NO316773B1 - Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav - Google Patents

Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO316773B1
NO316773B1 NO20002153A NO20002153A NO316773B1 NO 316773 B1 NO316773 B1 NO 316773B1 NO 20002153 A NO20002153 A NO 20002153A NO 20002153 A NO20002153 A NO 20002153A NO 316773 B1 NO316773 B1 NO 316773B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
conh
compound according
aryl
pharmaceutical preparation
Prior art date
Application number
NO20002153A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002153L (no
NO20002153D0 (no
Inventor
John T Hunt
Michael A Poss
Raj Narain Misra
Kyoung S Kim
S David Kimball
Zhen-Wei Cai
David B Rawlins
Kevin R Webster
Wen-Ching Han
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20002153D0 publication Critical patent/NO20002153D0/no
Publication of NO20002153L publication Critical patent/NO20002153L/no
Publication of NO316773B1 publication Critical patent/NO316773B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasøytisk blanidng og anvendelse derav.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori
R, og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller d-Cealkyl;
R3 er benzokazolyl eller oksazolyl eventuelt substituert med d-Ce-alkyl,
fenyl (eventuelt substituert med halogen), C-C6-alkoksykarbonyl, halogen, fenyl-CrC^alkoksy-d-C^alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl eller
hyd roksy-Ci -C4-alkyl;
R4 er d-Ce-alkyl, fenyl-d-d-alkyl; eller
CO-CrCe-alkyl eventuelt substituert med halogen, fenoksy, karboksy,
amino, d-Ce-alkoksykarbonylamino, fenylsulfonylamino (eventuelt substituert med d-Ce-alkyl), fenyl, fenylkarbonyl, fenylkarbonylamino,
-CO-Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkyl, -CO-d-C6-alkylkarbonyloksy-d-C6-alkyl, -CO-C2-C7-alkenylfenyl (eventuelt substiutert med d-C6-a1koksy eller CF3), -CO-Ci-Ce-alkyl-CO-pyrrolidinyl eller-CSNH-fenyl (eventuelt substiutert med d-C6-alkyl eller halogen, CO-C3-C7-cykloalkyl, CO-aryl, CO-Ci-C6-alkyl-C3-C7-cykloalkyl, CO-d-C6-alkyl-aryl, CO-heteroaryl, CO-Ci-C6-alkyl-heteroaryl, CO-heterocykloalkyl, CO-d-Ce-alkyl-heterocykloalkyl; eller
CONH-d-Ce-alkyl eventuelt substituert med hydroksy-d-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller di-d-Ce-alklylamino, CONH-C3-C7-cykloalkyl, CONH-aryl, CONH-d-C6-alkyl-C3-d-cykloalkyl, CONH-Ci-Cg-alkyl-aryl, CONH-heteroaryl, CONH-Ci-C6-alkyl-heteroaryl, CONH-heterocykloalkyl, CONH-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl; eller
COO-C3-C7-cykloalkyl, COO-aryl, COO-d-C6-alkylaryl; eller
S02-aryl, S02-Ci-CB-alkyl; eller
C(NCN)NH-aryl; eller
eventuelt substituert med di-Ci-Ce-alkylamino, eventuelt substituert med halogen eller CrC6-alkoksy eller
eventuelt substituert med halogen
R5 er hydrogen;
R6 er Ci-C6- alkyl;
m er et helt tall på 0 til 2; og
n er et helt tall på 1 til 3
hvor aryl betyr indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller fenyl eventuelt substituert med karboksy, halogen, CF3, N02, d-Ce-alkoksy, Ci-C5-alkylendioksy, Ci-Ce-alkyl, OH, hydroksy-CiCe-alkyl, di-Ci-C6-alkylamino, Ci-Ce-alkylamino, NH2, tri-Ci-Ce-alkylsilyloksy, karbanoyl, CrC6-alkoksykarbonyl, (Ci-C6-alkyl)-amino, morfolinyl, tiadiazolyl, CrC6-alkoksykarbonylamino, Ci-Ce-alkoksykarboyl, fenoksy, Ci-C6-alkylkarbonylamino, fenyl, CN, benzyloksy, pyrrolyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, tiokarbamoylamino eller karbonyl; hvor alkyldelen i Ci-C6-alkyl-arylgruppen kan være substituert med Ci-Ce-alkylkarbonyloksy, Ci-C6-alkoksy, amino, OH, fenyl, CF3, Ci-Ce-alkoksykarbonylamino eller CN; hvor C3-C7-cykloalkylgruppene kan være substituert med fenyl eller CrC6-alkyl; hvor heteroaryl er valgt blant kinolyl, indolyl, pyridyl, pyrazolyl, tienyl, benzotiazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolyl, furyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrahydropyranyl, dihydrobenzoksazolyf, benzopyrazolyl, benzotiazolyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tiadiazolyl, dihydroindolyl eller oksazolyl, hvor heteroaryl eventuelt er substituert med fenyl-CrC4-alkyl, fenoksy, halogen, Ci-C6-alkyl, okso, OH, NH2, pyrazinyl, hydroksy-Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller karbamoyl.
Forbindelsene med formel I er proteinkinase-inhibitorer og kan anvendes i behandlingen og forebyggingen av proliferasjonssykdommer, f.eks. cancer, inflammasjon og artritt. De kan også anvendes i behandlingen av neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, kardiovaskulære sykdommer, virus-
sykdommer og soppsykdommer.
Opplistet i det følgende er definisjoner for forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse definisjonene gjelder betegnelsene slik de anvendes i hele beskrivelsen (om de ellers ikke er begrenset i spesielle tilfeller) enten individuelt eller som del av en større gruppe.
Det skal bemerkes at ethvert heteroatom med uoppfylte valenser antas å ha hydrogenatomet for å fylle.valensene.
Karboksylat-anion viser til en negativt ladet gruppe -COO".
Betegnelsen "alkyl" eller "alk" viser til et enverdig alkan (hydrokarbon) -av-ledet radikal inneholdende fra 1 til 16 karbonatomer om ikke annet er definert. En alkylgruppe er en eventuelt substituert, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk mettet hydrokarbongruppe. Dersom de er substituert, kan alkylgrupper være substituert med opptil fire substituentgrupper, R som definert, ved ethvert tilgjengelig punkt for tilknytning. Dersom alkylgruppen sies å være substituert med en alkylgruppe, anvendes dette synonymt med "forgrenet alkylgruppe". Eksempler på slike grupper som er usubstituert omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, iso-butyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpen-tyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl og lignende. Eksempler på substituenter kan omfatte, men er ikke begrenset til, én eller flere av følgende grupper: halogen (så som F, Cl, Br, I), halogenalkyl (så som CCb eller CF3), alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy (-COOH), alkyloksykarbonyl (-C(O)R), alkylkarbonyloksy (-OCOR), amino (-NH2), karbamoyl (-NHCOOR- eller-OCONHR-), urea (-NHCONHR-) eller tiol (-SH). Alkylgrupper som definert kan også omfatte én eller flere karbon-til-karbon-dobbeltbindinger eller én eller flere karbon-til-karbon-trippelbindinger.
Cykloalkyl er en art alkyl som inneholder fra 3 til 15 karbonatomer, uten alternerende dobbeltbindinger eller dobbeltbindihger med resonans mellom karbonatomer. Det kan inneholde fra 1 til 4 ringer. Eksempler på slike grupper som er usubstituert omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cykl open tyl, cykloheksyl, adamantyl, etc. Eksempler på substituenter omfatter én eller flere av følgende grupper: halogen, alkyl, alkoksy, alkylhydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.
Betegnelsene "alkoksy" eller "alkyltio", som anvendt her, betyr en alkylgruppe som beskrevet i det foregående bundet gjennom hhv. en oksygenbinding (-0-) eller en svovelbinding (-S-).
Betegnelsen "alkyloksykarbonyl", som anvendt her, betyr en alkoksygruppe bundet gjennom en karbonylgruppe. Et atkoksykarbonylradikal er representert ved formelen: -C(0)OR, hvor R-gruppen er en rettkjedet eller forgrenet C1-6 alkylgruppe.
Betegnelsen "alkylkarbonyl" viser til en alkylgruppe bundet gjennom en karbonylgruppe.
Betegnelsen "alkylkarbonyloksy", som anvendt her, betyr en alkylkarbonyl-gruppe som er bundet gjennom en oksygenbinding.
Betegnelsen "arylalkyl", som anvendt her, betyr en aromatisk ring bundet til en alkylgruppe som beskrevet i det foregående.
Betegnelsen "aryl" viser til monocykliske eller bicykliske aromatiske ringer, f.eks. fenyl, substituert fenyl og lignende, samt sammensmeltede grupper, f.eks. naftyl, fenantrenyl og lignende. En arylgruppe inneholder således minst én ring med minst 6 atomer, med opptil fem slike ringer til stede, inneholdende opptil 22 atomer deri, med alternerende dobbeltbind inger (resonans-dobbeltbindinger) mellom tilstøtende karbonatomer eller egnede heteroatomer. Arylgrupper kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper inkludert, men ikke begrenset til, halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, karboksy, karbamoyl, alkyloksykarbonyl, nitro, trifluormetyl, amino, cykloalkyl, cyano, alkyl S(0)m (m = 0,1, 2), eller tiol.
Betegnelsen "heteroaryl" viser til en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe med 5 eller 6 ringatomer, eller en bicyklisk aromatisk gruppe med 8 til 10 atomer, inneholdende minst ett heteroatom, O, S, eller N, hvor et karbon- eller nitrogenatom er punktet for tilknytning, og hvor ett eller to ytterligere karbonatomer eventuelt er erstattet med et heteroatom valgt fra O eller S, og hvor fra 1 til 3 ytterligere karbonatomer eventuelt er erstattet med nitrogenheteroatomer, idet nevnte heteroarylgruppe eventuelt er substituert som beskrevet her. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter følgende: thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, imidazolyl, pyrro-lidinyl, piperidinyl, tiazolyl, oksazolyi, triazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinal, triazinylazepinyl, indolyl, isoindolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzoksadiazolyl, ben-zofurazanyl og tetrahydropyranyl. Eksempler på substituenter omfatter én eller flere av følgende: halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, karboksy, karbamoyl, alkyloksykarbonyl, trifluormetyl, cykloalkyl, nitro, cyano, amino, alkylS(0)m (m = 0,1, 2) eller tiol.
