DE69838515T2 - Aminothiazole zur hemmung cyclinabhängiger kinasen - Google Patents

Aminothiazole zur hemmung cyclinabhängiger kinasen Download PDF

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David B. Morrisville RAWLINS
Kevin Yardley WEBSTER
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Wie in der Formel I und in der ganzen Beschreibung verwendet, haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:
    R1 und R2 sind unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl;
    R3 ist
    Figure 00010002
    wobei Y Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ist;
    R4 ist Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl; oder
    CO-Alkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Aryl, CO-Alkylcycloalkyl, CO-Alkylaryl, CO-Heteroaryl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl; oder
    CONH-Alkyl, CONH-Cycloalkyl, CONH-Aryl, CONH-Alkylcycloalkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Alkylheteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, CONH-Alkylheterocycloalkyl; oder
    COO-Alkyl, COO-Cycloalkyl, COO-Aryl, COO-Alkylcycloalkyl, COO-Alkylaryl, COO-Heteroaryl, COO-Alkylheteroaryl, COO-Heterocycloalkyl, COO-Alkylheterocycloalkyl; oder
    SO2-Cycloalkyl, SO2-Aryl, SO2-Alkylcycloalkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Alkylheteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2-Alkylheterocycloalkyl; oder
    C(NCN)NH-Alkyl, C(NCN)NH-Cycloalkyl, C(NCN)NH-Aryl, C(NCN)NH-Alkylcycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylaryl, C(NCN)NH-Heteroaryl, C(NCN)NH-Alkylheteroaryl, C(NCN)NH- Heterocycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylheterocycloalkyl; oder
    C(NNO2)NH-Alkyl, C(NNO2)NH-Cycloalkyl, C(NNO2)NH-Aryl, C(NNO2)NH-Alkylcycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylaryl, C(NNO2)NH-Heteroaryl, C(NNO2)NH-Alkylheteroaryl, C(NNO2)NH-Heterocycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylheterocycloalkyl; oder
    C(NH)NH-Alkyl, C(NH)NH-Cycloalkyl, C(NH)NH-Aryl, C(NH)NH-Alkylcycloalkyl, C(NH)NH-Alkylaryl, C(NH)NH-Heteroaryl, C(NH)NH-Alkylheteroaryl, C(NH)NH-Heterocycloalkyl, C(NH)NH-Alkylheterocycloalkyl; oder
    C(NH)NHCO-Alkyl, C(NH)NHCO-Cycloalkyl, C(NH)NHCO-Aryl, C(NH)NHCO-Alkylcycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylaryl, C(NH)NHCO-Heteroaryl, C(NH)NHCO-Alkylheteroaryl, C(NH)NHCO-Heterocycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylheterocycloalkyl; oder
    C(NOR6)NH-Alkyl, C(NOR6)NH-Cycloalkyl, C(NOR6)NH-Aryl, C(NOR6)NH-Alkylcycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylaryl, C(NOR6)NH-Heteroaryl, C(NOR6)NH-Alkylheteroaryl, C(NOR6)NH-Heterocycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylheterocycloalkyl;
    R5 ist Wasserstoff oder Alkyl;
    R6 ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl;
    R7 und R8 sind unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl;
    R9 ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylcycloalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl;
    m ist eine ganze Zahl von 0 bis 2; und
    n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Proteinkinaseinhibitoren und sind bei der Behandlung und Vorbeugung von proliferativen Erkrankungen, zum Beispiel Krebs, Entzündung und Arthritis, verwendbar. Sie können auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, kardiovaskulären Krankheiten, Viruskrankheiten und Pilzkrankheiten nützlich sein.
  • EP-A-0 275 312 betrifft Thiazolderivate mit einem p-Phenolsubstituenten, der über eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonylgruppe oder einen C1-6-Alkylenrest in der 2-Stellung der Thiazoleinheit gebunden ist. Die Thiazolderivate, die eine Hemmwirkung auf die Angiogenese aufweisen, sind zur Behandlung von malignen Tumoren, Retinitis oder Psoriasis verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I und Arzneimittel, die diese Verbindungen verwenden, bereit.
  • Nachstehend sind Definitionen verschiedener Begriffe, die zur Beschreibung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, aufgeführt. Diese Definitionen gelten für die Begriffe, wie sie in der ganzen Beschreibung verwendet werden (wenn sie in speziellen Fällen nicht anders eingeschränkt sind), entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
  • Es sollte angemerkt werden, dass von jedem Heteroatom mit ungesättigten Valenzen angenommen wird, dass es zur Sättigung der Valenzen ein Wasserstoffatom aufweist.
  • Carboxylatanion bezieht sich auf eine negativ geladene Gruppe -COO–.
  • Der Begriff "Alkyl" oder "Alk" bezieht sich auf einen Rest, der von einem einwertigen Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleitet ist und 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wenn es nicht anders definiert ist. Ein Alkylrest ist ein gegebenenfalls substituierter geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter Kohlenwasserstoffrest. Wenn Alkylreste substituiert sind, können sie mit bis zu vier Substituenten R, wie definiert, an beliebigen zur Verfügung stehenden Bindungspunkten substituiert sein. Wenn der Alkylrest mit einem Alkylrest substituiert sein soll, wird dieser wechselseitig austauschbar mit einem "verzweigten Alkylrest" verwendet. Beispielhafte unsubstituierte Reste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dergleichen ein. Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten schließen einen oder mehrere der folgenden Reste ein: Halogen (wie F, Cl, Br, I), Halogenalkyl (wie CCl3 oder CF3), Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy (-COOH), Alkyloxycarbonyl (-C(O)R), Alkylcarbonyloxy (-OCOR), Amino (-NH2), Carbamoyl (-NHCOOR- oder -OCONHR-), Harnstoff (-NHCONHR-) oder Thiol (-SH). Alkylreste, wie definiert, können auch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfassen.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 12 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 12 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält.
  • Cycloalkyl ist eine Alkylspezies, die 3 bis 15 Kohlenstoffatome ohne alternierende oder mesomieriefähige Doppelbindungen zwischen Kohlenstoffatomen enthält. Sie kann 1 bis 4 Ringe enthalten. Beispielhafte unsubstituierte Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl etc. ein. Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten schließen einen oder mehrere der folgenden Reste ein: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio.
  • Die Begriffe "Alkoxy" oder "Alkylthio", wie hier verwendet, bezeichnen einen Alkylrest, wie vorstehend beschrieben, der durch eine Sauerstoffbindung (-O-) beziehungsweise eine Schwefelbindung (-S-) gebunden ist.
  • Der Begriff "Alkyloxycarbonyl", wie hier verwendet, bezeichnet einen Alkoxyrest, der durch eine Carbonylgruppe gebunden ist. Ein Alkoxycarbonylrest wird durch die Formel -C(O)OR dargestellt, wobei der Rest R ein geradkettiger oder verzweigter C1-6-Alkylrest ist.
  • Der Begriff "Alkylcarbonyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, der durch eine Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Der Begriff "Alkylcarbonyloxy", wie hier verwendet, bezeichnet einen Alkylcarbonylrest, der durch eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
  • Der Begriff "Arylalkyl", wie hier verwendet, bezeichnet einen aromatischen Ring, der an einen Alkylrest, wie vorstehend beschrieben, gebunden ist.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische, aromatische Ringe, z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl und dergleichen, sowie Reste, die kondensiert sind, z. B. Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen. Ein Arylrest enthält somit mindestens einen Ring mit mindestens 6 Atomen, wobei bis zu fünf derartige Ringe vorhanden sind, die bis zu 22 Atome mit alternierenden (mesomieriefähigen) Doppelbindungen zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen oder geeigneten Heteroatomen enthalten. Arylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, einschließlich Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Cycloalkyl, Cyano, Alkyl-S(O)m (m = 0, 1, 2) oder Thiol, substituiert sein.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen monocyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder 6 Ringatomen oder einen bicyclischen, aromatischen Rest mit 8 bis 10 Atomen, der mindestens ein Heteroatom, O, S, oder N, enthält, in dem ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom der Bindungspunkt ist, in dem ein oder zwei zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder S, ersetzt sind und in dem 1 bis 3 zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoffheteroatome ersetzt sind, wobei der Heteroarylrest gegebenenfalls, wie hier beschrieben, substituiert ist. Beispielhafte Heteroarylreste schließen die Folgenden ein: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinylazepinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzofurazanyl und Tetrahydropyranyl. Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten schließen einen oder mehrere der Folgenden ein: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Nitro, Cyano, Amino, Alkyl-S(O)m (m = 0, 1, 2) oder Thiol.
  • Der Begriff "Heteroarylium" bezieht sich auf Heteroarylreste, die ein quartäres Stickstoffatom und somit eine positive Ladung tragen.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf einen Cycloalkylrest (nichtaromatisch), in dem eines der Kohlenstoffatome im Ring durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, ersetzt ist und in dem bis zu drei zusätzliche Kohlenstoffatome durch diese Heteroatome ersetzt sein können.
  • Der Begriff "quartärer Stickstoff" bezieht sich auf ein vierwertiges, positiv geladenes Stickstoffatom, einschließlich z. B. des positiv geladenen Stickstoffs in einem Tetraalkylammoniumrest (z. B. Tetramethylammonium, N-Methylpyridinium), des positiv geladenen Stickstoffs in einer protonierten Ammoniumspezies (z. B. Trimethylhydroammonium, N-Hydropyridinium), des positiv geladenen Stickstoffs in Amin-N-oxiden (z. B. N-Methylmorpholin-N-oxid, Pyridin-N-oxid) und des positiv geladenen Stickstoffs in einer N-Aminoammoniumgruppe (z. B. N-Aminopyridinium).
  • Der Begriff "Heteroatom" bedeutet O, S oder N, ausgewählt auf einer unabhängigen Basis.
  • Der Begriff "Halogen" oder "Halo" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
  • Wenn eine funktionelle Gruppe als "geschützt" bezeichnet wird, bedeutet dies, dass die Gruppe in modifizierter Form vorliegt, um unerwünschte Nebenreaktionen an der geschützten Stelle auszuschließen. Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignete Schutzgruppen sind aus der vorliegenden Anmeldung, wobei das Fachwissen berücksichtigt wird, und durch die Bezugnahme auf Standardtextbücher, wie Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991), ersichtlich.
  • Geeignete Beispiele von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat. Salze, die für pharmazeutische Verwendungen ungeeignet sind, die jedoch zum Beispiel zur Isolierung oder Reinigung der freien Verbindungen I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden können, sind auch eingeschlossen.
  • Alle Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind entweder im Gemisch oder in reiner oder weitgehend reiner Form beabsichtigt. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst alle möglichen Stereoisomere und ihre Gemische. Sie umfasst insbesondere die racemischen Formen und die isolierten optischen Isomere mit der spezifischen Aktivität. Die racemischen Formen können durch physikalische Verfahren, wie zum Beispiel fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation diastereomerer Derivate oder Trennung durch chirale Säulenchromatographie, getrennt werden. Die einzelnen optischen Isomere können durch herkömmliche Verfahren, wie zum Beispiel Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von Kristallisation, aus den Racematen erhalten werden.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass Solvate (z. B. Hydrate) der Verbindungen der Formel I ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Solvatisierungsverfahren sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Folglich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form oder Hydratform vorliegen und können durch Verfahren, die durch die folgenden Schemata veranschaulicht werden, erhalten werden.
  • Schema 1
    Figure 00070001
  • Wie in Schema 1 veranschaulicht, werden die Verbindungen der Formel I, wobei X für S steht, durch Umsetzung von 2-Aminothiazol (II) mit Brom in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumthiocyanat hergestellt, wobei ein thiocyanisiertes Aminothiazol, speziell 5-Thiocyanatoaminothiazol (III), erhalten wird. Die Verbindung III wird dann mit R4-L, wobei L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen, ist, und R4 wie in der Beschreibung definiert ist, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, umgesetzt, wobei eine 5-Thiocyanatothiazolzwischenverbindung (IV) bereitgestellt wird. Die Zwischenverbindung (IV) wird anschließend unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Dithiothreitol (DTT), Natriumborhydrid, Zink oder anderen bekannten Reduktionsmitteln, reduziert. Die Verbindung (V) wird dann mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylhalogeniden, wie R3(CR1R2)n-L, wobei L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen, ist, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel I erhalten werden. Die Schritte der Reduktion der Thiocyanothiazolzwischenverbindung (IV) zu dem Thiol (V) und die Umsetzung des reduzierten Thiols (V), wobei die Verbindungen der Formel I, wobei X für S steht, bereitgestellt werden, können ohne Reinigung nacheinander durchgeführt werden.
  • Schema 2
    Figure 00080001
  • In Schema 2 wird das 5-Thioacetyl-2-acetylaminothiazol der Struktur VI mit einem Alkoxid, wie Kalium-t-butoxid, in Alkohol- oder THF-Lösungsmittel umgesetzt, und das so erhaltene Thiol wird in situ mit einem Rest der Formel R3(CR1R2)n-L (wobei L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen, ist), wie 2-Halogenmethyloxazol (VII), umgesetzt, wobei eine Verbindung wie Formel VIII, wobei R1 und R2 Wasserstoff sind, und R6 Acetyl ist, bereitgestellt wird. Die 2-Halogenmethyloxazolverbindungen der Formel VII können unter Verwendung mehrerer Synthesewege, die in dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Chem. Pharm. Bull. 30, 1865 (1982); Bull. Chem. Soc. Japan (52, 3597 (1979); JCS Chem. Comm. 322 (1981); Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Bd. 6, 177, von A. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press (1984), herausgegeben.
  • Die Verbindungen der Formel VIII (eine Verbindung der Formel I, wobei R4 Acetyl ist, und X Schwefel ist) können in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, hydrolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel IX bereitgestellt wird. Eine Verbindung der Formel IX kann anschließend mit R4-L, wobei L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen, ist, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, umgesetzt werden, wobei sich die Verbindungen der Formel I, wobei X Schwefel ist, ergeben. Auf diese Art und Weise können die Verbindungen der Formel IX, die eine Verbindung der Formel I ist, wobei R4 Wasserstoff ist, mit Mitteln, wie Isothiocyanaten, Halogeniden, Acylhalogeniden, Chlorformiaten, Isocyanaten oder Sulfonylchloriden, behandelt werden, wobei Thioharnstoffe, Amine, Amide, Carbamate, Harnstoffe oder Sulfonamide bereitgestellt werden. Die Verfahren in Schema 2 veranschaulichen speziell eine Methyloxazolgruppe, sind jedoch für alle durch die Formel I angegebenen R3(CR1R2)n- Reste gebräuchlich.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel VII, wobei L Brom ist, durch Halogenierung von 2-Methyloxazol unter Verwendung von N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00090001
  • Schema 3 veranschaulicht ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung VII, die eine Verbindung der Formel R3(CR1R2)n-L ist, wobei L Chlor ist, und n die ganze Zahl 1 ist. In diesem Schema wird die Verbindung VII durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel X und der Formel XI in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, hergestellt, wobei die Verbindungen der Formel XII bereitgestellt werden. Die Verbindung XII kann durch ein Oxidationsmittel, wie Oxalylchlorid/DMSO, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, oxidiert werden, wobei eine Verbindung der Formel XIII bereitgestellt wird, die durch ein Mittel, wie Phosphoroxychlorid, cyclisiert werden kann, wobei die Verbindungen der Formel VII, wobei L Chlor ist, bereitgestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel XIII durch die Umsetzung des Aminoketons, das X entspricht, mit einem Säurechlorid, wie XI, hergestellt werden.
  • Schema 4
    Figure 00100001
  • Die Verbindungen der Formel VII, wobei L Chlor ist, können auch durch die Umsetzung von Diazoketonen, wie durch die Formel XIV in Schema 4 veranschaulicht, mit Chlornitrilen, wie durch die Formel XV gezeigt, in Gegenwart von BF3-Etherat hergestellt werden, wobei die Verbindungen der Formel VII, wobei L Chlor ist, bereitgestellt werden.
  • Schema 5
    Figure 00110001
  • In Schema 5 bezeichnet die Ausgangsverbindung XVI einen zur Festphasensynthese verwendeten, harzgebundenen Benzylalkoholträger, der aus einem mit
    Figure 00110002
    bezeichneten Merrifield-Harz und 2-Methoxy-4-hydroxybenzaldehyd, gefolgt von der Reduktion mit Reduktionsmitteln, wie NaBH4, hergestellt wird. In Schritt 1 wird die Ausgangsverbindung XVI mit Triphosgen und Triphenylphosphin (PPh3) in Dichlormethan behandelt, wobei sich das Chlorbenzylharz der Formel XVII ergibt. In Schritt 2 wird ein Thiocyanatotrifluoracetamid (XVIII) mit dem harzgebundenen Benzylchlorid (XVII) in Gegenwart von Diisopropylethylamin (DIPEA) alkyliert, wobei ein harzgebundenes Thiocyanat (XIX) gebildet wird. Die Thiocyanatotrifluoracetamidverbindung der Formel XVII wird durch Umsetzung des 5-Thiocyanatoaminothiazols der Formel III (Schema 1) mit Trifluoressigsäureanhydrid unter Verwendung einer Base, wie 2,6-Lutidin, hergestellt.
  • Das harzgebundene Thiocyanat (XIX) wird dann in Schritt 3 mit einem Reduktionsmittel, wie Dithiothreitol (DTT), in Tetrahydrofuran (THF) und Methanol zu einem harzgebundenen Thiol (XX) reduziert. Das so erhaltene harzgebundene Thiol (XX) wird mit R3(CR1R2)n-L, wobei L eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), bei 80°C in Dimethylformamid (DMF) umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel XXI gebildet werden (Schritt 4). Die Entfernung der Trifluoracetylschutzgruppe der Verbindung XXI wird in Schritt 5 unter Verwendung von Natriumborhydrid durchgeführt, wobei eine Verbindung der Formel XXII bereitgestellt wird. In Schritt 6 wird die Verbindung XXII ohne Schutzgruppe mit R6X, wobei X eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel XXIII bereitgestellt werden. Das Produkt wird dann in Schritt 7 mit Trifluoressigsäure (TFA) von dem Festphasenharz abgespalten, wobei sich die Verbindungen der Formel I, wobei X Schwefel ist, ergeben. Die Verbindungen der Formel I, wobei X für S(O)m steht, und m 1 oder 2 ist, können aus den Verbindungen der Formel I, wobei m 0 ist, durch Oxidation mit einem. Oxidationsmittel, wie Natriumperiodat, m-Chlorperbenzoesäure oder Oxon, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Schemata 1 bis 5 sind im Handel erhältlich oder können durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Alle Verbindungen der Formel I können durch Modifikation der hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die, wobei:
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind;
    R3
    Figure 00130001
    ist, wobei Y Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ist;
    R4 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl ist; oder
    CO-Alkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Aryl, CO-Alkylcycloalkyl, CO-Alkylaryl, CO-Heteroaryl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder
    CONH-Alkyl, CONH-Cycloalkyl, CONH-Aryl, CONH-Alkylcycloalkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Alkylheteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, CONH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder
    COO-Alkyl, COO-Cycloalkyl, COO-Aryl, COO-Alkylcycloalkyl, COO-Alkylaryl, COO-Heteroaryl, COO-Alkylheteroaryl, COO-Heterocycloalkyl, COO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder
    SO2-Alkyl, SO2-Cycloalkyl, SO2-Aryl, SO2-Alkylcycloalkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Alkylheteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2-Alkylheterocycloalkyl ist; oder
    C(NCN)NH-Alkyl, C(NCN)NH-Cycloalkyl, C(NCN)NH-Aryl, C(NCN)NH-Alkylcycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylaryl, C(NCN)NH-Heteroaryl, C(NCN)NH-Alkylheteroaryl, C(NCN)NH-Heterocycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder
    C(NNO2)NH-Alkyl, C(NNO2)NH-Cycloalkyl, C(NNO2)NH-Aryl, C(NNO2)NH-Alkylcycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylaryl, C(NNO2)NH-Heteroaryl, C(NNO2)NH-Alkylheteroaryl, C(NNO2)NH-Heterocycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder
    C(NH)NH-Alkyl, C(NH)NH-Cycloalkyl, C(NH)NH-Aryl, C(NH)NH-Alkylcycloalkyl, C(NH)NH-Alkylaryl, C(NH)NH-Heteroaryl, C(NH)NH-Alkylheteroaryl, C(NH)NH-Heterocycloalkyl, C(NH)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder
    C(NH)NHCO-Alkyl; C(NH)NHCO-Cycloalkyl, C(NH)NHCO-Aryl, C(NH)NHCO-Alkylcycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylaryl, C(NH)NHCO-Heteroaryl, C(NH)NHCO-Alkylheteroaryl, C(NH)NHCO-Heterocycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder
    C(NOR6)NH-Alkyl, C(NOR6)NH-Cycloalkyl, C(NOR6)NH-Aryl, C(NOR6)NH-Alkylcycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylaryl, C(NOR6)NH-Heteroaryl, C(NOR6)NH- Alkylheteroaryl, C(NOR6)NH-Heterocycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylheterocycloalkyl ist;
    R5 Wasserstoff ist;
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist;
    R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylcycloalkyl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheteroaryl, Heterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkyl oder Halogen sind;
    R9 H oder Alkyl ist;
    m die ganze Zahl 0 ist; und
    n die ganze Zahl 1 ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff, Fluor oder Alkyl ist;
    R3 ein substituiertes Oxazol mit der Konfiguration:
    Figure 00140001
    ist;
    R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist;
    R5 Wasserstoff ist;
    R7 Wasserstoff ist;
    R8 ein Alkylrest, wie tert-Butyl, ist;
    m die ganze Zahl 0 ist; und
    n die ganze Zahl 1 ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Eigenschaften auf; im besonderen sind die Verbindungen der Formel I Inhibitoren von Proteinkinasen, wie den cyclinabhängigen Kinasen (cdks), zum Beispiel cdc2 (cdk1), cdk2 und cdk4. Von den neuen Verbindungen der Formel I wird erwartet, dass sie bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen, wie Krebs, Autoimmunkrankheiten, Viruskrankheiten, Pilzkrankheiten, neurodegenerativen Erkrankungen und kardiovaskulärer Krankheit verwendbar sind.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung einer Vielzahl von Krebserkrankungen verwendbar, einschließlich der Folgenden (jedoch nicht darauf beschränkt):
    • – Karzinom, einschließlich des der Blase, der Brust, des Dickdarms, der Niere, der Leber, der Lunge, einschließlich kleinzelligen Lungenkrebses, der Speiseröhre, der Gallenblase, des Eierstocks, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, der Prostata und der Haut, einschließlich Plattenepithelkarzinom;
    • – hämatopoetische Tumore lymphoider Abstammung, einschließlich Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie, akuter lymphoblastischer Leukämie, B-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Haarzellenlymphom und Burkitt-Lymphom;
    • – hämatopoetische Tumore myeloider Abstammung, einschließlich akuter und chronischer myeloischer Leukämien, myelodysplastischen Syndroms und Promyelozytenleukämie;
    • – Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom;
    • – Tumore des Zentralnervensystems und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannomen; und
    • – andere Tumore, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma pigmentosum, Keratoakanthom, follikulären Schilddrüsenkrebses und Kaposi-Sarkom.
  • Auf Grund der Schlüsselrolle von cdks bei der Regulierung der Zellproliferation im Allgemeinen können Inhibitoren als reversible Zytostatika wirken, die bei der Behandlung eines beliebigen Krankheitsprozesses, der durch eine anomale Zellproliferation gekennzeichnet ist, z. B. benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis polyposis, Neurofibromatose, Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Restenose nach einer Angioplastie oder Gefäßoperation, hypertropher Narbenbildung, Reizkolon, Transplantatabstoßung, Endotoxinschock und Pilzinfektionen, nützlich sein können.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit nützlich sein, wie es durch die neueste Erkenntnis, dass cdk5 an der Phosphorylierung des tau- Proteins beteiligt ist, vorgeschlagen wurde (J. Biochem., 117, 741–749 (1995)).
  • Die Verbindungen der Formel I können Apoptose auslösen oder hemmen. Die apoptotische Antwort ist bei einer Vielzahl von menschlichen Krankheiten abweichend. Die Verbindungen der Formel I, als Modulatoren der Apoptose, sind bei der Behandlung von Krebs (einschließlich der vorstehend erwähnten Typen, jedoch nicht darauf beschränkt), Virusinfektionen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbisvirus und Adenvirus), zur Vorbeugung von AIDS-Entwicklung in HIV-infizierten Individuen, Autoimmunkrankheiten (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, autoimmun vermittelte Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Reizkolon und Autoimmundiabetes mellitus), neurodegenerativen Erkrankungen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alzheimer-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, spinale Muskelatrophie und Kleinhirndegeneration), myelodysplastischen Syndromen, aplastischer Anämie, mit Myokardinfarkt verbundener Schädigung durch Ischämie, Schlaganfall und Reperfusionsschädigung, Arrhythmie, Atherosklerose, durch Toxine ausgelösten oder alkoholbedingten Leberkrankheiten, hämatologischen Krankheiten (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf chronische Anämie und aplastische Anämie), degenerativen Krankheiten des Skelettmuskelsystems (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Osteoporose und Arthritis), Aspirin-sensitiver Rhinosinusitis, zystischer Fibrose, multipler Sklerose, Nierenkrankheiten und Krebsschmerzen verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Inhibitoren der cdks den Grad der zellulären RNA- und DNA-Synthese modulieren. Diese Mittel sind daher bei der Behandlung von Virusinfektionen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf HIV, menschliches Papillomvirus, Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbisvirus und Adenovirus) verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch bei der chemischen Vorbeugung von Krebs nützlich sein. Chemische Vorbeugung ist als Hemmung der Entwicklung von invasivem Krebs entweder durch Blockierung des auslösenden mutagenen Ereignisses oder durch Blockierung der Weiterentwicklung von prämalignen Zellen, die bereits eine Insult erfahren haben, oder durch Hemmung eines Tumorrezidivs definiert.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch bei der Hemmung von Tumorangiogenese und Metastasenbildung nützlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch als Inhibitoren anderer Proteinkinasen, z. B. Proteinkinase C, her2, raf1, MEK1, MAP-Kinase, EGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, IGF-Rezeptor, PI3-Kinase, wee1-Kinase, Src, Ab1, wirken und sind somit bei der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen in Verbindung gebracht werden, wirksam.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination (zusammen oder aufeinanderfolgend verabreicht) mit bekannten Antikrebsbehandlungen, wie Strahlentherapie oder mit zytostatischen oder zytotoxischen Mitteln, wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf DNA-interaktive Mittel, wie Cisplatin oder Doxorubicin; Topoisomerase-II-Inhibitoren, wie Etoposid; Topoisomerase-I-Inhibitoren, wie CPT-11 oder Topotecan; mit Tubulin wechselwirkende Mittel, wie Paclitaxel, Docetaxel oder die Epothilone; Hormonmittel, wie Tamoxifen; Thymidilatsynthaseinhibitoren, wie 5-Fluoruracil; und Antimetaboliten, wie Methotrexat, nützlich sein.
  • Wenn solche Kombinationsprodukte als eine feste Dosis formuliert werden, verwenden sie die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereiches und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff oder die Behandlung innerhalb seines/ihres zugelassenen Dosierungsbereiches. Es wurde zum Beispiel festgestellt, dass der cdc2-Inhibitor Olomucin mit bekannten zytotoxischen Mitteln bei der Auslösung von Apoptose synergistisch wirkt (J. Cell Sci., 108, 2897 (1995)). Die Verbindungen der Formel I können auch mit bekannten Antikrebsmitteln oder zytotoxischen Mitteln aufeinanderfolgend verabreicht werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist. Die Erfindung ist nicht auf eine Verabreichungsfolge beschränkt; die Verbindungen der Formel I können entweder vor oder nach der Verabreichung des bekannten Antikrebsmittels oder zytotoxischen Mittels verabreicht werden. Die zytotoxische Wirksamkeit des cyclinabhängigen Kinaseinhibitors Flavopiridol wird zum Beispiel durch die Verabreichungsfolge mit Antikrebsmitteln beeinflusst. Cancer Research, 57, 3375 (1997).
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Reihe pharmakologischer Tests bestätigt werden. Die folgenden veranschaulichten pharmakologischen Tests wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Salzen durchgeführt. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 zeigten eine Wirksamkeit gegenüber der cdc2/Cyclin-B1-Kinase mit IC50-Werten von weniger als 50 μM. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 zeigten eine Wirksamkeit gegenüber der cdk2/Cyclin-E-Kinase mit IC50-Werten von weniger als 50 μM. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 zeigten eine Wirksamkeit gegenüber der cdk4/Cyclin-D1-Kinase mit IC50-Werten von weniger als 50 μM.
  • cdc2/Cyclin-B1-Kinasetest
  • Die cdc2/Cyclin-B1-Kinaseaktivität wurde durch Überwachung des Einbaus von 32P in Histon H1 bestimmt. Das Reaktionsgemisch bestand aus 50 ng Baculovirus-exprimiertem GST-cdc2, 75 ng Baculovirus-exprimiertem GST-Cyclin B1, 1 μg Histon H1 (Boehringer Mannheim), 0,2 mCi 32P-γ-ATP und 25 mM ATP in Kinasepuffer (50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 30°C inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% gelöscht und 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Filtermate Universal Harvester von Packard geerntet, und die Filter wurden auf einem Flüssigkeitsszintillationszähler TopCount für 96 Vertiefungen von Packard gezählt (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S., Yu, I. J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391–400 (1991), hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • cdk2/Cyclin-E-Kinasetest
  • Die cdk2/Cyclin-E-Kinaseaktivität wurde durch Überwachung des Einbaus von 32P in das Retinoblastomprotein bestimmt. Das Reaktionsgemisch bestand aus 2,5 ng Baculovirus-exprimiertem GST-cdk2/Cyclin E, 500 ng bakteriell hergestelltem GST-Retinoblastomprotein (aa 776–928), 0,2 mCi 32P-γ-ATP und 25 mM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 30°C inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% gelöscht und 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Filtermate Universal Harvester von Packard geerntet, und die Filter wurden auf einem Flüssigskeitsszintillationszähler TopCount für 96 Vertiefungen von Packard gezählt.
  • cdk4/Cyclin-D1-Kinaseaktivität
  • Die cdk4/Cyclin-D1-Kinaseaktivität wurde durch Überwachung des Einbaus von 32P in das Retinoblastomprotein bestimmt. Das Reaktionsgemisch bestand aus 165 ng Baculovirus-exprimiertem GST-cdk4, 282 ng bakteriell exprimiertem S-tag-Cyclin-D1, 500 ng bakteriell hergestelltem GST-Retinoblastomprotein (aa 776–928), 0,2 μCi 32P-γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 30°C inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% gelöscht und 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Filtermate Universal Harvester von Packard geerntet, und die Filter wurden auf einem Flüssigkeitsszintillationszähler TopCount für 96 Vertiefungen von Packard gezählt (Coleman, K. G., Wautlet, B. S., Morissey, D., Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K. R. (1997). Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding, J. Biol. Chem. 272, 30: 18869–18874, hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung beinhaltet auch Arzneimittel zur vorstehend beschriebenen Verwendung, einschließlich der Kontrolle von Krebs, Entzündungen und Arthritis, die mindestens eine Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, oder mindestens eines ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer Wirksamkeit gegen proliferative Erkrankungen, wie vorher beschrieben, einschließlich gegen Krebs, Entzündungen und/oder Arthritis.
  • Die folgenden Beispiele und Herstellungen beschreiben die Art und Weise und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Erfindung und dienen vielmehr zur Veranschaulichung als zur Einschränkung.
  • Beispiel 1 N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid
    Figure 00200001
  • A. Herstellung von 1-Benzyloxycarbonylamino-2-butanol
  • Ein Gemisch aus 1-Amino-2-butanol (5,5 g, 61,8 mmol), Benzylchlorformiat (11,5 g, 67,6 mmol) und Natriumcarbonat (7,16 g, 67,7 mmol) in Wasser (50 ml) wurde bei 0°C 3 h gerührt. Wasser (50 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine kurze Säule (SiO2, Hexan:Ethylacetat/10:1; dann Ethylacetat) geleitet, wobei sich 1-Benzyloxycarbonylamino-2-butanol (13,9 g, 100%) als eine Flüssigkeit ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (m, 5H), 5,45 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
  • B. Herstellung von 1-Benzyloxycarbonylamino-2-butanon
  • Oxalylchlorid (37 ml einer 2 M Lösung in Methylenchlorid, 74 mmol), gefolgt von DMSO (7,8 g, 100 mmol) wurden bei –78°C unter Argon zu Methylenchlorid (60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 20 min gerührt, und eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonylamino-2-butanol (13,9 g, 61,8 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde zu diesem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 1 h gerührt, und Triethylamin (21 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Es wurde auf Raumtemperatur (RT) erwärmt und nacheinander mit 1 N Salzsäure und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich 1-Benzyloxycarbonylamino-2-butanon (11,2 g, 82%) als ein Feststoff, der für die nächste Reaktion rein genug war, ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,43 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
  • C. Herstellung von 1-Amino-2-butanon
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonylamino-2-butanon (9,30 mg, 42 mmol) in Ethanol (50 ml) und 1 N Salzsäure (46 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Pd/C (1,5 g, 10%) bei RT 4 h gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitebett filtriert, und die Filtratlösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylether verrieben, wobei sich 1-Amino-2-butanon (5,3 g, 102%) als Hydrochloridsalz ergab.
    1H-NMR (CD3OD): δ 3,97 (s, 2H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
  • D. Herstellung von 2-Amino-5-thiocyanatothiazol
  • 2-Aminothiazol (41 g, 410 mmol) und Natriumthiocyanat (60 g, 740 mmol, in einem Vakuumofen über Nacht bei 130°C getrocknet) wurden in 450 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde in einem kalten Wasserbad gekühlt. Brom (23 ml, 445 mmol) wurde unter gutem Rühren tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde 4 h bei RT gerührt. 500 ml Wasser wurden zu dem Gemisch gegeben, und es wurde 5 Minuten gerührt, durch ein Celitebett filtriert, und das Bett wurde mit Wasser gewaschen. Der pH-Wert der Filtratlösung betrug etwa 1. Der größte Teil des Methanols wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der pH-Wert der Lösung wurde durch die langsame Zugabe von wässrigem Natriumcarbonat unter Rühren auf etwa 7 eingestellt. Der gefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei nach dem Trocknen 37 g (57%) des dunkelbraun gefärbten, gewünschten Produkts, Smp. 140–143°C, erhalten wurden.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,33 (s, 1H); MS (CI/NH3) m/e 179 (M + Na)+, 158 (M + H)+.
  • E. Herstellung von 2-Acetylamino-5-thiocyanatothiazol
  • Essigsäureanhydrid (1,2 g, 0,12 mol) wurde bei RT zu einem Gemisch aus 2-Amino-5-thiocyanatothiazol (15,7 g, 0,1 mol) und Pyridin (12 g, 0,15 mol) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei RT 6 h gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockene konzentriert, und MeOH (50 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Niederschläge wurden aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und aus MeOH umkristallisiert, wobei sich 2-Acetylamino-5-thiocyanatothiazol (15,2 g, 76%) als ein Feststoff, Smp. 212°C, ergab.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,79 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
  • F. Herstellung von [[2-(Acetylamino)-5-thiazolyl]thio]essigsäure-1,1-dimethylethylester
  • Dithiothreitol (9,26 g, 60 mmol) wurde unter Argon bei RT zu einem Gemisch von 2-Acetamino-5-thiocyanatothiazol (5,97 g, 30 mmol) in MeOH (360 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei RT 2 h gerührt, und es wurde konzentriert, wobei sich ein reduziertes, festes Produkt ergab. Dieses feste Produkt wurde in DMF (30 ml) gelöst, und tert-Butylbromacetat (5,85 g, 30 mmol) und Kaliumcarbonat (5,0 g, 36 mmol) wurden zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei RT 2 h gerührt, und Wasser (200 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Die Niederschläge wurden aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (100 ml) und MeOH (10 ml) gelöst und durch ein Silicagelkissen filtriert. Die Filtratlösung wurde konzentriert, wobei sich das gewünschte Produkt (7,5 g, 87%) als ein Feststoff, Smp. 162–163°C, ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,2 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); MS m/e 289 (M + H)+, 287 (M – H)–.
    HPLC (Säule: YMC S3 ODS, 4,6 × 150 mm; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungsmittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% MeOH – 90% Wasser – 0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% MeOH – 10% Wasser – 0,2% H3PO4; UV: 220 nm): Retentionszeit 6,44 min.
  • G. Herstellung von [[2-(Acetylamino)-5-thiazolyl]thio]essigsäure
  • Eine Lösung von [[2-(Acetylamino)-5-thiazolyl]thio]essigsäure-1,1-dimethylethylester (4,32 g, 15 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) und Trifluoressigsäure (20 ml) wurde bei RT über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert. Ethylether (50 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Der gefällte Feststoff wurde aufgenommen, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei sich das gewünschte Produkt (3,38 g, 97%) als ein Feststoff, Smp. 210°C, ergab.
    1H-NMR (CD3OD): δ 7,48 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm; MS m/e 231 (M – H)–;
    HPLC (Säule: Zorbax Rapid Resolution C-18; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungsmittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% MeOH – 90% Wasser – 0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% MeOH – 10% Wasser – 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): Retentionszeit 4,32 min.
  • H. Herstellung von [[2-(Acetylamino)-5-thiazolyl]thio]-N-(2-oxobutyl)acetamid
  • Ein Gemisch aus [[2-(Acetylamino)-5-thiazolyl]thio]essigsäure (9,0 g, 38,8 mmol), HOBT (5,94 g, 38,8 mmol) und Ethyldimethylaminopropylcarbodiimidhydrochloridsalz (11,16 g, 58,2 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei 0°C 0,5 h gerührt. 1-Amino-2-butanonhydrochlorid (5,27 g, 42,7 mmol), gefolgt von Triethylamin (15 ml, 107,5 mmol) wurden zu diesem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C 0,5 h und bei RT 1 h gerührt. Wasser (200 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid, das 10% MeOH enthielt (5 × 100 ml), extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und das gefällte, feste Produkt wurde durch Filtration aufgenommen. Es wurde getrocknet, wobei das gewünschte Produkt (10,5 g, 90%), Smp. 195–196°C, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,53 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,50 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS m/e 302 (M + H)+.
    HPLC (Säule: Zorbax Rapid Resolution C-18; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungsmittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% MeOH – 90% Wasser – 0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% MeOH – 10% Wasser – 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): Retentionszeit 4,36 min.
  • I. Herstellung von N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid
  • Konz. Schwefelsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von [[2-(Acetylamino)-5-thiazolyl]thio]-N-(2-oxobutyl)acetamid (10,5 g, 34,8 mmol) in Essigsäureanhydrid (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 55 bis 60°C 2 h gerührt, und Natriumacetat (15 g, 0,18 mol) wurde zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Kaltes Wasser (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Der gefällte Feststoff wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wurde durch eine Flashsäulenchromatographie (SiO2; Methylenchlorid:MeOH/100:5) gereinigt, wobei sich N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid (4,2 g, 43%) als ein Feststoff, Smp. 147–148°C, ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,47 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm; MS m/e 284 (M + H)+;
    HPLC (Säule: Zorbax Rapid Resolution C-18; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungsmittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% MeOH – 90% Wasser – 0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% MeOH – 10% Wasser – 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): Retentionszeit 6,50 min.
  • Beispiel 2 N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamid
    Figure 00240001
  • A. Herstellung von 2-Amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazol
  • Eine Lösung von N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid (1,3 g, 4,6 mmol) in 1 N Salzsäure (15 ml) wurde bei 80 bis 90°C 3 h gerührt. Sie wurde auf RT abgekühlt, und der pH-Wert der Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf 7 eingestellt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylether verrieben, und der gefällte Feststoff wurde aufgenommen, wobei sich 2-Amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazol (610 mg, 55%) als ein Feststoff, Smp. 119–120°C, ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 6,93 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS m/e 242 (M + H)+;
    HPLC (Säule: Zorbax Rapid Resolution C-18; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungsmittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% MeOH – 90% Wasser – 0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% MeOH – 10% Wasser – 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): Retentionszeit 3,96 min.
  • B. Herstellung von N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamid
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazol (48,2 mg, 0,2 mmol), Benzoylchlorid (24,4 mg, 0,21 mmol) und Triethylamin (35 mg, 0,35 mmol) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde bei RT 10 min gerührt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Flashsäule (SiO2; Hexan:Ethylacetat/2:1) gereinigt, wobei sich N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2- thiazolyl]benzamid (41 mg, 59%) als ein Feststoff, Smp. 122–123°C, ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,65 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS m/e 346 (M + H)+;
    HPLC (Säule: Zorbax Rapid Resolution C-18; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungsmittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% MeOH – 90% Wasser – 0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% MeOH – 10% Wasser – 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): Retentionszeit 7,94 min.
  • Beispiel 3 N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzsulfonamid
    Figure 00250001
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazol (24,1 mg, 0,1 mmol), Benzolsulfonylchlorid (19,4 mg, 0,11 mmol) und Triethylamin (22 mg, 0,21 mmol) in Methylenchlorid (0,3 ml) wurde bei RT 10 h gerührt. Das Produkt des Reaktionsgemisches wurde durch präparative HPLC (Säule: YMC Pack ODSA S3, 20 × 100 mm; Verfahren: Gradient von 0% B bis 100% B in 20 min und Fließgeschwindigkeit 20 ml/min; UV: 254 nm; Lösungsmittel A: 10% MeOH – 90% Wasser – 0,1% TFA; Lösungsmittel B: 90% MeOH – 10% Wasser – 0,1% TFA) gereinigt, wobei nach dem Trocknen durch Lyophilisation N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzsulfonamid (2,5 mg) als ein Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), (s, 2H), 7,49 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,68 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS m/e 382 (M + H)+;
    HPLC (Säule: Zorbax Rapid Resolution C-18; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungsmittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% MeOH – 90% Wasser – 0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% MeOH – 10% Wasser – 0,2% H3PO4; UV: 254 nm): Retentionszeit 6,84 min.
  • Beispiel 4 N-[5-[[(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid
    Figure 00260001
  • A. Herstellung von 2-(Brommethyl)-4,5-dimethyloxazol
  • Ein Gemisch aus 2,4,5-Trimethyloxazol (0,50 ml, 4,3 mmol), N-Bromsuccinimid (0,77 g, 4,3 mmol) und Benzoylperoxid (0,21 g, 0,86 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (4 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 h auf 76°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Feststoff durch Filtration entfernt. Die Filtratlösung wurde mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (20 ml) gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (SiO2; Hexan:Ethylacetat/4:1) gereinigt, wobei sich 2-(Brommethyl)-4,5-dimethyloxazol (64 mg) als ein gelbes Öl ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 4,4 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
  • B. Herstellung von N-[5-[[(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid
  • N-[5-(Acetylthio)-2-thiazolyl]acetamid (0,050 g, 0,23 mmol) wurde in trockenem THF (10 ml) gelöst, und Kalium-tert-butoxid (1,0 M Lösung in THF, 0,25 ml, 0,25 mmol) wurde zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 15 min gerührt, und 2-(Brommethyl)-4,5-dimethyloxazol (0,064 g, 0,34 mmol) wurde zu diesem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 3 h gerührt, und gesättigte, wässrige NaHCO3-Lösung (20 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (SiO2; Methanol:Dichlormethan/1:20) gereinigt, wobei sich N-[5-[[(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid (15 mg, 23%) als ein gelber Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 11,78 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); MS m/e 284 (M + H)+;
    HPLC (Säule: Zorbax Rapid Resolution C-18; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungs mittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3PO4; UV: 254 nm): Retentionszeit 5,87 min.
  • Beispiel 5 N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid
    Figure 00270001
  • A. Herstellung von Diazomethan
  • 5 g (68 mmol) N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin wurden bei 0°C unter Rühren portionsweise zu einem Gemisch aus 15 ml 40%iger, wässriger KOH-Lösung und 50 ml Diethylether gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0°C 0,5 h gerührt. Die organische Phase wurde in einen trockenen Kolben dekantiert und über festen KOH-Pellets getrocknet, wobei sich 50 ml einer Diazomethanlösung (ca. 0,5 M, durch Titrieren mit Essigsäure) ergaben.
  • B. Herstellung von 1-Diazo-3,3-dimethyl-2-butanon
  • Eine Lösung von 1,23 ml (1,21 g, 10 mmol, Aldrich) Trimethylacetylchlorid in 1 ml Diethylether wurde bei 0°C unter Rühren tropfenweise zu der Diazomethanlösung gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 16 h bei 0°C gehalten. Die Lösung wurde mit Argon gespült, um das überschüssige Diazomethan zu entfernen, und der Diethylether wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei sich 1,33 g (10 mmol, 100%) rohes 1-Diazo-3,3-dimethyl-2-butanon als eine gelbe Flüssigkeit ergaben.
  • C. Herstellung von 2-Chlormethyl-5-t-butyloxazol
  • Eine Lösung von 1,33 g (10 mmol) 1-Diazo-3,3-dimethyl-2-butanon in 5 ml Chloracetonitril wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von 2 ml (2,3 g, 16 mmol) Bortrifluoridetherat in 20 ml Chloracetonitril gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei 0°C 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, um die Säure zu neutralisieren, und das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), konzentriert und durch Flashsäulenchromatographie (Silica, Merck, 25 × 200 mm, Dichlormethan) gereinigt, wobei sich 1,1 g 2-(Chlormethyl)-5-t-butyloxazol als eine gelbe Flüssigkeit (6,4 mmol, insgesamt 64 aus dem Säurechlorid) ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (s, 9H), 4,58 (s, 2H), 6,68 (s, 1H); MS 174 (M + H)+;
    DC: Rf (Silicagel, Dichlormethan) = 0,33;
    HPLC: tR (YMC S-3 ODS Rapid Resolution, 4,6 × 50 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 min, Lösungsmittel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3PO4; UV: 254 nm) = 6,5 min.
  • D. Herstellung von N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid
  • 0,25 ml Kalium-tert-butoxidlösung (1 M Lösung, 0,25 mmol) wurden bei RT unter Argon zu einer Lösung von 50 mg (0,23 mmol, Applied Chemical Laboratory) N-[5-(Acetylthio)-2-thiazolyl]acetamid in 10 ml THF gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde 15 min bei RT gerührt, und dann wurde eine Lösung von 59 mg 2-(Chlormethyl)-5-t-butyloxazol (0,34 mmol) in 1 ml THF zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei RT 16 h gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert und durch Flashsäulenchromatographie (Silicagel, 25 × 200 mm, EtOAc/Hexan, 1:1, gefolgt von 100% EtOAc) gereinigt, wobei sich 44 mg (0,14 mmol, 61%) N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid als ein weißer Feststoff ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,27 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 11,03 (breites s, 1H); MS 312 (M + H)+;
    DC: Rf (Silicagel, Ethylacetat) = 0,53, UV;
    HPLC: Retentionszeit (YMC S-3 ODS Rapid Resolution, 4,6 × 50 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 min, Lösungsmittel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4;
    Lösungsmittel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3PO4; UV: 254 nm) = 6,8 min.
  • Beispiel 6 N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamid
    Figure 00290001
  • A. Herstellung von N-[(5-Thiocyanato)-2-thiazolyl]trifluoracetamid (XVIII)
  • Trifluoressigsäureanhydrid (33 mmol) wurde bei –78°C unter Argon langsam zu einem Gemisch aus 5-Thiocyanato-2-aminothiazol (30 mmol) und 2,6-Lutidin (35 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nach der Zugabe ließ man das Gemisch auf RT erwärmen und rührte über Nacht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, und die organische Lösung wurde mit 5%iger, wässriger Citronensäure, gefolgt von Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Silicagelkissen geleitet. Das produkthaltige Elutionsmittel wurde konzentriert, wobei sich 5,3 g eines hellbraunen Feststoffes ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,4 (br, 1H), 7,83 (s, 1H).
  • B. Herstellung von 4-Hydroxymethyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XVI)
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxybenzyldehyd (44,5 g, 292,5 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde bei 0°C unter Argon langsam zu einer Suspension von Natriumhydrid (11,7 g, 60%ig in Mineralöl, 293 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) gegeben. Merrifieldharz (1% DVB, von Advanced Chemtech, Beladung 1,24 mmol/g, 50 g, 62 mmol) und eine katalytische Menge von Tetra-n-butylammoniumiodid wurden zu dem so erhaltenen Gemisch gegeben, und es wurde einen Tag auf 65°C erwärmt. Das Harz wurde abfiltriert, mit Wasser (2 ×), 50%igem Dimethylformamid in Wasser (3 ×), Dimethylformamid (2 ×) und Methanol (5 ×) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz (15 g) wurde über Nacht mit Natriumborhydrid (3,4 g, 90 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Ethanol (50 ml) behandelt. Das Harz wurde abfiltriert, mit 50%igem Dimethylformamid in Wasser (3 ×), Dimethylformamid (2 ×), Methanol (2 ×) und Dichlormethan (5 ×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • C. Herstellung von 4-Chlormethyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XVII)
  • Triphosgen (9,2 g, 31 mmol) wurde bei 0°C während einer Dauer von 30 Minuten langsam portionsweise zu einer Lösung von Triphenylphosphin (17 g, 65 mmol) in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde erneut in Dichlormethan (200 ml) gelöst. 4-Hydroxymethyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (12 g) wurde zu diesem Gemisch gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 4 h geschüttelt. Das Harz wurde mit trockenem Dichlormethan (6 ×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • D. Herstellung von 4-[N-[(5-Thiocyanato)-2-thiazolyltrifluoracetamido]methyl]-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XIX)
  • Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (15 g), N-[(5-Thiocyanato)-2-thiazolyl]trifluoracetamid (14 g, 55,3 mmol) und Diisopropylethylamin (7,8 ml, 45 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) und Dichlormethan (100 ml) wurde über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde mit Dimethylformamid (2 ×), Methanol (2 ×) und Dichlormethan (4 ×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • E. Herstellung von 4-[[N-[(5-Mercapto)-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl]-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XX)
  • Ein Gemisch aus 4-[N-[(5-Thiocyanato)-2-thiazolyltrifluoracetamido]methyl]-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XIX, 18,5 g) und Dithiothreitol (12 g, 78 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (100 ml) wurde über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde mit Dimethylformamid (2 ×), Methanol (2 ×) und Dichlormethan (4 ×) gewaschen, im Vakuum getrocknet und unter Argon bei –20°C aufbewahrt.
  • F. Herstellung von 4-N-[5-[[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XXI)
  • Ein Argonstrom wurde 5 min durch ein Gemisch aus 4-[[N-[(5-Mercapto)-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl]-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XX, 500 mg), Halogenid (2,0 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 1,5 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) geleitet, und das Gemisch wurde 2 h auf 80°C erwärmt. Das Harz wurde mit Dimethylformamid (2 ×), Methanol (2 ×) und Dichlormethan (4 ×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • G. Herstellung von 4-N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]methyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XXII)
  • Ein Gemisch aus 4-N-[5-[[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XXI, 500 mg) und Natriumborhydrid (4 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) und Ethanol (2 ml) wurde über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde mit 50%igem Dimethylformamid in Wasser (2 ×), Dimethylformamid (2 ×), Methanol (2 ×) und Dichlormethan (4 ×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • H. Herstellung von 4-N-[5-[[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamido]methyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XXIII)
  • Ein Gemisch aus 4-N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]methyl-3-methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XXII, 100 mg), Diisopropylethylamin (1,2 mmol) und Trimethylacetylchlorid (1 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde in einem Polypropylenröhrchen, das mit einer Polyethylenfritte und einem Luer-Hahn ausgestattet war, über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde mit Dimethylformamid (2 ×), Methanol (2 ×) und Dichlormethan (4 ×) gewaschen und im nächsten Schritt ohne Trocknen verwendet.
  • I. Herstellung von N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamid
  • 4-N-[5-[[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamido]methyl-3- methoxyphenyloxy-Merrifieldharz (XXIII) wurde in einem Polypropylenröhrchen, das mit einer Polyethylenfritte und einem Luer-Hahn ausgestattet war, 4 Stunden mit 60%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde in ein Röhrchen dekantiert, und das Harz wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigte organische Lösung wurde in einer Speed-Vac konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei sich 11,3 mg des gewünschten Produkts ergaben.
    MS m/e 354 (M + H)+.
  • Beispiel 7 N-[5-[[(4-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid
    Figure 00320001
  • A. Herstellung von 2-(2-Chloracetamido)-1-butanol
  • Chloracetylchlorid (4,6 ml, 58 mmol) wurde bei –70°C tropfenweise zu einem Gemisch aus 2-Amino-1-butanol (5,0 ml, 53 mmol) und Triethylamin (15,0 ml, 111 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –70°C 15 min gerührt, und dann ließ man es auf RT erwärmen. Es wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, und die Reaktion wurde durch die Zugabe von Wasser (50 ml) gestoppt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde konzentriert, wobei sich 2-(2-Chloracetamido)-1-butanol (8,6 g, 98%) als ein brauner Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 6,75 (bs, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,08 (dd, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,98 (bs, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
  • B. Herstellung von 2-(2-Chloracetamido)-1-butyraldehyd
  • DMSO (2,75 ml, 38,8 mmol) wurde bei –78°C während 5 min tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid (14,5 ml, 29,0 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei –78°C wurde eine Lösung von 2-(2-Chloracetamido)-1-butanol (4,0 g, 24 mmol) in 20 ml Dichlormethan während 15 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 min bei –78°C gerührt, und Triethylamin (9,4 ml, 68 mmol) wurde während 5 min tropfenweise zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 2 h. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit EtOAc gewaschen. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (2 × 100 ml) und gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (1 × 10 ml) gewaschen und konzentriert, wobei sich 2-(2-Chloracetamido)-1-butyraldehyd (3,7 g, 95%) als ein braunes Öl ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,60 (s, 1H), 4,52 (q, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,97 (t, 3H).
  • C. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-ethyloxazol
  • POCl3 (6,3 ml, 68 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-(2-Chloracetamido)-1-butyraldehyd (3,7 g, 23 mmol) in Toluol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Stickstoff auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es in Eiswasser (10 ml) gegossen, und der pH-Wert der Lösung wurde mit 5 N NaOH auf 7 eingestellt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Lösung wurde konzentriert und destilliert, wobei sich 2-Chlormethyl-4-ethyloxazol (1,1 g, 31%) als eine farblose Flüssigkeit ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).
  • D. Herstellung von N-[5-[[(4-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid
  • Kalium-tert-butoxid (1,0 M Lösung in THF, 0,060 ml, 0,060 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Acetylamino-5-thiazolylthiol (0,010 g, 0,050 mmol) in trockenem THF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt, und 2-Chlormethyl-4-ethyloxazol (0,015 g, 0,10 mmol) wurde zugegeben. Nach 3 h wurde gesättigte, wässrige NaHCO3-Lösung (5 ml) zu dem Gemisch gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, Methanol:Dichlormethan/1:20) gereinigt, wobei sich N-[5-[[(4-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid (5 mg, 36%) als ein weißer Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 11,25 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,19 (t, 3H); MS m/e 284 (M + H)+;
    HPLC (Säule: Zorbax Rapid Resolution C-18; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Lösungsmittelsystem: 0–100% B in 8 min, Lösungsmittel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3PO4; UV: 254 nm): Retentionszeit 6,14 min.
  • Unter Verwendung der hier beschriebenen Verfahren oder durch Modifikation der hier beschriebenen Verfahren, wie es einem Durchschnittsfachmann bekannt ist, wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt und in Tabelle 1 offenbart:
  • TABELLE 1
    Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Beispiel 636 Herstellung von N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-N'-cyano-N''-(2,6-difluorphenyl)guanidin
    Figure 01080002
  • Eine Lösung von 100 mg N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-aminothiazol und 68 mg 2,6-Difluorphenylisothiocyanat wurde unter Argon 16 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei sich 91 mg des intermediären Thioharnstoffs ergaben.
  • Eine Lösung von 29 mg Cyanamid in 0,1 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 30 mg N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-N''-(2,6-difluorphenyl)thioharnstoff, 52 mg Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimidhydrochlorid und 48 μl Diisopropylethylamin in 0,5 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt, und das Rohmaterial wurde durch HPLC gereinigt, wobei sich 8 mg der Verbindung von Beispiel 636 ergaben.
    MS: (M + H)+ 449+
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (9H, s), 4,19 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,03 (2H, m), 7,35 (1H, m), 8,74 (1H, s).
  • Beispiel 637 Herstellung von N-[5-[[(5-Isopropyl-2-oxazolyl)fluormethyl]thio]-2-thiazolylacetamid
    Figure 01090001
  • 1 N t-BuOK in THF (0,72 ml) wurde unter Argon und Rühren zu einem Gemisch von 2-Acetamido-5-thiazolthiolacetat (141 mg) in 3 ml trockenem THF gegeben. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 25 min gerührt, und eine Lösung von 5-Isopropyl-(2-(chlorfluormethyl))oxazol (116 mg) in 2 ml trockenem THF wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 18 h gerührt, mit 150 ml EtOAc verdünnt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung (2 × 25 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (1 × 25 ml) und Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Verbindung von Beispiel 637 ergab.
    MS: (M + H)+ 316
    HPLC: Retentionszeit 3,52 min (Säule: YMC ODS S05, 4,6 × 50 mm, Gradient: 0% bis 100% B in 4 min, Lösungsmittel A: 10% CH3OH/90% H2O/0,2% H3PO4; Lösungsmittel B: 90% CH3OH/10% H2O/0,2% H3PO4; UV: 220 nm).

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01100001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01100002
    ist, wobei Y Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ist, R4 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl ist; oder CO-Alkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Aryl, CO-Alkylcycloalkyl, CO-Alkylaryl, CO-Heteroaryl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder CONH-Alkyl, CONH-Cycloalkyl, CONH-Aryl, CONH-Alkylcycloalkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Alkylheteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, CONH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder COO-Alkyl, COO-Cycloalkyl, COO-Aryl, COO-Alkylcycloalkyl, COO-Alkylaryl, COO-Heteroaryl, COO-Alkylheteroaryl, COO-Heterocycloalkyl, COO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder SO2-Cycloalkyl, SO2-Aryl, SO2-Alkylcycloalkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Alkylheteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NCN)NH-Alkyl, C(NCN)NH-Cycloalkyl, C(NCN)NH-Aryl, C(NCN)NH-Alkylcycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylaryl, C(NCN)NH-Heteroaryl, C(NCN)NH-Alkylheteroaryl, C(NCN)NH-Heterocycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NNO2)NH-Alkyl, C(NNO2)NH-Cycloalkyl, C(NNO2)NH-Aryl, C(NNO2)NH-Alkylcycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylaryl, C(NNO2)NH-Heteroaryl, C(NNO2)NH-Alkylheteroaryl, C(NNO2)NH-Heterocycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NH)NH-Alkyl, C(NH)NH-Cycloalkyl, C(NH)NH-Aryl, C(NH)NH-Alkylcycloalkyl, C(NH)NH-Alkylaryl, C(NH)NH-Heteroaryl, C(NH)NH-Alkylheteroaryl, C(NH)NH-Heterocycloalkyl, C(NH)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NH)NHCO-Alkyl, C(NH)NHCO-Cycloalkyl, C(NH)NHCO-Aryl, C(NH)NHCO-Alkylcycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylaryl, C(NH)NHCO-Heteroaryl, C(NH)NHCO-Alkylheteroaryl, C(NH)NHCO-Heterocycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NOR6)NH-Alkyl, C(NOR6)NH-Cycloalkyl, C(NOR6)NH-Aryl, C(NOR6)NH-Alkylcycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylaryl, C(NOR6)NH-Heteroaryl, C(NOR6)NH-Alkylheteroaryl, C(NOR6)NH-Heterocycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; R5 Wasserstoff oder Alkyl ist; R6 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl sind; R9 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylcycloalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und wobei: der Begriff „Alkyl" einen einwertigen, von einem Alkan abgeleiteten Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Amino, Carbamoyl, Harnstoff und Thiol, betrifft; der Begriff „Cycloalkyl" eine Alkylart mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und Alkylthio, betrifft; der Begriff „Aryl" einen monocyclischen, bicyclischen oder polycyclischen aromatischen Ring mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Cycloalkyl; Cyano, AlkylS(O)m (m = 0, 1, 2) und Thiol, betrifft; der Begriff „Heteroaryl" einen monocyclischen aromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen und einen bicyclischen aromatischen Ring mit 8 bis 10 Ringatomen, welche mindestens ein Heteroatom enthalten und welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Cycloalkyl, Cyano, AlkylS(O)m (m = 0, 1, 2) und Thiol, betrifft; der Begriff „Heterocycloalkyl" einen Cycloalkylrest, in welchem mindestens eines der Kohlenstoffatome im Ring durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, ersetzt ist, betrifft.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01120001
    ist, wobei Y Sauerstoff ist; R4 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl ist; oder CO-Alkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Aryl, CO-Alkylcycloalkyl, CO-Alkylaryl, CO-Heteroaryl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder CONH-Alkyl, CONH-Cycloalkyl, CONH-Aryl, CONH-Alkylcycloalkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Alkylheteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, CONH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder COO-Alkyl, COO-Cycloalkyl, COO-Aryl, COO-Alkylcycloalkyl, COO-Alkylaryl, COO-Heteroaryl, COO-Alkylheteroaryl, COO-Heterocycloalkyl, COO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder SO2-Cycloalkyl, SO2-Aryl, SO2-Alkylcycloalkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Alkylheteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NCN)NH-Alkyl, C(NCN)NH-Cycloalkyl, C(NCN)NH-Aryl, C(NCN)NH-Alkylcycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylaryl, C(NCN)NH-Heteroaryl, C(NCN)NH-Alkylheteroaryl, C(NCN)NH-Heterocycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NNO2)NH-Alkyl, C(NNO2)NH-Cycloalkyl, C(NNO2)NH-Aryl, C(NNO2)NH-Alkylcycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylaryl, C(NNO2)NH-Heteroaryl, C(NNO2)NH-Alkylheteroaryl, C(NNO2)NH-Heterocycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NH)NH-Alkyl, C(NH)NH-Cycloalkyl, C(NH)NH-Aryl, C(NH)NH-Alkylcycloalkyl, C(NH)NH-Alkylaryl, C(NH)NH-Heteroaryl, C(NH)NH-Alkylheteroaryl, C(NH)NH-Heterocycloalkyl, C(NH)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NH)NHCO-Alkyl, C(NH)NHCO-Cycloalkyl, C(NH)NHCO-Aryl, C(NH)NHCO-Alkylcycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylaryl, C(NH)NHCO-Heteroaryl, C(NH)NHCO-Alkylheteroaryl, C(NH)NHCO-Heterocycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NOR6)NH-Alkyl, C(NOR6)NH-Cycloalkyl, C(NOR6)NH-Aryl, C(NOR6)NH-Alkylcycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylaryl, C(NOR6)NH-Heteroaryl, C(NOR6)NH-Alkylheteroaryl, C(NOR6)NH-Heterocycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; R5 Wasserstoff ist; R6 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01140001
    ist, wobei Y Schwefel ist; R4 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl ist, oder CO-Alkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Aryl, CO-Alkylcycloalkyl, CO-Alkylaryl, CO-Heteroaryl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder CONH-Alkyl, CONH-Cycloalkyl, CONH-Aryl, CONH-Alkylcycloalkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Alkylheteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, CONH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder COO-Alkyl, COO-Cycloalkyl, COO-Aryl, COO-Alkylcycloalkyl, COO-Alkylaryl, COO-Heteroaryl, COO-Alkylheteroaryl, COO-Heterocycloalkyl, COO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder SO2-Cycloalkyl, SO2-Aryl, SO2-Alkylcycloalkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Alkylheteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NCN)NH-Alkyl, C(NCN)NH-Cycloalkyl, C(NCN)NH-Aryl, C(NCN)NH-Alkylcycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylaryl; C(NCN)NH-Heteroaryl, C(NCN)NH-Alkylheteroaryl, C(NCN)NH-Heterocycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NNO2)NH-Alkyl, C(NNO2)NH-Cycloalkyl, C(NNO2)NH-Aryl, C(NNO2)NH-Alkylcycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylaryl, C(NNO2)NH-Heteroaryl, C(NNO2)NH-Alkylheteroaryl, C(NNO2)NH-Heterocycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NH)NH-Alkyl, C(NH)NH-Cycloalkyl, C(NH)NH-Aryl, C(NH)NH-Alkylcycloalkyl, C(NH)NH-Alkylaryl, C(NH)NH-Heteroaryl, C(NH)NH-Alkylheteroaryl, C(NH)NH-Heterocycloalkyl, C(NH)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NH)NHCO-Alkyl, C(NH)NHCO-Cycloalkyl, C(NH)NHCO-Aryl, C(NH)NHCO-Alkylcycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylaryl, C(NH)NHCO-Heteroaryl, C(NH)NHCO-Alkylheteroaryl, C(NH)NHCO-Heterocycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkyl heterocycloalkyl ist; oder C(NOR6)NH-Alkyl, C(NOR6)NH-Cycloalkyl, C(NOR6)NH-Aryl, C(NOR6)NH-Alkylcycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylaryl, C(NOR6)NH-Heteroaryl, C(NOR6)NH-Alkylheteroaryl, C(NOR6)NH-Heterocycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; R5 Wasserstoff ist; R6 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01150001
    ist, wobei Y NR9 ist; R4 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl ist, oder CO-Alkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Aryl, CO-Alkylcycloalkyl, CO-Alkylaryl, CO-Heteroaryl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Heterocycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder CONH-Alkyl, CONH-Cycloalkyl, CONH-Aryl, CONH-Alkylcycloalkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Heteroaryl, CONH-Alkylheteroaryl, CONH-Heterocycloalkyl, CONH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder COO-Alkyl, COO-Cycloalkyl, COO-Aryl, COO-Alkylcycloalkyl, COO-Alkylaryl, COO-Heteroaryl, COO-Alkylheteroaryl, COO-Heterocycloalkyl, COO-Alkylhetero cycloalkyl ist; oder SO2-Cycloalkyl, SO2-Aryl, SO2-Alkylcycloalkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-Heteroaryl, SO2-Alkylheteroaryl, SO2-Heterocycloalkyl, SO2-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NCN)NH-Alkyl, C(NCN)NH-Cycloalkyl, C(NCN)NH-Aryl, C(NCN)NH-Alkylcycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylaryl, C(NCN)NH-Heteroaryl, C(NCN)NH-Alkylheteroaryl, C(NCN)NH-Heterocycloalkyl, C(NCN)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NNO2)NH-Alkyl, C(NNO2)NH-Cycloalkyl, C(NNO2)NH-Aryl, C(NNO2)NH-Alkylcycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylaryl, C(NNO2)NH-Heteroaryl, C(NNO2)NH-Alkylheteroaryl, C(NNO2)NH-Heterocycloalkyl, C(NNO2)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NH)NH-Alkyl, C(NH)NH-Cycloalkyl, C(NH)NH-Aryl, C(NH)NH-Alkylcycloalkyl, C(NH)NH-Alkylaryl, C(NH)NH-Heteroaryl, C(NH)NH-Alkylheteroaryl, C(NH)NH-Heterocycloalkyl, C(NH)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NH)NHCO-Alkyl, C(NH)NHCO-Cycloalkyl, C(NH)NHCO-Aryl, C(NH)NHCO-Alkylcycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylaryl, C(NH)NHCO-Heteroaryl, C(NH)NHCO-Alkylheteroaryl, C(NH)NHCO-Heterocycloalkyl, C(NH)NHCO-Alkylheterocycloalkyl ist; oder C(NOR6)NH-Alkyl, C(NOR6)NH-Cycloalkyl, C(NOR6)NH-Aryl, C(NOR6)NH-Alkylcycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylaryl, C(NOR6)NH-Heteroaryl, C(NOR6)NH-Alkylheteroaryl, C(NOR6)NH-Heterocycloalkyl, C(NOR6)NH-Alkylheterocycloalkyl ist; R5 Wasserstoff ist; R6 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl sind; R9 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01170001
    ist, wobei Y Sauerstoff ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 und R8 Wasserstoff sind; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist; und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01170002
    ist, wobei Y Sauerstoff ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 und R8 Alkyl sind; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist; und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01180001
    ist, wobei Y Sauerstoff ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 Wasserstoff ist; R8 Alkyl ist; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist; und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01180002
    ist, wobei Y Sauerstoff ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 Alkyl ist; R8 Wasserstoff ist; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01190001
    ist, wobei Y Schwefel ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 Wasserstoff ist; R8 Alkyl ist; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01190002
    ist, wobei Y Schwefel ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylhetero cycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 Alkyl ist; R8 Wasserstoff ist; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und "Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01200001
    ist, wobei Y NR9 ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 Wasserstoff ist; R8 Alkyl ist; R9 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylcycloalkyl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheteroaryl, Heterocycloalkyl oder Alkylheterocycloalkyl ist; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01210001
    ist, wobei Y NR9 ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 Alkyl ist; R8 Wasserstoff ist; R9 Alkyl ist; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Fluor oder Alkyl sind; R3
    Figure 01210002
    ist, wobei Y NR9 ist; R4 CO-Alkyl, CO-Alkylaryl, CO-Cycloalkyl, CO-Alkylheteroaryl, CO-Alkylheteroalkyl, CO-Alkylheterocycloalkyl, CONH-Alkyl, CONH-Alkylaryl, CONH-Cycloalkyl oder CONH-Alkylheterocycloalkyl ist, R5 Wasserstoff ist; R7 Alkyl ist; R8 Wasserstoff ist, R9 Wasserstoff ist; m die ganze Zahl 0 ist; und n die ganze Zahl 1 ist, und wobei die Begriffe „Alkyl", „Cycloalkyl", „Aryl", „Heteroaryl" und „Heterocycloalkyl" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid; N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamid; N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzolsulfonamid; N-[5-[[(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid; N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid; N-[5-[[(5-t-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamid; N-[5-[[(4-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  15. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  16. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und ein Antikrebsmittel als eine feste Dosis.
  17. Arzneimittel gemäß Anspruch 15, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, zur getrennten, aufeinanderfolgenden Verabreichung an einen Patienten, der sich einer Behandlung mit einem Antikrebsmittel unterzogen hat oder unterziehen wird, oder an einen Patienten, der sich einer Antikrebsbehandlung unterzogen hat oder unterziehen wird.
  18. Arzneimittel gemäß Anspruch 17, wobei die Kombination, umfassend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch verträglichen Träger, vor der Verabreichung der Antikrebsbehandlung oder des Antikrebsmittels verabreicht wird.
  19. Arzneimittel gemäß Anspruch 17, wobei die Kombination, umfassend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch verträglichen Träger, nach der Verabreichung der Antikrebsbehandlung oder des Antikrebsmittels verabreicht wird.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Proteinkinasen einer Säugerspezies.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die Proteinkinasen cyclinabhängige Kinasen sind.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei die cyclinabhängige Kinase cdc2 (cdk1), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 oder cdk8 ist.
  23. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung proliferativer Erkrankungen in einer Säugerspezies.
  24. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in einer Säugerspezies.
  25. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen, Reizkolon oder Transplantatabstoßung in einer Säugerspezies.
  26. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arthritis in einer Säugerspezies.
  27. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer HIV-Infektion oder zur Behandlung und Hemmung der Entwicklung von AIDS in einer Säugerspezies.
  28. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Virusinfektionen in einer Säugerspezies.
  29. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen in einer Säugerspezies.
  30. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Entwicklung von Krebs oder einer Tumorneubildung in einer Säugerspezies.
  31. Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen in einer Säugerspezies.
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Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) * 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) * 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
WO2000035455A1 (en) * 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
US20040171632A1 (en) * 1998-12-22 2004-09-02 Gowan Richard Carleton Combination chemotherapy
CA2352326A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
KR20010112408A (ko) * 1999-04-07 2001-12-20 모리타 다카카즈 Ｎ-치환되고-Ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 ＴＮＦ-α 생성억제제로서의 그의 용도
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
CA2380389A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
MY125768A (en) * 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
AU2001230026A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
US6534531B2 (en) * 2000-04-27 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
PL365170A1 (en) * 2000-07-26 2004-12-27 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2004505983A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アグーロン　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピラゾール−チアゾール化合物、これらを含む医薬組成物、およびサイクリン依存性キナーゼの阻害のためのこれらの使用方法
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
AU2002231139B2 (en) * 2000-12-21 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
NZ526870A (en) 2001-01-25 2005-11-25 Bristol Myers Squibb Co Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
TWI331525B (en) * 2001-03-19 2010-10-11 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
EP1256578B1 (de) 2001-05-11 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Thiazolderivate und ihre Verwendung als cdk-Inhibitoren
ATE331519T1 (de) * 2001-05-16 2006-07-15 Gpc Biotech Ag Pyridylpyrimidin-derivate als wirksame verbindungen gegen prionen-krankheiten
JP2004535411A (ja) 2001-05-25 2004-11-25 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー マトリックスメタロプロテナーゼ及び／またはＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤としてのヒダントイン及び関連複素環化合物
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
CZ2004107A3 (cs) * 2001-07-19 2004-04-14 Pharmacia Italia S. P. A. Fenylacetamido-thiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako protinádorových farmaceutických prostředků
SK1102004A3 (sk) * 2001-08-31 2005-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Liečivo na liečenie proliferačných ochorení a farmaceutická kompozícia na liečenie rakoviny
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7078525B2 (en) * 2002-09-04 2006-07-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) * 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP2006500391A (ja) * 2002-09-04 2006-01-05 シェーリング　コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
AR041136A1 (es) * 2002-09-04 2005-05-04 Pharmacopeia Drug Discovery Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasas dependientes de clclinas
MY145332A (en) * 2002-09-04 2012-01-31 Schering Corp Trisubstituted 4-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
ES2293005T3 (es) 2002-10-03 2008-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-carboxamidas como activadores de la glucocinasa.
PL375021A1 (en) * 2002-10-03 2005-11-14 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
RU2005115842A (ru) * 2002-10-24 2006-03-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные метиленмочевины
EP1567487A4 (de) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Offenkettige, mit prolylharnstoff verwandtemodulatoren der androgenrezeptorfunktion
AU2004262369A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation
US6949895B2 (en) * 2003-09-03 2005-09-27 Axcelis Technologies, Inc. Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
EP1699477A2 (de) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Zusammensetzungen zur verwendung bei der behandlung von durch mutierte rezeptor-tyrosinkinase angetriebene zellproliferationserkrankungen
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
EP1568368A1 (de) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmazeutische Kombination enthaltend einen CDK Inhibitoren und einen VEGF Rezeptor Inhibitoren
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
KR20070084325A (ko) 2004-11-18 2007-08-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법
EP1845094A4 (de) * 2005-01-04 2009-12-16 Univ Kanazawa Nat Univ Corp Verfahren zur tumorsuppression und bewertung von antikrebsmitteln basierend auf einer gsk3-beta-hemmenden wirkung
US20100105745A1 (en) * 2005-01-04 2010-04-29 Toshinari Minamoto Suppression of cancer and method for evaluating anticancer agent based on the effect of inhibiting gsk3 beta
ES2382815T3 (es) 2005-07-08 2012-06-13 Novo Nordisk A/S Dicicloalquilcarbamoil ureas como activadores de glucoquinasa
MX2008000255A (es) * 2005-07-14 2008-04-02 Novo Nordisk As Activadores de urea glucocinasa.
EP1948657A1 (de) * 2005-11-15 2008-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Als kinase-hemmer verwendbare azaindazole
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2008049856A2 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Methods of treating pain using cdk inhibitors
BRPI0718360A2 (pt) 2006-12-04 2013-11-12 Univ Illinois "composições e métodos para o tratamento do câncer com cupredoxinas e dna rico em cpg"
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
WO2011143466A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vanderbilt University Heterocyclic sulfone mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP4438734A2 (de) 2010-06-14 2024-10-02 The Scripps Research Institute Neuprogrammierung von zellen in ein neues fett
AU2011323682B2 (en) * 2010-11-01 2016-06-23 Romark Laboratories L.C. Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds
AU2012207142B2 (en) 2011-01-20 2017-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System MRI markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104768962B (zh) 2012-11-17 2017-04-05 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
WO2014151953A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The California Institute For Biomedical Research Compounds and methods for inducing chondrogenesis
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3273966B1 (de) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hemmer von cyclinabhängigen kinasen
JP7028766B2 (ja) * 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
AU2017245679B2 (en) * 2016-04-06 2021-07-01 Innovative Molecules Gmbh Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA3040155C (en) 2016-10-11 2024-01-16 Euro-Celtique S.A. Compound for use in the treatment of hodgkin lymphoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
EP4209491A1 (de) 2017-10-05 2023-07-12 Innovative Molecules GmbH Enantiometer einer reihe antiviraler verbindungen
KR20210020866A (ko) 2018-06-12 2021-02-24 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도
AU2021359129A1 (en) * 2020-10-16 2023-06-01 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088049A (en) * 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
DE4119756A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
JPH0859669A (ja) * 1994-06-13 1996-03-05 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法及び剤

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Publication number Publication date
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IL135589A0 (en) 2001-05-20
EP1042307A4 (de) 2003-01-29
US6040321A (en) 2000-03-21
AR017182A1 (es) 2001-08-22
TW593292B (en) 2004-06-21
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EP1042307B1 (de) 2007-10-03
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