! 407 J A哪X 598 ! I f l ! C18 H18F2N4 02 S2 t I I 425 j i i -. I 599 . ! C18H17F3 N4 02 S2 」 β丨 I 443 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - 593292

7 B 五、發明説明（119 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 600 dr C18H19CI N4 02 S2 423 601 C21 H26 N4 02 S2 431 602 C15 H22 N4 03 S2 371 603 I C16 H24 N4 03 S2 385 604 C19H22 N4 03 S2 4X9 605 I 务 C19H21 FN4 03 S2 437 606 C19H22 N4 03 S2 ! 419 607 <ΧΛ^ C19H20 N4 04 S2 ί i 433 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -122 - 593292 A7 B7 五、發明説明（12〇 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 I 608 ! f ! C18H27N5 02S2 524 609 f ! C17H22 Ν6 02 S2 521 610 0 C14H17N7 02 S2 494 611 κ C19H21 N5 03S2 432 612 0¾ W C17H19N5 02S2 504 613 ί f I C22 Η25 Ν5 02 S2 ί 456 I 614 f C18 Η24 Ν6 02 S2 1 i 535 615 |6 ☆ ! 1 ί C21 Η23 F Ν4 02 S2 I I 447 I I 1 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -123 - 593292 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（121 )

Attorney Docket No. LD137a 616 F I < C21 H22 F2 N4 02 S2 I I ! 465 617 6 F<rF F I C21 H21 F3 N4 02 S2 ! 483 618 广人 0 ΪΤ C21 H23 Cl N4 02 S2 464 1 . 619 0 C24 H30 N4 02 S2 i ! 471 620 气。 C18 H26 N4 03 S2 411 i I 621 I I I C19 H28 N4 03 S2 ! 425 1 i 1 622 j C22H26N4 03S2 | 459 i I 623 厂气 r ί ί C22 H25 F N4 03 S2 477 j ί ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -124- 593292 A7 B7 五、發明説明（122 )

Attorney Docket No. LD137a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

624 C22 H26 N4 03 S2 459 1 1 1 請 先1 閱 1 f 1 面 1 之 1 事1 項1 f罐 I 1 'S^^ 1 1 1 1 - 訂 1 1 1 1 I ά 1 1 1 1 1 1 I 625 C22 H24 N4 04 S2 473 626 rr C21 H31 N5 02 S2 564 -627 / C20 H26 N6 02 S2 561 - *** 628 0 C17 H21 N7 02 S2 534 629 ! ! C23 H29 N5 02 S2 i i 586 630 ! 1^ ! i 0 0 C22 H25 N5 03 S2 472 631 ! C20 H23 N5 02 S2 i 544 ( 1 1 1 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -125 - 593292 A7 B7 五、發明説明（123 )

Attorney Docket No. LD137a 632 / .! ί C25 H29 N5 02 S2 | i I 496 633 / 1 1 i C21 H28 N6 02 S2 ί ί I I 575 634 C24 H33 N3 03 S2 Si I 504 I ! i I 635 C23 H28 N4 04 S2 ί 489 請 先 閲 讀- 背 之 注 意 事 項 再 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〆--126 - 593292 A7 B7 五、發明说明（彳24) 實施例6 3 6 N -〔5 —〔〔 （5 —第三丁基—2 -啤唑基）甲基〕硫 基〕—j —噻唑基〕——氰基—N" — (2，6 —二 氟苯基）胍之製備

(讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 100毫克N —〔5 —〔〔（5 —第三丁基—2 —噚 唑基）甲基〕硫基〕- 2 -胺基噻唑及6 8毫克異硫氰酸 2，6 —二氟苯酯之溶液於6 5 t下於氬下加熱1 6小時 。溶液蒸發至乾，殘留物使用快速層析純化，產生9 1毫 克中間體硫脲。 N —〔5 -〔〔 （5 —第三丁基—2 —噚唑基）甲基 〕硫基〕一 2 -噻哩基〕—N “一（2 ’ 6 -二氟苯基）硫 脲、5 2毫克乙基一 3 -（3 —二甲胺基）丙基碳化二亞 胺鹽酸鹽及48微升二異丙基乙胺於〇·5毫升二氯甲烷 中之溶液中添加29毫克氰醯胺於0·1毫升四氫呋喃中

之溶液。攪拌1小時後，去除溶劑，粗製物質以Η P L C '；- 純化，產生8毫克實施例6 3 6化合物。 MS: ( M + H ) + 4 4 9 + 1 H NMR(400 MHZ，CDC13 127- 本紙张尺度询川中國國家標今（（、NS ) Λ4規格（21 OX 297公# ) 593292 A7 B7 五、發明説明（125) dl.27(9H，s) ，4.19(2H，s)， 6.69(1H，s)，7.03(2H’m) ’ 7 . ^ 5 ( 1 H ^ m )，8.74(lH’s) 實施例6 3 7 N 一〔5 —〔〔 （5 —異丙基一2 —噚唑基）氟甲基〕硫 基〕一 2 -噻唑基乙醯胺之製備

-128- (韻先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593292 A7 B7 126 發明説明 —100%B 。溶劑A : 10%甲醇一9〇％水一〇· 2 %磷酸；溶劑B:90%甲醇一10%水一〇·2%磷酸 ;紫外名220毫微米）。 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ή 部. 十 -ψ 缚. Π j 消 Aΐί 本紙張尺度適州中國國家樣呤（rNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 129

Claims (1)

1. 593292 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 — 二：第87118625號專利申請案 ¢7————-· 公告扭卜後錢線之中文巾請專利範_換本本个a N國92年7月25日呈 腐九 種下式之化合物

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其藥學上可接受之鹽，其中'· . Rl及R2個別爲氫、氟或Cl-4院基； R3是噁唑基（任意地經一或二個Cl_6烷基、苯基、鹵素 、醯胺、鹵苯基、_CH2-環己基或-CH2-經基所取代）或苯並 噁唑基； R4是氫、C0-烷基、C0-芳基、C0-烷基-芳基、C0-環 院基、C0-烷基-環烷基、C0-雜芳基、C0-烷基·雜芳基、 CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-芳基、CONH-環烷 基、CONH-烷基-環烷基、CONH·雜芳基、CONH-烷基-雜芳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、S〇2 -院基或S〇2 -方基’其中院基是經一個Ci_4院爭|基 、CF3、NH2、COOH或COOCm烷基所取代之C"烷基； 芳基是苯基或萘基，而其任意地經一或二個鹵素、焼 基、Cb4烷氧基、羥基、胺甲醯基、Ci_4烷氧羰基、硝基、 三氟甲基、胺基或氰基所取代；環烷基是C3.8環烷基；雜 芳基是噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡啶基、 咪唑基、吡咯院基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 593292 A8 , B8 C8 D8 六、申請專利範圍 吡唑基、嘧啶基、吲哚基、D奎啉基、苯並噻唑基、吡嗪基 、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噁二唑基、或苯並呋喃 基，而其任意地經一 Ci.4烷基或苄基所取代； R 5係爲氫； m係爲0至2之整數；且 η係爲1至3之整數， 其先決條件是當尺：和尺^是氫，R3是苯基及m是0 時，R4不是S〇2CH3。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R :及R 2個別係爲氫、氟或C! - 4烷基； R 3係爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

   訂 其中Y係爲氧； Lf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4是氫、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷基-芳基、CO-環 院基、C0 -院基-環院基、C0_雜芳基、C0 -院基-雜芳基、 CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-烷基·芳基、CONH-環烷 基、CONH-烷基-環烷基、CONH-雜芳基、CONH-烷基-雜芳 基、S02-烷基或S02-芳基，其中烷基是經一個山-4烷氧基 、CF3、NH2、COOH或C0 0CL4院基所取代之（^_6烷基； 芳基是苯基或萘基，而其任意地經一或二個鹵素、CU4烷 基、Ci.4烷氧基、羥基、胺甲醯基、C^4烷氧羰基、硝基、 三氟甲基、胺基或氰基所取代；環烷基是（：3_8環烷基；雜 芳基是噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡啶基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' 593292 A8 , B8 C8 D8 六、申請專利範圍 咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、 吡唑基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、苯並噻唑基、吡嗪基 、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噁二唑基、或苯並呋喃 基，而其任意地經一 Cb4烷基或苄基所取代； R 5係爲氫； R7和R8分別是氫、Cu烷基、苯基、鹵素 '醯胺、鹵 苯基-CH2-環己基或-CH2-羥基； m係爲〇至2之整數；且 η係爲1至3之整數。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R ^及R 2個別爲氫、氟或C! - 4烷基； R 3係爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其中Y係爲氧； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4係爲C0 —烷基、C0 —烷基芳基、C0 —環烷基 、C〇一烷基雜芳基、CONH —烷基、CONH —烷基 芳基或C ONH -環烷基，其中烷基、芳基、環烷基和雜 芳基係如申請專利範圍第1項所定義； R 5係爲氫；且 R 7及R 8係爲氫； m係爲整數〇 ;且 η係爲整數1。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ 593292 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 1及R 2個別爲氫、氟或C1 - 4院基； R 3係爲

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Y係爲氧； r4係爲C〇—烷基、C0 —烷基芳基、C〇一環烷基 、C0 —烷基雜芳基、CONH —烷基、CONH —烷基 芳基或C〇NH -環院基’其中院基、芳基、環院基和雜 芳基係如申請專利範圍第1項所定義； R 5係爲氫； R 7及R 8係爲C— 6烷基； m係爲整數〇 ;且 η係爲整數1。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 1^及112個別爲氫、氟或Ci-4烷基； R 3係爲

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Y係爲氧； R4係爲C〇—烷基、C〇一烷基芳基、C〇一環烷基 、C0 —烷基雜芳基、CONH —烷基、CONH -院基 芳基或C〇NH -環烷基，其中烷基、芳基、環烷基和雜 芳基係如申請專利範圍第1項所定義； R 5係爲氫； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4 - 593292 A8 B8 ' C8 D8 六、申請專利範圍 R 7係爲氫； Rs係爲Cl-6院基， m係爲整數〇 ;且 η係爲整數1。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ri&R2個別爲氫、氟或C!-4烷基； R 3係爲

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Y係爲氧； R4係爲c〇一烷基、c〇一烷基芳基、c〇一環烷基 、C0 —院基雜芳基、C〇NH —院基、CONH —院基 芳基或C ONH -環烷基，其中烷基、芳基、環烷基和雜 芳基係如申請專利範圍第1項所定義； R 5係爲氫； R 7係爲C!- 6烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 8係爲氫； m係爲整數0 ;且 η係爲整數1。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係爲 Ν — 〔5 — 〔 〔5 —乙基一 2 -噚唑基）甲基〕硫基 〕—2 -噻唑基〕乙醯胺； Ν - 〔 5 — 〔〔 5 —乙基一 2 —噚唑基）甲基〕硫基 〕一 2 -噻唑基〕苯醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -5 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593292 A8 B8 * C8 D8 六、申請專利範圍 N- 〔5 —〔 〔5 -乙基~2 -噚唑基）甲基〕硫基 〕一 2 -噻唑基〕苯磺醯胺； N — 〔5 - 〔 〔 （4 ，5 —二甲基一 2 —腭唑基）甲 基〕硫基〕一 2 -噻唑基〕乙醯胺； N —〔5 —〔 〔 （5 —第三丁基—2 —噚唑基）甲基 〕硫基〕一 2 -噻唑基〕乙醯胺； N -〔5_〔 〔 （5 —第三丁基一 2_噚唑基）甲基 〕硫基〕一 2 —噻唑基〕三甲基乙醯胺； N — 〔 5 —〔〔（ 4 —乙基一2 —腭唑基）甲基〕硫 基〕一 2 -噻唑基〕乙醯胺；或 其藥學上可接受之鹽。 8 _ —種用以抑制蛋白質激酶之醫藥組成物，其包含 有效蛋白質激酶抑制量之如申請專利範圍第1項之化合物 及藥學上可接受之載體。 9 · 一種用於抑制蛋白質激酶之醫藥組成物，其包含 如申請專利範圍第1項之化合物，以及藥學上可接受之載 體及抗癌劑，而其係調製成爲固定劑量的形式。 1 0 · —種用於抑制蛋白質激酶之醫藥組成物，其包 含如申請專利範圍第1項之化合物，和藥學上可接受之載 體，及抗癌治療或抗癌劑，而其係依續用藥。 1 1 _如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中 包含申請專利範圍第1項之化合物及該藥學上可接受之載 體之組合物係於給用該抗癌治療或抗癌劑之前用藥。 1 2 .如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（C叫八4祕（210><297公着） -6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、11 593292 A8 B8 1 C8 D8 六、申請專利範圍 包含申請專利範圍第1項之化合物及該藥學上可接受之載 體之組合物係於給用該抗癌治療或抗癌劑之後用藥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制細胞週期素（c y c 1 i η )依賴性激酶。 1 4 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制 c d c 2 ( c d k 1 )。 1 5 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制c d k 2。 1 6 ,如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制c d k 3。 1 7 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制c d k 4。 1 8 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制c d k 5 〇 1 9 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制c d k 6。 2 〇 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制c d k 7。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於抑制c d k 8。 2 2 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於治療增殖性疾病。 2 3 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於治療癌症。 本了紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 「7 -— "一 593292 8 88 8 ABCD 六、申請專利範圍 2 4 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於治療發炎、發炎性腸疾、或移植排斥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 5 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於治療關節炎。 2 6 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於治療Η I V感染、或用於治療及預防a I D S發展。 2 7 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於治療病毒感染。 2 8 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於治療真菌感染。 2 9 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於預防癌症發展或腫瘤復發。 3 0 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用 於治療神經變性疾病。 3 1 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於治療增殖性疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於治療癌症。 3 3 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於預防癌症發展或腫瘤復發。 3 4 .如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其係 用於治療增殖性疾病。 3 5 .如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其係 用於治療癌症。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593292 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 3 6 .如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其係 用於預防癌症發展或腫瘤復發。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）