Betegnelsen "heteroaryl" viser til heteroarylgrupper som bærer et kvaternært nitrogenatom og således en positiv ladning.
Betegnelsen "heterocykloalkyl' viser til en cykloalkylgruppe (ikke-aromatisk) hvor ett av karbonatomene i ringen er erstattet med et heteroatom valgt fra O, S
eller N, og hvor opptil tre ytterligere karbonatomer kan være erstattet med nevnte heteroatomer.
Betegnelsen "kvaternært nitrogen" viser til et fireverdig, positivt ladet nitrogenatom inklusive f.eks. det positivt ladede nitrogenet i en tetraalkylammonium-gruppe (f.eks. tetrametylammonium, N-metylpyridinium), det positiv ladede nitrogenet i protonerte ammoniumgrupper (f.eks. trimetylhydroammonium, N-hydro-pyridinium), det positivt ladede nitrogenet i amin-N-oksyder (f.eks. N-metyl:mor-folin-N-oksyd, pyridin-N-oksyd) og det positivt ladede nitrogenet i en N-amino-ammoniumgruppe (f.eks. N-aminopyridin).
Betegnelsen "heteroatom" betyr O, S eller N, valgt på uavhengig basis. Betegnelsen "halogen" viser til klor, brom, fluor eller jod.
Dersom en funksjonell gruppe betegnes som "beskyttet", betyr dette at gruppen er i modifisert form for å utelukke uønskede sidereaksjoner ved det beskyttede stedet. Egnede beskyttende grupper for forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse vil fremstå fra foreliggende søknad idet det er tatt hen-
syn til det faglige nivået på området, og med referanse til standard lærebøker, så som T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y.
(1991).
Egnede eksempler på salter av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen
med uorganiske eller organiske syrer er hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat. Salter som er uegnet for farmasøytiske anvendelser, men som kan anvendes,
f.eks. for isolering eller rensing av frie forbindelser I eller deres farmasøytisk akseptable salter, er også inkludert.
Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare, enten i blanding eller i ren eller i hovedsakelig ren form. Definisjonen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer og blandinger derav. Den omfatter helt spesielt de racemiske formene og de isolerte optiske isomerene med den spesifiserte aktiviteten. De racemiske fonnene kan oppløses ved hjelp av fysikalske metoder, slik som f.eks. fraksjonen krystallise-
ring, separasjon eller krystallisering av diastereomere derivativer eller separasjon ved hjelp av chiral kolonnekromatografi. De individuelle optiske isomerene kan oppnås fra racematene ved hjelp av konvensjonelle metoder, så som f.eks. salt-dannelse med en optisk aktiv syre fulgt av krystallisering.
Det skal forstås at solvater (f.eks. hydrater) av forbindelsene med formel I også er innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Solvatiseringsmetoder er generelt kjent på fagområdet. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være i fri form eller hydratform, og kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåter eksemplifisert av følgende skjemaer.
Som illustrert i skjema 1, fremstilles forbindelser med formel I, hvor X er S, ved å reagere 2-aminotiazol (II) med brom i nærvær av natrium- eller kaliumtio-cyanat for å oppnå en tiocyanert aminotiazol, spesielt 5-tiocyanatoaminotiazol (III) . Forbindelse III reageres så med FVL hvor L er en utgående gruppe så som et halogen, i nærvær av en base så som trietylamin, hvilket gir et 5-tiocyanatotia-zol-mellomprodukt (IV), hvor R4 er som definert i beskrivelsen. Mellomproduktet (IV) reduseres deretter til en tiol (V) under anvendelse av reduksjonsmidler så som ditiothreitol (DTT), natriumborhydrid, sink eller andre kjente reduksjonsmidler. Forbindelse (V) reageres så med alkyl, aryl eller heteroarylhalogenider, så som R3 (CRiR2)a-L, hvor L er en utgående gruppe så som et halogen, i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, for å oppnå forbindelser med formel I. Trinnene med å redusere tiocyanotiazol-mellomproduktet (IV) til tiolen (V), og reaksjonen av den reduserte tiolen (V) for å tilveiebringe forbindelser med formel I, hvor X er S, kan gjennomføres sekvensielt uten rensing.
I skjema 2 reageres 5-tioacetyl-2-acetylaminotiazol med struktur VI med et alkoksyd så som kalium-t-butoksyd i alkohol eller THF-løsemiddel, og den resulterende tiolen reageres in situ med en gruppe med formel R3(CRiR2)n-L (hvor L er en utgående gruppe, så som et halogen) så som 2-halogenmetyloksazol (VII) for å tilveiebringe en forbindelse så som den med formel VIII, hvor R, og R2 er hydrogen, og R6 er acetyl. 2-Halogenmetyloksazol-forbindelsene med formel VII kan fremstilles under anvendelse av flere syntetiske ruter som er kjent på fagområdet. Chem. Pharm. Bull. 30,1865 (1982); Bull. Chem. Soc. Japan (52, 3597 (1979); JCS Chem. Comm. 322 ( 1981) ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, bd. 6, 177, redigert av A. Katritzky og C.W. Rees, Pergamon Press (1984).
Forbindelser med formel VIII (en forbindelse med formel I hvor R4 er acetyl og X er svovel) kan hydrolyseres i nærvær av en base så som natriumhydroksyd for å gi en forbindelse med formel IX. En forbindelse med formel IX kan deretter reageres med R4-L, i nærvær av en base så som trietylamin, hvor L er en utgående gruppe så som et halogen, for å gi forbindelser med formel I hvor X er svovel. På denne måten kan forbindelser med formel IX, som er en forbindelse med formel I hvor R4 er hydrogen, behandles med midler så som isotiocyanater, halo-genider, acylhalogenider, klorformiater, isocyanater eller sulfonylklorider for å gi tioureatyper, aminer, amider, karbamater, ureatyper eller sulfonamider. Prosedy-rene i skjema 2 illustrerer spesielt en metyloksazolgruppe, men er generell for alle R3(CRiR2)n-grupper spesifisert ved formel I.
Alternativt kan forbindelser med formel VII, hvor L er brom, fremstilles ved halogenering av 2-metyloksazol under anvendelse av N-bromsuksinimid i nærvær av dibenzoylperoksyd.
Skjema 3 illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse VII, som er en forbindelse med formel R3(CRiR2)n-L hvor L er klor og n er det hele tallet 1.1 dette skjemaet fremstilles forbindelse VII ved reaksjon av en forbindelse med formel X og formel XI i nærvær av en base så som trietylamin for å gi forbindelser med formel XII. Forbindelse XII kan oksyderes ved hjelp av en oksydant så som oksalylklorid/DMSO i nærvær av en base så som trietylamin for å gi en forbindelse med formel XIII som kan cykliseres ved hjelp av et middel så som fosforoksyklorid for å gi forbindelser med formel VII, hvor L er klor. Alternativt kan forbindelser med formel XIII fremstilles ved reaksjon av aminoketonet som tilsvarer X med et syreklorid så som XI.
Forbindelser med formel VII, hvor L er klor, kan også fremstilles ved reaksjon av diazoketoner som illustrert ved formel XIV i skjema 4 med klomitriler, så som indikert ved formel XV, i nærvær av BF3-eterat for å gi forbindelser med formel VII, hvor Ler klor.
I skjema 5 betyr utgangsforbindelse XVI en harpiks-bundet benzylalkohol-bærer anvendt for fastfase-syntese og som fremstilles av en Merrifield-harpiks
angitt som og 2-metoksy-4-hydroksybenzaldehyd, fulgt av reduksjon med reduksjonsmidler så som NaBH4.1 trinn 1 behandles utgangsforbindelse XVI med trifosgen og trifenylfosfin (PPh3) i diklormetan for å gi klorbenzylharpiksen med formel XVII. I trinn 2 alkyleres et tiocyanato-trifluoracetamid (XVIII) med det harpiks-bundne benzylkloridet (XVII) i nærvær av diisopropyletylamin (DIPEA) for å danne et harpiks-bundet tiocyanat (XIX). Tiocyanato-trifluoracetamidforbindelsen med formel XVII fremstilles ved å reagere 5-tiocyanatoaminotiazol med formel 111 (skjema I) med trifluoreddiksyreanhydrid under anvendelse av en base så som 2,6-lutidin.
Det harpiks-bundne tiocyanatet (XIX) reduseres deretter til en harpiks-bundet tiol (XX) i trinn 3 med reduksjonsmiddel så som ditiothreitol (DTT) i tetrahydrofuran (THF) og metanol. Den resulterende harpiks-bundne tiolen (XX) reageres med R3(CRiR2)n-L, hvor L er en utgående gruppe, i nærvær av en base så som 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) ved 80°C i dimetylformamid (DMF) for å danne forbindelser med formel XXI (trinn 4). Avbeskyttelse av trifluoracetylgrup-pen i forbindelse XXI gjennomføres i trinn 5 under anvendelse av natriumborhydrid for å gi en forbindelse med formel XXII. I trinn 6 reageres den avbeskyttede forbindelsen XXII med ReX, hvor X er en utgående gruppe, i nærvær av en base så som diisopropyletylamin, for å gi forbindelser med formel XXIII. Produktet skil-les så fra fastfase-harpiksen i trinn 7 med trifluoreddiksyre (TFA) for å gi forbindelser med formel I, hvor X er svovel. Forbindelser med formel I, hvor X er S(0)m og m er 1 eller 2, kan fremstilles av forbindelser med formel I, hvor m er 0, ved oksydasjon med en oksydant så som natriumperjodat, metaklorperbenzosyre eller okson.
Utgangsforbindelsene i skjemaene 1 -5 er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for en vanlig fagmann på området.
Alle forbindelser med formel I kan fremstilles ved modifisering av prose-dyrene som her er beskrevet.
De forbindelsene med formel I som er foretrukket er de hvor:
Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller alkyl; R3er
hvor Y er oksygen;
R4 er CO-Ci-C6-alkyl, CO-Ci-C6-alkyl-aryl, CO-C3-C7-cykloalkyl, CO-d-Ce-alkyl-heteroaryl, CO-Ci-C6-alkyl-heteroalkyl, CO-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl, CONH-Ci-C6-alkyl, CONH-Ci-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloalkyl, eller CONH-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl;
aryl og heteroaryl er som definert i krav 1;
R5 er hydrogen; og
R7 og Ra er hydrogen;
m er det hele tallet 0; og
n er det hele tallet 1.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har farmakologiske egenskaper; spesielt er forbindelsene med formel I inhibitorer av proteinkinaser så som de cyklin-avhengige kinasene (cdks), f.eks. cdc2 (cdkl), cdk2 og cdk4. De nye forbindelsene med formel I antas å være anvendbare i terapien av proliferasjonssykdommer så som cancer, autoimmune sykdommer, virussykdommer, soppsykdommer, neurodegenerative lidelser og kardiovaskulær sykdom.
Mer spesifielt er forbindelsene med formel I anvendbare i behandlingen av en rekke ulike cancertyper,' inklusive (men ikke begrenset til) de følgende: Karsinom, inklusive karsinom i blære, bryst, colon, nyre, lever, lunge, inklusive småcelle-lungecancer, øsofagus, galleblære, ovarium, pankreas,
mage, cervix, tyroid, prostata og hud, inklusive skvamøs cellekarsinom; hematopoietiske tumorer av lymfoid avstamming, inklusive leukemi, akutt lymfocytisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-celle-lymfom, T-celle-lymfom, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårcelle-lymfom og
Burketts lymfom;
hematopoietiske tumorer av myeloid avstamming, inklusive akutt og kronisk myelogene leukemityper, myelodysplastisk syndrom og promyelocytisk leukemi;
tumorer av mesenkym opprinnelse, inklusive fibrosarkom og rhabdomyo-sarkom;
tumorer i det sentrale og perifere nervesystemet, inklusive astrocytom, neu-roblastom, gliom og schwannomatyper; og
andre tumorer, inklusive melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarkom,
xenoderoma pigmentosum, keratoktanthoma, tyroid follikulær cancer og Kaposis sarkom.
På grunn av den nøkkelrollen cdks generelt har i reguleringen av cellulær proliferasjon, kunne inhibitorer virke som reversible cytostatiske midler som kan være anvendbare i behandlingen av enhver sykdomsprosess som oppviser ab-norm cellulær proliferasjon, f.eks. benign prostatahyperplasi, familiær adenoma-tøs polypose, neuro-fibromatose, aterosklerose, pulmonar fibrose, artritt, psoriasis, glomerulonefritt, restenose som følge av angioplasti eller vaskulær kirurgi, hypertrofisk arrdannelse, betennelsessykdom i tarmene (inflammatory bowel disease), transplantasjonsawisning, endotoksisk sjokk og soppinfeksjoner.
Forbindelser med formel I kan også være anvendbare i behandlingen av Alzheimers sykdom, slik det nylige funn at cdk5 er involvert i fosforyleringen av tau-protein ( J. Biochem, 117, 741-749 (1995)) tyder på.
Forbindelser med formel I kan indusere eller inhibere apoptose. Den apop-totiske responsen er avvikende i en rekke menneskelige sykdommer. Forbindelser med formel I kan som modulatorerfor apoptose anvendes i behandlingen av cancer (inklusiv, men ikke begrenset til, de typene som er nevnt i det foregående), virusinfeksjoner (inklusiv, men ikke begrenset til, herpevirus, pox-virus, Epstein-Barr-virus, Sindbis-virus og adenovirus), forebygging av AIDS-utvikling hos HIV-besmittede individer, autoimmune sykdommer (inklusiv, men ikke begrenset til, systemisk lupus, erythematosus, autoimmunt overført glomerulonefritt, revmatoid artritt, psoriasis, betennelsessykdom i tarmene og autoimmun diabetes mellitus), neurodegenerative lidelser (inklusiv, men ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom, amyotrofisk laterialsklerose, retinitt pigmentosa, spinal muskelatrofi og cerebellar degenera-sjon), myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, iskemisk skade forbundet med myokardininfarkter, slag og ettervirkningsskade (reperfusion injury), arytmi, aterosklerose, toksin-induserte eller leversykdommer i forbindelse med alkohol, hematologiske sykdommer (inklusiv, men ikke begrenset til, kronisk anemi og ap-lastic anemi), degenerative sykdommer i muskelvevskjelett (musculoskeletal) -sy-stemet (inklusiv, men ikke begrenset til, osteoporose og artritt) aspirin-sensitiv rhi-nosinusitis, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og cancersmerter.
Forbindelser med formel I kan som inhibitorer for cdk'ene modulere nivået av cellulær RNA- og DNA-syntese. Disse midlene er derfor anvendbare i behandlingen av virusinfeksjoner (inklusiv, men ikke begrenset til, HIV, menneskelig papillomvirus, herpesvirus, pox-virus, Epstein Barr-virus, Sindbis-virus og adenovirus).
Forbindelser med formel I kan også anvendes i kjemoforebygging av cancer. Kjemoforebygging defineres som hemming av utviklingen av invasiv cancer ved enten å blokkere det opprinnelige mutagene tilfellet eller ved å blokkere utviklingen av pre-maligne celler som allerede er angrepet eller ved å inhibere tumortilbakefall.
Forbindelser med formel I kan også anvendes for inhibering av tumor-an-giogenese og -metastase.
Forbindelser med formel I kan også virke som inhibitorer for andre proteinkinaser, f.eks. proteinkinase C, her2, raf 1, MEK1, MAP-kinase, EGF-reseptor, PDGF-reseptor, IGF-reseptor, PI3-kinase, weel-kinase, Src, Abl, og således være effektive i behandlingen av sykdommer forbundet med andre proteinkinaser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i kombinasjon (administrert sammen eller sekvensielt) med kjente anticancer-behand-linger så som stråleterapi eller med cytostatiske eller cytotoksiske midler, så som for eksempel, men ikke begrenset til, DNA-interaktive midler, så som cisplatin eller doksorubicin; topoisomerase ll-inhibitorer, så som etoposid; topoisomerase I-inhibitorer så som CPT-11 eller topotecan; tubulin-vekselvirkningsmidler, så som paclitaxel, docetaxel eller epothiloner; hormonelle midler, så som tamoxifen; thymidilat-syntaseinhibitorer, så som 5-fluoruracil; og anti-metabolitter, så som metoxtrexat.
Ved formulering som en bestemt dose, anvendes det i slike kombinasjons-produkter forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innenfor det doseringsom-rådet som er beskrevet i det følgende og annet farmasøytisk aktivt middel eller behandling innenfor anbefalt dosringsområde derav. For eksempel er cdc2-inhibi-toren olomucin funnet å virke synergistisk med kjente cytotoksiske midler ved indusering av apoptose ( J. Celf Sei., 108, 2897 (1995)). Forbindelser med formel I kan også administreres sekvensielt med kjente anticancer- eller cytotoksiske midler dersom en kombinasjonsformulering er uegnet. Forbindelser med formel I kan administreres enten før eller etter administrering av det kjente anticancer- eller cytotoksiske midlet. For eksempel påvirkes den cytotoksiske aktiviteten til den cyklin-avhengige kinaseinhibitor flavopiridol av administreringsrekkefølgen av anticancer-midlene. Cancer Research, 57,3375 (1997).
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er videre beskrevet farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, og et anticancer-middel formulert som en fastsatt dose.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteinkinaser, cyklin-avhengige kinaser, cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7, cdk8.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av
proliferasjonssykdommer, cancer, inflammasjon, tarm-betennelsessykdom, eller transplantasjonsawisning, artritt, infeksjon av HIV, eller for å behandle og forebygge utvikling av AIDS, virusinfeksjoner, soppinfeksjoner, forebygging av cancerutvikling eller tumortilbakefall, neurodegenerativ sykdom, proliferasjonssykdommer, cancer eller for forebygging av cancerutvikling eller tumortilbakefall.
De farmakologiske egenskapene ved forbindelsene ifølge foreliggende
oppfinnelse kan bekreftes ved hjelp av mange farmakologiske undersøkelser. De eksemplifiserte farmakologiske forsøkene som følger er gjennomført med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres salter. Forbindelsene i eksempler 1 til 8 oppviste cdc2/cyklin B1-kinaseaktivitet med ICso-verdier under 50 uM. Forbindelsene i eksempler 1 til 8 oppviste cdk2/cyklin E-kinaseaktivitet med ICso-verdier under 50 uM. Forbindelsene i eksempler 1 til 8 oppviste cdk4/cyklin D1-kinaseaktivitet med ICso-verdier under 50 uM.
Kinaseundersøkelser med cdc2/cyklin B1
cdc2/Cyklin B1-kinaseaktivitet ble bestemt ved å måle inkorporeringen av
<32>P i histon H1. Reaksjonen bestod av 50 ng baculovirus-uttrykt GST-cdc2, 75 ng baculovirus-uttrykt GS-cyklin B1,1 fig histon H1 (Boehringer Mannheim), 0,2 mCi av <32>P g-ATP og 25 mM ATP i kinasebuffer (50 mM Tris, pH 8,0,10 mM MgCI2,1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 30 minutter og så stoppet ved tilsetning av kald trikloreddiksyre (TCA) til en endelig konsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet på GF/C unifilterplater (Packard) under anvendelse av en Packard Filtermate Universal-høster, og filtrene ble tellet på en Packard TopCount væske-scintillasjonsteller med 96 fordypninger (D.R. Marshak, M.T. Vanderberg, Y.S. Bae, I.J. Yu, J. of Cellular Bio-chemistry, 45, 391-400 (1991), inkorporert herved referanse).
