SK12492003A3 - Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátu substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca I

kde znamená H

D atóm H, skupinu OH, OA, CN, Hal, COR³, CH₂R³,

R¹ aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C (=NR⁴)-N (R⁴) ₂, Het, nesubstituovaná alebo skupinou

A substituovanú skupinu cykloalkylovú s 3 až 10 atómami uhlíka alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, za podmienky, že je aspoň jedna metylénová skupina v alkylovej skupine nahradená atómom kyslíka alebo síry, skupinou CH=CH alebo CsC, alebo s podmienkou, že aspoň jeden atóm vodíka v alkylovej skupine je nahradený atómom Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou N(R⁴)2, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴COR⁴, NR⁴COOR⁴, NR⁴CON(R⁴)₂,

NR⁴SO₂A alebo SO₂NR⁴,

R² atóm H, skupinu A alebo R¹, s podmienkou, že ak R¹ znamená aminoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo kyanoskupinu, znamená R² atóm vodíka, alebo

NR⁴1R² spolu trojčlenný až sedemčlenný nasýtený hete2 rocyklický kruh, v ktorom naviac jeden alebo dva atómy dusíka a/lebo jeden alebo dva atómy síry, jeden alebo dva atómy kyslíka, jedna alebo dve skupiny S(0)_m sú poprípade substituované skupinou A, atómom Hal, cykloalkylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou OR⁴, N (R⁴) 2, CN, COOR⁴, CON (R⁴) 2, NR⁴COR⁴ a/lebo oxoskupinou,

R³ skupinu OH, OA alebo N(R⁴)₂,

R⁴ atóm vodíka alebo skupinu A,

A nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je aspoň jedna metylénová skupina nahradená atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou

CH=CH a aspoň jeden atóm vodíka je nahradený atómom fluóru,

Ar fenylovú skupinu, naftylovú alebo bifenylovú, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná atómom Hal, skupinou A, OR⁴, N(R⁴)2, N02, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴ COR⁴, NR⁴CON(R⁴)2, NR⁴SO2A, COR⁴, SO2NR⁴ alebo S(O)mA,

Het nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s piatimi až desiatimi členmi v kruhu, ktoré majú jeden až štyri atómy dusíka a/lebo síry a/lebo kyslíka, pričom je heterocyklický podiel nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný atómom Hal, skupinou A, - [C (R⁴) 2] O-Ar -[C(R⁴)2]_Ocykloalkylovou, OR⁴, N(R⁴)2, N02, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2,

NR⁴COA, NR⁴CON(R⁴)2, NR⁴SO2A, COR⁴, SO2NR⁴ alebo S(O)mA a/lebo oxoskupinou,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

M 1 alebo 2, .

n 2, 3, 4 alebo 5, o 0, 1, 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.

Vynález se taktiež týka spôsobu prípravy týchto zlúčenín, ich použitia a farmaceutického prostriedku, ktorý ich ob sahuje.

Doterajší stav techniky

Podobných zlúčenín ako vynález sa taktiež ťýka americký patentový spis číslo US 5 532241.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, zvlášť zlúčeniny, ktoré by boli vhodné na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú vyššie charakterizované zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Zistilo sa, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty sa velmi dobre znášajú a majú hodnotné farmakologické vlastnosti, pretože pôsobia na centrálny nervový systém. S prekvapením majú zlúčeniny všeobecného vzorca I zároveň selektívnu afinitu k 5-HT_lÄ receptorom a selektívne inhibičné pôsobenie na absorpciu 5-HT. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zvlášť kombinovanými 5-HT_1Ä agonistami a selektívnymi inhibítormi absorpcie 5-HT (SSRI).

Inhibujú väzbu tritiovaných ligandov serotonínu na hipokampálne receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol.140, str. 143 až 155, 1987) . Okrem toho dochádza k zmenám hromadenia DOPA v striate a k hromadeniu 5-HTP v N. švíku (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty sú preto vhodnými liečebne pôsobiacimi zložkami antihypertonických činidiel. Sú taktiež vhodné na profylaxiu a ošetrovanie následkov mozgového infarktu (apoplexia cerebri), ako je mŕtvica a mozgová ischémia.

Detekcia in vitro je inhibíca absorpcie 5-HT založená na využití inhibícii synaptosomálnej absorpcie (Wong a kol., Neuropsychopharmacology 8, str. 23 až 33, 1993). Ex vivo sa táto vlastnosť skúma v tkanive myšacieho mozgu spôsobom, ktorý opísal Waldmeier (European J. Pharmacol 46, str. 387 až 392, 1977). Agonistické pôsobenie 5-HT_iA sa zisťuje in vitro napríklad testom 5-HT_iA (serotonín) viazanie spôsobom, ktorý opísal Matzen a kol. (J. Med. Chem. 43, str. 1149 až 1157, 2000), hlavne na str. 1156 s odkazom na Eur. J. Pharmacol 140, str. 143 až 155, 1987.

Agonizmus zlúčenín s prihliadnitím na 5-HT_1A recptor sa podobne môže testovať testom GTPgammaS, ktorý opísal NewmanTancredi a kol. (Eur. J. Pharmacol. 307, str. 107 až 111,

1996). Tento test sa uskutočňuje za použitá membrán buniek, ktoré expresujú 5-HTi_A receptory na svojej membráne. Viazanie

5-HTi_A receptorového agonistu na G-proteínom kopulovaný receptor v týchto bunkových membránach vedie k GDP náhrade GTP na alfa-subjednotke G proteínu. Nasleduje disociácia G proteínu na alfa-, beta- a gama-subjednotky. Kým GTP sa hydrolyzuje, nehydrolyzovatelný, rádioaktívne značený GTP derivát [³⁵S]GTP- gammaS vedie k ireverzibilnému komplexu s alfa-subjednotkou. Množstvo [ 35S]GTPgammaS, viazané na bunkové membrány, sa tak môže použiť ako indikátor receptorovej aktivácie. Po inkubácii membránový preparát obsahujúci receptory, sa oddelí od inkubačného prostredia rýchlou filtráciou a viazaná rádioaktivita sa odpočíta.

Inhibícia absorpcie 5-HT sa taktiež môže zisťovať in vivo s použitím mikrodialýzy, ktorú opísal DiChiara (Trends in Pharmacol. Sci., 11, str. 116 až 121, 1990). Fyziologický roztok sa vedie sondou, implantovanou do krysích mozgov.

Roztok sa absorbuje neurotransmitérmi mozgu počas pasáže a následne sa analyzuje. Tak je napríklad obsah 5-HT v roztoku po perfúzii proporciovania roztoku v mozgovom tkanive a je zvýšený po podaní substancie s inhibičnými charakteristikami absorpcie 5-HT (Gar- dier a kol., Fundam. Clin. Pharmacol. 10, str. 16 až 27, 1996).

Pre svoju zvláštnu účinnosť ako kombinované 5-HTi_A agonisty a selektívne inhibítory absorpcie 5-HT sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty používať ako liečebne účinné látky na anxiolytické, antidepresívne, antipsychotické a/lebo neuroleptické činidlá.

Môžu sa zvlášť používať na ošetrovanie depresií, zo súboru zahŕňajúceho subtypy závažnej depresie a cyklotymickú depresiu, na ošetrovanie stavov úzkosti včítane subtypov panického stavu s agorafóbiou alebo bez agorafóbie, nutkavej poruchy (obsesívnej kompulzívnej poruchy, OCD)/spektrum nutkavých porúch (obsesívne kompulzívne spektrum porúch,

OCSD), špecifického stavu úzkosti, sociálnej úzkostnej poruchy, akútnej stresovej poruchy, posttraumatickej stresovej poruchy alebo generalizovanej úzkostnej poruchy, na ošetrovanie psychitrických chorôb, ako sú psychóza, schizofrénia, schizoafektívna psychóza alebo cyklotýmia, na ošetrovanie Alzheimerovej choroby, porúch učenia, porúch pamäti súvisiacej s vekom, infakrtu mozgu, ako je mŕtvica alebo mozgová ischémia, stavu napätia, vedľajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku, na profylaxiu a ošetrovanie chorôb mozgu, ako je migréna, akromegália, hypogonadizmu, sekundárnej amenorey, premenstruačného syndrómu alebo nežiaducej puerperálnej laktácie, bolesti, porúch spánku, narkolepsie, bipolárnych chorôb, mánie, demencie, návykovosti, sexuálnej dysfunkcie, anorexie, poruchy prijímania potravy, obezity alebo chronickej bolesti v svaloch a v mäkkých tkanivách obklopujúcich kĺb.

Výrazom bolesť sa tu chápu všetky typy bolesti, zvlášť chronická bolesť, ako je diabetická neuropatia, nervová bolesť, centrálna nervová a telesná bolesť, bolesť v črevách a rakovinová bolesť, bolesť pri zápale, pooperačná bolesť, chronická bolesť chrbtice, ischias, bolesť hrdla a šije, bolenie hlavy, bolenie hlavy podobné migréne, chronické denné bolenie hlavy, herpetická neuralgia, neuralgia po herpese, tvárová a ústna neuralgia, bolestivé syndrómy svalov a tváre, fantómová bolesť, bolesť amputačného pahýľa, paraplégia, bolesť zubov, bolesť odolávajúca pôsobeniu opiátov, pooperačná bolesť včítane bolesti po operácii srdca a po mastektómii, bolesť na začiatku pôrodu a pôrodná bolesť, popôrodná bolesť, pomŕtvicová bolesť, angínová bolesť, bolesť urogenitálneho traktu včítane bolesti panvy, bolesť pri zápale močového mechúra a bolesť semenníkov, bolesť.spojená s premenštruačným syndrómom, bolesť po popálení, bolesť spôsobená chemikáliami, bolesť po spálení slnkom a bolesť, ktorá súvisí s poranením kostí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a solváty sú taktiež užitočné ako medziprodukty na prípravu iných liečebne účinných látok.

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami. Vynález sa taktiež týka solvátov, napríklad hydrátov a alkoholátov týchto zlúčenín.

Výrazom solváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa chápe adícia molekúl inertného rozpúšťadla na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ku ktorej dochádza vzájomnými príťažlivými silami.

Ako solváty se výhodne uvádzajú monohydráty alebo dihydráty alebo adičné zlúčeniny s alkoholmi, napríklad s metanolom alebo s etanolom.

Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov spočíva podľa vynálezu v tom, že (a) zlúčenina všeobecného vzorca II

kde D a n majú vo všeobecnom vzorci I uvedený význam, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III (b) /

H-N \

R¹ (m:

R² alebo so soľou zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R¹ a R² majú vo všeobecnom vzorci I uvedený význam, alebo zlúčenina všeobecného vzorca IV

-R¹ \_R2 n;

(IV) kde R¹ a R² majú vo všeobecnom vzorci I uvedený význam, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V

L (V)

kde znamená znamená atóm chlóru, brómu, jódu, skupinu hydroxylovú alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a D a n majú vo všeobecnom vzorci I uvedený význam, alebo (c) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa skupina symbolu D, Rl a/lebo R², prevádza na inú skupinu D, R¹ a/lebo R² tak, že sa napríklad prevedie skupina OA na skupinu OH a/lebo sa prevedie skupina CHO na skupinu CN, a/lebo sa získaná zásada všeobecného vzorca I prevádza na soli spracovávaním kyselinou.

Vynález se taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov, ako účinných zložiek liečiv.

Vynález sa taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako agonistov 5HT_1a receptora a selektívnych inhibítorov 5-HT absorpcie.

Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú viac ako jeden raz, napríklad A alebo Hal, majú nezávislý význam.

Vo všeobecnom vzorci I znamená symbol A alkylovú skupinu s rozvetveným alebo s nerozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómy uhlíka ale hlavne s 1 alebo 2 atómami uhlíka. Alkylovou skupinou je teda hlavne napríklad skupina metylová, ďalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová, terc-butylová, ďalej tiež pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo

2.2- dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo

3.3- dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, T-etyl-1metylpropylová,l-etyl-2-metylpropylová, 1,1,2- alebo 1,2,2trimetylpropylová skupina, pričom je prípadne jedna metylénová skupina nahradená atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CH=CH, alebo aspoň jeden atóm vodíka je prípadne nahradený atómom fluóru.

Symbol A môže preto taktiež znamenať skupinu trifluormetylovú, pentafluoretylovú, heptafluórpropylovú, metoxymetylovú, metoxyetylovú, metoxypropylovú, etoxymetylovú, etoxyetylovú, etoxypropylovú, metylsulfánylmetylovú metylsulfanyletylovú, metylsulfanylpropylovú, eťylsulfanylmetylovú, etylsulfanyletylovú, etylsulfanylpropylovú, alylovú, propenylovú, but-2-enylovú, but-3-enylovú, pent-3enylovú, pent-4-enylovú alebo hex-3-enylovú skupinu. Zvlášť výhodne znamená A skupinu metylovú alebo terc-butylovú a predovšetkým skupinu metylovú.

Symbol Ar znamená skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo polysubstituovaná atómom Hal, skupinou A, OR⁴, N(R⁴)2, NO2, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴COR⁴, NR⁴CON(R⁴), NR⁴SO₂A, COR⁴, SO2NR⁴ alebo S(O)mA, kde A má vyššie uvedený význam a R⁴ má nižšie uvedený význam.

Symbol Ar znamená výhodne nesubstituovanú alebo substituovanú skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, velmi výhodne skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfe nylovú, o-, m- alebo p-trifluormetylfenylovú, o-, m- p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, m- alebo p-(trifluormetoxy)fenylovú, o-, m- alebo p-kyanfenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, p-fluorfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-(difluormetoxy)fenylovú, o-, m- alebo p-(fluormetoxy)fenylovú, ďalej výhodne skupinu 2,32.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-,

2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2-chlór-3-metylfenylovú, 2-chlór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metylfenylovú, 2-chlór-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-chlórfenylovú, 2-metyl4-chlórfenylovú, 2-metyl-5-chlórfenylovú, 2-mety.l-6chlórfenylovú, 3-chlór-4-metylfenylovú, 3-chlór-5-metylfenylovú alebo 3-metyl-4-chlórfenylovú skupinu, skupinu 2-bróm-3-metylfenylovú, 2-bróm-4-metylfenylovú, 2^-bróm-5-metylfenylovú, 2-bróm-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-brómfenylovú, 2-metyl-4-brómfenylovú, 2-metyl-5-brómfenylovú, 2metyl-6-brómfenylovú, 3-bróm-4-metylfenylovú, 3-bróm-5-metylfenylovú alebo 3-metyl-4-brómfenylovú skupinu, sku11 pinu 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylovú, 2,5- alebo 3,4-dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4-chlórfenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,

2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenylovú, 2,4,6-tri-terc-butylfenylovú, ďalej výhodne skupinu 2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenylovú, 3, 5-di-(trifluórmetyl)fenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2hydroxy-3,5-dichlórfenylovú, 2-fluór-5- alebo 4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenylovú, 4-chlór-2- alebo 4-chlór-3-(trifluórmetyl) fenylovú, 2-chlór-4- alebo 2-chlór-5-(trifluórmetyl )fenylovú, 4-bróm-2- alebo 4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenylovú, p-jódfenylovú, 2-nitro-4-metoxyfenylovú, 2,5-dimetoxy-4-nitrofenylovú, 2-metyl-5-nitrofenyíovú, 2,4-dimetyl-3-nitrofenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 4-fluór-3,5-dimetylfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5-difluór-4-brómfenylovú, 2,4-dichlór-5-metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxyfenylovú, 2-metoxy-5-metylf.enylovú alebo 2,4,6-triizopropylfenylovú skupinu. Predovšetkým výhodne znamená Ar skupinu fenylovú.

Nesubstituovanou alebo skupinou A substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka je výhodne skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová,

4-metylcyklohexylová, cykloheptylová alebo cyklooktylová skupina. Cykloalkylovou skupinou je však tiež skupina monocyklická alebo bicyklicklická terpénová, výhodne skupina p-mentánová, mentolová, pinanová, bornánová alebo gáfrová, včítane všetkých známych stereoizomérnych foriem, alebo skupina adamantylová. Gáfrovou skupinou sa rozumie ako skupina L-gáfrová, tak D-gáfrová. Cykloalkylovou skupinou je hlavne skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová alebo 4-metylcyklohexylová skupina.

Symbol Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, zvlášť chlóru alebo brómu. V zlúčeninách všeobecného vzorca I znamená Hal predovšetkým atóm fluóru.

Symbol Het znamená nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s piatimi až desiatimi členmi v kruhu, ktorá má jeden až štyri atómy dusíka a/lebo síry a/lebo kyslíka, pričom je heterocyklický podiel nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný atómom Hal, skupinou A, - [C (R⁴) 2] θ-Ar, - [C (R⁴) 2] _o-cykloalkylovou, OR⁴, N(R⁴)2, N02, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴COA, NR⁴CON(R⁴)2, NR⁴SO2A, COR⁴’, SO2NR⁴ alebo S(O)mA a/lebo oxoskupinou, pričom A a cykloalkyl majú vyššie uvedený význam a R⁴ má nižšie uvedený význam.

Symbol Het znamená výhodne skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-,

4- alebo 5-ímidazolylovú, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-,

4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, '4alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-triazol-1-, -4- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú,

1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo 5- ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3-alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4-alebo -5-ylovú, 2-, 3-,

4- , 5- alebo 6-2H~tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-,

5- , 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7« benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-lH-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazoly13 lovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benztiazolylovú, 4- alebo 5- benztiadiazolylovú,

2- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2, 1,3-oxadiazylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, Ί- alebo 8-chinolinylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinylovú, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,

6-, 7-, 8- alebo 9-akridinylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú. Heterocyklické skupiny môžu byť taktiež čiastočne alebo celkom hydrogénované. Symbol Het môže taktiež napríklad znamenať skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, 2,5dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, tetrahydro-2- alebo 3- furylovú, 1,3-dioxolan-4-ylovú, tetrahydro-2- -alebo -3tienylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú,

2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -3pyrolylovú, tetra- hydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- alebo -7-lH-indolylovú,

2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú,1-, 2-, 3- alebo 4-azepanylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1,3dioxan-2-, -4-alebo-5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3- -piperazinylovú, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-,-6-, -7- alebo -8chinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolinylovú skupinu.

Zvlášť výhodne znamená Het nesubstituovanú skupinu furán-2-ylovú, tetrahydrofurán-2-ylovú, pyridin-4-ylovú, pyridin-3-ylovú, pyridin-2-ylovú, tiofén-2-ylovú alebo imidazol-5-ylovú. Taktiež výhodne znamená Het skupinu pyridin-4-ylovú, pyridin-2-ylovú, terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylovú alebo piperidin-4-ylovú.

Symbol D znamená atóm H, skupinu OH, OA, CN, Hal, COR³, CH2R³, kde R³ má nižšie uvedený význam. Výhodne znamená D atóm fluóru alebo kyanoskupinu, predovšetkým kyanoskupinu.

Symbol R¹ znamená aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu -C (=NR⁴)-N (R⁴) 2< Het, nesubstituovanú alebo skupinou A substituovanú skupinu cykloalkylovú s 3 až 10 atómami uhlíka, alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, s podmienkou, že je aspoň jedna metylénová skupina v alkylovej skupine nahradená atómom kyslíka alebo síry, skupinou CH=CH alebo C=C, alebo za podmienky, že aspoň jeden atóm vodíka v alkylovej skupine je nahradený atómom Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou N(R⁴)2 CN, COOR⁴, CON(R⁴)2/ NR⁴ COR⁴, NR⁴ COOR⁴, NR⁴CON(R⁴)2, NR⁴SO2A alebo SO₂NR⁴, pričom A, Ar, Hal, Het a cykloalkyl majú vyššie uvedený význam a R⁴ má nižšie uvedený význam.

Symbol R¹ znamená výhodne skupinu Het, nesubstituovanú alebo skupinou A substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, s podmienkou, že je aspoň jedna metylénová skupina v alkylovej skupine nahradená atómom kyslíka, skupinou CH=CH alebo CsC, alebo s podmienkou, že aspoň jeden atóm vodíka v alkylovej skupine je nahradený atómom Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou N (R⁴) 2, NR⁴COOR⁴, CN alebo CON (R⁴) 2, pričom A, Ar, Hal, Het a cykloalkyl majú vyššie uvedený význam a R⁴ má nižšie uvedený význam.

Symbol R¹ znamená predovšetkým výhodne skupinu alylovú, benzylovú, fenyletylovú, 2-metoxyetylovú, 3-metoxypropylovú,

3-etoxypropylovú, aminokarbonylmetylovú, 2-aminometylovú, 2dimetylaminoetylovú, 2-dietylaminoetylovú, 3-dimetylaminopropylovú, 4-dimetylaminobutylovú, 2-metylaminoetylovú, kyanmetylovú, 2,2,2-trifluoretylovú, 2- hydroxyetylovú, 3hydroxypropylovú, prop-2-inylovú, 2- (terc-butoxykarbonylmetylamino)etylovú, 2-terc-butoxykarbonylaminoetylovú, cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, 4-metylcyklohexylovú, cyklohexylmetylovú, furán-l-ylmetylovú, 2-morfolín-4-yletylovú, pyridin-3ylmetylovú, pyridin-2-ylmetylovú, pyridin-4-ylmetylovú, 2imidazol-5-yletylovú, tiofen-2-ylmetylovú, tetrahydrofurán-2ylmetylovú, piperidin-4-yl-metylovú, piperidin-4-ylovú, tercbutoxykarbonylpiperidin-4-ylmetylovú, terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylovú, pyridin-4-ylovú, pyridin-2-ylovú, aminoskupinu, kyanoskupinu, alebo hydroxylovú skupinu.

*.

Symbol R¹ znamená hlavne predovšetkým výhodne skupinu aminoetylovú, 2-metylaminoetylovú, piperidin-4-ylmetylovú alebo piperidin-4-ylovú.

Symbol R² znamená atóm H, skupinu A alebo R¹, pričom A a R¹ majú vyššie uvedený význam. Predovšetkým symbol.R² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.

Symbol NR¹R² znamená trojčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, v ktorom najviac jeden alebo dva atómy dusíka a/lebo jeden alebo dva atómy síry, jeden ‘alebo dva atómy kyslíka alebo jedna skupina S(0)_m sú prípadne substituované skupinou A, atómom Hal, skupinou cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou OR⁴, N (R⁴) 2, CN, COOR⁴,

CON(R⁴)₂, NR⁴ COR⁴ a/lebo oxoskupinou, pričom A, Hal, cykloalkyl majú vyššie uvedený význam a R⁴ a m majú nižšie uvedený význam.

Symbol NR^XR² znamená výhodne skupinu 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-azepanylovú, 2-, 3- alebo

4-morfolinylovú, 1,4-dioxanylovú, 1,3-dioxán-2~, -4- alebo 5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3piperazinylovú, 4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-ylovú, 4-metylpiperazin-l-ylovú alebo 4-oxopiperazin-l-ylovú skupinu. Symbol NR¹R² znamená predovšetkým skupinu piperidin-1ylovú alebo morfolín-l-ylovú.

Symbol R³ znamená skupinu OH, OA alebo N(R⁴) 2, pričom A má vyššie uvedený význam a R⁴ má nižšie uvedený význam.

Symbol R⁴ znamená atóm vodíka alebo skupinu·A, pričom A má vyššie uvedený význam.

Index n znamená 2, 3, 4 alebo 5, predovšetkým výhodne 4. Index m znamená 1 alebo 2 a index o O, 1, 2, 3 alebo 4.

Vynález sa teda týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:

la D skupinu CN;

Ib n 4;

Ic D skupinu CN a n 4; Id Rl aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu -C (=NR⁴)-N (R⁴) ₂, Het, nesubstituovanú alebo skupinou A substituovanú skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, s podmienkou, že je aspoň jedna metylénová skupina v alkylovej skupine nahradená atómom kyslíka alebo skupinou CH=CH alebo C=C, alebo za podmienky, že aspoň jeden atóm vodíka v alkylovej skupine je nahradený atómom Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou N (R⁴) 2, NR⁴COOR⁴, CN alebo CON (R⁴) 2'r

Ie D skupinu CN, n 4 a

Rl skupinu Het, nesubstituovanou alebo skupinou A substituovanú skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo nerozvetvenú alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, za podmienky, že je aspoň jedna metylénová skupina v alkylovej skupine nahradená atómom kyslíka alebo skupinou CH=CH nebo C=C, alebo za podmienky, že aspoň jeden atóm vodíka 'v alkylovej skupine je nahradený atómom Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou N (R⁴) 2, NR⁴COOR⁴, CN alebo CON(R⁴)2;

lf Nr1r2 dohromady trojčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný oxoskupinou, skupinou A alebo COOR⁴, obsahujúci prípadne prídavný atóm kyslíka;

Ig D skupinu CN, n 4 a

NR¹R² spolu trojčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný oxoskupinou, skupinou -A alebo COOR⁴, obsahujúci poprípade prídavný atóm kyslíka;

Ih D skupinu CN, n 4,

R² atóm vodíka alebo skupinu A,

R¹ nesubstituovanú alebo skupinou A substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo nerozvetvenú alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, za podmienky, že je aspoň jedna metylénová skupina v alkylovej skupine nahradená atómom kyslíka alebo skupinou CH=CH alebo CsC, alebo za podmienky, že aspoň jeden atóm vodíka v alkylovej skupine je nahradený atómom Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou N(R⁴)₂,

NR⁴COOR⁴, CN alebo CON(R⁴)₂ a

NR¹R² spolu dohromady trojčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný oxoskupinou, skupinou A alebo COOR⁴, obsahujúci poprípade prídavný atóm kyslíka.

Vynález se zvlášť týka zlúčenín zo súboru zahŕňajúceho

a) N-(metoxyethyl)-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazin-l-yl)b'enzofu rán-2-karboxamid,

b) N-karbamoylmetyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3yl)butyl]piperazin-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

c) N-(2-hydroxyetyl)—5—{4—[4—(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}benzofurán-2-karboxamid,

d) N-(pyridín-2-ylmetyl)—5—{4—[4—(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}benzofurán-2-karboxamid,

e) N-(pyridín-4-ylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}benzofurán-2-karboxamid,

f) N-(2-metylaminoetyl)—5—{4—[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid a ich soli a solváty.

Vynález sa predovšetkým týka zlúčenín zo súboru zahŕňajúceho

f) N-(2-metylaminoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

g) N-(2-aminoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

h) N-(2-aminoetylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

i) N-(2-metylaminoetylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

j) N-(piperidín-4-ylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid a

k) N-piperidín-4-yl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid a ich soli a solváty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chernie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pri20 tom sa môžu taktiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky na spôsob podlá vynálezu sa môžu poprípade tvoriť in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Je však taktiež možné realizovať reakciu po stupňoch.

V zlúčeninách všeobecného vzorca V a VI znamená L výhodne atóm chlóru, brómu avšak taktiež jódu alebo hydroxylovú skupinu alebo taktiež výhodne reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, zvlášť alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6. atómami uhlíka (napríklad metánsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, (napríklad benzénsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo 1naftalénsulfonyloxyskupinu alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupinu) alebo trichlórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupínu, etoxyskupinu, propoxyskupinu alebo butoxyskupinu, ďalej tiež fenoxyskupinu.

Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripravovať tak, že nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Východiskové látky všeobecného vzorca II sú všeobecne známe; zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré nie sú známe, sa môžu lahko pripraviť podobne ako známe zlúčeniny, zvlášť spôsobmi, ktoré sú opísané v príklade 1 až 10 amerického patentového spisu číslo US 5 532241, na ktorý sa tu odkazuje.

Amíny všeobecného vzorca III sú obchodne dostupné, alebo sa môžu lahko pripravovať ako známe amíny.

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II a III sa realizuje spôsobmi, ktoré sú známe z literatúry pre acyláciu amínov (Houben-Weyl, l.c., zväzok 15/11, str. 1 až 806, 1974). Je však tiež možné nechávať zlúčeniny reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako príklady inertných rozpúšťadiel sa uvádzajú uhľovodíky, ako benzén, toluén alebo xylén; ketóny ako acetón alebo butanón; alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol; étery, ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; amidy, ako dimetylformamid (DMF) alebo Nmetylpyrolidon; nitrily, ako acetónitril a poprípade zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom alebo s vodou. Prísada činidla, viažúceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabé kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika alebo prísada organickej zásady, ako trietylamínu, dimetylanilínu, pyridínu, 4-di-metylaminopyridíriu, chinolínu,

1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-énu (DBN), 1,5-diazabicyklo[2.2.2]okatánu (DABCO) alebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec -7énu (DBU), môže byť priaznivá. Reakčná teplota je v rozhraní10 až 150 °C, spravidla v rozhraní 0 až 130 °C a výhodne v rozhraní 0 až 30 °C, v závislosti od použitých reakčných podmienok. Reakčný čas je niekolko minút až niekolko dní, v závislosti od použitých reakčných podmienok.

Namiesto karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II sa taktiež môžu používať deriváty tejto kyseliny. Výhodne sa používa predaktivovaná karboxylová kyselina alebo zodpovedajúci halogenid karboxylovej kyseliny, symetrického alebo zmesového anhydridu, alebo aktívny exter kyseliny všeobecného vzorca II. Skupiny tohto typu na aktiváciu karboxylovej skupiny pri typických acylačných reakciách sú opísané v literatúre (Houben-Weyl, Methoden der organischen

Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery sa výhodne tvoria in situ, napríklad adíciou HOBt alebo N-hydroxysukcinimidu.

Kopulačná reakcia, to znamená acylácia, sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu, ako je cyklohexylkarbodiimid (DCC), N-3dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochlorid (EDC) alebo diizopropylkarbodiimid (DIC), ďalej napríklad anhydrid propánfosfonovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazid alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2dihydrochinolín.

Takiež je možné pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou amínov všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V. Môžu sa používať reakčné podmienky na acyláciu amínov, ktoré sú opísané vyššie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripravovať napríklad reakciou voľnej kyseliny zlúčeniny všeobecného vzorca IV (zlúčenina všeobecného vzorca IV-A), ktorá sa môže pripravovať napríklad spôsobom opísaným v európskom patentovom spise číslo EP 0 738722 alebo vo svetovom patentovom spise číslo WO 01/ 04112, s amínom všeobecného vzorca III za vyššie uvedených reakčných podmienok. Na oba patentové spisy, spis číslo EP 0 738722 a číslo WO 01/04112 sa tu odkazuje.

Voľné kyseliny všeobecného vzorca IV (všeobecný vzorec

IV-A)

OH kde znamená

Y atóm vodíka, skupinu benzylovú alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, a/lebo ich soli sa môžu pripraviť nasledujúcou reakciou:

(1) 3-R-6-hydroxybenzaldehyd, kde znamená R atóm chlóru, brómu alebo jódu, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

L - CH2 - CO - Q (VI) kde znamená

L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo voľnú alebo funkčne pozmenenú hydroxylovú skupinu,

Q OR'' a

R' ' alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII

kde znamená

R atóm chlóru, brómu alebo jódu a Q má význam uvedený pri všeobecnom vzorci VI,..

(2) zlúčenina všeobecného vzorca VII sa necháva reagovať za katalýzy prechodovým kovom so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

4-Y-piperazín (VIII) kde znamená

Y skupinu benzylovú alebo inú skupinu, ktorá chráni aminoskupinu, a ester sa štiepi zásaditým zmydlovaním.

Skupina chrániaca aminoskupinu sa môže odš.tiepova'ť za reakčných podmienok, ktoré sú známe pre odštiepovanie skupiny chrániacej aminoskupinu. Aminácia, katalyzovaná ..prechodovým kovom, sa uskutočňuje za všeobecných podmienok, ktoré sú známe pracovníkom v odbore, zvlášť za podmienok podľa príkladu 5 svetového patentového spisu číslo WO 01/04112. Skupina chrániaca aminoskupinu na piperazínovom kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca IV-A sa výhodne odštiepuje po reakcii amínu všeobecného vzorca III za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Voľné kyseliny všeobecného vzorca IV (všeobecného vzorca IV-A), kde Y má vyššie uvedený význam, sa podobne získajú spôsobom opísaným v príklade 1 až 3 európského patentového spisu číslo EP 0 738722 kombinovaným so zmydlovaním esteru. Podmienky štiepenia esteru alebo zmydlenia sú všeobecne známe a bežné pracovníkom v odbore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú obchodne dostupné alebo známe z európskeho patentového spisu číslo EP 0 496222, na ktorý sa tu odkazuje. Podľa príkladu. 1 až 3 európskeho patentového spisu číslo EP 0 496222 sa deriváty indoiu všeobecného vzorca V, kde znamená L hydroxylovú skupinu, môžu získať napríklad redukciou zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny alebo jej esteru. Spracovanie tionylchloridom, bromovodíkom, bromidom fosforitým alebo podobnou halogénovou zlúčeninou poskytuje zodpovedajúce halogenidy všeobecného vzorca V. Zodpovedajúce sulfonyloxyzlúčeniny sa dajú získať z primárnych alkoholov všeobecného vzorca V reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi sulfónovej kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podobne môžu pripravovať

(IX) kde D a n majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I a kde znamená

L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo volnú alebo funkčne pozmenenú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca X

kde R3- a R 2 majú význam uvedený pri všeobecnnom vzorci I. Reakčné podmienky sú známe z príkladu 10 európskeho patentového spisu číslo EP 0 496222. Možno chrániť indolový atóm dusíka skupinou na ochranu aminoskupiny, ako je uvedené vyššie, pred reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca X a keď je reakcia ukončená, odstraňuje sa chrániaca skupina za opäť všeobecne známych podmienok pre jednotlivé chrániace skupiny.

Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako je kyselina sírová, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, dusičná, sulfamínová kyselina a ogranické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické je.dnosýte alebo niekolkosýte karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako je kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleinová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfonová, etánsulfonová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfonová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.

Voľné zásady zlúčenín všeobecného vzorca I sa poprípade môžu uvoľňovať zo svoj ch solí spracovaním silnými zásadami, ako sú napríklad hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan sodný alebo draselný tak dlho, až kým sa kyslé skupiny v molekuli už nenachádzajú. V prípade, keď majú zlúčeniny všeobecného vzorca I voľné kyslé skupiny, môžu sa podobne tvoriť soli spracovaním zásadami. Jako vhodné zásady sa uvádzajú hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo organické zásady vo forme primárnych, sekundárnych alebo terciárnych amínov.

Vynález sa ďalej týka liečivých účinných zl-ožiek podlá vynálezu, ktoré majú 5-HTi_A receptorovej agonistickej a 5-HT absorpcii inhibujúcej pôsobenie na ošetrovanie depresií, stavov úzkosti, panických stavov, nutkavých porúch, psychitrických ochorení, infakrtu mozgu, mozgovej ischémie, stavu napätia, vedľajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku, na profylaxiu a ošetrovanie chorôb mozgu, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorey, premenštruačného syndrómu alebo nežiadúcej puerperálnej laktácie, bolesti, porúch spánku, narkolepsie, bipolárnych chorôb, mánie, demencie, návykovosti, sexuálnej dysfunkcie, porúch prijímania potravy, obezity alebo chronickej bolesti v svaloch a v mäkkých tkanivách obklopujúcich kĺb.

Vynález sa taktiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/lebo jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu aspoň s jedným pevným alebo kvapalným a/lebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzaj í do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie alebo na podávanie vo forme inhalčných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastik a vazelína. Na orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapusly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čipky, na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa taktiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/lebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/lebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové prísady a/lebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodné prostriedky (napríklad citalopram), výhodne v dávke približne 0,1 až 500 mg, zvlášť 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nižšie dávky (v rozhraní približne 0,2 až 1 mg na dávkovaciu jednotku; približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) sú vhodné zvlášť ako činidlá proti migréne; na iné indikácie sú výhodné dávky 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku..Určitá dávka pre každného jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, od všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, od stravy, od okamžiku a ceste podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu a/lebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na prípravu liečiv, zvlášť liečiv, ktoré majú 5-HTi_Ä receptorovej agonistickej a 5-HT absorpciu inhibujúcu pôsobenie.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu a/lebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na prípravu liečiv, zvlášť liečiv, ktoré majú 5-HT_lÄ receptorovej agonistickej a 5-HT absorpciu inhibujúcu pôsobenie na ošetrovanie depresií, stavov úzkosti, panických stavov, nutkavých porúch, psychitrických ochorení, infakrku mozgu, mozgovej ischémie, stavu napätia, vedľajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku, na profylaxiu a ošetrovanie chorôb mozgu, akromegálie, hypogonadizrnu, sekundárnej amenorey, premenštruačného syndrómu alebo nežiaducej puerperálnej laktácie, bolesti, porúch spánku, narkolepsie, bipolárnych chorôb, mánie, demencie, návykovosti, sexuálnej dysfunkcie, porúch prijímania potravy, obezity alebo chronickej bolesti v svaloch a v mäkkých tkanivách obklopujúcich kĺb.

I bez dalších podrobností sa predpokladá, že pracovník v odbore je schopný využiť vyššie uvedený opis v najširšej miere. Výhodné uskutočnenia je preto potrebné posudzovať ako objasňujúce a nie ako akékoľvek obmedzenie vynálezu. Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.

Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie známym spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

Prípadne sa odstraňuje rozpúšťadlo, pridáva sa voda, poprípade podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy .síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/lebo kryštalizáciou. Vyčistené zlúčeniny sa prípadne sušia vymrazovaním.

Hmotová spektrometria (MS): ESI (elektrosprejová ionizácia (M+H)⁺

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pridá sa 0,1 ml (0,91 mmol) 4-metylmorfolínu do roztoku 200 mg (0, 452 mmol) 5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]pipe razin-l-yl}benzofurán-2-karboxylovej kyseliny, 50,0 mg (0,452 mmol) 2-aminoacetamidhydrochloridu, 87,0 mg (0,452 mmol), N-(3-dimetylaminopropy1)-N'-etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC) a 61,0 mg (0,452 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBt) v 2 ml dimetylformamidu (DMF) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pčas 18 hodín. Reakčná zmes sa vnesie do vody, zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa N-karbamoylmetyl— 5—Í4—[4—(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazin-l-yl}benzofurán-2-karboxamid; ESI 499.

Reakciou volnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole sa získa N-karbamoylmetyl-5-{4-[4-(5 kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-ylJbenzofurán -2karboxamidhydrochlorid.

Príklad 2

Podobne ako podľa príkladu 1 reakcia 5-{4-[4-(5-kyanolH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-y1}benzofurán-2-karboxylovéj kyseliny s morfolínom poskytuje

3-(4 —{4 —[2-(morfolin-4-karbonyl) benzofurán-5-y1]piperazín-1yl}butyl)-lH-indol-5-karbonitril s teplotou topenia 261 až 2 63° ;

s piperidínhydrochloridom poskytuje

3—(4—{4—[2—(piperidín-1-karbonyl)benzofurán-5-yl]piperazín-131

-yl}butyl)-lH-indol-5-karbonitril s teplotou topenia 157 až 159 °;

s benzylamínom poskytuje

N-benzyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl} benzofurán-2-karboxamid, ESI 532;

s 2-metoxyetylamínom poskytuje

N-(2-metoxyetyl)—5—{4—[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 500; a reakcia volnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropaole poskytuje N-(2-metoxyetyl)—5—{4—[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamidhydrochlorid;

s 3-metoxypropylamínom poskytuje

N-(3-metoxypropyl)-5-{4 - [4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 514;

s alylamínom poskytuje

N-alyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 482;

s cyklohexylamínom poskytuje

N-cyklohexyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl) butyl]piperazín-1-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 524;

s N ¹,N¹-dimetyletán-l,2-diamínom poskytuje

N-(2-dimetylamínoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl ]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 513;

s C-furán-2-ylmetylamínom poskytuje

N-(furán-2-ylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 522;

s cyklopropylamínom poskytuje

N-cyklopropyl-5-{4 —[4 —(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 482;

s cyklopentylamínom poskytuje

N-cyklopentyl-5 - {4 -[4 -(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 510;

s amínoacetónitrilom poskytuje

N-kyanometyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 481;

s 2,2,2-trifluoretylamínom poskytuje

N-(2,2,2-trifluoretyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 524;

s prop-2-ynylamínom poskytuje

N-prop-2-ynyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 480;

s cyklobutylamínom poskytuje

N-cyklobutyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-1-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 496; a reakcia volnej zása dy s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-cyklobutyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl ]piperazín-l-ylJbenzofurán-2-karboxamidhydrochlorid;

s fenetylaminom poskytuje

N-fenetyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 546;

s 2-morfolín-4-yletylamínom poskytuje

N-(2-morfolin-4-yletyl)-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl ] piperazín-l-yl } benzof urán-2-karboxamid, ESI 555;

s amínoetanolom poskytuje

N-(2-hydroxyetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-IH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 486; a reakcia volnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-(2-hydroxyetyl)-5-(4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamidhydrochlorid;

s 3-amínopropanolom poskytuje

N-(3-hydroxypropyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 500;

s N¹ , N^x-dietyletán-l,2-diamínom poskytuje

N-(2-dietylamínoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl] piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 541;

s N¹ , N¹-dimetylpropán-l,3-diamínom poskytuje

N-(3-dimetylamínopropyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 527;

s C-pyridín-3-ylmetylamínom poskytuje

N-(pyridín-3-ylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl ]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 533;

s C-pyridín-2-ylmetylamínom poskytuje

N-(pyridín-2-ylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl] piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 533; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanoie poskytuje N-(pyridín-2-ylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano -lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamidhydrochlorid;

s C-pyridín-4-ylmetylamínom poskytuje

N-(pyridín-4-ylmetyl)—5—{4—[4—(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl] piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 533;- a reakcia volnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopŕopanole poskytuje N-(pyridín-4-ylmetyl)-5- {4-[4-(5kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2karboxamidhydrochlorid;

s 2-(lH-imidazol-4-yl)etylaminhydrochloridom poskytuje N-[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 536;

s C-tiofen-2-ylmetylamínom poskytuje

N-(tiofén-2-ylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl] piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 538;

s C-(tetrahydrofurán-2-yl)metylamínom poskytuje

N-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 526;

s N¹, N¹-dimetylbután-l, 4-diamínom poskytuje

N-(4-dimetylamínobutyl)-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl ] piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 541;

s cykloheptylamínom poskytuje

N-cykloheptyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl }benzo.furán-2-karboxamid, ESI 538;

s etoxypropylamínom poskytuje

N-etoxypropyl-5-{4 -[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 528;

s N¹-metyletán-l, 2-diamínom poskytuje

N-(2-metylamínoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl ]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 499; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-(2-metylaminoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 233 °;

s cyklohexylmetylamínom poskytuje

N-cyklohexylmetyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid, ESI 538; alebo s 4-metylcyklohexylamínom poskytuje

N-(4-metylcyklohéxyl)—5—{4— [4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl ]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, ESI 538.

Príklad 3

Podobne ako podľa príkladu 1 reakcia 5-{4-[4-(5-kyano-lH-índol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxylovej ky seliny s terc-butyl-(2-aminoetyl)karbamátom poskytuje terc-butyl-(2 - {[l-(5-{4-[4 - (5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-1-y1}benzofurán-2-yl)metanoyl]amíno}etylkarbamát s teplotou topenia 209 až 210 °; odstránením chrániacej skupiny sa získa N-(2-aminoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3yl)butyl]-piperazín-l-yl]benzofurán-2-karboxamid; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-(2-aminoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lHindol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid trihydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako je 144 °;

s terc-butyl-(2-metylaminoetyl)karbamátom poskytuje terc-butyl-{2-[(5—{4—[4—(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]pipera36 zín-l-yl}benzofurán-2-karbonyl)metylamíno]etyl}karbamát; odstránením chrániacej skupiny sa získa N-(2-aminoetyl) metyl

5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-lyl}benzofurán-2-karboxamid; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N(2-aminoetyl)-mety1-5-{4-[4-(5-kyano-1H-indol-3-yl) butyl]piperazín-l-yl} -benzofurán-2-karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia 212 až 213 °;

s N¹, N^dimetyletán-l,2-diamínom poskytuje

N-(2-dimetylaminoetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-1H-indol-3-yl)butyl ] piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-(2-dimetylaminoetyl)-5-(4-[4-(5-kyano-1H-indol- 3-yl )butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia 224 až 225 °;

s N¹, N²-dimetyletán-l,2-diaminom poskytuje

N-metyl-(2-metylaminoetyl)—5—{4—[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-metyl-(2-metylaminoetyl)-5-{4-[4 -(5-kyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia 230 až 233 °;

s N,N,N'-trimetyletán-1,2-diaminom poskytuje

N-(2-dimetylaminoetyl) metyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid; a reakcia voínej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-(2-dimetylaminoetyl)metyl-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia 241 až 242 °;

s terc-butylmetyl-(2-metylaminoetyl)karbamátom poskytuje dimetyletyl- (2— { [1- (5-{4— [4-(5-kyano-lH-indol-3-;yl) butyl] piperazín-1-yl }benzofurán-2-yl)metanoyl] amino}etyl)mety 1karbamát;

s N¹, N¹-dimetylpropán-l,3-diamínom poskytuje

N-(3-dimetylaminopropyl)-5-{4 - [4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl] piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid; a reakcia volnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-(3-dimetylaminopropyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl) butyl] piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia 270 až 275 s terc-butyl-4-aminometylpiperidín-l-karboxylátom poskytuje terc-butyl-4- ({ [1— (5—(4 — [4 — (5-kyano-lH-indol-3-yl) butyl ] piperazín-l-yl} ben zofurán-2-y 1 )metanoyl]amino}metyl)piperidín-1karboxylát; reakcia s roztokom kyseliny chlorovodíkovej poskytuje terc-butyl-4-({ [1-(5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3yl) butyl] -piperazín-l-yl} benzo f urán-2-y 1) metanoyl] amino}metyl) piperidín-l-karboxylátdihydrochlorid s teplotou topenia 205 °; odstránením chrániacej skupiny sa získa N-(piperidín-4ylmetyl) -(5—{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-lyl} benzofurán-2-karboxamid; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N(piperidín-4-ylmetyl) - (5— {4- [4- (5-kyano-lH-indol-3yl) butyl] piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia 224 až 228 s terc-butyl-4-aminopiperidín-l-karboxylátom poskytuje terc-butyl-4 - ({ [1— (5—{4 — [4— (5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl} ben zofurán-2-yl) metanoyl]amino}piperidín-1-karboxylát; reakcia s roztokom kyseliny chlorovodíkovej poskytuje terc-butyl-4-({ [l-(5-{4-[4 - (5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl} benzofurán-2-yl)metanoyl]amino Jpiperidín-1-karbo38 xylátdihydrochlorid s teplotou topenia 203 až 205 °; odstránením chrániacej skupiny sa získa N-piperidín-4-yl-(5{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-1-yl}benzofurán 2-karboxamid; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v ízopropanole poskytuje N-piperidín-4-yl- (5 {4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-1-yl}benzofurán

2- karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia 195 °;

s pyridín-4-ylamínom poskytuje

N-pyridín-4-yl-5-(4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-ylJbenzofurán-2-karboxamid; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-pyridín-4-yl-5-(4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-1-y1}benzofurán-2-karboxamidtrihydrochlorid s teplotou topenia 220 °;

s pyridín-2-ylamínom poskytuje

N-pyridín-2-yl-5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxamid; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuj e N-pyridin-2-yl-5-(4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamiddihydrochlorid s teplotou topenia 163 až 170 alebo N-pyridín-2-yl-5-{4-[4-(5kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karbox amidtrihydrochlorid s teplotou topenia 240 až 245 s piperidín-4-onom poskytuje

3— [4—(4-{2—[1—(4-oxopiperidín-l-yl)metanoyl]benzofurán-5-yl}piperazín-l-yl)butyl]-lH-indol-5-karbonitril; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje 3-[4-(4-{2-[1-(4-oxopiperidín-l-yl)metanoyl]benzofurán-5-y1}piperazín-l-yl)butyl]-lH-indol-5karbonitrildihydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 229 ¹ s terc-butyl-piperazín-l-karboxylátom poskytuje terc-butyl-4-[1-(5-{4-[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín- 1-y 1 }benzofurán-2-yl)metanoyl]purerazín-l-karboxylát; reakcia s roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje terc-butyl-4-[1—(5—{4—[4-(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl ] piperazín-l-yl } benzof urán-2-yl ) metanoyl] pirerazín-l-karboxylátdihydrochlorid s teplotou topeina 190 až 200°; odstránením chrániacej skupiny sa získa 3—(4—{4—[2—(l— piperazín-l-yl-metanoyl)benzfurán-5-yl]piperazín-l-yl}buty1lH-indol-5-karbonitril; a reakcia s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, ako je opísané vyššie, poskytuje 3-(4-{4-[2(1-piperazín-l--ylmetanoyl)benzofurán-5-yl]piperazín-lyl }butyl-lH-indol-5-karbonitriltrihydrochlorid s teplotou topenia 215 °;

s metylpiperazínom poskytuje

3—(4—{4—[2—(4-metylpiperazín-1-karbonyl)benzofurán-5-yl]piperazín-l-yl }butyl)-lH-indol-5-karbonitril; a reakcia volnej zásady s roztokom kyseliny chlorovodíkovej, ako je vyššie opísané, poskytuje 3- (4 —{4-[2-(4-met.ylpiperazín-l-karbonyl) benzofurán-5-yl]piperazín-l-yl}butyl)-lH-indol-5-karbonitrildihydrochlorid s teplotou topenia 202 až 204 °;

s terc-butoxykarbonylguanidínom poskytuje zlúčeninu vzorca

s teplotou topenia 167 až 168 °. Odstránením chrániacej skupiny sa získa N-[1-(5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl] piperazín-l-yl}benzofurán-2-yl)metanoyl]guanidín; a reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-[ 1-(5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3yl)butyl]piperazín-l-yl}-benzofurán-2-yl)metanoyl]guanidíndihydrochlorid.

N-[l-(5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-yl)metanoyl]guanidín sa taktiež môže pripraviť odstránením benzyloxykarbonylovej skupiny zo zlúčeniny vzorca

N.

s teplotou topenia vyššou ako 231 °C.

Príklad 4

1. Roztok 2,2 g 5,- { 4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl) butyl] piperazín-l-yl }benzofurán-2-karboxylovej kyseliny, 1,4 g 2-chlór-l-etylpyridíniumjodidu, 2,5 ml N-etyldiizopropylaminu a 0,28 g kyanamidu ve 25 ml l-metyl-2-pyrolidonu sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa N-kyano-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid s teplo tou topenia 190 °C. Reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje N-kyano-5{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán2-karboxamidhydrochlorid.

2. Pridá sa 1,7 g 2-chlór-l-metylpyridíniumchloridu do suspenzie 2,8 g 5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-1 -yl}benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v 58 ml l-metyl-2-pyro lidone a reakčná zmes sa udržuje zahrievaním na teplote 50 °C počas dvoch hodín. Pridá sa 1,15 g 0-(terc-butyldimetylsilyl) hydroxylamínu a 4 ml Hiinigovej zásady po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodin a spracuje sa obvyklým spôsobom, čim sa získa N-hydroxy-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid s teplotou topenia 198 až 199 °C.

3. Roztok 1,0 g 5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yljbenzofurán-2-karbnoxylovej kyseliny, 1 ml hydrazínium hydroxidu v 10 ml etanole sa mieša pri teplote varu počas 18 hodín. Reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa 5—{4—[4—(5-kyano-ΙΗ-indol-3-yl)butyl]piperazín-1-yl}benzofurán-2-karbohydrazid. Reakcia voľnej zásady s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole poskytuje 5—{4—[4—(5— kyano-IH-indol-3-yl)butyl]piperazín-1-yl}benzofurán-2 karbohydraziddihydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 215 °C.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky.

Príklad A: Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B: Čipky

Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C: Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže použiť ako očné kvapky.

Príklad D: Masť

Zmiesi sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a

99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E: Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastika a 0,1 kg stearátu horečnatého sa. lisuje všeobecne známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.

Príklad F: Potiahnuté tablety

Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa všeobecne známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastika, tragantu a farbiva.

Príklad G: Kapsuly

Plní sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I do tvrdých želatínových kapsúl všeobecne známym spôsobom, pričom každá kapsula . obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca

I.

Príklad H: Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Primyselná využiteľnosť

Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré majú pôsobenie agonistu 5HTia receptora a selektívneho inhibítora absorpcie 5-HT.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY kde znamená

   D atóm H, skupinu OH, OA, CN, Hal, COR³, CH₂R³ aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu -C(=NR ⁴)-N(R⁴)2, Het, nesubstituovanú alebo skupinou A substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, za podmienky, že je aspoň jedna metylénová skupina v alkylovej skupine nahradená atómom kyslíka alebo síry, skupinou CH=CH alebo C=C, alebo za podmienky, že aspoň jeden atóm vodíka v alkylovej skupine je nahradený atómom Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou N(R⁴)2, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴ COR⁴, NR⁴COOR⁴, NR⁴CON(R⁴)2, NR⁴SO₂A alebo SO₂NR⁴, r2 atóm H, skupinu A alebo R¹, za podmienky, že ak R¹ znamená aminoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo kyanoskupinu, znamená R² atóm vodíka alebo

   NRlR^ spolu dohromady trojčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, v ktorom prídavné jeden alebo dva atómy dusíka a/lebo jeden alebo dva atómy síry, jeden alebo dva atómy kyslíka, jedna alebo dve skupiny S(0)_m sú poprípade substituované skupinou A, atómom Hal·, cyk-

   R³ loalkylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou OR⁴, N(R⁴)₂, CN, COOR⁴, oxoskupinou, skupinu OH, OA alebo N(R⁴)₂, CON(R⁴)₂, NR⁴COR⁴ a/lebo R⁴ atóm vodíka alebo skupinu A, A nerozvetvenú alebo rozvetvenpú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je aspoň jedna metylénová

   skupina nahradená atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CH=CH a aspoň jeden atóm vodíka je nahradený atómom fluóru,

   Ar skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná atómom Hal, skupinou A, OR⁴, N (R⁴) 2, N02, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴COR⁴, NR⁴CON(R⁴)2, NR⁴SO2A, COR⁴, SO2NR⁴ alebo S(O)mA,

   Het nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s piatimi až desiatimi členmi v kruhu, ktorý má jeden až štyri atómy dusíka a/lebo síry a/lebo kyslíka, pričom je heterocyklický podiel nesubstituovaný alebo je monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný atómom Hal, skupinou A, - [C (R⁴) 2] O-Ar - [C(R⁴)2]_Ocykloalkylovou, OR⁴, N(R⁴)2, N02, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2,

   NR⁴COA, NR⁴CON(R⁴)2, NR⁴SO2A, COR⁴, SO2NR⁴ alebo S(O)raA a/lebo oxoskupinou,

   Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2, n 2, 3, 4 alebo 5, o O, 1, 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
2. 2. Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde znamená D skupinu CN.
3. 3. Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, kde znamená n číslo 4.
4. 4. Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobec ného vzorca I podľa nároku 1 až 3, kde znamená R¹ skupinu Het, nesubstituovanú alebo skupinou A substituovanú skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo nerozvetvenú alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, za podmienky, že je aspoň jedna metylénová skupina v alkylovej skupine nahradená atómom kyslíka, skupinou CH=CH alebo C=C, alebo za podmienky, že aspoň jeden atóm vodíka v alkylovej skupine je rlahradený atómom Hal, skupinou OH, Ar, cykloalkylovou s 3 až 10 atómami uhlíka, skupinou N(R⁴)2, NR⁴COOR⁴, CN alebo CON(R⁴)2.
5. 5. Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, kde znamená NR^XR² spolu dohromady trojčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný oxoskupinou, skupinou A alebo COOR⁴, obsahujúci prípadne prídavný atóm kyslíka.
6. 6. Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca I. podľa nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho

   a) N - (metoxyetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperaz í n-1-yl} benzofurán-2-karboxamid,

   b) N-karbamoylmetyl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl] piperazin-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

   c) N-(2-hydroxyetyl)-5-(4-(4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

   d) N-(pyridín-2-ylmetyl)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-indol-3-y1)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

   e) N-(pyridín-4-ylmetyl)—5—{4—[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

   f) N-(2-metylaminoetyl)—5—{4—[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid,

   g) N-(2-aminoetyl)-5-(4-(4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl(benzofurán-2-karboxamid,

   h) N-(2-aminoetylmetyl)-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl] piperazín-l-yl} benzof urán--2-karboxamid,

   i) N- (2-metylaminoetylmetyl)-5-{ 4 - [4 - (5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid, j ) N- (piperidín-4-ylmetyl) -5-{4- [4-- (5-kyano-lH-indol-3-yl) butyl]piperazín-l-yl}benzofurán~2-karboxamid a

   k) N-piperidín-4-yl-5-{4-[4-(5-kyano-lH-indol-3-yl)butyl]piperazín-l-yl}benzofurán-2-karboxamid a ich soli a solváty.
7. 7. Spôsob prípravy derivátu substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 5, vy; načujúci sa tým, že

   a) zlúčenina všeobecného vzorca II se necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

   R¹

   Η-Ν (III)

   R2 alebo so soľou zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R¹ a R² majú v nároku 1 uvedený význam, alebo

   b) zlúčenina všeobecného vzorca IV n:

   .r¹

   R² (IV) kde R¹ a R² majú v nároku 1 uvedený význam, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) kde znamená

   L znamená atóm chlóru, brómu, jódu, skupinu hydroxylovú alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a D a n majú v nároku 1 uvedený význam, alebo

   c) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa skupina symbolu D, R¹ a/lebo R², prevádza na inú skupinu D, R¹ a/lebo R² tak, že sa napríklad prevedie skupina OA na skupinu OH a/lebo sa prevedie skupina OHO na skupinu CN, a/lebo sa získaná zásada všeobecného vzorca I prevádza na soli spracovaním kyselinou.
8. 8. Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 6 a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty ako liečebne účinná látka.
9. 9. Derivát substituovaného benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 6 a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty ako agonist 5-ΗΤχ_Α receptora a ako selektívny inhibítor absorpcie 5-HT„
10. 10. Liečebne účinná látka podľa nároku 8 na ošetrovanie depresií, stavov úzkosti, panických stavov, nutkavých porúch, psychitrických chorôb, infartu mozgu, mozgovej ischémie, stavu napätia, vedľajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku, na profylaxiu a ošetrovanie chorôb mozgu,, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorey, premenštruačného syndrómu alebo nežiadúcej puerperálnej laktácie, bolesti,* porúch spánku, narkolepsie, bipolárnych chorôb, mánie, demencie, návykovosti,sexuálnej dysfunkcie, porúch prijímania potravy, obezity alebo chronickej bolesti v svaloch a v mäkkých tkanivách obklopujúcich kĺb.
11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 6 alebo jej fyziologicky prijateľné soli alebo solváty.
12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 6 alebo jej fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov na výrobu liečiva.
13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až

    6 alebo jej fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov na výrobu liečiva, ktoré má pôsobenie agonistu 5-HTi_Ä receptora a selektívneho inhibítora absorpcie 5-HT.
14. 14. Použitie podľa nároku 12 alebo 13 na výrobu liečiva na ošetrovanie depresií, stavov úzkosti, panických stavov, nutkavých porúch, psychitrických chorôb, infakrku mozgu, mozgovej ischémie, stavu napätia, vedľajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku, na profylaxiu a ošetrovanie nemocí mozgu, akromegálie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorey, premenštruačného syndrómu alebo nežiadúcej puerperálnej laktácie, bolesti, porúch spánku, narkolepsie, bipolárnych chorôb, mánie, demencie, návykovosti, sexuálnej dysfunkcie, porúch prijímania potravy, obezity alebo chronickej bolesti v svaloch a v mäkkých tkanivách obklopujúcich kĺb.