CN114507221B - 一种三嗪类化合物及其在制备抗病毒药物上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉一种式A结构的三嗪类化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式、它们的药物组合物及使用方法。此外，本发明还涉及用于制备3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂或用于制备治疗和/或预防病毒感染性疾病的药物。本发明特别涉及用于治疗中东综合征相关冠状病毒（MERS‑CoV）、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARS‑CoV）、甲型流感病毒、乙型流感病毒、新型冠状病毒肺炎（COVID‑19）等病毒感染性疾病。

Description

一种三嗪类化合物及其在制备抗病毒药物上的用途
技术领域
本发明提供一种三嗪类化合物或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其制备方法、含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于预防或治疗病毒感染性疾病上的用途。
背景技术
冠状病毒(coronavirus) 在系统分类上属冠状病毒科冠状病毒属，成熟的冠状病毒电镜下呈日冕状或者皇冠状，故被命名为冠状病毒，容易导致中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。2003年，SARS-CoV-1，是首次在人类流行的冠状病毒，导致900多人死亡（病死率为10~15%），被感染人数大于8000人。2012年，类似SARs的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）在沙特被发现，该类病毒虽然具有较低的传播速率，但死亡率很高，自2012年出现至2021年，全球超过2500名确诊感染患者，死亡人数超过880人（死亡率>35%）。自2019年以来，由重症急性呼吸综合症冠状病毒-2（SARS-CoV-2）所引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）目前正在全球蔓延，已经成为世界流行性疾病，截至到2022年3月全球新冠肺炎确诊病例超过3亿人次，其中死亡人数超过560万人。SARS-CoV-2是一种高致病性、大规模流行的人畜共患病毒，其与SARS-CoV-1和MERS-CoV同属于冠状病毒科。这三种病毒与其他几种冠状病毒HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoVHKU1不同，它们能够导致严重的呼吸道疾病。COVID-19在全球大流行中，持续出现变异株，如德尔塔变异株（Delta）和奥密克戎变异株（Omicron)，导致新冠疫苗保护能力减少甚至失效。
新冠病毒感染的症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。目前，防治病毒病主要依赖于疫苗和药物。疫苗本身具有一定的局限性：免疫接种率低，很难产生有效的群体免疫；对高危人群很难产生有效的免疫力，如老年人、免疫缺陷人群；由于病毒RNA聚合酶缺少翻译后校正机制，因此面对病毒持续突变时需不断进行新疫苗的研制，同时在快速流行早期难以在短时间内产生足够数量的新疫苗。
抗病毒药物研究仍然是抗病毒研究领域的热门话题。常用抗病毒药物主要包括化学药物和中草药两大类。辉瑞制药PF-07321332的作用靶点是3C样蛋白酶（3CLpro），通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。PF-07321332已获得FDA紧急用药上市批准，用于新冠病毒感染的治疗。
日本盐野义制药公司报道的非共价Mpro小分子抑制剂S-217662目前处于临床2/3期，该公司目前已经报道了部分积极临床研究结果。该化合物能够显著抑制包括α、β、γ和Omicron等多种SARS-CoV-2变异株，表明其作为治疗新冠的治疗剂具有广泛的应用潜力。而且S-217622对一系列冠状病毒显示出广泛的抗病毒活性。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。
由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短，劣化其药代动力学性质；氘代分子对细胞活性的影响更是不可预测，没有定论。另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点对药物的影响是不可预期的。
发明内容
本发明提供了一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：
Figure 923848DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15或R16各自选自氢、氘或卤素；
同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16至少有一个选自氘。
在一些实施方案中，一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其特征在于，所述的R1、R2、R3、R4、R5或R6至少有一个选自氘。
在一些实施方案中，一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其特征在于，所述的R1、R2或R3至少有一个选自氘。
在一些实施方案中，一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其特征在于，所述的R4、R5或R6至少有一个选自氘。
在一些实施方案中，一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其特征在于，所述的R7、R8、R9、R10至少有一个选自氘。
在一些实施方案中，一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其特征在于，所述的R7和R8都选自氘。
在一些实施方案中，一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其特征在于，所述的R8和R9都选自氘。
在一些实施方案中，一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其特征在于，所述的R11、R12、R13、R14、R15、R16至少有一个选自氘。
在一些实施方案中，化合物为以下任一化合物：
Figure 928845DEST_PATH_IMAGE002
Figure 805534DEST_PATH_IMAGE003
本发明提供一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将如式II所示化合物与如式III所示化合物进行如下所示的反应，即可；
Figure 175466DEST_PATH_IMAGE004
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16定义如上所述。
本发明还提供了一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式在制备3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的用途。
本发明还提供了一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式在制备治疗和/或预防病毒感染性疾病药物中的用途。
进一步地，所述的病毒包括但不限于中东综合征相关冠状病毒（MERS-CoV）、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARS- CoV）、新型冠状病毒肺炎（COVID-19）、甲型流感病毒、乙型流感病毒、西班牙流感病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒、禽流感病毒、骨髓灰质炎病毒、鼻病毒、腺病毒、埃博拉病毒、肠病毒、肠病毒、HIV病毒、艾柯病毒、丝状病毒、麻疹病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒、新城病病毒、RS病毒、水泡性口炎病毒、流行性腮腺炎病毒、登革热病毒、柯萨奇病毒、轮状病毒或烟草花叶病毒。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有具有一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，及药学上可接受的载体或辅料。
在所述的药物组合物中，所述的如一种式A化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式用量为治疗有效量。
本发明还提供了上述药物组合物在制备3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的用途。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗和/或预防病毒感染性疾病药物中的用途。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。
所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射（静脉内）、粘膜、口服（固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外（输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内）给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型（例如脂质体或微球）。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基胺、苄基胺、2-羟基乙基胺等)。
本发明的“药学上可接受的盐”的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
此外，前药也包括在本发明的范围之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出式A的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。
对于立体异构体，式A的化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本发明之内，包括其混合物。
术语“活性代谢物”是指式A所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
此外，式A的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本发明中。此外，一些所述式A的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物，如水合物和叔丁醇溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本发明的范围之内。
本领域技术人员应理解，任何化合物都可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。本发明所涉及的式A的化合物中，所述的氘代即是指该化合物的相关位点上的原子包含了超过天然比例（即超过氘的天然丰度）的氘原子。因此，任何在相关位点上以高于氘的天然丰度的比例包含氘原子的式A的化合物均在本发明的保护范围之内。
例如，可以理解，通过相同或类似于本发明实施例中所示的化学合成手段使用市售可得的氘代试剂引入氘原子而获得的具有相应氘代率或氘含量的式A的化合物，均在本发明保护范围之内。此处的化学合成手段和氘代试剂均不受限于实施例中所例举，而应理解为本领域所有可采用以获得本发明化合物的合成方法或路线，以及所有可配合前述合成方法或路线向目标分子中引入氘原子的氘代试剂。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
（1）本发明所述化合物对3C样半胱氨酸蛋白酶具有很好的抑制活性。
（2）本发明所述化合物能够有效提高血药浓度、延长半衰期，并且显著降低了单次给药剂量。
（3）本发明所述化合物对冠状病毒感染具有较好的治疗作用。
附图说明
图1为实施例27中阳性对照组和化合物1-11在小鼠感染模型中的抗感染活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1：化合物1-1的合成
Figure 504817DEST_PATH_IMAGE005
步骤一：氘代化合物4a的合成
Figure 172558DEST_PATH_IMAGE006
（1）化合物1（18.6g，0.1 mol）混悬于水（80 ml）和浓盐酸（25 ml，0.3 mol）中，0℃下，将NaNO2 水溶液 (6.9 g, 0.1 mol) 滴加至上述溶液中，然后搅拌20min，过滤，预冷的NaBF4 (12. g, 0.1 mol) 的水溶液（40ml）加入到上述滤液中，搅拌40min。停止搅拌，过滤，冷乙醇和乙醚洗涤滤饼，收集滤饼、干燥制得重氮盐 （11.5g，0.05 mol）。将重氮盐溶于CHCl3 （100 mL），将KOAc （8.15 g, 0.78 mol）加入到上述溶液中，室温下搅拌2h，反应完全，停止搅拌。加水（50 ml）淬灭反应，DCM萃取（50 mL × 3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，重结晶制得化合物2（15.68g，80%）。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.10 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.4 Hz,1H), 7.76 (s, 1H)。
（2）将化合物2（9.8 g, 0.05mol）溶于无水DMF（100ml）中，0℃下，分批加入NaH（2.4g，0.06mol），维持0℃搅拌30min，然后向上述混悬液中加入氘代碘甲烷（7.9g，0.05mol），转移至室温，继续搅拌反应，TLC监测，直至原料反应完全。停止反应，将反应液置于0℃下，饱和氯化铵溶液（50ml）淬灭反应，DCM萃取（50ml × 3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物3 （8.56g，80%）。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (s,1H)。
（3）将化合物3a（5g，0.025mol）溶于甲醇/四氢呋喃（50ml）中，加入甲酸铵（5.9g,0.93mol）和Pd/C (0.3g)，加热回流2h。硅藻土抽滤，滤液浓缩，加入DCM溶解（100ml），水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物4（3.9g，90%）。1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 7.91 – 7.83 (m, 2H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.73 (s,2H).
步骤二：化合物1-1的合成
Figure 654486DEST_PATH_IMAGE007
（1）化合物6a的合成
将化合物5 （100 mg, 0.44 mmol）溶于乙腈（5ml）中，向上述溶液中加入碳酸钾(78.0 mg, 0.57 mmol)和化合物12a（0.063 mL, 0.48 mmol），加热回流反应2h。冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，滤液浓缩，柱层析得化合物6a（151 mg, 93%）。1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66 (9H, s), 3.17 (2H, q, J =7.4 Hz), 5.02 (2H, s), 6.92-7.03 (2H, m).
（2）化合物7a的合成
向化合物6a（4.87 g, 13. mmol) 中加入TFA（10 mL），室温下搅拌反应过夜，浓缩得化合物7a（4.02 g, 98%）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 1.35 (3H, t, J = 7.4Hz), 3.21 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.98-7.08 (2H, m), 8.26 (1H,brs)。
（3）化合物8a的合成
将化合物7a（2.51 g, 7.98 mmol）溶于DMF（10 ml）中，向上述溶液中加入13a（1.3ml, 12 mmol），碳酸钾（3.30 g, 24. mmol）和碘化钾（132mg，0.80mol），加热至60℃，反应4 h。加入DCM稀释反应液，过滤，浓缩，柱层析得化合物8a（2.53g，89%）。1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 7.098 (dtt, J = 7.9, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (td, J =8.0, 4.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.775 (s, 3H), 2.53(s, 3H).
（4）化合物9a的合成
将化合物8a（7.5g，20 mmol）溶于甲醇（50 ml）中，加入NaOH水溶液（2M，40 mol，20ml），室温下搅拌2 h。稀盐酸调节pH至 2~3，抽滤，收集滤饼，烘干，得到8a脱甲酯产物。将8a脱甲酯产物溶于无水THF（40 ml）中，向上述溶液中滴加氯甲酸异丁酯（3.2 ml，24 mmol）和三乙胺（4ml，30mmol），搅拌50min。抽滤，滤液浓缩，加入无水THF（20ml）溶解，加入氨/甲醇（14M，100mmol，14ml），搅拌1h。抽滤，滤液加入DCM稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物9a（6.52 g，92%）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.18-7.24 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.96 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 1.1Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
（5）化合物10a的合成
将化合物9a（3.6g，10mmol）混悬于DMF-DMA（1.6ml，12mmol）中，加热至95℃，加热30min后，减压蒸掉DMF-DMA。然后将上述油状物溶于乙醇（8ml）中，无需纯化直接投入后面的反应。乙醇（30ml）和醋酸（7ml）的混合液在冰浴条件下冷却，向上述溶液中滴加水合肼（4ml，11mol），滴加完毕后，将前面得到的中间体的乙醇溶液缓慢滴加至上述反应液中，滴加完成后，转移至室温，搅拌反应5h，减压蒸掉乙醇，加水稀释，过滤，收集滤饼，干燥，制得化合物10a（3.07g，80%）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.62 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.13 (dtt, J = 8.0, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 8.1, 5.0Hz, 1H), 5.07 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
（6）化合物11a的合成
将化合物10a（3.84g，10mmol）溶于DMF（15ml）中，加入碳酸钾（3.45g，25mmol），碘甲烷（7.5ml，12 mmol），升温至80℃，反应5h。冷却至室温，抽滤，DCM稀释反应液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物11a (3.90g)。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.13 (dtt, J = 8.0, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (td,J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H),4.29 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
（4）化合物1-1的合成
0 °C下，向化合物10a（300 mg, 0.73 mmol）和4（172 mg, 0.95 mmol）的四氢呋喃溶液中滴加NaHMDS （1M，1.46 mL, 1.46 mmol），维持0℃搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液（1ml）淬灭反应，乙酸乙酯萃取（8ml × 3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物1-1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DCl in D2O) δ 9.33 (1H,s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.62-7.48 (2H, m), 7.46 (1H, m), 5.38 (2H,s), 5.09 (2H, s), 4.16 (3H, s), 3.95 (3H, s). MS (ESI, m/z): 535 (M++1).
实施例2：化合物1-2的合成
Figure 506905DEST_PATH_IMAGE008
合成方法如实施例1-1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,DCl in D2O) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.65-7.49 (2H, m),7.48 (1H, m), 5.37 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.19 (3H, s), 3.95 (1H, s). MS(ESI, m/z): 534 (M++1).
实施例3：化合物1-3的合成
Figure 808704DEST_PATH_IMAGE009
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.63-7.48 (2H, m), 7.47(1H, m), 5.36 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.19 (3H, s), 3.95 (2H, s). MS (ESI, m/z): 533 (M++1).
实施例4：化合物1-4的合成
Figure 14558DEST_PATH_IMAGE010
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.63-7.49 (2H, m), 7.47(1H, m), 5.36 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.96 (3H, s). MS (ESI, m/z): 535 (M++1).
实施例5：化合物1-5的合成
Figure 600260DEST_PATH_IMAGE011
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.63-7.48 (2H, m), 7.47(1H, m), 5.36 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.18 (s, 1H), 3.95 (3H, s). MS (ESI, m/z): 534 (M++1).
实施例6：化合物1-6的合成
Figure 374312DEST_PATH_IMAGE012
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.62-7.48 (2H, m), 7.47(1H, m), 5.36 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.18 (s, 2H), 3.96 (3H, s). MS (ESI, m/z): 533(M++1).
实施例7：化合物1-7的合成
Figure 350358DEST_PATH_IMAGE013
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.63-7.48 (2H, m), 7.45(1H, m), 5.36 (2H, s), 5.09 (2H, s),. MS (ESI, m/z): 538 (M++1).
实施例8：化合物1-8的合成
Figure 218957DEST_PATH_IMAGE014
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.35 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.63-7.48 (2H, m), 7.47(1H, m), 5.09 (2H, s), 4.19 (3H, s). MS (ESI, m/z): 537 (M++1).
实施例9：化合物1-9的合成
Figure 331269DEST_PATH_IMAGE015
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.35 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.64-7.48 (2H, m), 7.47(1H, m), 5.08 (2H, s), 3.96 (2H, s). MS (ESI, m/z): 537 (M++1).
实施例1-10：化合物1-10的合成
Figure 467766DEST_PATH_IMAGE016
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.64-7.48 (2H, m), 7.47(1H, m), 5.09 (2H, s), 4.19 (s, 3H), 3.95 (3H, s). MS (ESI, m/z): 534 (M++1).
实施例11：化合物1-11的合成
Figure 790163DEST_PATH_IMAGE017
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.35 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.65-7.48 (2H, m), 7.467(1H, m), 5.09 (2H, s). MS (ESI, m/z): 540 (M++1).
实施例12：化合物1-12的合成
Figure 337819DEST_PATH_IMAGE018
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.62-7.48 (2H, m), 7.46(1H, m), 5.08 (2H, s), 4.18 (s, 3H), 3.94 (2H, s). MS (ESI, m/z): 536 (M++1).
实施例13：化合物1-13的合成
Figure 383267DEST_PATH_IMAGE019
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.32 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.62-7.48 (2H, m), 7.46 (1H, m), 5.36(2H, s), 5.08 (2H, s), 4.18 (s, 3H), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 533(M++1).
实施例14：化合物1-14的合成
Figure 748389DEST_PATH_IMAGE020
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.62-7.48 (2H, m), 5.36(2H, s), 5.08 (2H, s), 4.18 (s, 3H), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 533(M++1).
实施例15：化合物1-15的合成
Figure 433448DEST_PATH_IMAGE021
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.62-7.52 (1H, m), 7.46(1H, m), 5.36 (2H, s), 5.08 (2H, s), 4.18 (s, 3H), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 533(M++1).
实施例16：化合物1-16的合成
Figure 660161DEST_PATH_IMAGE022
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.54-7.48 (1H, m), 7.46(1H, m), 5.36 (2H, s), 5.08 (2H, s), 4.18 (s, 3H), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 533(M++1).
实施例17：化合物1-17的合成
Figure 809383DEST_PATH_IMAGE023
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46 (1H, m), 5.36(2H, s), 5.08 (2H, s), 4.18 (s, 3H), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 533(M++1).
实施例18：化合物1-18的合成
Figure 220773DEST_PATH_IMAGE024
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46 (1H, m), 5.36(2H, s), 5.08 (2H, s), 4.18 (s, 3H), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 533(M++1).
实施例19：化合物1-19的合成
Figure 268494DEST_PATH_IMAGE025
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46(1H, m), 5.36 (2H, s), 4.18 (s, 3H), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 534 (M++1).
实施例20：化合物1-20的合成
Figure 485849DEST_PATH_IMAGE026
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46(1H, m), 4.18 (s, 3H), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 536 (M++1).
实施例21：化合物1-21的合成
Figure 427260DEST_PATH_IMAGE027
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46(1H, m), 5.36 (s, 2H), 4.18 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 537 (M++1).
实施例22：化合物1-22的合成
Figure 150497DEST_PATH_IMAGE028
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46(1H, m), 3.94 (3H, s). MS (ESI, m/z): 539 (M++1).
实施例23：化合物1-23的合成
Figure 544569DEST_PATH_IMAGE029
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46(1H, m), 5.36 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 540 (M++1).
实施例24：化合物1-24的合成
Figure 362352DEST_PATH_IMAGE030
合成方法如实施例1，只需更换相应的原料即可。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , DClin D2O) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46(1H, m). MS (ESI, m/z): 542 (M++1).
实施例25：SARS-CoV-2病毒3C样半胱氨酸蛋白酶（3CLpro）酶抑制活性测试实验
1. 3CLpro 蛋白表达与纯化
将全长3CLpro蛋白的基因序列构建在表达载体pET28a(+)载体中并转入大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞，在终浓度0.5 mM IPTG，25℃条件下诱导12小时后用Ni-NTA柱纯化。纯化得到的蛋白经SDS检测，纯度大于90%的部分用于进一步用GE蛋白质层析纯化系统AKTAPure 的 Superdex 200 10/300 GL纯化，得到纯度大于95%的蛋白，使用Nano Drop测定蛋白浓度，分装并液氮速冻后放入-80℃保存。
2. SARS-CoV-2 3CLpro 酶活筛选体系的建立与抑制剂抑制率及药物 IC50的计算
通过荧光共振能量转移（FRET）技术测定SARS-CoV-2 3CLpro活性及化合物对SARS-CoV-2 3CLpro的抑制活性。测定试验中使用带有SARS-CoV-2 3CLpro切割位点（箭头所示）的荧光底物（Dabcyl-KTSAVLQ↓SGFRKM-E（Edans）-NH2）和Tris-HCl缓冲液（20mMTris-HCl，150mM NaCl，10 mM EDTA，pH 7.5）。化合物由100% DMSO溶解。10 μl化合物与40μl SARS-CoV-2 3CLpro（终浓度 0.5 μM，Tris-HCl 缓冲液稀释）在25℃孵育10min，通过添加50 μl荧光底物（终浓度20 μM）引发反应。使用放射共振能量转移荧光分光光度计在340nm激发波长和490nm吸收波长下检测由于3CLpro催化的底物裂解而产生的 Dabcyl 荧光信号。SARS-CoV-2 3CLpro动力学常数（Vmax 和 Km）是通过将数据拟合到MichaelisMenten方程中得出的，V=Vmax × [S]/(Km + [S]）。然后根据公式kcat =Vmax/[E]，计算kcat。使用 Tris-HCl 缓冲液将化合物按倍数稀释法进行梯度稀释，并使用上述相同终浓度的SARS-CoV-2 3CLpro和荧光底物体系进行测定。分别在存在和不存在目标化合物的情况下，确定3CLpro催化多肽底物水解的内在（V0i）和表观（Vappi，Kappi）催化参数的值。目标化合物与Mpro结合的表观抑制常数（Kappi）由 Vappi 对固定底物浓度（[S]）下抑制剂浓度（[I]）的依赖性根据方程 Vappi = Vapp×[I]/（Kappi +[I]）得出。目标化合物与3CLpro结合的内在抑制常数（Ki）的值根据方程 Kappi = Ki×（1 + [S] /Km）计算得出。化合物的抑制曲线由GraphPad Prism 8.0软件绘制并计算IC50值。其结果如下表1所示，实施例化合物对SARS-CoV-2病毒3CLpro具有较好的抑制活性，活性优于阳性药S-217622。
Figure 971319DEST_PATH_IMAGE031
实施例26：细胞毒性以及抗SARS-CoV-2病毒感染药效测试实验
Vero E6细胞毒性测试：采用CCK8法检测待测化合物对哺乳动物Vero E6细胞中的细胞毒性。Vero E6细胞加入到96孔板中，培养过夜。然后，细胞与不同浓度的待测化合物共孵育48 h。除掉孔板中的培养基，换成新鲜无血清的培养基，加入10% CCK8试剂，再在37 ℃孵育1 h，随后采用酶标仪检测450 nm处吸光度值。
筛选无细胞毒性或细胞毒性较小的化合物进行抗病毒感染的测试，具体操作包括以下步骤：①接种细胞：取处于对数生长期的 Vero-E6 细胞，吸出培养液，用胰酶消化细胞，细胞计数为：1×106个/ml；取上述细胞4 ml，加入培养基 6 ml，制备得到细胞密度为 4×105 个/ml 的细胞悬液，接种到 96 孔板中，每孔 100 μl，每孔细胞 4×104 个。②药物预处理细胞：将细胞培养基更换为含有 2% FBS 的 DMEM 培养基，加入相应浓度的药物和DMSO，每孔100 μl，之后置于 37 ℃培养箱，预处理1 h。③病毒感染：取病毒0.3 ml，加入45ml 培养基，混匀，将病毒稀释至 100 TCID50/0.05ml；弃去细胞板中的药物培养基垂直悬滴病毒稀释液至96孔板内，加样体积50 μl/孔，同时加入相应的药物培养基（含有相应浓度的药物），加样体积 50μl /孔，混匀；④孵育：将加好样的细胞培养板在震荡器上混匀，置于37 ℃培养箱，孵育1h。孵育结束后，吸去接种有细胞的病毒-血清混合液，加入相应浓度的药物和对照组DMSO，加样体积100 μl /孔（100TCID50/孔），置于37 ℃ CO2培养箱中培养48h；⑤收集上清液体检测病毒RNA，用4%的多聚甲醛固定染色进行免疫荧光染色分析。
具体实验结果如表2所示，实施例化合物细胞毒性较小，对SARS-CoV-2病毒感染具有较好的抑制活性，且具有较好的选择指数。
Figure 724512DEST_PATH_IMAGE032
实施例27：化合物1-11体内抗感染活性测试
雌性BALB/c小鼠，首先通过腹腔注射氯胺酮/甲苯噻嗪 (50 mg/kg/5 mg/kg)使其麻醉，然后将SARS-CoV-2 γ株（1×104 TCID50/只）通过鼻内接种构建感染模型，阴性对照组小鼠滴入相同体积的生理盐水。造模成功后，分为空白对照组、S-217622阳性对照组和给药组，每组6只。将化合物S-217622和1-11分别混悬于0.5%甲基纤维素，造模成功后立即口服给药一次，12 h后给药一次。1-11的给药剂量为2mg/kg，8mg/kg，16mg/kg和32mg/kg，S-217622给药剂量为32mg/kg。病毒感染24h后，处死小鼠，观察小鼠肺部病毒滴度。
如图1所示，化合物1-11给药两次后，相对于空白对照组，显著降低感染小鼠的肺匀浆中的病毒低毒，且呈剂量依赖性。阳性对照S-217622和化合物1-11在16mg/kg和32mg/kg给药剂量下病毒滴度达到最低检出限。
实施例28：化合物1-11的药代动力学性质测试
大鼠模型药代动力学性质测试：口服给药：将化合物用DMSO/0.5%甲基纤维素（400cP）（1:4）体系溶解，给药剂量2μM/5ml/kg。静脉给药：将化合物用DMSO/丙二醇（v/v=1:1），给药剂量（1.0 µmol/mL/kg）。于给药后5min，15min，30min，1h，2 h，4 h，8 h，10 h，24 h，从眼底静脉丛连续取血置于分布由肝素的EP管中，8000 rpm/min离心5 min后取上层血浆，-20 ºC冻存静脉注射给药，待LC-MS/MS分析，根据测试所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数。
比格犬药代动力学性质测试：口服给药：溶媒为0.5%甲基纤维素（400 cP），给药剂量3 mg/2 mL/kg。静脉给药：溶媒为二甲基乙酰胺/乙醇/20% HP-β-CD（v:v:v=2:3:5）的碳酸盐缓冲液(pH 9.0)。于给药后5min，15min，30min，1h，2 h，4 h，8 h，10 h，24 h，从眼底静脉丛连续取血置于分布由肝素的EP管中，8000 rpm/min离心5 min后取上层血浆，-20 ºC冻存静脉注射给药，待LC-MS/MS分析，根据测试所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数。
实验结果表明，化合物1-11在大鼠中的口服生物利用度为97%，半衰期为8h；化合物S-217622在大鼠中的口服生物利用度为93%，半衰期为2.9h。化合物1-11在比格犬中的口服生物利用度为87%，半衰期为36 h；S-217622在比格犬中的口服生物利用度为69%，半衰期为28 h。

Claims (12)

1.一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15或R16各自选自氢、氘或卤素；
同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16至少有一个选自氘。
2.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其特征在于，所述的R1、R2、R3、R4、R5或R6至少有一个选自氘。
3.根据权利要求1或2所述的具有通式I所示结构的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其特征在于，所述的R1、R2或R3至少有一个选自氘。
4.根据权利要求1或2所述的具有通式I所示结构的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其特征在于，所述的R4、R5或R6至少有一个选自氘。
5.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其特征在于，所述的R7、R8、R9、R10至少有一个选自氘。
6.根据权利要求1或5所述的具有通式I所示结构的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其特征在于，所述的R7和R8都选自氘。
7.根据权利要求1或5所述的具有通式I所示结构的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其特征在于，所述的R8和R9都选自氘。
8.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其特征在于，所述的R11、R12、R13、R14、R15、R16至少有一个选自氘。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的具有式I所示结构的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其中所述化合物由以下任一结构式表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的单位剂量形式的权利要求1-9中任一所述的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，及药学上可接受的载体或辅料。
11.一种如权利要求1-9中任一所述的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐，其特征在于，用于制备3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
12.一种如权利要求1-9中任一所述的一种式I化合物、立体异构体或其药物可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防病毒感染性疾病的药物。
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