Kinaseundersøkelser med cdk2/cyklin E
cdk2/Cyklin E-kinaseaktivitet ble bestemt ved å måle inkorporeringen av <32>P i retinoblastom-proteinet. Reaksjonen bestod av 2,5 ng baculovirus-uttrykt GST-cdk2/cyklin E, 500 ng bakterielt produsert GST-retinoblastom-protein (aa 776-928), 0,2 mCi <32>P g-ATP og 25 mM ATP i kinasebuffer (50 mM Hepes, pH 8,0,10 mM MgCI2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 30 minutter og så stoppet ved tilsetning av kald trikloreddiksyre (TCA) til en endelig konsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet
på GF/C unifilterplater (Packard) under anvendelse av en Packard Filtermate Uni-versal-høster, og filtrene ble tellet på en Packard TopCount væske-scintillasjonsteller med 96 fordypninger.
Kinaseundersøkelser med cdk4/cyklin D1
cdk4/Cyklin D1-kinaseaktivitet ble bestemt ved å måle inkorporeringen av <32>P i retinoblastom-proteinet. Reaksjonen bestod av 165 ng baculovirus uttrykt som GST-cdk4, 282 ng bakterielt uttrykt som S-tag cyklin D1, 500 ng bakterielt produsert GST-retinoblastom-protein (aa 776-928), 0,2 uCi <32>P y-ATP og 25 \ iM ATP i kinasebuffer (50 mM Hepes, pH 8,0,10 mM MgCI2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 1 time og så stoppet ved tilsetning av kald trikloreddiksyre (TCA) til en endelig konsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet på GF/C unifilterplater (Packard) under an-
vendelse av en Packard Filtermate Universal-høster, og filtrene ble tellet på en Packard TopCount væske-scintillasjonsteller med 96 fordypninger {K.G. Coleman, B.S. Wautlet, D. Morissey, J.G. Mulheron, S. Sedman, P. Brinkley, S. Price, K.R. Wedstar (1997). Identifisering av cdk4-sekvenser som er omfattet i cyklin D og p16-binding. J. Biol. Chem. 272, 30:18869-18874.
De følgende eksempler og fremstillinger beskriver måten og prosessen for fremstilling og anvendelse av oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-[5-[[(5-Etyl-2-oksazolyl)metyl]tiol]-2-tiazolyl]acetamid
A. Fremstilling av 1-benzyloksykarbonylamino-2-butanol
En blanding av 1-amino-2-butanol (5,5 g, 61,8 mmol), benzylklorformiat (11,5 g, 67,6 mmol) og natriumkarbonat (7,16 g, 67,7 mmol) i vann (50 ml) ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Vann (50 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid (3x20 ml). Metylenkloridekstraktet ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble sendt gjennom en kort kolonne (Si02, heksaner:etylacetat/10:1; deretter etylacetat), hvilket ga 1-benzyloksy-karbonylamino-2-butanol (13,9 g, 100%) i form av en væske.
<1>H NMR (CDCI3) 5 7,30 (m, 5 H), 5,45 (s, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 3,57 (s, 1 H), 3,31 (rn, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 1,43 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
B. Fremstilling av 1-benzyloksykarbonylamino-2-butanon
Til metylenklorid (60 ml) ved -78°C under argon ble det tilsatt oksalylklorid (37 ml av 2 M løsning i metylenklorid, 74 mmol), fulgt av DMSO (7,8 g, 100 mmol). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 20 minutter, og til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av 1-benzyloksykarbonylamino-2-butanol (13,9 g, 61,8 mmol) i metylenklorid (40 ml). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, og trietylamin
(21 ml) ble satt til blandingen. Den ble oppvarmet til romtemperatur (rt) og vasket suksesivt med 1 N saltsyre og vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Metylen-kloridløsningen ble tørket over MgS04 og konsentrert, hvilket ga 1-benzyloksykar-
bonylamino-2-butanon (11,2 g, 82%) i form av et fast stoff, som var tilstrekkelig rent for den neste reaksjonen.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,32 (m, 5 H), 5,50 (s, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 2,43 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
C. Fremstilling av 1-amino-2-butanon
En løsning av 1-benzyloksykarbonylamino-2-butanon (9,30 mg, 42 mmol) i etanol (50 ml) og 1 N saltsyre (46 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfære i nærvær av Pd/C (1,5 g, 10%) ved rt i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et celitesjikt, og filtratløsningen ble konsentrert. Resten ble triturert med etyleter, hvilket ga 1-amino-2-butanon (5,3 g, 102%) i form av et hydrokloridsalt.
<1>H NMR (CD3OD) 8 3,97 (s, 2 H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
D. Fremstilling av 2-amino-5-tiocyanatotiazol
2-Aminotiazol (41 g, 410 mM) og natriumtiocyanat (60 g, 740 mM, tørket i et vakuumskap ved 130°C over natten) ble oppløst i 450 ml vannfri metanol, og løs-ningen ble avkjølt i et kaldt vannbad. Her ble det dråpevis tilsatt brom (23 ml, 445 mM) under god omrøring. Etter tilsetningen ble det rørt i 4 timer ved rt. Til blandingen ble det tilsatt 500 mt vann, og den ble rørt i 5 minutter, filtrert gjennom et celitesjikt og sjiktet ble vasket med vann. Filtratløsningens pH-verdi var ca. 1. Mesteparten av metanolen ble fjernet under redusert trykk og løsningens pH-verdi ble regulert til ca. 7 ved langsom tilsetning av vandig natriumkarbonat under om-røring. Det utfelte faste stoffet ble filtrert og vasket med vann for å få 37 g (57%) av det mørkebrune produktet etter tørking, sm.p. 140-143°C.
<1>H NMR (CD3OD) 8 7,33 (s, 1H); MS (CI/NH3) m/e 179 (M+Na)<+>, 158(M+H)<+>.
E. Fremstilling av 2-acetylamino-5-tiocyanatotiazol
Til en blanding av 2-amino-5-tiocyanatotiazol (15,7 g, 0,1 mot) og pyridin (12 g, 0,15 mol) i metylenklorid (100 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (1,2 g, 0,12 mol) ved rt. Blandingen ble omrørt ved rt i 6 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, og til resten ble det tilsatt MEOH (50 ml). De utfelte stoffene ble oppsamlet og vasket med vann. Det faste stoffet ble tørket og omkrystallisert fra MEOH, hvilket ga 2-acetylamino-5-tiocyanatotiazol (15,2 g, 76%) i form av et fast stoff, sm.p. 212°C.
<1>H NMR (CD3OD) 5 7,79 (s, 1H), 2,23 (s, 3 H).
F. Fremstilling av [[2-{acetylamino)-5-tiazolyl]tio]eddiksyre-1,1 -dimetyl-etylester
Til en blanding av 2-acetamino-5-tiocyanatotiazol (5,97 g, 30 mmol) i MEOH (360 ml) under argon ble det tilsatt ditiothreitol (9,26 g, 60 mmol) ved rt. Blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer, og den ble konsentrert, hvilket ga et redusert, fast produkt. Dette faste produktet ble oppløst i DMF (30 ml), og til denne løsningen ble det tilsatt tert-butylbromacetat (5,85 g, 30 mmol) og kaliumkarbonat (5,0 g, 36 mmol). Blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer, og vann (200 ml) ble satt til blandingen. De utfelte stoffene ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Det faste stoffet ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og MEOH (10 ml) og filtrert gjennom en pute av silikagel. Filtratløsningen ble konsentrert, hvilket ga det ønskede produktet (7,5 g, 87%) i form av et fast stoff, sm.p. 162-163°C. <1>H NMR (CDCU) 8 12,2 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 3,37 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H); MS m/e 289 (M+H)<+>, 287 (M-H)".
HPLC (Kolonne: YMC S3 ODS 4,6 x 150 mm; strømningshastighet: 2,5 ml./min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,2% H3PO4; løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 220 nm): retensjonstid 6,44 min.
G. Fremstilling av [[2-(acetylamino)-5-tiazolyl]tio]eddiksyre
En løsning av [[2-(acetylamino)-5-tiazolylltio]eddiksyre-1,1-dimetyletylester (4,32 g, 15 mmol) i metylenklorid (30 ml) og trifluoreddiksyre (20 ml) ble omrørt ved rt over natten og konsentrert i vakuum. Til resten ble det tilsatt etyleter (50 ml). Det utfelte faste stoffet ble samlet opp, vasket med etyleter og tørket, hvilket ga det ønskede produktet (3,38 g, 97%) i form av et fast stoff, sm.p. 210°C.
<1>H NMR (CD3OD) 8 7,48 (s, 1 H), 3,47 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H) ppm; MS m/e 231 (M-H)-;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,2% H3PO4; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3PO4; UV: 254 retensjonstid 4,32 min.
H. Fremstilling av [[2-(acetylamino)-5-tiazolyl]tio]-N-(2-oksobutyl)acet-amid
En blanding av [[2-(acetylamino)-5-tiazolyl]tio]eddiksyre (9,0 g, 38,8 mmol), HOBT (5,94 g, 38,8 mmol) og etyldimetylaminopropylkarbodiimid-hydrokloridsalt (11,16 g, 58,2 mmol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt 1-amino-2-butanonhydroklorid (5,27 g, 42,7 mmol) fulgt av trietylamin (15 ml, 107,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer og ved rt i 1 time. Vann (200 ml) ble satt til blandingen, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid som inneholdt 10% MEOH (5 x 100 ml). Metylenkloridekstraktet ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble triturert med vann, og det utfelte faste produktet ble oppsamlet ved filtrering. Det ble tørket for å gi det ønskede produktet (10,5 g, 90%), sm.p. 195-196°C.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,53 (s, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 2,50 (q, J = 7,6 Hz,
2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS m/e 302 (M+H)<+>.
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann 0,2% H3PO4; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 254 nm); retensjonstid 4,36 min.
I. Fremstilling av N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
Til en løsning av [[2-(acetylamino)-5-tiazolyl]tio]-N-(2-oksobutyl)acetamid (10,5 g, 34,8 mmol) i eddiksyreanhydrid (100 ml) ble det tilsatt konsentrert svovel-syre (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 55-60°C i 2 timer, og natriumacetat (15 g, 0,18 mol) ble satt til blandingen. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Til resten ble det tilsatt kaldt vann (100 ml). Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Det ble renset ved flash-kolonnekromatografi (Si02; metylenklorid : MEOH /100 : 5), hvilket ga N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-acetamid (4,2 g, 43%) i form av et fast stoff, sm.p. 147-148°C.
<1>H NMR (CDCI3) 8 12,47 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) ppm; MS m/e 284 (M+Hf);
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann 0,2%
H3P04; løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 254 nm): retensjonstid 6,50 min.
Eksempel 2
N-[5-[[(5-Etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzamid
A. Fremstilling av2-amino-5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]tiazol
En løsning N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid (1,3 g, 4,6 mmol) i 1 N saltsyre (15 ml) ble omrørt ved 80-90°C i 3 timer. Den ble avkjølt til rt, og løsningens pH-verdi ble regulert til 7 med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med metylenklorid (3x10 ml). Det kombinerte ekstraktet ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble triturert med etyleter, og det utfelte faste stoffet ble oppsamlet, hvilket ga 2-amino-5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-tiazol (610 mg, 55%) i form av et fast stoff, sm.p. 119-120°C.
<1>H NMR (CDCl3) 8 6,93 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,62 (q, J =7,6 Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS m/e 242 (M+H)<+>;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,2% H3P04; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2%H3PO4; UV: 254 nm): retensjonstid 3,96 min.
B. Fremstilling av N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzamid
En blanding av 2-amino-5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-tiazol (48,2mg, 0,2 mmol), benzoylklorid (24,4 mg, 0,21 mmol) og trietylamin (35 mg, 0,35 mmol) i metylenklorid (0,5 ml) ble omrørt ved rt i 10 minutter. Den organiske løsningen ble vasket med vann og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av en flashkolonne (Si02; heksaner:etylacetat/2:1), hvilket ga N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyljbenzamid (41 mg, 59%) i form av et fast stoff, sm.p. 122-123°C.
<1>H NMR (CDCI3) S 12,65 (s, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS m/e 346 (M+H)<+>;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann 0,2% H3P04; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 254 nm); retensjonstid 7,94 min.
Eksempel 3
N-[5-[[(5-Etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzsulfonamid
En blanding av 2-amino-5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-tiazol (24,1 mg, 0,1 mmol), benzensulfonylklorid (19,4 mg, 0,11 mmol) og trietylamin (22 mg, 0,21 mmol) i metylenklorid (0,3 ml) ble omrørt ved rt i 10 timer. Produktet av reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC (kolonne: YMC-pack ODSA S3 20 x 100 mm; fremgangsmåte: gradient fra 0 % B til 100% B i 20 min. og strømnings-hastighet 20 ml/min.; UV: 254 nm; løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,1% TFA; løsemiddel B: 90% MeOH 10% vann-0,1%TFA), hvilket ga N-[5-[[(5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzsulfonamid (2,5 mg) i form av et fast stoff etter tørking ved hjelp av lyofilisering.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), (s, 2 H), 7,49 (rn, 3 H), 6,89 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 2,68 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS m/e 382 (M+H)<+>;
HPLC (kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% MeOH-90% vann-0,2% HsPO^; Løsemiddel B: 90% MeOH-10% vann-0,2% H3P04; UV: 254 nm); retensjonstid 6,84 min.
Eksempel 4
N-[5-[[(4,5-Dimetyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
A. Fremstilling av 2-(brommetyl)-4,5-dimetyletyloksazol
En blanding av 2,4,5-trimetyloksazol (0,50 ml, 4,3 mmol), N-bromsuksinimid (0,77 g, 4,3 mmol) og benzoylperoksyd (0,21 g, 0,86 mmol) i karbontetra-klorid (4 ml) ble oppvarmet ved 76°C under nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter avkjøling til rt, ble faststoffet fjernet ved filtrering. Filtratløsningen ble vasket med mettet, vandig NaHCC>3 (20 ml) og konsentrert. Resten ble renset ved flash-kolonnekromatografi (Si02; heksaneretylacetat / 4:1), hvilket ga 2-(brommetyl)-4,5-dimetyloksazol (64 mg) i form av en gul olje.
<1>H NMR (CDCI3) 8 4,4 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).
B. Fremstilling av N-[5-[[(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-acetamid
N-[5-(Acetyltio)-2-tiazolyl]acetamid (0,050 g, 0,23 mmol) ble oppløst i tørt THF (10 ml) og her ble kalium-fetr-butoksyd (1,0 M løsning i THF, 0,25 ml, 0,25 mmol) satt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 15 min., og 2-(brommetyl)-4,5-dimetyloksazol (0,064 g, 0,34 mmol) ble satt til denne blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 3 timer, og mettet vandig NaHC03-løsntng (20 ml) ble satt til blandingen. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (Si02; metanol:diklormetan/1:20), hvilket ga N-[5-[[(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid (15 mg, 23%) i form av et gult, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 11,78 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s 3H), 2,05 (s, 3H); MS m/e 284 (M+H)<+>;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4; Løsemiddel B: 90% CH3OH10% H2O/0,2% H3P04; UV: 254 nm); retensjonstid 5,87 min.
Eksempel 5
N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
A. Fremstilling av diazometan
Til en blanding av 15 ml 40% vandig KOH-løsning og 50 ml dietyleter ved 0°C ble det porsjonsvis tilsatt 5 g (68 mmol) N-metyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin under omrøring. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Den organiske fasen ble dekantert i en tørr kolbe og tørket over faste KOH-pelleter," hvilket ga 50 ml diazometanløsning (ca. 0,5 M, ved titrering med eddiksyre).
B. Fremstilling av 1-diazo-3,3-dimetyl-2-butanon
Til diazometanløsningen ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 1,23 ml (1,21 g, 10 mmol, Aldrich) trimetylacetylklorid i 1 ml dietyleter under omrøring. Den resulterende blandingen ble holdt ved 0°C i 16 timer. Løsningen ble overrislet med argon for å fjerne overskudds-diazometan og dietyleter ble fjernet under redusert trykk, hvilklet ga 1,33 g (10 mmol, 100%) av ren 1-diazo-3,3-dimetyl-2-butanon i form av en gul væske.
C. Fremstilling av 2-klormetyl-5-t-butyloksazol
Til en løsning av 2 ml (2,3 g, 16 mmol) bortrifluorideterat i 20 ml kloracetonitril ved 0°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1,33 g (10 mmol) 1-diazo-3,3-dimetyl-2-butanon i 5 ml kloracetonitril. Den resulterende løsningen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til mettet vandig natriumhydro-genkarbonat-løsning for å nøytralisere syren, og produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble tørket (natriumsulfat), konsentrert og renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (Merck silika, 25 x 200 mm, diklormetan), hvilket ga 1,1 g 2-(klormetyl)-5-t-butyloksazol i form av en gul væske (6,4 mmol, 64% ialt fra syrekloridet).
<1>H NMR 5 (CDCI3): 1,30 (s, 9H), 4,58 (s, 2H), 6,68 (s, 1H); MS 174 (M+H)<+>;
TLC: Rf (silikagel, diklormetan) = 0,33;
HPLC: tR (YMC S-3 ODS 4,6 x 50 mm rapid resolution; 2,5 ml/min, gradient 0-100% B i løpet av 8 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3P04; Løsemiddel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3P04; UV: 254 nm) = 6,5 min.
D. Fremstilling av N-[5-[[(5-t-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-acetamid
Til en løsning av 50 mg (0,23 mmol, Applied Chemical Laboratory) N-[5-(acetyltio)-2-tiazolyl]acetamid i 10 ml THF ble det ved rt tilsatt 0,25 ml kalium-tert-butoksydløsning (1 M løsning, 0,25 mmol) under argon. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 15 min. ved rt, og deretter ble det tilsatt en løsning av 59 mg 2-(klormetyl)-5-t-butyloksazol (0,34 mmol) i 1 ml THF. Den resulterende blandingen ble omrørt ved rt i 16 timer, konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (silikagel, 25 x 200 mm, 1:1 EtOAc/heksaner, fulgt av 100% EtOAc), hvilket ga 44 mg (0,14 mmol, 61%) N-[5-Q(5-t-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid i form av et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR 8 (CDCIg) 1,27 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3 ,95 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 11,03 (bred s, 1H); MS 312 (M+H)<+>; TLC: Rf (silikagel, etylacetat) = 0,53, UV; HPLC: retensjonstid (YMC S-3 ODS 4,6 x 50 mm rapid resolution; 2,5 ml/min., gradient 0-100% B i løpet av 8 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4; Løsemiddel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3P04; UV: 254 nm) = 6,8 min.
Eksempel 6
N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]trimetylacetamid
A. Fremstilling av N-[(5-tiocyanato)-2-tiazolyl]trifluoracetamid (XVIII)
Til en blanding av 5-tiocyanat-2-aminotiazol (30 mmol) og 2,6-lutidin (35 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) og diklormetan (50 ml) ved -78°C under argon ble det langsomt tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (33 mmol). Etter tilsetning fikk blandingen varme seg opp til rt og ble omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (100 ml), og den organiske løsningen ble vasket med 5% vandig sitronsyre, fulgt av saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og sendt gjennom en pute av silikagel. Produktet som inneoholdt elueringsmiddel ble konsentrert, hvilket ga 5,3 g lysebrunt, fast stoff.
<1>H -NMR (CDCI3) 8 12,4 (br, 1H), 7,83 (s, 1H).
B. Fremstilling av 4-hydroksymetyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XVI)
Til suspensjonen av natriumhydrid (11,7 g, 60% i mineralolje, 293 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ved 0°C under argon ble det langsomt tilsatt en løsning av 4-hydroksy-3-metoksybenzy1dehyd (44,5 g, 292,5 mmol) i dimetylformamid (100 ml). Til den resulterende blandingen ble det tilsatt Merrifield-harpiks (1% DVB, fra Advanced Chemtech, innhold 1,24 mmol/g, 50 g, 62 mmol) og en kata-lytisk mengde av tetra-n-butylammonium-jodid, og den ble oppvarmet ved 65°C i én dag. Harpiksen ble filtrert, vasket med vann (2x), 50% dimetylformamid i vann (3x), dimetylformamid (2x) og metanol (5x), og tørket i vakuum. Den tørkede harpiksen (15 g) ble behandlet med natriumborhydrid (3,4 g, 90 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) og etanol (50 ml) over natten. Harpiksen ble filtrert, vasket med 50% dimetylformamid i vann (3x), dimetylformamid (2x), metanol (2x) og diklormetan (5x), og ble tørket i vakuum.
C. Fremstilling av 4-klormetyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XVII)
Til en løsning av trifenylfosfin (17 g, 65 mmol) i diklormetan (200 ml) ble det ved 0°C dråpevis langsomt tilsatt trifosgen (9,2 g, 31 mmol) i løpet av en periode på 30 minutter. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 10 minutter. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble gjenoppløst i diklormetan (200 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt 4-hydroksymetyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (12 g). Den resulterende blandingen ble omrørt i 4 timer. Harpiksen ble vasket med tørr diklormetan (6x) og tørket i vakuum.
D. Fremstilling av 4-[N-[(5-tiocyanato)-2-tiazolyltrifluoracetamido]metyl]-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XEX)
En blanding av 4-klormetyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (15 g), N-[(5-tiocyanato)-2-tiazolyl]trifluoracetamid (14 g, 55,3 mmol) og diisopropyletylamin (7,8 ml, 45 mmol) i dimetylformamid (50 ml) og diklormetan (100 ml) ble agitert over natten. Harpiksen ble vasket med dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x) og tørket i vakuum.
E. Fremstilling av 4-[[N-[{5-merkapto)-2-tia2olyl]-trifluoracetamido]metyl]-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XX)
En blanding av 4-[N-[(5-tiocyanato)-2<:>tiazolyltrifluoracetamido]metyl]-3-met-oksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XIX), 18,5 g) og ditiothreitol (12 g, 78 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) og metanol (100 ml) ble agitert over natten. Harpiksen ble vasket med dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x), og tørket i vakuum og lagret under argon ved -20°C.
F. Fremstilling av 4-N-[5-[[[(5-r-butyl-2-oksazolyl)metyl}tio]-2-tiazolyl]tri-fluoracetamido]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merirfield-harpiks (XXI)
En strøm av argon ble boblet gjennom en blanding 4-[[N-[(5-merkapto)-2-tiazolyl]trifluoracetarnido]metyl]-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XX, 500 mg), halogenid (2,0 mmol) og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU, 1,5 mmol) i dimetylformamid (3 ml) i 5 min., og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Harpiksen ble vasket med dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x), og tørket i vakuum.
G. Fremstilling av 4-N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXII)
En blanding av 4-N-[5-[[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]trifluor-acetamido]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXI, 500 mg) og natriumborhydrid (4 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og etanol (2 ml) ble agitert over natten. Harpiksen ble vasket med 50% dimetylformamid i vann (2x), dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x), og tørket i vakuum.
H. Fremstilling av 4-N-[5-[[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]tri-metylacetamido]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXIII)
En blanding av 4-N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXII, 100 mg), diisopropyletylamin (1,2 mmol) og trimetylacetylklorid (1 mmol) i diklormetan (2 ml) i et polypropylenrør utstyrt med en polyetylenfritte og en luer stoppekran ble omrørt over natten. Harpiksen ble vasket med dimetylformamid (2x), metanol (2x), diklormetan (4x), og anvendt i det neste trinnet uten tørking.
I. Fremstilling av N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]tri-metylacetamid
4-N-[5-[[[(5-f-Butyl-2-oksazotyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]trimetylacetamido]metyl-3-metoksyfenyloksy-Merrifield-harpiks (XXIII) ble behandlet med 60% trifluoreddiksyre i diklormetan (2 ml) i et polypropylenrør utstyrt med en polyetylenfritte og en luer stoppekran i 4 timer. Løsningen ble dekantert i et rør, og harpiksen ble vasket med diklormetan. Den kombinerte organiske løsningen ble konsentrert i Speed Vac. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvilket ga 11,3 mg av det ønskede produktet.
MS m/e 354 (M+H)<+>.
Eksempel 7
N-[5-[[(4-Etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
A. Fremstilling av 2-(2-kloracetamido)-1-butanol
Til en blanding av 2-amino-1-butanol (5,0 ml, 53 mmol) og trietylamin (15,0 ml, 111 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det ved -70°C dråpevis tilsatt kloracetyl-klorid (4,6 ml, 58 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70°C i 15 min. og fikk så varme seg opp til rt. Den ble fortynnet med EtOAc (50 ml), og reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av vann (50 ml). Det organiske sjiktet ble fraskilt, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert, hvilket ga 2-(2-kloracetamido)-1-butanol (8,6 g, 98%) i form av et brunt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 6,75 (bs, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 4,08 (dd, 1H), 3,90 (m, 1 H), 3,68 (m, 2H), 2,98 (bs, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
B. Fremstilling av 2-(2-kloracetamido)-1 -butyraldehyd
Til en løsning av oksalylklorid (14,5 ml, 29,0 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det ved -78°C dråpevis tilsatt DMSO (2,75 ml, 38,8 mmol) i løpet av 5 min. Etter omrøring i 10 minutter ved -78°C, ble det så dråpevis tilsatt en løsning av 2-
(2-kloracetamido)-1-butanol (4,0 g, 24 mmol) i 20 ml av diklormetan i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter ved -78°C, og det ble dråpevis tilsatt trietylamin (9,4 ml, 68 mmol) i løpet 5 minutter, og reaksjonsblandingen fikk varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og vasket med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med 1N HCI (2 x 100 ml), mettet vandig NaHC03 (1 x 10 ml) og konsentrert, hvilket ga 2-(2-kloracetamido)-1-butyraldehyd (3,7 g, 95%) i form av en brun olje.
<1>H NMR (CDCI3) 6 9,60 (s, 1 H), 4,52 (q, 1 H), 4,12(s, 2H), 2,05 (m, 1 H), 1,80 (m, 1H),0,97(t, 3H).
C. Fremstilling av 2-klormetyl-4-etyloksazol
Til en løsning av 2-(2-kloracetamido)-1-butyraldehyd (3,7 g, 23 mmol) i toluen (10 ml) ble det tilsatt POCI3 (6,3 ml, 68 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 1 time under nitrogen. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den helt i isvann (10 ml), og løsningens pH-verdi ble regulert til 7 med 5N NaOH. Toluensjiktet ble fraskilt, og det vandige sjiktet ble vasket med diklormetan (3 x 20 ml). Den kombinerte organiske løsningen ble konsentrert og destillert, hvilket ga 2-klormetyl-4-etyloksazol (1,1 g, 31%) i form av en fargeløs væske.
<1>H NMR (CDCI3) 8 7,30 (s, 1H), 4,22 (s, 2 H), 2,50 (q, 2 H), 1,22 (t, 3H).
D. Fremstilling av N-[5-[[(4-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid
Til en løsning av 2-acetylamino-5-tiazolyltiol (0,010 g, 0,050 mmol) i tørt THF (5 ml) ble det tilsatt kalium-tetr-butoksyd (1,0 M løsning i THF, 0,060 ml, 0,060 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter ble det tilsatt 2-klormetyl-4-etyloksazol (0,015 g, 0,10 mmol). Etter 3 timer ble det tilsatt en løsning av mettet vandig NaHC03 (5 ml) til blandingen. Det organiske sjiktet ble fraskilt, og det vandige sjiktet ble vasket med diklormetan (3 x 10 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av flash-kromatografi (Si02; metanokdiklormetan /1:20), hvilket ga N-[5-[[(4-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid (5 mg, 36%) i form av et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 11,25 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,31 (s, 1H), 3,95 (s, 2 H), 2,50 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,19 (t, 3H); MS m/e 284 (M+H)<+>;
HPLC (Kolonne: Zorbax Rapid resolution C-18; strømningshastighet: 2,5 ml/min.; løsemiddelsystem: 0-100% B i 8 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3P04; løsemiddel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3P04; UV: 254 nm): retensjonstid 6,14 min.
Under anvendelse av fremgangsmåtene som er beskrevet her eller ved modifisering av fremgangsmåtene som er beskrevet her slik det er kjent for en vanlig fagperson på området, har følgende ytterligere forbindelser blitt fremstilt og er vist i tabell 1:
Eksempel 636
Fremstilling av N-[5-[[(5-f-buty 1-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-N'-cyano-N"-(2,6-difluorfenyl)guanidin
En løsning av 100 mg N-[5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-aminotiazol og 68 mg 2,6-difluorfenylisotiocyanat ble oppvarmet ved 65°C i 16 timer under argon. Løsningen ble inndampet til tørrhet og resten renset ved hjelp av flash-kromatografi, hvilket ga 91 mg av mellomproduktet tiourea.
Til en løsning av 30 mg N-E5-[[(5-f-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]-N"-(2,6-difluorfenyl)tiourea, 52 mg etyl-3-(3-dimetylamino)propylkarbodiimid-hydroklorid og 48 \ x\ diisopropyletylamin i 0,5 ml metylenklorid, ble det tilsatt en løsning av 29 mg cyanamid i 0,1 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 1 time ble løsemidlet fjernet og det urene materialet renset ved hjelp av HPLC, hvilket ga 8 mg av forbindelsen i henhold til eksempel 636.
MS: (M+H)<+> 449<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1,27 (9H, s), 4,19 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,03 (2H, m), 7,35(1 H, m), 8,74 (1H, s).
Eksempel 637
Fremstilling av N-[5-[[(5-isopropyl-2-oksazolyl)fluormetyl]tio]-2-tiazolylacetamid
Til en omrørt blanding av 2-acetamido-5-tiazoltiolacetat (141 mg) i 3 ml tørt THF under argon ble det tilsatt 1N t-BuOK i THF (0,72 ml). Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 25 minutter, og en løsning av 5-isopropyl-(2-(klorfluor-metyl))oksazol (116 mg) i 2 ml tørt THF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 60°C i 18 timer, fortynnet med 150 ml EtOAc og vasket med en mettet løsning av NH4CI (2 x 25 ml), en mettet løsning av NaHC03 (1 x 25 ml) og saltløs-ning (1 x 25 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga forbindelsen i henhold til eksempel 637.
MS: (M+H)+316.
HPLC-retensjonstid 3,52 min. (Kolonne: YMC ODS S05 4,6 x 50 mm kolonne, 0% til 100% B gradient i 4 min. Løsemiddel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3P04; Løsemiddel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3P04; UV: 220 nm).

Claims (33)

1. Forbindelse karakterisert ved formelen og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller Ci-C6alkyl; R3 er benzokazolyl eller oksazolyl eventuelt substituert med d-Ce-alkyl, fenyl (eventuelt substituert med halogen), C-Ce-alkoksykarbonyl, halogen, fenyl-CrC4-alkoksy-CrC4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl eller hydroksy-Ci-C4-alkyl; R4 er CrC6-alkyl, fenyl-d-d-alkyl; eller CO-CrCe-alkyl eventuelt substituert med halogen, fenoksy, karboksy, amino, d-Ce-alkoksykarbonylamino, fenylsulfonylamino (eventuelt substituert med d-Ce-alkyl), fenyl, fenylkarbonyl, fenylkarbonylamino, -CO-CrCe-alkoksykarbonyl-d-Ce-alkyl, -CO-d-C6-alkylkarbonyloksy-d-Ce-alkyl, -CO-C2-C7-alkenylfenyl (eventuelt substiutert med d-Ce-alkoksy eller CF3), -CO-CrC6-alkyl-CO-pyrrolidinyl eller -CSNH-fenyl (eventuelt substiutert med d-Cs-alkyl eller halogen, CO-C3-d-cykloalkyl, CO-aryl, CO-d-Ce-alkyl-Ca-Cy-cykloalkyl, CO-d-C6-alkyl-aryl, CO-heteroaryl, CO-Ci-Ce-alkyl-heteroaryl, CO-heterocykloalkyl, CO-d-Ce-alkyl-heterocykloalkyl; eller CONH-d-Ce-alkyl eventuelt substituert med hydroksy-d-C6-alkyl, d-C6- alkoksy eller di-d-C6-alklylamino, CONH-C3-d-cykloalkyl, CONH-aryl, CONH-d-C6-alkyl-C3-C7-cykloalkyl, CONH-d-C6-alkyl-aryl, CONH-heteroaryl, CONH-Ci-Ce-alkyl-heteroaryl, CONH-heterocykloalkyl, CONH-CrCe-alkyl-heterocykloalkyl; eller COO-C3-C7-cykloalkyl, COO-aryl, COO-d-C6-alkylaryl; eller S02-aryl, S02-Ci-C6-alkyl; eller C(NCN)NH-aryl; eller eventuelt substituert med di-Ci-Ce-alkylamino, eventuelt substituert med halogen eller CrC6-alkoksy eller eventuelt substituert med halogen R5 er hydrogen; R6 er CrC6- alkyl; m er et helt tall på 0 til 2; og n er et helt tall på 1 til 3 hvor aryl betyr indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller fenyl eventuelt substituert med karboksy, halogen, CF3, N02, Ci-Ce-alkoksy, CrC5-alkylendioksy, Ci-Ce-alkyl, OH, hydroksy-dCe-alkyl, di-Ci-C6-alkylamino, d-C6-alkylamino, NH2, tri-Ci -C6-al kyls i ly I oksy, karbanoyl, CrC6-alkoksykarbonyl, (Ci-Ce-alkyl)-amino, morfolinyl, tiadiazolyl, CrC6-alkoksykarbonylamino, d-Ce-alkoksykarboyl, fenoksy, CrC6-alkylkarbonylamino, fenyl, CN, benzyloksy, pyrrolyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, tiokarbamoylamino eller karbonyl; hvor alkyldelen i Ci-Ce-alkyl-arylgruppen kan være substituert med d-Ce-alkylkarbonyloksy, Ci-Ce-alkoksy, amino, OH, fenyl, CF3, CrCe-alkoksykarbonylamino eller CN; hvor C3-C7-cykloalkylgruppene kan være substituert med fenyl eller d-Ce-alkyl; hvor heteroaryl er valgt blant kinolyl, indolyl, pyridyl, pyrazolyl, tienyl, benzotiazolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolyl, furyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrahydropyranyl, dihydrobenzoksazolyl, benzopyrazolyl, benzotiazolyl, isokinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tiadiazolyl, dihydroindolyl eller oksazolyl, hvor heteroaryl eventuelt er substituert med fenyl-d-d-alkyl, fenoksy, halogen, d-Ce-alkyl, okso, OH, NH2, pyrazinyl, hydroksy-Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoksykarbonyl eller karbamoyl.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller d-Ce-alkyl; R3er hvor Y er oksygen; R4 er CO-d-Ce-alkyl, CO-d-Ce-alkyl-aryl, CO-C3-C7-cykloalkyl, CO-CrC6- alkyl-heteroaryl, CO-Ci-C6-alkyl-heteroalkyl, CO-CrC6-alkyl-heterocykloalkyl, CONH-Ci-C6-alkyl, CONH-d-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloalkyl, eller CONH-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl; aryl og heteroaryl er som definert i krav 1; R5 er hydrogen; og R7 og Re er hydrogen; m er det hele tallet 0; og n er det hele tallet 1.
3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller d-C6-alkyl; R3er hvor Y er oksygen; R4 er CO-d-Ce-alkyl, CO-d-C6-alkyl-aryl, CO-d-C6-alkyl-heteroalkyl, CO- C3-C7-cykloalkyl, CO-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl, CO-d-C6-alkyl-heteroaryl, CONH-Ci-C6-alkyl, CONH-d-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloalkyl eller CONH-Ci-C6-alkyl-heterocykloalkyl; aryl og heteroaryl er som definert i krav 1; R5 er hydrogen; R7 og Ra er CrC6-alkyl; m er det hele tallet 0; og n er det hele tallet 1.
4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R2 er uavhengig hydrogen, fluor eller Ci-C6-alkyl; R3er hvor Y er oksygen; R4 er CO-Ci-Ce-alkyl, CO-CrCe-alkyl-aryl, CO-Ci-C6-alkyl-heteroalkyl, CO- C3-C7-cykloalkyl, CO-Ci-Ce-alkyl-heterocykloalkyl, CO-CrC6-alkyl-heteroaryl, CONH-d-Ce-alkyl, CONH-Ci-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloaikyl, eller CONH-CrC6-alkyl- heterocykloalkyl; aryl og heteroaryl er som definert i krav 1; R5 er hydrogen; R7 er hydrogen; Re er Ci-C6-alkyl; m er det hele tallet 0; og n er det hele tallet 1.
5. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R2 uavhengig er hydrogen, fluor eller Ci-C6-alkyl; R3er hvorY er oksygen; R4 er CO-d-Ce-alkyl, CO-d-C6-alkyl-aryl, CO-CrC6-alkyl-heteroalkyl, CO- C3-C7-cykloalkyl, CO-CrC6-alkyl-heterocykloalkyl, CO-d-C6-alkyl-heteroaryl, CONH-d-C6-alkyl, CONH-d-C6-alkyl-aryl, CONH-C3-C7-cykloalkyl, eller CONH-Ci-Ce-alkyl-heterocykloalkyl; aryl og heteroaryl er som definert i krav 1; Rs er hydrogen; R7 er d-Ce-alkyl; Ra er hydrogen; m er det hele tallet 0; og n er det hele tallet 1.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[5-[[5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid;
N-[5-1 [5-etyl-2-oksazolyl )metyl]tio]-2-tiazolyl]benzamid; N-[5-[[5-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]benzensulfonamid; N-[5-[[(4,5-dimetyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid; N-[5-[[(5-t-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid; N-15-[[5-t-butyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]trimetylacetamid; N-[5-[[(4-etyl-2-oksazolyl)metyl]tio]-2-tiazolyl]acetamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, og et anticancer-middel formulert som en fastsatt dose.
9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, med et anticancer-behandlings-og anticancer-middel administrert i rekkefølge.
10. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte kombinasjon omfattende nevnte forbindelse ifølge krav 1 og nevnte farmasøytisk akseptable bærer administreres før administrasjon av nevnte anticancer-behandlings- eller anticancer-middel.
11. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte kombinasjon omfattende nevnte forbindelse ifølge krav 1 og nevnte farmasøytisk akseptable bærer, administreres etter administrasjon av nevnte anticancer-behandlings- eller anticancer-middel.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteinkinaser.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cyklin-avhengige kinaser.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdc2 (cdkl).
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk2.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk3.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk4.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk5.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk6.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk7.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av cdk8.
22. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av proliferasjonssykdommer.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av cancer.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av inflammasjon, tarm-betennelsessykdom, eller transplantasjonsavvisning.
25. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av artritt.
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av infeksjon av HIV, eller for å behandle og forebygge utvikling av AIDS.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av virusinfeksjoner.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av soppinfeksjoner.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forebygging av cancerutvikling eller tumortilbakefall.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av neurodegenerativ sykdom.
31. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et anti-cancer-middel til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av proliferasjonssykdommer.
32. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et anti-cancer-middel til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av cancer.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et anti-cancer-middel til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forebygging av cancerutvikling eller tumortilbakefall.
NO20002153A 1997-11-12 2000-04-27 Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav NO316773B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6519597P 1997-11-12 1997-11-12
PCT/US1998/023197 WO1999024416A1 (en) 1997-11-12 1998-11-02 Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002153D0 NO20002153D0 (no) 2000-04-27
NO20002153L NO20002153L (no) 2000-05-11
NO316773B1 true NO316773B1 (no) 2004-05-03

Family

ID=22060972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002153A NO316773B1 (no) 1997-11-12 2000-04-27 Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6040321A (no)
EP (1) EP1042307B1 (no)
JP (1) JP4344084B2 (no)
KR (2) KR100454426B1 (no)
CN (1) CN1160343C (no)
AR (1) AR017182A1 (no)
AT (1) ATE374771T1 (no)
AU (1) AU730607B2 (no)
BR (1) BR9814124A (no)
CA (1) CA2309551C (no)
CO (1) CO4990957A1 (no)
CY (1) CY1107509T1 (no)
CZ (1) CZ297907B6 (no)
DE (1) DE69838515T2 (no)
DK (1) DK1042307T3 (no)
EG (1) EG24028A (no)
ES (1) ES2296347T3 (no)
HU (1) HUP0004559A3 (no)
ID (1) ID23983A (no)
IL (1) IL135589A (no)
MY (1) MY120779A (no)
NO (1) NO316773B1 (no)
NZ (1) NZ503828A (no)
PE (1) PE131699A1 (no)
PL (1) PL204642B1 (no)
PT (1) PT1042307E (no)
RU (1) RU2211839C2 (no)
TR (1) TR200001344T2 (no)
TW (1) TW593292B (no)
UY (1) UY25239A1 (no)
WO (1) WO1999024416A1 (no)
ZA (1) ZA9810332B (no)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6214852B1 (en) * 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6337338B1 (en) * 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
CA2352326A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US20040171632A1 (en) * 1998-12-22 2004-09-02 Gowan Richard Carleton Combination chemotherapy
WO2000061552A1 (fr) * 1999-04-07 2000-10-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVE D'UREE N-SUBSTITUE-N'-SUBSTITUE, ET SON UTILISATION COMME INHIBITEUR DE LA PRODUCTION DE TNF-$g(a)
ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
AU6314900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
MY125768A (en) * 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
AU2001230026A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
US6534531B2 (en) * 2000-04-27 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy
AU2001264376A1 (en) * 2000-06-15 2001-12-24 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
GEP20043367B (en) * 2000-07-26 2004-06-10 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-Alkyl-2-Oxazolyl]Methyl]Thio]-2-Thiazolyl Carboxamide Inhibitors of Cyclin Dependent Kinases
WO2002012250A2 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
EP1347971B1 (en) 2000-12-21 2006-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
EE05301B1 (et) 2001-01-25 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Meetod epotilooni analooge sisaldavate ravimvormide valmistamiseks ning nende kasutamine ravimi valmistamiseks
SI1372650T1 (sl) * 2001-03-19 2009-04-30 Novartis Ag Kombinacije, ki obsegajo antidiaroično sredstvo in epotilon ali epotilonski derivat
ATE315555T1 (de) 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
EP1721609A3 (en) * 2001-05-16 2007-01-31 GPC Biotech AG Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases
JP2004535411A (ja) 2001-05-25 2004-11-25 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー マトリックスメタロプロテナーゼ及び/またはTNF−α転換酵素(TACE)の阻害剤としてのヒダントイン及び関連複素環化合物
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
PL367938A1 (en) * 2001-07-19 2005-03-07 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
PL368035A1 (en) * 2001-08-31 2005-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for the treatment of cancer
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
EP2471533A1 (en) 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
MXPA05002570A (es) * 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
EP1545533A1 (en) * 2002-09-04 2005-06-29 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP2006501260A (ja) * 2002-09-04 2006-01-12 シェーリング コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US7205308B2 (en) * 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7067661B2 (en) * 2002-09-04 2006-06-27 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
ATE374768T1 (de) 2002-10-03 2007-10-15 Hoffmann La Roche Indole-3-carbonsaüreamide als glucokinase (gk) aktivatoren
CN1703408A (zh) * 2002-10-03 2005-11-30 诺瓦提斯公司 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺
RU2005115842A (ru) * 2002-10-24 2006-03-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные метиленмочевины
WO2004045518A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US20070105114A1 (en) * 2003-07-29 2007-05-10 Martha Li Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation
US6949895B2 (en) * 2003-09-03 2005-09-27 Axcelis Technologies, Inc. Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CA2551324C (en) 2004-01-06 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
ES2791303T3 (es) * 2004-01-30 2020-11-03 Vertex Pharma Compuesto intermedio de moduladores de transportadores de casete de unión a ATP
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
PL1817013T3 (pl) 2004-11-18 2009-01-30 Bristol Myers Squibb Co Dojelitowa powlekana peletka zawierająca Ixabepilone
US20100105745A1 (en) * 2005-01-04 2010-04-29 Toshinari Minamoto Suppression of cancer and method for evaluating anticancer agent based on the effect of inhibiting gsk3 beta
EP1845094A4 (en) * 2005-01-04 2009-12-16 Univ Kanazawa Nat Univ Corp METHOD OF TUMOR SUPPRESSION AND EVALUATION OF ANTICANCER AGENT BASED ON THE INHIBITORY EFFECT OF GSK3 BETA
ATE547396T1 (de) 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
US7884210B2 (en) * 2005-07-14 2011-02-08 Novo Nordisk A/S Ureido-thiazole glucokinase activators
CN101365700A (zh) * 2005-11-15 2009-02-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氮杂吲唑
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2008049856A2 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Methods of treating pain using cdk inhibitors
US8017749B2 (en) 2006-12-04 2011-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and CpG rich DNA
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
MX2012013031A (es) 2010-05-12 2012-12-17 Univ Vanderbilt Potenciadores alostericos mglur4 de sulfona heterociclica, composiciones y metodos para tratar disfuncion neurologica.
WO2011159726A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
CN103269593A (zh) * 2010-11-01 2013-08-28 罗马克实验室有限公司 烷基亚磺酰基取代的噻唑化物化合物
AU2012207142B2 (en) 2011-01-20 2017-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System MRI markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
AU2014236719B2 (en) 2013-03-15 2018-06-21 The California Institute For Biomedical Research Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP3052485B1 (en) 2013-10-04 2021-07-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3350183A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
CA3018026A1 (en) * 2016-04-06 2017-10-12 Innovative Molecules Gmbh Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2018068832A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
MA50609B1 (fr) * 2017-10-05 2023-03-31 Innovative Molecules Gmbh Énantiomères de thiazoles substitués utilisés comme composés antiviraux
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
WO2022079290A2 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088049A (en) * 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
DE4119756A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
JPH0859669A (ja) * 1994-06-13 1996-03-05 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法及び剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2309551C (en) 2006-03-28
ZA9810332B (en) 2000-05-11
KR20010031896A (ko) 2001-04-16
PL340540A1 (en) 2001-02-12
EG24028A (en) 2008-03-26
PL204642B1 (pl) 2010-01-29
ES2296347T3 (es) 2008-04-16
CA2309551A1 (en) 1999-05-20
HUP0004559A3 (en) 2002-05-28
UY25239A1 (es) 2000-12-29
CN1278806A (zh) 2001-01-03
TR200001344T2 (tr) 2000-09-21
EP1042307A4 (en) 2003-01-29
MY120779A (en) 2005-11-30
CO4990957A1 (es) 2000-12-26
BR9814124A (pt) 2000-10-03
KR20030036862A (ko) 2003-05-09
ID23983A (id) 2000-06-14
ATE374771T1 (de) 2007-10-15
AR017182A1 (es) 2001-08-22
PE131699A1 (es) 2000-03-08
DE69838515D1 (de) 2007-11-15
HUP0004559A1 (hu) 2002-04-29
EP1042307A1 (en) 2000-10-11
US6040321A (en) 2000-03-21
JP4344084B2 (ja) 2009-10-14
DK1042307T3 (da) 2008-01-28
NO20002153L (no) 2000-05-11
DE69838515T2 (de) 2008-07-03
IL135589A0 (en) 2001-05-20
JP2001522842A (ja) 2001-11-20
NZ503828A (en) 2003-03-28
KR100454426B1 (ko) 2004-10-26
EP1042307B1 (en) 2007-10-03
AU1295599A (en) 1999-05-31
AU730607B2 (en) 2001-03-08
CN1160343C (zh) 2004-08-04
TW593292B (en) 2004-06-21
CZ20001744A3 (en) 2001-05-16
CZ297907B6 (cs) 2007-04-25
WO1999024416A1 (en) 1999-05-20
PT1042307E (pt) 2007-11-15
CY1107509T1 (el) 2013-03-13
IL135589A (en) 2004-06-20
RU2211839C2 (ru) 2003-09-10
NO20002153D0 (no) 2000-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316773B1 (no) Aminotiazol-inhibitorer for cyklin-avhengige kinaser, farmasoytisk blanding og anvendelse derav
US6521759B2 (en) Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
EP3478284B1 (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
US6610724B2 (en) 3-Aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
MXPA00004488A (en) Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees