NO316773B1 - Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav - Google Patents
Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO316773B1 NO316773B1 NO20002153A NO20002153A NO316773B1 NO 316773 B1 NO316773 B1 NO 316773B1 NO 20002153 A NO20002153 A NO 20002153A NO 20002153 A NO20002153 A NO 20002153A NO 316773 B1 NO316773 B1 NO 316773B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- conh
- compound according
- aryl
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 title claims description 5
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 title claims description 5
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- -1 phenoxy, carboxy, amino Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 claims description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- JYWSISJKMHOMBG-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NC=C1SCC1=NC(C)=C(C)O1 JYWSISJKMHOMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTHXQOFAEWKCPU-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound CCC1=COC(CSC=2SC(NC(C)=O)=NC=2)=N1 DTHXQOFAEWKCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 101150053721 Cdk5 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- GFXMFSCCEVADLF-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NC=C1SCC1=NC=C(C(C)(C)C)O1 GFXMFSCCEVADLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101150090188 Cdk8 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101150112625 SSN3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100150415 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) srb10 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical group O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HFSUOEOQZXTYLK-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound O1C(CC)=CN=C1CSC1=CN=C(N)S1 HFSUOEOQZXTYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 4
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 4
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CPWJSEMCTUPCRN-UHFFFAOYSA-N [2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-1,3-thiazol-5-yl] thiocyanate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC1=NC=C(SC#N)S1 CPWJSEMCTUPCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHHQYUYWCFYKRB-UHFFFAOYSA-N (2-acetamido-1,3-thiazol-5-yl) thiocyanate Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C(SC#N)S1 QHHQYUYWCFYKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMBUVEMJUKQLQA-UHFFFAOYSA-N 1-diazonio-3,3-dimethylbut-1-en-2-olate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C=[N+]=[N-] IMBUVEMJUKQLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFVJIYLUKRACDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-ethyl-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=COC(CCl)=N1 PFVJIYLUKRACDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUGZUJZYTRPEDY-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CN=C(CCl)O1 LUGZUJZYTRPEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 3
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- JETOHQYQAQUXKK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound CCC(O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JETOHQYQAQUXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- NRCIGJZLDFFIDD-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound O1C(CC)=CN=C1CSC1=CN=C(NC(C)=O)S1 NRCIGJZLDFFIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- APHZQLYNFVRAID-UHFFFAOYSA-N (1,3-thiazol-5-ylamino) thiocyanate Chemical compound N#CSNC1=CN=CS1 APHZQLYNFVRAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMARXMRTXDPPK-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1,3-thiazol-5-yl) thiocyanate Chemical compound NC1=NC=C(SC#N)S1 HUMARXMRTXDPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QCWWEZIJUCPALZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CN QCWWEZIJUCPALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHZSHQIXZMFQDC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4,5-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1N=C(CBr)OC=1C NHZSHQIXZMFQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAIZGJABVHYYGI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-acetamido-1,3-thiazol-5-yl)sulfanyl]-n-(2-oxobutyl)acetamide Chemical compound CCC(=O)CNC(=O)CSC1=CN=C(NC(C)=O)S1 AAIZGJABVHYYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUBHPDXNTUPWHT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-acetamido-1,3-thiazol-5-yl)sulfanyl]acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C(SCC(O)=O)S1 VUBHPDXNTUPWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEXUFDMRFRDMPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1-hydroxybutan-2-yl)acetamide Chemical compound CCC(CO)NC(=O)CCl NEXUFDMRFRDMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCHCHJQEWYIJDQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole Chemical group CC1=NC=CO1 ZCHCHJQEWYIJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBIZZNFQJPOKDK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1C=O WBIZZNFQJPOKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- ZRLDBDZSLLGDOX-UHFFFAOYSA-N Trimethyloxazole Chemical compound CC1=NC(C)=C(C)O1 ZRLDBDZSLLGDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- GQXXEURLDOMPBM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxobutyl)carbamate Chemical compound CCC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GQXXEURLDOMPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VNAAESWDZCUTMH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound O1C(CC)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 VNAAESWDZCUTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DBSXNGIBAKYMSS-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N=C=S DBSXNGIBAKYMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHCJQAGPOQQPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-yl thiocyanate Chemical compound N#CSC1=CN=CS1 IGHCJQAGPOQQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSSJZJBCABUMD-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)CN DGSSJZJBCABUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IYKHMHUPHJBWCX-UHFFFAOYSA-N 2-[chloro(fluoro)methyl]-5-propan-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound CC(C)C1=CN=C(C(F)Cl)O1 IYKHMHUPHJBWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHRGQIRBRQMPF-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-1-amine Chemical compound NN1CC=CC=C1 FDHRGQIRBRQMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLAIOABSDQUNSA-WUKNDPDISA-N 3-[(e)-octadec-2-enyl]oxolane-2,5-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\CC1CC(=O)OC1=O KLAIOABSDQUNSA-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 102100026379 Neurofibromin Human genes 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADXNBTXGBBRNJ-UHFFFAOYSA-N [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] thiocyanate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NSC#N FADXNBTXGBBRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N n'-propylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=N ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMESYZOSDFCMFD-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethanethioyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C(C(C)=S)S1 OMESYZOSDFCMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CC=N1 CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- OYTWNVNHKYTJPG-UHFFFAOYSA-N s-(2-acetamido-1,3-thiazol-5-yl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C(SC(C)=O)S1 OYTWNVNHKYTJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- HOEMOEJHHVVLJW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetamido-1,3-thiazol-5-yl)sulfanyl]acetate Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C(SCC(=O)OC(C)(C)C)S1 HOEMOEJHHVVLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasøytisk blanidng og anvendelse derav.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori
R, og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller d-Cealkyl;
R3 er benzokazolyl eller oksazolyl eventuelt substituert med d-Ce-alkyl,
fenyl (eventuelt substituert med halogen), C-C6-alkoksykarbonyl, halogen, fenyl-CrC^alkoksy-d-C^alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl eller
hyd roksy-Ci -C4-alkyl;
R4 er d-Ce-alkyl, fenyl-d-d-alkyl; eller
CO-CrCe-alkyl eventuelt substituert med halogen, fenoksy, karboksy,
amino, d-Ce-alkoksykarbonylamino, fenylsulfonylamino (eventuelt substituert med d-Ce-alkyl), fenyl, fenylkarbonyl, fenylkarbonylamino,
-CO-Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkyl, -CO-d-C6-alkylkarbonyloksy-d-C6-alkyl, -CO-C2-C7-alkenylfenyl (eventuelt substiutert med d-C6-a1koksy eller CF3), -CO-Ci-Ce-alkyl-CO-pyrrolidinyl eller-CSNH-fenyl (eventuelt substiutert med d-C6-alkyl eller halogen, CO-C3-C7-cykloalkyl, CO-aryl, CO-Ci-C6-alkyl-C3-C7-cykloalkyl, CO-d-C6-alkyl-aryl, CO-heteroaryl, CO-Ci-C6-alkyl-heteroaryl, CO-heterocykloalkyl, CO-d-Ce-alkyl-heterocykloalkyl; eller
CONH-d-Ce-alkyl eventuelt substituert med hydroksy-d-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller di-d-Ce-alklylamino, CONH-C3-C7-cykloalkyl, CONH-aryl, CONH-d-C6-alkyl-C3-d-cykloalkyl, CONH-Ci-Cg-alkyl-aryl, CONH-heteroaryl, CONH-Ci-C6-alkyl-heteroaryl, CONH-heterocykloalkyl, CONH-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl; eller
COO-C3-C7-cykloalkyl, COO-aryl, COO-d-C6-alkylaryl; eller
S02-aryl, S02-Ci-CB-alkyl; eller
C(NCN)NH-aryl; eller
eventuelt substituert med di-Ci-Ce-alkylamino, eventuelt substituert med halogen eller CrC6-alkoksy eller
eventuelt substituert med halogen
R5 er hydrogen;
R6 er Ci-C6- alkyl;
m er et helt tall på 0 til 2; og
n er et helt tall på 1 til 3
hvor aryl betyr indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller fenyl eventuelt substituert med karboksy, halogen, CF3, N02, d-Ce-alkoksy, Ci-C5-alkylendioksy, Ci-Ce-alkyl, OH, hydroksy-CiCe-alkyl, di-Ci-C6-alkylamino, Ci-Ce-alkylamino, NH2, tri-Ci-Ce-alkylsilyloksy, karbanoyl, CrC6-alkoksykarbonyl, (Ci-C6-alkyl)-amino, morfolinyl, tiadiazolyl, CrC6-alkoksykarbonylamino, Ci-Ce-alkoksykarboyl, fenoksy, Ci-C6-alkylkarbonylamino, fenyl, CN, benzyloksy, pyrrolyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, tiokarbamoylamino eller karbonyl; hvor alkyldelen i Ci-C6-alkyl-arylgruppen kan være substituert med Ci-Ce-alkylkarbonyloksy, Ci-C6-alkoksy, amino, OH, fenyl, CF3, Ci-Ce-alkoksykarbonylamino eller CN; hvor C3-C7-cykloalkylgruppene kan være substituert med fenyl eller CrC6-alkyl; hvor heteroaryl er valgt blant kinolyl, indolyl, pyridyl, pyrazolyl, tienyl, benzotiazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolyl, furyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrahydropyranyl, dihydrobenzoksazolyf, benzopyrazolyl, benzotiazolyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tiadiazolyl, dihydroindolyl eller oksazolyl, hvor heteroaryl eventuelt er substituert med fenyl-CrC4-alkyl, fenoksy, halogen, Ci-C6-alkyl, okso, OH, NH2, pyrazinyl, hydroksy-Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller karbamoyl.
Forbindelsene med formel I er proteinkinase-inhibitorer og kan anvendes i behandlingen og forebyggingen av proliferasjonssykdommer, f.eks. cancer, inflammasjon og artritt. De kan også anvendes i behandlingen av neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, kardiovaskulære sykdommer, virus-
sykdommer og soppsykdommer.
Opplistet i det følgende er definisjoner for forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse definisjonene gjelder betegnelsene slik de anvendes i hele beskrivelsen (om de ellers ikke er begrenset i spesielle tilfeller) enten individuelt eller som del av en større gruppe.
Det skal bemerkes at ethvert heteroatom med uoppfylte valenser antas å ha hydrogenatomet for å fylle.valensene.
Karboksylat-anion viser til en negativt ladet gruppe -COO".
Betegnelsen "alkyl" eller "alk" viser til et enverdig alkan (hydrokarbon) -av-ledet radikal inneholdende fra 1 til 16 karbonatomer om ikke annet er definert. En alkylgruppe er en eventuelt substituert, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk mettet hydrokarbongruppe. Dersom de er substituert, kan alkylgrupper være substituert med opptil fire substituentgrupper, R som definert, ved ethvert tilgjengelig punkt for tilknytning. Dersom alkylgruppen sies å være substituert med en alkylgruppe, anvendes dette synonymt med "forgrenet alkylgruppe". Eksempler på slike grupper som er usubstituert omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, iso-butyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpen-tyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl og lignende. Eksempler på substituenter kan omfatte, men er ikke begrenset til, én eller flere av følgende grupper: halogen (så som F, Cl, Br, I), halogenalkyl (så som CCb eller CF3), alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy (-COOH), alkyloksykarbonyl (-C(O)R), alkylkarbonyloksy (-OCOR), amino (-NH2), karbamoyl (-NHCOOR- eller-OCONHR-), urea (-NHCONHR-) eller tiol (-SH). Alkylgrupper som definert kan også omfatte én eller flere karbon-til-karbon-dobbeltbindinger eller én eller flere karbon-til-karbon-trippelbindinger.
Cykloalkyl er en art alkyl som inneholder fra 3 til 15 karbonatomer, uten alternerende dobbeltbindinger eller dobbeltbindihger med resonans mellom karbonatomer. Det kan inneholde fra 1 til 4 ringer. Eksempler på slike grupper som er usubstituert omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cykl open tyl, cykloheksyl, adamantyl, etc. Eksempler på substituenter omfatter én eller flere av følgende grupper: halogen, alkyl, alkoksy, alkylhydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.
Betegnelsene "alkoksy" eller "alkyltio", som anvendt her, betyr en alkylgruppe som beskrevet i det foregående bundet gjennom hhv. en oksygenbinding (-0-) eller en svovelbinding (-S-).
Betegnelsen "alkyloksykarbonyl", som anvendt her, betyr en alkoksygruppe bundet gjennom en karbonylgruppe. Et atkoksykarbonylradikal er representert ved formelen: -C(0)OR, hvor R-gruppen er en rettkjedet eller forgrenet C1-6 alkylgruppe.
Betegnelsen "alkylkarbonyl" viser til en alkylgruppe bundet gjennom en karbonylgruppe.
Betegnelsen "alkylkarbonyloksy", som anvendt her, betyr en alkylkarbonyl-gruppe som er bundet gjennom en oksygenbinding.
Betegnelsen "arylalkyl", som anvendt her, betyr en aromatisk ring bundet til en alkylgruppe som beskrevet i det foregående.
Betegnelsen "aryl" viser til monocykliske eller bicykliske aromatiske ringer, f.eks. fenyl, substituert fenyl og lignende, samt sammensmeltede grupper, f.eks. naftyl, fenantrenyl og lignende. En arylgruppe inneholder således minst én ring med minst 6 atomer, med opptil fem slike ringer til stede, inneholdende opptil 22 atomer deri, med alternerende dobbeltbind inger (resonans-dobbeltbindinger) mellom tilstøtende karbonatomer eller egnede heteroatomer. Arylgrupper kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper inkludert, men ikke begrenset til, halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, karboksy, karbamoyl, alkyloksykarbonyl, nitro, trifluormetyl, amino, cykloalkyl, cyano, alkyl S(0)m (m = 0,1, 2), eller tiol.
Betegnelsen "heteroaryl" viser til en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe med 5 eller 6 ringatomer, eller en bicyklisk aromatisk gruppe med 8 til 10 atomer, inneholdende minst ett heteroatom, O, S, eller N, hvor et karbon- eller nitrogenatom er punktet for tilknytning, og hvor ett eller to ytterligere karbonatomer eventuelt er erstattet med et heteroatom valgt fra O eller S, og hvor fra 1 til 3 ytterligere karbonatomer eventuelt er erstattet med nitrogenheteroatomer, idet nevnte heteroarylgruppe eventuelt er substituert som beskrevet her. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter følgende: thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, imidazolyl, pyrro-lidinyl, piperidinyl, tiazolyl, oksazolyi, triazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinal, triazinylazepinyl, indolyl, isoindolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzoksadiazolyl, ben-zofurazanyl og tetrahydropyranyl. Eksempler på substituenter omfatter én eller flere av følgende: halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, karboksy, karbamoyl, alkyloksykarbonyl, trifluormetyl, cykloalkyl, nitro, cyano, amino, alkylS(0)m (m = 0,1, 2) eller tiol.
Betegnelsen "heteroaryl" viser til heteroarylgrupper som bærer et kvaternært nitrogenatom og således en positiv ladning.
Betegnelsen "heterocykloalkyl' viser til en cykloalkylgruppe (ikke-aromatisk) hvor ett av karbonatomene i ringen er erstattet med et heteroatom valgt fra O, S
eller N, og hvor opptil tre ytterligere karbonatomer kan være erstattet med nevnte heteroatomer.
Betegnelsen "kvaternært nitrogen" viser til et fireverdig, positivt ladet nitrogenatom inklusive f.eks. det positivt ladede nitrogenet i en tetraalkylammonium-gruppe (f.eks. tetrametylammonium, N-metylpyridinium), det positiv ladede nitrogenet i protonerte ammoniumgrupper (f.eks. trimetylhydroammonium, N-hydro-pyridinium), det positivt ladede nitrogenet i amin-N-oksyder (f.eks. N-metyl:mor-folin-N-oksyd, pyridin-N-oksyd) og det positivt ladede nitrogenet i en N-amino-ammoniumgruppe (f.eks. N-aminopyridin).
Betegnelsen "heteroatom" betyr O, S eller N, valgt på uavhengig basis. Betegnelsen "halogen" viser til klor, brom, fluor eller jod.
Dersom en funksjonell gruppe betegnes som "beskyttet", betyr dette at gruppen er i modifisert form for å utelukke uønskede sidereaksjoner ved det beskyttede stedet. Egnede beskyttende grupper for forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse vil fremstå fra foreliggende søknad idet det er tatt hen-
syn til det faglige nivået på området, og med referanse til standard lærebøker, så som T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y.
(1991).
Egnede eksempler på salter av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen
med uorganiske eller organiske syrer er hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat. Salter som er uegnet for farmasøytiske anvendelser, men som kan anvendes,
f.eks. for isolering eller rensing av frie forbindelser I eller deres farmasøytisk akseptable salter, er også inkludert.
Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare, enten i blanding eller i ren eller i hovedsakelig ren form. Definisjonen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer og blandinger derav. Den omfatter helt spesielt de racemiske formene og de isolerte optiske isomerene med den spesifiserte aktiviteten. De racemiske fonnene kan oppløses ved hjelp av fysikalske metoder, slik som f.eks. fraksjonen krystallise-
ring, separasjon eller krystallisering av diastereomere derivativer eller separasjon ved hjelp av chiral kolonnekromatografi. De individuelle optiske isomerene kan oppnås fra racematene ved hjelp av konvensjonelle metoder, så som f.eks. salt-dannelse med en optisk aktiv syre fulgt av krystallisering.
Det skal forstås at solvater (f.eks. hydrater) av forbindelsene med formel I også er innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Solvatiseringsmetoder er generelt kjent på fagområdet. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være i fri form eller hydratform, og kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåter eksemplifisert av følgende skjemaer.
Som illustrert i skjema 1, fremstilles forbindelser med formel I, hvor X er S, ved å reagere 2-aminotiazol (II) med brom i nærvær av natrium- eller kaliumtio-cyanat for å oppnå en tiocyanert aminotiazol, spesielt 5-tiocyanatoaminotiazol (III) . Forbindelse III reageres så med FVL hvor L er en utgående gruppe så som et halogen, i nærvær av en base så som trietylamin, hvilket gir et 5-tiocyanatotia-zol-mellomprodukt (IV), hvor R4 er som definert i beskrivelsen. Mellomproduktet (IV) reduseres deretter til en tiol (V) under anvendelse av reduksjonsmidler så som ditiothreitol (DTT), natriumborhydrid, sink eller andre kjente reduksjonsmidler. Forbindelse (V) reageres så med alkyl, aryl eller heteroarylhalogenider, så som R3 (CRiR2)a-L, hvor L er en utgående gruppe så som et halogen, i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, for å oppnå forbindelser med formel I. Trinnene med å redusere tiocyanotiazol-mellomproduktet (IV) til tiolen (V), og reaksjonen av den reduserte tiolen (V) for å tilveiebringe forbindelser med formel I, hvor X er S, kan gjennomføres sekvensielt uten rensing.
I skjema 2 reageres 5-tioacetyl-2-acetylaminotiazol med struktur VI med et alkoksyd så som kalium-t-butoksyd i alkohol eller THF-løsemiddel, og den resulterende tiolen reageres in situ med en gruppe med formel R3(CRiR2)n-L (hvor L er en utgående gruppe, så som et halogen) så som 2-halogenmetyloksazol (VII) for å tilveiebringe en forbindelse så som den med formel VIII, hvor R, og R2 er hydrogen, og R6 er acetyl. 2-Halogenmetyloksazol-forbindelsene med formel VII kan fremstilles under anvendelse av flere syntetiske ruter som er kjent på fagområdet. Chem. Pharm. Bull. 30,1865 (1982); Bull. Chem. Soc. Japan (52, 3597 (1979); JCS Chem. Comm. 322 ( 1981) ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, bd. 6, 177, redigert av A. Katritzky og C.W. Rees, Pergamon Press (1984).
Forbindelser med formel VIII (en forbindelse med formel I hvor R4 er acetyl og X er svovel) kan hydrolyseres i nærvær av en base så som natriumhydroksyd for å gi en forbindelse med formel IX. En forbindelse med formel IX kan deretter reageres med R4-L, i nærvær av en base så som trietylamin, hvor L er en utgående gruppe så som et halogen, for å gi forbindelser med formel I hvor X er svovel. På denne måten kan forbindelser med formel IX, som er en forbindelse med formel I hvor R4 er hydrogen, behandles med midler så som isotiocyanater, halo-genider, acylhalogenider, klorformiater, isocyanater eller sulfonylklorider for å gi tioureatyper, aminer, amider, karbamater, ureatyper eller sulfonamider. Prosedy-rene i skjema 2 illustrerer spesielt en metyloksazolgruppe, men er generell for alle R3(CRiR2)n-grupper spesifisert ved formel I.
Alternativt kan forbindelser med formel VII, hvor L er brom, fremstilles ved halogenering av 2-metyloksazol under anvendelse av N-bromsuksinimid i nærvær av dibenzoylperoksyd.
Skjema 3 illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse VII, som er en forbindelse med formel R3(CRiR2)n-L hvor L er klor og n er det hele tallet 1.1 dette skjemaet fremstilles forbindelse VII ved reaksjon av en forbindelse med formel X og formel XI i nærvær av en base så som trietylamin for å gi forbindelser med formel XII. Forbindelse XII kan oksyderes ved hjelp av en oksydant så som oksalylklorid/DMSO i nærvær av en base så som trietylamin for å gi en forbindelse med formel XIII som kan cykliseres ved hjelp av et middel så som fosforoksyklorid for å gi forbindelser med formel VII, hvor L er klor. Alternativt kan forbindelser med formel XIII fremstilles ved reaksjon av aminoketonet som tilsvarer X med et syreklorid så som XI.
Forbindelser med formel VII, hvor L er klor, kan også fremstilles ved reaksjon av diazoketoner som illustrert ved formel XIV i skjema 4 med klomitriler, så som indikert ved formel XV, i nærvær av BF3-eterat for å gi forbindelser med formel VII, hvor Ler klor.
I skjema 5 betyr utgangsforbindelse XVI en harpiks-bundet benzylalkohol-bærer anvendt for fastfase-syntese og som fremstilles av en Merrifield-harpiks
angitt som og 2-metoksy-4-hydroksybenzaldehyd, fulgt av reduksjon med reduksjonsmidler så som NaBH4.1 trinn 1 behandles utgangsforbindelse XVI med trifosgen og trifenylfosfin (PPh3) i diklormetan for å gi klorbenzylharpiksen med formel XVII. I trinn 2 alkyleres et tiocyanato-trifluoracetamid (XVIII) med det harpiks-bundne benzylkloridet (XVII) i nærvær av diisopropyletylamin (DIPEA) for å danne et harpiks-bundet tiocyanat (XIX). Tiocyanato-trifluoracetamidforbindelsen med formel XVII fremstilles ved å reagere 5-tiocyanatoaminotiazol med formel 111 (skjema I) med trifluoreddiksyreanhydrid under anvendelse av en base så som 2,6-lutidin.
Det harpiks-bundne tiocyanatet (XIX) reduseres deretter til en harpiks-bundet tiol (XX) i trinn 3 med reduksjonsmiddel så som ditiothreitol (DTT) i tetrahydrofuran (THF) og metanol. Den resulterende harpiks-bundne tiolen (XX) reageres med R3(CRiR2)n-L, hvor L er en utgående gruppe, i nærvær av en base så som 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) ved 80°C i dimetylformamid (DMF) for å danne forbindelser med formel XXI (trinn 4). Avbeskyttelse av trifluoracetylgrup-pen i forbindelse XXI gjennomføres i trinn 5 under anvendelse av natriumborhydrid for å gi en forbindelse med formel XXII. I trinn 6 reageres den avbeskyttede forbindelsen XXII med ReX, hvor X er en utgående gruppe, i nærvær av en base så som diisopropyletylamin, for å gi forbindelser med formel XXIII. Produktet skil-les så fra fastfase-harpiksen i trinn 7 med trifluoreddiksyre (TFA) for å gi forbindelser med formel I, hvor X er svovel. Forbindelser med formel I, hvor X er S(0)m og m er 1 eller 2, kan fremstilles av forbindelser med formel I, hvor m er 0, ved oksydasjon med en oksydant så som natriumperjodat, metaklorperbenzosyre eller okson.
Utgangsforbindelsene i skjemaene 1 -5 er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for en vanlig fagmann på området.
Alle forbindelser med formel I kan fremstilles ved modifisering av prose-dyrene som her er beskrevet.
De forbindelsene med formel I som er foretrukket er de hvor:
Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller alkyl; R3er
hvor Y er oksygen;
R4 er CO-Ci-C6-alkyl, CO-Ci-C6-alkyl-aryl, CO-C3-C7-cykloalkyl, CO-d-Ce-alkyl-heteroaryl, CO-Ci-C6-alkyl-heteroalkyl, CO-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl, CONH-Ci-C6-alkyl, CONH-Ci-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloalkyl, eller CONH-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl;
aryl og heteroaryl er som definert i krav 1;
R5 er hydrogen; og
R7 og Ra er hydrogen;
m er det hele tallet 0; og
n er det hele tallet 1.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har farmakologiske egenskaper; spesielt er forbindelsene med formel I inhibitorer av proteinkinaser så som de cyklin-avhengige kinasene (cdks), f.eks. cdc2 (cdkl), cdk2 og cdk4. De nye forbindelsene med formel I antas å være anvendbare i terapien av proliferasjonssykdommer så som cancer, autoimmune sykdommer, virussykdommer, soppsykdommer, neurodegenerative lidelser og kardiovaskulær sykdom.
Mer spesifielt er forbindelsene med formel I anvendbare i behandlingen av en rekke ulike cancertyper,' inklusive (men ikke begrenset til) de følgende: Karsinom, inklusive karsinom i blære, bryst, colon, nyre, lever, lunge, inklusive småcelle-lungecancer, øsofagus, galleblære, ovarium, pankreas,
mage, cervix, tyroid, prostata og hud, inklusive skvamøs cellekarsinom; hematopoietiske tumorer av lymfoid avstamming, inklusive leukemi, akutt lymfocytisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-celle-lymfom, T-celle-lymfom, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårcelle-lymfom og
Burketts lymfom;
hematopoietiske tumorer av myeloid avstamming, inklusive akutt og kronisk myelogene leukemityper, myelodysplastisk syndrom og promyelocytisk leukemi;
tumorer av mesenkym opprinnelse, inklusive fibrosarkom og rhabdomyo-sarkom;
tumorer i det sentrale og perifere nervesystemet, inklusive astrocytom, neu-roblastom, gliom og schwannomatyper; og
andre tumorer, inklusive melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarkom,
xenoderoma pigmentosum, keratoktanthoma, tyroid follikulær cancer og Kaposis sarkom.
På grunn av den nøkkelrollen cdks generelt har i reguleringen av cellulær proliferasjon, kunne inhibitorer virke som reversible cytostatiske midler som kan være anvendbare i behandlingen av enhver sykdomsprosess som oppviser ab-norm cellulær proliferasjon, f.eks. benign prostatahyperplasi, familiær adenoma-tøs polypose, neuro-fibromatose, aterosklerose, pulmonar fibrose, artritt, psoriasis, glomerulonefritt, restenose som følge av angioplasti eller vaskulær kirurgi, hypertrofisk arrdannelse, betennelsessykdom i tarmene (inflammatory bowel disease), transplantasjonsawisning, endotoksisk sjokk og soppinfeksjoner.
Forbindelser med formel I kan også være anvendbare i behandlingen av Alzheimers sykdom, slik det nylige funn at cdk5 er involvert i fosforyleringen av tau-protein ( J. Biochem, 117, 741-749 (1995)) tyder på.
Forbindelser med formel I kan indusere eller inhibere apoptose. Den apop-totiske responsen er avvikende i en rekke menneskelige sykdommer. Forbindelser med formel I kan som modulatorerfor apoptose anvendes i behandlingen av cancer (inklusiv, men ikke begrenset til, de typene som er nevnt i det foregående), virusinfeksjoner (inklusiv, men ikke begrenset til, herpevirus, pox-virus, Epstein-Barr-virus, Sindbis-virus og adenovirus), forebygging av AIDS-utvikling hos HIV-besmittede individer, autoimmune sykdommer (inklusiv, men ikke begrenset til, systemisk lupus, erythematosus, autoimmunt overført glomerulonefritt, revmatoid artritt, psoriasis, betennelsessykdom i tarmene og autoimmun diabetes mellitus), neurodegenerative lidelser (inklusiv, men ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom, amyotrofisk laterialsklerose, retinitt pigmentosa, spinal muskelatrofi og cerebellar degenera-sjon), myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, iskemisk skade forbundet med myokardininfarkter, slag og ettervirkningsskade (reperfusion injury), arytmi, aterosklerose, toksin-induserte eller leversykdommer i forbindelse med alkohol, hematologiske sykdommer (inklusiv, men ikke begrenset til, kronisk anemi og ap-lastic anemi), degenerative sykdommer i muskelvevskjelett (musculoskeletal) -sy-stemet (inklusiv, men ikke begrenset til, osteoporose og artritt) aspirin-sensitiv rhi-nosinusitis, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og cancersmerter.
Forbindelser med formel I kan som inhibitorer for cdk'ene modulere nivået av cellulær RNA- og DNA-syntese. Disse midlene er derfor anvendbare i behandlingen av virusinfeksjoner (inklusiv, men ikke begrenset til, HIV, menneskelig papillomvirus, herpesvirus, pox-virus, Epstein Barr-virus, Sindbis-virus og adenovirus).
Forbindelser med formel I kan også anvendes i kjemoforebygging av cancer. Kjemoforebygging defineres som hemming av utviklingen av invasiv cancer ved enten å blokkere det opprinnelige mutagene tilfellet eller ved å blokkere utviklingen av pre-maligne celler som allerede er angrepet eller ved å inhibere tumortilbakefall.
Forbindelser med formel I kan også anvendes for inhibering av tumor-an-giogenese og -metastase.
Forbindelser med formel I kan også virke som inhibitorer for andre proteinkinaser, f.eks. proteinkinase C, her2, raf 1, MEK1, MAP-kinase, EGF-reseptor, PDGF-reseptor, IGF-reseptor, PI3-kinase, weel-kinase, Src, Abl, og således være effektive i behandlingen av sykdommer forbundet med andre proteinkinaser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i kombinasjon (administrert sammen eller sekvensielt) med kjente anticancer-behand-linger så som stråleterapi eller med cytostatiske eller cytotoksiske midler, så som for eksempel, men ikke begrenset til, DNA-interaktive midler, så som cisplatin eller doksorubicin; topoisomerase ll-inhibitorer, så som etoposid; topoisomerase I-inhibitorer så som CPT-11 eller topotecan; tubulin-vekselvirkningsmidler, så som paclitaxel, docetaxel eller epothiloner; hormonelle midler, så som tamoxifen; thymidilat-syntaseinhibitorer, så som 5-fluoruracil; og anti-metabolitter, så som metoxtrexat.
Ved formulering som en bestemt dose, anvendes det i slike kombinasjons-produkter forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innenfor det doseringsom-rådet som er beskrevet i det følgende og annet farmasøytisk aktivt middel eller behandling innenfor anbefalt dosringsområde derav. For eksempel er cdc2-inhibi-toren olomucin funnet å virke synergistisk med kjente cytotoksiske midler ved indusering av apoptose ( J. Celf Sei., 108, 2897 (1995)). Forbindelser med formel I kan også administreres sekvensielt med kjente anticancer- eller cytotoksiske midler dersom en kombinasjonsformulering er uegnet. Forbindelser med formel I kan administreres enten før eller etter administrering av det kjente anticancer- eller cytotoksiske midlet. For eksempel påvirkes den cytotoksiske aktiviteten til den cyklin-avhengige kinaseinhibitor flavopiridol av administreringsrekkefølgen av anticancer-midlene. Cancer Research, 57,3375 (1997).
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er videre beskrevet farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, og et anticancer-middel formulert som en fastsatt dose.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteinkinaser, cyklin-avhengige kinaser, cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7, cdk8.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av
proliferasjonssykdommer, cancer, inflammasjon, tarm-betennelsessykdom, eller transplantasjonsawisning, artritt, infeksjon av HIV, eller for å behandle og forebygge utvikling av AIDS, virusinfeksjoner, soppinfeksjoner, forebygging av cancerutvikling eller tumortilbakefall, neurodegenerativ sykdom, proliferasjonssykdommer, cancer eller for forebygging av cancerutvikling eller tumortilbakefall.
De farmakologiske egenskapene ved forbindelsene ifølge foreliggende
oppfinnelse kan bekreftes ved hjelp av mange farmakologiske undersøkelser. De eksemplifiserte farmakologiske forsøkene som følger er gjennomført med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres salter. Forbindelsene i eksempler 1 til 8 oppviste cdc2/cyklin B1-kinaseaktivitet med ICso-verdier under 50 uM. Forbindelsene i eksempler 1 til 8 oppviste cdk2/cyklin E-kinaseaktivitet med ICso-verdier under 50 uM. Forbindelsene i eksempler 1 til 8 oppviste cdk4/cyklin D1-kinaseaktivitet med ICso-verdier under 50 uM.
Kinaseundersøkelser med cdc2/cyklin B1
cdc2/Cyklin B1-kinaseaktivitet ble bestemt ved å måle inkorporeringen av
<32>P i histon H1. Reaksjonen bestod av 50 ng baculovirus-uttrykt GST-cdc2, 75 ng baculovirus-uttrykt GS-cyklin B1,1 fig histon H1 (Boehringer Mannheim), 0,2 mCi av <32>P g-ATP og 25 mM ATP i kinasebuffer (50 mM Tris, pH 8,0,10 mM MgCI2,1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 30 minutter og så stoppet ved tilsetning av kald trikloreddiksyre (TCA) til en endelig konsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet på GF/C unifilterplater (Packard) under anvendelse av en Packard Filtermate Universal-høster, og filtrene ble tellet på en Packard TopCount væske-scintillasjonsteller med 96 fordypninger (D.R. Marshak, M.T. Vanderberg, Y.S. Bae, I.J. Yu, J. of Cellular Bio-chemistry, 45, 391-400 (1991), inkorporert herved referanse).
Kinaseundersøkelser med cdk2/cyklin E
cdk2/Cyklin E-kinaseaktivitet ble bestemt ved å måle inkorporeringen av <32>P i retinoblastom-proteinet. Reaksjonen bestod av 2,5 ng baculovirus-uttrykt GST-cdk2/cyklin E, 500 ng bakterielt produsert GST-retinoblastom-protein (aa 776-928), 0,2 mCi <32>P g-ATP og 25 mM ATP i kinasebuffer (50 mM Hepes, pH 8,0,10 mM MgCI2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 30 minutter og så stoppet ved tilsetning av kald trikloreddiksyre (TCA) til en endelig konsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet
på GF/C unifilterplater (Packard) under anvendelse av en Packard Filtermate Uni-versal-høster, og filtrene ble tellet på en Packard TopCount væske-scintillasjonsteller med 96 fordypninger.
Kinaseundersøkelser med cdk4/cyklin D1
cdk4/Cyklin D1-kinaseaktivitet ble bestemt ved å måle inkorporeringen av <32>P i retinoblastom-proteinet. Reaksjonen bestod av 165 ng baculovirus uttrykt som GST-cdk4, 282 ng bakterielt uttrykt som S-tag cyklin D1, 500 ng bakterielt produsert GST-retinoblastom-protein (aa 776-928), 0,2 uCi <32>P y-ATP og 25 \ iM ATP i kinasebuffer (50 mM Hepes, pH 8,0,10 mM MgCI2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 1 time og så stoppet ved tilsetning av kald trikloreddiksyre (TCA) til en endelig konsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet på GF/C unifilterplater (Packard) under an-
vendelse av en Packard Filtermate Universal-høster, og filtrene ble tellet på en Packard TopCount væske-scintillasjonsteller med 96 fordypninger {K.G. Coleman, B.S. Wautlet, D. Morissey, J.G. Mulheron, S. Sedman, P. Brinkley, S. Price, K.R. Wedstar (1997). Identifisering av cdk4-sekvenser som er omfattet i cyklin D og p16-binding. J. Biol. Chem. 272, 30:18869-18874.
De følgende eksempler og fremstillinger beskriver måten og prosessen for fremstilling og anvendelse av oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-[5-[[(5-Etyl-2-oksazolyl)metyl]tiol]-2-tiazolyl]acetamid
A. Fremstilling av 1-benzyloksykarbonylamino-2-butanol
En blanding av 1-amino-2-butanol (5,5 g, 61,8 mmol), benzylklorformiat (11,5 g, 67,6 mmol) og natriumkarbonat (7,16 g, 67,7 mmol) i vann (50 ml) ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Vann (50 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid (3x20 ml). Metylenkloridekstraktet ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble sendt gjennom en kort kolonne (Si02, heksaner:etylacetat/10:1; deretter etylacetat), hvilket ga 1-benzyloksy-karbonylamino-2-butanol (13,9 g, 100%) i form av en væske.
<1>H NMR (CDCI3) 5 7,30 (m, 5 H), 5,45 (s, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 3,57 (s, 1 H), 3,31 (rn, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 1,43 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
B. Fremstilling av 1-benzyloksykarbonylamino-2-butanon
Til metylenklorid (60 ml) ved -78°C under argon ble det tilsatt oksalylklorid (37 ml av 2 M løsning i metylenklorid, 74 mmol), fulgt av DMSO (7,8 g, 100 mmol). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 20 minutter, og til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av 1-benzyloksykarbonylamino-2-butanol (13,9 g, 61,8 mmol) i metylenklorid (40 ml). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, og trietylamin
(21 ml) ble satt til blandingen. Den ble oppvarmet til romtemperatur (rt) og vasket suksesivt med 1 N saltsyre og vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Metylen-kloridløsningen ble tørket over MgS04 og konsentrert, hvilket ga 1-benzyloksykar-
bonylamino-2-butanon (11,2 g, 82%) i form av et fast stoff, som var tilstrekkelig rent for den neste reaksjonen.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,32 (m, 5 H), 5,50 (s, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 2,43 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
C. Fremstilling av 1-amino-2-butanon
En løsning av 1-benzyloksykarbonylamino-2-butanon (9,30 mg, 42 mmol) i etanol (50 ml) og 1 N saltsyre (46 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfære i nærvær av Pd/C (1,5 g, 10%) ved rt i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et celitesjikt, og filtratløsningen ble konsentrert. Resten ble triturert med etyleter, hvilket ga 1-amino-2-butanon (5,3 g, 102%) i form av et hydrokloridsalt.
<1>H NMR (CD3OD) 8 3,97 (s, 2 H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
D. Fremstilling av 2-amino-5-tiocyanatotiazol
2-Aminotiazol (41 g, 410 mM) og natriumtiocyanat (60 g, 740 mM, tørket i et vakuumskap ved 130°C over natten) ble oppløst i 450 ml vannfri metanol, og løs-ningen ble avkjølt i et kaldt vannbad. Her ble det dråpevis tilsatt brom (23 ml, 445 mM) under god omrøring. Etter tilsetningen ble det rørt i 4 timer ved rt. Til blandingen ble det tilsatt 500 mt vann, og den ble rørt i 5 minutter, filtrert gjennom et celitesjikt og sjiktet ble vasket med vann. Filtratløsningens pH-verdi var ca. 1. Mesteparten av metanolen ble fjernet under redusert trykk og løsningens pH-verdi ble regulert til ca. 7 ved langsom tilsetning av vandig natriumkarbonat under om-røring. Det utfelte faste stoffet ble filtrert og vasket med vann for å få 37 g (57%) av det mørkebrune produktet etter tørking, sm.p. 140-143°C.
<1>H NMR (CD3OD) 8 7,33 (s, 1H); MS (CI/NH3) m/e 179 (M+Na)<+>, 158(M+H)<+>.
E. Fremstilling av 2-acetylamino-5-tiocyanatotiazol
Til en blanding av 2-amino-5-tiocyanatotiazol (15,7 g, 0,1 mot) og pyridin (12 g, 0,15 mol) i metylenklorid (100 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (1,2 g, 0,12 mol) ved rt. Blandingen ble omrørt ved rt i 6 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, og til resten ble det tilsatt MEOH (50 ml). De utfelte stoffene ble oppsamlet og vasket med vann. Det faste stoffet ble tørket og omkrystallisert fra MEOH, hvilket ga 2-acetylamino-5-tiocyanatotiazol (15,2 g, 76%) i form av et fast stoff, sm.p. 212°C.
<1>H NMR (CD3OD) 5 7,79 (s, 1H), 2,23 (s, 3 H).
F. Fremstilling av [[2-{acetylamino)-5-tiazolyl]tio]eddiksyre-1,1 -dimetyl-etylester
Til en blanding av 2-acetamino-5-tiocyanatotiazol (5,97 g, 30 mmol) i MEOH (360 ml) under argon ble det tilsatt ditiothreitol (9,26 g, 60 mmol) ved rt. Blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer, og den ble konsentrert, hvilket ga et redusert, fast produkt. Dette faste produktet ble oppløst i DMF (30 ml), og til denne løsningen ble det tilsatt tert-butylbromacetat (5,85 g, 30 mmol) og kaliumkarbonat (5,0 g, 36 mmol). Blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer, og vann (200 ml) ble satt til blandingen. De utfelte stoffene ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og MEOH (10 ml) og filtrert gjennom en pute av silikagel. Filtratløsningen ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produktet (7,5 g, 87%) i form av et fast stoff, sm.p. 162-163°C. <1>H NMR (CDCU) 8 12,2 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 3,37 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H); MS m/e 289 (M+H)<+>, 287 (M-H)".
HPLC (Kolonne: YMC S3 ODS 4,6 x 150 mm; strømningshastighet: 2,5 ml./min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,2% H3PO4; løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 220 nm): retensjonstid 6,44 min.
G. Fremstilling av [[2-(acetylamino)-5-tiazolyl]tio]eddiksyre
En løsning av [[2-(acetylamino)-5-tiazolylltio]eddiksyre-1,1-dimetyletylester (4,32 g, 15 mmol) i metylenklorid (30 ml) og trifluoreddiksyre (20 ml) ble omrørt ved rt over natten og konsentrert i vakuum. Til resten ble det tilsatt etyleter (50 ml). Det utfelte faste stoffet ble samlet opp, vasket med etyleter og tørket, hvilket ga det ønskede produktet (3,38 g, 97%) i form av et fast stoff, sm.p. 210°C.
<1>H NMR (CD3OD) 8 7,48 (s, 1 H), 3,47 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H) ppm; MS m/e 231 (M-H)-;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,2% H3PO4; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3PO4; UV: 254 retensjonstid 4,32 min.
H. Fremstilling av [[2-(acetylamino)-5-tiazolyl]tio]-N-(2-oksobutyl)acet-amid
En blanding av [[2-(acetylamino)-5-tiazolyl]tio]eddiksyre (9,0 g, 38,8 mmol), HOBT (5,94 g, 38,8 mmol) og etyldimetylaminopropylkarbodiimid-hydrokloridsalt (11,16 g, 58,2 mmol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt 1-amino-2-butanonhydroklorid (5,27 g, 42,7 mmol) fulgt av trietylamin (15 ml, 107,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer og ved rt i 1 time. Vann (200 ml) ble satt til blandingen, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid som inneholdt 10% MEOH (5 x 100 ml). Metylenkloridekstraktet ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble triturert med vann, og det utfelte faste produktet ble oppsamlet ved filtrering. Det ble tørket for å gi det ønskede produktet (10,5 g, 90%), sm.p. 195-196°C.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,53 (s, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 2,50 (q, J = 7,6 Hz,
2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS m/e 302 (M+H)<+>.
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann 0,2% H3PO4; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 254 nm); retensjonstid 4,36 min.
I. Fremstilling av N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
Til en løsning av [[2-(acetylamino)-5-tiazolyl]tio]-N-(2-oksobutyl)acetamid (10,5 g, 34,8 mmol) i eddiksyreanhydrid (100 ml) ble det tilsatt konsentrert svovel-syre (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 55-60°C i 2 timer, og natriumacetat (15 g, 0,18 mol) ble satt til blandingen. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Til resten ble det tilsatt kaldt vann (100 ml). Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Det ble renset ved flash-kolonnekromatografi (Si02; metylenklorid : MEOH /100 : 5), hvilket ga N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-acetamid (4,2 g, 43%) i form av et fast stoff, sm.p. 147-148°C.
<1>H NMR (CDCI3) 8 12,47 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) ppm; MS m/e 284 (M+Hf);
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann 0,2%
H3P04; løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 254 nm): retensjonstid 6,50 min.
Eksempel 2
N-[5-[[(5-Etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzamid
A. Fremstilling av2-amino-5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]tiazol
En løsning N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid (1,3 g, 4,6 mmol) i 1 N saltsyre (15 ml) ble omrørt ved 80-90°C i 3 timer. Den ble avkjølt til rt, og løsningens pH-verdi ble regulert til 7 med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid (3x10 ml). Det kombinerte ekstraktet ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble triturert med etyleter, og det utfelte faste stoffet ble oppsamlet, hvilket ga 2-amino-5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-tiazol (610 mg, 55%) i form av et fast stoff, sm.p. 119-120°C.
<1>H NMR (CDCl3) 8 6,93 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,62 (q, J =7,6 Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS m/e 242 (M+H)<+>;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,2% H3P04; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2%H3PO4; UV: 254 nm): retensjonstid 3,96 min.
B. Fremstilling av N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzamid
En blanding av 2-amino-5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-tiazol (48,2mg, 0,2 mmol), benzoylklorid (24,4 mg, 0,21 mmol) og trietylamin (35 mg, 0,35 mmol) i metylenklorid (0,5 ml) ble omrørt ved rt i 10 minutter. Den organiske løsningen ble vasket med vann og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av en flashkolonne (Si02; heksaner:etylacetat/2:1), hvilket ga N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyljbenzamid (41 mg, 59%) i form av et fast stoff, sm.p. 122-123°C.
<1>H NMR (CDCI3) S 12,65 (s, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS m/e 346 (M+H)<+>;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann 0,2% H3P04; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 254 nm); retensjonstid 7,94 min.
Eksempel 3
N-[5-[[(5-Etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzsulfonamid
En blanding av 2-amino-5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-tiazol (24,1 mg, 0,1 mmol), benzensulfonylklorid (19,4 mg, 0,11 mmol) og trietylamin (22 mg, 0,21 mmol) i metylenklorid (0,3 ml) ble omrørt ved rt i 10 timer. Produktet av reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC (kolonne: YMC-pack ODSA S3 20 x 100 mm; fremgangsmåte: gradient fra 0 % B til 100% B i 20 min. og strømnings-hastighet 20 ml/min.; UV: 254 nm; løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,1% TFA; løsemiddel B: 90% MeOH 10% vann-0,1%TFA), hvilket ga N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzsulfonamid (2,5 mg) i form av et fast stoff etter tørking ved hjelp av lyofilisering.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), (s, 2 H), 7,49 (rn, 3 H), 6,89 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 2,68 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS m/e 382 (M+H)<+>;
HPLC (kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,2% HsPO^; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 254 nm); retensjonstid 6,84 min.
Eksempel 4
N-[5-[[(4,5-Dimetyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
A. Fremstilling av 2-(brommetyl)-4,5-dimetyletyloksazol
En blanding av 2,4,5-trimetyloksazol (0,50 ml, 4,3 mmol), N-bromsuksinimid (0,77 g, 4,3 mmol) og benzoylperoksyd (0,21 g, 0,86 mmol) i karbontetra-klorid (4 ml) ble oppvarmet ved 76°C under nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter avkjøling til rt, ble faststoffet fjernet ved filtrering. Filtratløsningen ble vasket med mettet, vandig NaHCC>3 (20 ml) og konsentrert. Resten ble renset ved flash-kolonnekromatografi (Si02; heksaneretylacetat / 4:1), hvilket ga 2-(brommetyl)-4,5-dimetyloksazol (64 mg) i form av en gul olje.
<1>H NMR (CDCI3) 8 4,4 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).
B. Fremstilling av N-[5-[[(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-acetamid
N-[5-(Acetyltio)-2-tiazolyl]acetamid (0,050 g, 0,23 mmol) ble oppløst i tørt THF (10 ml) og her ble kalium-fetr-butoksyd (1,0 M løsning i THF, 0,25 ml, 0,25 mmol) satt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 15 min., og 2-(brommetyl)-4,5-dimetyloksazol (0,064 g, 0,34 mmol) ble satt til denne blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 3 timer, og mettet vandig NaHC03-løsntng (20 ml) ble satt til blandingen. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (Si02; metanol:diklormetan/1:20), hvilket ga N-[5-[[(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid (15 mg, 23%) i form av et gult, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 11,78 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s 3H), 2,05 (s, 3H); MS m/e 284 (M+H)<+>;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4; Løsemiddel B: 90% CH3OH10% H2O/0,2% H3P04; UV: 254 nm); retensjonstid 5,87 min.
Eksempel 5
N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
A. Fremstilling av diazometan
Til en blanding av 15 ml 40% vandig KOH-løsning og 50 ml dietyleter ved 0°C ble det porsjonsvis tilsatt 5 g (68 mmol) N-metyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin under omrøring. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Den organiske fasen ble dekantert i en tørr kolbe og tørket over faste KOH-pelleter," hvilket ga 50 ml diazometanløsning (ca. 0,5 M, ved titrering med eddiksyre).
B. Fremstilling av 1-diazo-3,3-dimetyl-2-butanon
Til diazometanløsningen ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 1,23 ml (1,21 g, 10 mmol, Aldrich) trimetylacetylklorid i 1 ml dietyleter under omrøring. Den resulterende blandingen ble holdt ved 0°C i 16 timer. Løsningen ble overrislet med argon for å fjerne overskudds-diazometan og dietyleter ble fjernet under redusert trykk, hvilklet ga 1,33 g (10 mmol, 100%) av ren 1-diazo-3,3-dimetyl-2-butanon i form av en gul væske.
C. Fremstilling av 2-klormetyl-5-t-butyloksazol
Til en løsning av 2 ml (2,3 g, 16 mmol) bortrifluorideterat i 20 ml kloracetonitril ved 0°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1,33 g (10 mmol) 1-diazo-3,3-dimetyl-2-butanon i 5 ml kloracetonitril. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til mettet vandig natriumhydro-genkarbonat-løsning for å nøytralisere syren, og produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble tørket (natriumsulfat), konsentrert og renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (Merck silika, 25 x 200 mm, diklormetan), hvilket ga 1,1 g 2-(klormetyl)-5-t-butyloksazol i form av en gul væske (6,4 mmol, 64% ialt fra syrekloridet).
<1>H NMR 5 (CDCI3): 1,30 (s, 9H), 4,58 (s, 2H), 6,68 (s, 1H); MS 174 (M+H)<+>;
TLC: Rf (silikagel, diklormetan) = 0,33;
HPLC: tR (YMC S-3 ODS 4,6 x 50 mm rapid resolution; 2,5 ml/min, gradient 0-100% B i løpet av 8 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3P04; Løsemiddel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3P04; UV: 254 nm) = 6,5 min.
D. Fremstilling av N-[5-[[(5-t-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-acetamid
Til en løsning av 50 mg (0,23 mmol, Applied Chemical Laboratory) N-[5-(acetyltio)-2-tiazolyl]acetamid i 10 ml THF ble det ved rt tilsatt 0,25 ml kalium-tert-butoksydløsning (1 M løsning, 0,25 mmol) under argon. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 15 min. ved rt, og deretter ble det tilsatt en løsning av 59 mg 2-(klormetyl)-5-t-butyloksazol (0,34 mmol) i 1 ml THF. Den resulterende blandingen ble omrørt ved rt i 16 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (silikagel, 25 x 200 mm, 1:1 EtOAc/heksaner, fulgt av 100% EtOAc), hvilket ga 44 mg (0,14 mmol, 61%) N-[5-Q(5-t-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid i form av et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR 8 (CDCIg) 1,27 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3 ,95 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 11,03 (bred s, 1H); MS 312 (M+H)<+>; TLC: Rf (silikagel, etylacetat) = 0,53, UV; HPLC: retensjonstid (YMC S-3 ODS 4,6 x 50 mm rapid resolution; 2,5 ml/min., gradient 0-100% B i løpet av 8 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4; Løsemiddel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3P04; UV: 254 nm) = 6,8 min.
Eksempel 6
N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]trimetylacetamid
A. Fremstilling av N-[(5-tiocyanato)-2-tiazolyl]trifluoracetamid (XVIII)
Til en blanding av 5-tiocyanat-2-aminotiazol (30 mmol) og 2,6-lutidin (35 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) og diklormetan (50 ml) ved -78°C under argon ble det langsomt tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (33 mmol). Etter tilsetning fikk blandingen varme seg opp til rt og ble omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (100 ml), og den organiske løsningen ble vasket med 5% vandig sitronsyre, fulgt av saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og sendt gjennom en pute av silikagel. Produktet som inneoholdt elueringsmiddel ble konsentrert, hvilket ga 5,3 g lysebrunt, fast stoff.
<1>H -NMR (CDCI3) 8 12,4 (br, 1H), 7,83 (s, 1H).
B. Fremstilling av 4-hydroksymetyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XVI)
Til suspensjonen av natriumhydrid (11,7 g, 60% i mineralolje, 293 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ved 0°C under argon ble det langsomt tilsatt en løsning av 4-hydroksy-3-metoksybenzy1dehyd (44,5 g, 292,5 mmol) i dimetylformamid (100 ml). Til den resulterende blandingen ble det tilsatt Merrifield-harpiks (1% DVB, fra Advanced Chemtech, innhold 1,24 mmol/g, 50 g, 62 mmol) og en kata-lytisk mengde av tetra-n-butylammonium-jodid, og den ble oppvarmet ved 65°C i én dag. Harpiksen ble filtrert, vasket med vann (2x), 50% dimetylformamid i vann (3x), dimetylformamid (2x) og metanol (5x), og tørket i vakuum. Den tørkede harpiksen (15 g) ble behandlet med natriumborhydrid (3,4 g, 90 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) og etanol (50 ml) over natten. Harpiksen ble filtrert, vasket med 50% dimetylformamid i vann (3x), dimetylformamid (2x), metanol (2x) og diklormetan (5x), og ble tørket i vakuum.
C. Fremstilling av 4-klormetyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XVII)
Til en løsning av trifenylfosfin (17 g, 65 mmol) i diklormetan (200 ml) ble det ved 0°C dråpevis langsomt tilsatt trifosgen (9,2 g, 31 mmol) i løpet av en periode på 30 minutter. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 10 minutter. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble gjenoppløst i diklormetan (200 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt 4-hydroksymetyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (12 g). Den resulterende blandingen ble omrørt i 4 timer. Harpiksen ble vasket med tørr diklormetan (6x) og tørket i vakuum.
D. Fremstilling av 4-[N-[(5-tiocyanato)-2-tiazolyltrifluoracetamido]metyl]-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XEX)
En blanding av 4-klormetyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (15 g), N-[(5-tiocyanato)-2-tiazolyl]trifluoracetamid (14 g, 55,3 mmol) og diisopropyletylamin (7,8 ml, 45 mmol) i dimetylformamid (50 ml) og diklormetan (100 ml) ble agitert over natten. Harpiksen ble vasket med dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x) og tørket i vakuum.
E. Fremstilling av 4-[[N-[{5-merkapto)-2-tia2olyl]-trifluoracetamido]metyl]-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XX)
En blanding av 4-[N-[(5-tiocyanato)-2<:>tiazolyltrifluoracetamido]metyl]-3-met-oksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XIX), 18,5 g) og ditiothreitol (12 g, 78 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) og metanol (100 ml) ble agitert over natten. Harpiksen ble vasket med dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x), og tørket i vakuum og lagret under argon ved -20°C.
F. Fremstilling av 4-N-[5-[[[(5-r-butyl-2-oksazolyl)metyl}tio]-2-tiazolyl]tri-fluoracetamido]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merirfield-harpiks (XXI)
En strøm av argon ble boblet gjennom en blanding 4-[[N-[(5-merkapto)-2-tiazolyl]trifluoracetarnido]metyl]-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XX, 500 mg), halogenid (2,0 mmol) og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU, 1,5 mmol) i dimetylformamid (3 ml) i 5 min., og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Harpiksen ble vasket med dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x), og tørket i vakuum.
G. Fremstilling av 4-N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXII)
En blanding av 4-N-[5-[[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]trifluor-acetamido]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXI, 500 mg) og natriumborhydrid (4 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og etanol (2 ml) ble agitert over natten. Harpiksen ble vasket med 50% dimetylformamid i vann (2x), dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x), og tørket i vakuum.
H. Fremstilling av 4-N-[5-[[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]tri-metylacetamido]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXIII)
En blanding av 4-N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXII, 100 mg), diisopropyletylamin (1,2 mmol) og trimetylacetylklorid (1 mmol) i diklormetan (2 ml) i et polypropylenrør utstyrt med en polyetylenfritte og en luer stoppekran ble omrørt over natten. Harpiksen ble vasket med dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x), og anvendt i det neste trinnet uten tørking.
I. Fremstilling av N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]tri-metylacetamid
4-N-[5-[[[(5-f-Butyl-2-oksazotyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]trimetylacetamido]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXIII) ble behandlet med 60% trifluoreddiksyre i diklormetan (2 ml) i et polypropylenrør utstyrt med en polyetylenfritte og en luer stoppekran i 4 timer. Løsningen ble dekantert i et rør, og harpiksen ble vasket med diklormetan. Den kombinerte organiske løsningen ble konsentrert i Speed Vac. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvilket ga 11,3 mg av det ønskede produktet.
MS m/e 354 (M+H)<+>.
Eksempel 7
N-[5-[[(4-Etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
A. Fremstilling av 2-(2-kloracetamido)-1-butanol
Til en blanding av 2-amino-1-butanol (5,0 ml, 53 mmol) og trietylamin (15,0 ml, 111 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det ved -70°C dråpevis tilsatt kloracetyl-klorid (4,6 ml, 58 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70°C i 15 min. og fikk så varme seg opp til rt. Den ble fortynnet med EtOAc (50 ml), og reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av vann (50 ml). Det organiske sjiktet ble fraskilt, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert, hvilket ga 2-(2-kloracetamido)-1-butanol (8,6 g, 98%) i form av et brunt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 6,75 (bs, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 4,08 (dd, 1H), 3,90 (m, 1 H), 3,68 (m, 2H), 2,98 (bs, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
B. Fremstilling av 2-(2-kloracetamido)-1 -butyraldehyd
Til en løsning av oksalylklorid (14,5 ml, 29,0 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det ved -78°C dråpevis tilsatt DMSO (2,75 ml, 38,8 mmol) i løpet av 5 min. Etter omrøring i 10 minutter ved -78°C, ble det så dråpevis tilsatt en løsning av 2-
(2-kloracetamido)-1-butanol (4,0 g, 24 mmol) i 20 ml av diklormetan i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter ved -78°C, og det ble dråpevis tilsatt trietylamin (9,4 ml, 68 mmol) i løpet 5 minutter, og reaksjonsblandingen fikk varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og vasket med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med 1N HCI (2 x 100 ml), mettet vandig NaHC03 (1 x 10 ml) og konsentrert, hvilket ga 2-(2-kloracetamido)-1-butyraldehyd (3,7 g, 95%) i form av en brun olje.
<1>H NMR (CDCI3) 6 9,60 (s, 1 H), 4,52 (q, 1 H), 4,12(s, 2H), 2,05 (m, 1 H), 1,80 (m, 1H),0,97(t, 3H).
C. Fremstilling av 2-klormetyl-4-etyloksazol
Til en løsning av 2-(2-kloracetamido)-1-butyraldehyd (3,7 g, 23 mmol) i toluen (10 ml) ble det tilsatt POCI3 (6,3 ml, 68 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 1 time under nitrogen. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den helt i isvann (10 ml), og løsningens pH-verdi ble regulert til 7 med 5N NaOH. Toluensjiktet ble fraskilt, og det vandige sjiktet ble vasket med diklormetan (3 x 20 ml). Den kombinerte organiske løsningen ble konsentrert og destillert, hvilket ga 2-klormetyl-4-etyloksazol (1,1 g, 31%) i form av en fargeløs væske.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,30 (s, 1H), 4,22 (s, 2 H), 2,50 (q, 2 H), 1,22 (t, 3H).
D. Fremstilling av N-[5-[[(4-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
Til en løsning av 2-acetylamino-5-tiazolyltiol (0,010 g, 0,050 mmol) i tørt THF (5 ml) ble det tilsatt kalium-tetr-butoksyd (1,0 M løsning i THF, 0,060 ml, 0,060 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter ble det tilsatt 2-klormetyl-4-etyloksazol (0,015 g, 0,10 mmol). Etter 3 timer ble det tilsatt en løsning av mettet vandig NaHC03 (5 ml) til blandingen. Det organiske sjiktet ble fraskilt, og det vandige sjiktet ble vasket med diklormetan (3 x 10 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av flash-kromatografi (Si02; metanokdiklormetan /1:20), hvilket ga N-[5-[[(4-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid (5 mg, 36%) i form av et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 11,25 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,31 (s, 1H), 3,95 (s, 2 H), 2,50 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,19 (t, 3H); MS m/e 284 (M+H)<+>;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3P04; løsemiddel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3P04; UV: 254 nm): retensjonstid 6,14 min.
Under anvendelse av fremgangsmåtene som er beskrevet her eller ved modifisering av fremgangsmåtene som er beskrevet her slik det er kjent for en vanlig fagperson på området, har følgende ytterligere forbindelser blitt fremstilt og er vist i tabell 1:
Eksempel 636
Fremstilling av N-[5-[[(5-f-buty 1-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-N'-cyano-N"-(2,6-difluorfenyl)guanidin
En løsning av 100 mg N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-aminotiazol og 68 mg 2,6-difluorfenylisotiocyanat ble oppvarmet ved 65°C i 16 timer under argon. Løsningen ble inndampet til tørrhet og resten renset ved hjelp av flash-kromatografi, hvilket ga 91 mg av mellomproduktet tiourea.
Til en løsning av 30 mg N-E5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-N"-(2,6-difluorfenyl)tiourea, 52 mg etyl-3-(3-dimetylamino)propylkarbodiimid-hydroklorid og 48 \ x\ diisopropyletylamin i 0,5 ml metylenklorid, ble det tilsatt en løsning av 29 mg cyanamid i 0,1 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 1 time ble løsemidlet fjernet og det urene materialet renset ved hjelp av HPLC, hvilket ga 8 mg av forbindelsen i henhold til eksempel 636.
MS: (M+H)<+> 449<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,27 (9H, s), 4,19 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,03 (2H, m), 7,35(1 H, m), 8,74 (1H, s).
Eksempel 637
Fremstilling av N-[5-[[(5-isopropyl-2-oksazolyl)fluormetyl]tio]-2-tiazolylacetamid
Til en omrørt blanding av 2-acetamido-5-tiazoltiolacetat (141 mg) i 3 ml tørt THF under argon ble det tilsatt 1N t-BuOK i THF (0,72 ml). Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 25 minutter, og en løsning av 5-isopropyl-(2-(klorfluor-metyl))oksazol (116 mg) i 2 ml tørt THF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 60°C i 18 timer, fortynnet med 150 ml EtOAc og vasket med en mettet løsning av NH4CI (2 x 25 ml), en mettet løsning av NaHC03 (1 x 25 ml) og saltløs-ning (1 x 25 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga forbindelsen i henhold til eksempel 637.
MS: (M+H)+316.
HPLC-retensjonstid 3,52 min. (Kolonne: YMC ODS S05 4,6 x 50 mm kolonne, 0% til 100% B gradient i 4 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3P04; Løsemiddel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3P04; UV: 220 nm).
Claims (33)
1. Forbindelse karakterisert ved formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori
Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller Ci-C6alkyl;
R3 er benzokazolyl eller oksazolyl eventuelt substituert med d-Ce-alkyl,
fenyl (eventuelt substituert med halogen), C-Ce-alkoksykarbonyl, halogen, fenyl-CrC4-alkoksy-CrC4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl eller hydroksy-Ci-C4-alkyl;
R4 er CrC6-alkyl, fenyl-d-d-alkyl; eller
CO-CrCe-alkyl eventuelt substituert med halogen, fenoksy, karboksy,
amino, d-Ce-alkoksykarbonylamino, fenylsulfonylamino (eventuelt substituert med d-Ce-alkyl), fenyl, fenylkarbonyl, fenylkarbonylamino, -CO-CrCe-alkoksykarbonyl-d-Ce-alkyl, -CO-d-C6-alkylkarbonyloksy-d-Ce-alkyl, -CO-C2-C7-alkenylfenyl (eventuelt substiutert med d-Ce-alkoksy eller CF3), -CO-CrC6-alkyl-CO-pyrrolidinyl eller -CSNH-fenyl (eventuelt substiutert med d-Cs-alkyl eller halogen, CO-C3-d-cykloalkyl, CO-aryl, CO-d-Ce-alkyl-Ca-Cy-cykloalkyl, CO-d-C6-alkyl-aryl, CO-heteroaryl, CO-Ci-Ce-alkyl-heteroaryl, CO-heterocykloalkyl, CO-d-Ce-alkyl-heterocykloalkyl; eller
CONH-d-Ce-alkyl eventuelt substituert med hydroksy-d-C6-alkyl, d-C6-
alkoksy eller di-d-C6-alklylamino, CONH-C3-d-cykloalkyl, CONH-aryl, CONH-d-C6-alkyl-C3-C7-cykloalkyl, CONH-d-C6-alkyl-aryl, CONH-heteroaryl, CONH-Ci-Ce-alkyl-heteroaryl, CONH-heterocykloalkyl, CONH-CrCe-alkyl-heterocykloalkyl; eller
COO-C3-C7-cykloalkyl, COO-aryl, COO-d-C6-alkylaryl; eller S02-aryl, S02-Ci-C6-alkyl; eller
C(NCN)NH-aryl; eller
eventuelt substituert med di-Ci-Ce-alkylamino,
eventuelt substituert med halogen eller CrC6-alkoksy
eller
eventuelt substituert med halogen
R5 er hydrogen;
R6 er CrC6- alkyl;
m er et helt tall på 0 til 2; og
n er et helt tall på 1 til 3
hvor aryl betyr indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller fenyl eventuelt substituert med
karboksy, halogen, CF3, N02, Ci-Ce-alkoksy, CrC5-alkylendioksy, Ci-Ce-alkyl, OH, hydroksy-dCe-alkyl, di-Ci-C6-alkylamino, d-C6-alkylamino, NH2, tri-Ci -C6-al kyls i ly I oksy, karbanoyl, CrC6-alkoksykarbonyl, (Ci-Ce-alkyl)-amino, morfolinyl, tiadiazolyl, CrC6-alkoksykarbonylamino, d-Ce-alkoksykarboyl, fenoksy, CrC6-alkylkarbonylamino, fenyl, CN, benzyloksy, pyrrolyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, tiokarbamoylamino eller karbonyl; hvor alkyldelen i Ci-Ce-alkyl-arylgruppen kan være substituert med d-Ce-alkylkarbonyloksy, Ci-Ce-alkoksy, amino, OH, fenyl, CF3, CrCe-alkoksykarbonylamino eller CN; hvor C3-C7-cykloalkylgruppene kan være substituert med fenyl eller d-Ce-alkyl; hvor heteroaryl er valgt blant kinolyl, indolyl, pyridyl, pyrazolyl, tienyl, benzotiazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolyl, furyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrahydropyranyl, dihydrobenzoksazolyl, benzopyrazolyl, benzotiazolyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tiadiazolyl, dihydroindolyl eller oksazolyl, hvor heteroaryl eventuelt er substituert med fenyl-d-d-alkyl, fenoksy, halogen, d-Ce-alkyl, okso, OH, NH2, pyrazinyl, hydroksy-Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoksykarbonyl eller karbamoyl.
2. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at
Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller d-Ce-alkyl;
R3er
hvor Y er oksygen;
R4 er CO-d-Ce-alkyl, CO-d-Ce-alkyl-aryl, CO-C3-C7-cykloalkyl, CO-CrC6-
alkyl-heteroaryl, CO-Ci-C6-alkyl-heteroalkyl, CO-CrC6-alkyl-heterocykloalkyl, CONH-Ci-C6-alkyl, CONH-d-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloalkyl, eller CONH-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl;
aryl og heteroaryl er som definert i krav 1;
R5 er hydrogen; og
R7 og Re er hydrogen;
m er det hele tallet 0; og
n er det hele tallet 1.
3. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at
Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller d-C6-alkyl;
R3er
hvor Y er oksygen;
R4 er CO-d-Ce-alkyl, CO-d-C6-alkyl-aryl, CO-d-C6-alkyl-heteroalkyl, CO-
C3-C7-cykloalkyl, CO-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl, CO-d-C6-alkyl-heteroaryl, CONH-Ci-C6-alkyl, CONH-d-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloalkyl eller CONH-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl;
aryl og heteroaryl er som definert i krav 1;
R5 er hydrogen;
R7 og Ra er CrC6-alkyl;
m er det hele tallet 0; og
n er det hele tallet 1.
4. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at
Ri og R2 er uavhengig hydrogen, fluor eller Ci-C6-alkyl; R3er
hvor Y er oksygen;
R4 er CO-Ci-Ce-alkyl, CO-CrCe-alkyl-aryl, CO-Ci-C6-alkyl-heteroalkyl, CO-
C3-C7-cykloalkyl, CO-Ci-Ce-alkyl-heterocykloalkyl, CO-CrC6-alkyl-heteroaryl, CONH-d-Ce-alkyl, CONH-Ci-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloaikyl, eller CONH-CrC6-alkyl- heterocykloalkyl;
aryl og heteroaryl er som definert i krav 1;
R5 er hydrogen;
R7 er hydrogen;
Re er Ci-C6-alkyl;
m er det hele tallet 0; og
n er det hele tallet 1.
5. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at
Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller Ci-C6-alkyl;
R3er
hvorY er oksygen;
R4 er CO-d-Ce-alkyl, CO-d-C6-alkyl-aryl, CO-CrC6-alkyl-heteroalkyl, CO-
C3-C7-cykloalkyl, CO-CrC6-alkyl-heterocykloalkyl, CO-d-C6-alkyl-heteroaryl, CONH-d-C6-alkyl, CONH-d-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloalkyl, eller CONH-Ci-Ce-alkyl-heterocykloalkyl;
aryl og heteroaryl er som definert i krav 1;
Rs er hydrogen;
R7 er d-Ce-alkyl;
Ra er hydrogen;
m er det hele tallet 0; og
n er det hele tallet 1.
6. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er N-[5-[[5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid;
N-[5-1 [5-etyl-2-oksazolyl )metyl]tio]-2-tiazolyl]benzamid; N-[5-[[5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzensulfonamid; N-[5-[[(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid; N-[5-[[(5-t-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid; N-15-[[5-t-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]trimetylacetamid; N-[5-[[(4-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Farmasøytisk blanding,
karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Farmasøytisk blanding,
karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, og et anticancer-middel formulert som en fastsatt dose.
9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7,
karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, med et anticancer-behandlings-og anticancer-middel administrert i rekkefølge.
10. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9,
karakterisert ved at nevnte kombinasjon omfattende nevnte forbindelse ifølge krav 1 og nevnte farmasøytisk akseptable bærer administreres før administrasjon av nevnte anticancer-behandlings- eller anticancer-middel.
11. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9,
karakterisert ved at nevnte kombinasjon omfattende nevnte forbindelse ifølge krav 1 og nevnte farmasøytisk akseptable bærer, administreres etter administrasjon av nevnte anticancer-behandlings- eller anticancer-middel.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteinkinaser.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cyklin-avhengige kinaser.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdc2 (cdkl).
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk2.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk3.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk4.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk5.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk6.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk7.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk8.
22. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av proliferasjonssykdommer.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av cancer.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av inflammasjon, tarm-betennelsessykdom, eller transplantasjonsavvisning.
25. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av artritt.
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av infeksjon av HIV, eller for å behandle og forebygge utvikling av AIDS.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av virusinfeksjoner.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av soppinfeksjoner.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forebygging av cancerutvikling eller tumortilbakefall.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av neurodegenerativ sykdom.
31. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et anti-cancer-middel til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av proliferasjonssykdommer.
32. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et anti-cancer-middel til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av cancer.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et anti-cancer-middel til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forebygging av cancerutvikling eller tumortilbakefall.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6519597P | 1997-11-12 | 1997-11-12 | |
PCT/US1998/023197 WO1999024416A1 (en) | 1997-11-12 | 1998-11-02 | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20002153D0 NO20002153D0 (no) | 2000-04-27 |
NO20002153L NO20002153L (no) | 2000-05-11 |
NO316773B1 true NO316773B1 (no) | 2004-05-03 |
Family
ID=22060972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20002153A NO316773B1 (no) | 1997-11-12 | 2000-04-27 | Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6040321A (no) |
EP (1) | EP1042307B1 (no) |
JP (1) | JP4344084B2 (no) |
KR (2) | KR100454426B1 (no) |
CN (1) | CN1160343C (no) |
AR (1) | AR017182A1 (no) |
AT (1) | ATE374771T1 (no) |
AU (1) | AU730607B2 (no) |
BR (1) | BR9814124A (no) |
CA (1) | CA2309551C (no) |
CO (1) | CO4990957A1 (no) |
CY (1) | CY1107509T1 (no) |
CZ (1) | CZ297907B6 (no) |
DE (1) | DE69838515T2 (no) |
DK (1) | DK1042307T3 (no) |
EG (1) | EG24028A (no) |
ES (1) | ES2296347T3 (no) |
HU (1) | HUP0004559A3 (no) |
ID (1) | ID23983A (no) |
IL (1) | IL135589A (no) |
MY (1) | MY120779A (no) |
NO (1) | NO316773B1 (no) |
NZ (1) | NZ503828A (no) |
PE (1) | PE131699A1 (no) |
PL (1) | PL204642B1 (no) |
PT (1) | PT1042307E (no) |
RU (1) | RU2211839C2 (no) |
TR (1) | TR200001344T2 (no) |
TW (1) | TW593292B (no) |
UY (1) | UY25239A1 (no) |
WO (1) | WO1999024416A1 (no) |
ZA (1) | ZA9810332B (no) |
Families Citing this family (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6214852B1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
US6337338B1 (en) * | 1998-12-15 | 2002-01-08 | Telik, Inc. | Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists |
CA2352326A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
US20040171632A1 (en) * | 1998-12-22 | 2004-09-02 | Gowan Richard Carleton | Combination chemotherapy |
WO2000061552A1 (fr) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | DERIVE D'UREE N-SUBSTITUE-N'-SUBSTITUE, ET SON UTILISATION COMME INHIBITEUR DE LA PRODUCTION DE TNF-$g(a) |
ES2391550T3 (es) | 1999-04-15 | 2012-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
AU6314900A (en) | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Biarylurea derivatives |
US6114365A (en) * | 1999-08-12 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
MY125768A (en) * | 1999-12-15 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6515004B1 (en) | 1999-12-15 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
AU2001230026A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Novo-Nordisk A/S | 2,4-diaminothiazole derivatives |
IT1317826B1 (it) * | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
WO2001079198A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinase |
US6534531B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy |
AU2001264376A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Chaconne Nsi Co., Ltd. | Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same |
GEP20043367B (en) * | 2000-07-26 | 2004-06-10 | Bristol Myers Squibb Co | N-[5-[[[5-Alkyl-2-Oxazolyl]Methyl]Thio]-2-Thiazolyl Carboxamide Inhibitors of Cyclin Dependent Kinases |
WO2002012250A2 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases |
US20020173507A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-11-21 | Vincent Santora | Urea compounds and methods of uses |
US6645990B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
EP1347971B1 (en) | 2000-12-21 | 2006-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
US6756374B2 (en) | 2001-01-22 | 2004-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles having antiproliferative activity |
EE05301B1 (et) | 2001-01-25 | 2010-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Meetod epotilooni analooge sisaldavate ravimvormide valmistamiseks ning nende kasutamine ravimi valmistamiseks |
SI1372650T1 (sl) * | 2001-03-19 | 2009-04-30 | Novartis Ag | Kombinacije, ki obsegajo antidiaroično sredstvo in epotilon ali epotilonski derivat |
ATE315555T1 (de) | 2001-05-11 | 2006-02-15 | Pfizer Prod Inc | Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren |
EP1721609A3 (en) * | 2001-05-16 | 2007-01-31 | GPC Biotech AG | Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases |
JP2004535411A (ja) | 2001-05-25 | 2004-11-25 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | マトリックスメタロプロテナーゼ及び/またはTNF−α転換酵素(TACE)の阻害剤としてのヒダントイン及び関連複素環化合物 |
HN2002000156A (es) | 2001-07-06 | 2003-11-27 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización. |
PL367938A1 (en) * | 2001-07-19 | 2005-03-07 | Pharmacia Italia S.P.A. | Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
PL368035A1 (en) * | 2001-08-31 | 2005-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for the treatment of cancer |
US7405234B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
TW200401638A (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic inhibitors of kinases |
EP2471533A1 (en) | 2002-06-27 | 2012-07-04 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents |
MXPA05002570A (es) * | 2002-09-04 | 2005-09-08 | Schering Corp | Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina. |
EP1545533A1 (en) * | 2002-09-04 | 2005-06-29 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7161003B1 (en) | 2002-09-04 | 2007-01-09 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
JP2006501260A (ja) * | 2002-09-04 | 2006-01-12 | シェーリング コーポレイション | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン |
US7205308B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-04-17 | Schering Corporation | Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7119200B2 (en) * | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7196078B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7067661B2 (en) * | 2002-09-04 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
ATE374768T1 (de) | 2002-10-03 | 2007-10-15 | Hoffmann La Roche | Indole-3-carbonsaüreamide als glucokinase (gk) aktivatoren |
CN1703408A (zh) * | 2002-10-03 | 2005-11-30 | 诺瓦提斯公司 | 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺 |
RU2005115842A (ru) * | 2002-10-24 | 2006-03-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Производные метиленмочевины |
WO2004045518A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function |
US20070105114A1 (en) * | 2003-07-29 | 2007-05-10 | Martha Li | Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation |
US6949895B2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-09-27 | Axcelis Technologies, Inc. | Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport |
US7256208B2 (en) * | 2003-11-13 | 2007-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function |
US20050171182A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-08-04 | Roger Briesewitz | Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases |
CA2551324C (en) | 2004-01-06 | 2012-11-27 | Novo Nordisk A/S | Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators |
WO2005072731A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders |
ES2791303T3 (es) * | 2004-01-30 | 2020-11-03 | Vertex Pharma | Compuesto intermedio de moduladores de transportadores de casete de unión a ATP |
US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
US20050182105A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Nirschl Alexandra A. | Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function |
EP1568368A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor |
US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US7696241B2 (en) * | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7388027B2 (en) * | 2004-03-04 | 2008-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
US7211576B2 (en) | 2004-04-20 | 2007-05-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles |
PL1817013T3 (pl) | 2004-11-18 | 2009-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Dojelitowa powlekana peletka zawierająca Ixabepilone |
US20100105745A1 (en) * | 2005-01-04 | 2010-04-29 | Toshinari Minamoto | Suppression of cancer and method for evaluating anticancer agent based on the effect of inhibiting gsk3 beta |
EP1845094A4 (en) * | 2005-01-04 | 2009-12-16 | Univ Kanazawa Nat Univ Corp | METHOD OF TUMOR SUPPRESSION AND EVALUATION OF ANTICANCER AGENT BASED ON THE INHIBITORY EFFECT OF GSK3 BETA |
ATE547396T1 (de) | 2005-07-08 | 2012-03-15 | Novo Nordisk As | Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren |
US7884210B2 (en) * | 2005-07-14 | 2011-02-08 | Novo Nordisk A/S | Ureido-thiazole glucokinase activators |
CN101365700A (zh) * | 2005-11-15 | 2009-02-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作激酶抑制剂的氮杂吲唑 |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7888504B2 (en) * | 2006-07-06 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
WO2008049856A2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | Methods of treating pain using cdk inhibitors |
US8017749B2 (en) | 2006-12-04 | 2011-09-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and CpG rich DNA |
AU2010343102B2 (en) | 2009-12-29 | 2016-03-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
MX2012013031A (es) | 2010-05-12 | 2012-12-17 | Univ Vanderbilt | Potenciadores alostericos mglur4 de sulfona heterociclica, composiciones y metodos para tratar disfuncion neurologica. |
WO2011159726A2 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-22 | The Scripps Research Institute | Reprogramming of cells to a new fate |
CN103269593A (zh) * | 2010-11-01 | 2013-08-28 | 罗马克实验室有限公司 | 烷基亚磺酰基取代的噻唑化物化合物 |
AU2012207142B2 (en) | 2011-01-20 | 2017-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | MRI markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof |
CN102863474A (zh) | 2011-07-09 | 2013-01-09 | 陈小平 | 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 |
CN102993239A (zh) | 2011-09-19 | 2013-03-27 | 陈小平 | 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物 |
US8940742B2 (en) * | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2014075391A1 (zh) | 2012-11-17 | 2014-05-22 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物 |
AU2014236719B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-21 | The California Institute For Biomedical Research | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
EP3052485B1 (en) | 2013-10-04 | 2021-07-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP4066834A1 (en) | 2014-03-19 | 2022-10-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
GB201409471D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
EP3273966B1 (en) | 2015-03-27 | 2023-05-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
AU2016319125B2 (en) | 2015-09-09 | 2021-04-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
EP3350183A1 (en) | 2015-09-14 | 2018-07-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
CA3018026A1 (en) * | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Innovative Molecules Gmbh | Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2018068832A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Euro-Celtique S.A. | Hodgkin lymphoma therapy |
GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
MA50609B1 (fr) * | 2017-10-05 | 2023-03-31 | Innovative Molecules Gmbh | Énantiomères de thiazoles substitués utilisés comme composés antiviraux |
CN112040945A (zh) | 2018-06-12 | 2020-12-04 | Vtv治疗有限责任公司 | 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途 |
WO2022079290A2 (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1088049A (en) * | 1975-06-03 | 1980-10-21 | Takashi Masugi | 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof |
NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
JPS6339868A (ja) * | 1986-08-04 | 1988-02-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
DE4119756A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Basf Ag | Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung |
JPH0859669A (ja) * | 1994-06-13 | 1996-03-05 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェム化合物、その製造法及び剤 |
-
1998
- 1998-10-21 US US09/176,239 patent/US6040321A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-02 DK DK98956431T patent/DK1042307T3/da active
- 1998-11-02 EP EP98956431A patent/EP1042307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-02 NZ NZ503828A patent/NZ503828A/xx active Application Revival
- 1998-11-02 PT PT98956431T patent/PT1042307E/pt unknown
- 1998-11-02 KR KR10-2000-7004995A patent/KR100454426B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-02 JP JP2000520430A patent/JP4344084B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-02 ES ES98956431T patent/ES2296347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-02 WO PCT/US1998/023197 patent/WO1999024416A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-02 AT AT98956431T patent/ATE374771T1/de active
- 1998-11-02 HU HU0004559A patent/HUP0004559A3/hu unknown
- 1998-11-02 PL PL340540A patent/PL204642B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-02 KR KR10-2003-7004561A patent/KR20030036862A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-02 AU AU12955/99A patent/AU730607B2/en not_active Ceased
- 1998-11-02 BR BR9814124-4A patent/BR9814124A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-02 ID IDW20000894A patent/ID23983A/id unknown
- 1998-11-02 TR TR2000/01344T patent/TR200001344T2/xx unknown
- 1998-11-02 IL IL13558998A patent/IL135589A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-02 DE DE69838515T patent/DE69838515T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-02 CZ CZ20001744A patent/CZ297907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-02 CN CNB988110911A patent/CN1160343C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-02 CA CA002309551A patent/CA2309551C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-02 RU RU2000115305/04A patent/RU2211839C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 UY UY25239A patent/UY25239A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 TW TW087118625A patent/TW593292B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 ZA ZA9810332A patent/ZA9810332B/xx unknown
- 1998-11-11 CO CO98066514A patent/CO4990957A1/es unknown
- 1998-11-12 MY MYPI98005150A patent/MY120779A/en unknown
- 1998-11-12 PE PE1998001093A patent/PE131699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-12 EG EG140698A patent/EG24028A/xx active
- 1998-11-12 AR ARP980105716A patent/AR017182A1/es unknown
-
2000
- 2000-04-27 NO NO20002153A patent/NO316773B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-27 CY CY20071101633T patent/CY1107509T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO316773B1 (no) | Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav | |
US6521759B2 (en) | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases | |
EP3478284B1 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cancer | |
US6610724B2 (en) | 3-Aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases | |
MXPA00004488A (en) | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |