CN109503528A - 一种化合物及其在抗沙粒病毒感染中的应用 - Google Patents

一种化合物及其在抗沙粒病毒感染中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种化合物及其在抗沙粒病毒感染中的应用，该化合物的结构式如下式(I)所示：其中，Ar选自含有取代基或不含取代基的芳环或芳杂环；X选自C1‑C5的烷基、C1‑C5的烷氧基、C1‑C5的烷氨基、C1‑C5的烷基硫醚、C1‑C5的烯基、C1‑C5的炔基、环丙烷基、环丁烷基、环氧丙烷基、氮杂环丙烷、与C1‑C5的烷基相连的环丙烷基或环丁烷基；Y选自氧原子、仲氨基、叔氨基、C1‑C3的烷基或胺氧基(‑NH‑O‑)；以及R1和R2分别选自氢原子、C1‑C5的烷基、C1‑C5的烯基、C1‑C5的炔基、环烷基、含有取代基或不含取代基的芳环或芳杂环。

Description

一种化合物及其在抗沙粒病毒感染中的应用
技术领域
本申请涉及药物领域，更具体地，涉及一种化合物及其在抗沙粒病毒感染中的应用。
背景技术
沙粒病毒(Arenaviruses)科是具有包膜的RNA病毒，可系统地分为2种类型：旧世界型(the old world Lineages)和新世界型(the new world Lineages)。现已发现有数种人类致病性沙粒病毒，包括拉沙热病毒(Lassa virus)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Junín virus和Machupo virus，Guanartio virus、萨比亚病毒(Sabiávirus)、Chapare virus和Dandenong virus。拉沙病毒(Lassa virus)是一种具有包膜的双节段RNA病毒，属沙粒病毒科的旧世界群。拉沙病毒的基因组为2条单股负链RNA(S和L)，L片段编码Z和L蛋白，L蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，决定复制的效率；Z蛋白作为一种基质蛋白，在病毒出芽过程中发挥重要作用。
S片段编码包膜糖蛋白GPC和NP核蛋白，NP核蛋白包裹病毒基因，参与转录和复制，并参与调控干扰素分泌；未成熟的GPC是一个多聚蛋白，包括稳定的信号肽SSP、GP1和GP2三部分。GPC在成熟过程中经过两次切割：第一次切割由SPase酶切割稳定的信号肽，第二次切割由SKI-1/S1P酶切割得到GP1和GP2。沙粒病毒科的SSP有58个氨基酸，远长于普通病毒信号肽；更为特殊的是，沙粒病毒科的SSP切割后没有丢失，而是与GP1和GP2共同形成GPC复合物。
拉沙病毒感染引发的拉沙热(Lassa fever)是一种经啮齿类动物传播的急性病毒性出血热，主要发生在几内亚、塞拉利昂、尼日利亚和利比里亚等西非国家，美洲、欧洲也曾发现输入性病例。尽管该病在20世纪50年代首次发现，但直到1969年Buekley等才首次从患此病的医院护士体内分离出此病毒。这种病具有较高的发病率与死亡率，据估计西非每年新增感染者超过20万人，造成3000多人死亡。在住院病人中拉沙热的病死率约为30％～70％。病毒通过气溶胶或人际之间直接接触而传播，该病的潜伏期3～17天不等，人感染拉沙病毒后，多数病人症状较轻，表现为发热、呕吐、腹泻及咽炎等症状，严重者出现多脏器功能障碍、衰竭，从而导致死亡。由于拉沙热病急、传染性强，临床表现严重，病死率极高，近年来已成为新的严重的国际性传染病，目前临床上没有有效的治疗药物以及用于预防的疫苗，因此有必要努力开发出一种安全和有效地治疗拉沙病毒的方案。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种化合物，所述化合物的结构式如下式(I)所示：
其中，其中，Ar选自含有取代基或不含取代基的芳环或芳杂环；X选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷氨基、C1-C5的烷基硫醚、C1-C5的烯基、C1-C5的炔基、环丙烷基、环丁烷基、环氧丙烷基、氮杂环丙烷、与C1-C5的烷基相连的环丙烷基或环丁烷基；Y选自氧原子、仲氨基、叔氨基、C1-C3的烷基或胺氧基(-NH-O-)；以及R1和R2分别选自氢原子、C1-C5的烷基、C1-C5的烯基、C1-C5的炔基、环烷基、含有取代基或不含取代基的芳环或芳杂环。
在以上化合物中，R1和R2共同组成全碳脂肪环、全碳芳环、含杂原子的碳环或芳杂环。
在以上化合物中，所述化合物为：
在以上化合物中，Ar选自含有取代基或不含取代基的芳环；X选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基或环丙烷基；以及Y选自氧原子、仲氨基或叔氨基。
在以上化合物中，所述化合物为：
本发明还提供了一种化合物及其可药用盐在抗沙粒病毒的感染中的应用。
在以上应用中，所述沙粒病毒包括胡宁病毒、拉沙病毒、马秋波病毒、Guanartiovirus(瓜纳瑞托病毒)、萨比亚病毒、Tacaribávirus(塔卡瑞博病毒)以及Pichindávirus(皮琴得病毒)。
本发明提供的化合物对沙粒病毒科所包含的病毒(如拉沙病毒)有着广谱抑制活性，且抑制效果很强，可用于预防或治疗沙粒病毒所引起的感染，尤其可用于制备预防或治疗沙粒病毒感染引起的出血热的药物。
附图说明
图1是化合物1的氢核磁谱图；
图2是化合物1的碳核磁谱图；
图3是化合物2的氢核磁谱图；
图4是化合物2的碳核磁谱图；
图5是化合物9的氢核磁谱图；
图6是化合物9的碳核磁谱图；
图7是化合物9的IC50值曲线。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明提供了一种化合物，所述化合物的结构式如下式(I)所示：
其中，其中，Ar选自含有取代基或不含取代基的芳环或芳杂环；X选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷氨基、C1-C5的烷基硫醚、C1-C5的烯基、C1-C5的炔基、环丙烷基、环丁烷基、环氧丙烷基、氮杂环丙烷、与C1-C5的烷基相连的环丙烷基或环丁烷基；Y选自氧原子、仲氨基、叔氨基、C1-C3的烷基或胺氧基(-NH-O-)；以及R1和R2分别选自氢原子、C1-C5的烷基、C1-C5的烯基、C1-C5的炔基、环烷基、含有取代基或不含取代基的芳环或芳杂环。
在以上化合物中，所述化合物为：
本发明提供的化合物对沙粒病毒科所包含的病毒(如拉沙病毒)有着广谱抑制活性，且抑制效果很强，可用于预防或治疗沙粒病毒所引起的感染，尤其可用于制备预防或治疗沙粒病毒感染引起的出血热的药物。
下列实施例选择部分化合物用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
具体过程为：
(1)取50ml圆底烧瓶依次加入15mL乙醇，1g化合物A，慢慢向体系加入0.36g NaBH4(硼氢化钠)，体系为白色浑浊，室温反应3h后结束。用1mol/LHCl(盐酸)调PH至5，之后将溶剂除去，用水和乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色固体1g，即化合物B，收率为99％。
(2)取50mL圆底烧瓶依次加入3ml二氯甲烷，0.15g化合物B，0.16g化合物C以及0.62g EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，0.4g DMAP(4-二甲氨基吡啶)，体系为黄色澄清，室温搅拌反应5h后结束，之后体系分别用1mol/L HCl和饱和NaHCO3(碳酸氢钠)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，硅胶柱纯化得白色固体0.19g，即化合物D(即以上化合物中的化合物2)，80％收率。
实施例2
具体过程为：
(1)取100mL圆底烧瓶依次加入10mL二氯甲烷，0.5g对硝基苄溴，0.64g邻苯二甲基酰胺钾盐，室温搅拌反应，体系为白色浑浊状态，之后慢慢变为紫色浑浊，室温反应2h后结束，之后体系用二氯甲烷和水萃取两次，合并有机相并干燥，旋蒸得黄色固体0.65g，即化合物E，收率100％。
(2)取50mL圆底烧瓶依次加入5mL乙醇，0.27g化合物E，体系呈黄色浑浊，之后加入3.5mL80％水合肼，体系变为为红色浑浊，室温2h反应结束，之后将体系真空浓缩，用乙酸乙酯和水萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得黄色液体0.14g，即产物对硝基苄胺，收率100％。
(3)取50mL圆底烧瓶依次加入3mL二氯甲烷，0.49g化合物C，0.25mL NMM(N-甲基吗啡啉)，0.31g HOBT(1-羟基苯并三唑)，0.43g EDCI，体系于室温下搅拌反应，体系呈橘红色澄清，搅拌30min之后加入0.23g对硝基苄胺，反应过夜，反应结束后分别用1mol/L HCl和饱和NaHCO3洗涤有机相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后硅胶柱纯化得白色固体0.34g，即化合物F，收率76％。
(4)取50mL圆底烧瓶依次加入2mL乙醇，0.5mL水，0.1g化合物F，0.188g铁粉，0.009g氯化铵，体系于室温下搅拌，呈白色浑浊，之后体系于75℃条件下反应4h，体系慢慢变为棕色澄清，TLC(薄层色谱)点板检测反应结束，反应结束后将体系抽滤，收集滤液并真空浓缩，之后用乙酸乙酯和水萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，之后真空浓缩得白色固体0.085g，即化合物G，收率94％。
(5)取50mL圆底烧瓶依次加入3mL二氯甲烷，0.098g呋喃甲酸，0.062mLNMM，0.076gHOBT,以及0.11g EDCI，30min之后加入0.1g化合物G，体系室温搅拌反应过夜，TLC点板检测直至反应结束，之后分别用1mol/L HCl和饱和NaHCO3洗涤有机相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，之后旋去溶剂并硅胶柱纯化得白色固体0.098g，即化合物H(即以上化合物中的化合物1)，收率73％。
实施例3
具体过程为：
取50mL烧瓶依次加入3mL二氯甲烷，0.1g化合物I，0.12g化合物B，0.41g EDCI，0.26g DMAP，反应体系于室温下搅拌反应，体系呈黄色澄清，5h反应结束，之后体系分别用1mol/L HCl和饱和NaHCO3洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，之后旋蒸除去溶剂，用硅胶柱纯化得黄色液体0.14g，即化合物J(即以上化合物的化合物9)，反应收率为83％。
以上化合物1～10的生物活性测试：
抗拉沙病毒化合物细胞水平抑制活性以及细胞毒性测定：
1.抗拉沙病毒化合物细胞水平的抗拉沙热病毒活性检测
(1).VERO细胞的复苏
将在液氮中冻存的VERO细胞(购自上海名劲生物科技有限公司)在37℃水浴锅中解冻后，加入到盛有12mL培养基的培养皿中，培养基成分为DMEM(含氨基酸和葡萄糖的培养基)+10％胎牛血清+1％青霉素和链霉素，37℃，5％CO2(二氧化碳)培养。
(2).pVSV-△G-LASVGPC-Rluc病毒(中科院武汉病毒所)的包装
a.铺板：VERO细胞按照1.5x10^5个/mL接种于6孔板中，37℃，5％CO2过夜培养12h；
b.转染：质粒LASV-GPC 2.5ug/孔；Lipofectamine-2000 5ul/孔，opti-MEM混合稀释250ul/孔，室温静置孵育15min作用后转染，24h后感染；
c.感染：pVSV-△G-VSVGPC-Rluc假病毒用无血清稀释后(MOI≥1)，取1ml替换旧培养基感染，1h后换液，24h后收毒；
d.换液：2％FBS-DMEM 500ul/孔替换原培养基，37℃，5％CO2培养箱继续培养。
(3).病毒滴度测定
VERO细胞按照1.5x10^5个/mL接种于96孔板中，为防止培养基蒸发引起的边缘效应，96孔板外围加入200uL PBS缓冲液(磷酸缓冲盐溶液)，37℃，5％CO2过夜培养12h后，第一列3孔加入10倍稀释的病毒30uL，第二列3孔加入100倍稀释的病毒30uL，直到第九列3孔，第十列作为空白对照，37℃，5％CO2培养1小时后弃上清，替换为2％FBS-DMEM 100ul/孔，37℃继续培养，24h后弃上清每孔加入50ul海肾荧光素酶裂解液-80℃冻融后，取20ul细胞裂解液和50ul海肾荧光素酶底物进行数据测定，RLuciferase读值在1000000-2000000之间最为合适。
(4).化合物的配制
将抑制剂分子J溶解在95％二甲基亚砜中，配制10mM储液，用培养基DMEM+2％FBS(胎牛血清)+1％青霉素链霉素将上述化合物配制成10uM，1uM，0.1uM，0.01uM.0.001uM进行初步筛选。
(5).将VERO细胞按照1.5x10^5个/mL接种于96孔板中，为防止培养基蒸发引起的边缘效应，96孔板外围加入200uL PBS缓冲液，37℃，5％CO2过夜培养12h后，每板可以测定3种化合物，将100uL细胞中的培养基吸走，在96孔板的第2-4列中B→D行细胞孔中依次加入30uL 10uM→1uM→0.1uM→0.01uM→0.001uM的第一种化合物，第5-7列中B→D行细胞孔中依次加入30uL 10uM→1uM→0.1uM→0.01uM→0.001uM的第二种化合物，三个复孔；第8-10列中B→D行细胞孔中依次加入30uL 10uM→1uM→0.1uM→0.01uM→0.001uM的第三种化合物，三个复孔，第11列6个孔设为病毒对照和细胞对照。
(6).抑制剂处理1h后，用无血清培养基将pVSV-△G-LASVGPC-Rluc病毒稀释30倍，然后每孔加入20uL病毒，总体积变为50uL，37℃，5％CO2培养24小时。
(7).细胞培养24h后弃上清，每孔加入50uL海肾荧光素酶裂解液-80℃冻融后，取20uL细胞裂解液于白色酶标板中，加入50uL海肾荧光素酶底物混合于微孔板检测仪中读取数值。
(8).对500nM条件下抑制率50％以上的抑制剂进行确切的IC50测定，其方法如下：
将100uL VERO细胞按照1.5x10^5个/mL接种于96孔板中，为防止培养基蒸发引起的边缘效应，96孔板外围加入200uL PBS缓冲液，37℃，5％CO2过夜培养12h。
筛选出的化合物10mM储液用培养基10倍梯度稀释成介于0.001-10uM之间的6个浓度(分别为0.001uM、0.02uM、0.04uM、0.1uM、5uM和10uM)。
将96孔板中的细胞上清吸走后，加入30uL上述浓度的抑制剂，同时设置病毒对照和细胞对照。
加入抑制剂1h后，将pVSV-△G-LASVGPC-Rluc病毒稀释30倍，加入20uL于96孔板中，37℃，5％CO2培养24h后弃上清，每孔加入50uL海肾荧光素酶裂解液-80℃冻融后，取20uL细胞裂解液和50uL海肾荧光素酶底物立刻于微孔板检测仪中读取数值，并用GraphPadPrism中作图计算IC50值。
根据上述生物活性测试方法，测试本发明中的化合物1～9的生物活性数据(IC50值)如下表1所示：
从上表可以看出，化合物1～10可有效抑制沙拉沙病毒细胞活性，其IC50值最低可至1.2nM，有望应用于抗沙粒病毒感染的药物中。
本领域技术人员应理解，以上实施例仅是示例性实施例，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种变化、替换以及改变。

Claims (7)

1.一种化合物，所述化合物的结构式如下式(I)所示：
其中，Ar选自含有取代基或不含取代基的芳环或芳杂环；
X选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷氨基、C1-C5的烷基硫醚、C1-C5的烯基、C1-C5的炔基、环丙烷基、环丁烷基、环氧丙烷基、氮杂环丙烷、与C1-C5的烷基相连的环丙烷基或环丁烷基；
Y选自氧原子、仲氨基、叔氨基、C1-C3的烷基或胺氧基(-NH-O-)；以及
R1和R2分别选自氢原子、C1-C5的烷基、C1-C5的烯基、C1-C5的炔基、环烷基、含有取代基或不含取代基的芳环或芳杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2共同组成全碳脂肪环、全碳芳环、含杂原子的碳环或芳杂环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
Ar选自含有取代基或不含取代基的芳环；
X选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基或环丙烷基；以及Y选自氧原子、仲氨基或叔氨基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述化合物为：
6.一种化合物及其可药用盐在抗沙粒病毒的感染中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述沙粒病毒包括胡宁病毒、拉沙病毒、马秋波病毒、瓜纳瑞托病毒、萨比亚病毒、塔卡瑞博病毒以及皮琴得病毒。
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